CN103237804A - 制备纳曲酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由去甲羟吗啡酮[4，5-α-环氧-3，14-二羟基-吗啡喃-6-酮]通过与环丙基甲基卤化物烷基化制备纳曲酮[17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡喃-6-酮]的改进方法。

Description

制备纳曲酮的方法
发明领域
本发明涉及由去甲羟吗啡酮[4，5-α-环氧-3，14-二羟基-吗啡喃-6-酮通过与环丙基甲基卤化物烷基化制备纳曲酮[17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡喃-6-酮]的改进方法。
发明背景
纳美芬是已知的阿片受体拮抗剂，其能够抑制给予的阿片激动剂和衍生自阿片系统的内源性激动剂的药理作用。纳美芬作为拮抗剂的临床作用源自其迅速(和选择性)的逆转这些阿片激动剂效果的能力，包括频繁观察到的在中枢神经系统和呼吸系统中的抑制。
纳美芬首先以盐酸盐的形式开发用于管理酒精依赖，其中当患者经历渴望饮酒时，服用10到40mg的剂量已经显示良好的效果(Karhuvaara等，Alcohol.Clin.Exp.Res.，(2007)，第31卷No.7.第1179-1187页)。另外，也已经研究出纳美芬用于治疗其他成瘾如病理性赌博和购物成瘾。在这些开发项目中测试药物时，已经使用纳美芬，如以注射液的形式(RevexTM)。
纳美芬是鸦片衍生物，结构上与鸦片拮抗剂纳曲酮非常相似。相比于纳曲酮，纳美芬的优点包括更长的半衰期，更好的口服生物利用度且没有观察到肝脏毒性。
纳美芬可由纳曲酮通过维蒂希反应制备。由纳曲酮通过维蒂希反应制备纳美芬的方法已经记载于Hanh等(J.Med.Chem.，18，259-262(1975)，Mallinckrodt(US 4,751,307)，Meltzner等(美国专利No.4,535,157)和H.Lundbeck的(WO2010136039)。通过使用上述方法，获得纳美芬的游离碱，其接下来可使用常规方法转化为盐酸盐。
纳曲酮可由去甲羟吗啡酮通过各种直接和间接的烷基化方法制备。一种方法是通过去甲羟吗啡酮与环丙基甲基溴直接烷基化。该方法已经以概括形式公开于Rice的WO 91/05768中。Sanofi-Avensis(WO 2008/034973)记载了获得产率为88.6％的纳曲酮的方法，通过去甲羟吗啡酮盐酸盐与环丙基甲基溴在二甲基乙酰胺中，在碳酸氢钠存在下反应进行。Cilag(WO 2008/138605)记载了去甲羟吗啡酮与环丙基甲基溴在N-甲基-吡咯烷酮中，在碳酸氢钠存在下的N-烷基化反应。Mallinckrodt(WO 2010/039209)记载了去甲羟吗啡酮与环丙基甲基溴在质子溶剂存在下的N-烷基化。WO2010/039209中的实施方案记载了加入水/异丙醇或乙醇作为质子溶剂。
本领域需要改进制备高纯度纳曲酮的方法和/或发现制备纳曲酮的替代方法。尤其是需要容易适用于工业规模的方法。
发明概述
本发明涉及由去甲羟吗啡酮[4，5-α-环氧-3，14-二羟基-吗啡喃-6-酮]，通过去甲羟吗啡酮与环丙基甲基卤化物在N-乙基-2-吡咯烷酮中的烷基化制备纳曲酮[17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡喃-6-酮]的改进方法，如下方案1所示。
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X选自Br、Cl及I
在一个实施方案中，由本发明方法获得的纳曲酮被进一步处理，例如通过维蒂希反应处理为纳美芬。
在一个实施方案中，本发明涉及一种制备纳美芬的方法，其包括以下步骤：i)通过本发明方法制备纳曲酮，ii)任选的通过维蒂希反应将由i)获得的纳曲酮进一步处理为纳美芬。
在一个实施方案中，本发明涉及通过本发明方法直接获得的纳曲酮。
在一个实施方案中，本发明涉及获自纳曲酮的纳美芬，其中所述纳曲酮通过本发明的方法直接获得。
在一个实施方案中，本发明涉及包含获自纳曲酮的纳美芬的药物组合物，其中所述纳曲酮通过本发明方法直接获得。
定义
贯穿整篇说明书，术语“纳曲酮”及“纳美芬”意指包括该化合物的任何形式，例如游离碱和药学上可接受的盐。游离碱及药学上可接受的盐包括无水形式及溶剂化形式如水合物。无水形式及溶剂合物包括无定形及结晶形式。在一特定实施方案中，纳曲酮呈游离碱形式。在一特定实施方案中，纳美芬呈盐酸盐形式。
在本申请上下文中，“环丙基甲基卤化物”的实例包括环丙基甲基溴、环丙基甲基氯、环丙基甲基碘。在一特定实施方案中，术语“环丙基甲基卤化物”是指环丙基甲基溴。
在本申请上下文中，“非质子溶剂”是指任何非质子溶剂。非质子溶剂的非限定性实例包括烃、酮、酯及醚。在一特定实施方案中，术语“非质子溶剂”是指甲苯。
在本申请上下文中，“酸清除剂”是指选自有机碱和无机碱及其组合的化合物。实例包括硼酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐(如KHCO3、NaHCO3、LiHCO3等)、碳酸盐(如K2CO3、Na2CO3、Li2CO3等)、有机碱(如吡啶、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二甲基氨基吡啶)及任何以上物质的混合物。在一特定实施方案中，术语“酸清除剂”是指KHCO3。在另一特定实施方案中，术语“酸清除剂”是指N，N-二异丙基乙胺。
在本申请上下文中，术语“化学纯”具有其在本领域的通常含义。因此，至少98％化学纯的所得化合物包含最多2％的化学杂质。化学纯度可通过如HPLC测定。在本申请上下文中，化学纯度通过％HPLC面积测定。
发明详述
发明人已发现在N-乙基-2-吡咯烷酮中，由去甲羟吗啡酮[4，5-α-环氧-3，14-二羟基-吗啡喃-6-酮]通过与环丙基甲基卤化物烷基化制备纳曲酮[17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧-3，14-二羟基-吗啡喃-6-酮的改进方法。本发明人已发现，当在N-乙基-2-吡咯烷酮中进行烷基化时，可有效控制反应动力学，且纳曲酮以高产率的化学纯化合物形式获得。
简而言之，去甲羟吗啡酮与环丙基甲基卤化物在N-乙基-2-吡咯烷酮中混合。在一优选实施方案中，反应在酸清除剂存在下进行。将混合物加热至温度在30-100℃范围内，优选在50-70℃范围内，例如在50-60℃范围内。调节反应时间以便具有合理的高转化率。任选地，向混合物中添加另外的环丙基甲基卤化物，且任选地，进一步加热混合物以提高转化率。
所形成的纳曲酮通过包括以下步骤的方法分离：
a)将反应混合物与酸混合；
b)浓缩反应混合物；
c)将所得混合物与水混合；
d)任选地将反应混合物与酸混合；
e)任选地采用活性炭(charcoaD处理混合物；
f)将所得混合物与碱混合；
g)分离所得固体；
h)任选地将固体悬浮于水中，与酸混合，随后与碱混合，且随后分离所得固体；
i)干燥固体。
在一个实施方案中，在与环丙基甲基卤化物反应前，将去甲羟吗啡酮与N-乙基-2-吡咯烷酮及非质子溶剂混合，随后通过例如在真空下蒸馏来浓缩去甲羟吗啡酮、N-乙基-2-吡咯烷酮与非质子溶剂的混合物。
本发明方法始终给出纯的纳曲酮。来自酚部分羟基的烷基化的主要杂质采用本发明方法控制。在分离后的纳曲酮中，杂质3-环丙基甲基纳曲酮的杂质含量经HPLC测量低于约0.5％(以面积计)。本发明的方法还允许有效移除分离后的纳曲酮中可能未反应的去甲羟吗啡酮。
因此，根据本发明所述的方法制备的纳曲酮可直接用于制备纳美芬(例如通过维蒂希反应)。在本发明中还设想，这样得到的纳美芬可转化成合适的药学上可接受的盐形式如盐酸盐。在一特定实施方案中，纳美芬盐酸盐以二水合物形式获得。
本发明也涉及包含获自通过本发明方法所获得的纳曲酮的纳美芬的药物组合物。药物组合物可另外包含至少一种药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂，且可呈固体剂型例如片剂，用于口服给药。
制备固体药物制剂的方法为本领域所熟知的。参见例如Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams&Wilkins(2005)。固体制剂如片剂，可通过将活性成分与一般载体如辅助剂和/或稀释剂混合且随后在压片机上压缩混合物来制备。辅助剂和/或稀释剂的非限定性实例包括：玉米淀粉、乳糖、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。也可使用任何其他合适的辅助剂或添加剂(如着色剂、芳香剂及防腐剂)，条件是其与活性成分可相容。因此，本发明的药物组合物通常包含有效量的纳美芬盐酸盐及一种或多种药学上可接受的载体。
根据本发明获得的纳美芬盐酸盐可以任何适合的方式给药，例如口服或肠道外；且其可以任何适用于这样给药的形式存在，例如片剂、胶囊、粉剂、糖浆或注射用溶液或分散液的形式。在一个实施方案中，药物组合物将包含治疗有效量的纳美芬。术语“治疗有效量”是指在给药于患者之后足以产生有效响应(也即由研究人员、兽医、医师或其他临床医师所探寻的组织、系统、动物或人类的生物或医学响应)的化合物或药物组合物的量/剂量。“治疗有效量”将尤其取决于以下情况而变化：疾病及其严重性以及待治疗的患者的年龄、体重、身体状况及响应性。此外，若本发明的化合物与一或多种化合物组合，则“治疗有效量”可变化：在这样的情况下，给出的化合物的量可能较低，例如亚有效量(sub-effective amount)。在呈单位剂型的药物组合物中，纳美芬盐酸盐的量优选为约10mg至约100mg、例如约10mg至约60mg、例如约10mg至约40mg或约20mg的量。
在一个实施方案中，根据本发明获得的纳美芬盐酸盐构成片剂中的活性成分，其中所述片剂另外包含无水乳糖、交联聚维酮(crospovidone)、微晶纤维素、硬脂酸镁及Opadry OY-S-28849。
在一示例性实施方案中，根据本发明获得的纳美芬盐酸盐构成具有表1组成的片剂中的活性成分。
表1：纳美芬片剂组成，示例性具体方案
特别地，设想本发明的药物组合物可用于降低患有酒精依赖的患者的酒精消耗。在一个实施方案中，包含由本发明方法获得的纳美芬盐酸盐的组合物可用于制备降低患有酒精依赖的患者的酒精消耗的药物。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗酒精依赖的方法，其包括向需要其的患者给予由本发明方法获得的治疗有效量的纳美芬盐酸盐或其药物组合物。
术语“酒精依赖”为技术人员通常已知的术语。在精神病症诊断及统计手册修订第4版(DSM-IVTR)(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，修订第4版，American Psychiatric Publishing，2000)中，术语“酒精依赖”定义为在相同12个月期间存在七个与酒精有关的生活障碍方面中的三个或更多个。这些障碍包括耐受性、当停止使用酒精或摄入减少时的戒断症候群的迹象、与花费许多时间使用酒精相关联的对生活运转的潜在干扰，以及尽管有身体或心理问题的迹象仍恢复使用。
本文所引用的所有文献(包括公开、专利申请及专利)均以整体引用的方式并入本文中，且该引用的程度如同表示各自且具体地将各文献以引用的方式并入并阐述于本文中(至法律允许的最大程度)，不考虑任何本文其他地方单独提供并入的特定文件。
除非本文中另外指明或与上下文明确相反，否则在描述本发明的上下文中，术语“a”和“an”和“the”及类似对象的使用应解释为涵盖单数及复数。举例而言，除非另外指明，否则短语“化合物”应理解为是指本发明的各种“化合物”或具体描述的方面。
除非另外陈述或与上下文明确相反，否则本文中使用涉及一种或多种要素的术语例如“包含”、“具有”、“包括”或“含有”的任何方面或本发明的方面的描述，意在提供对“由特定的一个或多个要素构成”、“基本上由一个或多个特定要素构成”或“基本上包含一个或多个特定要素”的类似方面或本发明的方面的支持(例如，除非另外陈述或与上下文明确相反，否则本文所述的包含特定要素的组合物，应理解为亦描述由该要素构成的组合物)。
应理解为本文所述的本发明的各种方面、实施方案、实施及特点可单独地或以任何组合形式要求保护。
根据本发明的实施方案
下文中公开了本发明的实施方案。第一项实施方案表示为E1，第二项实施方案表示为E2等。
E1.制备纳曲酮的方法，其包括在N-乙基-2-吡咯烷酮存在下使去甲羟吗啡酮与环丙基甲基卤化物反应。
E2.根据实施方案1的方法，其中该反应在酸清除剂存在下发生。
E3.根据实施方案2的方法，其中该酸清除剂为无机碱或有机碱或其混合物。
E4.根据实施方案2-3中任一项的方法，其中该酸清除剂为N，N-二异丙基乙胺。
E5.根据实施方案2-3中任一项的方法，其中该酸清除剂为碳酸氢钾。
E6.根据实施方案1-5中任一项的方法，其中该环丙基甲基卤化物为环丙基甲基溴。
E7.根据实施方案1-6中任一项的方法，其中该反应在非质子溶剂存在下发生。
E8.根据实施方案1-7中任一项的方法，其中在与环丙基甲基卤化物反应之前，将去甲羟吗啡酮与N-乙基-2-吡咯烷酮及非质子溶剂混合，之后浓缩去甲羟吗啡酮、N-乙基-2-吡咯烷酮与非质子溶剂的混合物。
E9.根据实施方案8的方法，其中所述去甲羟吗啡酮、N-乙基-2-吡咯烷酮与非质子溶剂的混合物通过在真空下蒸馏浓缩。
E10.根据实施方案7-9中任一项的方法，其中该非质子溶剂为甲苯。
E11.根据实施方案1-10中任一项的方法，其中N-乙基-2-吡咯烷酮以相对于去甲羟吗啡酮的重量比为0.5∶1至10∶1的重量使用。
E12.根据实施方案11的方法，其中N-乙基-2-吡咯烷酮以相对于去甲羟吗啡酮的重量比为1∶1至5∶1的重量使用。
E13.根据实施方案12的方法，其中N-乙基-2-吡咯烷酮以相对于去甲羟吗啡酮的重量比为约3∶1的重量使用。
E14.根据实施方案1-13中任一项的方法，其中去甲羟吗啡酮与酸清除剂之间的摩尔关系为约1∶0.5至约1∶2。
E15.根据实施方案14的方法，其中去甲羟吗啡酮与酸清除剂之间的摩尔关系为约1∶1至约1∶2。
E16.根据实施方案15的方法，其中去甲羟吗啡酮与酸清除剂之间的摩尔关系为约1∶1至约1∶1.5。
E17.根据实施方案1-16中任一项的方法，其中去甲羟吗啡酮与环丙基甲基卤化物之间的摩尔关系为约1∶1至约1∶2。
E18.根据实施方案17的方法，其中去甲羟吗啡酮与环丙基甲基卤化物之间的摩尔关系为约1∶1至约1∶1.5。
E19.根据实施方案1-18中任一项的方法，其中该反应温度在约30℃至100℃范围内。
E20.根据实施方案19的方法，其中该反应温度在约50-70℃范围内，例如在50-55℃或55-60℃或60-65℃或65-70℃范围内。
E21.根据实施方案19-20中任一项的方法，其中该反应温度在约50-60℃范围内。
E22.根据实施方案1-21中任一项的方法，其中该反应运行至少8小时；例如在8-48小时范围内，例如8-12小时、12-16小时、16-20小时、20-24小时、24-28小时、28-32小时、32-36小时、36-40小时、40-44小时或44-48小时。
E23.根据实施方案22的方法，其中该反应运行约12-24小时的范围。
E24.根据实施方案23的方法，其中该反应运行约16-20小时的范围。
E25.根据实施方案1-24中任一项的方法，其中所形成的纳曲酮由包括以下步骤的方法分离：
a)将该反应混合物与酸混合；
b)浓缩该反应混合物；
c)将该所得混合物与水混合；
d)任选地将该反应混合物与酸混合；
e)任选地采用活性炭处理该混合物；
f)将该所得混合物与碱混合；
g)分离该所得固体；
h)任选地将该固体悬浮于水中，与酸混合，随后与碱混合，且随后分离该所得固体；
i)干燥该固体。
E26.根据实施方案25的方法，其中步骤a)、d)及h)中的酸为盐酸。
E27.根据实施方案25-26中任一项的方法，其中步骤f)及h)中的碱为氢氧化铵。
E28.根据实施方案1-27中任一项的方法，其中形成的3-环丙基甲基-纳曲酮小于约0.5％(以面积计)。
E29.根据实施方案1-28中任一项的方法，其中去甲羟吗啡酮以其游离碱或其盐酸盐的形式用作原材料。
E30.根据实施方案1-29中任一项的方法，其中纳曲酮以游离碱形式获得。
E31.根据实施方案30的方法，其中该纳曲酮游离碱以水合物形式获得。
E32.根据实施方案31的方法，其中该纳曲酮游离碱水合物为单水合物。
E33.根据实施方案32的方法，其中该纳曲酮游离碱单水合物以结晶形式获得。
E34.根据实施方案1-33中任一项的方法，其中自该方法获得的纳曲酮经进一步处理得到纳美芬。
E35.根据实施方案34的方法，其中自该方法获得的纳曲酮通过维蒂希反应进一步处理得到纳美芬。
E36.制备纳美芬的方法，其包括以下步骤：
i)通过根据实施方案1-33中任一项的方法制备纳曲酮；
ii)任选地通过维蒂希反应将该获自i)的纳曲酮进一步处理为纳美芬。
E37.根据实施方案36的方法，其包含以下后续步骤：
iii)以药学上可接受的盐形式沉淀纳美芬；
iv)任选地纯化所得纳美芬盐。
E38.根据实施方案34-37中任一项的方法，其中纳美芬以盐酸盐形式获得。
E39.根据实施方案38的方法，其中该纳美芬盐酸盐以二水合物形式获得。
E40.根据实施方案39的方法，其中该纳美芬盐酸盐二水合物以结晶形式获得。
E41.制备药物组合物的方法，其中该药物组合物包含获自根据实施方案34-40中任一项的方法的纳美芬。
E42.纳曲酮，其直接获自根据实施方案1-33中任一项的方法。
E43.纳美芬，其直接获自根据实施方案34-40中任一项的方法。
E44.药物组合物，其包含获自根据实施方案34-40中任一项的方法的纳美芬。
实施例
本发明将由以下非限定性实施例来示例。
HPLC色谱条件
柱：Zorbax Eclipse XDB，150×4.6mm，5μM或等价物
流动相A：缓冲液
流动相B：乙腈
缓冲液：1.1g辛烷磺酸钠溶解于1L水中，采用H3PO4将pH调节至2.3。
柱温度：35℃
检测器：UV在230nm下
流量：1.2ml/min
注射体积：20μl
分析时间：45min
图2：HPLC梯度
时间 流动相A 流动相B
0 90 10
45 55 45
实施例1：
真空下，在80℃下浓缩去甲羟吗啡酮(52.7g)、N-乙基-2-吡咯烷酮(100ml)与甲苯(100ml)的混合物。采用甲苯(100ml)稀释混合物且再次浓缩。采用N-乙基-2-吡咯烷酮(50ml)稀释悬浮液。添加碳酸氢钾(24.4g)及环丙基甲基溴(29.3g)且将混合物加热至55℃维持23小时。通过HPLC检验反应混合物的组成(以％面积计)：纳曲酮97.3％、去甲羟吗啡酮1.4％、3-环丙基甲基纳曲酮0.4％。
实施例2：
真空下，在80℃至85℃下浓缩去甲羟吗啡酮(51.5g)/N-乙基-2-吡咯烷酮(168ml)及甲苯(100ml)。添加甲苯(200ml)且重复真空蒸馏。添加碳酸氢钾(24.4g)及环丙基甲基溴(29.3g)，将混合物加热至60℃且维持在该温度下22小时。再装入另外的环丙基甲基溴(2.3g)并在60℃下再搅拌5小时。通过HPLC检验反应混合物的组成：去甲羟吗啡酮1.5％、纳曲酮97.4％及3-环丙基甲基纳曲酮0.3％。采用HCl 10％(88.9g)处理反应混合物且在真空下浓缩。冷却混合物且用水(1580g)稀释。经3小时添加4％氢氧化铵/水，得到悬浮液(pH 9.3)。搅拌悬浮液且随后过滤。用水洗涤固体且在真空下在60℃下干燥，得到55.9克纳曲酮。HPLC分析(以％面积计)：纳曲酮99.0％、去甲羟吗啡酮0.1％、3-环丙基甲基纳曲酮0.3％。
实施例3：
将去甲羟吗啡酮(52.7g)、碳酸氢钾(24.4g)及环丙基甲基溴(30.5g)于N-乙基-2-吡咯烷酮(150ml)中的混合物加热至60℃维持17小时。通过HPLC检验反应混合物的组成(以％面积计)：纳曲酮95.7％、去甲羟吗啡酮2.9％、3-环丙基甲基纳曲酮0.3％。
实施例4：
在真空下浓缩N-乙基-2-吡咯烷酮(100ml)及甲苯(100ml)中的去甲羟吗啡酮(52.7g)。添加甲苯(100ml)且再重复真空蒸馏两次。用N-乙基-2-吡咯烷酮稀释混合物。添加环丙基甲基溴(30.5g)及N，N-二异丙基乙胺(29.2g)且将混合物加热至60℃且维持在该温度下17小时。通过HPLC检验反应混合物的组成(以％面积计)：纳曲酮95.0％、去甲羟吗啡酮3.3％、3-环丙基甲基纳曲酮0.3％。
实施例5：
将去甲羟吗啡酮(60Kg，0.209Kmol)、N-乙基-2-吡咯烷酮(180kg)、环丙基甲基溴(36.6kg)与N，N-二异丙基乙胺(35.1kg)的混合物加热至52℃至57℃维持20小时10分钟。随后采用通过混合盐酸37％(29kg)与水(79kg)制得的溶液稀释混合物。在真空下保持温度低于70℃通过蒸馏除去低沸点化合物。在冷却至25℃至30℃之后，再用水(1910kg)稀释混合物。随后经3小时添加氢氧化铵4％(199kg)直至pH＝9-10，以沉淀产物。过滤固体，用水(2×120kg)洗涤，且在真空下在60℃下干燥，得到68.5kg纳曲酮(摩尔产率93.2％)。HPLC分析(以％面积计)：纳曲酮99.1％、去甲羟吗啡酮0.11％、3-环丙基甲基纳曲酮0.41％。
实施例6：
将去甲羟吗啡酮(60Kg，0.209Kmol)、N-乙基-2-吡咯烷酮(180kg)、环丙基甲基溴(36.6kg)与N，N-二异丙基乙胺(35.1kg)的混合物加热至52℃至57℃维持18小时30分钟。随后采用通过混合盐酸37％(29kg)与水(79kg)制得的溶液稀释混合物。在真空下保持温度低于70℃通过蒸馏除去低沸点化合物。在冷却至25℃至30℃之后，再用水(1910kg)稀释混合物。随后经3小时添加氢氧化铵4％(199kg)直至pH＝9-10，以沉淀产物。过滤固体，用水(2×120kg)洗涤，且在真空下在60℃下干燥，得到69kg纳曲酮(摩尔产率89.7％)。HPLC分析(以％面积计)：纳曲酮99.1％、去甲羟吗啡酮0.09％、3-环丙基甲基纳曲酮0.41％。
实施例7：
将去甲羟吗啡酮(62Kg)、N-乙基-2-吡咯烷酮(186kg)、环丙基甲基溴(37.8kg)与N，N-二异丙基乙胺(36.2kg)的混合物加热至52℃至57℃维持24小时45分钟。随后采用通过混合盐酸37％(30kg)与水(82kg)制得的溶液稀释混合物。在真空下保持温度低于70℃通过蒸馏除去低沸点化合物。在冷却至25℃至30℃之后，再用水(1975kg)稀释混合物。随后经3小时添加氢氧化铵4％(206kg)直至pH＝9-10，以沉淀产物。过滤固体，用水(2×124kg)洗涤，且在真空下在60℃下干燥，得到71.3kg纳曲酮(摩尔产率89.6％)。HPLC分析(以％面积计)：纳曲酮99.45％、去甲羟吗啡酮0.16％、3-环丙基甲基纳曲酮0.28％。

Claims (15)

1.制备纳曲酮的方法，其包括在N-乙基2-吡咯烷酮存在下使去甲羟吗啡酮与环丙基甲基卤化物反应。
2.根据权利要求1的方法，其中该反应在酸清除剂存在下发生。
3.根据权利要求2的方法，其中该酸清除剂为无机碱或有机碱或其混合物。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中该环丙基甲基卤化物为环丙基甲基溴。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中在与环丙基甲基卤化物反应前，将去甲羟吗啡酮与N-乙基-2-吡咯烷酮及非质子溶剂混合，之后浓缩去甲羟吗啡酮、N-乙基-2-吡咯烷酮与非质子溶剂的混合物。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其中N-乙基-2-吡咯烷酮以相对于去甲羟吗啡酮的重量比为0.5∶1至10∶1的重量使用。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其中去甲羟吗啡酮与酸清除剂之间的摩尔关系为约1∶0.5至约1∶2。
8.根据权利要求1-7任一项的方法，其中去甲羟吗啡酮与环丙基甲基卤化物之间的摩尔关系为约1∶1至约1∶2。
9.根据权利要求1-8任一项的方法，其中该反应温度在约30-100℃范围内。
10.根据权利要求9的方法，其中该反应温度在约50-70℃范围内，如在50-55℃或55-60℃或60-65℃或65-70℃范围内。
11.根据权利要求1-10任一项的方法，其中所形成的纳曲酮通过包含以下步骤的方法分离：
a)将该反应混合物与酸混合；
b)浓缩该反应混合物；
c)将该所得混合物与水混合；
d)任选地将该反应混合物与酸混合；
e)任选地采用活性炭处理该混合物；
f)将该所得混合物与碱混合；
g)分离该所得固体；
h)任选地将该固体悬浮于水中，与酸混合，随后与碱混合，且随后分离该所得固体；
i)干燥该固体。
12.制备纳美芬的方法，其包括以下步骤：
i)通过根据权利要求1-11任一项的方法制备纳曲酮；
ii)任选地通过维蒂希反应将该获自i)的纳曲酮进一步处理为纳美芬。
13.根据权利要求12的方法，其包含下述后续步骤：
iii)以药学上可接受的盐形式沉淀纳美芬；
iv)任选地纯化所得纳美芬盐。
14.由根据权利要求1-11任一项的方法直接获得的纳曲酮。
15.由根据权利要求12-13任一项的方法直接获得的纳美芬。
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