KR101716522B1 - 날트렉손으로부터의 날메펜 히드로클로라이드의 제조 - Google Patents

Abstract

날트렉손으로부터의 날메펜 히드로클로라이드의 제조 방법으로서, 상기 방법이 대규모의 산업적 적용에 특히 잘 맞게 변형되고, 효율적이고, 고수율로 수득되고, 매우 순수한 날메펜 히드로클로라이드 염이 수득되는 것으로 밝혀진 방법.

Description

날트렉손으로부터의 날메펜 히드로클로라이드의 제조 {PREPARATION OF NALMEFENE HYDROCHLORIDE FROM NALTREXONE}

본 발명은 비티히 (Wittig) 반응에 의한 날트렉손 [17-(시클로프로필메틸)-4,5-알파-에폭시-3,14-디히드록시-모피난-6-온] 으로부터의 날메펜 히드로클로라이드 [17-(시클로프로필메틸)-4,5-알파-에폭시-6-메틸렌모피난-3,14-디올 히드로클로라이드] 의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 본 출원에 개시된 방법은 대규모의 산업적 적용에 특히 잘 맞게 변형되고, 효율적이고, 고수율로 수득되고, 매우 순수한 날메펜 히드로클로라이드 염이 수득되는 것으로 밝혀졌다.

날메펜은 투여된 오피오이드 아고니스트 및 오피오이드계로부터 내인적으로 생성된 아고니스트 모두의 약리학적 효과를 억제할 수 있는 공지된 오피오이드 수용체 안타고니스트이다. 안타고니스트로서의 날메펜의 임상적인 유용성은, 중추신경계 및 호흡기계에서 종종 관찰되는 억제를 비롯한 이러한 오피오이드 아고니스트의 효과를 신속하게 (및 선택적으로) 반전시키는 그 능력에서 유래한다.

날메펜은 주로 알코올 의존증 관리에 사용하기 위한 히드로클로라이드 염으로서 개발되어 왔고, 환자가 알코올에 대한 갈망을 경험하는 경우 10 내지 40 mg 의 투여량으로 양호한 효과를 나타냈다 (Karhuvaara et al., Alcohol . Clin . Exp . Res., (2007), Vol. 31 No. 7. pp 1179-1187). 추가로, 날메펜은 또한 병적인 도박 및 쇼핑 중독과 같은 기타 중독의 치료에 대해 연구되어 왔다. 이러한 개발 프로그램에서의 약물 시험시, 날메펜은, 예를 들어 모 용액 (Revex™) 의 형태로 사용되어 왔다.

날메펜은 오피에이트 안타고니스트 날트렉손과 구조가 매우 유사한 오피에이트 유도체이다. 날트렉손과의 비교시 날메펜의 이점은 긴 반감기, 더 큰 경구적 생체이용률 및 투여량-의존성 간 독성이 관찰되지 않음을 포함한다.

날메펜은, μ-오피오이드 수용체에 대한 결합 친화도를 상당히 증가시키는, 메틸렌 (CH₂) 기에 의해 날트렉손의 6-위치에서의 케톤기가 치환되는 날트렉손과 구조적으로 상이하다. 날메펜은 또한 기타 오피오이드 수용체 (κ 및 δ 수용체) 에 대한 높은 친화도를 갖고, 3 개의 수용체 유형 모두를 차단하는 능력의 결과로서 "만능 안타고니스트" 로서 알려져 있다.

날메펜은 비티히 반응에 의해 날트렉손으로부터 제조될 수 있다. 비티히 반응은 올레핀의 합성 제조를 위해 당업계에 익히 공지된 방법이고 (Georg Wittig, Ulrich Schollkopf (1954). " Uber Triphenyl - phosphin - methylene als olefinbildende Reagenzien I". Chemische Berichte 87: 1318), 유기 합성에 널리 사용되어 왔다.

비티히 반응에서의 절차는 2 단계로 나눠질 수 있다. 제 1 단계에서, 인 일리드 (ylide) 는 적합한 포스포늄 염을 염기로 처리함으로써 제조된다. 제 2 단계에서, 상기 일리드는 카르보닐기를 포함하는 기재와 반응하여 목적하는 알켄을 수득한다.

비티히 반응에 의한 날메펜의 제조는 Hahn 및 Fishman (J. Med . Chem. 1975, 18, 259-262) 에 의해 이미 개시되어 왔다. 그 방법에서, 날트렉손을, 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드를 DMSO 중의 수소화나트륨 (NaH) 으로 처리함으로써 제조되는 일리드 메틸렌 트리페닐포스포란과 반응시킨다. 약 60 당량의 과량의 일리드를 상기 절차에 의한 날메펜의 제조에 활용한다.

산업적 적용 목적을 위해, Hahn 및 Fishman 에 의해 개시된 방법은 과량의 일리드를 사용한다는 단점을 가지므로 날메펜을 순수한 형태로 수득할 수 있기 전에 매우 과량의 인 부산물을 제거해야 한다. 게다가, 일리드의 제조에 사용되는 NaH 는 매우 가연성이므로 산업적 스케일로 처리하기가 곤란한다. DMSO 중의 NaH 를 사용하는 것은 또한 원치 않는 폭주 반응 (runaway reaction) 을 일으키는 것으로 당업자에 의해 익히 공지되어 있다. Hahn 및 Fishman 에 의해 기재된 비티히 반응 절차는 날메펜을 유리 염기의 형태로 제공한다. 유리 염기는 산업적 적용에 이상적이지 않을 수 있는 크로마토그래피로 최종적으로 단리된다.

US 4,535,157 은 또한 비티히 반응을 이용함으로써의 날메펜의 제조를 기재한다. 여기에 개시된 방법에서, 일리드 메틸렌 트리페닐포스포란의 제조가 용매로서 테트라히드로푸란 (THF) 및 염기로서 칼륨 tert-부톡시드 (KO-t-Bu) 를 사용함으로써 수행된다. 약 3 당량의 일리드를 기재된 절차에 활용한다.

US 4,535,157 에 개시된 절차는 NaH 및 과량의 일리드의 사용을 피하나, 상기 방법은 여전히 산업적 스케일로의 그 적용을 제한하는 일부 단점을 갖는다. 특히, 비티히 반응에서 용매로서 THF 를 사용하는 것은 THF 의 수 혼화성으로 인해 불리하다. 수성 워크-업 (work-up) 시, 다중 재-추출이 물과 혼화되지 않는 용매로 수행되지 않는 한 다량의 최종 생성물 (날메펜) 은 수성상에서 손실될 수 있다.

게다가, US 4,535,157 에 개시된 방법에서, 다중 정제 단계를 수행하여 비티히 반응의 포스핀 산화물 부산물을 제거한다. 상기 정제 단계는 과량의 용매를 필요로 하며, 이는 산업적 스케일로 반응을 진행시킬 경우 비경제적이고, 노동 집약적이다. Hahn 및 Fishman 에 의해 기재된 비티히 반응 절차의 경우 (상기 참조) 에서와 같이, US 4,535,157 에 개시된 비티히 반응 절차도 또한 날메펜을 유리 염기로서 수득하여, 단리된 날메펜 염기로부터 최종 약학적 염 형태, 즉 히드로클로라이드를 제조하는데 추가 단계가 요구된다.

US 4,751,307 은 또한 비티히 반응을 이용함으로써의 날메펜의 제조를 기재한다. 용매로서 아니솔 (메톡시벤젠) 및 염기로서 KO-t-Bu 를 사용하여 합성이 수행되는 방법을 개시한다. 약 4 당량의 일리드 메틸렌 트리페닐포스포란을 상기 반응에 활용하였다. 산성 pH 의 수중에서 추출한 후, 염기성 pH 에서 침전시켜 염기로서 날메펜을 수득함으로써 상기 생성물을 단리하였다.

유리 염기로서의 날메펜을 위한 단리 절차가 간소할지라도, 여전히 일부 단점을 갖는다. 본 발명의 발명자들은, US 4,751,307 에 개시된 방법을 반복하였고, 포스핀 산화물 부산물의 제거가 효율적이지 않음을 밝혀냈다. 염기화시 상기 불순물을 날메펜으로 공-침전시켜, 여전히 인 부산물로 오염되어 있고 그 결과로서 본원의 실시예 2 에 예시된 바와 같은 낮은 화학적 순도를 갖는 생성물을 수득한다.

따라서, 비티히 반응에 의한 날메펜의 제조 방법을 개선하려는 필요가 상기 분야내에서 존재한다. 특히, 대규모 산업적 스케일로 용이하게 적용가능하고, 비티히 반응에서 THF 와 같은 수-혼화성 용매를 사용하는 것을 피하고, 최종 약학적 염 형태로의 그 변형에 적합한 순수한 형태로의 날메펜의 용이한 단리를 가능케하는 방법에 대한 필요가 존재한다.

본 발명의 발명자들은 산업적 스케일로 적용가능하고, 히드로클로라이드 염으로서 매우 순수한 날메펜을 수득하는 날메펜의 개선된 제조 방법을 개발시킴으로써 상기 목표를 충족시켰다.

본 발명의 개요

본 발명은 2-메틸테트라히드로푸란 (MTHF) 을 인 일리드의 형성에, 및 일리드 및 날트렉손 사이의 후속 반응에 모두 사용하는, 비티히 반응에서 날트렉손으로부터 날메펜을 제조하는 방법에 관한 것이다.

추가적 양태에서, 본 발명은 또한 본원에 기재된 방법에 의해 수득되는 날메펜 히드로클로라이드를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 날트렉손 [17-(시클로프로필메틸)-4,5-알파-에폭시-3,14-디히드록시-모피난-6-온] 으로부터의 17-(시클로프로필메틸)-4,5-알파-에폭시-6-메틸렌모피난-3,14-디올 히드로클로라이드 (날메펜 히드로클로라이드) 의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 발명자들은, 용매로서 2-메틸테트라히드로푸란 (MTHF) 을 사용하는 것이 날메펜의 제조를 위한 매우 효율적인 비티히 방법을 유도한다는 것을 밝혀냈다. 사실상, 비티히 반응에서 MTHF 를 사용하는 것은 효율적인 반응을 유도할 뿐만 아니라 MTHF 의 고유 특성으로 인해 형성된 생성물의 단리를 용이케 한다. 목적하는 약학적 염 형태 및 순도로의 최종 생성물의 전체 방법 및 후속 단리를 후속 및 별도의 단계에서 염기의 단리 및 히드로클로라이드 염의 제조 없이 1-단계 절차로 수행할 수 있다.

MTHF 는 양호한 용매화 특성 및 용해성을 갖는 극성, 비양성자성, 시클릭 에테르 용매이나, 예를 들어 THF 와 달리 MTHF 는 단지 부분적으로만 물과 혼화가능하다. 따라서, MTHF 는 최종 생성물을 단리하기 위한 반응 후 상 분리를 제공하기 위하여 톨루엔과 같은 기타 용매의 첨가를 필요로 하지 않기 때문에 THF 와 같은 용매보다 우수하다. 따라서, 비티히 반응의 수성 워크-업시 MTHF 를 사용함으로써 수상에서의 생성물의 손실이 매우 제한되거나 또는 무시할 정도이므로 수성상의 재-추출을 불필요하게 만든다.

본 발명에 따른 방법에서, 메틸트리페닐포스포늄 염을 2-메틸테트라히드로푸란 (MTHF) 및 적합한 염기와 혼합하여 비티히 반응을 수행함으로써 일리드 메틸렌 트리페닐포스포란을 수득할 수 있다:

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수행된 일리드를 후속적으로 날트렉손과 '제자리' 반응시켜 날메펜 및 트리페닐포스핀 산화물 (TPPO) 을 수득한다:

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따라서, 본 발명의 하나의 구현예는 비티히 반응의 염기 성분을 사용하여 날메펜을 제조하는 방법으로서, 상기 방법이 하기의 단계를 포함하는 것에 관한 것이다:

a) 적합한 포스포늄 염, 예컨대 메틸 트리페닐 포스포늄 염을 MTHF 및 적합한 염기와 혼합함으로써 인 일리드, 예컨대 메틸렌 인 일리드, 예컨대 메틸렌 트리페닐포스포란을 제조하는 단계, 및

b) 날트렉손 및 MTHF 를 포함하는 혼합물을 단계 a) 에서 수득한 혼합물에 첨가함으로써 날메펜을 수득하는 단계.

단계 a) 및 b) 를 동일한 용기에서 동시에 수행할 수 있거나 또는 단계 a) 및 b) 를 연속적으로 수행할 수 있는 것으로 여겨진다.

바람직한 구현예에서, 단계 a) 에서 사용되는 포스포늄 염은 메틸트리페닐포스포늄 할라이드, 예컨대 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드이고, 더 바람직하게는 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (MTPPB) 이다.

포스포늄 염, 바람직하게는 MTPPB 를 통상적으로 단계 b) 에서 첨가된 날트렉손에 대해 과량으로 MTHF 중에 현탁시킨다. 날트렉손에 대한 메틸트리페닐포스포늄 염의 전형적인 몰비 범위는 약 1:1 내지 약 4:1, 더 바람직하게는 약 3:1 이다.

단계 a) 에서 사용되는 메틸트리페닐포스포늄 염, 바람직하게는 MTPPB 에 대한 MTHF 의 양은 약 (v/w) 1:1 내지 약 4:1, 바람직하게는 약 2:1 이다.

메틸트리페닐포스포늄 염을 염기, 바람직하게는 KO-t-Bu 로 처리하여 단계 b) 를 위한 시약으로서 일리드를 수득한다. 바람직한 구현예에서, 염기를 메틸트리페닐포스포늄 염에 대해 등몰량으로 사용한다.

날트렉손에 대하여, 단계 a) 에서 사용되는 염기의 몰비는 약 1:1 내지 약 4:1, 바람직하게는 약 3:1 이다.

단계 a) 에서 수득한 결과로서 수득한 혼합물을 적합하게는 1 시간 이상 동안, 더 바람직하게는 약 2 시간 동안 교반한다.

단계 b) 에서, MTHF 중의 무수 용액으로서 또는 무수 고체로서 날트렉손을 a) 에서 수득한 일리드를 포함하는 혼합물에 첨가한다.

바람직한 구현예에서, MTHF 중의 날트렉손의 무수 용액을 예비-형성된 일리드에 첨가한다. 날트렉손에 대한 MTHF 의 양 (v/w) 은 약 2:1 내지 약 6:1, 예컨대 약 3:1 내지 약 5:1 또는 약 4:1 의 범위일 수 있다.

이후, 날트렉손을 포함하는, 단계 b) 에서 수득한 혼합물을 1 시간 이상, 예컨대 약 2 내지 약 16 시간, 약 2 내지 약 10 시간 또는 약 2 내지 약 5 시간 동안 적합하게 교반하여 날트렉손의 날메펜으로의 전환을 완료시킨다. 전형적으로, 5 시간 내에 실질적으로 완료된다.

전체 반응 [즉, 단계 a) 및 단계 b)] 을 약 5 내지 약 50 ℃, 예컨대 20 내지 25 ℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.

비티히 반응시 및 워크-업시 형성된 포스핀 산화물 부산물 (예컨대, TPPO) 로부터의 날메펜의 분리가 순수한 날메펜을 수득하기 위해 수행될 필요가 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 또한 특히 하기에 맞게 변형된다는 점에서 유리하다:

1) 효율적으로 및 선택적으로 인 산화물 부산물 (TPPO 및 관련 화합물) 을 제거시킴; 및

2) 반응 혼합물로부터 직접 생성물을 단리하는 것을 가능케 하고, 단일 단계에서 이를 목적하는 약학적 염 형태 (즉, 날메펜 HCl) 로 변형시킴.

따라서, 최종 생성물 (날메펜 HCl) 의 손실을 야기하는 별도의 염 형성 단계 (때로는 선행 기술 방법에서의 경우와 같음) 를 수행할 필요가 없다.

게다가, 히드로클로라이드 염이 목적하는 약학적 염 형태이기 때문에 유리 염기 대신에 히드로클로라이드 염으로서 날메펜을 단리하는 것은 작업적 관점에서 편리하다. 또한, 화학적 순도가 본 발명의 방법에 의한 염 형성에서 매우 개선되었음을 발견하였다. 사실상, 불순물은 모액에 선택적으로 용해되어 있음으로 매우 순수한 형태로 생성물을 단리시킨다.

비티히 반응 및 염 형성 단계가 본 발명의 방법에서는 조합되기 때문에, 날트렉손으로부터의 날메펜 HCl 의 수율이 우수하다.

따라서, 본 발명은 또한 상기 단계 b) 에서 수득한 날메펜을 단리하는 방법으로서, 상기 방법이 하기의 단계를 포함하는 것에 관한 것이다:

c) (i) 염화암모늄 (NH₄Cl) 을 포함하는 수용액을 단계 b) 에서 수득한 혼합물과 혼합하거나, 또는

(ii) 산 또는 산을 포함하는 용액을 단계 b) 에서 수득한 혼합물과 혼합하거나, 또는

(iii) 케톤을 단계 b) 에서 수득한 혼합물과 혼합하거나, 또는

(iv) 상기 단계 (i), (ii) 및 (iii) 의 조합을 수행한 후,

(v) 임의로는 물과 희석시키는 단계,

d) 단계 c) 에서 수득한 유기상을 분리시키는 단계,

e) 임의로는 d) 에서 수득한 혼합물을 물로 세정하고, 유기상을 분리시키는 단계,

f) 단계 d) 또는 e) 에서 수득한 유기상을 진공하에 농축시켜 휘발물을 제거하는 단계,

g) 단계 f) 에서 수득한 잔류물을 하나 이상의 적절한 유기 용매로 희석시키는 단계,

h) 염화수소 (HCl) 를 단계 g) 에서 수득한 혼합물에 첨가하는 단계,

i) 수득한 고체를 단리하는 단계,

j) 임의로는 단계 i) 에서 수득한 고체를 하나 이상의 적절한 용매 중에 재-슬러리화하고, 고체를 단리하는 단계, 및

k) 임의로는 최종 고체를 건조시키는 단계.

단계 c) 의 하나의 구현예에서, 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하면서 단계 b) 에서 수득한 반응 혼합물을 염화암모늄 (NH₄Cl) 의 용액으로 적합하게 켄칭한다. 통상적으로, 염화암모늄을 단계 a) 에서 사용되는 염기에 대해 등몰량으로 사용한다.

단계 c) 의 하나의 추가적인 구현예에서, 단계 (b) 에서 수득한 반응 혼합물을 산으로 처리한다. 상기 산은 바람직하게는 빙초산 또는 MTHF 중의 빙초산의 용액이다. 하나의 구현예에서, 상기 산은 빙초산이다. 또 다른 구현예에서, 상기 산은 MTHF 중의 빙초산이다.

단계 c) 의 또 다른 구현예에서, 단계 (b) 에서 수득한 반응 혼합물을 케톤으로 처리한다. 상기 케톤은 바람직하게는 아세톤이다.

추가적인 구현예에서, 단계 c) (i), c) (ii) 및 c) (iii) 의 조합을 수행하여 단계 (b) 에서 수득한 반응 혼합물을 처리한다.

상기 혼합물을 임의로는 물과 추가로 희석시켜 염을 완전히 용해시킬 수 있다 (단계 c) (v)). 이후, 수득한 혼합물은 2 개의 상, 유기상 및 수성상을 포함하며, 이를 분리시킬 수 있다 (단계 d). 이후, 단리된 유기상을 다시 임의로는 물로 세정하고 분리시킬 수 있다 (단계 e).

분리시킨 유기상 (단계 d 또는 e) 은 날메펜을 포함하고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 남길 수 있다 (단계 f).

단계 f) 에서 수득한 최종 잔류물을 적합한 유기 용매 중에 용해시킬 수 있다 (단계 g). 적합한 용매는 날메펜의 히드로클로라이드 염 뿐만 아니라 그 침전물의 제조를 가능케 하는, 용액 중에 트리페닐포스핀 산화물 및 관련 포스핀 산화물을 유지시킬 수 있는 것이다. 적합한 용매는 할로겐화 탄화수소, 알코올, 에테르, 케톤, 에스테르 및 방향족 탄화수소를 포함한다. 바람직한 용매는 아세톤, 에틸 아세테이트, MTHF, 2-프로판올, 톨루엔 또는 디클로로메탄, 또는 그 조합이다. 바람직하게는, 디클로로메탄이 사용된다.

이후, 유기 용액을 염화수소 (HCl) 로 처리하여 히드로클로라이드 염으로서 날메펜을 침전시킨다 (단계 h). 산을 기체로서 또는 염산의 진한 수용액으로서 첨가할 수 있다. 염산을 사용하는 경우, HCl 의 농도는 통상적으로 수중에서 약 30 내지 약 37%, 더 바람직하게는 수중에서 약 37% 이다.

히드로클로라이드 염 형성을 격렬한 교반하에 약 0 내지 약 40 ℃, 바람직하게는 20-30 ℃ 범위의 온도에서 수행한다.

산을 첨가하는 동안 생성물이 결정화된다. 포스핀 산화물을 결정성 생성물 중에 트랩핑하므로, 1 시간 이상, 예컨대 약 1 시간 내지 약 5 시간 또는 약 1 시간 내지 약 3 시간 동안 교반하에 현탁물을 유지시키는 것이 편리한다.

이후, 수득한 고체를, 예를 들어 여과해내고, 생성물을 적절한 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소, 알코올, 에테르, 케톤, 에스테르 또는 방향족 탄화수소로 세정함으로써 (단계 i) 단리할 수 있다. 바람직한 용매는 아세톤, 에틸 아세테이트, MTHF, 2-프로판올, 톨루엔 또는 디클로로메탄 또는 그 조합이다. 바람직하게는, 디클로로메탄이 사용된다.

필요한 경우, 생성물을 상기 나열된 용매로부터 선택되는 적절한 용매 중에 재-슬러리화하여 (단계 j) 포스핀 산화물 부산물을 추가로 제거할 수 있고, 이후 날메펜 히드로클로라이드를 여과해내고, 상기 언급한 바와 같은 적절한 용매로 세정할 수 있다. 상기 마지막 단계를 위한 바람직한 용매는 디클로로메탄이다. 생성물을 최종적으로, 예를 들어 진공하에 건조시킬 수 있다.

본 발명의 방법에 따라 수득되는 날메펜 HCl 을 약학적 제형물에 더 적합한 형태, 예컨대 2 수화물로 변형시킬 수 있다. 상기-기재된 비티히 방법에 의해 제조된 날메펜 HCl 를 본원의 실시예 5 에 기재된 바와 같이 수용액으로부터 재결정화함으로써 날메펜 HCl 2 수화물로 변형시킬 수 있다.

따라서, 본 발명의 추가적인 양태는 날메펜 HCl 2 수화물을 수득하는 방법으로서, 상기 방법이 하기의 단계를 포함할 수 있는 것에 관한 것이다:

(1) 상기 기재된 바와 같은 단계 i, j 또는 k 에서 수득한 날메펜 히드로클로라이드 및 물을 혼합하는 단계,

(2) 혼합물을 가열하여 실질적으로 균질한 용액을 수득하는 단계,

(3) 임의로는 단계 (2) 에서 수득한 용액으로부터 휘발물을 제거하는 단계,

(4) 단계 (2) 또는 (3) 에서 수득한 용액을 냉각한 후, 용액을 날메펜 HCl 로 시딩 (seeding) 하는 단계, 및

(5) 수득한 고체를 단리하는 단계.

본 발명에서, 용어 "실질적으로 균질한 용액" 은 가시적인 미용해 물질이 없는 액체 혼합물을 의미한다.

단계 1) 에 사용되는 물과 같은 수용액의 양은 날메펜 히드로클로라이드 g 당 물 약 0.9 ml 내지 약 4 ml, 예컨대 날메펜 히드로클로라이드 g 당 물 약 1 ml 내지 약 2 ml 또는 날메펜 히드로클로라이드 g 당 물 약 1.5 ml 범위일 수 있다.

실질적으로 균질한 용액을 수득할 때까지 현탁물을 가열할 수 있다. 단계 2) 에서의 가열을 수행하여 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃, 예컨대 약 50 ℃ 내지 약 90 ℃ 또는 약 70 ℃ 내지 약 85 ℃ 의 온도를 수득할 수 있다.

이후, 부분 진공을 적용하여 단계 3) 에서, 존재한다면, 미량의 유기 휘발물을 제거할 수 있다.

단계 2) 또는 단계 3) 으로부터 수득한 용액을 임의로는 (예를 들어, 0.65 μm 카트리지를 통해) 여과하여 단계 4) 로 처리하기 전에 이물질을 제거할 수 있다.

단계 4) 에서, 용액을 40 ℃ 내지 60 ℃, 예컨대 40 ℃ 내지 약 50 ℃ 의 온도로 냉각하고, 날메펜 HCl 로 시딩할 수 있다. 바람직하게는, 날메펜 HCl 2 수화물을 시딩 물질로서 사용한다.

본 발명에서, 용어 "시딩" 은 생성물의 침전을 개시하기 위해 소량의 결정성 고체를 첨가하는 것을 의미한다.

단계 4) 에서 첨가된 종자 결정의 양은 날메펜 HCl 의 종자 결정 / 단계 1) 에서 첨가된 날메펜 HCl 약 1/2000 (w/w), 예컨대 날메펜 HCl 의 종자 결정 / 단계 1) 에서 첨가된 날메펜 HCl 약 1/1000 (w/w) 또는 1/200 일 수 있다.

급격한 냉각 및 격렬한 교반은 이미 형성된 결정이 추가로 성장하는 것을 막고, 매우 한정된 좁은 크기 범위 및 비교적 작은 입자 크기의 생성물을 달성하는 것을 돕는다. 시딩 온도에서 단리 온도로의 냉각을 수 시간의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 1 시간 이내로 수행할 수 있다. 따라서, 단계 4) 에서 수득한 시딩된 혼합물을 적합하게는 하기의 단계를 포함하는 빠른 냉각 절차로 처리할 수 있다:

(4') 혼합물을 약 45 분 이상의 기간에 걸쳐 약 0-5 ℃ 의 온도로 추가로 냉각하는 단계, 및

(4'') 단계 5) 에 따라 형성된 고체를 단리하기 전에, 수득한 혼합물을 약 45 분 이상 동안 약 0-5 ℃ 의 온도로 유지시키는 단계.

단계 5) 에서 형성된 고체를 약 0-20 ℃ 범위내에서, 더 바람직하게는 0-5 ℃ 범위의 온도에서 단리하여 수중에서의 생성물의 용해성을 최소화하고, 수율을 증가시킬 수 있다. 상기 고체를 여과로 단리하고, 적합한 용매로 세정할 수 있다. 세정을 위한 적합한 용매는 물, 물 및 유기 용매의 혼합물 및 순수한 유기 용매를 포함한다. 바람직하게는, 물을 사용하고, 추가적인 구현예에서는, 예비-냉각된 물이 바람직하다. 유기 용매를 사용하는 경우, 클래스 2 또는 3 용매가 바람직하고, 더 특히는 아세톤이다.

생성물은 적합하게는 40 ℃ 미만의 온도, 더 바람직하게는 25-35 ℃ 범위의 온도에서 진공하에 건조시킬 수 있다.

수득한 생성물은 전형적으로 98% 이상 화학적으로 순수하고, 예컨대 99% 이상 화학적으로 순수하거나 또는 99.5% 이상 화학적으로 순수할 것이다. 상기 문맥에서, 용어 화학적으로 순수하다는 것은 당업계 내의 그 통상적인 의미를 갖고, 화학적 순도는, 예를 들어 HPLC 로 측정될 수 있다.

본 발명은 또한 본 방법에 의해 수득되는 날메펜 히드로클로라이드를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적 조성물은 추가로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 및/또는 희석제를 포함할 수 있고, 경구 투여를 위한 고체 투여 형태, 예컨대 정제일 수 있다.

고체 약학적 제제의 제조 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)] 를 참조하라. 활성 성분을 일반적인 담체, 예컨대 보조제 및/또는 희석제와 혼합한 후, 상기 혼합물을 타정기에서 압착함으로써 고체 제제, 예컨대 정제를 제조할 수 있다. 보조제 및/또는 희석제의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 옥수수 전분, 락토오스, 탈쿰, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 검 등. 임의의 기타 적절한 보조제 또는 첨가제, 예컨대 착색제, 방향제 및 보존제가 활성 성분과 상용가능한 경우에는 이들을 또한 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 전형적으로 유효량의 날메펜 HCl 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.

본 발명에 따라 수득되는 날메펜 HCl 은 임의의 적합한 방식, 예를 들어 경구 또는 비경구로 투여될 수 있고, 이러한 투여를 위한 임의의 적합한 형태, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 시럽 또는 주사용 용액 또는 분산물로 제시될 수 있다. 하나의 구현예에서, 약학적 조성물은 치료적 유효량으로 날메펜을 포함할 것이다. 용어 "치료적 유효량" 은 환자에 투여시 유효한 반응 (즉, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 발견된 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응) 을 생성하기에 충분한 화합물 또는 약학적 조성물의 양/투여량을 지칭한다. "치료적 유효량" 은 특히 질환 및 그 중증도, 및 치료되는 환자의 연령, 체중, 신체적 상태 및 민감성에 따라 변할 것이다. 게다가, "치료적 유효량" 은 소정의 화합물의 양이 적을 수 있는, 예컨대 유효량보다 적을 수 있는 경우에서와 같이 본 발명의 화합물이 하나 이상의 화합물과 조합되는 경우에 변할 수 있다.

바람직하게는, 단위 투여 형태에서 약학적 조성물 중의 날메펜 HCl 의 양은 약 10 mg 내지 약 100 mg, 예컨대 약 10 mg 내지 약 60 mg, 예를 들어 약 10 mg 내지 약 40 mg 또는 약 20 mg 의 양이다.

특히, 본 발명의 약학적 조성물을 알코올 의존증을 치료하는데 사용할 수 있는 것으로 추정된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명에 의해 수득되는 날메펜 HCl 을 포함하는 조성물을 알코올 의존증의 치료용 약제의 제조를 위해 사용할 수 있다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 방법에 의해 수득되는 치료적 유효량의 날메펜 HCl 또는 그 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 알코올 의존증의 치료 방법에 관한 것이다.

용어 "알코올 의존증" 은 당업자에게 통상 공지된 용어이다. [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVTR) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition text revision, American Psychiatric Publishing, 2000)] 의 제 4 개정판에서, 용어 "알코올 의존증" 은 동일한 12 개월 기간에 알코올 관련 7 가지 생활 장애 중 3 가지 이상의 존재로서 정의된다. 이러한 장애는 내성, 알코올이 중단되거나 섭취가 감소되는 경우 금단 증후군의 증거, 알코올을 사용하는데 상당한 시간을 소비하는 것과 연관된 생활 기능의 잠재적인 방해, 및 신체적 또는 정신적인 문제의 증거에도 불구하고 다시 사용하는 것이 포함된다.

실시예

실시예 1

메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (MTPPB, 25.8 Kg) 를 2-메틸테트라히드로푸란 (MTHF, 56 L) 중에 현탁시켰다. 온도를 20-25 ℃ 범위로 유지하면서, KO-t-Bu (8.8 kg) 를 불활성 분위기하에 1 시간 내에 나누어 충전하였다. 현탁물이 황색으로 변하였고, 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 이후, MTHF (32 L) 중의 날트렉손 (8.0 Kg) 의 무수 용액을 20-25 ℃ 에서 1 시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 현탁물을 수 시간 동안 교반하에 유지하여 반응을 완료하였다. 이후, 상기 혼합물을 물 (30.4 L) 중의 염화암모늄 (4.2 Kg) 의 용액으로 처리한 다음, 물 (30.4 L) 로 추가로 희석하였다. 상을 분리시키고, 낮은 수성상을 제거하고, 유기상을 물 (16 L) 로 2 회 세정하였다. 유기상을 진공하에 잔류물로 농축시킨 후, 디클로로메탄 (40 L) 으로 희석하여 투명한 용액을 수득하였다. 진한 수성 염산 (HCl 37%, 2 L) 을 20-25 ℃ 에서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 현탁물을 동일한 온도에서 3 시간 이상 동안 교반한 후, 여과하고, 디클로로메탄 (8 L) 으로 세정한 다음, 아세톤 (16 L) 으로 세정하였다. 이후, 고체를 디클로로메탄 (32 L) 중에 20-25 ℃ 에서 수 시간 동안 재-현탁시킨 후, 여과하고, 디클로로메탄 (16 L) 으로 세정하여 7.76 kg 의 날메펜 히드로클로라이드 (HPLC 에 의한 순도 99.7%) 에 상응하는 9.20 Kg 의 날메펜 히드로클로라이드를 수득하였다. 몰 수율 89%.

실시예 2

10 g 의 날트렉손으로부터 출발하여 US 4,751,307 에 기재된 절차를 반복하하여, 8.5 g 의 날메펜을 수득한다. 단리된 생성물은 ¹HNMR 로 측정된 바와 같은 15 몰% 초과의 포스핀 산화물 부산물의 존재를 보여주었다.

실시예 3

메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (MTPPB, 112.9 g) 를 2-메틸테트라히드로푸란 (MTHF, 245 ml) 중에 현탁시켰다. 온도를 20-25 ℃ 범위로 유지하면서, KO-t-Bu (38.7 g) 를 불활성 분위기하에 1 시간 내에 나누어 충전하였다. 현탁물을 2 시간 동안 교반하였다. 이후, MTHF (144 ml) 중의 날트렉손 (35 g) 의 무수 용액을 20-25 ℃ 에서 1 시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 현탁물을 밤새 교반하에 유지하였다. 이후, 상기 혼합물을 MTHF 중의 빙초산 (17.7 g) 의 용액으로 처리하였다. 이후, 물을 첨가하고, pH 를 9-10 으로 조정하였다. 상을 분리시키고, 낮은 수성상을 제거하고, 유기상을 물로 2 회 세정하였다. 유기상을 진공하에 잔류물로 농축시킨 후, 디클로로메탄 (175 ml) 으로 희석하여 투명한 용액을 수득하였다. 진한 수성 염산 (HCl 37%, 10.1 g) 을 20-25 ℃ 에서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 현탁물을 교반한 후, 여과하고, 디클로로메탄 및 아세톤으로 세정하였다. 생성물을 건조시켜 38.1 g 의 날메펜 HCl 을 수득하였다.

실시예 4

실시예 3 을 반복하나, 올레핀화 완료 후의 비티히 반응 혼합물을 아세톤으로 처리한 후, 염화암모늄의 수용액으로 처리하였다. 상 분리, 세정, 증류 및 디클로로메탄으로의 희석 후, HCl 37% 를 사용하여 생성물을 히드로클로라이드 염으로서 침전시켰다. 고체를 여과하고, 건조시켜 37.6 g 의 날메펜 HCl 을 수득하였다.

실시예 5 날메펜 HCl 로부터의 날메펜 HCl 2 수화물의 제조

날메펜 HCl (7.67 Kg, 순도 99.37%, 어세이 93.9%) 및 물 (8.6 L) 을 적합한 반응기에 충전하였다. 기재가 완전히 용해될 때까지 현탁물을 80 ℃ 로 가열하였다. 이후, 진공을 적용하여 유기 용매를 제거하였다. 수득한 용액을 0.65 μm 카트리지를 통해 여과한 후, 반응기 및 파이프라인을 헹구기 위해 사용되는 물 (2.1 L) 로 희석하였다. 용액을 50 ℃ 로 냉각하고, 7 g 의 날메펜 HCl 2 수화물 시딩 물질을 첨가하였다. 상기 혼합물을 격렬한 교반하에 1 시간에 걸쳐 0-5 ℃ 로 냉각한 후, 교반하에 추가적인 1 시간 동안 유지하였다. 고체를 여과해내고, 아세톤으로 세정하였다. 습윤 생성물을 진공하에 25 ℃ 에서 건조시켜 5.4 Kg 의 날메펜 HCl 2 수화물 (순도 99.89%, KF 8.3%, 수율 69%) 을 수득하였다.

Claims (26)

1. 2-메틸테트라히드로푸란 (MTHF) 이 인 일리드 (ylide) 의 형성에, 및 상기 일리드 및 날트렉손 사이의 반응에 모두 사용되는, 비티히 (Wittig) 반응에서 날트렉손으로부터 날메펜을 제조하는 방법.
2. 제 1 항에 있어서, 하기의 단계를 포함하는 방법:
   a) 메틸트리페닐포스포늄 염을 MTHF 및 염기와 혼합함으로써 인 일리드를 제조하는 단계, 및
   b) 날트렉손 및 MTHF 를 포함하는 혼합물을 단계 a) 에서 수득한 혼합물에 첨가하는 단계.
3. 제 2 항에 있어서, 단계 a) 및 b) 가 동일한 용기에서 동시에 수행되거나 또는 단계 a) 및 b) 가 연속적으로 수행되는 방법.
4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 메틸트리페닐 포스포늄 염이 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (MTPPB), 메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 또는 메틸트리페닐포스포늄 요오다이드 중에서 선택되는 방법.
5. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 MTHF 및 상기 메틸트리페닐포스포늄 염을 상기 메틸트리페닐 포스포늄 염에 대해 1:1 내지 4:1 의 MTHF 의 양 (v/w) 으로 혼합하는 방법.
6. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 단계 a) 에서 첨가된 상기 염기가 칼륨 tert-부톡시드 (KO-t-Bu) 인 방법.
7. 제 6 항에 있어서, 상기 KO-t-Bu 를 메틸트리페닐 포스포늄 염에 대해 등몰량으로 첨가하는 방법.
8. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 단계 a) 에서 수득한 상기 혼합물을 단계 b) 이전에 1 시간 이상 동안 교반하는 방법.
9. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 단계 b) 에서 사용되는 상기 날트렉손을 무수 고체로서 또는 MTHF 중의 무수 용액으로서 첨가하는 방법.
10. 제 9 항에 있어서, 날트렉손에 대한 MTHF 의 양 (v/w) 이 2:1 내지 6:1 인 방법.
11. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 단계 b) 에서 수득한 혼합물을 1 시간 이상 동안 교반하는 방법.
12. 하기의 단계를 포함하는, 제 2 항 또는 제 3 항에 따른 단계 b) 에서 수득한 날메펜의 단리 방법:
    c) (i) 염화암모늄 (NH₄Cl) 을 포함하는 수용액을 단계 b) 에서 수득한 혼합물과 혼합하거나, 또는
    (ii) 산 또는 산을 포함하는 용액을 단계 b) 에서 수득한 혼합물과 혼합하거나, 또는
    (iii) 아세톤을 단계 b) 에서 수득한 혼합물과 혼합하거나, 또는
    (iv) 상기 단계 (i), (ii) 및 (iii) 의 조합을 수행하는 단계,
    d) 단계 c) 에서 수득한 유기상을 분리시키는 단계,
    f) 진공하에 단계 d) 에서 수득한 유기상을 농축시켜 휘발물을 제거하는 단계,
    g) 단계 f) 에서 수득한 잔류물을 하나 이상의 유기 용매 중에 희석시키는 단계,
    h) 염화수소 (HCl) 를 단계 g) 에서 수득한 혼합물에 첨가하는 단계, 및
    i) 수득한 고체를 단리하는 단계.
13. 제 12 항에 있어서, 단계 g) 에서 사용되는 상기 유기 용매가 할로겐화 탄화수소, 알코올, 에테르, 케톤, 에스테르 및 방향족 탄화수소 또는 그 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
14. 제 12 항에 있어서, 단계 g) 에서의 상기 유기 용매가 아세톤, 에틸 아세테이트, MTHF, 2-프로판올, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 그 조합으로부터 선택되는 방법.
15. 제 12 항에 있어서, 단계 g) 에서의 상기 유기 용매가 디클로로메탄 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 방법.
16. 제 12 항에 있어서, 단계 h) 에서의 염화수소 (HCl) 를 기체로서 또는 수용액으로서 첨가하는 방법.
17. 제 12 항에 있어서, 단계 h) 에서의 HCl 의 농도가 수중에서 30 내지 37% 인 방법.
18. 제 12 항에 있어서, 염화수소 (HCl) 를 0 내지 40 ℃ 범위에 포함되는 온도에서 격렬한 교반하에 단계 h) 에서 첨가하는 방법.
19. 제 12 항에 있어서, 단계 h) 에서 수득한 상기 혼합물을 1 시간 이상 동안 교반하는 방법.
20. 제 12 항에 있어서, 수득한 날메펜 HCl 을 수용액 중에서의 재-결정화에 의해 날메펜 HCl 2 수화물로 변형시키는 방법.
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