ES2564006T3 - Preparación de hidrocloruro de nalmefeno a partir de naltrexona - Google Patents

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Abstract

Un método para preparar nalmefeno a partir de naltrexona en una reacción de Wittig en el que se usa 2- metiltetrahidrofurano (MTHF) tanto en la formación de un iluro de fósforo como en una reacción subsecuente entre dicho iluro y naltrexona, en el que se aísla nalmefeno en forma de sal de hidrocloruro de nalmefeno en un procedimiento de una etapa sin aislamiento de la base y preparación de la sal de hidrocloruro en una etapa subsecuente y separada.

Description

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DESCRIPCION
Preparacion de hidrocloruro de nalmefeno a partir de naltrexona
La presente invencion se refiere a un metodo mejorado para producir hidrocloruro de nalmefeno [hidrocloruro de 17- (ciclopropilmetil)-4,5-alfa-epoxi-6-metilenomorfinan-3,14-diol] a partir de naltrexona [17-(ciclopropilmetil)-4,5-alfa- epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-ona] por la reaccion de Wittig. El metodo descrito en la presente solicitud esta particularmente bien adaptado para la aplicacion industrial a gran escala, y se ha encontrado que es eficiente para dar un alto rendimiento y para dar sal de hidrocloruro de nalmefeno muy pura.
Antecedentes
El nalmefeno es un conocido antagonista del receptor opioide que puede inhibir los efectos farmacologicos tanto de los agonistas opioides administrados como de los agonistas endogenos que se derivan del sistema opioide. La utilidad cllnica del nalmefeno como antagonista viene de su capacidad para invertir rapidamente (y selectivamente) los efectos de estos agonistas opioides, incluyendo las depresiones frecuentemente observadas en el sistema nervioso central y el sistema respiratorio.
El nalmefeno se ha desarrollado principalmente en forma de la sal de hidrocloruro para uso en el tratamiento de la dependencia del alcohol, donde ha mostrado buen efecto en dosis de 10 a 40 mg tomadas cuando el paciente experimenta un ansia por el alcohol (Karhuvaara et al., Alcohol. Clin. Exp. Res., (2007), Vol. 31 No. 7 pp. 11791187).
Adicionalmente, el nalmefeno ha sido investigado tambien para el tratamiento de otras adicciones tales como el juego patologico y la adiccion a las compras. Al ensayar el farmaco en estos programas de desarrollo, el nalmefeno se ha usado, por ejemplo, en la forma de disolucion parenteral (Revex™).
El nalmefeno es un derivado opiaceo bastante similar en estructura al antagonista opiaceo naltrexona. Las ventajas del nalmefeno comparado con la naltrexona incluyen semivida mas larga, mayor biodisponibilidad oral y toxicidad hepatica dependiente de la dosis no observada.
El nalmefeno difiere estructuralmente de la naltrexona en que el grupo cetona en la posicion 6 de la naltrexona esta reemplazado por un grupo metileno (CH2), que aumenta considerablemente la afinidad de union al receptor p- opioide. El nalmefeno tambien tiene alta afinidad por los otros receptores opioides (receptores k y 5) y es conocido como un "antagonista universal" como resultado de su capacidad para bloquear los tres tipos de receptores.
El nalmefeno se puede producir a partir de naltrexona por la reaccion de Wittig. La reaccion de Wittig es un metodo bien conocido en la tecnica para la preparacion sintetica de olefinas (Georg Wittig, Ulrich Schollkopf (1954) "Uber Triphenyl-phosphin-methylene als olefinbildende Reagenzien I" Chemische Berichte 87: 1318), y se ha usado ampliamente en slntesis organica.
El procedimiento en la reaccion de Wittig se puede dividir en dos etapas. En la primera etapa, se prepara un iluro de fosforo tratando una sal de fosfonio apropiada con una base. En la segunda etapa, el iluro se hace reaccionar con un substrato que contiene un grupo carbonilo para dar el alqueno deseado.
La preparacion de nalmefeno por la reaccion de Wittig se ha descrito previamente por Hahn y Fishman (J. Med. Chem. 1975, 18, 259-262). En su metodo, la naltrexona se hace reaccionar con el iluro metilenotrifenilfosforano, que se prepara mediante el tratamiento de bromuro de metiltrifenilfosfonio con hidruro de sodio (NaH) en DMSO. Un exceso de alrededor de 60 equivalentes del iluro se emplea en la preparacion de nalmefeno por este procedimiento.
Para los fines de aplicacion industrial, el metodo descrito por Hahn y Fishman tiene la desventaja de usar un gran exceso de iluro, tal que muy grandes cantidades de subproductos de fosforo tienen que ser retiradas antes de que se pueda obtener nalmefeno en forma pura. Ademas, el NaH usado para preparar el iluro es diflcil de manejar a escala industrial, ya que es altamente inflamable. Tambien es bien conocido por el experto en la tecnica que el uso de NaH en DMSO da lugar a reacciones incontroladas no deseadas. El procedimiento de la reaccion de Wittig descrito por Hahn y Fishman da nalmefeno en forma de la base libre. La base libre se alsla finalmente por cromatografla, que puede ser no ideal para aplicaciones industriales.
El documento US 4,535,157 tambien describe la preparacion de nalmefeno por el uso de la reaccion de Wittig. En el metodo descrito aqul la preparacion del iluro metilenotrifenilfosforano se lleva a cabo usando tetrahidrofurano (THF) como disolvente y terc-butoxido de potasio (KO-t-Bu) como base. Alrededor de 3 equivalentes del iluro se emplean en el procedimiento descrito.
Aunque el procedimiento descrito en el documento US 4,535,157 evita el uso de NaH y una gran cantidad de iluro, el metodo todavla tiene algunos inconvenientes que limitan su aplicabilidad a una escala industrial. En particular, el uso de THF como disolvente en una reaccion de Wittig es desventajoso debido a la miscibilidad en agua del THF. Durante el tratamiento acuoso gran parte del producto final (nalmefeno) se puede perder en las fases acuosas a menos que se realicen multiples re-extracciones con un disolvente que no sea miscible con agua.
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Ademas, en el metodo descrito en el documento US 4,535,157, se llevan a cabo multiples etapas de purificacion con el fin de eliminar los subproductos de oxido de fosfina de la reaccion de Wittig. Estas etapas de purificacion requieren enormes cantidades de disolventes, que es antieconomico y requiere mucha mano de obra cuando se efectua la reaccion a escala industrial. Como en el caso del procedimiento de la reaccion de Wittig descrito por Hahn y Fishman (vease anteriormente), el procedimiento de la reaccion de Wittig descrito en el documento US 4,535,157 tambien produce nalmefeno en forma de base libre, de modo que se requiere una etapa adicional para preparar la forma de sal farmaceutica final, es decir, el hidrocloruro, a partir de la base de nalmefeno aislada.
El documento US 4,751,307 tambien describe la preparacion de nalmefeno por el uso de la reaccion de Wittig. Se describe un metodo en el que la slntesis se realiza usando anisol (metoxibenceno) como disolvente y KO-t-Bu como base. Se emplearon alrededor de 4 equivalentes de iluro metilenotrifenilfosforano en esta reaccion. El producto se aislo por extraccion en agua a pHs acidos y a continuacion precipitando a pHs basicos que dan nalmefeno como base.
Aunque el procedimiento de aislamiento de nalmefeno en forma de base libre se simplifica, todavla tiene algunas desventajas. Los inventores de la presente invencion repitieron el metodo descrito en el documento US 4,751,307 y encontraron que la retirada de subproductos de oxido de fosfina no era eficiente. Estas impurezas co-precipitan con el nalmefeno durante la basificacion, dando un producto aun contaminado con subproductos de fosforo y que tiene, como consecuencia, una baja pureza qulmica, como se ilustra aqul en el ejemplo 2.
Por lo tanto, existe una necesidad dentro del campo de mejorar el metodo de produccion de nalmefeno por la reaccion de Wittig. En particular, hay una necesidad de un metodo que sea facilmente aplicable a gran escala industrial y que evite el uso de disolventes miscibles con agua, tales como THF, en la reaccion de Wittig, y permita el aislamiento facil de nalmefeno en una forma pura apropiada para su transformacion a la forma de sal farmaceutica final.
Los inventores de la presente invencion han cumplido este objetivo mediante el desarrollo de un metodo mejorado para la preparacion de nalmefeno que es aplicable a escala industrial y da como resultado un nalmefeno muy puro en forma de la sal de hidrocloruro.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a un metodo para la preparacion de nalmefeno a partir de naltrexona en una reaccion de Wittig en el que se usa 2-metiltetrahidrofurano (MTHF) tanto en la formacion de un iluro de fosforo como en la subsecuente reaccion entre el iluro y naltrexona, en el que se alsla nalmefeno en forma de sal de hidrocloruro de nalmefeno en un procedimiento de una etapa sin aislamiento de la base y preparacion de la sal de hidrocloruro en una etapa subsecuente y separada.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere a un metodo mejorado para producir hidrocloruro de 17-(ciclopropilmetil)-4,5-alfa- epoxi-6-metilenomorfinan-3,14-diol (hidrocloruro de nalmefeno) a partir de naltrexona [17-(ciclopropilmetil)-4,5-alfa- epoxi-3,14-dihidroxi-morfinan-6-ona].
Los inventores de la presente invencion encontraron que usar 2-metiltetrahidrofurano (MTHF) como disolvente conduce a un procedimiento de Wittig muy eficiente para la preparacion de nalmefeno. De hecho, el uso de MTHF en la reaccion de Wittig no solo conduce a una reaccion eficiente, sino que debido a la caracterlstica inherente del MTHF hace mas facil el aislamiento del producto formado. El procedimiento total y subsecuente aislamiento del producto final en forma de sal farmaceutica y pureza deseada se pueden llevar a cabo en un procedimiento de una etapa sin aislamiento de la base y la preparacion de la sal de hidrocloruro en una etapa subsecuente y separada.
El MTHF es un disolvente de eter clclico polar aprotico con buenas propiedades de solvatacion y solubilidad, pero en contraste con, por ejemplo, el THF, el MTHF es solo parcialmente miscible con agua. El MTHF es por lo tanto superior a un disolvente tal como THF, ya que no requiere la adicion de otros disolventes, tales como tolueno, para proporcionar la separacion de fases despues de la reaccion con el fin de aislar el producto final. Por lo tanto, mediante el uso de MTHF durante el tratamiento acuoso de la reaccion de Wittig la perdida de producto en las fases acuosas es muy limitada o insignificante haciendo as! innecesaria la re-extraccion de las fases acuosas.
En un metodo segun la presente invencion, la reaccion de Wittig se puede llevar a cabo mezclando una sal de metiltrifenilfosfonio con 2-metiltetrahidrofurano (MTHF) y una base apropiada para dar el iluro metilenotrifenilfosforano:
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imagen1
El iluro preformado se hace reaccionar subsecuentemente “in situ” con naltrexona para dar nalmefeno y oxido de trifenilfosfina (TPPO):
imagen2
Por consiguiente, una realizacion de la presente invencion se refiere a un metodo para preparar hidrocloruro de nalmefeno usando los principios basicos de la reaccion de Wittig, comprendiendo el metodo las etapas de
a) preparar un iluro de fosforo, tal como un iluro de metilenofosforo, tal como metilenotrifenilfosforano, mezclando una sal de fosfonio apropiada, tal como una sal de metiltrifenilfosfonio, con MTHF y una base apropiada, y
b) anadir una mezcla que comprende naltrexona y MTHF a la mezcla obtenida en la etapa a) para obtener nalmefeno.
Se preve que las etapas a) y b) se pueden realizar simultaneamente en el mismo recipiente o la etapa a) y b) se pueden realizar secuencialmente.
En una realizacion preferida, la sal de fosfonio usada en la etapa a) es un haluro de metiltrifenilfosfonio, tal como cloruro, bromuro o yoduro, y mas preferentemente es bromuro de metiltrifenilfosfonio (MTPB).
La sal de fosfonio, preferentemente MTPPB, esta usualmente suspendida en MTHF en exceso con relacion a la naltrexona anadida en la etapa b). Los intervalos de relaciones molares tlpicas son de alrededor de 1:1 a alrededor de 4:1, mas preferentemente alrededor de 3:1, de sal de metiltrifenilfosfonio con relacion a naltrexona.
La cantidad de MTHF con relacion a la sal de metiltrifenilfosfonio, preferentemente MTPPB, usada en la etapa a) es de alrededor (v/peso) de 1:1 a alrededor de 4:1, preferentemente alrededor de 2:1.
La sal de metiltrifenilfosfonio se trata con una base, preferentemente KO-t-Bu, con el fin de obtener el iluro como reactivo para la etapa b). En una realizacion preferida, la base se usa en una cantidad equimolar con respecto a la sal de metiltrifenilfosfonio.
Con relacion a la naltrexona, la relacion molar de la base usada en la etapa a) es de alrededor de 1:1 a alrededor de 4:1, preferentemente alrededor de 3:1.
La mezcla resultante obtenida en la etapa a) se agita apropiadamente durante por lo menos 1 hora, mas preferentemente durante alrededor de dos horas.
En la etapa b), la naltrexona en forma de solido anhidro o en forma de una disolucion anhidra en MTHF se anade a la mezcla que comprende el iluro obtenido en a).
En una realizacion preferida, la disolucion anhidra de naltrexona en MTHF se anade al iluro pre-formado. La cantidad (v/peso) de MTHF con relacion a naltrexona puede variar de alrededor de 2:1 a alrededor de 6:1, tal como de alrededor de 3:1 a alrededor de 5:1, o alrededor de 4:1.
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La mezcla obtenida en la etapa b), que comprende naltrexona, a continuacion se agita apropiadamente durante por lo menos 1 hora, tal como de alrededor de 2 a alrededor de 16 horas, de alrededor de 2 a alrededor de 10 horas o de alrededor de 2 a alrededor de 5 horas, con el fin de completar la conversion de naltrexona a nalmefeno. Tlpicamente, es substancialmente completa en cinco horas.
La reaccion global [es decir, la etapa a) y la etapa b)] se puede realizar a una temperatura en el intervalo de alrededor de 5 a alrededor de 50°C, tal como entre 20 y 25°C.
Se debe realizar la separation del nalmefeno de los subproductos de oxido de fosfina (tales como TPPO) formados durante la reaccion de Wittig y durante la preparation para de obtener nalmefeno puro. Por consiguiente, el metodo de la presente invention es tambien ventajoso en que ha sido especialmente adaptado para:
1) retirar eficientemente y selectivamente los subproductos de oxido de fosforo (TPPO y compuestos relacionados); y
2) permitir el aislamiento del producto directamente de la mezcla de reaccion y transformarlo en la forma de sal farmaceutica deseada (es decir, HCl de nalmefeno) en una sola etapa.
Por lo tanto, no hay necesidad de llevar a cabo una etapa de formation de sal separada (como es a menudo el caso en los metodos de la tecnica anterior), que da como resultado la perdida de producto final (HCl de nalmefeno).
Ademas, el aislamiento de nalmefeno en forma de sal de hidrocloruro en lugar de la base libre es conveniente desde un punto de vista operativo, ya que la sal de hidrocloruro es la forma de sal farmaceutica deseada. Tambien se ha encontrado que la pureza qulmica esta muy mejorada en la formacion de la sal por el metodo de la presente invencion. De hecho, las impurezas permanecen selectivamente disueltas en las aguas madre, permitiendo de este modo el aislamiento del producto en una forma muy pura.
Dado que la reaccion de Wittig y las etapas de formacion de sales se combinan en el metodo de la presente invencion, la production de HCl de nalmefeno a partir de naltrexona es excelente.
La invencion por lo tanto tambien se refiere a un metodo para aislar hidrocloruro de nalmefeno, caracterizado adicionalmente por aislar hidrocloruro de nalmefeno obtenido en la etapa b) anterior, por un metodo que comprende las etapas de;
c) (i) mezclar una disolucion acuosa que comprende cloruro de amonio (NH4O) con la mezcla obtenida en la etapa b), o
(ii) mezclar un acido o una disolucion que contiene un acido con la mezcla obtenida en la etapa b), o
(iii) mezclar una cetona con la mezcla obtenida en la etapa b), o
(iv) realizar una combination de las etapas anteriores (i), (ii) y (iii), y a continuacion
(v) opcionalmente diluir con agua,
d) separar la fase organica obtenida en la etapa c),
e) opcionalmente lavar la mezcla obtenida en d) con agua y separar la fase organica,
f) concentrar la fase organica obtenida en la etapa d) o e) a vaclo para retirar los compuestos volatiles,
g) diluir el residuo obtenido en la etapa f) con uno o mas disolventes organicos apropiados,
h) anadir cloruro de hidrogeno (HCl) a la mezcla obtenida en la etapa g),
i) aislar el solido resultante,
j) opcionalmente, re-suspender el solido obtenido en la etapa i) en uno o mas disolventes apropiados y aislar el solido, y
k) secar opcionalmente el solido final.
En una realization de la etapa c), la mezcla de reaccion obtenida en la etapa b) se enfrla apropiadamente con una disolucion de cloruro de amonio (NH4Cl), manteniendo la temperatura por debajo de 30°C. Usualmente se usa cloruro de amonio en cantidad equimolar con relation a la base usada en la etapa a).
En una realizacion adicional de la etapa c), la mezcla de reaccion obtenida en la etapa (b) se trata con un acido. Dicho acido es preferentemente acido acetico glacial o una disolucion de acido acetico glacial en MTHF. En una realizacion, dicho acido es acido acetico glacial. En otra realizacion dicho acido es acido acetico glacial en MTHF.
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En otra realizacion de la etapa c), la mezcla de reaccion obtenida en la etapa (b) se trata con una cetona. Dicha cetona es preferentemente acetona.
En una realizacion adicional, la mezcla de reaccion obtenida en la etapa (b) se procesa realizando una combination de las etapas c) (i), c) (ii) y c) (iii).
La mezcla opcionalmente se puede diluir adicionalmente con agua para disolver completamente las sales (etapa c) (v)). La mezcla resultante contiene entonces dos fases, una fase organica y una acuosa, que se puede separar (etapa d). La fase organica aislada a continuation se puede, de nuevo, opcionalmente lavar con agua y separar (etapa e).
La fase organica separada (etapa d o e) contiene nalmefeno y se puede concentrar a vaclo para dejar un residuo (etapa f).
El residuo final obtenido en la etapa f) se puede disolver en un disolvente organico apropiado (etapa g). Un disolvente apropiado es uno que puede mantener el oxido de trifenilfosfina y los oxidos de fosfina relacionados en disolucion, que permite la preparation de la sal de hidrocloruro de nalmefeno, as! como su precipitation. Los disolventes apropiados incluyen hidrocarburos halogenados, alcoholes, eteres, cetonas, esteres e hidrocarburos aromaticos. Los disolventes preferidos son acetona, acetato de etilo, MTHF, 2-propanol, tolueno o diclorometano, o una de sus combinaciones. Preferentemente, se usa diclorometano.
La disolucion organica se trata a continuacion con cloruro de hidrogeno (HCl) para precipitar el nalmefeno en forma de la sal de hidrocloruro (etapa h). El acido se puede anadir en forma de un gas o en forma de una disolucion acuosa concentrada de acido clorhldrico. Cuando se usa acido clorhldrico, la concentration de HCl es usualmente de alrededor de 30 a alrededor de 37% en agua, mas preferentemente alrededor de 37% en agua.
La formation de la sal de hidrocloruro se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de alrededor de 0 a alrededor de 40°C, preferentemente 20-30°C, con agitation vigorosa.
El producto cristaliza durante la adicion del acido. Los oxidos de fosfina pueden ser atrapados en el producto cristalino, y por lo tanto es conveniente mantener la suspension en agitacion durante por lo menos 1 hora, tal como entre alrededor de 1 hora y alrededor de 5 horas, o entre alrededor de 1 hora y alrededor de 3 horas.
El solido resultante se puede aislar a continuacion, por ejemplo, separando por filtration y lavando el producto (etapa i) con disolventes apropiados, tales como hidrocarburos halogenados, alcoholes, eteres, cetonas, esteres o hidrocarburos aromaticos. Los disolventes preferidos son acetona, acetato de etilo, MTHF, 2-propanol, tolueno o diclorometano o una de sus combinaciones. Preferentemente, se usa diclorometano.
Si es necesario, el producto se puede re-suspender (etapa j) en un disolvente apropiado escogido de los disolventes listados anteriormente para retirar adicionalmente los subproductos de oxido de fosfina, y el hidrocloruro de nalmefeno a continuacion se puede separar por filtracion y lavar con disolventes apropiados, como se menciono anteriormente. Un disolvente preferido para esta ultima etapa es diclorometano. El producto se puede secar finalmente, por ejemplo, a vaclo.
El HCl de nalmefeno obtenido segun el metodo de la presente invention se puede transformar en una forma mas apropiada para la formulation farmaceutica, tal como el dihidrato. El HCl de nalmefeno preparado por el procedimiento de Wittig descrito anteriormente se puede transformar en HCl de nalmefeno dihidrato por recristalizacion en una disolucion acuosa como se describe aqul en el Ejemplo 5.
El HCl de nalmefeno obtenido por el metodo de la presente invencion se puede transformar en HCl de nalmefeno dihidrato por un metodo que puede comprender las etapas de:
(1) mezclar hidrocloruro de nalmefeno, obtenido en la etapa i, j o k como se describio anteriormente, y agua,
(2) calentar la mezcla para obtener una disolucion substancialmente homogenea,
(3) opcionalmente retirar los compuestos volatiles de la disolucion obtenida en la etapa (2),
(4) enfriar la disolucion obtenida en la etapa (2) o (3) y a continuacion sembrar la disolucion con HCl de nalmefeno, y
(5) aislar el solido resultante.
En la presente invencion, la expresion "disolucion substancialmente homogenea" se pretende que signifique una mezcla llquida libre de material no disuelto visible.
La cantidad de disolucion acuosa, tal como agua, que se utiliza en la etapa 1) puede variar de alrededor de 0,9 ml a alrededor de 4 ml de agua por gramo de hidrocloruro de nalmefeno, tal como de alrededor de 1 ml a alrededor de 2 ml de agua por gramo de hidrocloruro de nalmefeno, o alrededor de 1,5 ml de agua por gramo de hidrocloruro de nalmefeno.
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La suspension se puede calentar hasta que se obtiene una disolucion substancialmente homogenea. El calentamiento en la etapa 2) se puede realizar para obtener una temperatura de alrededor de 50°C a alrededor de 100°C, tal como de alrededor de 50°C a alrededor de 90°C, o de alrededor de 70°C a alrededor de 85°C.
A continuacion se puede aplicar vaclo parcial para retirar trazas de compuestos organicos volatiles, si estan presente, en la etapa 3).
La disolucion obtenida ya sea de la etapa 2) o de la etapa 3) se puede filtrar opcionalmente (por ejemplo, a traves de un cartucho de 0,65 pm) para retirar la materia extrana antes de proceder a la etapa 4).
En la etapa 4), la disolucion se puede enfriar a una temperatura entre 40°C y 60°C, tal como entre 40°C y alrededor de 50°C, y se sembro con HCl de nalmefeno. Preferentemente se usa HCl de nalmefeno dihidrato como material de siembra.
En la presente invencion, el termino "siembra" se entiende que significa la adicion de una pequena cantidad de solido cristalino para iniciar la precipitacion del producto.
La cantidad de cristales de siembra anadidos en la etapa 4) puede ser de alrededor de 1/2000 (peso/peso) de cristal de siembra de HCl de nalmefeno/HCl de nalmefeno anadido en la etapa 1), tal como de alrededor de 1/1000 (peso/peso) de cristal de siembra o 1/200 de cristal de siembra de HCl de nalmefeno/HCl de nalmefeno anadido en la etapa 1).
El enfriamiento rapido y la agitacion vigorosa previenen que los cristales que ya se han formado crezcan adicionalmente, y ayuda a conseguir un producto con un intervalo de tamanos estrecho y bien definido y relativamente pequeno tamano de partlcula. El enfriamiento desde la temperatura de siembra hasta la temperatura de aislamiento se puede realizar en un perlodo de unas pocas horas, preferentemente en 1 hora. La mezcla sembrada obtenida en la etapa 4) se puede de este modo someter convenientemente a un procedimiento de enfriamiento rapido que comprende las etapas de:
(4') enfriar adicionalmente la mezcla a una temperatura de alrededor de 0-5°C durante un perlodo de tiempo de alrededor de 45 minutos o mas, y
(4") mantener la mezcla resultante a una temperatura de alrededor de 0-5°C durante alrededor de 45 minutos o mas, antes de aislar el solido formado segun el etapa 5).
El solido formado en la etapa 5) se puede aislar a una temperatura dentro del intervalo de alrededor de 0-20°C, mas preferentemente en el intervalo de 0-5°C, para minimizar la solubilidad del producto en agua y para incrementar el rendimiento. El solido se puede aislar por filtracion y lavar con un disolvente apropiado. Los disolventes apropiados para el lavado incluyen agua, mezclas de agua y disolventes organicos, y disolventes organicos puros. Preferentemente, se usa agua, y en una realization adicional se prefiere agua pre-enfriada. Cuando se usan disolventes organicos, se prefieren los disolventes de clase 2 o 3, mas particularmente acetona.
El producto se puede secar apropiadamente a vaclo a una temperatura por debajo de 40°C, mas preferentemente a una temperatura en el intervalo de 25-35°C.
El producto obtenido sera tlpicamente por lo menos 98% qulmicamente puro, tal como por lo menos 99% qulmicamente puro, o por lo menos 99,5% qulmicamente puro. El termino qulmicamente puro, en este contexto, tiene su significado normal en la tecnica, y la pureza qulmica se puede determinar mediante, por ejemplo, HPLC.
El hidrocloruro de nalmefeno obtenido por el presente metodo se puede usar en una composition farmaceutica. La composition farmaceutica puede comprender adicionalmente por lo menos un excipiente, vehlculo y/o diluyente farmaceuticamente aceptable, y puede estar en forma de una dosificacion solida, tal como un comprimido, para la administration oral.
Los metodos para la preparation de preparaciones farmaceuticas solidas son bien conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). Las preparaciones solidas, tales como comprimidos, se pueden preparar mezclando los ingredientes activos con un vehlculo ordinario, tal como un adyuvante y/o diluyente, y subsecuentemente comprimiendo la mezcla en una maquina de obtencion de comprimidos. Los ejemplos no limitantes de adyuvantes y/o diluyentes incluyen: almidon de malz, lactosa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y similares. Cualquier otro adyuvante o aditivo apropiado, tal como colorantes, aroma, y conservantes se puede usar tambien con tal de que sean compatibles con los ingredientes activos. Las composiciones farmaceuticas de la invencion de este modo comprenden tlpicamente una cantidad efectiva de HCl de nalmefeno y uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables.
El HCl de nalmefeno obtenido segun la presente invencion se puede administrar en cualquier forma apropiada, por ejemplo, oral o parenteralmente, y se puede presentar en cualquier forma apropiada para tal administracion, por
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ejemplo, en forma de comprimidos, capsulas, polvos, jarabes o disoluciones o dispersiones para inyeccion. En una realizacion, la composicion farmaceutica comprendera nalmefeno en una cantidad terapeuticamente efectiva. La expresion "cantidad terapeuticamente efectiva" se refiere a la cantidad/dosis de un compuesto o composicion farmaceutica que es suficiente para producir una respuesta efectiva (es decir, una respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o ser humano buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro medico cllnico) tras la administracion a un paciente. La "cantidad terapeuticamente efectiva" variara dependiendo de, entre otras cosas, la enfermedad y su gravedad, y de la edad, peso, estado flsico y capacidad de respuesta del paciente a tratar. Ademas, la "cantidad terapeuticamente efectiva" puede variar si el compuesto de la invencion se combina con uno o mas compuestos: En tal caso, la cantidad de un compuesto dado puede ser menor, tal como una cantidad sub-efectiva.
Preferentemente, la cantidad de HCl de nalmefeno en una composicion farmaceutica en forma de dosificacion unitaria es una cantidad de alrededor de 10 mg a alrededor de 100 mg, tal como de alrededor de 10 mg a alrededor de 60 mg, por ejemplo, de alrededor de 10 mg a alrededor de 40 mg, o alrededor de 20 mg.
En particular, se preve que una composicion farmaceutica HCl de nalmefeno obtenido por el presente metodo de la presente invencion se puede usar para tratar la dependencia del alcohol. En otra realizacion, una composicion que comprende HCl de nalmefeno obtenido por el presente metodo se puede usar para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la dependencia del alcohol.
El HCl de nalmefeno obtenido por el presente metodo, o una de sus composiciones farmaceuticas, se puede usar para tratar la dependencia del alcohol administrando una cantidad terapeuticamente efectiva a un paciente que lo necesite.
La expresion "dependencia del alcohol" es una expresion comunmente conocida por una persona experta. En la cuarta edicion revisada del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVTR) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition text revision, American Psychiatric Publishing, 2000), la expresion "dependencia del alcohol" se define como la presencia de tres o mas de las siete areas de deterioro de la vida relacionadas con el alcohol en el mismo perlodo de 12 meses. Estos deterioros incluyen la tolerancia, la evidencia de un slndrome de abstinencia del alcohol cuando se interrumpe o se reduce la ingesta, la potencial interferencia con el funcionamiento vital asociada a pasar una gran cantidad de tiempo consumiendo alcohol, y volviendo al consumo a pesar de la evidencia de problemas flsicos o psicologicos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Bromuro de metiltrifenilfosfonio (MTPPB, 25,8 Kg) se suspendio en 2-metiltetrahidrofurano (MTHF, 56 litros). Manteniendo la temperatura en el intervalo de 20-25°C, se cargo KO-t-Bu (8,8 kg) en porciones en atmosfera inerte en una hora. La suspension se volvio amarilla y se agito adicionalmente durante dos horas. A continuation se anadio una disolucion anhidra de naltrexona (8,0 Kg) en MTHF (32 litros) durante un perlodo de una hora a 20-25°C. La suspension se mantuvo en agitation durante unas pocas horas para completar la reaction. A continuacion, la mezcla se trato con una disolucion de cloruro de amonio (4,2 Kg) en agua (30,4 litros) y a continuacion se diluyo adicionalmente con agua (30,4 litros). Las fases se separaron, la fase acuosa inferior se desecho y la fase organica se lavo dos veces con agua (16 litros). La fase organica se concentro hasta un residuo a vaclo y a continuacion se diluyo con diclorometano (40 litros) para dar una disolucion transparente. Se anadio acido clorhldrico acuoso concentrado (HCl al 37%, 2 litros) durante una hora a 20-25°C. La suspension se agito durante por lo menos tres horas a la misma temperatura, y a continuacion se filtro y se lavo con diclorometano (8 litros) y a continuacion con acetona (16 litros). El solido se resuspendio a continuacion en diclorometano (32 litros) a 20-25°C durante unas pocas horas y a continuacion se filtro y se lavo con diclorometano (16 litros), dando 9,20 kg de hidrocloruro de nalmefeno, que corresponde a 7,76 kg de hidrocloruro de nalmefeno (99,7% puro por HPLC). Rendimiento molar del 89%.
Condiciones cromatograficas de HPLC
Columna: Zorbax Eclipse XDB C-18, 5 m, 150 x 4,6 mm o equivalente
Fase movil A: Acetonitrilo / tampon de pH = 2,3 10/90
Fase movil B: Acetonitrilo / tampon de pH = 2,3 45/55
Tampon: Disolver 1,1 g octansulfonato de sodio en 1 l de agua. Ajustar el pH a 2,3 con H3PO4 diluido
Temperatura de la columna: 35°C
Detector: UV a 230 nm
Caudal: 1,2 ml / min
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Volumen de inyeccion: 10 |jl
Tiempo de analisis: 55 minutos.
Tiempo (min)
Fase movil A. Acetonitrilo/Tampon 10/90 Fase movil B. Acetonitrilo/Tampon 45/55
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Ejemplo 2
El procedimiento descrito en el documento US 4,751,307 se repitio, partiendo de 10 g de naltrexona y obteniendo 8,5 g de nalmefeno. El producto aislado mostro la presencia de subproductos de oxidos de fosfina por encima del 15% molar, a juzgar por 1H RMN
Ejemplo 3
Bromuro de metiltrifenilfosfonio (MTPPB, 112,9 g) se suspendio en 2-metiltetrahidrofurano (MTHF, 245 ml). Manteniendo la temperatura en el intervalo de 20-25°C, se cargo KO-t-Bu (38,7 g) en porciones en atmosfera inerte en una hora. La suspension se agito durante dos horas. A continuacion se anadio una disolucion anhidra de naltrexona (35 g) en MTHF (144 ml) durante un perlodo de una hora a 20-25°C. La suspension se mantuvo en agitacion durante la noche. A continuacion, la mezcla se trato con una disolucion de acido acetico glacial (17,7 g) en MTHF. A continuacion se anadio agua y el pH se ajusto a 9-10. Las fases se separaron, la fase acuosa inferior se desecho y la fase organica se lavo dos veces con agua. La fase organica se concentro hasta un residuo a vaclo y a continuacion se diluyo con diclorometano (175 ml) para dar una disolucion transparente. Se anadio acido clorhldrico acuoso concentrado (HCl al 37%, 10,1 g) durante una hora a 20-25°C. La suspension se agito y a continuacion se filtro y se lavo con diclorometano y acetona. El producto se seco proporcionando 38,1g de HCl de nalmefeno.
Ejemplo 4
Se repitio el Ejemplo 3 pero la mezcla de la reaccion de Wittig despues de la terminacion de la olefinacion se trato con acetona y a continuacion con una disolucion acuosa de cloruro de amonio. Despues de la separacion de fases, lavados, destilacion y dilucion con diclorometano, el producto se precipito en forma de sal de hidrocloruro usando HCl al 37%. El solido se filtro y se seco proporcionando 37,6 g de HCl de nalmefeno.
Ejemplo 5. Preparation de HCl de nalmefeno dihidrato a partir de HCl de nalmefeno
Se cargo HCl de nalmefeno (7,67 Kg, pureza 99,37%, ensayo 93,9%) y agua (8,6 litros) en un reactor apropiado. La suspension se calento hasta 80°C hasta que el substrato se disolvio completamente. A continuacion se aplico vaclo para retirar los disolventes organicos. La disolucion resultante se filtro a traves de un cartucho de 0,65 jm y a continuacion se diluyo con agua (2,1 litros) que se ha utilizado para lavar el reactor y las tuberlas. La disolucion se enfrio hasta 50°C y se anadieron 7 g de material de siembra de HCl de nalmefeno dihidrato. La mezcla se enfrio a 0- 5°C durante una hora con agitacion vigorosa y a continuacion se mantuvo en agitacion durante una hora adicional. El solido se separo por filtration y se lavo con acetona. El producto humedo se seco a 25°C a vaclo para proporcionar 5,4 kg de HCl de nalmefeno dihidrato (pureza 99,89%, KF 8,3%, rendimiento 69%)

Claims (15)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para preparar nalmefeno a partir de naltrexona en una reaccion de Wittig en el que se usa 2- metiltetrahidrofurano (MTHf) tanto en la formacion de un iluro de fosforo como en una reaccion subsecuente entre dicho iluro y naltrexona, en el que se alsla nalmefeno en forma de sal de hidrocloruro de nalmefeno en un procedimiento de una etapa sin aislamiento de la base y preparation de la sal de hidrocloruro en una etapa subsecuente y separada.
  2. 2. El metodo segun la reivindicacion 1, que comprende las etapas de
    a) preparar un iluro de fosforo mezclando una sal de metiltrifenilfosfonio con MTHF y una base apropiada, y
    b) anadir una mezcla que comprende naltrexona y MTHF a la mezcla obtenida en la etapa a).
  3. 3. El metodo de la reivindicacion 2, en el que las etapas a) y b) se realizan simultaneamente en el mismo recipiente o la etapa a) y b) se realizan secuencialmente.
  4. 4. El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sal de metiltrifenilfosfonio se selecciona de bromuro de metiltrifenilfosfonio (MTPPB), cloruro de metiltrifenilfosfonio o yoduro de metiltrifenilfosfonio.
  5. 5. El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho MTHF y dicha sal de metiltrifenilfosfonio se mezclan en una cantidad (v/peso) de 1:1 a 4:1, preferentemente 2:1, de MTHF con relation a dicha sal de metiltrifenilfosfonio.
  6. 6. El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicha base anadida en la etapa a) es terc-butoxido de potasio (KO-t-Bu).
  7. 7. El metodo segun la reivindicacion 6, en el que dicho KO-t-Bu se anade en una cantidad equimolar con relacion a la sal de metiltrifenilfosfonio.
  8. 8. El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 2-7, en el que dicha mezcla obtenida en la etapa a) se agita durante por lo menos 1 hora, mas preferentemente dos horas, antes de la etapa b).
  9. 9. El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 2-8, en el que dicha naltrexona usada en la etapa
    b) se anade en forma de solido anhidro o en forma de disolucion anhidra en MTHF.
  10. 10. El metodo segun la reivindicacion 9, en el que una cantidad de MTHF con relacion a naltrexona (v/peso) es de 2:1 a 6:1, tal como de 3:1 a 5:1 o 4:1.
  11. 11. Un metodo para preparar hidrocloruro de nalmefeno segun una cualquiera de las reivindicaciones 2-10, caracterizado adicionalmente por aislar el producto de la etapa b) por un metodo que comprende las siguientes etapas
    c) (i) mezclar una disolucion acuosa que comprende cloruro de amonio (NH4Cl) con la mezcla obtenida en la etapa b), o
    (ii) mezclar un acido o una disolucion que contiene un acido con la mezcla obtenida en la etapa b), o
    (iii) mezclar una cetona con la mezcla obtenida en la etapa b), o
    (iv) realizar una combination de las etapas anteriores (i), (ii) y (iii), y a continuation
    (v) opcionalmente diluir la mezcla con agua,
    d) separar la fase organica obtenida en la etapa c),
    e) opcionalmente lavar la fase organica obtenida en c) con agua y separar la fase organica,
    f) concentrar la fase organica obtenida en la etapa d) o e) a vaclo para eliminar los compuestos volatiles,
    g) diluir el residuo obtenido en la etapa f) en uno o mas disolventes organicos apropiados,
    h) anadir cloruro de hidrogeno (HCl) a la mezcla obtenida en la etapa g),
    i) aislar el solido resultante,
    j) opcionalmente, re-suspender el solido obtenido en la etapa i) con uno o mas disolventes apropiados y aislar el solido, y
    k) secar opcionalmente el solido final.
  12. 12. El metodo segun la reivindicacion 11, en el que dicho disolvente organico usado en la etapa g), i) y/o etapa j) se selecciona del grupo que comprende hidrocarburos halogenados, alcoholes, eteres, cetonas, esteres e hidrocarburos aromaticos o una de sus combinaciones tales como acetona, acetato de etilo, MTHF, 2-propanol,
    5 tolueno, diclorometano o una de sus combinaciones.
  13. 13. El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 11-12, en el que se anade cloruro de hidrogeno (HCl) en la etapa h) en forma de un gas o de una disolucion acuosa concentrada.
  14. 14. El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 11-13, en el que se anade cloruro de hidrogeno (HCl) en la etapa h) con agitacion vigorosa a una temperatura comprendida en el intervalo de 0 a 40°C,
    10 preferentemente de 20 a 30°C.
  15. 15. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 11-14, en el que el HCl de nalmefeno se transforma en HCl de nalmefeno dihidrato por recristalizacion en una disolucion acuosa.
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