JP2012527489A - ナルトレキソンからの塩酸ナルメフェンの調製 - Google Patents
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Abstract
【化3】
Description
a)メチルトリフェニルホスホニウム塩などの適当なホスホニウム塩をMTHFおよび適当な塩基と混合することにより、メチレントリフェニルホスホランのようなメチレンリンイリドなどのリンイリドを調製するステップ、および
b)ナルメフェンを得るために、ナルトレキソンおよびMTHFを含む混合物を、ステップa)で得られた混合物に添加するステップ
が含まれる。
1)副生成物の酸化ホスフィン(TPPOおよび関連する化合物)を効率的および選択的に除去すること、および
2)生成物を直接反応混合物から単離することを可能にし、単独のステップでこれを所望される医薬用塩の形態(すなわち、ナルメフェンHCl)へ変換すること
に特に適応していたという点でも、また有利である。
c)(i)塩化アンモニウム(NH4Cl)を含む水溶液を、ステップb)で得られた混合物と混合する、または
(ii)酸もしくは酸を含有する溶液を、ステップb)で得られた混合物と混合する、または
(iii)ケトンをステップb)で得られた混合物と混合する、または
(iv)上記のステップ(i)、(ii)および(iii)の組合せを実行し、次に
(v)任意選択で水で希釈するというステップ、
d)ステップc)で得られた有機相を分離するステップ、
e)任意選択で、d)で得られた混合物を水で洗浄し、有機相を分離するステップ、
f)ステップd)またはe)で得られた有機相を真空下で濃縮し、揮発分を除去するステップ、
g)ステップf)で得られた残渣を、1つまたは複数の適当な有機溶媒で希釈するステップ、
h)塩化水素(HCl)をステップg)で得られた混合物に添加するステップ、
i)生成した固形物を単離するステップ、
j)任意選択で、ステップi)で得られた固形物を、1つまたは複数の適当な溶媒で再スラリー化し、固形物を単離するステップ、および
k)任意選択で、最終固形物を乾燥させるステップ
が含まれる、上記のステップb)で得られたナルメフェンを単離する方法にも、また関する。
(1)上記したステップi、jまたはkで得られた塩酸ナルメフェンと水を混合するステップ、
(2)混合物を加熱して、実質的に均一な溶液を得るステップ、
(3)任意選択で、ステップ(2)で得られた溶液から揮発分を除去するステップ、
(4)ステップ(2)または(3)で得られた溶液を冷却し、次に溶液にナルメフェンHClの種結晶を入れるステップ、および
(5)生成した固形物を単離するステップ
が含まれ得る。
(4’)混合物を、約45分以上の時間をかけて、約0〜5℃の温度にさらに冷却するステップ、および
(4”)生成した混合物を、約45分以上の間、約0〜5℃の温度に維持するステップ
を含む急冷手順を、適切に受け得る。
カラム: Zorbax Eclipse XDB C−18、5μm、
150×4.6mmまたは同等なもの
移動相A: アセトニトリル/pH=2.3の緩衝液、10/90
移動相B: アセトニトリル/pH=2.3の緩衝液、45/55
緩衝液: オクタンスルホン酸ナトリウム1.1gを、水1Lに溶解する。
希H3PO4でpHを2.3に調整する。
カラム温度: 35℃
検出: 230nmにおけるUV
流量: 1.2ml/分
注入量: 10μl
分析時間: 55分
ナルメフェンHCl(7.67Kg、純度99.37%、検定成績93.9%)および水(8.6リットル)を適当な反応器に投入した。基質が完全に溶解するまで、懸濁液を最大80℃まで加熱した。真空を次に適用し、有機溶媒を除去した。生成した溶液を、0.65μmのカートリッジに通してろ過し、次に、反応器および配管系をすすぐために使用した後の水(2.1リットル)で希釈した。溶液を50℃まで冷却し、ナルメフェンHCl二水和物の晶結剤を7g添加した。混合物を、激しく撹拌し1時間かけて0〜5℃に冷却し、次にさらに1時間撹拌下に維持した。固形物をろ別し、アセトンで洗浄した。湿った生成物を、真空下で25℃で乾燥させると、5.4KgのナルメフェンHCl二水和物が得られた(純度99.89%、KF8.3%、収率69%)。
Claims (26)
- 2−メチルテトラヒドロフラン(MTHF)が、リンイリドの形成および前記イリドとナルトレキソンの間の後続反応の両方において使用されるウィッティヒ反応において、ナルトレキソンからナルメフェンを調製する方法。
- a)メチルトリフェニルホスホニウム塩を、MTHFおよび適当な塩基と混合することにより、リンイリドを調製するステップ、および
b)ナルトレキソンおよびMTHFを含む混合物を、ステップa)で得られた混合物に添加するステップ
を含む、請求項1に記載の方法。 - ステップa)およびb)が、同一の容器内で同時に行われる、またはステップa)およびb)が連続して行われる、請求項2に記載の方法。
- メチルトリフェニルホスホニウム塩が、臭化メチルトリフェニルホスホニウム(MTPPB)、塩化メチルトリフェニルホスホニウムまたはヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムの中から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- MTHFの前記メチルトリフェニルホスホニウム塩に対する量(v/w)が、約1:1から約4:1、好ましくは約2:1で、前記MTHFおよび前記メチルトリフェニルホスホニウム塩が混合される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- ステップa)で添加される前記塩基が、カリウムtert−ブトキシド(KO−t−Bu)である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記KO−t−Buが、メチルトリフェニルホスホニウム塩に対して等モル量で添加される、請求項6に記載の方法。
- ステップa)で得られた前記混合物が、ステップb)の前に、少なくとも1時間、より好ましくは2時間撹拌される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- ステップb)で使用される前記ナルトレキソンが、MTHF中の無水固形物または無水溶液として添加される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- MTHFのナルトレキソンに対する量(v/w)が、例えば約3:1から約5:1または約4:1などの、約2:1から約6:1である、請求項9に記載の方法。
- ステップb)で得られた混合物が、例えば、約2時間から約16時間、約2時間から約10時間または約2時間から約5時間などの、少なくとも1時間撹拌される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- c)
(i)塩化アンモニウム(NH4Cl)を含む水溶液を、ステップb)で得られた混合物と混合する、または
(ii)酸もしくは酸を含有する溶液を、ステップb)で得られた混合物と混合する、または
(iii)ケトンをステップb)で得られた混合物と混合する、または
(iv)上記ステップ(i)、(ii)および(iii)の組合せを実行し、次に
(v)任意選択で水で希釈する
ことから成るステップ、
d)ステップc)で得られた有機相を分離するステップ、
e)任意選択で、c)で得られた有機相を水で洗浄し、有機相を分離するステップ、
f)ステップd)またはe)で得られた有機相を真空下で濃縮して、揮発分を除去するステップ、
g)ステップf)で得られた残渣を、1つまたは複数の適当な有機溶媒中で希釈するステップ、
h)塩化水素(HCl)をステップg)で得られた混合物に添加するステップ、
i)生成した固形物を単離するステップ、
j)任意選択で、ステップi)で得られた固形物を、1つまたは複数の適当な溶媒を使用して再スラリー化し、固形物を単離するステップ、および
k)任意選択で、最終固形物を乾燥させるステップ
を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載のステップb)で得られるナルメフェンを単離する方法。 - ステップg)、i)および/またはステップj)で使用される前記有機溶媒が、ハロゲン化炭化水素、アルコール、エーテル、ケトン、エステルおよび芳香族炭化水素から成る群、またはこれらの組合せから選択される、請求項12に記載の方法。
- ステップg)、i)および/またはステップJ)における前記有機溶媒が、アセトン、酢酸エチル、MTHF、2−プロパノール、トルエン、ジクロロメタンまたはこれらの組合せから選択される、請求項12または13のいずれか一項に記載の方法。
- ステップg)、i)および/またはステップj)における前記有機溶媒が、ジクロロメタンおよび/またはアセトンである、請求項12から14のいずれか一項に記載の方法。
- ステップh)における塩化水素(HCl)が、気体または濃厚水溶液として添加される、請求項12から15のいずれか一項に記載の方法。
- ステップh)におけるHClの濃度が、水中で約30%から約37%であり、より好ましくは水中で37%である、請求項12から16のいずれか一項に記載の方法。
- 塩化水素(HCl)が、ステップh)において、激しく撹拌された状態で、約0℃から約40℃の範囲、好ましくは20℃から30℃の範囲に含まれる温度で添加される、請求項12から17のいずれか一項に記載の方法。
- ステップh)で得られた前記混合物が、例えば、約1時間から約5時間の間または約1時間から約3時間の間などの、少なくとも1時間撹拌される、請求項12から18のいずれか一項に記載の方法。
- 得られたナルメフェンHClが、水溶液中での再結晶化により、ナルメフェンHCl二水和物に変換される、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載の方法によって得られる塩酸ナルメフェンを含む、医薬組成物。
- 塩酸ナルメフェンが二水和物形態にある、請求項21に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの薬学的に許容され得る添加剤、担体および/または希釈剤をさらに含む、請求項21または22に記載の医薬。
- 錠剤などの経口投与のための固体剤形を取る、請求項22または23のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1から21のいずれか一項に記載の方法によって得られる塩酸ナルメフェンを治療有効量で含む、請求項22から24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載の方法によって得られる塩酸ナルメフェンを、約10mgから約60mg、約10mgから約40mgまたは約20mgなどの、約10mgから約100mgの量で含む、請求項22から25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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