JP6086925B2 - ナルメフェン塩酸塩の回収方法 - Google Patents
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Description
本発明は、ナルメフェン塩酸塩（nalmefene hydrochloride）［１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−α−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオール塩酸塩］を、ナルメフェンおよびある特定の不純物を含有する水性組成物から回収するための改良された方法に関する。
ナルメフェンは、特異なμ、δ、およびκ受容体特性を有する既知のオピオイド系調節剤であり、それは、投与されたオピオイドアゴニストとオピオイド系由来の内因性アゴニストの両方の薬理作用を抑制することができる。ナルメフェンの臨床有用性は、これらのオピオイドアゴニストの作用を迅速に（且つ選択的に）逆戻りさせるその能力によるものである。
ナルメフェンは、アルコール依存症の管理に使用するために塩酸塩として開発され、患者がアルコールに対する渇望を感じたときに１０〜４０ｍｇの用量を投与すると良好な効果が認められた（Ｋａｒｈｕｖａａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｃｏｈｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．，（２００７），Ｖｏｌ．３１（７）：１１７９−１１８７；Ｔｒｉａｌ ｗａｔｃｈ：Ｎａｌｍｅｆｅｎｅ ｒｅｄｕｃｅｓ ａｌｃｏｈｏｌ ｕｓｅ ｉｎ ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｔｒｉａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（２０１１）Ｖｏｌ．１０（８）：５６６）。さらに、病的賭博および買い物依存症などのその他の依存症の治療に関するナルメフェンの研究も行われた。
ナルメフェンは、オピエートアンタゴニストであるナルトレキソンと構造的に類似しているオピエート誘導体である。ナルトレキソンと比較したナルメフェンの利点としては、半減期が長いこと、経口バイオアベイラビリティが高いこと、および用量依存的な肝毒性がないことが挙げられる。
ナルメフェンは、ナルトレキソンからウィッティヒ反応により生成することができる。ナルトレキソンからウィッティヒ反応によりナルメフェンを製造する方法は、Ｈａｈｎらにより（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７５）Ｖｏｌ．１８：２５９−２６２、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ（米国特許第４，７５１，３０７号明細書）、Ｍｅｌｔｚｎｅｒら、（米国特許第４，５３５，１５７号明細書）およびＨ．Ｌｕｎｄｂｅｃｋにより（国際公開第２０１０／１３６０３９号パンフレット）記載されている。前述の方法を使用することによりナルメフェンの遊離塩基が得られ、これを、その後、従来の方法を使用することにより塩酸塩に変換することができる。
国際公開第２０１０／０６３２９２号パンフレットは、ナルメフェン塩酸塩二水和物およびその製造方法を開示している。二水和物の形態は、非吸湿性であるため、貯蔵および製剤化条件下でのＡＰＩ安定性が向上することから、ナルメフェン塩酸塩の好ましい結晶形である。ナルメフェン塩酸塩二水和物は、国際公開第２０１０／０６３２９２号パンフレットに開示されているように、水溶液からナルメフェン塩酸塩の再スラリー化または再結晶を行うことにより製造することができる。国際公開第２０１０／０６３２９２号パンフレットに開示されている再スラリー化法により、ナルメフェン塩酸塩を水溶液と混合して懸濁液を得、その後、この混合物を撹拌し、固体を単離する。再結晶法により、ナルメフェン塩酸塩を水溶液と混合し、加熱して、実質的に均質な溶液を得、その後、この溶液を冷却し、続いてナルメフェン塩酸塩の種晶を加え、その後、形成した固体を単離する。
ナルメフェン塩酸塩は水に可溶であるため、下記の反応スキームで示す前記再スラリー化法および再結晶法から得られる母液中でかなりの量の生成物が失われる。ナルメフェン塩酸塩の最大２５〜３５％が母液中に残存する可能性がある。
従って、母液からの回収を向上させる方法は、工程収率を大きく向上させ、従って、全製造費用を低減することになる。
さらに、ある特定の不純物が母液中に濃縮される。母液中の不純物は２群に分けることができる。モルフィナン関連化合物、主にナルトレキソンと、ナルトレキソンからウィッティヒ反応によりナルメフェンを合成したときに生成されるリン副生成物（phosphorous by-product）である。特に、ナルメフェンの合成前駆体であるナルトレキソンは、化学的特性がナルメフェンの化学的特性と非常に類似しているため、回収工程でナルトレキソンを選択的に除去することは困難である。
再スラリー化法および再結晶法の母液から沈殿していないナルメフェン塩酸塩を回収する方法の１つが国際公開第２０１０／０６３２９２号パンフレットに開示されている。国際公開第２０１０／０６３２９２号パンフレットの回収方法は、母液を塩基性化した後、有機溶媒で抽出することを含む。有機溶媒を単離し、塩化水素で酸性化することによりナルメフェンを有機溶媒から沈殿させる。
ナルメフェン塩酸塩二水和物の製造方法から得られる母液などの、ナルメフェンおよびある特定の不純物を含有する水性組成物からナルメフェン塩酸塩を回収するための新規で改良された方法を見い出す必要がある。特に、ナルメフェン塩酸塩を高純度の形態で得る新規で改良された方法が必要とされている。
本発明は、ナルメフェンおよびある特定の不純物を含有する水性組成物からナルメフェン塩酸塩を回収するための改良された方法に関する。一実施形態では、水性組成物は、水中でのナルメフェン塩酸塩の再結晶または再スラリー化から生じる母液を含む。
一実施形態では、本発明は、ナルメフェン塩酸塩およびナルトレキソンを含有する水性組成物からナルメフェン塩酸塩を回収する方法に関し、前記方法は、ナルトレキソン亜硫酸水素付加物（bisulfite adduct）および固体のナルメフェン塩酸塩を含む水性懸濁液からナルメフェン塩酸塩を単離することを含む。
一実施形態では、本発明は、ナルメフェン塩酸塩二水和物またはナルメフェン塩酸塩一水和物の製造方法に関し、前記方法は、本発明の方法でナルメフェン塩酸塩を回収することを含む。
一実施形態では、本発明は、式
で表される化合物に関する。
で表される化合物に関する。
定義
本明細書全体を通して、「ナルメフェン」および「ナルトレキソン」という用語は、遊離塩基および薬学的に許容される塩などのあらゆる形態の化合物を含むものとする。遊離塩基および薬学的に許容される塩には、無水物の形態および水和物などの溶媒和した形態が含まれる。無水物の形態および溶媒和物には、非晶形および結晶形が含まれる。
本明細書全体を通して、「ナルメフェン」および「ナルトレキソン」という用語は、遊離塩基および薬学的に許容される塩などのあらゆる形態の化合物を含むものとする。遊離塩基および薬学的に許容される塩には、無水物の形態および水和物などの溶媒和した形態が含まれる。無水物の形態および溶媒和物には、非晶形および結晶形が含まれる。
本発明に関して、「亜硫酸水素塩（bisulfite salt）」および「水性媒体中で亜硫酸水素アニオン（bisulfite anion）を生成する好適な塩」という用語は、水性媒体に溶解したとき、亜硫酸水素（hydrogensulfite）アニオンＨＳＯ３ −を生成する塩を示すものとする。例としては、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウムおよび亜硫酸水素カルシウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に、亜硫酸水素ナトリウムが挙げられる。
本発明に関して、「化学的に純粋な」という用語は、当該技術分野におけるその通常の意味を有する。従って、得られた化合物が少なくとも９８％化学的に純粋である場合、含まれる化学的不純物は最大で２％である。化学的純度は、例えば、ＨＰＬＣにより求めることができる。本発明に関して、純度はＨＰＬＣ面積％で求められる。
本発明に関して、「水性懸濁液」という用語は、固体粒子および溶解した物質を含有する不均質な水性混合物を示す。特に、部分的に固相に存在するナルメフェン塩酸塩および主に溶液中に存在するナルトレキソン亜硫酸水素付加物を含有する水性懸濁液が挙げられる。
本発明に関して、「水溶液」という用語は、一相のみで構成された均質な水性混合物を示す。本発明の水溶液中には、１種または複数種の溶質が水性溶媒に溶解している。特に、溶解したナルメフェン塩酸塩、およびナルトレキソンを含むある特定の不純物を含有する水溶液が挙げられる。
本発明に関して、「水性組成物」という用語は、水性懸濁液または水溶液のいずれかであってもよい水性組成物を示す。一実施形態では、本発明の「水性組成物」はナルメフェン塩酸塩およびナルトレキソンを含み、前記ナルメフェン塩酸塩および／またはナルトレキソンは、固相に存在してもよいおよび／または溶液中に存在してもよい。特定の実施形態では、「水性組成物」は、ナルメフェン塩酸塩、およびナルトレキソンを含むある特定の不純物を含有する母液を含む。
本発明に関して、「母液」という用語は、懸濁液から固体を分離した後に残る溶液を示す。本発明の実施例１〜４では、母液は、国際公開第２０１０／０６３２９２号パンフレットに開示されているナルメフェン塩酸塩二水和物を製造するための再スラリー化法および／または再結晶法により得られた水溶液である。
本発明に関して、「蒸発残留物」という用語は、混合物から溶媒を完全に除去した後に得られる、ある量の残留物を示す。本発明の実施例では、「蒸発残留物」は、ナルメフェン塩酸塩、ならびに、ナルトレキソンおよびリン副生成物などの不純物を含む。
本発明に関して、「リン副生成物」という用語は、ナルトレキソンからウィッティヒ反応によりナルメフェンを合成したときに存在し得るリン化合物（phosphorous compound）、主にホスフィンオキサイド類を示す。特に、トリフェニルホスフィンオキサイドおよびメチルジフェニルホスフィンオキサイドが挙げられる。
発明の詳細な説明
本発明の発明者らは、ナルメフェン塩酸塩［１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−α−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオール塩酸塩］を、ナルメフェンと、ナルトレキソンを含むある特定の不純物とを含む水性組成物から回収するための改良された方法を見い出した。本方法は、国際公開第２０１０／０６３２９２号パンフレットに開示されているナルメフェン塩酸塩二水和物を製造するための再スラリー化法または再結晶法の母液からナルメフェン塩酸塩を回収するのに特に有用である。ナルメフェン塩酸塩のその他の任意の結晶化法から得られる、例えば、ナルメフェン塩酸塩一水和物の製造から得られる水性母液からナルメフェン塩酸塩を回収するために本方法を使用することもできる。本発明の回収方法は、母液中に存在する主なナルメフェン関連不純物であるナルトレキソンを選択的に除去すること；母液からナルメフェン塩酸塩を回収すること、およびナルメフェン塩酸塩を高純度の形態で単離することなどの幾つかの利点を含む。
本発明の発明者らは、ナルメフェン塩酸塩［１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−α−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオール塩酸塩］を、ナルメフェンと、ナルトレキソンを含むある特定の不純物とを含む水性組成物から回収するための改良された方法を見い出した。本方法は、国際公開第２０１０／０６３２９２号パンフレットに開示されているナルメフェン塩酸塩二水和物を製造するための再スラリー化法または再結晶法の母液からナルメフェン塩酸塩を回収するのに特に有用である。ナルメフェン塩酸塩のその他の任意の結晶化法から得られる、例えば、ナルメフェン塩酸塩一水和物の製造から得られる水性母液からナルメフェン塩酸塩を回収するために本方法を使用することもできる。本発明の回収方法は、母液中に存在する主なナルメフェン関連不純物であるナルトレキソンを選択的に除去すること；母液からナルメフェン塩酸塩を回収すること、およびナルメフェン塩酸塩を高純度の形態で単離することなどの幾つかの利点を含む。
本発明者らは、以下の反応スキーム：
に従って亜硫酸水素付加物を形成することにより、ナルトレキソンを効率的に除去できることを見い出した。カルボニル部分を含有する化合物しか亜硫酸水素アニオンと反応できないため、ナルメフェンはこのような反応を経ることができない。ナルトレキソンの亜硫酸水素付加物は、ナルトレキソン自体より溶解性が高いため、この不純物の除去が可能となる。
に従って亜硫酸水素付加物を形成することにより、ナルトレキソンを効率的に除去できることを見い出した。カルボニル部分を含有する化合物しか亜硫酸水素アニオンと反応できないため、ナルメフェンはこのような反応を経ることができない。ナルトレキソンの亜硫酸水素付加物は、ナルトレキソン自体より溶解性が高いため、この不純物の除去が可能となる。
簡潔に言えば、水性組成物からナルメフェン塩酸塩を回収する方法は、水性懸濁液からナルメフェンを単離することを含み、前記懸濁液はナルトレキソン亜硫酸水素付加物および固体のナルメフェン塩酸塩を含む。
一実施形態では、本発明は、工程（ｂ）〜工程（ｅ）を含む。工程（ｂ）は、水性組成物を濃縮することを含む。この工程は、水性組成物が最初に水溶液である場合、例えば、水性組成物が母液である場合、特に重要である。工程（ｂ）により、水性組成物は溶液状態から懸濁液状態になる。特定の実施形態では、水性組成物を減圧濃縮する。
工程（ｃ）は、水性組成物を亜硫酸水素塩、または水性媒体中で亜硫酸水素アニオンを生成する好適な塩と混合することを含む。特定の実施形態では、亜硫酸水素塩は亜硫酸水素ナトリウムである。
工程（ｂ）および工程（ｃ）は、同時におよび／または任意の順番で順次行うことができる。好ましい実施形態では、工程（ｂ）および工程（ｃ）を順次、工程（ｂ）から始め、続いて工程（ｃ）を行う。工程（ｂ）で得られた懸濁液を、任意選択により希釈することができる。
工程（ｂ）および工程（ｃ）を順次、工程（ｂ）から始め、続いて工程（ｃ）を行う一実施形態では、工程（ｃ）で得られた反応混合物を約６０〜６５℃で少なくとも１時間維持して、ナルトレキソンの亜硫酸水素付加物の形成を最適化するが、それは液相中に溶解したままとなる。
工程（ｄ）で懸濁液を冷却する。工程（ｅ）でナルメフェン塩酸塩を懸濁液から単離する。一実施形態では、ナルメフェン塩酸塩を濾過により単離し、有機溶媒および／または水で洗浄する。この工程に好適な有機溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、および芳香族炭化水素が挙げられる。別の実施形態では、本方法は、その後、固体を、例えば、ジクロロメタンおよびアセトンから選択される１種または複数種の好適な有機溶媒で洗浄する工程（ｆ）を含む。
ホスフィンオキサイド類（主に、トリフェニルホスフィンオキサイド）は、ナルトレキソンからウィッティヒ反応によりナルメフェンを合成した場合、母液中に存在し得る別の不純物群である。前記ホスフィンオキサイド類は、有機溶媒で抽出することにより母液から選択的に除去することができる。
従って、水性組成物が水溶液である別の実施形態では、本方法は、水性組成物を好適な有機溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、およびケトンからなる群から選択される溶媒で抽出する最初の工程（ａ）を含む。特定の実施形態では、水性組成物をジクロロメタンで抽出する。抽出後、水相を単離し、例えば、工程（ｂ）〜工程（ｅ）に従って処理する。
一実施形態では、前記水性組成物は、国際公開第２０１０／０６３２９２号パンフレットでナルメフェン塩酸塩二水和物の製造に関して開示されている、例えば、国際公開第２０１０／０６３２９２号パンフレットの実施例１、３、５および６により例示されている再スラリー化法または再結晶法などのナルメフェン塩酸塩二水和物の製造方法から得られる母液を含む。
別の実施形態では、前記水性組成物は、例えば、国際公開第２０１０／０６３２９２号パンフレットの実施例２により例示されている、ナルメフェン塩酸塩一水和物の製造方法から得られる母液を含む。
本発明に従って得られるナルメフェン塩酸塩を、例えば、国際公開第２０１０／０６３２９２号パンフレットに開示されている再結晶法および再スラリー化法に従ってさらに処理し、対応する二水和物を得ることができる、または本発明に従って得られるナルメフェン塩酸塩をさらに処理し、対応する一水和物を得ることができる。
前記ナルメフェン塩酸塩二水和物または一水和物を医薬組成物の製造に使用することができる。前記医薬組成物は、少なくとも１種類の薬学的に許容される医薬品添加物（excipient）、担体および／または賦形剤（diluent）をさらに含んでもよく、経口投与用の錠剤などの固体剤形であってもよい。一実施形態では、本発明は、このような医薬組成物に関する。
固体医薬製剤の製造方法は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照されたい。錠剤などの固体製剤は、有効成分を補助剤および／または賦形剤などの通常の担体と混合した後、その混合物を打錠機で圧縮することにより製造することができる。補助剤および／または賦形剤の非限定例としては：コーンスターチ、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ガムおよび同類のものが挙げられる。その他の任意の適切な補助剤または添加剤、例えば、着色剤、芳香剤、および保存剤を使用することもできるが、但し、それらは有効成分と適合性があるものとする。従って、本発明の医薬組成物は、典型的には、有効量のナルメフェン塩酸塩、および１種または複数種の薬学的に許容される担体を含む。
本発明に従って得られるナルメフェン塩酸塩二水和物または一水和物は任意の好適な方法で、例えば、経口投与または非経口投与することができ、このような投与に好適な任意の形態で、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、または注射用溶液剤もしくは分散液剤の形態で提供することができる。一実施形態では、医薬組成物は、治療有効量のナルメフェンを含む。「治療有効量」という用語は、患者に投与したとき、有効な反応（即ち、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応）を生じさせるのに十分な化合物または医薬組成物の量／用量を指す。「治療有効量」は、とりわけ、疾患およびその重症度、ならびに治療を受ける患者の年齢、体重、身体状態および反応性に応じて変わる。さらに、本発明の化合物を１種または複数種の化合物と組み合わせる場合、「治療有効量」は変わり得る。このような場合、所与の化合物の量は、少なくなり得、例えば有効量未満となり得る。
好ましくは、単位剤形の医薬組成物中のナルメフェン塩酸塩の量は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、例えば約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約２０ｍｇである。
特に、本発明の方法により得られるナルメフェン塩酸塩を含む医薬組成物を、アルコール依存症患者のアルコール消費の低減に使用し得ることが考えられる。別の実施形態では、本発明の方法により得られるナルメフェン塩酸塩を含む組成物を、アルコール依存症患者のアルコール消費を低減する医薬の製造に使用することができる。別の実施形態では、本発明は、本発明の方法により得られるナルメフェン塩酸塩を治療有効量、それを必要とする患者に投与することを含む、アルコール依存症の治療方法に関する。
「アルコール依存症」という用語は、当業者に公知の用語である。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶＴＲ）（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ｔｅｘｔ ｒｅｖｉｓｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２０００）の改訂第４版で、「アルコール依存症」という用語は、同じ１２ヶ月の期間中にアルコールに関連する７つの生活障害項目のうち３つ以上が存在することと定義されている。これらの障害としては、耐性、アルコールを中断したときまたは摂取量を減らしたときの離脱症候群のエビデンス、多くの時間をアルコールの使用に費やすことにに関連する生活機能の潜在的な支障、および身体的または精神的問題のエビデンスがあるにもかかわらず再び使用することが挙げられる。
本明細書で引用される刊行物、特許出願および特許を含む参考文献は全て、本明細書の他の箇所で特定の文献が個別に組み込まれているか否かにかかわらず、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、且つ、各参考文献が参照により組み込まれることが個々に具体的に示され、本明細書中にその内容全体が記載される場合と同程度まで（法が許す最大限の範囲まで）本明細書に組み込まれるものとする。
本発明の説明に関して「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という用語ならびに類似の指示対象の使用は、特記しない限りまたは文脈により明確に否定されない限り、単数形と複数形の両方を包含するものと解釈すべきである。例えば、「化合物」という語句は、特記しない限り、本発明または記載する特定の態様の様々な「化合物」を指すものと理解すべきである。
本発明の任意の態様、または１つもしくは複数の要素に関して「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」もしくは「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を使用する態様についての本明細書における説明は、特記しない限りまたは文脈により明確に否定されない限り、本発明の類似の態様、またはその１つもしくは複数の特定の要素「からなる」、「から本質的になる」もしくは「を実質的に含む」態様を支持するものとする（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、特記しない限りまたは文脈により明確に否定されない限り、その要素からなる組成物も記載しているものと解釈すべきである）。
本明細書に記載の本発明の様々な態様、実施形態、実施および特徴は、個別にまたは任意の組み合わせで特許請求され得ることを理解されたい。
本発明の実施形態
以下に、本発明の実施形態を開示する。第１の実施形態をＥ１と表し、第２の実施形態をＥ２などのように表す。
以下に、本発明の実施形態を開示する。第１の実施形態をＥ１と表し、第２の実施形態をＥ２などのように表す。
Ｅ１．ナルメフェン塩酸塩およびナルトレキソンを含有する水性組成物からナルメフェン塩酸塩を回収する方法であって、ナルトレキソン亜硫酸水素付加物および固体のナルメフェン塩酸塩を含む水性懸濁液からナルメフェン塩酸塩を単離する工程を含む方法。
Ｅ２．前記水性組成物が水溶液である、実施形態１に記載の方法。
Ｅ３．ナルメフェン塩酸塩を得るために、以下の工程；
（ｂ）水性組成物を濃縮する工程、
（ｃ）水性組成物を亜硫酸水素塩と、または水性媒体中で亜硫酸水素アニオンを生成する好適な塩と混合する工程であって、
工程（ｂ）および工程（ｃ）を同時におよび／または任意の順番で順次行うことができる工程、
（ｄ）工程（ｂ）および工程（ｃ）から得られた混合物を冷却する工程、
（ｅ）工程（ｄ）で得られた混合物から固体を単離する工程、
を含む、実施形態１〜２のいずれか１つに記載の方法。
（ｂ）水性組成物を濃縮する工程、
（ｃ）水性組成物を亜硫酸水素塩と、または水性媒体中で亜硫酸水素アニオンを生成する好適な塩と混合する工程であって、
工程（ｂ）および工程（ｃ）を同時におよび／または任意の順番で順次行うことができる工程、
（ｄ）工程（ｂ）および工程（ｃ）から得られた混合物を冷却する工程、
（ｅ）工程（ｄ）で得られた混合物から固体を単離する工程、
を含む、実施形態１〜２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ４．工程（ｂ）および工程（ｃ）を同時に行う、実施形態３に記載の方法。
Ｅ５．工程（ｂ）および工程（ｃ）を順次、工程（ｃ）から始め、続いて工程（ｂ）を行う、実施形態３に記載の方法。
Ｅ６．工程（ｂ）および工程（ｃ）を順次、工程（ｂ）から始め、続いて工程（ｃ）を行う、実施形態３に記載の方法。
Ｅ７．工程（ｂ）の後、工程（ｃ）の前に行われる工程（ｂ’）；
（ｂ’）水性組成物を水で希釈する工程、
を行う、実施形態６に記載の方法。
（ｂ’）水性組成物を水で希釈する工程、
を行う、実施形態６に記載の方法。
Ｅ８．工程（ｂ）および工程（ｃ）の前に行われる最初の工程（ａ）；
（ａ）水性組成物を有機溶媒で抽出した後、水層を単離する工程、
を含み、
工程（ｂ）または工程（ｃ）の水性組成物が工程（ａ）から単離された水層を含む、実施形態３〜７のいずれか１つに記載の方法。
（ａ）水性組成物を有機溶媒で抽出した後、水層を単離する工程、
を含み、
工程（ｂ）または工程（ｃ）の水性組成物が工程（ａ）から単離された水層を含む、実施形態３〜７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ９．工程（ａ）を１〜３回繰り返す、実施形態８に記載の方法。
Ｅ１０．工程（ａ）の有機溶媒がジクロロメタンである、実施形態８〜９のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１１．工程（ｂ）の濃縮が減圧蒸留により行われる、実施形態３〜１０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１２．工程（ｃ）の亜硫酸水素塩が亜硫酸水素ナトリウムである、実施形態３〜１１のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１３．工程（ｃ）で得られた混合物を約２０〜１００℃の温度範囲で少なくとも１時間維持する、実施形態６〜１２のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１４．工程（ｃ）で得られた混合物を約２０〜１００℃の温度範囲で約１〜６時間の時間範囲で維持する、実施形態１３に記載の方法。
Ｅ１５．前記温度範囲が約２０〜８０℃、例えば約５０〜７０℃、例えば約５０〜５５℃または約５５〜６０℃または約６０〜６５℃または約６５〜７０℃である、実施形態１４に記載の方法。
Ｅ１６．前記時間範囲が約２〜５時間、例えば約２．５〜４．５時間、例えば約３〜４時間である、実施形態１４〜１５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１７．温度が０〜２０℃の範囲、例えば０〜１０℃の範囲、例えば０〜５℃の範囲になるまで工程（ｄ）の冷却を行う、実施形態３〜１６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１８．工程（ｅ）における形成された固体の単離が濾過により行われる、実施形態３〜１７のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ１９．続いて、
（ｆ）工程（ｅ）で得られた固体を１種または複数種の好適な有機溶媒で洗浄する工程、
を行う、実施形態３〜１８のいずれか１つに記載の方法。
（ｆ）工程（ｅ）で得られた固体を１種または複数種の好適な有機溶媒で洗浄する工程、
を行う、実施形態３〜１８のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２０．工程（ｆ）における洗浄がジクロロメタンおよび／またはアセトンで行われる、実施形態１９に記載の方法。
Ｅ２１．ナルメフェン塩酸塩およびナルトレキソンを含有する前記水性組成物が、ナルメフェン塩酸塩二水和物の製造方法から得られる母液を含む、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２２．前記母液が、国際公開第２０１０／０６３２９２号パンフレットに開示されている再スラリー化法または再結晶法から得られる、実施形態２１に記載の方法。
Ｅ２３．ナルメフェン塩酸塩およびナルトレキソンを含有する前記水性組成物が、ナルメフェン塩酸塩一水和物の製造方法から得られる母液を含む、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２４．ナルメフェン塩酸塩およびナルトレキソンを含有する前記水性組成物が、最初に、ナルメフェンの量の１％未満（ＨＰＬＣ面積による）の量のナルトレキソンを含む、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２５．ナルメフェン塩酸塩およびナルトレキソンを含有する前記水性組成物が、最初に、ナルメフェンの量の１０％未満（ＨＰＬＣ面積による）の量のリン副生成物を含む、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２６．回収されたナルメフェン塩酸塩が、少なくとも９９％化学的に純粋である、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２７．実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法から直接回収されたナルメフェン塩酸塩。
Ｅ２８．回収されたナルメフェン塩酸塩をさらに処理してナルメフェン塩酸塩二水和物またはナルメフェン塩酸塩一水和物にする、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法。
Ｅ２９．ナルメフェン塩酸塩二水和物またはナルメフェン塩酸塩一水和物の製造方法であって、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法でナルメフェン塩酸塩を回収することを含む方法。
Ｅ３０．実施形態２８〜２９のいずれか１つに記載の方法から直接得られるナルメフェン塩酸塩二水和物またはナルメフェン塩酸塩一水和物。
Ｅ３１．実施形態２８〜２９のいずれか１つに記載の方法から得られるナルメフェン塩酸塩二水和物またはナルメフェン塩酸塩一水和物を含む医薬組成物。
Ｅ３２．式
で表される化合物。
で表される化合物。
Ｅ３３．化合物がナルトレキソン亜硫酸水素付加物である、実施形態３２に記載の化合物。
以下の非限定的な実施例により本発明を説明する。
本発明に関して、化学的純度は、ＨＰＬＣで下記の条件を使用して測定する。
カラム．．．．．．．．．Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８、１００×４．６ｍｍ ｆ．ｔ ２．５μｍまたは同等物
移動相Ａ：．．．．オクタンスルホン酸ナトリウム（ＦＷ２１６．２８）１．１ｇを水１Ｌに溶解し、希釈したＨ３ＰＯ４でｐＨを２．３に調節したもの
移動相Ｂ：．．．．アセトニトリル
移動相Ｃ：．．．．水
カラム温度．．．．３５℃
検出器．．．．．．．．ＵＶ、２３０ｎｍ
注入量．．．．．．．．１０μｌ
流量．．．．．．．．．．１．２ｍＬ／分
分析時間．．．．．．４５分
カラム．．．．．．．．．Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８、１００×４．６ｍｍ ｆ．ｔ ２．５μｍまたは同等物
移動相Ａ：．．．．オクタンスルホン酸ナトリウム（ＦＷ２１６．２８）１．１ｇを水１Ｌに溶解し、希釈したＨ３ＰＯ４でｐＨを２．３に調節したもの
移動相Ｂ：．．．．アセトニトリル
移動相Ｃ：．．．．水
カラム温度．．．．３５℃
検出器．．．．．．．．ＵＶ、２３０ｎｍ
注入量．．．．．．．．１０μｌ
流量．．．．．．．．．．１．２ｍＬ／分
分析時間．．．．．．４５分
実施例１．水溶液からのナルメフェン塩酸塩の回収。
以下の組成（ＨＰＬＣ面積％）：ナルメフェン９２．０８％、ナルトレキソン０．４９％、メチルジフェニルホスフィンオキサイド０．７７％、トリフェニルホスフィンオキサイド４．０％を有する「蒸発残留物」約３６ｇを含有するナルメフェンＨＣｌ水性母液（４００ｇ）を亜硫酸水素ナトリウム０．３４ｇで処理し、減圧濃縮して、溶媒３２３ｇを留去した。濃縮混合物を０℃に冷却し、この温度で終夜維持した。固体を濾過し、アセトン（３４ｍＬ）で洗浄して、ナルメフェンＨＣｌ ２１ｇを得た。ＨＰＬＣ分析（面積％）：ナルメフェン９８．９２％、ナルトレキソン０．０９％、メチルジフェニルホスフィンオキサイド０．０４％、トリフェニルホスフィンオキサイド０．１６％。
以下の組成（ＨＰＬＣ面積％）：ナルメフェン９２．０８％、ナルトレキソン０．４９％、メチルジフェニルホスフィンオキサイド０．７７％、トリフェニルホスフィンオキサイド４．０％を有する「蒸発残留物」約３６ｇを含有するナルメフェンＨＣｌ水性母液（４００ｇ）を亜硫酸水素ナトリウム０．３４ｇで処理し、減圧濃縮して、溶媒３２３ｇを留去した。濃縮混合物を０℃に冷却し、この温度で終夜維持した。固体を濾過し、アセトン（３４ｍＬ）で洗浄して、ナルメフェンＨＣｌ ２１ｇを得た。ＨＰＬＣ分析（面積％）：ナルメフェン９８．９２％、ナルトレキソン０．０９％、メチルジフェニルホスフィンオキサイド０．０４％、トリフェニルホスフィンオキサイド０．１６％。
実施例２．水溶液からのナルメフェン塩酸塩の回収（有機溶媒での抽出を含む）。
以下の組成（ＨＰＬＣ面積％）：ナルメフェン９２．０８％、ナルトレキソン０．４９％、メチルジフェニルホスフィンオキサイド０．８％、トリフェニルホスフィンオキサイド４．０％を有する「蒸発残留物」約３６ｇを含有するナルメフェンＨＣｌ水性母液（４００ｇ）をジクロロメタン（２＊５０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層を減圧濃縮し、懸濁液を得た。亜硫酸水素ナトリウム（０．３ｇ）を加え、混合物を６０〜６５℃で３時間維持した。懸濁液を０〜５℃に冷却して、固体を濾過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびアセトン（約３０ｍＬ）で洗浄して、ナルメフェンＨＣｌ ２８ｇを得た。ＨＰＬＣ分析（面積％）：ナルメフェン９９．３６％、ナルトレキソン０．１２％。メチルジフェニルホスフィンオキサイドおよびトリフェニルホスフィンオキサイドは検出限界未満であった。
以下の組成（ＨＰＬＣ面積％）：ナルメフェン９２．０８％、ナルトレキソン０．４９％、メチルジフェニルホスフィンオキサイド０．８％、トリフェニルホスフィンオキサイド４．０％を有する「蒸発残留物」約３６ｇを含有するナルメフェンＨＣｌ水性母液（４００ｇ）をジクロロメタン（２＊５０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層を減圧濃縮し、懸濁液を得た。亜硫酸水素ナトリウム（０．３ｇ）を加え、混合物を６０〜６５℃で３時間維持した。懸濁液を０〜５℃に冷却して、固体を濾過し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびアセトン（約３０ｍＬ）で洗浄して、ナルメフェンＨＣｌ ２８ｇを得た。ＨＰＬＣ分析（面積％）：ナルメフェン９９．３６％、ナルトレキソン０．１２％。メチルジフェニルホスフィンオキサイドおよびトリフェニルホスフィンオキサイドは検出限界未満であった。
実施例３．水溶液からのナルメフェン塩酸塩の回収（有機溶媒での抽出を含む）。
以下の組成（ＨＰＬＣ面積％）：ナルメフェン９０．９７、ナルトレキソン０．２３％、メチルジフェニルホスフィンオキサイド１．１％、トリフェニルホスフィンオキサイド４．９％を有する「蒸発残留物」約１６ｋｇを含有するナルメフェンＨＣｌ水性母液（１４５ｋｇ）をジクロロメタン（２＊３０Ｌ）で抽出した。次いで、水層を減圧濃縮し、溶媒１２８ｋｇを留去した。懸濁液を水（７ｋｇ）で希釈した。亜硫酸水素ナトリウム０．１５ｋｇを添加し、混合物を６０〜６５℃で４時間維持した。懸濁液を０〜５℃に冷却し、４時間撹拌した。固体を濾過し、ジクロロメタン（１５Ｌ）およびアセトン（１５Ｌ）で洗浄し、ナルメフェンＨＣｌ １２．８ｋｇを得た。ＨＰＬＣ分析（面積％）：ナルメフェン９９．１２％、ナルトレキソン０．０５％。メチルジフェニルホスフィンオキサイドおよびトリフェニルホスフィンオキサイドは検出限界未満であった。
以下の組成（ＨＰＬＣ面積％）：ナルメフェン９０．９７、ナルトレキソン０．２３％、メチルジフェニルホスフィンオキサイド１．１％、トリフェニルホスフィンオキサイド４．９％を有する「蒸発残留物」約１６ｋｇを含有するナルメフェンＨＣｌ水性母液（１４５ｋｇ）をジクロロメタン（２＊３０Ｌ）で抽出した。次いで、水層を減圧濃縮し、溶媒１２８ｋｇを留去した。懸濁液を水（７ｋｇ）で希釈した。亜硫酸水素ナトリウム０．１５ｋｇを添加し、混合物を６０〜６５℃で４時間維持した。懸濁液を０〜５℃に冷却し、４時間撹拌した。固体を濾過し、ジクロロメタン（１５Ｌ）およびアセトン（１５Ｌ）で洗浄し、ナルメフェンＨＣｌ １２．８ｋｇを得た。ＨＰＬＣ分析（面積％）：ナルメフェン９９．１２％、ナルトレキソン０．０５％。メチルジフェニルホスフィンオキサイドおよびトリフェニルホスフィンオキサイドは検出限界未満であった。
実施例４．比較例（亜硫酸水素塩を添加せず、有機溶媒での抽出を行わない）。
以下の組成（ＨＰＬＣ面積％）：ナルメフェン９２．０８％、ナルトレキソン０．４９％、メチルジフェニルホスフィンオキサイド０．７７％、トリフェニルホスフィンオキサイド４．０％を有する「蒸発残留物」約４４ｇを含有するナルメフェンＨＣｌ水性母液（４００ｇ）を減圧濃縮し、溶媒３２３ｇを留去した。濃縮混合物を０℃に冷却し、この温度で終夜維持した。固体を濾過し、アセトン（３４ｍＬ）で洗浄して、ナルメフェンＨＣｌ ２８．５ｇを得た。ＨＰＬＣ分析（面積％）：ナルメフェン９７．４２％、ナルトレキソン０．２４％、メチルジフェニルホスフィンオキサイド０．０６％、トリフェニルホスフィンオキサイド１．９％。
以下の組成（ＨＰＬＣ面積％）：ナルメフェン９２．０８％、ナルトレキソン０．４９％、メチルジフェニルホスフィンオキサイド０．７７％、トリフェニルホスフィンオキサイド４．０％を有する「蒸発残留物」約４４ｇを含有するナルメフェンＨＣｌ水性母液（４００ｇ）を減圧濃縮し、溶媒３２３ｇを留去した。濃縮混合物を０℃に冷却し、この温度で終夜維持した。固体を濾過し、アセトン（３４ｍＬ）で洗浄して、ナルメフェンＨＣｌ ２８．５ｇを得た。ＨＰＬＣ分析（面積％）：ナルメフェン９７．４２％、ナルトレキソン０．２４％、メチルジフェニルホスフィンオキサイド０．０６％、トリフェニルホスフィンオキサイド１．９％。
実施例４のデータを実施例１〜３のデータと比較すると、本発明の方法により最終生成物中のナルトレキソンの量が効率的に低減することが明確に分かる。実施例２および実施例３から、有機溶媒で抽出することによりメチルジフェニルホスフィンオキサイドおよびトリフェニルホスフィンオキサイドの量が低減することがさらに分かる。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
ナルメフェン塩酸塩およびナルトレキソンを含有する水性組成物からナルメフェン塩酸塩を回収する方法であって、ナルトレキソン亜硫酸水素付加物および固体のナルメフェン塩酸塩を含む水性懸濁液からナルメフェン塩酸塩を単離する工程を含む方法。
［２］
前記水性組成物が水溶液である、請求項１に記載の方法。
［３］
ナルメフェン塩酸塩を得るために、以下の工程；
（ｂ）前記水性組成物を濃縮する工程；
（ｃ）前記水性組成物を亜硫酸水素塩と、または水性媒体中で亜硫酸水素アニオンを生成する好適な塩と混合する工程であって、
工程（ｂ）および工程（ｃ）を同時におよび／または任意の順番で順次行うことができる工程、
（ｄ）前記工程（ｂ）および工程（ｃ）から得られた混合物を冷却する工程、
（ｅ）前記工程（ｄ）で得られた混合物から前記固体を単離する工程、
を含む、請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
［４］
工程（ｂ）および工程（ｃ）を同時に行う、請求項３に記載の方法。
［５］
工程（ｂ）および工程（ｃ）を順次、工程（ｃ）から始め、続いて工程（ｂ）を行う、請求項３に記載の方法。
［６］
工程（ｂ）および工程（ｃ）を順次、工程（ｂ）から始め、続いて工程（ｃ）を行う、請求項３に記載の方法。
［７］
工程（ｂ）および工程（ｃ）の前に行われる最初の工程（ａ）；
（ａ）前記水性組成物を有機溶媒で抽出した後、前記水層を単離する工程、
を含み、
前記工程（ｂ）または工程（ｃ）の水性組成物が前記工程（ａ）から単離された水層を含む、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
［８］
前記工程（ａ）の有機溶媒がジクロロメタンである、請求項７に記載の方法。
［９］
前記工程（ｂ）の濃縮が減圧蒸留により行われる、請求項３〜８のいずれか一項に記載の方法。
［１０］
前記工程（ｃ）の亜硫酸水素塩が亜硫酸水素ナトリウムである、請求項３〜９のいずれか一項に記載の方法。
［１１］
続いて、
（ｆ）前記工程（ｅ）で得られた固体を１種または複数種の好適な有機溶媒で洗浄する工程、
を行う、請求項３〜１０のいずれか一項に記載の方法。
［１２］
ナルメフェン塩酸塩およびナルトレキソンを含有する前記水性組成物が、ナルメフェン塩酸塩二水和物の製造方法から得られる母液を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
［１３］
ナルメフェン塩酸塩およびナルトレキソンを含有する前記水性組成物が、ナルメフェン塩酸塩一水和物の製造方法から得られる母液を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
［１４］
ナルメフェン塩酸塩二水和物またはナルメフェン塩酸塩一水和物の製造方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法によりナルメフェン塩酸塩を回収することを含む方法。
［１５］
式
で表される化合物。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
ナルメフェン塩酸塩およびナルトレキソンを含有する水性組成物からナルメフェン塩酸塩を回収する方法であって、ナルトレキソン亜硫酸水素付加物および固体のナルメフェン塩酸塩を含む水性懸濁液からナルメフェン塩酸塩を単離する工程を含む方法。
［２］
前記水性組成物が水溶液である、請求項１に記載の方法。
［３］
ナルメフェン塩酸塩を得るために、以下の工程；
（ｂ）前記水性組成物を濃縮する工程；
（ｃ）前記水性組成物を亜硫酸水素塩と、または水性媒体中で亜硫酸水素アニオンを生成する好適な塩と混合する工程であって、
工程（ｂ）および工程（ｃ）を同時におよび／または任意の順番で順次行うことができる工程、
（ｄ）前記工程（ｂ）および工程（ｃ）から得られた混合物を冷却する工程、
（ｅ）前記工程（ｄ）で得られた混合物から前記固体を単離する工程、
を含む、請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
［４］
工程（ｂ）および工程（ｃ）を同時に行う、請求項３に記載の方法。
［５］
工程（ｂ）および工程（ｃ）を順次、工程（ｃ）から始め、続いて工程（ｂ）を行う、請求項３に記載の方法。
［６］
工程（ｂ）および工程（ｃ）を順次、工程（ｂ）から始め、続いて工程（ｃ）を行う、請求項３に記載の方法。
［７］
工程（ｂ）および工程（ｃ）の前に行われる最初の工程（ａ）；
（ａ）前記水性組成物を有機溶媒で抽出した後、前記水層を単離する工程、
を含み、
前記工程（ｂ）または工程（ｃ）の水性組成物が前記工程（ａ）から単離された水層を含む、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
［８］
前記工程（ａ）の有機溶媒がジクロロメタンである、請求項７に記載の方法。
［９］
前記工程（ｂ）の濃縮が減圧蒸留により行われる、請求項３〜８のいずれか一項に記載の方法。
［１０］
前記工程（ｃ）の亜硫酸水素塩が亜硫酸水素ナトリウムである、請求項３〜９のいずれか一項に記載の方法。
［１１］
続いて、
（ｆ）前記工程（ｅ）で得られた固体を１種または複数種の好適な有機溶媒で洗浄する工程、
を行う、請求項３〜１０のいずれか一項に記載の方法。
［１２］
ナルメフェン塩酸塩およびナルトレキソンを含有する前記水性組成物が、ナルメフェン塩酸塩二水和物の製造方法から得られる母液を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
［１３］
ナルメフェン塩酸塩およびナルトレキソンを含有する前記水性組成物が、ナルメフェン塩酸塩一水和物の製造方法から得られる母液を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
［１４］
ナルメフェン塩酸塩二水和物またはナルメフェン塩酸塩一水和物の製造方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法によりナルメフェン塩酸塩を回収することを含む方法。
［１５］
式
Claims (14)
- ナルメフェン塩酸塩およびナルトレキソンを含有する水性組成物からナルメフェン塩酸塩を回収する方法であって、ナルトレキソン亜硫酸水素付加物および固体のナルメフェン塩酸塩を含む水性懸濁液からナルメフェン塩酸塩を単離する工程を含む方法。
- 前記水性組成物が水溶液である、請求項１に記載の方法。
- ナルメフェン塩酸塩を得るために、以下の工程；
（ｂ）前記水性組成物を濃縮する工程；
（ｃ）前記水性組成物を亜硫酸水素塩と、または水性媒体中で亜硫酸水素アニオンを生成する好適な塩と混合する工程であって、
工程（ｂ）および工程（ｃ）を同時におよび／または任意の順番で順次行うことができる工程、
（ｄ）前記工程（ｂ）および工程（ｃ）から得られた混合物を冷却する工程、
（ｅ）前記工程（ｄ）で得られた混合物から前記固体を単離する工程、
を含む、請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。 - 工程（ｂ）および工程（ｃ）を同時に行う、請求項３に記載の方法。
- 工程（ｂ）および工程（ｃ）を順次、工程（ｃ）から始め、続いて工程（ｂ）を行う、請求項３に記載の方法。
- 工程（ｂ）および工程（ｃ）を順次、工程（ｂ）から始め、続いて工程（ｃ）を行う、請求項３に記載の方法。
- 工程（ｂ）および工程（ｃ）の前に行われる最初の工程（ａ）；
（ａ）前記水性組成物を有機溶媒で抽出した後、前記水層を単離する工程、
を含み、
前記工程（ｂ）または工程（ｃ）の水性組成物が前記工程（ａ）から単離された水層を含む、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。 - 前記工程（ａ）の有機溶媒がジクロロメタンである、請求項７に記載の方法。
- 前記工程（ｂ）の濃縮が減圧蒸留により行われる、請求項３〜８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記工程（ｃ）の亜硫酸水素塩が亜硫酸水素ナトリウムである、請求項３〜９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記工程（ｅ）に続いて、
（ｆ）前記工程（ｅ）で得られた固体を１種または複数種の好適な有機溶媒で洗浄する工程、
を行う、請求項３〜１０のいずれか一項に記載の方法。 - ナルメフェン塩酸塩およびナルトレキソンを含有する前記水性組成物が、ナルメフェン塩酸塩二水和物の製造方法から得られる母液を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
- ナルメフェン塩酸塩およびナルトレキソンを含有する前記水性組成物が、ナルメフェン塩酸塩一水和物の製造方法から得られる母液を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
- ナルメフェン塩酸塩二水和物またはナルメフェン塩酸塩一水和物の製造方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法によりナルメフェン塩酸塩を回収することを含む方法。
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