CN104093721A - 用于回收盐酸纳美芬的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于从含有纳美芬和某些杂质的一种水性组合物中回收盐酸纳美芬[17-(环丙基甲基)-4,5-α-环氧-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇盐酸盐]的改进方法。
Description
发明领域
本发明涉及一种用于从含有纳美芬和某些杂质的一种水性组合物中回收盐酸纳美芬[17-(环丙基甲基)-4,5-α-环氧-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇盐酸盐]的改进方法。
发明背景
纳美芬是一种已知的阿片系统调节剂（opioid system modulator），具有不同的μ、δ、以及κ受体谱，它能够抑制给予的阿片激动剂和从阿片系统衍生的内源激动剂二者的药理效应。纳美芬的临床有用性源自其迅速（并且选择性地）逆转这些阿片激动剂的效应的能力。
纳美芬已经以盐酸盐的形式被开发用于管理酒精依赖，其中当患者经历酒瘾时，服用10至40 mg的剂量已经显示出良好的效果（卡尔胡瓦拉（Karhuvaara）等人，酒精中毒：临床与实验研究（Alcohol. Clin. Exp. Res.），（2007），卷31 (7): 1179-1187；试验观察：纳美芬减少III期试验中的酒精使用（Nalmefene reduces alcohol use in phase III trial），药物发现自然评论（Nature reviews Drug discovery）（2011）卷10 (8): 566）。另外，还已经研究出纳美芬用于治疗其他成瘾，如病理性赌博和购物成瘾。
纳美芬是与阿片拮抗剂纳曲酮结构相关的一种阿片衍生物。与纳曲酮相比，纳美芬的优点包括：半衰期更长、口服生物利用度更高并且没有剂量依赖性肝脏毒性。
纳美芬可以由纳曲酮通过维蒂希反应（Wittig reaction）产生。用于由纳曲酮通过维蒂希反应制备纳美芬的方法已经由汉（Hanh）等人（药物化学杂志（J. Med. Chem.）（1975）卷18: 259-262）、马林科罗特（Mallinckrodt）（US 4,751,307）、梅尔泽（Meltzner）等人（美国专利号4,535,157）、以及H.隆德贝克（H. Lundbeck）（WO 2010/136039）描述。通过使用上述方法，获得纳美芬的游离碱，随后可以通过使用常规方法将其转化为盐酸盐。
WO 2010/063292披露了盐酸纳美芬二水合物及其制造方法。二水合物形式是盐酸纳美芬的优选结晶形式，因为其不吸潮特性改进了存储和配制条件下的API稳定性。盐酸纳美芬二水合物可以通过如在WO 2010/063292中所披露的由一种水性溶液重浆化或重结晶盐酸纳美芬来制造。按照在WO 2010/063292中披露的重浆化方法，将盐酸纳美芬与一种水性溶液混合以获得悬浮液，于是搅拌混合物并且分离固体。按照重结晶方法，将盐酸纳美芬与一种水性溶液混合并且加热以获得一种大体均匀的溶液，此时冷却该溶液并且随后加入盐酸纳美芬晶种，于是分离所形成的固体。
由于盐酸纳美芬在水中的溶解度，相当大量的产物损失于来自所述重浆化和重结晶方法（如通过以下反应流程所示出）的母液中。达至25%-35%的盐酸纳美芬可以保留在母液中。
因此，用以改进从母液中回收的方法将大大地改进工艺产率并且因此降低总生产成本。
此外，母液中富含某些杂质。母液中的杂质可以分成两组。吗啡喃相关化合物（主要为纳曲酮）、以及当由纳曲酮通过维蒂希反应合成纳美芬时生成的含磷副产物。尤其是纳美芬的合成前体纳曲酮难以在回收过程中选择性地去除，因为纳曲酮具有极类似于纳美芬的化学特性。
WO 2010/063292披露了一种用于从重浆化和重结晶方法的母液中回收不沉淀的盐酸纳美芬的方法。WO 2010/063292的回收方法包括将母液碱化，之后用一种有机溶剂萃取。分离该有机溶剂并且通过用盐酸酸化使纳美芬从该有机溶剂中沉淀出。
对于发现用于从含有纳美芬和某些杂质的水性组合物（如从由盐酸纳美芬二水合物的制备方法获得的母液）中回收盐酸纳美芬的新颖和改进的方法存在需要。具体地说，对于一种给出高纯形式的盐酸纳美芬的新颖和改进的方法存在需要。
发明概述
本发明涉及一种用于从含有纳美芬和某些杂质的水性组合物中回收盐酸纳美芬的改进方法。在一个实施方案中，该水性组合物包含由盐酸纳美芬在水中的重结晶或重浆化产生的一种母液。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于从含有盐酸纳美芬和纳曲酮的水性组合物中回收盐酸纳美芬的方法，所述方法包括从包含纳曲酮亚硫酸氢盐加合物和固体盐酸纳美芬的一种水性悬浮液中分离盐酸纳美芬。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备盐酸纳美芬二水合物或盐酸纳美芬一水合物的方法，其中所述方法包括通过本发明的方法回收盐酸纳美芬。
在一个实施方案中，本发明涉及一种化合物，由下式代表
。
定义
在整个说明书中，术语“纳美芬”和“纳曲酮”旨在包括这些化合物的任何形式，如游离碱和药学上可接受的盐。游离碱和药学上可接受的盐包括无水形式和溶剂化形式（如水合物）。这些无水形式和溶剂化物包括无定形的形式和结晶形式。
在本发明上下文中，术语“亚硫酸氢盐”和“在水性介质中生成亚硫酸氢根阴离子的适合的盐”旨在指示当溶解于一种水性介质中时生成亚硫酸氢根阴离子HSO3 -的盐。实例包括但不限于亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾和亚硫酸氢钙。特别提及的是亚硫酸氢钠。
在本发明上下文中，术语“化学纯”具有其在本领域的正常含义。因此，至少98%化学纯的一种所获得的化合物包含最多2%的化学杂质。化学纯度可以例如通过HPLC来测定。在本发明上下文中，纯度通过% HPLC面积来测定。
在本发明上下文中，术语“水性悬浮液”指示含有固体颗粒和溶解材料的一种水性不均匀混合物。特别提及的是含有部分处于固相的盐酸纳美芬和主要处于溶液中的纳曲酮亚硫酸氢盐加合物的一种水性悬浮液。
在本发明上下文中，术语“水性溶液”指示仅由一个相组成的一种水性均匀混合物。在本发明的水性溶液中，一种或多种溶质溶解于水性溶剂中。特别提及的是含有溶解的盐酸纳美芬和某些杂质（包括纳曲酮）的一种水性溶液。
在本发明上下文中，术语“水性组合物”指示可以是水性悬浮液亦或水性溶液的一种水性组合物。在一个实施方案中，本发明的“水性组合物”包含盐酸纳美芬和纳曲酮，其中所述盐酸纳美芬和/或纳曲酮可以处于固相上和/或溶液中。在一个特定实施方案中，“水性组合物”包含一种母液，该母液含有盐酸纳美芬和某些杂质（包括纳曲酮）。
在本发明上下文中，术语“母液”指示在将固体从悬浮液中分离之后剩下的溶液。在本发明的实施例1-4中，该母液是通过在WO 2010/063292中披露的用于制备盐酸纳美芬二水合物的重浆化和/或重结晶方法所获得的一种水性溶液。
在本发明上下文中，术语“蒸发残余物（residue of evaporation）”指示在将溶剂从混合物中完全去除之后将会获得的残余物的量。在本发明的实施例中，“蒸发残余物”包含盐酸纳美芬和杂质（如纳曲酮和含磷副产物）。
在本发明上下文中，术语“含磷副产物”指示含磷化合物，主要为氧化膦，它们在由纳曲酮通过维蒂希反应合成纳美芬时可能存在。特别提及的是三苯基氧膦和甲基二苯基氧膦。
发明详细说明
本发明的发明人已发现一种用于从包含纳美芬和某些杂质（包括纳曲酮）的水性组合物中回收盐酸纳美芬[17-(环丙基甲基)-4,5-α-环氧-6-亚甲基吗啡喃-3,14-二醇盐酸盐]的改进方法。该方法对于从在WO 2010/063292中披露的用于制备盐酸纳美芬二水合物的重浆化或重结晶方法的母液中回收盐酸纳美芬尤其有用。该方法还可以用于从由盐酸纳美芬的任何其他结晶方法获得的（例如，由盐酸纳美芬一水合物的制备获得的）水性母液中回收盐酸纳美芬。本发明的回收方法包括若干优点，例如母液中存在的主要的纳美芬相关杂质纳曲酮的选择性去除、从母液中回收盐酸纳美芬以及分离处于高纯形式的盐酸纳美芬。
发明人已发现，可以根据以下反应方案通过使纳曲酮形成其亚硫酸氢盐加合物而将其有效地去除：
。
由于只有含有羰基基团的化合物可以与亚硫酸氢根阴离子反应，所以纳美芬不能进行这种反应。纳曲酮的亚硫酸氢盐加合物比纳曲酮自身更可溶，因此允许这种杂质的去除。
简单地说，用于从水性组合物中回收盐酸纳美芬的方法包括从一种水性悬浮液中分离纳美芬，其中所述悬浮液包含纳曲酮亚硫酸氢盐加合物和固体盐酸纳美芬。
在一个实施方案中，本发明包括步骤（b）-（e）。步骤（b）包括浓缩该水性组合物。如果该水性组合物最初是一种水性溶液，例如，若该水性组合物是一种母液，则这一步骤尤其相关。通过步骤（b），使该水性组合物从溶液状态到悬浮液状态。在一个特定实施方案中，在真空下浓缩该水性组合物。
步骤（c）包括将该水性组合物与一种亚硫酸氢盐或在水性介质中生成亚硫酸氢根阴离子的一种适合的盐混合。在一个特定实施方案中，该亚硫酸氢盐是亚硫酸氢钠。
步骤（b）和（c）可以同时进行和/或以任何顺序依次进行。在一个优选实施方案中，步骤（b）和（c）依次进行：从步骤（b）开始，之后是步骤（c）。在步骤（b）中获得的悬浮液可以任选地被稀释。
在一个实施方案中，其中步骤（b）和（c）依次进行：从步骤（b）开始，之后是步骤（c），将在步骤（c）中获得的反应混合物在约60℃-65℃下维持至少1小时，以便优化仍然溶解于液相中的纳曲酮亚硫酸氢盐加合物的形成。
在步骤（d）中，冷却悬浮液。在步骤（e）中，从该悬浮液中分离出盐酸纳美芬。在一个实施方案中，通过过滤分离盐酸纳美芬并且用一种有机溶剂和/或水洗涤。适用于这个步骤的有机溶剂包括，例如卤代烃、酯、醚、酮以及芳香烃。在另一个实施方案中，该方法包括随后的步骤（f），其中用例如选自二氯甲烷和丙酮的一种或多种适合的有机溶剂洗涤固体。
如果已经由纳曲酮通过维蒂希反应合成了纳美芬，那么氧化膦（主要为三苯基氧膦）构成母液中可能存在的另一组杂质。可以通过用一种有机溶剂萃取将所述氧化膦从母液中选择性地去除。
因此，在另一个实施方案中，其中该水性组合物是一种水性溶液，该方法涉及一个初始步骤（a），其中该水性组合物用一种适合的有机溶剂萃取，该有机溶剂例如为选自下组的一种溶剂：卤代烃、酯、醚、芳香烃以及酮。在一个特定实施方案中，用二氯甲烷萃取该水性组合物。在萃取后，例如根据步骤（b）-（e）分离和处理水相。
在一个实施方案中，所述水性组合物包含一种由盐酸纳美芬二水合物的一种制备方法获得的母液，该方法例如在WO 2010/063292中针对盐酸纳美芬二水合物的制备而披露的重浆化或重结晶方法，例如由WO 2010/063292的实施例1、3、5和6所举例说明的。
在另一个实施方案中，所述水性组合物包含一种由盐酸纳美芬一水合物的一种制备方法获得的母液，例如由WO 2010/063292的实施例2所举例说明的。
根据本发明获得的盐酸纳美芬可以例如根据WO 2010/063292中披露的重结晶和重浆化方法进一步处理，以获得相应的二水合物，或可以将根据本发明获得的盐酸纳美芬进一步处理以获得相应的一水合物。
所述盐酸纳美芬二水合物或一水合物可以用于药物组合物的制备。所述药物组合物可以进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂，并且可以处于用于口服给药的固体剂型，如片剂。在一个实施方案中，本发明涉及这种药物组合物。
用于制备固体药物制剂的方法在本领域中是熟知的。参见，例如雷明登氏：药物科学与实践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy），第21版，利平科特.威廉斯.威尔金斯出版公司（Lippincott Williams & Wilkins）（2005）。固体制剂（如片剂）可以通过将活性成分与普通载体（如辅助剂和/或稀释剂）混合，并且随后在压片机中压缩混合物来制备。辅助剂和/或稀释剂的非限制性实例包括：玉米淀粉、乳糖、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶、以及类似物。还可以使用任何其他适当的辅助剂或添加剂，如着色剂、芳香剂、以及防腐剂，其条件是它们与活性成分是相容的。本发明的药物组合物因此典型地包含有效量的盐酸纳美芬以及一种或多种药学上可接受的载体。
根据本发明获得的盐酸纳美芬二水合物或一水合物可以以任何适合的方式给予，例如经口或胃肠外，并且它可以以适用于这种给予方式的任何形式呈现，例如，以片剂、胶囊、粉剂、糖浆或注射用溶液或分散液的形式呈现。在一个实施方案中，该药物组合物将包含一个治疗有效量的纳美芬。术语“治疗有效量”是指在给予患者后，足以产生有效反应（即，研究员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的组织、系统、动物或人类的一种生物学或医学反应）的一种化合物或药物组合物的量/剂量。“治疗有效量”将尤其取决于疾病及其严重性，以及取决于待治疗的患者的年龄、体重、身体状况以及反应度而变化。此外，如果本发明化合物与一种或多种化合物组合，那么“治疗有效量”可以变化：在这种情况下，一种给定化合物的量可能更低，如：一个亚有效的量。
优选地，处于单位剂型的一种药物组合物中盐酸纳美芬的量为从约10 mg至约100 mg，如从约10 mg至约60 mg，例如从约10 mg至约40 mg、或约20 mg。
具体地说，设想到的是可以使用包含通过本发明的方法获得的盐酸纳美芬的一种药物组合物来降低具有酒精依赖的患者的酒精消耗。在另一个实施方案中，可以使用包含通过本发明的方法获得的盐酸纳美芬的一种组合物来制造用于降低具有酒精依赖的患者的酒精消耗的药剂。在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗酒精依赖的方法，该方法包括给予有需要的患者一个治疗有效量的、通过本发明的方法获得的盐酸纳美芬。
术语“酒精依赖”是熟练技术人员公知的术语。在精神疾病的诊断与统计手册（DSM-IVTR）的第4修订版（精神疾病的诊断与统计手册（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders），第4版修订本，美国精神病学出版公司（American Psychiatric Publishing），2000）中，术语“酒精依赖”被定义为在相同的12个月周期中，存在七个与酒精相关的生活障碍方面中的三个或更多个。这些障碍包括：耐受性、中断酒精或摄入减少时有戒断综合征的迹象、与花费大量时间使用酒精相关联的对生活活动的潜在干扰、以及尽管有身体或心理问题的迹象仍恢复使用。
本文中引用的所有参考文献（包括出版物、专利申请、以及专利）均通过引用以其全部内容由此结合，并且引用的程度如同每篇参考文献被单独并且明确地指示通过引用结合并且以其全部内容在本文中阐述（至法律允许的最大程度），而不考虑本文中其他之处对特定文件的任何单独提供的结合。
除非在本文中另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中，术语“一个/种”和“该”以及类似指示物的使用应解释为包括单数和复数二者。例如，除非另外指示，否则短语“该化合物”应理解为是指本发明的多种“化合物”或具体描述的方面。
除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则在本文中使用涉及一种或多种要素的术语如“包含”、“具有”、“包括”或“含有”的任何方面或本发明的方面的描述，旨在提供对“由那一种或多种特定要素组成”、“基本上由那一种或多种特定要素组成”或“基本上包含那一种或多种特定要素”的类似方面或本发明的方面的支持（例如，除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则在本文中所述的包含特定要素的组合物应理解为也描述由那个要素组成的组合物）。
应理解的是，在本文中提到的本发明的多个方面、实施方案、实施方式以及特征可以单独地或以任何组合的方式要求保护。
根据本发明的实施方案
下文中披露了本发明的实施方案。第一实施方案表示为E1，第二实施方案表示为E2，等等。
E1. 一种用于从含有盐酸纳美芬和纳曲酮的水性组合物中回收盐酸纳美芬的方法，所述方法包括从包含纳曲酮亚硫酸氢盐加合物和固体盐酸纳美芬的一种水性悬浮液中分离盐酸纳美芬的步骤。
E2. 根据实施方案1所述的方法，其中所述水性组合物是一种水性溶液。
E3. 根据实施方案1-2中任一项所述的方法，包括以下步骤；
（b）浓缩该水性组合物；
（c）将该水性组合物与一种亚硫酸氢盐或与在水性介质中生成亚硫酸氢根阴离子的一种适合的盐混合，
其中步骤（b）和（c）可以同时进行和/或以任何顺序依次进行，
（d）冷却从步骤（b）和（c）获得的混合物，
（e）从在步骤（d）中获得的混合物中分离固体，以获得盐酸纳美芬。
E4. 根据实施方案3所述的方法，其中步骤（b）和（c）同时进行。
E5. 根据实施方案3所述的方法，其中步骤（b）和（c）依次进行：从步骤（c）开始，之后是步骤（b）。
E6. 根据实施方案3所述的方法，其中步骤（b）和（c）依次进行：从步骤（b）开始，之后是步骤（c）。
E7. 根据实施方案6所述的方法，其中步骤（b）之后是步骤（b’），该步骤（b’）在步骤（c）之前进行；
（b’）用水稀释该水性组合物。
E8. 根据实施方案3-7中任一项所述的方法，包括初始步骤（a），该步骤（a）在步骤（b）和（c）之前进行；
（a）用一种有机溶剂萃取该水性组合物，接着分离水层，
其中步骤（b）或（c）的水性组合物包含从步骤（a）分离出的水层。
E9. 根据实施方案8所述的方法，其中步骤（a）重复1-3次。
E10. 根据实施方案8-9中任一项所述的方法，其中步骤（a）中的有机溶剂是二氯甲烷。
E11. 根据实施方案3-10中任一项所述的方法，其中通过真空蒸馏进行步骤（b）中的浓缩。
E12. 根据实施方案3-11中任一项所述的方法，其中步骤（c）中的亚硫酸氢盐是亚硫酸氢钠。
E13. 根据实施方案6-12中任一项所述的方法，其中在步骤（c）中获得的混合物在约20℃-100℃的温度范围内维持至少1小时。
E14. 根据实施方案13所述的方法，其中在步骤（c）中获得的混合物在约20℃-100℃的温度范围内维持约1-6小时的时间范围。
E15. 根据实施方案14所述的方法，其中所述温度范围是约20℃-80℃，如约50℃-70℃、如约50℃-55℃或约55℃-60℃或约60℃-65℃或约65℃-70℃。
E16. 根据实施方案14-15中任一项所述的方法，其中所述时间范围是约2-5小时，如约2.5-4.5小时、如约3-4小时。
E17. 根据实施方案3-16中任一项所述的方法，其中进行步骤（d）中的冷却直到温度在0-20℃范围内，如在0-10℃范围内、如在0-5℃范围内为止。
E18. 根据实施方案3-17中任一项所述的方法，其中步骤（e）中的分离所形成的固体通过过滤来进行。
E19. 根据实施方案3-18中任一项所述的方法，之后是以下步骤；
（f）用一种或多种适合的有机溶剂洗涤在步骤（e）中获得的固体。
E20. 根据实施方案19所述的方法，其中步骤（f）中的洗涤用二氯甲烷和/或丙酮来进行。
E21. 根据实施方案1-20中任一项所述的方法，其中含有盐酸纳美芬和纳曲酮的所述水性组合物包含由盐酸纳美芬二水合物的一种制备方法获得的一种母液。
E22. 根据实施方案21所述的方法，其中所述母液由在WO 2010/063292中披露的重浆化或重结晶方法获得。
E23. 根据实施方案1-20中任一项所述的方法，其中含有盐酸纳美芬和纳曲酮的所述水性组合物包含由盐酸纳美芬一水合物的一种制备方法获得的一种母液。
E24. 根据实施方案1-23中任一项所述的方法，其中含有盐酸纳美芬和纳曲酮的所述水性组合物初始包含小于纳美芬的量的1%（以HPLC面积计）的量的纳曲酮。
E25. 根据实施方案1-24中任一项所述的方法，其中含有盐酸纳美芬和纳曲酮的所述水性组合物初始包含小于纳美芬的量的10%（以HPLC面积计）的量的含磷副产物。
E26. 根据实施方案1-25中任一项所述的方法，其中回收的盐酸纳美芬是至少99%化学纯的。
E27. 盐酸纳美芬，由根据实施方案1-26中任一项所述的方法直接回收。
E28. 根据实施方案1-26中任一项所述的方法，其中回收的盐酸纳美芬被进一步加工成盐酸纳美芬二水合物或盐酸纳美芬一水合物。
E29. 一种用于制备盐酸纳美芬二水合物或盐酸纳美芬一水合物的方法，其中所述方法包括通过根据实施方案1-26中任一项所述的方法回收盐酸纳美芬。
E30. 盐酸纳美芬二水合物或盐酸纳美芬一水合物，由根据实施方案28-29中任一项所述的方法直接获得。
E31. 一种药物组合物，包含由根据实施方案28-29中任一项所述的方法获得的盐酸纳美芬二水合物或盐酸纳美芬一水合物。
E32. 一种化合物，由下式代表
。
E33. 根据实施方案32所述的化合物，其中该化合物是纳曲酮亚硫酸氢盐加合物。
实施例
将通过以下非限制性实施例说明本发明。
在本发明上下文中，使用以下条件通过HPLC测量化学纯度：
柱 Kinetex Phenomenex C18，100 x 4.6 mm f.t 2.5μm或等效物
流动相A： 1.1 g的辛磺酸钠（FW 216.28）溶解于1 L水中，用稀H3PO4将pH调节至2.3
流动相B： 乙腈
流动相C： 水
柱温 35℃
检测器 UV，在230 nm下
注入体积 10 μl
流速 1.2 mL/min
分析时间 45分钟
| 时间（分钟）（min） | 流动相A | 流动相B | 流动相C |
| 0 | 80 | 20 | 0 |
| 30 | 60 | 40 | 0 |
| 45 | 20 | 80 | 0 |
| 46 | 0 | 10 | 90 |
| 50 | 0 | 10 | 90 |
| 55 | 80 | 20 | 0 |
| 60 | 80 | 20 | 0 |
实施例1. 从水性溶液中回收盐酸纳美芬。
纳美芬HCl水性母液（400 g）；含有约36 g的“蒸发残余物”，具有以下构成（%，以HPLC面积计）：纳美芬92.08%、纳曲酮0.49%、甲基二苯基氧膦0.77%、三苯基氧膦4.0%；用0.34 g的亚硫酸氢钠处理，并且在真空下浓缩，蒸馏323 g的溶剂。将浓缩混合物冷却至0℃并且在此温度下维持过夜。过滤固体并且用丙酮（34 mL）洗涤，从而获得21 g的纳美芬HCl。HPLC分析（%，以面积计）：纳美芬98.92%、纳曲酮0.09%、甲基二苯基氧膦0.04%、三苯基氧膦0.16%。
实施例2. 从水性溶液中回收盐酸纳美芬（包括用有机溶剂萃取）。
纳美芬HCl水性母液（400 g）；含有约36 g的“蒸发残余物”，具有以下构成（%，以HPLC面积计）：纳美芬92.08%、纳曲酮0.49%、甲基二苯基氧膦0.8%、三苯基氧膦4.0%；用二氯甲烷（2*50 mL）萃取。接着在真空下浓缩水层，从而获得悬浮液。加入亚硫酸氢钠（0.3 g）并且将混合物在60℃-65℃下维持三小时。将悬浮液冷却至0-5℃，并且过滤固体并用二氯甲烷（50 mL）和丙酮（约30 mL）洗涤，从而获得28 g的纳美芬HCl。HPLC分析（%，以面积计）：纳美芬99.36%、纳曲酮0.12%。甲基二苯基氧膦和三苯基氧膦低于检测极限。
实施例3. 从水性溶液中回收盐酸纳美芬（包括用有机溶剂萃取）。
纳美芬HCl水性母液（145 kg）；含有约16 kg的“蒸发残余物”，具有以下构成（%，以HPLC面积计）：纳美芬90.97、纳曲酮0.23%、甲基二苯基氧膦1.1%、三苯基氧膦4.9%；用二氯甲烷（2*30 L）萃取。接着在真空下浓缩水层，蒸馏128 kg的溶剂。用水（7 kg）稀释悬浮液。添加亚硫酸氢钠0.15 kg并且将混合物在60℃-65℃下维持四小时。将悬浮液冷却至0-5℃并且搅拌四小时。过滤固体并且用二氯甲烷（15 L）和丙酮（15 L）洗涤，从而获得12.8 kg的纳美芬HCl。HPLC分析（%，以面积计）：纳美芬99.12%、纳曲酮0.05%。甲基二苯基氧膦和三苯基氧膦低于检测极限。
实施例4. 对比实施例（不添加亚硫酸氢盐，不用有机溶剂萃取）。
纳美芬HCl水性母液（400 g）；含有约44 g的“蒸发残余物”，具有以下构成（%，以HPLC面积计）：纳美芬92.08%、纳曲酮0.49%、甲基二苯基氧膦0.77%、三苯基氧膦4.0%；在真空下浓缩，蒸馏323 g的溶剂。将浓缩混合物冷却至0℃并且在此温度下维持过夜。过滤固体并且用丙酮（34 mL）洗涤，从而获得28.5 g的纳美芬HCl。HPLC分析（%，以面积计）：纳美芬97.42%、纳曲酮0.24%、甲基二苯基氧膦0.06%、三苯基氧膦1.9%。
比较来自实施例4的数据与来自实施例1-3的数据，清楚地表明本发明的方法有效地降低了最终产物中纳曲酮的量。实施例2和3进一步表明通过用有机溶剂萃取降低了甲基二苯基氧膦和三苯基氧膦的量。
Claims (15)
1.一种用于从含有盐酸纳美芬和纳曲酮的一种水性组合物中回收盐酸纳美芬的方法，所述方法包括从包含纳曲酮亚硫酸氢盐加合物和固体盐酸纳美芬的一种水性悬浮液中分离盐酸纳美芬的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述水性组合物是一种水性溶液。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，包括以下步骤；
（b）浓缩该水性组合物；
（c）将该水性组合物与一种亚硫酸氢盐或与在水性介质中生成亚硫酸氢根阴离子的一种适合的盐混合，
其中步骤（b）和（c）可以同时进行和/或以任何顺序依次进行，
（d）冷却从步骤（b）和（c）获得的混合物，
（e）从在步骤（d）中获得的混合物中分离出固体，以获得盐酸纳美芬。
4.根据权利要求3所述的方法，其中步骤（b）和（c）同时进行。
5.根据权利要求3所述的方法，其中步骤（b）和（c）依次进行，从步骤（c）开始，之后是步骤（b）。
6.根据权利要求3所述的方法，其中步骤（b）和（c）依次进行，从步骤（b）开始，之后是步骤（c）。
7.根据权利要求3-6中任一项所述的方法，包括初始步骤（a），该步骤（a）在步骤（b）和（c）之前进行；
（a）用一种有机溶剂萃取该水性组合物，接着分离水层，
其中步骤（b）或（c）的水性组合物包含从步骤（a）分离出的水层。
8.根据权利要求7所述的方法，其中步骤（a）中的有机溶剂是二氯甲烷。
9.根据权利要求3-8中任一项所述的方法，其中通过真空蒸馏进行步骤（b）中的浓缩。
10.根据权利要求3-9中任一项所述的方法，其中步骤（c）中的亚硫酸氢盐是亚硫酸氢钠。
11.根据权利要求3-10中任一项所述的方法，之后是以下步骤；
（f）用一种或多种适合的有机溶剂洗涤在步骤（e）中获得的固体。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述含有盐酸纳美芬和纳曲酮的水性组合物包含由一种制备盐酸纳美芬二水合物的方法所获得的一种母液。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述含有盐酸纳美芬和纳曲酮的水性组合物包含由一种制备盐酸纳美芬一水合物的方法所获得的一种母液。
14.一种用于制备盐酸纳美芬二水合物或盐酸纳美芬一水合物的方法，其中所述方法包括通过根据权利要求1-13中任一项所述的方法回收盐酸纳美芬。
15.一种化合物，由下式代表
。
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