CN101652370A - 制备14-羟基可待因酮水平减少的羟考酮的方法 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
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Abstract

本发明涉及制备含有少于10ppm 14－羟基可待因酮的羟考酮碱、含有少于50ppm 14－羟基可待因酮的盐酸羟考酮、和含有少于75ppm14－羟基可待因酮的盐酸羟考酮的方法。

Description

制备14-羟基可待因酮水平减少的羟考酮的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2006年12月4日提交的序号为60/872,654的美国临时申请的优先权，其内容通过引用整体结合入本文。
发明领域
本发明涉及用于减少羟考酮制品中14-羟基可待因酮的量的方法。
发明背景
羟考酮是具有明显激动剂性质的半合成的μ-阿片样物质受体特异性配体1。男性中，羟考酮可以产生包括止痛在内的多种效应的任何一种。胃肠外羟考酮主要用于治疗急性术后疼痛，而例如羟考酮和扑热息痛的组合用于治疗中度疼痛。
含有羟考酮的即时释放(IR)产品的实例包括Percocet
Figure G2007800507349D00011
Percodan
Figure G2007800507349D00012
、Roxocet
Figure G2007800507349D00013
及其一般等同物。持续释放(SR)剂型的实例包括Oxycontin
Figure G2007800507349D00014
及其一般等同物。
羟考酮最普遍衍生自罂粟(papaver somniferum poppy)中次要的生物碱-蒂巴因和从可待因酮制备的蒂巴因类似物。14-羟基可待因酮是羟考酮合成中羟考酮的直接前体。
蒂巴因可通过从罂粟植物papaver somniferum提取而获得。然而，由于吗啡是在papaver somniferum植物孢蒴中累积的主要生物碱，由该来源供应蒂巴因部分地限于对吗啡的需求。目前，天然蒂巴因的主要来源是来自稳定再生papaver somniferum植物的浓缩罂粟秆(CPS)，所述稳定再生papaver somniferum植物已暴露于诱变剂以使所述秆含有的蒂巴因和东罂粟碱占由吗啡、可待因、蒂巴因和东罂粟碱组成的生物碱组合的约50％重量或更多2。
蒂巴因还通过全合成路线制备，全合成路线困难且昂贵3。蒂巴因还通过在强碱存在下甲基化可待因酮4，5和氧化可待因甲醚6来制备。
通常使用纯化蒂巴因转化为羟考酮，但是也公开了使用蒂巴因CPS直接生产羟考酮7，8。
蒂巴因氧化可选地使用乙酸中的重铬酸钾9、过甲酸10、乙酸中过氧化氢9或过乙酸11进行。但是，已报道，通过使用乙酸-三氟乙酸混合物中的m-氯代过苯甲酸氧化而获得了提高的收率12。
还已从衍生自可待因的蒂巴因类似物(无蒂巴因中间体)制备了14-羟基吗啡喃13。羟考酮的前体14-羟基可待因酮已从可待因酮二烯醇乙酸酯14、可待因酮的乙二烯醇醚和叔丁基二甲基甲硅烷基二烯醇醚5来制备。
将14-羟基可待因酮转化为羟考酮的最普遍方法是使用贵金属催化剂(优选钯)和氢气的催化氢化9。还使用二苯基硅烷和Pd(Ph3P)/ZnCl2或使用在含水乙酸中的次磷酸钠结合Pd/C催化剂，将14-羟基可待因酮还原为羟考酮15。羟考酮可以从蒂巴因制备，通过：蒂巴因在含水甲酸中溶解，用30％过氧化氢氧化处理16，用氨水中和产生14-羟基可待因酮，并在钯-碳催化剂辅助下于乙酸中氢化14-羟基可待因酮17。
还通过在甲酸和异丙醇中过氧化氢氧化、随后催化氢化而从重酒石酸蒂巴因和可待因酮乙二烯醇醚制备了羟考酮5。还通过在有机溶剂中过乙酸氧化可待因酮二烯醇甲硅烷基醚以产生14-羟基可待因酮、随后在乙酸溶液中催化氢化而制备了羟考酮15。
在蒂巴因氧化生成14-羟基可待因酮的过程中，生成几种副产物。尤其是，如方案1显示，14-羟基可待因酮的酸催化水解生成7，8-二氢-8，14-二羟基可待因酮(DHDHC)。
方案1
Figure G2007800507349D00031
用于从蒂巴因生成羟考酮的方法的反应方案
之前注意到，DHDHC容易转化为14-羟基可待因酮18。该转化发生在羟考酮碱转化为盐酸羟考酮的过程中，因此14-羟基可待因酮存在于最终的盐酸羟考酮中。盐酸羟考酮可获自许多供应商，包括Noramco Inc.和Mallinckrodt。目前商业途径可获得的通过已知程序制备的盐酸羟考酮API和盐酸羟考酮具有大于100ppm的14-羟基可待因酮水平。
最近ICH指南提议，要求盐酸羟考酮组合物含有相对于目前商业途径可获得的盐酸羟考酮减少量的14-羟基可待因酮。
14-羟基可待因酮属于称为α，β-不饱和酮的一类化合物。称为α，β-不饱和酮的化合物类已经被指定为潜在的基因-毒素19，因为它们易感于迈克尔加成反应(亲核物质加成至α，β-不饱和酮的1(β)位)20。
转让给Euro-Celtique的近期专利申请公开了通过使产品再经历类似于最初氢化的那些条件而减少盐酸羟考酮中14-羟基可待因酮的水平21。除了氢化还原，邻近羰基官能团的α，β-双键可以通过其他方式还原，例如转移氢化(使用甲酸、异丙醇、环己烯、二氢吲哚、硼氢化钠、四氢喹啉、2，5-二氢呋喃、磷酸或其组合)和亚硫酸氢钠还原22。溶解性金属还原(锌或镁[Clemmenson还原])将14-羟基可待因酮转化为许多产物，主要包括二氢羟基蒂巴因酮23。此外，α，β-不饱和酮的潜在基因-毒素活性可以通过使它们经历使它们首先成为潜在基因-毒素的反应类型(迈克尔加成)而被减轻。生物系统中最有效的亲核物质之一是硫醇基团(-SH)，其存在于氨基酸半胱氨酸中，因此普遍存在于蛋白质中并常常对于蛋白质折叠以及其生物活性是至关重要的。半胱氨酸已显示在双键的1(β)位与α，β-不饱和酮反应，从而使所述键饱和并使其不能在该位置接受其他亲核物质并因此不再具有基因-毒性24。
14-羟基可待因酮也可以在羟考酮碱转化为盐酸羟考酮的过程中，由于脱水使DHDHC转化为14-羟基可待因酮而生成(参见方案1)。Euro-Celtique专利教导，该转化由过量氢氯酸促进，25得到的14-羟基可待因酮通过催化氢化被转化为盐酸羟考酮21。
1E.Kalso，Journal of Pain and Symptom Management，第29卷，Issue，增刊1，2005年5月，47-56
2A.J Fist，CJ.Byrne和W.L.Gerlach，US 2004/0197428和美国专利6723894、6376221和6067749
3US4613668和US4795813
4A.Coop和K.Rice，Heterocycles，49，1998，43-47.
5B.Mudryk，C.Sapino，A.Sebastian，EP 0889045 A1，US 6365742B1
6R.Barber和H.Rapaport，US 4045440
7参见A.J.Fist，C.J.Byrne & W.L.Gerlach，美国专利6376221 B1的权利要求9和10
8C.A.Francis，Z.Lin，CA.Kaldahl，K.G.Antczak，V.Kumar，US7071336
9Freund等，J.Prakt.Chem，94，135，(1916).
10Krassnig，Hederer，Schmidhammer，Arch.Pharm.Med.Chem.，1996，325
11Snuperak等，WO 2006/019364 A1
12Hauser等，J.Med.Chem.，17，1117(1974)和Schwartz，美国专利4795813
13Schwarz & Schwartz，US 4472253和ND Wallace，J.Med.Chem.，24，1525-1528，1981.
14B-S.Huang，Y.Lu，B-Y.Ji，A.S.Christodoulou US 6008355
15F-T Chiu，Y.S.Lo美国专利6177567
16Seki，Chem.Pharm.Bull.18，671-676(1970).
17Remington′s Pharmaceutical Sciences，1041，(1975).
18Weiss，J.Org.Che m.，22，1505，(1957).
19″Genotoxic impurities in Pharmaceuticals(药物中的基因毒性杂质)″，被接受在Regulatory Toxicology and Pharmacology上发表，2005年12月5日
20March′s Advanced Organic Chemistry，Jerry March和Michael BSmith，John Wiley & Sons 2001，第1022-1024页
21R.Chapman，L.S.Rider，Q.Hong，D.Kyle & R.Kupper，US2005/0222188 A1.
22M.Freund，E.Speyer，US 1479293.
23R.E.Lutz，L.Small，J.Org.Chem 4，220(1939)。还参见Banerjee，A.K.；Alvarez，J.；Santana，M.；Carrasco，M.C.Tetrahedron，1986，42，6615.
24参见Cysteine conjugate of morphinone(吗啡酮的半胱氨酸结合物)：Nagamatsu，Kunisuke；Kido，Yasumasa；Terao，Tadao；Ishida，Takashi；Toki，Satoshi；Drug Metabolism and Disposition(1983)，11(3)，190-425
发明目的和概述
本发明某些实施方案的一个目的是提供将羟考酮碱或盐酸羟考酮组合物中14-羟基可待因酮的量减少到少于100ppm、优选少于50ppm、更优选少于10ppm和最优选少于5ppm的量的方法。
羟考酮碱可以使用含水乙酸中的过乙酸、随后钯催化氢化而从蒂巴因或蒂巴因CPS产生。
在本发明的一个实施方案中，由此生成的羟考酮碱在作为溶剂的水和醇(例如，丁醇、甲醇、2-丙醇)中被转化为盐酸盐，并且使用锌或镁金属作为还原剂将残留的14-羟基可待因酮从25至100ppm减少到少于约5ppm。
在本发明的另一实施方案中，羟考酮碱中残留14-羟基可待因酮的水平通过与含有-SH官能团的化合物(例如，半胱氨酸、亚硫酸氢钠(sodium hydrosulfite)、酸式亚硫酸钠(sodium bisulfite)、焦亚硫酸钠、聚合物结合的烷基硫醇)反应而转化为硫醇化合物而成为非基因毒性的。
发明详述和优选实施方案
在使用从蒂巴因CPS到盐酸羟考酮的不同途径进行大量实验之后，本发明人发现了以工业可接受产率生产含有低水平(NMT 100，优选NMT 10ppm)14-羟基可待因酮的盐酸羟考酮的方法。本发明克服了现有技术与高水平(1000至3000ppm)14-羟基可待因酮相关的许多问题。
本发明人确定了生产适合转化为含有低水平14-羟基可待因酮的终产物盐酸羟考酮的羟考酮碱或盐酸羟考酮的两种策略。第一，粗羟考酮碱的制备必须以产生低水平(少于500ppm)DHDHC和14-羟基可待因酮的方式进行。这通过在从蒂巴因制备羟考酮碱(参见方案1)之后将正丁醇添加至混合物以在分离步骤中选择性去除杂质来实现。
第二，纯化步骤，其中14-羟基可待因酮和DHDHC的水平通过下述方法之一或组合而被减少：
·羟考酮碱溶解于含有过量盐酸的水和醇(例如，丁醇、甲醇、2-丙醇)，然后进一步通过锌或镁金属还原来降低14-羟基可待因酮水平。
·羟考酮碱溶解于作为溶剂的热正丁醇，并进一步用亚硫酸氢钠、半胱氨酸或聚合物结合的烷基硫醇处理而降低14-羟基可待因酮水平。
本申请通篇使用的缩写具有下述含义：
COB     粗羟考酮碱
DHDHC   7，8-二氢-8，14-二羟基可待因酮
HPLC    高效液相色谱
ICH     人用药物注册技术要求协调国际会议
NMT     不超过
USP     美国药典
为提供更简明的描述，本文给出的一些数量表达未用术语″约″限定。应理解，无论是否明确使用术语″约″，本文给出的每个数量意指实际给出值，其还意指该给出值在本领域普通技术人员合理推断的近似值，包括归因于该给出值实验和/或测量条件的近似值。
本发明涉及制备含有低水平(例如，少于50ppm，优选少于10ppm)14-羟基可待因酮的羟考酮碱和/或盐酸羟考酮的方法，该方法包括：(a)将含有超过100ppm 14-羟基可待因酮的羟考酮碱起始原料和约0.005重量至约0.05重量的亚硫酸盐化合物的混合物在碱性条件下的醇/水溶剂中加热到至少约85℃的温度至少约30分钟，所述亚硫酸盐化合物选自亚硫酸氢钠、酸式亚硫酸钠和焦亚硫酸钠；和(b)分离含有少于50ppm、优选少于10ppm 14-羟基可待因酮的羟考酮碱，条件是当起始原料是羟考酮碱时，则步骤(a)在碱性条件下进行(例如，通过添加碳酸氢钠)。
优选地，亚硫酸盐化合物是亚硫酸氢钠，醇/水溶剂是正丁醇/水或异丙醇/水，并且步骤(a)的混合物被加热至少约1小时。可选择地，步骤(a)的混合物被加热至约90℃约2小时。步骤(b)的羟考酮碱可以通过冷却步骤(a)的混合物而分离以沉淀含有少于10ppm 14-羟基可待因酮的羟考酮碱。亚硫酸盐化合物的量优选为羟考酮碱或盐酸羟考酮起始原料的约0.03重量至约0.05重量。在一个实施方案中，步骤(a)的羟考酮碱起始原料含有最多2400ppm的14-羟基可待因酮。
在一个实施方案中，本发明涉及制备含有少于75ppm、优选少于10ppm 14-羟基可待因酮的盐酸羟考酮的方法，该方法包括：(a)将含有超过100ppm 14-羟基可待因酮的羟考酮碱起始原料与盐酸和约0.005重量至约0.05重量、优选约0.03重量至约0.05重量选自锌粉和镁粉的金属粉末的混合物在醇/水溶剂中搅拌约1小时至约5小时；和(b)分离含有少于75ppm、优选少于10ppm 14-羟基可待因酮的盐酸羟考酮。优选地，金属粉末是锌粉，并且步骤(a)混合物被搅拌约3小时至约4小时。步骤(a)的羟考酮碱起始原料可以含有多达4900ppm的14-羟基可待因酮。
在另一实施方案中，本发明涉及用于制备含有少于75ppm、优选少于10ppm 14-羟基可待因酮的盐酸羟考酮的方法，该方法包括：将盐酸羟考酮起始原料和约0.005重量至约0.05重量、优选约0.03重量至约0.05重量选自锌粉和镁粉的金属粉末的混合物在醇/水溶剂中搅拌约1小时至约5小时；和(b)分离含有少于75ppm、优选少于10ppm14-羟基可待因酮的盐酸羟考酮。优选地，金属粉末是锌粉，并且步骤(a)混合物被搅拌约3小时至约4小时。步骤(a)的羟考酮碱起始原料可以含有多达5000ppm的14-羟基可待因酮。
本发明的进一步实施方案包括用于制备含有少于70ppm、优选少于10ppm 14-羟基可待因酮的盐酸羟考酮的方法，该方法包括：
(a)将含有超过100ppm 14-羟基可待因酮的盐酸羟考酮起始原料和约0.005重量至约0.05重量半胱氨酸的混合物在温度约70至约90℃的醇/水溶剂中加热约3小时至约6小时；和
(b)分离含有少于70ppm、优选少于10ppm 14-羟基可待因酮的盐酸羟考酮。优选地，半胱氨酸是L-半胱氨酸，并且L-半胱氨酸的量为约0.03重量至约0.05重量。在另一实施方案中，所述醇是正丁醇，并且步骤(b)中分离的盐酸羟考酮含有少于10ppm的14-羟基可待因酮。
本发明的另一实施方案涉及用于制备含有少于50ppm、优选少于10ppm 14-羟基可待因酮的羟考酮碱的方法，该方法包括：
(a)将含有超过100ppm 14-羟基可待因酮的羟考酮碱起始原料和约0.1重量至约0.5重量聚合物结合的烷基硫醇、优选SiCH2CH2CH2SH的混合物在温度约20至约100℃(优选约70℃)且pH约1至约7(优选地，约5至约6)的水中加热至少约1小时；和
(b)分离含有少于50ppm、优选少于10ppm 14-羟基可待因酮的羟考酮碱。在一个优选实施方案中，步骤(a)混合物被加热约1小时至约5小时、优选约3小时。步骤(b)的羟考酮碱优选通过将步骤(a)混合物的pH调节至约9至约10并冷却以沉淀含有少于50ppm、优选少于10ppm 14-羟基可待因酮的羟考酮碱来分离。
在上述本发明方法中，羟考酮碱或盐酸羟考酮起始原料含有作为杂质的14-羟基可待因酮。羟考酮碱或盐酸羟考酮起始原料中14-羟基可待因酮的量超过100ppm并多达2500ppm、5000ppm或甚至达10,000ppm。
在本发明方法中，指定反应物(例如，亚硫酸氢钠、酸式亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸、锌粉、镁粉、聚合物结合的烷基硫醇)的量是相对于含杂质(14-羟基可待因酮，DHDHC)的羟考酮碱或盐酸羟考酮起始原料的重量。
本文所述用于减少羟考酮碱或盐酸羟考酮组合物中14-羟基可待因酮量的方法提供了少于100ppm、优选少于50ppm、更优选少于10ppm、最优选少于5ppm 14-羟基可待因酮的羟考酮碱或盐酸羟考酮产物。
本发明方法中，当使用醇/水溶剂时，可以使用任何醇。适合醇的实例包括丁醇(正丁醇、叔丁醇)、丙醇(异丙醇、正丙醇)、乙醇、甲醇及类似物。优选地，使用正丁醇。在本发明方法中(其中使用亚硫酸盐化合物、锌或镁金属、半胱氨酸或聚合物结合的烷基硫醇来获得14-羟基可待因酮水平降低的羟考酮碱或盐酸羟考酮)，羟考酮碱或盐酸羟考酮起始原料应该溶解于醇/水溶剂(步骤(a)中)。醇的选择以及本发明方法中使用的醇和水的量可以容易地由本领域技术人员确定。
本发明还涉及用于减少羟考酮碱组合物中杂质的方法，该方法包括：混合羟考酮碱与正丁醇，调节pH至约8.5至约12.0同时保持温度为小于约25℃，并分离羟考酮碱组合物。正丁醇相对于羟考酮碱起始原料的量为约0.5至约5当量、优选为大于约1至约5当量、最优选为约2至约3当量。正丁醇的添加产生两相混合物，当反应混合物被调节至碱性pH时羟考酮碱沉淀。结果，羟考酮碱被混合物的水相和有机相洗涤，去除了水溶性杂质和可溶于丁醇的杂质。正丁醇在所有化学反应(蒂巴因或蒂巴因CPS氧化为14-羟基可待因酮并氢化为羟考酮碱)完成后添加。其在羟考酮碱分离之前添加以促进从蒂巴因或蒂巴因CPS去除杂质和色体，并降低过程中产生的杂质(例如14-羟基可待因酮，DHDHC)的水平。该方法特别在制备羟考酮碱的起始原料是蒂巴因CPS而非纯化蒂巴因时用于去除杂质。在一个实施方案中，蒂巴因CPS可以包括蒂巴因含量以干重或湿重计约30％至约85％重量、优选以干重计约50％至约83％重量的罂粟秆浓缩物。
下述实施例1描述了从纯化蒂巴因开始制备羟考酮碱而不添加正丁醇的典型方法。可以看到，按照实施例1方法分离的羟考酮碱产物含有至少5.0％总杂质。实施例2描述了使用正丁醇并以含有比实施例1的纯化蒂巴因起始原料更多杂质的蒂巴因CPS开始制备羟考酮碱的本发明方法。令人惊讶地，实施例2的本发明方法提供了含有明显减少量的总杂质(即，少于3.5％)的羟考酮碱，尽管是使用蒂巴因CPS起始原料而非纯化的蒂巴因。
在本发明方法中，羟考酮碱或盐酸羟考酮产物根据已知方法分离。例如，其可以通过蒸发溶剂、沉淀(例如，通过冷却反应混合物以沉淀产物)、过滤、通过向反应混合物添加抗溶剂(即，导致产物沉淀的溶剂)或其他适合方法来分离。分离后，产物可以使用常规方法干燥，例如通过在真空烘箱中加热。
下述实施例被提出以帮助理解本发明，并不预期也不应解释为以任何方式限制其后所附权利要求提出的发明。
实施例1
从纯化的蒂巴因生产的粗羟考酮碱的生产规模批料
将水(421kg)、90％甲酸(256kg)和蒂巴因(300kg；测定＞98％)添加至反应器。混合物温度被调节至≤25℃。30％过氧化氢(123kg)以4-6kg/min添加至反应器。该批料被加热至50℃并在48-60℃保持4小时±15分钟。然后该批料被取样以通过HPLC测试反应完成，并冷却至温度≤15℃。
向混合物添加催化剂(6.75kg5％Pd/C并用50％水润湿；由Johnson Matthey提供)，该批料在温度≤25℃下以25psig压力选点(setpoint)氢化60±5分钟。该批料的温度被升至23±2℃，然后继续氢化额外60±5分钟。添加额外催化剂(1.875kg)并继续氢化，直至氢吸收停止或最多8小时±15分钟。对该批料取样，通过HPLC测试是否完成，并在等待实验结果时重新开始氢化最多4小时±15分钟。
氢化完成时，该批料经sparkler过滤器过滤至便携式中型散装容器(IBC)以去除用过的催化剂。该批料被转移至结晶器容器。该批料的一半(部分B)被转移至第二结晶器容器。其余批料(部分A)被调节至≤30℃。部分A的pH用18％氢氧化钠调节至10.0-11.0。部分A在60±15分钟内被冷却至≤15℃，并在≤15℃保持最少60分钟。沉淀的产物(COB部分A)通过离心分离，各装载物用水洗涤。
部分B的温度被调节至≤30℃。部分B的pH用18％氢氧化钠调节至10.0-11.0。部分B在60±15分钟内被冷却至≤15℃，并在≤15℃保持最少60分钟。沉淀的产物(COB部分B)通过离心分离，各装载物用水洗涤。
粗羟考酮碱的产率为84％。以干重测量的部分A和部分B的总杂质水平分别为5.0％和5.3％。
实施例2
从蒂巴因CPS生产的粗羟考酮碱的实验室规模批料
将水(176ml)、90％甲酸(88ml)和蒂巴因CPS(155.2g；124.5g净重的蒂巴因)添加至反应器。反应混合物经过滤去除不溶性物质。混合物温度被调节至≤25℃。30％过氧化氢(50ml)在10至15分钟内添加至反应器。该批料被加热至50℃并在50℃保持4小时。然后该批料被取样以通过HPLC测试反应完成，并冷却至≤15℃。向混合物添加活性炭(12g)并在30℃搅拌30分钟。在该阶段末，活性炭经过滤去除。
向混合物添加催化剂(2.8g 5％Pd/C并用50％水润湿；由JohnsonMatthey提供)，该批料在温度15℃下以25psig压力选点氢化60±5分钟。该批料的温度被升至23±2℃，继续氢化额外60±5分钟。添加额外催化剂(0.5g)并继续氢化，直至氢吸收停止或最多8小时±15分钟。对该批料取样，通过HPLC测试是否完成，并在等待实验结果时重新开始氢化最多4小时±15分钟。
氢化完成时，该批料被过滤去除用过的催化剂，催化剂用额外40ml水洗涤。该批料被转移至结晶器容器并添加正丁醇(135ml)，混合物被加热至35℃。缓慢添加氢氧化钠溶液(50％w/w于水中)至pH 10以沉淀产物。混合物在2小时内被冷却至15℃，在15℃保持30分钟，过滤收集产物。产物用水(100ml)洗涤以产生136g湿羟考酮碱(107.4g干重；85％产率)。产物含有3.41％(干重)的总杂质水平。
实施例3
CPS蒂巴因(170.57g，测定88.8％，含有151g蒂巴因)溶于自来水(105mL)和56％乙酸(103mL)。该溶液被过滤去除硅藻土(celite)，硅藻土用60mL自来水冲洗。滤液装入1L的四颈加套反应器，该反应器配有搅拌、N2和热电偶。额外自来水(10mL)用作冲洗剂，同时将滤液转移至反应器。溶液使用设在～-10℃的浴冷却到～-2至-5℃。然后，32％过乙酸(111mL，相对于蒂巴因为1.1当量)在～1.5至2小时的时段内以大约1mL/min的速率添加至反应器。(如果需要，可以调节添加速率以保持反应温度在2-5℃之下)。在过乙酸添加完成时使反应混合物升温至15-20℃。氢氧化钯(2.00g)被添加至反应混合物，其被搅拌2小时以分解过氧化物。得到的混合物被转移至氢化器。使用正丁醇(30mL)冲洗反应器并避免起泡。氢化在50Psi和20-25℃下进行3小时。用过的催化剂经过滤去除。滤液被装入2L的四颈加套反应器。然后向溶液添加活性炭(15g)和硅藻土(4.5g)，在20-25℃下搅拌1小时。滤掉炭和硅藻土，用水(10-15mL)洗涤炭和硅藻土饼。滤液装回另一2L四颈加套反应器。向溶液添加正丁醇(200mL)。反应混合物被冷却至15℃，然后使用50％NaOH溶液(～200g)将溶液pH从～4.0调节至11-11.5。(苛性碱添加速率设为～15mL/min。但是，苛性碱添加在温度达到25℃时停止，并在温度回到20℃时重新开始)。得到的混合物被搅拌额外15-30min。然后固体被滤出，并用水(150mL)、随后正丁醇×2(150mL×2)洗涤。产物在～65℃真空干燥至恒重(129.72g)。产率：86％。
14-羟基可待因酮的水平为1414ppm，DHDHC的水平为158ppm。
实施例4
实施例3所列程序制备的、含有按面积计0.24％14-羟基可待因酮和0.12％DHDHC的羟考酮碱(36.2g)、正丁醇(241mL)和水(20.6mL)被装入加套瓶，所述加套瓶配有冷凝器、机械搅拌器额外漏斗、热电偶和氮入口适配器。混合物被加热至回流温度(85℃)以产生澄清溶液。将碳酸氢钠(1.0g)和亚硫酸氢钠(1.5g)的水(30mL)溶液添加入丁醇溶液。得到的混合物回流下搅拌1小时。反应完成后，反应混合物在2小时内冷却至20-25℃，以使产物结晶析出。产物经过滤并用水(50mL)洗涤。纯化的羟考酮碱在50-60℃温度下真空干燥过夜至恒重以产生22.7g羟考酮碱。
14-羟基可待因酮的水平为2ppm，而DHDHC的水平为5ppm。
实施例5
按面积计含有0.16％14-羟基可待因酮和0.16％DHDHC的盐酸羟考酮(34.46g)在加套反应器中溶解于水(25mL)和异丙醇(138mL)。亚硫酸氢钠(Na2S2O4，1g)添加至溶液，混合物被加热至90℃并允许搅拌2小时。然后使溶液在20-25℃下搅拌3天。固体经过滤并在烘箱中真空干燥至恒重。产率＝70％。
14-羟基可待因酮的水平为45ppm，DHDHC的水平为3ppm。
实施例6
含有4869ppm 14-羟基可待因酮和13.7ppm DHDHC的羟考酮碱(40.07g)在加套反应器中混悬于1-丁醇(250mL)和水(180mL)中。在15℃下，在氮气下反应，添加含水盐酸(37％)以实现pH 2.86。在25℃，添加锌粉(1g)，得到的混合物被搅拌3小时(注意：在添加锌粉之后pH增加至～5.86)。活性炭(Norit KB-G，4g)被添加至反应器，并使溶液搅拌40分钟。然后过滤反应混合物以去除锌和炭。滤液被装入干净的反应器。使用吡啶(15mL)调节溶液pH至6.17。在60℃真空馏出水。然后，溶液冷却至20℃并搅拌15分钟。固体经过滤并用1-丁醇洗涤(20mL×2)。产物在～65℃真空干燥至恒重以产生42.14g粗盐酸羟考酮。
14-羟基可待因酮的水平为70.7ppm，DHDHC的水平为52.9ppm。
实施例7
通过实施例3程序制备的羟考酮碱(20.0g)在100mL圆底烧瓶中混悬于甲醇(81mL)和水(8mL)。环境温度下，添加37％HCl(～6.2g)以实现pH 2-3。然后添加锌粉(0.3g)，得到的混合物被搅拌3-4小时。(注意：在添加锌粉之后pH增加至～6.5)。然后过滤反应混合物以去除锌粉和在锌处理中沉淀析出的一些明显固体。环境温度下，将活性炭(2.00g)添加至滤液并搅拌1小时。过滤去除炭，20-25℃下真空蒸馏去除甲醇。添加2-丙醇(150mL)以沉淀盐酸羟考酮固体。固体经过滤并在～65℃下真空干燥至恒重。产率：83-85％。
14-羟基可待因酮的水平为1.5ppm，DHDHC的水平为50.7ppm。
实施例8
通过实施例3方法制备并含有2,500ppm 14-羟基可待因酮的羟考酮碱(30.0克)、水(19.5mL)和1-丁醇(150mL)被装入氮气下加套反应器，所述反应器配有机械搅拌器和热电偶。混合物在搅拌下被加热至72℃的温度。用盐酸(37％)调节溶液pH至3.71。L-半胱氨酸(1.5g，(R)-(+)-半胱氨酸或L-半胱氨酸，C3H7NO2S，97％)被添加至反应器，pH降至3.01。溶液在该温度下搅拌5.75小时，添加更多L-半胱氨酸(0.5g)。溶液冷却至50℃并在50℃保持过夜。早上，将溶液加热至75℃。通过真空下共沸蒸馏去除水(11mL)，溶液冷却至20℃。固体经过滤并在烘箱中60℃真空干燥至恒重(29.97g干的盐酸羟考酮)。
14-羟基可待因酮的水平为2.5ppm，DHDHC的水平为33ppm。
实施例9
按面积计含有0.16％14-羟基可待因酮和0.16％DHDHC的盐酸羟考酮(30.9g)、水(25mL)和2-丙醇(138mL)被装入配有机械搅拌器和热电偶的加套反应器。L-半胱氨酸(1g，(R)-(+)-半胱氨酸或L-半胱氨酸，C3H7NO2S，97％))被添加至反应器，混合物在搅拌下被加热至90℃。溶液在该温度下被搅拌3小时，然后冷却至20℃。固体经过滤并在烘箱中60℃真空干燥至恒重(25.79g)以提供干的盐酸羟考酮。
14-羟基可待因酮的水平为60ppm，DHDHC的水平为5ppm。
实施例10
含有0.6％面积14-羟基可待因酮的羟考酮碱(15.03g)、水(27mL)和乙酸(3.7mL)被装入配有磁搅拌棒和热电偶的加套反应器。混合物在搅拌下被加热至70℃的温度。向混合物添加浓硫酸(1滴)以调节pH至～5-6。向混合物添加Si-ThiolTM(4.84g，SiliCycle Company′sSiliaBond ThiolTM，R51030B，SiCH2CH2CH2SH，1.2mmol/g)。Si-ThiolTM具有在标准快速硅胶上官能化的反应性硫醇基团。溶液在该温度下搅拌3小时，然后过滤去除Si-Thiol。固体用水冲洗。滤液装入洁净反应器，1-丁醇(20mL)加入溶液。在50℃下，向混合物添加氢氧化钠(50％)以调节pH至9.0。产物被过滤，用水(10mL)洗涤，并在烘箱中60℃真空干燥至恒重(14.21g)以提供羟考酮碱。
14-羟基可待因酮的水平为46ppm。
实施例11
将含有37ppm 14-羟基可待因酮的羟考酮碱(14.69g)、水(15mL)和乙酸(3.7mL)装入玻璃瓶并搅拌直至全部溶解。准备Si-ThiolTM柱(Silicycle Si-ThiolTM(7g)和水浆)并加热至70℃的温度。SiliCycleCompany的SiliaBond ThiolTM(或Si-ThiolTM，R51030B，SiCH2CH2CH2SH)具有在标准快速硅胶上官能化的反应性硫醇基团。向玻璃瓶中的溶液添加浓硫酸(2滴)。溶液被加至Si-Thiol柱并利用重力使其穿过柱(2小时)。使用浓硫酸(2滴)和水(6mL)冲洗玻璃瓶，并将该溶液加至Si-ThiolTM柱。从该柱收集的溶液被装入洁净反应器，并向溶液添加1-丁醇(20mL)。溶液被加热至50℃，并向混合物添加NaOH(50％)以调节pH至9.5。冷却至15℃后，产物经过滤、用水(10mL)洗涤并在烘箱中60℃真空干燥至恒重(14.17g)以提供羟考酮碱。
14-羟基可待因酮的水平为3ppm。
实施例12
分析方法
使用下文描述的分析方法来确定实施例3-11中制备的羟考酮碱组合物和盐酸羟考酮组合物每一个的14-羟基可待因酮的量。每当提供DHDHC的杂质水平时(实施例3-9)，该方法还用来确定羟考酮碱组合物和盐酸羟考酮组合物中DHDHC的水平。
材料和仪器
■HPLC级乙腈
■HPLC级水
■氢氧化铵(28％)
■乙酸
■柱：Varian，Polaris C18，3微米，2.0mm×150mm，3微米，Part#A2001-150X020(www.varianinc.com)
■Agilent 1100系列HPLC，或等同替代。配有质谱检测器(AgilentIon Trap XCT，或等同替代)
■分析天平
■参比标准固体-
7，8二氢14-羟基可待因
7，8二氢8，14-二羟基可待因酮
羟考酮N-氧化物
羟考酮乙基烯醇化物
14-羟基可待因酮
■盐酸羟考酮和羟考酮碱的试样
6.0程序
6.1操作参数
■质谱仪，API电喷雾源设置：毛细管-3000V，终板补偿(end plateoffset)-500V，喷雾器40psi，干气91/min，干温度350C
■质谱仪、透镜和相关电压最初由SPS(智能参数设置)设置设定(m/z 314)，然后可以通过直接输入或观察羟考酮背景信号而优化
■为最佳结果，主要羟考酮峰应该偏离电喷雾源大约3至5分钟的时间窗。所述窗需要根据14-羟基可待因酮峰的保留时间而调整，并且设置为使偏转末端(end of diversion)与14-羟基可待因酮峰之间为至少0.5分钟。
■质谱仪，信号检测：离子阱设为扫描m/z 290-500，关掉碎裂化(fragmentation)。对于DHDHC，通常地使用m/z 332(MH+)的提取离子色谱图；在其他加合物可视的情况下，将额外的m/z值354(MNa+)和370(MK+)加至m/z 332的信号。对于14-羟基可待因酮，通常地使用m/z 314(MH+)的提取离子色谱图；在其他加合物可视的情况下，将额外的m/z值336(MNa+)和352(MK+)加至m/z 314。
■注射体积：2μL
■柱温：80摄氏度
■洗脱模式：等度
■流速：0.6mL/分钟
■运行时间：10分钟
■使用中每天一次用100％乙腈冲柱10分钟。
6.2流动相制备(5/95乙腈水，添加0.05％乙酸/氢氧化铵)
通过合并200mL HPLC级乙腈与2mL氢氧化铵(28％)、2mL乙酸和3800mL HPLC级水来制备4升流动相。
6.3样品稀释液(20/80乙腈/0.1N乙酸水溶液)
通过向1000mL容量瓶添加大约6.0克乙酸、随后200mL HPLC级乙腈并通过添加HPLC级水定容至1000mL来制备稀释液。
6.4羟考酮样品溶液
精确称取1.00±10％羟考酮碱或盐酸盐并转入100-mL容量瓶。用稀释剂稀释定容并充分混合，确保样品完全溶解。样品重量和溶液体积可以改变，但条件是使用至少100mg样品并且保持重量与体积的比率(即2g/200ml，或0.5g/50ml)。
贮存杂质标准品制备(SIS；0.5mg/mL)
精确称取25mg(±2mg)每种标准品，转移至通常的50-mL容量瓶，并用样品稀释剂稀释定容。充分混合并确保完全溶解。
7，8二氢14-羟基可待因
7，8二氢8，14-二羟基可待因酮(DHDHC)
羟考酮N-氧化物
羟考酮乙基烯醇化物
14-羟基可待因酮(14-HC)
工作杂质标准品制备(WIS；0.005mg/mL)
吸取1-mL贮存杂质标准品于1000mL烧瓶并用样品稀释剂稀释定容。充分混合以确保完全溶解。工作杂质标准品含有大约0.0005mg/mL的每种指定杂质，相当于制备样品中杂质浓度为50ppm。
6.5计算
■峰鉴定通过比较样品溶液与WIS溶液的色谱图来进行，证实观察到的MW匹配参比标准品的MW。
■消除空白峰。
■测量工作杂质标准品(WIS)色谱图中DHDHC和14-羟基可待因酮分析物的峰面积。
■测量样品溶液色谱图中分析物的峰面积。
■对于羟考酮碱样品，通过下式计算样品中分析物的浓度(％，w/w)：
c c , a = a c , s a c , r × c c , r c a , s × 100
其中
ac，s＝样品溶液中分析物的峰面积
ac，r＝参比溶液中分析物的峰面积
cc，r＝参比溶液中分析物的浓度(mg/mL)
ca，s＝样品溶液中样品的浓度(mg/mL)
■对于盐酸羟考酮样品，通过下式计算样品中分析物的浓度(％，w/w)：
杂质的重量百分比
％I＝(Cstd./Cspl.)*(Ri./Rstd.)*(MW-盐酸Imp/MW-碱Imp)*100％
其中：
％SI＝百分比杂质
Cstd.＝作为碱计算的杂质标准品制备品的浓度，g/L
Cspl.＝杂质样品制备品的样品浓度，g/L
Ri＝单个杂质的峰面积响应
Rstd.＝杂质标准品制备品的峰面积响应
MW盐酸Imp＝杂质的盐酸形式的分子量(参见下表)
MW碱Imp＝杂质的碱形式的分子量(参见下表)
  杂质   MW盐酸   MW碱
  7，8二氢8，14-二羟基可待因酮   367.82   331.37
  14-羟基可待因酮   349.80   313.35
6.6系统适应性
6.6.1系统精确度：获得工作杂质标准品(WIS)的六次连续注射的色谱图。根据USP<621>中的公式计算14-羟基可待因酮和DHDHC峰面积的相对标准偏差。
峰面积的相对标准偏差必须≤10％。
6.6.2拖尾因子：根据USP<621>中的等式计算DHDHC和14-羟基可待因酮峰的拖尾因子。
峰的平均拖尾因子可以不超过2.0。
6.6.3分离度：使用USP<621>中的等式计算羟考酮N-氧化物峰与14-羟基可待因酮峰与7，8二氢14-二羟基可待因酮峰与7，8二氢8，14-二羟基可待因酮峰之间的分离度。
羟考酮N-氧化物峰与14-羟基可待因酮峰与7，8二氢14-二羟基可待因酮峰与7，8二氢8，14-二羟基可待因酮峰之间的USP分离度≥1.0。从工作杂质溶液(WIS)获得分离度结果。
6.6.4S/N比率：计算DHDHC和14-羟基可待因酮峰的S/N比率。峰的平均S/N比率必须等于或大于10。
虽然前面的说明书教导了本发明原理，为示例说明目的而提供了实施例，但应理解，本发明的实施包括所有落入所附权利要求及其等同替代范围内的通常的变形、改变和/或调整。

Claims (22)

1.一种用于制备含有少于10ppm 14-羟基可待因酮的羟考酮碱的方法，该方法包括：
(a)将含有超过100ppm 14-羟基可待因酮的羟考酮碱起始原料和约0.005重量至约0.05重量的亚硫酸盐化合物的混合物在碱性条件下的醇/水溶剂中加热到至少约85℃的温度至少约30分钟，所述亚硫酸盐化合物选自亚硫酸氢钠、酸式亚硫酸钠和焦亚硫酸钠；和
(b)分离含有少于10ppm 14-羟基可待因酮的羟考酮碱。
2.权利要求1的方法，其中所述亚硫酸盐化合物是亚硫酸氢钠。
3.权利要求1的方法，其中所述醇/水溶剂是正丁醇/水。
4.权利要求1的方法，其中步骤(a)的混合物被加热至少约1小时。
5.权利要求1的方法，其中所述碱性条件通过添加碳酸氢钠而获得。
6.权利要求1的方法，其中所述亚硫酸盐化合物的量为约0.03重量至约0.05重量。
7.权利要求1的方法，其中步骤(a)的羟考酮碱起始原料含有最多2400ppm的14-羟基可待因酮。
8.权利要求1的方法，其中步骤(b)的羟考酮碱通过冷却步骤(a)的混合物以沉淀含有少于10ppm 14-羟基可待因酮的羟考酮碱而分离。
9.一种用于制备含有少于50ppm 14-羟基可待因酮的盐酸羟考酮的方法，该方法包括：
(a)将含有超过100ppm 14-羟基可待因酮的盐酸羟考酮起始原料和约0.005重量至约0.05重量的亚硫酸盐化合物的混合物在醇/水溶剂中加热到至少约85℃的温度至少约30分钟，所述亚硫酸盐化合物选自亚硫酸氢钠、酸式亚硫酸钠和焦亚硫酸钠；和
(b)分离含有少于50ppm 14-羟基可待因酮的盐酸羟考酮。
10.权利要求9的方法，其中所述亚硫酸盐化合物是亚硫酸氢钠。
11.权利要求10的方法，其中所述亚硫酸氢钠的量为约0.03重量至约0.05重量，并且步骤(a)的混合物被加热至约90℃约2小时。
12.权利要求9的方法，其中所述醇/水溶剂是异丙醇/水。
13.权利要求9的方法，其中所述醇/水溶剂是正丁醇/水。
14.权利要求9的方法，其中步骤(a)的混合物被加热至少约1小时。
15.权利要求9的方法，其中所述亚硫酸盐化合物的量为约0.03重量至约0.05重量。
16.权利要求9的方法，其中步骤(a)的盐酸羟考酮起始原料含有最多1600ppm的14-羟基可待因酮。
17.权利要求9的方法，其中步骤(b)的盐酸羟考酮通过冷却步骤(a)的混合物以沉淀含有少于50ppm 14-羟基可待因酮的盐酸羟考酮而分离。
18.一种用于制备含有少于75ppm 14-羟基可待因酮的盐酸羟考酮的方法，该方法包括：
(a)将含有超过100ppm 14-羟基可待因酮的羟考酮碱起始原料与盐酸和约0.005重量至约0.05重量的选自锌粉和镁粉的金属粉末的混合物在醇/水溶剂中搅拌约1小时至约5小时；和
(b)分离含有少于75ppm 14-羟基可待因酮的盐酸羟考酮。
19.权利要求18的方法，其中所述金属粉末是锌粉。
20.权利要求18的方法，其中所述金属粉末的量为约0.03重量至约0.05重量。
21.权利要求18的方法，其中步骤(a)的羟考酮碱起始原料含有最多4900ppm的14-羟基可待因酮。
22.权利要求18的方法，其中步骤(a)的混合物被搅拌约3小时至约4小时。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104093721A (zh) * 2011-12-06 2014-10-08 H.隆德贝克有限公司 用于回收盐酸纳美芬的方法
CN113493460A (zh) * 2020-03-20 2021-10-12 江苏恩华药业股份有限公司 盐酸羟考酮杂质b的制备方法

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5923827B2 (ja) * 1981-12-16 1984-06-05 フエザ−安全剃刀株式会社 安全かみそり刃
TW201509943A (zh) * 2004-03-30 2015-03-16 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
JP2010511726A (ja) 2006-12-04 2010-04-15 ノランコ・インコーポレーテツド １４−ヒドロキシコデイノンの濃度が低いオキシコドンの製造方法
FR2923484B1 (fr) * 2007-11-09 2012-11-09 Sanofi Aventis Procede de preparation de composes morphiniques
JP5824448B2 (ja) * 2009-04-24 2015-11-25 ブロック ユニバーシティ モルフィナンおよびモルフィノン化合物の調製法
EP2377866B1 (en) 2010-03-23 2014-02-26 Siegfried AG Preparation of low impurity opiates in a continuous flow reactor
CA2936749C (en) * 2010-06-11 2019-07-09 Joshua R. Giguere Transition metal-catalyzed processes for the preparation of n-allyl compounds and use thereof
JP5988272B2 (ja) 2010-07-02 2016-09-07 ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニーＪｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ｐｕｂｌｉｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｃｏｍｐａｎｙ オキシコドンの合成及び精製プロセス
AU2013291723B2 (en) 2012-07-16 2016-07-28 Rhodes Technologies Process for improved opioid synthesis
CA2879270C (en) * 2012-07-16 2017-09-05 Rhodes Technologies Process for improved opioid synthesis
PT2880037T (pt) 2012-08-03 2019-04-01 Johnson Matthey Plc Método para preparar oxicodona
US9127008B2 (en) * 2013-03-15 2015-09-08 Johnson Matthey Public Limited Company Morphine sulfate methanolic solvate, processes for making same and related compositions and methods for treating pain
GB201313211D0 (en) 2013-07-24 2013-09-04 Cambrex Karlskoga Ab New process
US10227354B2 (en) 2013-12-18 2019-03-12 Cody Laboratories, Inc. Conversion of oxycodone base to oxycodone hydrochloride
US9062062B1 (en) 2013-12-18 2015-06-23 Cody Laboratories, Inc. Synthesis of oxycodone hydrochloride
US8846923B1 (en) 2013-12-18 2014-09-30 Cody Laboratories, Inc. Preparation of 14-hydroxycodeinone sulfate
EP3087163B1 (en) 2013-12-26 2019-01-30 ExxonMobil Research and Engineering Company Methods of inhibiting precipitation of biodiesel fuel components
AU2015207733A1 (en) 2014-01-15 2016-07-14 Rhodes Technologies Process for improved oxycodone synthesis
KR101868724B1 (ko) 2014-01-15 2018-06-18 로드스 테크놀로지즈 개선된 옥시모르폰 합성을 위한 방법
CA3104099A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Rhodes Technologies Acetate salt of buprenorphine and methods for preparing buprenorphine
GB201513203D0 (en) 2015-07-27 2015-09-09 Cambrex Charles City Inc New process

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1485673A (en) * 1924-03-04 Ministrator
US1479293A (en) * 1924-01-01 Hiabtor fbettlid
US4472253A (en) * 1981-08-17 1984-09-18 The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University Process for the preparation of an N-substituted 3-O-alkyl-14-hydroxynormorphinone derivative
US4795813A (en) * 1981-08-17 1989-01-03 The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University Synthesis of derivatives of codeine and other 3-O-alkylmorphines
US4613668A (en) * 1983-12-22 1986-09-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Short total synthesis or morphinan compounds which uses cyclization of a cycloalkylcarbonyl compound selected from cyclopropylcarbonyl and cyclobutylcarbonyl
US6067749A (en) * 1996-07-11 2000-05-30 Tasmanian Alkaloids Pty. Ltd. Papaver somniferum strain with high concentration of thebaine and oripavine
US5869669A (en) * 1996-07-26 1999-02-09 Penick Corporation Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates
GB9713703D0 (en) * 1997-06-30 1997-09-03 Johnson Matthey Plc Preparation of opiates
US6177567B1 (en) * 1999-10-15 2001-01-23 Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. Method for preparing oxycodone
US6864370B1 (en) * 2003-06-05 2005-03-08 Zhaiwei Lin Process for manufacturing oxycodone
TW201509943A (zh) * 2004-03-30 2015-03-16 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
SK286087B6 (sk) 2004-08-18 2008-03-05 Zentiva, A. S. Spôsob prípravy oxykodonu
GB0421149D0 (en) * 2004-09-23 2004-10-27 Johnson Matthey Plc Preparation of oxycodone
WO2006084389A1 (de) 2005-02-11 2006-08-17 Cilag Ltd. Verfahren zur reinigung von noroxymorphon-verbindungen
DE602006018208D1 (de) 2005-03-04 2010-12-23 Euro Celtique Sa Verfahren zur Verminderung von Alpha, Beta-ungesättigten Ketonen in Opioidzusammensetzungen
KR101417135B1 (ko) 2005-11-22 2014-07-08 콘드롤드 케미컬즈, 인크. 옥시코돈 및 다른 조성물에서 오염물질인 마이클 수용체수준을 감소시키는 방법
JP5695296B2 (ja) 2006-03-02 2015-04-01 マリンクロッド エルエルシー 低レベルのアルファ，ベータ−不飽和ケトン化合物を伴うモルフィナン−６−オン生成物の製造方法
JP2010511726A (ja) 2006-12-04 2010-04-15 ノランコ・インコーポレーテツド １４−ヒドロキシコデイノンの濃度が低いオキシコドンの製造方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104093721A (zh) * 2011-12-06 2014-10-08 H.隆德贝克有限公司 用于回收盐酸纳美芬的方法
CN104093721B (zh) * 2011-12-06 2016-05-18 H.隆德贝克有限公司 用于回收盐酸纳美芬的方法
CN113493460A (zh) * 2020-03-20 2021-10-12 江苏恩华药业股份有限公司 盐酸羟考酮杂质b的制备方法

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