CN101469007A - 一种硫酸异帕米星的合成新工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种硫酸异帕米星的合成新工艺。它是以庆大霉素B为起始原料，经2－甲酰巯基苯并噻唑进行氨基保护反应，再对接上N－三氟乙酰－(S)－异丝氨酸，然后水解获得异帕米星。具有路线短，成本低，原料价格低廉易购，工艺操作简单的特点。

Description

一种硫酸异帕米星的合成新工艺

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及到硫酸异帕米星的合成新工艺。

背景技术

异帕米星(Isepamicin)是一种新型的半合成氨基糖苷类抗生素，是在庆大霉素B(Gentamicin B)结构中的氨基上引入异丝氨酸所得，称为1-N[(S)-3-氨基-2-羟基丙酰基]-庆大霉素B，它主要是通过与30S核糖体结合，从而抑制细菌蛋白质合成静止期而起到杀菌作用。过去的氨基糖苷类抗生素由于耐药和毒副作用的原因，在临床应用已呈下降趋势，第一代此类抗生素已逐步退出一线用药，异帕米星保持和加强了过去氨基糖苷类抗生素的优势并减少其毒副作用，具有强效杀菌活性、耐药性低、毒副作用小及良好的抗生素后效应等优势，已成为新一代有效的抗菌良药，在国内外广泛应用于各类细菌感染治疗，被认为是氨基糖苷类抗生素领域中的王牌。本发明以庆大霉素B为起始原料，经2-甲酰巯基苯并噻唑进行氨基保护反应，再对接上N-三氟乙酰-(S)-异丝氨酸，然后水解获得异帕米星。具有路线短，成本低，原料价格低廉易购，工艺操作简单的特点。

发明内容

本发明提供了以庆大霉素B为起始原料，经2-甲酰巯基苯并噻唑进行氨基保护反应，

再对接上N-三氟乙酰-(S)-异丝氨酸，然后水解获得异帕米星的方法，主要通过以下方

法实现合成工艺：

1.在三颈瓶中，加入二甲亚砜和相同体积的二氯甲烷，搅拌下加入(S)新戊酸锌和庆大霉素B。

2.加入2-甲酰巯基苯并噻唑，室温搅拌反应2hr，并用HPLC跟踪监控，直至庆大霉素B原料完全转化为其二甲酰物。

3.反应完毕，将反应混合物于30℃的水浴下减压蒸除二氯甲烷，然后倒入无水乙醚搅拌，析出大量沉淀物。

4.加入甲醇，搅拌20min，硅藻土过滤，搅拌下向滤液中慢慢滴加无水乙醚，然后于0～5℃的冰水浴中静置析晶4hr。过滤，少许冷甲醇洗涤滤饼，室温下真空干燥，得固体粉末。

5.在反应瓶中，加入甲醇，搅拌下加入3，6’-N，N-甲酰庆大霉素B和1-N-羟基苯并三氮唑一水合物。同时滴加溶有N-三氟乙酰-(S)-异丝氨酸和N，N′-环己基碳二亚胺的甲醇溶液。室温继续搅拌1hr，反应毕，于50℃减压回收溶剂，所得残留物加入无水乙醚搅拌，分散均匀，过滤得到固体产物。

6.向固体产物中加入甲醇，三氟乙酸室温搅拌18hr，于50℃减压回收溶剂，所得残留物加无水乙醚搅拌，分散均匀，过滤。

7.用青岛硅胶H柱纯化和脱离子，以二氯甲烷：甲醇：20％氢氧化铵(1：1.5：1)的混合溶剂洗脱，收集合并相同组份，室温减压去氨，于50℃水浴减压蒸干，得淡黄色脂状物。

8.加入蒸馏水，室温搅拌，滴加1mol/L的稀硫酸，调溶液PH值至4.5。

9.加入活性炭脱色15min钟，过滤，滤液加入到强烈搅拌下的甲醇中，继续搅拌15～30min，过滤，用少量冷甲醇洗涤滤饼，滤干，置于60℃下真空干燥4hr，得类白色固体粉末。

附图说明

图1是本发明的合成路线。

具体实施方式

实施例1：1.3，6’-N，N-甲酰庆大霉素B的合成

在5L三颈瓶中，加入570ml的二甲亚砜和相同体积的二氯甲烷，搅拌，称取(S)新戊酸锌68g(254mmol)和38g(93.1％，73.4mmol)庆大霉素B加入到反应器中。混合物在室温下搅拌15min后，呈淡黄色透明溶液。然后加入2-甲酰巯基苯并噻唑32g(163.8mmol)，室温搅拌反应2hr，并用HPLC跟踪监控，直至庆大霉素B原料完全转化为其二甲酰物。

反应完毕，将反应混合物于30℃的水浴下减压蒸除二氯甲烷，然后倒入1.5L无水乙醚搅拌，析出大量沉淀物。将沉淀加入300ml甲醇，搅拌20min，仍有少量不溶物，通过硅藻上过滤，搅拌下向滤液中慢慢滴加1L无水乙醚，然后于0～5℃的冰水浴中静置析晶4hr。过滤，少许冷甲醇洗涤滤饼，室温下真空干燥24小时，称重得固体粉末31.8克，收率80.4％。

实施例2：1-N-((S)-β-N-三氟乙酰氨基-α-羟丙酰氨基)--3，6’-N，N-甲酰庆大霉素B的合成及其水解

在反应瓶中，加入240ml甲醇，搅拌下加入28.2克(47.1mmol纯度90％)3，6’-N，N-甲酰庆大霉素B和7.2克(47.1mmol)的1-N-羟基苯并三氮唑一水合物。向反应混合物中同时滴加溶有28.5克(141.9mmol)N-三氟乙酰-(S)-异丝氨酸的甲醇(120ml)溶液和溶有29.1克(141.3mmol)N，N′-环己基碳二亚胺的甲醇(120ml)溶液。控制滴加速度，约1hr滴加完毕，之后于室温继续搅拌1hr，直至3，6’-N，N-甲酰庆大霉素B原料消失。反应毕，于50℃减压回收溶剂，所得残留物加入600ml无水乙醚搅拌，分散均匀，过滤得到固体产物(#)直接用于水解。

向固体产物(#)中加入300ml甲醇，搅拌下加入30ml三氟乙酸室温搅拌18hr，直至N三氟乙酰物原料消失，于50℃减压回收溶剂，所得残留物加入500ml无水乙醚搅拌，分散均匀，过滤得到异帕米星三氟乙酸盐粗品27.6克。用青岛硅胶H柱(3×80cm)纯化和脱离子，以二氯甲烷：甲醇：20％氢氧化铵(1：1.5：1)的混合溶剂洗脱，以TLC监控(CH₂Cl₂：MeOH：20％NH₄OH＝1：3：1，层析毕吹干，碘显色)，收集合并的相同组份(Rf＝0.4)，室温减压去氨，最后于50℃水浴减压蒸干(可补加甲醇除水)，得淡黄色脂状物15.3克，收率57％。

实施例3：硫酸异帕米星纯品的制备

在反应瓶中，加入15.0g(26.3mmol)异帕米星和75ml的蒸馏水，室温搅拌，滴加1mol/L的稀硫酸，调溶液PH值至4.5。之后加入0.1g的活性炭脱色15min钟，过滤，滤液加入到强烈搅拌下的600ml甲醇中，继续搅拌15～30min，过滤，用少量冷甲醇洗涤滤饼，滤干，置于60℃下真空干燥4hr，得类白色固体粉末。称重得12.3g，收率为83.3％。

Claims (1)

1、一种硫酸异帕米星的合成新工艺，其特点在于：

1.在三颈瓶中，加入二甲亚砜和二氯甲烷，搅拌下加入(S)新戊酸锌和庆大霉素B。加入2-甲酰巯基苯并噻唑，室温搅拌反应，并用HPLC跟踪监控，直至庆大霉素B原料完全转化为其二甲酰物。

2.反应混合物于30℃的水浴下减压蒸除二氯甲烷，倒入无水乙醚搅拌，析出沉淀物。加入甲醇，搅拌，硅藻土过滤，搅拌下向滤液中慢慢滴加无水乙醚，然后于0～5℃的冰水浴中静置析晶4hr。过滤，室温下真空干燥，得固体粉末。

3.在反应瓶中，加入甲醇，搅拌下加入3，6’-N，N-甲酰庆大霉素B和1-N-羟基苯并三氮唑一水合物。同时滴加溶有N-三氟乙酰-(S)-异丝氨酸和N，N＇-环己基碳二亚胺的甲醇溶液。室温继续搅拌1hr，反应毕，于50℃减压回收溶剂，所得残留物加入无水乙醚搅拌，分散均匀，过滤得到固体产物。

4.向固体产物中加入甲醇，三氟乙酸室温搅拌18hr，于50℃减压回收溶剂，所得残留物加无水乙醚搅拌，分散均匀，过滤。

5.用青岛硅胶H柱纯化和脱离子，以二氯甲烷：甲醇：20％氢氧化铵(1：1.5：1)的混合溶剂洗脱，收集合并相同组份，室温减压去氨，减压蒸干，得淡黄色脂状物。

6.加入蒸馏水，室温搅拌，用稀硫酸调溶液PH值至4.5。加入活性炭脱色，过滤，滤液加入到强烈搅拌下的甲醇中，过滤，用少量冷甲醇洗涤滤饼，滤干，真空干燥，得类白色固体粉末。

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