CN102093444A - 一种制备异帕米星及其盐的方法 - Google Patents

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刘智
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Abstract

本发明涉及一种制备可药用的异帕米星的方法，包括以下步骤：(i)使庆大霉素B和可溶性无机锌盐发生螯合反应，然后再与二碳酸二叔丁酯发生酰胺化反应，生成3，6’-二叔丁氧酰基庆大霉素B，(ii)使所述3，6’-二叔丁氧酰基庆大霉素B与一种氮保护的(S)-异丝氨酸(III)发生缩合反应，生成氮保护的异帕米星；以及(iii)使所述氮保护的异帕米星碱解脱去所有氮保护基，生成异帕米星。本发明还涉及制备异帕米星盐的方法。本发明的方法具有选择性高、产率高、成本低、操作简单、易实现工业化等优点。

Description

一种制备异帕米星及其盐的方法
技术领域
本发明涉及一种制备异帕米星及其盐的方法。
背景技术
异帕米星是一种已知的氨基糖苷类抗生素，可用于治疗由细菌感染引起的多种疾病，其对由细菌产生的多种氨基糖苷钝化酶稳定，因此，对于许多对庆大霉素及阿米卡具有耐性的菌株而言，异帕米星仍具有敏感性，在其它氨基糖苷类抗生素逐步退出一线用药的时候，异帕米星仍被广泛地用于各类细菌感染治疗。异帕米星具有下式结构：
现有技术已公开了制备异帕米星的方法。可提及的有，使用庆大霉素B作为原料与一种金属螯合剂反应，再使用2-甲酰巯基苯并噻唑作为氨基保护剂选择性地保护庆大霉素B的3，6’-位氨基，然后再通过酰化反应在1-位氨基上连接邻苯二甲酸酐保护的(S)-异丝氨酸，脱保护后得到产品(参见US5442047A)。然而，在该方法中，使用2-甲酰巯基苯并噻唑作为氨基保护剂的选择性差，特别容易发生副反应，生成1，3，6’-三甲酰基庆大霉素B，而且，该副产物在薄层色谱中Rf值与所需产物极为接近，必须经过D110树脂分离除去，致使总收率较低。另外，使用的2-甲酰巯基苯并噻唑性质不稳定，容易分解，不利于存放，产业化实现不易。此外，该方法所使用的金属螯合试剂价格昂贵，而且在第一步结束后即需要使用D110树脂进行分离纯化，大大增加了生产成本。
CN1259328公开了通过使用三甲基氯硅烷使庆大霉素B硅烷化，以此得到高度硅烷化的庆大霉素B(硅烷基保护)，然后再使其与氮保护的(S)-异丝氨酸活性酯发生酰化反应，脱保护后得到产品。然而，在该方法中，三甲基氯硅烷的用量极大(至少8个当量)，成本高，而且，为保证硅烷化顺利进行，反应过程中需要严格控制湿度，反应条件苛刻，这一方面不利于产业化，另一方面也进一步增加了生产成本。另外，由三甲基氯硅烷选择性地保护除1位氨基以外的其他羟基和氨基在实际工业生产中非常难实现。
CN101469007A公开了使用庆大霉素B作为原料与新戊酸锌反应，再使用2-甲酰巯基苯并噻唑作为氨基保护剂选择性地保护庆大霉素B的3，6’-位氨基，然后再通过酰胺化反应在1-位氨基上连接三氟乙酰基保护的(S)-异丝氨酸，脱保护后得到产品，该路线除了具有前述缺点外，还多次使用大量的乙醚作为溶剂，毒性大，不适于大规模工业生产。
因此，现有技术中描述的方法选择性较差、较复杂、反应条件过于苛刻、反应不易监测、毒性大、产率低、而且/或者造价较高，不利于在工业生产中的应用。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供一种制备异帕米星的方法，该方法克服了上述现有技术中的一个或多个缺点。
令人惊讶的是，现已发现使用一种可溶性无机锌盐作为螯合试剂并使用二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)作为庆大霉素B中3，6’-位的氨基保护剂具有选择性高、产率高、成本低、操作简单、易实现工业化等优点。
因此，本发明提供一种制备异帕米星的方法，包括以下步骤：
(i)使庆大霉素B和一种可溶性无机锌盐发生螯合反应，然后再与二碳酸二叔丁酯发生酰胺化反应，生成式(IV)的3，6’-二叔丁氧酰基庆大霉素B，
(ii)使所述式(IV)的3，6’-二叔丁氧酰基庆大霉素B与一种氮保护的(S)-异丝氨酸(III)发生缩合反应，生成式(II)的氮保护的异帕米星，
Figure BSA00000422537100032
其中
R1为甲酰基或三氟乙酰基，并且R2为氢；或者
R1与R2一起代表一个邻苯二甲酰基，
其中
R1和R2定义同上；
(iii)使式(II)的氮保护的异帕米星碱解脱去所有氮保护基，生成式(I)的异帕米星，
Figure BSA00000422537100041
另外，本发明还提供一种制备异帕米星盐的方法，包括使根据上述方法得到的式(I)的异帕米星与一种质子酸反应。
具体实施方式
本发明现提供一种制备异帕米星的方法，包括以下步骤：
(i)使庆大霉素B和可溶性无机锌盐发生螯合反应，所得螯合物再与二碳酸二叔丁酯发生酰胺化反应，生成式(IV)的3，6’-二叔丁氧酰基庆大霉素B；
(ii)使所述式(IV)的3，6’-二叔丁氧酰基庆大霉素B与一种氮保护的(S)-异丝氨酸(III)发生缩合反应，生成式(II)的氮保护的异帕米星；
(iii)使式(II)的氮保护的异帕米星碱解脱去所有氮保护基，生成式(I)的异帕米星。
Figure BSA00000422537100042
Figure BSA00000422537100051
其中
R1为甲酰基或三氟乙酰基，并且R2为氢；或者
R1与R2一起代表一个邻苯二甲酰基
Figure BSA00000422537100052
其中
R1和R2定义同上
Figure BSA00000422537100053
本发明制备异帕米星的方法可通过以下方案(I)进行示例说明。
Figure BSA00000422537100061
方案(I)
步骤(i)
步骤(i)中所用原料均为已知化合物。
步骤(i)中的合适的稀释剂为所有在步骤(i)的反应条件下呈惰性的溶剂，包括例如酮类，如丙酮和甲基异丙基酮；醚类，如乙醚、四氢呋喃和二噁烷；羧酸酯，如乙酸乙酯；以及强极性溶剂，如二甲亚砜、环丁砜和二甲基甲酰胺；优选二甲亚砜和二甲基甲酰胺。
步骤(i)中的可溶性无机锌盐为一种可溶于所述反应的溶剂的无机锌盐，包括例如氯化锌、溴化锌、碳酸锌、硫酸锌、亚硫酸锌、硝酸锌，或其混合物；其中优选氯化锌、碳酸锌或硝酸锌，更优选碳酸锌。
以每摩尔庆大霉素B为基准，可溶性无机锌盐的用量通常为1-8摩尔，优选1-6摩尔，更优选2-4摩尔，最优选2-3摩尔。
在步骤(i)中，以每摩尔庆大霉素B为基准，二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)的使用量通常为2-6摩尔，优选2-4摩尔，更优选2.5-3摩尔。
在一个优选的实施方案中，步骤(i)还进一步包括对生成的式(IV)的3，6’-位氮保护的庆大霉素B进行后处理，例如通过以下方式对其进行纯化处理：减压除去部分溶剂并冷却，以析出固体；过滤；所得滤液通过例如减压蒸馏除去溶剂，得到纯化的式(IV)的3，6’-位氮保护的庆大霉素B。
步骤(ii)
步骤(ii)中合适的稀释剂为在所有在步骤(ii)的反应条件下呈惰性的溶剂，包括例如烃类，例如石油醚、苯和甲苯；卤代烃类，例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；酮类，例如丙酮和甲基异丙基酮；醚类，例如乙醚、四氢呋喃和二噁烷；羧酸酯，例如乙酸乙酯；以及强极性溶剂，例如二甲亚砜、环丁砜、二甲基甲酰胺、甲醇和乙醇，优选二甲亚砜、二甲基甲酰胺、甲醇和乙醇，最优选乙醇。所述溶剂优选无水溶剂。
在步骤(ii)中，式(III)的氮保护的(S)-异丝氨酸可为N-甲酰基-(S)-异丝氨酸、N-邻苯二甲酰基-(S)-异丝氨酸和N-三氟乙酰基-(S)-异丝氨酸。
在步骤(ii)中，以每摩尔庆大霉素B为基准，式(III)的氮保护的(S)-异丝氨酸的使用量通常为1-5摩尔，优选1.3-3摩尔，更优选1.5-2摩尔。
在步骤(ii)中，所述缩合反应优选使用一种缩合剂实现，合适的缩合剂包括，例如羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，优选二环己基碳二亚胺(DCC)和1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)，优选使用二环己基碳二亚胺(DCC)。所述缩合剂还可以配合抑消旋剂使用，所述逆消旋剂例如1-羟基苯并三唑(HOBT)和N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)。
在步骤(ii)中，以每摩尔庆大霉素B为基准，所述缩合剂的使用量通常为1-4摩尔，优选1.1-3摩尔，更优选1.2-2摩尔。
步骤(ii)的反应优选在惰性气体、例如氮气气氛下进行。
步骤(iii)
步骤(iii)中合适的稀释剂为在所有在步骤(iii)的反应条件下呈惰性的溶剂，包括例如烃类，例如石油醚、苯和甲苯；醚类，例如乙醚、四氢呋喃和二噁烷；以及醇类甲醇、乙醇和异丙醇，优选甲醇、乙醇和异丙醇，最优选乙醇。
在本发明中，步骤(ii)和步骤(iii)的稀释剂可相同或不同，优选相同。在本发明的一个优选实施方案中，步骤(ii)和(iii)的反应在同一体系中连续进行。
在步骤(iii)中，所述脱保护作用优选使用一种脱保护剂实现。合适的脱保护剂包括例如无机强碱，如NaOH和KOH；具有强亲核性的有机碱，如甲基胺、甲基肼、肼和水合肼。
步骤(iii)的反应通常在40-140℃下实施，优选60-120℃，更优选80-100℃。
在一个优选的实施方案中，步骤(iii)还进一步包括对生成的式(I)的异帕米星进行后处理，例如使用弱酸性离子交换树脂对其进行纯化处理。在本发明的一个优选的实施方案中，将式(I)的异帕米星水溶液动态上样到上述弱酸性离子交换树脂中，然后分别用去离子水和浓度为0.25-1.25mol/L、优选0.5-0.75mol/L的氨水洗脱，收集洗脱液并减压蒸除溶剂，得到高纯度的式(I)的异帕米星。优选地，所述弱酸性离子树脂为丙烯酸型离子交换树脂，优选HD-2树脂。
另外，本发明还提供一种制备异帕米星盐的方法，包括使根据上述方法得到的式(I)的异帕米星与一种质子酸反应。
优选地，所述质子酸为稀硫酸。在本发明的一个制备异帕米星盐的优选实施方案中，将所得的式(I)的异帕米星用水溶解，再向其中滴加3-9mol/L、优选5-7mol/L的硫酸溶液，直至pH值为6-7，得到作为沉淀析出的异帕米星硫酸盐。优选地，还另外向上述滴加硫酸并调至所需pH值后的溶液中加入醇类、优选甲醇，以使异帕米星盐更好地析出。
本发明化合物的制备和用途将在以下实施例中更详细地说明，但是不限于此。在本发明中，除非另有说明，份数和百分比为重量份数和重量百分比，温度以℃为单位或者为环境温度，压力接近或等于大气压。
实施例1
在10L玻璃釜内，加入481g(1mol)庆大霉素B、5L的DMF和125g(1mol)碳酸锌，常温搅拌4小时。然后向其中加入436g二碳酸二叔丁酯(2mol)，继续搅拌8小时。然后，减压蒸去约2.5L的溶剂，用冰浴冷却到0℃，静置2小时，析出固体。过滤除去固体，滤液减压蒸去所有溶剂，得到550g油状的3，6’-二叔丁氧酰基庆大霉素B。纯度90％，收率85％。
将500g(0.7mol)3，6’-二叔丁氧酰基庆大霉素B溶于4L无水乙醇中，加入328g(1.4mol)N-邻苯二甲酰基-(S)-异丝氨酸，分批加入288g二环己基碳二亚胺(DCC，1.4mol)，常温反应5小时。
在氮气保护下，加入500mL 85％的水合肼溶液，加热回流反应12小时。然后蒸干溶液，得到白色固体。加入5L去离子水搅拌，过滤除去不溶物，得到异帕米星水溶液。将5L异帕米星水溶液动态上样到HD-2树脂上，上样时间为2小时，然后用5L去离子水洗涤树脂，再用0.75mol/L的氨水洗脱树脂，收集洗脱液，减压除去洗脱剂，得到340g油状的异帕米星。纯度：98％，收率：82％，旋光值ND20 5.1530
实施例2
采用与实施例1的相同的方法制备式(I)的异帕米星，不同之处在于，将125g(1mol)碳酸锌和436g二碳酸二叔丁酯(2mol)分别替换为322g(2mol)硫酸锌和654g(3mol)的二碳酸二叔丁酯，以及不采用树脂进行纯化，而是直接将得到的异帕米星溶液加压浓缩，得到315g油状的异帕米星。纯度：96％，收率：76％。
实施例3
采用与实施例1的相同的方法制备，不同之处在于，将125g(1mol)碳酸锌和436g二碳酸二叔丁酯(2mol)分别替换为435g(3mol)溴化锌和872g(4mol)二碳酸二叔丁酯，得到308g异帕米星。纯度：97％，收率：75％。
实施例4
采用与实施例1的相同的方法制备，不同之处在于，将328g(1.4mol)N-邻苯二甲酰基-(S)-异丝氨酸替换为200g(1.5mol)N-甲酰基-(S)-异丝氨酸，以及将288g二环己基碳二亚胺(DCC，1.4mol)替换为324g(2mol)羰基二咪唑(CDI)，得到330g异帕米星。纯度：96.5％，收率：80％。
实施例5
采用与实施例1的相同的方法制备，不同之处在于，将328g(1.4mol)N-邻苯二甲酰基-(S)-异丝氨酸替换为402g(2mol)N-三氟乙酰基-(S)-异丝氨酸，以及将288g二环己基碳二亚胺(DCC，1.4mol)替换为230g(1.2mol)1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)，得到296g异帕米星。纯度：97％，收率：72％。
实施例6异帕米星盐的合成
取200g按实施例1方法制得的异帕米星，加入2L去离子水，搅拌溶解，滴加6mol/L硫酸调节pH至6-7，然后加入5L甲醇，析出大量白色固体。过滤收集白色固体，常温真空干燥，得到180g为白色固体的硫酸异帕米星。纯度：98.5％，收率：75％，
H1NMR(400MHz，D2O)1.19(s，3H)，1.76(q，1H)，2.07(d，1H)，2.77(s，3H)，3.0-3.4(m，10H)，3.5-4.2(m，13H)，4.3(m，1H)，5.0(s，1H)，5.5(s，1H)。

Claims (10)

1.一种制备异帕米星的方法，包括以下步骤：
(i)使庆大霉素B和可溶性无机锌盐发生螯合反应，然后再与二碳酸二叔丁酯发生酰胺化反应，生成式(IV)的3，6’-二叔丁氧酰基庆大霉素B，
Figure FSA00000422537000011
(ii)使所述式(IV)的3，6’-二叔丁氧酰基庆大霉素B与一种氮保护的(S)-异丝氨酸(III)发生缩合反应，生成式(II)的氮保护的异帕米星
Figure FSA00000422537000012
其中
R1为甲酰基或三氟乙酰基，并且R2为氢；或者
R1与R2一起代表一个邻苯二甲酰基，
Figure FSA00000422537000013
其中
R1和R2定义同上；
(iii)使式(II)的氮保护的异帕米星碱解脱去所有氮保护基，生成式(I)的异帕米星，
Figure FSA00000422537000021
2.权利要求1的方法，其中所述可溶性无机锌盐为氯化锌、溴化锌、碳酸锌、硫酸锌、亚硫酸锌、硝酸锌，或其混合物。
3.权利要求2的方法，其中所述可溶性无机锌盐为碳酸锌。
4.权利要求1的方法，其中在步骤(i)中，以每摩尔庆大霉素B为基准，所述可溶性无机锌盐的用量通常为1-8摩尔，优选1-6摩尔，更优选2-4摩尔，最优选2-3摩尔。
5.权利要求1的方法，其中在步骤(i)中，以每摩尔庆大霉素B为基准，所述二碳酸二叔丁酯的使用量通常为2-6摩尔，优选2-4摩尔，更优选2.5-3摩尔。
6.权利要求1的方法，其中在步骤(ii)中，所述式(III)的氮保护的(S)-异丝氨酸为N-甲酰基-(S)-异丝氨酸、N-邻苯二甲酰基-(S)-异丝氨酸或N-三氟乙酰基-(S)-异丝氨酸。
7.权利要求1的方法，其中在步骤(ii)中，以每摩尔庆大霉素B为基准，所述式(III)的氮保护的(S)-异丝氨酸的使用量通常为1-5摩尔，优选1.3-3摩尔，更优选1.5-2摩尔。
8.权利要求1的方法，其中在所述步骤(iii)中，使用水合肼脱去氮保护基。
9.权利要求1的方法，其中还进一步包括使用弱酸性离子交换树脂对所述异帕米星进行纯化处理。
10.一种制备异帕米星盐的方法，包括使由权利要求1的方法制备的式(I)的异帕米星与硫酸反应。
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