CN105254688A - 一种硫酸异帕米星（ⅰ）的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种硫酸异帕米星(Ⅰ)的制备方法，包括以下步骤：步骤1)：以庆大霉素B(Ⅱ)为起始原料，与反应试剂及三甲基硅乙氧羰基氯保护后得到中间体(Ⅲ)；步骤2)：中间体(Ⅲ)与N,N-二环己基亚胺反应并偶联N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸，经柱层析分离得到中间体(Ⅳ)；步骤3)：中间体(Ⅳ)脱保护再经硫酸酸化得粗品，粗品与无水乙醇重结晶得到硫酸异帕米星(Ⅰ)。本发明所揭示的硫酸异帕米星(Ⅰ)的制备方法具有合成成本低，合成周期段，产品纯度及收率高的有点，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种氨基糖甙类抗生素硫酸异帕米星(Ⅰ)的制备方法。
背景技术
硫酸异帕米星(Ⅰ)为氨基糖甙类抗生素，主要用于对其敏感的(包括庆大霉素耐药)大肠艾希菌、枸橼酸杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、摩氏摩根菌属及铜绿假单孢菌引起的各种感染性疾病，主要有细菌性肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、腹膜炎等，在临床上被广泛使用。
目前，硫酸异帕米星(Ⅰ)的制备方法主要有以下几种：
美国发明专利申请US5442047A公开了一种硫酸异帕米星的制备方法，其以庆大霉素B为起始物，首先与金属螯合剂反应，然后使用2-甲酰巯基苯并噻唑选择性保护庆大霉素B的3,6，-氨基，再通过酰化反应在1-位氨基连接临苯二甲酸酐保护的(S)-异丝氨酸，脱保护酸化即获得硫酸异帕米星(Ⅰ)。
同时，现有技术中还有以庆大霉素B为起始物，与三甲基氯硅烷作用后，中间体再与被保护的(S)-异亮氨酸发生酯化反应，脱保护酸化即获得硫酸异帕米星(Ⅰ)；以及，以庆大霉素B为起始物，首先与新戊酸锌反应，再使用2-甲酰巯基苯并噻唑选择性的保护庆大霉素B的3,6，-为氨基，再通过酰化反应在1-位氨基连接临苯二甲酸酐保护的(S)-异丝氨酸，脱保护酸化即获得硫酸异帕米星(Ⅰ)。
然而，上述制备方法存在合成路线成本高，生产周期长，产品纯度较低，收率不高的缺陷，因此不适合工业化批量生产。
有鉴于此，有必要对现有技术中的硫酸异帕米星(Ⅰ)的制备方法予以改进，以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于公开一种硫酸异帕米星(Ⅰ)的制备方法，用以降低合成成本低，降低合成周期，提高产品纯度及收率，以适合工业化生产。
为实现上述发明目的，本发明提供了一种硫酸异帕米星(Ⅰ)的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1)：以庆大霉素B(Ⅱ)为起始原料，与反应试剂及三甲基硅乙氧羰基氯保护后得到中间体(Ⅲ)；
步骤2)：中间体(Ⅲ)与N,N-二环己基亚胺反应并偶联N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸，经柱层析分离得到中间体(Ⅳ)；
步骤3)：中间体(Ⅳ)脱保护再经硫酸酸化得粗品，粗品与无水乙醇重结晶得到硫酸异帕米星(Ⅰ)。
在一些实施例中，步骤1)中的反应试剂为二甲基亚砜、水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、三乙胺、乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷中的一种或者多种。
在一些实施例中，步骤1)中的反应试剂为四氢呋喃。
在一些实施例中，步骤1)中的反应温度为0℃至回流温度。
在一些实施例中，步骤1)中的反应温度为回流温度。
在一些实施例中，步骤2)的反应温度为室温。
在一些实施例中，所述步骤2)中的柱层析为硅胶柱层析。
在一些实施例中，步骤2)中的硅胶柱层析展开剂选自不同比例的丙酮与二氯甲烷、乙酸乙酯与环己烷或者乙酸乙酯与石油醚。
在一些实施例中，硅胶柱层析展开剂由乙酸乙酯与环己烷构成，且乙酸乙酯：环己烷＝3:2。
在一些实施例中，步骤3)中的脱保护试剂为水合肼。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明所揭示的硫酸异帕米星(Ⅰ)的制备方法具有合成成本低，合成周期段，产品纯度及收率高的有点，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。除非说明书中有特殊说明，本发明中的各个实施例中的组分、原料均采用分析纯级别。
另外，各实施例中的“g”为重量单位“克”；“h”为时间单位“小时”；“ml”为体积单位“毫升”；“室温”为23℃；“HPLC”为“高效液相色谱检测”。
步骤1)：以庆大霉素B(Ⅱ)为起始原料，与反应试剂及三甲基硅乙氧羰基氯保护后得到中间体(Ⅲ)，并具体如下。
在250ml三颈瓶中，加入二氧六环100ml，磁力搅拌，加入30g含量87％庆大霉素B，三乙胺12ml，三甲基硅乙氧羰基氯(Teoc-cl)70g，油浴加热回流4-5h，停止加热自然降至室温，反应液多次水洗后，有机层减压浓缩，残渣用200ml四氢呋喃溶解直接用于下步反应，化学反应式如下所示：
步骤2)：中间体(Ⅲ)与N,N-二环己基亚胺反应并偶联N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸，经柱层析分离得到中间体(Ⅳ)，并具体如下。
在500ml三口瓶中，加入上步反应所得中间体Ⅱ，机械搅拌，加入
N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(PHPA)12g，N,N-二环己基亚胺(DCC)20g，室温搅拌8-10h，抽滤，滤液浓缩，残渣硅胶柱层析，展开剂乙酸乙酯：环己烷＝3:2，收集相应洗脱液，得TLC单点产品62g，化学反应式如下所示：
步骤3)：中间体(Ⅳ)脱保护再经硫酸酸化得粗品，粗品与无水乙醇重结晶得到硫酸异帕米星(Ⅰ)，并具体如下。
在500ml三口瓶中，加入四氢呋喃350ml，中间体(Ⅲ)22g，加入水合肼20ml，机械搅拌，冰浴反应10-12h，反应液减压浓缩，残渣用200ml去离子水溶解，6N硫酸调PH至5-6，大量白色固体析出，抽滤，滤液浓缩无水乙醇重结晶，得HPLC检测合格硫酸异帕米星(Ⅰ)11.5g，化学反应式如下所示：
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种硫酸异帕米星(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)：以庆大霉素B(Ⅱ)为起始原料，与反应试剂及三甲基硅乙氧羰基氯保护后得到中间体(Ⅲ)；
步骤2)：中间体(Ⅲ)与N,N-二环己基亚胺反应并偶联N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸，经柱层析分离得到中间体(Ⅳ)；
步骤3)：中间体(Ⅳ)脱保护再经硫酸酸化得粗品，粗品与无水乙醇重结晶得到硫酸异帕米星(Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述的硫酸异帕米星(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，步骤1)中的反应试剂为二甲基亚砜、水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、三乙胺、乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷中的一种或者多种。
3.根据权利要求2所述的硫酸异帕米星(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，步骤1)中的反应试剂为四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的硫酸异帕米星(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，步骤1)中的反应温度为0℃至回流温度。
5.根据权利要求4所述的硫酸异帕米星(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，步骤1)中的反应温度为回流温度。
6.根据权利要求1所述的硫酸异帕米星(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，步骤2)的反应温度为室温。
7.根据权利要求1所述的硫酸异帕米星(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，步骤2)中的柱层析为硅胶柱层析。
8.根据权利要求1所述的硫酸异帕米星(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，步骤2)中的硅胶柱层析展开剂选自不同比例的丙酮与二氯甲烷、乙酸乙酯与环己烷或者乙酸乙酯与石油醚。
9.根据权利要求8所述的硫酸异帕米星(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，硅胶柱层析展开剂由乙酸乙酯与环己烷构成，且乙酸乙酯：环己烷＝3:2。
10.根据权利要求1所述的硫酸异帕米星(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，步骤3)中的脱保护试剂为水合肼。
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