CN102295655A - 一种氧头孢烯类抗菌素中间体溶剂化物及其制备方法 - Google Patents

一种氧头孢烯类抗菌素中间体溶剂化物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及抗菌素药物制备技术领域，特别涉及一种氧头孢烯类抗菌素中间体溶剂化物及其制备方法。该氧头孢烯类抗菌素中间体溶剂化物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：a)在有机溶剂中，含有氯代烯丙基的化合物(Ⅱ)在甲醇碱金属化合物和卤代剂共同作用下直接甲氧基化合成化合物（Ⅰ）；b)化合物（Ⅰ）在甲醇或含有甲醇的有机溶剂中形成甲醇溶剂化物结晶（Ⅲ）。本发明的有益效果是：在不破坏3-位烯丙基氯的情况下进行7-位甲氧基化，适宜于大规模工业化生产、产品质量高的氧头孢烯类抗菌素中间体，该中间体能在甲醇中结晶，且与甲醇形成稳定的溶剂化物，易于贮存运输。

Description

一种氧头孢烯类抗菌素中间体溶剂化物及其制备方法
（一） 技术领域
本发明涉及抗菌素药物制备技术领域，特别涉及一种氧头孢烯类抗菌素中间体溶剂化物及其制备方法。
（二） 背景技术
如下反应式所示，（6R,7R）-7-苯甲酰胺基-3-氯甲基-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂二环【4.2.0】辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯（式Ι）是氧头孢烯类头孢菌素例如拉氧头孢（Latamoxef）或氟氧头孢（Flomoxef）的工业上高效率生产用的关键中间体。
Figure 920381DEST_PATH_IMAGE001
拉氧头孢钠（Latamoxef）和氟氧头孢（Flomoxef）是日本盐野义制药株式会社开发生产的品种，为氧头孢烯类新型抗生素，具有第三代头孢菌素的抗菌谱广和强大抗菌活性的特点，对ß-内酰胺酶有抑制作用，抗菌效果好，广泛应用于世界各国。
根据一般的有机化学教科书中含有烯丙基氯的化合物，由于其分子中的氯原子是一个极好的离去基团，活性强，极易跟各种路易斯碱发生取代反应。因此，一般考虑的工艺路线是先将烯丙基氯中的氯用3-位侧链甲巯四氮唑取代，在进行甲氧基化，如下：
Figure 68596DEST_PATH_IMAGE002
但在实验中发现，化合物(Ⅴ)的收率与化合物（Ⅳ）于二氯甲烷等多种溶剂中的溶解性有关；若溶解性差，则大部分化合物（Ⅳ）生不成化合物(Ⅴ)或产品变为未知的杂质；或者因溶解性差，需使用大量的有机溶剂，难以实现大批量生产，也增加了溶媒回收的难度，增加了成本支出。因此导致生产效率极差，无法实行工业化生产，造成拉氧头孢产品的国际国内市场供不应求。
（三） 发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种适宜大规模工业化生产、产品质量高的氧头孢烯类抗菌素中间体溶剂化物及其制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种氧头孢烯类抗菌素中间体溶剂化物，其特征在于：所述化合物的结构通式（Ⅲ）为
Figure 859835DEST_PATH_IMAGE003
（Ⅲ）。
该氧头孢烯类抗菌素中间体溶剂化物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
a) 在有机溶剂中，含有氯代烯丙基的化合物(Ⅱ)在甲醇碱金属化合物和卤代剂共同作用下直接甲氧基化合成化合物（Ⅰ）：
Figure 938649DEST_PATH_IMAGE004
其中R1为酰基残基，R2为羧基保护剂；
b) 化合物（Ⅰ）在甲醇或含有甲醇的有机溶剂中形成甲醇溶剂化物结晶（Ⅲ）。
步骤a)中R1所代表的酰基残基是头孢菌素化学领域中常用的，可以使用各种不同的酰基残基，只要它们是能够与氧杂头孢菌素主链上的7-氨基键和即可。这样的酰基可以是能够生成目标抗生素化合物的7-位侧链的酰基，也可以是能够在该化合物的合成中充当氨基保护基的酰基，这样的酰基实例包括任意取代的苯基或苄基（取代基可以是：低级烷基﹤如：甲基、乙基﹥；低级烷氧基﹤如：甲氧基、乙氧基﹥；卤素、硝基或苯氧甲基），优选为苯基。
步骤a)中R2所代表的羧基保护基是头孢菌素行业内众所周知的能够与羧基反应或脱除而不引起该分子内其他部分的任何所不希望变化的羧基保护基。典型的实例包括C1~C8的成酯性烷基（如甲基、甲氧基、乙基、乙氧基等）、C3~C8的链烯基（如丙烯基、己烯基等）、C7~C19的芳香烷基（如苄基、二苯甲基等）、C6~C12的芳香基（如苯基、甲苯基等）、C3~C12的烃化甲基烷基（如三甲基硅烷基等）优选为二苯甲基。
步骤a)中甲醇碱金属化合物为甲醇锂、甲醇钠等各种碱金属的甲醇盐；卤代剂为N-溴代丁二酰亚胺（简称NBS）、N-氯代丁二酰亚胺（简称NCS）等N-卤代杂环化合物或次氯酸叔丁酯等各种烷基醇酯。
步骤a)中甲醇碱金属化合物用量为化合物(Ⅱ)摩尔量的1～20倍，优选为1～2倍；卤代剂用量为化合物(Ⅱ)摩尔量的1～5倍，优选为1～2.2倍。
步骤a)中反应温度为-100～-30℃，最佳温度为-40～-50℃。
步骤a)中所用的溶剂没有特别限制，只要它们不对该反应产生有害影响即可，可选择如下：卤代烷类如：二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷等；醇类例如：甲醇、乙醇、乙二醇、丙三醇、丙二醇、2-丙醇、甲氧基乙醇等；醚类例如：四氢呋喃、二恶烷、二甲氧基乙烷等；酮类例如：丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮等；酯类例如：甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等；腈类例如：乙腈和丙腈等；酰胺类如：N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）等溶剂中的一种或几种。
步骤b)中所述有机溶剂必须是甲醇或甲醇与其他有机溶剂的混合溶剂。其他有机溶剂可选择如下：卤代烷类如：二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷等；醇类例如：甲醇、乙醇、乙二醇、丙三醇、丙二醇、2-丙醇、甲氧基乙醇等；醚类例如：四氢呋喃、二恶烷、二甲氧基乙烷等；酮类例如：丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮等；酯类例如：甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等；腈类例如：乙腈和丙腈等；酰胺类如：N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）等溶剂中的一种或几种。
烯丙基氯在常温及高温下活性强，不能采用甲醇锂等有机碱性物进行其他基团的取代反应，以免破坏烯丙基氯基团，但是使反应温度降低到一定程度，烯丙基氯就会失去活性，不发生取代副反应。
本发明氧头孢烯类抗菌素中间体溶剂化物及其制备方法的有益效果是：在不破坏3-位烯丙基氯的情况下进行7-位甲氧基化，不需要先上3位保护基，拉氧头孢和氟氧头孢均可应用，且适宜于大规模工业化生产、产品质量高的氧头孢烯类抗菌素中间体，该中间体能在甲醇中结晶，且与甲醇形成稳定的溶剂化物，易于贮存运输。
（四） 具体实施方式
下述实施例仅用于说明本发明，不用于限制本发明的范围。
实施例1：
化合物（Ⅱ）其中R1为苯基、R2为二苯甲基，60g（0.12mol）溶解在1000ml二氯甲烷中，降温至-50℃，滴加甲醇钠的甲醇溶液64.8g(1.2mol)，加入50g（0.28mol） N-溴代琥珀酰亚胺；加毕，控温反应60min；加入适量亚硫酸氢钠、10%盐酸水溶液100ml，升温至室温，分层。水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，浓缩至粘稠，加入甲醇300ml搅拌约30min，过滤干燥晶体，即得（Ⅲ）的甲醇溶剂化物51.4g(0.091mol)，收率75.8%；
1H NMR(CDCl3)
δ：2.1(1H,s,CH3-OH), 3.47(3H,s,CH3 -OH),3.63(3H,s,C7-OCH3),
4.48(2H,s,C3-H),4.55(2H,s,C4-H),5.22(1H,s,C6-H),6.97(1H,s,CHPh2),7.10-7.95(16H,m,C6H5,NH)。
实施例2：
化合物（Ⅱ）其中R1为苯基、R2为二苯甲基， 60g（0.12mol）溶解在700ml二氯甲烷、48ml甲醇混合溶剂中，降温至-50℃，滴加甲醇锂45.6g（1.2mol）的甲醇溶液，加入50g（0.28mol） N-溴代琥珀酰亚胺，加完保温60min；加入适量的偏亚硫酸氢钠、10%的盐酸.氯化钠水溶液，升温至0℃，分层。有机相干燥，过滤，浓缩至粘稠，加入甲醇300ml搅拌约30min，过滤干燥晶体，即得（Ⅲ）的甲醇溶剂化物53.8g(0.095mol),收率80%；
1H NMR(CDCl3)
δ：2.1(1H,s,CH3-OH溶剂), 3.47(3H,s,CH3 -OH),3.63(3H,s,C7-OCH3),
4.48(2H,s,C3-H),4.55(2H,s,C4-H),5.22(1H,s,C6-H),6.97(1H,s,CHPh2),7.10-7.95(16H,m,C6H5,NH)。

Claims (9)

1.一种氧头孢烯类抗菌素中间体溶剂化物，其特征在于：所述化合物的结构通式（Ⅲ）为
Figure 2011101864816100001DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅲ）。
2.一种权利要求1所述的氧头孢烯类抗菌素中间体溶剂化物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
a) 在有机溶剂中，含有氯代烯丙基的化合物(Ⅱ)在甲醇碱金属化合物和卤代剂共同作用下直接甲氧基化合成化合物（Ⅰ）：
Figure 2011101864816100001DEST_PATH_IMAGE002
其中R1为酰基残基，R2为羧基保护剂；
b) 化合物（Ⅰ）在甲醇或含有甲醇的有机溶剂中形成甲醇溶剂化物结晶（Ⅲ）。
3.根据权利要求2所述的氧头孢烯类抗菌素中间体溶剂化物的制备方法，其特征在于：R1为苯基，R2为二苯甲基。
4.根据权利要求2所述的氧头孢烯类抗菌素中间体溶剂化物的制备方法，其特征在于：步骤a)中甲醇碱金属化合物为甲醇锂或甲醇钠；卤代剂为N-卤代杂环化合物或烷基醇酯。
5.根据权利要求2所述的氧头孢烯类抗菌素中间体溶剂化物的制备方法，其特征在于：步骤a)中甲醇碱金属化合物用量为化合物(Ⅱ)摩尔量的1～20倍；卤代剂用量为化合物(Ⅱ)摩尔量的1～5倍。
6.根据权利要求5所述的氧头孢烯类抗菌素中间体溶剂化物的制备方法，其特征在于：步骤a)中甲醇碱金属化合物用量为化合物(Ⅱ)摩尔量的1～2倍；卤代剂用量为化合物(Ⅱ)摩尔量的1～2.2倍。
7.根据权利要求2所述的氧头孢烯类抗菌素中间体溶剂化物的制备方法，其特征在于：步骤a)中反应温度为-100～-30℃。
8.根据权利要求2所述的氧头孢烯类抗菌素中间体溶剂化物的制备方法，其特征在于：步骤a)中有机溶剂为卤代烷类、醇类、醚类、酮类、酯类、腈类、酰胺类溶剂中的一种或几种。
9.根据权利要求2所述的氧头孢烯类抗菌素中间体溶剂化物的制备方法，其特征在于：步骤b)中有机溶剂为卤代烷类、醇类、醚类、酮类、酯类、腈类、酰胺类溶剂中的一种或几种。
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