WO2014017797A1 - 1-옥사세팔로스포린 유도체의 신규한 제조방법 - Google Patents

1-옥사세팔로스포린 유도체의 신규한 제조방법 Download PDF

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WO2014017797A1
WO2014017797A1 PCT/KR2013/006557 KR2013006557W WO2014017797A1 WO 2014017797 A1 WO2014017797 A1 WO 2014017797A1 KR 2013006557 W KR2013006557 W KR 2013006557W WO 2014017797 A1 WO2014017797 A1 WO 2014017797A1
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alkyl
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halogen
aryl
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이상균
하홍주
추소미
안정기
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제일약품주식회사
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D505/02—Preparation
    • C07D505/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents

Definitions

  • the present invention relates to a novel process for the preparation of 1-oxacephalosporin derivatives as intermediates for the synthesis of 1-oxacephalosporin useful as antibacterial agents.
  • 1-oxacephalosporin 1-oxacephalosporin-7 ⁇ -methoxy-3-chloro as an important intermediate in the industrial production of 1-oxacephalosporin such as ratamoxef or flomoxef with high efficiency Methyl derivatives are already known.
  • An object of the present invention is to prepare a 1-oxa cephalosporin derivative compound by using a simple halogenating agent in the solid state, the reaction process is simple and the reaction time is short, economical with excellent stability and high yield 1-oxase It is to provide a novel method for preparing a palosporin derivative.
  • the present invention comprises the steps of reacting a compound of formula 2 with a halogenating agent or a halogenating agent in the presence of a base and then reacting with the addition of a formula 3 and a reducing agent to produce the following formula 1;
  • a halogenating agent or a halogenating agent in the presence of a base and then reacting with the addition of a formula 3 and a reducing agent to produce the following formula 1;
  • novel methods for the preparation of oxacephalosporin derivatives are novel methods for the preparation of oxacephalosporin derivatives.
  • R 1 to R 2 are independently hydrogen, halogen, (C1-C10) alkyl, halo (C1-C10) alkyl, (C3-C30) cycloalkyl, (C6-C30) aryl, (C1-C10) alkyl each other ( C6-C30) aryl, (C6-C30) ar (C1-C10) alkyl, cyano, nitro, aldehyde, hydroxy or Is;
  • R 11 to R 12 are hydrogen, halogen, (C 1 -C 10) alkyl, (C 3 -C 30) cycloalkyl or (C 6 -C 30) aryl;
  • X 1 is halogen
  • R is (C1-C10) alkyl
  • M is Li, Na or K.
  • step (b) adding the compound of formula 4 prepared in step (a) to the compound of formula 3 and a reducing agent to prepare a compound of formula 1;
  • R 1 to R 3 are each independently hydrogen, halogen, (C1-C3) alkyl, halo (C1-C3) alkyl, (C3-C10) cycloalkyl, (C6-C12) aryl, (C1-C3) alkyl ( C6-C12) aryl, (C6-C12) ar (C1-C3) alkyl or Is;
  • R 11 to R 12 are hydrogen, halogen, (C 1 -C 3) alkyl or (C 6 -C 12) aryl;
  • X 1 to X 2 are each independently halogen.
  • the present invention provides solid trichloroisocyanuric acid, N-iodo in the preparation of 1-oxacephalosporin derivatives, in particular without the use of harmful halogen gas in the preparation of the compound of Formula 2 to the compound of Formula 4.
  • succinimide, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-fluorosuccinimide, or a mixture thereof as a halogenating agent, the stability of the manufacturing step is excellent, and the yield in preparing the final material This increase was found to complete the present invention.
  • the trichloroisocyanuric acid, N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-fluorosuccinimide or mixtures thereof used as the halogenating agent in the present invention In an amount of 1 to 5 moles based on 1 mole of the compound of Formula 2, it is preferable in terms of increasing reaction yield and increasing safety.
  • Chemical Formula 4 may be prepared by reacting Chemical Formula 2 with a halogenating agent or by reacting with a halogenating agent in the presence of a base.
  • the base according to an embodiment of the present invention may be any base that is commonly used in the field of organic synthesis, but may be preferably an aromatic amine in terms of reaction efficiency, wherein the aromatic amine is an aromatic ring skeleton atom. 5-6 membered monocyclic aromatic amines containing nitrogen atoms (N), and the remaining aromatic ring skeleton atoms being carbon, and polycyclic aromatic amines condensed with one or more benzene rings, partially saturated amines have.
  • the aromatic amine may be used pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, picoline, lutidine or collidine, with respect to 1 mole of the compound of Formula 2 It is preferable to add 1 to 3 moles in terms of increasing the reaction yield.
  • Formula 3 may include lithium methoxide (LiOCH 3 ), lithium ethoxide, lithium tertoxide, sodium methoxide (NaOCH 3 ), potassium methoxide (KOCH 3 ) and the like.
  • lithium methoxide (LiOCH 3 ) may be preferable, and 4 to 5 moles of 1 mole of the compound of Formula 2 may be added in terms of reaction yield.
  • the reducing agent can be used without limitation as long as it is intended to dehalogenate a partially excessively halogenated compound in a reaction, but in one embodiment of the present invention, sodium sulfite or Sodium thiosulfate may be used, and 1 to 5 moles may be added to 1 mole of the compound of Formula 4 above.
  • the 1-oxacephalosporin derivative compound of Formula 1 prepared according to the preparation method of the present invention is used as an important intermediate in the synthesis of 1-oxacephalosporin useful as an antibacterial agent.
  • the present invention can prepare a 1-oxa cephalosporin derivative having a different functional group by using the 1-oxa cephalosporin derivative compound of the formula (1) prepared according to the production method of the present invention as an example One can be represented by the following scheme 2.
  • the present invention is a novel preparation for synthesizing 1-oxacephalosporin derivatives having different functional groups by using the 1-oxacephalosporin derivative compound of the formula (1) prepared according to the production method of the present invention as a starting material Way,
  • step (b) reacting the compound of Chemical Formula 5 prepared in step (a) with a compound of Chemical Formula 6 to prepare a compound of Chemical Formula 7.
  • R is (C1-C10) alkyl
  • R 1 is hydrogen, halogen, (C1-C10) alkyl, halo (C1-C10) alkyl, (C3-C30) cycloalkyl, (C6-C30) aryl, (C1-C10) alkyl (C6-C30) aryl, (C6-C30) ar (C1-C10) alkyl, cyano, nitro, aldehyde, hydroxy or Is;
  • R 11 to R 12 are hydrogen, halogen, (C 1 -C 10) alkyl, (C 3 -C 30) cycloalkyl or (C 6 -C 30) aryl;
  • X 1 is halogen.
  • the present invention can prepare a 1-oxa cephalosporin derivative having a different functional group by using the 1-oxa cephalosporin derivative compound of the formula (1) prepared according to the production method of the present invention as an example
  • the second can be represented by the following scheme 3.
  • the present invention is a novel method for preparing a 1-oxa cephalosporin derivative having different functional groups using the 1-oxa cephalosporin derivative compound of the formula (1) prepared according to the method of the present invention as a starting material And reacting with a compound of Formula 8 to produce a compound of Formula 9;
  • R is (C1-C10) alkyl
  • R 1 to R 2 independently of one another are hydrogen, halogen, (C1-C10) alkyl, halo (C1-C10) alkyl, (C3-C30) cycloalkyl, (C6-C30) aryl, (C1-C10) alkyl ( C6-C30) aryl, (C6-C30) ar (C1-C10) alkyl, cyano, nitro, aldehyde, hydroxy or Is;
  • R 11 to R 12 are hydrogen, halogen, (C1-C10) alkyl, (C3-C30) cycloalkyl or (C6-C30) aryl.
  • Preparation of the 1-oxacephalosporin derivative represented by the formula (7) according to the invention is characterized in that it is carried out at -60 to 50 °C, in more detail the reaction of the compound of formula (2) with a halogenating agent or the presence of a base
  • the preparing of the compound of Chemical Formula 4 by reacting with a halogenating agent may be carried out at a temperature of ⁇ 60 to 10 ° C., and reacting the compound of Chemical Formula 4 with the chemical formula 3 in an organic solvent.
  • the step of preparing may be carried out at a temperature of -60 to 0 °C, partially over halogenated product may be carried out dehalogenation at -20 to 20 °C by treating a reducing agent, Preparation of the compound of formula (5) to be privatized may be carried out at -20 to 50 °C, half the compound of formula 5 and the compound of formula (6) To the production of 1-oxa-cephalosporin derivatives of the formula (VII) is carried out at a temperature of -50 to 50 °C shorten the time of reaction and which is good in increasing the yield of the reaction.
  • the 1-oxacephalosporin derivative of Chemical Formula 7 prepared according to the preparation method of the present invention may be used as an important intermediate in the preparation of flomoxef, which is useful as an antibacterial agent.
  • any halogenating agent may be used as the halogenating agent used in the manufacturing process, but in particular, trichloroisocyanuric acid in a solid state without direct use of harmful halogen gas such as chlorine gas, N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-fluorosuccinimide, or a mixture thereof as a halogenating agent is unknown.
  • harmful halogen gas such as chlorine gas, N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-fluorosuccinimide, or a mixture thereof as a halogenating agent is unknown.
  • the production yield of the 1-oxa cephalosporin derivative of the formula (7) or (9) can bring about an effect that can be significantly increased.
  • the reaction can be easily controlled, the process can be simplified, and the production cost can be reduced.
  • the 1-oxacephalosporin derivative according to the present invention does not use a light irradiation reaction in the manufacturing process, and preferably has a high yield of 1- in a simple process through a continuous reaction, more preferably a one-pot reaction. It has the effect of obtaining an oxacephalosporin derivative compound.
  • the present invention provides solid trichloroisocyanuric acid, N-iodosuccinimide and N-bro in the preparation of 1-oxacephalosporin derivatives, without directly using harmful halogen gas such as chlorine gas.
  • Halogenating agent can be quantitatively input by using mosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-fluorosuccinimide or mixtures thereof as a halogenating agent, so the reaction control is easy, the process is simple, and the production cost It can be reduced, the stability of the manufacturing step is significantly superior, yields the effect of increasing the yield.
  • the 1-oxacephalosporin derivative according to the present invention does not use a light irradiation reaction in the manufacturing process, and preferably has a high yield of 1- in a simple process through a continuous reaction, more preferably a one-pot reaction. This has the effect that an oxacephalosporin derivative compound can be obtained.
  • 1-oxa cephalosporin derivative compounds prepared according to the present invention can be used as intermediates in the preparation of 1-oxa cephalosporin derivatives having different functional groups, and these 1-oxa cephalosporin derivatives are useful as antibacterial agents. It can be used as a very important intermediate in the preparation of moxef or latamoxef.
  • the extract was concentrated to 1.8 L and added dropwise to cyclohexane 15.4 L, IPE 2.57 L mixed solution at 5 ⁇ -10 °C and stirred at 10 °C.

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Abstract

본 발명은 항균제로 유용한 1-옥사세팔로스포린의 합성용 중간체로써 1-옥사세팔로스포린 유도체의 신규한 제조 방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은 간단한 할로겐화제를 사용하여, 안정성이 우수하고, 반응공정이 단순하고 반응 컨트롤이 용이하며, 반응시간이 짧아 매우 효율적인 방법이며, 이로 인해 항균제로 유용한 1-옥사세팔로스포린의 제조 수율을 높이는 효과가 있다.

Description

1-옥사세팔로스포린 유도체의 신규한 제조방법
본 발명은 항균제로 유용한 1-옥사세팔로스포린의 합성용 중간체로써 1-옥사세팔로스포린 유도체의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
라타목세프 또는 플로목세프와 같은 1-옥사세팔로스포린을 고효율로 공업적으로 제조할 때의 중요 중간체로서, 1-옥사세팔로스포린1-옥사세팔로스포린-7α-메톡시-3-클로로메틸 유도체는 이미 공지되어 있다.
이의 제조 방법으로서는, 원료인 3-엑소메틸렌 화합물에 Cl2 를 광조사에 의해 부가한 후 7α-메톡시화시키는 방법이 알려져 있다. 그러나, 광조사는 일반적으로 고가의 광반응 설비가 필요하다. 상기 방법은 3-엑소메틸렌 화합물로부터 7α-메톡시-3-클로로메틸 화합물을 수득하기 위해서, 중간체를 합성해서, 일단 단리시키며, 염기로서 퀴놀린 존재하에서 염소를 반응시켜 합성하지만, 수율이 낮은 한계점이 있다.
본 발명의 목적은 1-옥사세팔로스포린 유도체 화합물의 제조에 있어서 고체상태의 간단한 할로겐화제를 사용함으로써 반응공정이 단순하고 반응시간이 짧아 경제성이 있으면서 안정성이 우수하고 높은 수율을 가지는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 할로겐화제와 반응시키거나 염기 존재하에 할로겐화제와 반응시킨 후 화학식 3과 환원제를 첨가하여 반응시켜 하기 화학식 1를 제조하는 단계;를 포함하는 하기 화학식 1의 1-옥사세팔로스포린 유도체의 신규한 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2013006557-appb-I000001
[화학식 2]
Figure PCTKR2013006557-appb-I000002
[화학식 3]
M-OR
[상기 화학식 1 내지 3에서,
R1 내지 R2은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬, (C6-C30)아릴, (C1-C10)알킬(C6-C30)아릴, (C6-C30)아르(C1-C10)알킬, 시아노, 니트로, 알데하이드, 히드록시 또는
Figure PCTKR2013006557-appb-I000003
이며;
상기 R11 내지 R12는 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬 또는 (C6-C30)아릴이고;
X1은 할로겐이며;
R은 (C1-C10)알킬이고;
M은 Li, Na 또는 K이다.]
구체적으로 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법을 반응식으로 나타내면 하기 반응식 1로 나타낼 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2013006557-appb-I000004
[반응식 1에서, R, R1, R2 및 X1은 상기 화학식 1에서의 R, R1, R2 및 X1의 정의와 동일하다.]
상세하게는 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법은,
(a) 상기 화학식 2의 화합물을 할로겐화제와 반응시키거나 염기존재하에서 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 화학식 4의 화합물을 상기 화학식 3과 환원제를 첨가하여 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계;를 포함한다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2013006557-appb-I000005
[상기 화학식 4에서,
R1 내지 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C1-C3)알킬(C6-C12)아릴, (C6-C12)아르(C1-C3)알킬 또는
Figure PCTKR2013006557-appb-I000006
이며;
상기 R11 내지 R12는 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C6-C12)아릴이고;
X1 내지 X2는 서로 독립적으로 할로겐이다.]
본 발명은 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조, 특히 상기 화학식 2의 화합물을 상기 화학식 4의 화합물로 제조하는데 있어서 유해한 할로겐 기체를 직접 사용하지 않고 고체상태의 트리클로로이소시아누릭산, N-아이오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-플루오로숙신이미드 또는 이들의 혼합을 할로겐화제로 사용함으로써 제조단계의 안정성이 월등히 우수해지며, 최종물질 제조 시 수율이 높아짐을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명에 있어서 할로겐화제로 사용되는 상기 트리클로로이소시아누릭산, N-아이오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-플루오로숙신이미드 또는 이들의 혼합물은 상기 화학식 2의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 5몰을 투입하는 것이 반응 수율을 높이며, 안전성을 높이는 측면에서 바람직하다.
본 발명의 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조방법에서 상기 화학식 2를 할로겐화제와 반응시키거나, 또는 염기존재하에서 할로겐화제와 반응시켜 상기 화학식 4를 제조할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 염기는 유기합성분야에서 통상적으로 사용되는 염기이면 모두 가능하나, 반응 효율면에서 바람직하게는 방향족 아민일 수 있으며, 상기 방향족아민은 방향족 고리 골격 원자로서 1 내지 4개의 질소원자(N)를 포함하고, 나머지 방향족 고리 골격 원자가 탄소인 아릴 그룹인, 5 내지 6원 단환 방향족아민, 및 하나 이상의 벤젠 환과 축합된 다환식 방향족아민일 수 있으며, 부분적으로 포화된 아민일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서 보다 바람직하게 상기 방향족 아민은 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 피콜린, 루티딘 또는 콜리딘을 사용할 수 있으며, 상기 화학식 2의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 3몰을 투입하는 것이 반응 수율을 높이는 측면에서 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식 3은 리튬메톡사이드(LiOCH3), 리튬에톡사이드, 리튬터트부톡사이드, 소듐메톡사이드(NaOCH3), 칼륨메톡사이드(KOCH3) 등을 들 수 있으며, 반응 효율면에서 바람직하게는 리튬메톡사이드(LiOCH3)일수 있으며, 상기 화학식 2의 화합물 1몰에 대하여 4 내지 5몰을 투입하는 것이 반응 수율 측면에서 바람직하다.
본 발명의 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법에 있어서 상기 환원제는 부분적으로 지나치게 할로겐화된 화합물을 반응 내에서 탈할로겐화시키는 목적이라면 제한 없이 사용 가능하지만, 본 발명의 일 실시예에 있어서는 아황산나트륨 또는 티오황산나트륨을 사용할 수 있고, 상기 화학식 4의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 5몰을 투입하여 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 상기 화학식 1의 1-옥사세팔로스포린 유도체 화합물은 항균제로 유용한 1-옥사세팔로스포린의 합성에 있어서 중요한 중간체로 사용된다.
또한 본 발명은 상기 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 상기 화학식 1의 1-옥사세팔로스포린 유도체 화합물을 출발물질로 하여 상이한 작용기를 가지는 1-옥사세팔로스포린 유도체를 제조할 수 있으며 그 일례의 하나는 하기 반응식 2로 나타낼 수 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2013006557-appb-I000007
[상기 반응식 2에서, R, R1, R2 및 X1은 상기 반응식 1에서의 R, R1, R2 및 X1의 정의와 동일하다.]
구체적으로, 본 발명은 상기 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 상기 화학식 1의 1-옥사세팔로스포린 유도체 화합물을 출발물질로 하여 상이한 작용기를 가지는 1-옥사세팔로스포린 유도체를 합성하는 신규한 제조방법은,
(a) 상기 화학식 1의 화합물을 아민화시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및
(b) 상기 단계(a)에서 제조된 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;를 포함한다.
[화학식 5]
Figure PCTKR2013006557-appb-I000008
[화학식 6]
Figure PCTKR2013006557-appb-I000009
[화학식 7]
Figure PCTKR2013006557-appb-I000010
[상기 화학식 5 또는 7에서,
R은 (C1-C10)알킬이고;
R1은 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬, (C6-C30)아릴, (C1-C10)알킬(C6-C30)아릴, (C6-C30)아르(C1-C10)알킬, 시아노, 니트로, 알데하이드, 히드록시 또는
Figure PCTKR2013006557-appb-I000011
이며;
상기 R11 내지 R12는 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬 또는 (C6-C30)아릴이고;
X1은 할로겐이다.]
또한 본 발명은 상기 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 상기 화학식 1의 1-옥사세팔로스포린 유도체 화합물을 출발물질로 하여 상이한 작용기를 가지는 1-옥사세팔로스포린 유도체를 제조할 수 있으며 그 일례의 두번째는 하기 반응식 3으로 나타낼 수 있다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2013006557-appb-I000012
[상기 반응식 3에서, R, R1, R2 및 X1은 상기 반응식 1에서의 R, R1, R2 및 X1의 정의와 동일하다.]
상세하게, 본 발명은 상기 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 상기 화학식 1의 1-옥사세팔로스포린 유도체 화합물을 출발물질로 하여 상이한 작용기를 가지는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 신규한 제조방법은 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계;를 포함한다.
[화학식 8]
Figure PCTKR2013006557-appb-I000013
[화학식 9]
Figure PCTKR2013006557-appb-I000014
[상기 화학식 9에서,
R은 (C1-C10)알킬이고;
R1 내지 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬, (C6-C30)아릴, (C1-C10)알킬(C6-C30)아릴, (C6-C30)아르(C1-C10)알킬, 시아노, 니트로, 알데하이드, 히드록시 또는
Figure PCTKR2013006557-appb-I000015
이며;
상기 R11 내지 R12는 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬 또는 (C6-C30)아릴이다.]
본 발명에 따르는 상기 화학식 7로 표시되는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조는 -60 내지 50℃에서 수행되는 것을 특징으로 하며, 보다 상세하게 상기 화학식 2의 화합물을 할로겐화제와 반응시키거나 염기 존재하에 할로겐화제와 반응시켜 상기 화학식 4의 화합물의 제조하는 단계는 -60 내지 10℃의 온도에서 수행될 수 있고, 상기 화학식 4의 화합물을 상기 화학식 3과 유기용매내에서 반응시켜 상기 화학식 1의 화합물의 제조하는 단계는 -60 내지 0℃의 온도에서 수행될 수 있으며, 부분적으로 지나치게 할로겐화된 생성물은 환원제를 처리하여 탈할로겐화를 -20 내지 20℃에서 수행될 수 있으며, 하기 화학식 1의 화합물을 아민화하는 상기 화학식 5의 화합물의 제조는 -20 내지 50℃에서 수행될 수 있으며, 상기 화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물을 반응시키는 상기 화학식 7의 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조는 -50 내지 50℃에서 수행되는 것이 반응의 시간을 단축하고 반응의 수율을 높이는데 좋다.
상기 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 상기 화학식 7의 1-옥사세팔로스포린 유도체는 항균제로 유용한 플로목세프(flomoxef)의 제조에 있어서 매우 중요한 중간체로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조방법은 제조공정에서 사용되는 할로겐화제로는 모든 할로겐화제가 가능하나 특히 염소가스 등의 유해한 할로겐 기체를 직접 사용하지 않고 고체상태의 트리클로로이소시아누릭산, N-아이오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-플루오로숙신이미드 또는 이들의 혼합을 할로겐화제로 사용함으로 인해 그 원인은 알 수 없지만 최종물질인 상기 화학식 7 또는 9의 1-옥사세팔로스포린 유도체의 생성 수율을 월등히 높일 수 있는 효과를 가져올 수 있다. 또한, 할로겐화제의 투입에 있어서 정량적인 투입이 가능해짐으로 인해 반응 컨트롤이 용이하고 공정이 단순해지며 생산비용을 줄일 수 있는 효과를 가져올 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 1-옥사세팔로스포린 유도체는 제조 과정에 있어서 광조사 반응을 사용하지 않고, 바람직하게는 연속 반응, 더욱 바람직하게는 원-포트 반응을 통해 간단한 공정으로 고수율의 1-옥사세팔로스포린 유도체 화합물을 수득할 수 있는 효과를 가지게 된다.
본 발명은 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조에 있어서 단순한 할로겐화제 특히 염소가스 등의 유해한 할로겐 기체를 직접 사용하지 않고 고체상태의 트리클로로이소시아누릭산, N-아이오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-플루오로숙신이미드 또는 이들의 혼합물을 할로겐화제로 사용함으로써 할로겐화제 정량적인 투입이 가능해짐으로 인해 반응 컨트롤이 용이하고 공정이 단순해지며 생산비용을 줄일 수 있고, 제조단계의 안정성이 월등히 우수해지며, 수율이 높아지는 효과를 가져온다.
또한, 본 발명에 따른 1-옥사세팔로스포린 유도체는 제조 과정에 있어서 광조사 반응을 사용하지 않고, 바람직하게는 연속 반응, 더욱 바람직하게는 원-포트 반응을 통해 간단한 공정으로 고수율의 1-옥사세팔로스포린 유도체 화합물을 수득할 수 있다는 효과를 가지게 된다.
또한 본 발명에 따라 제조된 1-옥사세팔로스포린 유도체 화합물은 상이한 작용기를 가지는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조에 있어서 중간체로 사용할 수 있으며, 이러한 1-옥사세팔로스포린 유도체는 항균제로 유용한 플로목세프 또는 라타목세프의 제조에 있어서 매우 중요한 중간체로 사용될 수 있다.
이하에서, 본 발명의 상세한 이해를 위하여 본 발명의 대표 화합물을 실시예 를 들어 상세하게 설명하겠는바, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석 되어져서는 안된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해서 제공되어지는 것이다.
[실시예 1] (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(디플루오로메틸티오)아세트아미도)-3-(클로로메틸)-7- 메톡시-8-옥소-5옥사-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조
단계１. (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(N-클로로-4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-옥사1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트의 합성
A. 디클로로메탄 1804 mL, (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 180.4 g 을 반응기에 가하고 반응용액을 0 ℃ 로 냉각하였다. 2-피콜린 35.7 g 을 첨가하고 -55 ℃ 로 냉각한 후 트리클로로이소시아누릭 산 122.7 g 를 적가하였다. 이때 반응용액의 온도를 - 55 ± 5 ℃ 에서 30분 반응 후 목적 화합물인 (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(N-클로로-4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-옥사1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트를 포함한 용액을 얻었다.
B. 디클로로메탄 1804 mL, (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 180.4 g, 트리페닐포스핀 19.2g 을 반응기에 가하고 반응용액을 -55 ℃ 로 냉각한 후 트리클로로이소시아누릭 산 121.6 g 를 적가하였다. 이때 반응용액의 온도를 - 55 ± 5 ℃ 에서 30분 반응 후 목적 화합물인 (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(N-클로로-4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-옥사1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트를 포함한 용액을 얻었다.
단계2. (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트의 합성
상기 단계 1의 A 또는 B에서 제조된 용액에 10% 리튬메톡사이드 596.2 g 를 적가하고, 이때 반응용액의 온도를 46℃ 이하로 유지하여 - 48 ± 2 ℃ 에서 30분 반응 후 아세트산 40.8 mL, 35% 염산 123.4 mL, 10 % 아황산나트륨 1944 mL, 정제수 1804 mL를 차례로 가하고 -10 ℃ 에서 10 분 강하게 교반 후 생성된 고체를 celite 180.4 g 을 깔고 여과하고 디클로로메탄 360.8 mL로 세척하였다. 여과액을 층 분리하고 수층을 제거하였다. 유기 층에 정제수 1804 mL, 7 % 탄산수소나트륨 414.9 mL, 25% 염화 나트륨 180.4 mL 를 가하여 추출한 후 층 분리하고 수층을 제거하였다. 유기 층에 무수 황산마그네슘 180.4 g 을 가하고 20분 교반 후 여과하고 디클로로메탄 360.8 mL 로 세척하였다. 여과액을 감압 농축하여 미황색의 오일상인 (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트(190.9g, 100%)를 수득하였다.
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ: 2.369(3H, s, Ph-CH3), 3.512(3H, s, C7-OCH3), 4.478(2H, s, C3-CH2-Cl), 4.529-4.542(2H, d, C2-H), 5.196(1H, s, C6-H), 6.879(1H, s, CHPh2), 7.268-7.848(14H, m, C6H5), 9.307(1H, s, NH)
단계3. (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-아미도-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트의 합성
A : 디클로로메탄 451 mL, 인펜타염화물 101 g 을 반응기에 가하고 0 ℃ 로 냉각하였다. 피리딘 43.5 mL 를 적가하고 실온에서 20 분 교반하였다.
B : 단계 2의 (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 및 디클로로메탄 451mL를 포함한 용액을 반응기에 가하고 A 반응기의 반응용액을 가하였다. 반응 혼합 용액을 40 ℃에서 1 시간 교반하고 30 ℃로 냉각하였다.
C : 반응기에 메탄올 3157 mL를 가하고 10 ℃ 로 냉각하였다. 30 ℃ 로 냉각된 B 반응기의 반응 용액을 가하고 0 ℃ 에서 90분간 반응시킨 후 10 ℃ 로 냉각하였다.
D : 정제수 2706 mL, 7 % 탄산수소나트륨 수용액 176.8 mL, 25 % 디클로로메탄 270.6 mL를 C 반응기 반응용액에 가하고 0 ℃ 로 냉각하였다. -10 ℃ 로 냉각 된 C 반응기의 반응 용액을 pH 5.1 가 될 때까지 적가하고 이후부터는 20 % 탄산나트륨 수용액 595.3 g 을 동시에 적가하면서 pH 5.2 를 유지하였다. pH 조절용액을 0 ℃에서 10 분 교반하고 층 분리하였다. 유기 층에 정제수 2706 mL, 25% 염화나트륨 수용액 180.4 mL를 차례로 가한 후 5 ℃에서 10 분 교반하고 층 분리 후 수층은 제거하고 유기 층은 10 ℃에서 1 시간 동안 냉각하여 목적 화합물인 (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-아미도-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트를 포함한 용액을 얻었다.
단계4. (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(디플루오로메틸티오)아세트아미도)-3-(클로로메틸)-7- 메톡시-8-옥소-5옥사-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트의 합성
디클로로메탄 451 mL, 2-(디플루오로메틸티오)아세트산 49.6 g, 피리딘 144.8 mL 를 반응기에 가하고 40 ℃ 로 냉각하였다. 냉각된 (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-아미도-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 및 디클로로메탄 혼합용액 1080 mL를 반응기에 가하고 이때 25 ℃를 유지하였다.
반응 용액을 -45 ℃ 이하로 냉각 후 포스포러스옥시클로라이드 42 mL 를 가하고 디클로로메탄 180.4 mL 로 세척하였다. -15 ℃ 에서 30 분간 교반하고 반응 종결 확인 후 정제수 1262.8 mL, 35% 염산 4.59 mL, 50% 테트라부틸암모늄브로마이드 2.7 mL를 차례로 적가하고 0 ℃에서 10 분간 교반하였다. 메탄올 1262.8 mL를 가하고 0 ℃에서 10 분간 교반한 후 층 분리하였다. 유기층을 80 % 이상 농축 후 에탄올 902 mL 를 가하고 재 농축하였다.
에탄올 902 mL를 추가로 가하고 -10 ℃ 에서 2 시간 교반한 후 여과하고 에탄올 360.8 mL 로 세척하고 40 ℃에서 10 시간 진공 건조하여 흰색 또는 미황색의 결정성분말인 (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(디플루오로메틸티오)아세트아미도)-3-(클로로메틸)-7- 메톡시-8-옥소-5옥사-1-아자-비시클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트(146.7g, 76%)를 수득하였다.
m.p.: 180 - 181℃
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ: 3.555(3H, s, C7-OCH3), 3.568(2H, s, S-CH2), 4.476(2H, s, C2-H), 4.527-4.540(2H, d, C3-CH2), 5.121(1H, s, C6-H), 6.775-7.057(1H. t, S-CHF2), 6.937(1H, s, CHPh2), 7.273-7.548(11H, m, C6H5, NH)
[실시예 2] (7R)-벤즈히드릴-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)메틸)-7-(4-메틸벤즈아미도)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조
단계１. (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(N-클로로-4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-옥사1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트의 합성
A. 디클로로메탄 1804 mL, (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 180.4 g 을 반응기에 가하고 반응용액을 0 ℃ 로 냉각하였다. 2-피콜린 35.7 g 을 첨가하고 -55 ℃ 로 냉각한 후 트리클로로이소시아누릭 산 122.7 g 를 적가하였다. 이때 반응용액의 온도를 - 50 ± 5 ℃ 에서 30분 반응 후 목적 화합물인 (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(N-클로로-4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-옥사1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트를 포함한 용액을 얻었다.
B. 디클로로메탄 1804 mL, (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 180.4 g, 트리페닐포스핀 19.2g 을 반응기에 가하고 반응용액을 -55 ℃ 로 냉각한 후 트리클로로이소시아누릭 산 121.6 g 를 적가하였다. 이때 반응용액의 온도를 - 50 ± 5 ℃ 에서 30분 반응 후 목적 화합물인 (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(N-클로로-4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-8-옥소-5-옥사1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트를 포함한 용액을 얻었다.
단계2. (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트의 합성
상기 단계 1의 A 또는 B에서 제조된 용액에 10% 리튬메톡사이드 596.2 g 를 적가하고, 이때 반응용액의 온도를 46℃ 이하로 유지하여 - 48 ± 2 ℃ 에서 30분 반응 후 아세트산 40.8 mL, 35% 염산 123.4 mL, 10 % 아황산나트륨 1944 mL, 정제수 1804 mL를 차례로 가하고 -10 ℃ 에서 10 분 강하게 교반 후 생성된 고체를 celite 180.4 g 을 깔고 여과하고 디클로로메탄 360.8 mL로 세척하였다. 여과액을 층 분리하고 수층을 제거하였다. 유기 층에 정제수 1804 mL, 7 % 탄산수소나트륨 414.9 mL, 25% 염화 나트륨 180.4 mL 를 가하여 추출한 후 층 분리하고 수층을 제거하였다. 유기 층에 무수 황산마그네슘 180.4 g 을 가하고 20분 교반 후 여과하고 디클로로메탄 360.8 mL 로 세척하였다. 여과액을 감압 농축하여 미황색의 오일상인 (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트(190.9g, 100%)를 수득하였다.
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ: 2.369(3H, s, Ph-CH3), 3.512(3H, s, C7-OCH3), 4.478(2H, s, C3-CH2-Cl), 4.529-4.542(2H, d, C2-H), 5.196(1H, s, C6-H), 6.879(1H, s, CHPh2), 7.268-7.848(14H, m, C6H5), 9.307(1H, s, NH)
단계3. (7R)-벤즈히드릴-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)메틸)-7-(4-메틸벤즈아미도)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르볼실레이트의 합성
A: N,N-디메틸포름아미드 243 mL, 5-머캡토-1-메틸테트라졸 46.6g을 반응기에 가하고 0℃로 냉각시키고 30 % 소듐 메톡사이드를 적가 후 20 분 교반한다.
B : 단계 2의 (6R, 7R)-벤즈히드릴-7-(4-메틸벤즈아미도)-3-(클로로메틸)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 및 N,N-디메틸포름아미드 900 mL 를 가하고 -10 ℃로 냉각하고 A반응 용액을 적가하여 0℃에서 1시간 교반하였다.
반응이 종결되면 에틸아세테이트 1.8 L 와 15 % 암모늄클로라이드 수용액 1.8 L를 차례로 가하여 교반하고 층 분리 하여 유기 층을 수거하였다. 분리된 수 층을 에틸아세테이트 900 mL 로 추출하여 유기 층에 합하였다. 합한 유기 층을 10 % 염화나트륨 수용액 1.8 L 로 세척하고 마그네슘 설페이트 200 g을 가하여 30 분 교반하여 탈수하고 여과하였다.
추출액을 1.8 L 로 농축하고 cyclohexane 15.4 L, IPE 2.57 L 혼합용액에 5 ~ -10 ℃에서 적가하고 10 ℃에서 1시간 교반하였다.
생성된 고체를 여과하고 40 ℃에서 10 시간 진공 건조하여 흰색 또는 미황색의 결정성분말인 (7R)-벤즈히드릴-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오)메틸)-7-(4-메틸벤즈아미도)-7-메톡시-8-옥소-5-옥사-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르볼실레이트(192 g, 88 %) 를 수득하였다.
m.p.: 180 - 181℃
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ: 2.369(3H, s, Ph-CH3), 3.512(3H, s, C7-OCH3), 3.668(3H, s, N-CH3), 4.301-4.170(2H, d, C3-CH2), 4.567(2H, s, C2-H), 5.195(1H. s, C6-H), 6.879(1H, s, CHPh2), 7.288-7.848(14H, m, C6H5), 9.306(1H, s, NH)

Claims (11)

  1. 하기 화학식 2의 화합물을 할로겐화제와 반응시거나 염기 존재하에 할로겐화제와 반응시킨 후 화학식 3의 화합물과 환원제를 첨가하여 반응시켜 하기 화학식 1를 제조하는 단계;를 포함하는 하기 화학식 1의 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2013006557-appb-I000016
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2013006557-appb-I000017
    [화학식 3]
    M-OR
    [상기 화학식 1 내지 3에서,
    R1 내지 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬, (C6-C30)아릴, (C1-C10)알킬(C6-C30)아릴, (C6-C30)아르(C1-C10)알킬, 시아노, 니트로, 알데하이드, 히드록시 또는
    Figure PCTKR2013006557-appb-I000018
    이며;
    상기 R11 내지 R12는 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬 또는 (C6-C30)아릴이고;
    X1은 할로겐이며;
    R은 (C1-C10)알킬이고;
    M은 Li, Na 또는 K이다.]
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 할로겐화제는 트리클로로이소시아누릭산, N-아이오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 및 N-플루오로숙신이미드로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합인 것을 특징으로 하는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 할로겐화제는 상기 화학식 2의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 5몰 사용되는 것을 특징으로 하는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1은
    (a) 상기 화학식 2의 화합물을 할로겐화제와 반응시키거나 염기 존재하에 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 단계 (b)에서 제조된 화학식 4의 화합물을 상기 화학식 3과 환원제를 첨가하여 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 하기 화학식 1의 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법.
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2013006557-appb-I000019
    [상기 화학식 4에서,
    R1 내지 R3은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C6-C12)아릴, (C1-C3)알킬(C6-C12)아릴, (C6-C12)아르(C1-C3)알킬 또는
    Figure PCTKR2013006557-appb-I000020
    이며;
    상기 R11 내지 R12는 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C6-C12)아릴이고;
    X1 내지 X2는 서로 독립적으로 할로겐이다.]
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 염기는 피콜린인 것을 특징으로 하는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법.
  6. 제 4항에 있어서,
    상기 화학식 3은 리튬메톡사이드, 소듐메톡사이드, 칼륨메톡사이드, 리튬에톡사이드, 리튬터트부톡사이드인 것을 특징으로 하는 1-옥사세팔로스포린-7α-메톡시-3-클로로메틸 유도체의 제조 방법.
  7. 제 4항에 있어서,
    상기 환원제는 티오황산 나트륨 또는 아황산 나트륨인 것을 특징으로 하는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법.
  8. 제 4항에 있어서,
    상기 화학식 2의 화합물 및 화학식 3은 1 : 4 내지 5의 몰비로 혼합되거나 상기 화학식 2의 화합물, 염기 및 화학식 3은 1 : 1 내지 3 : 4 내지 5의 몰비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법.
  9. 제 7항에 있어서,
    상기 환원제는 상기 화학식 4의 화합물 1몰에 대하여 1 내지 5몰을 투입하는 것을 특징으로 하는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법.
  10. (a) 제 1항 내지 제 9항에서 선택되는 어느 한 항에 따라 제조된 하기 화학식 1의 화합물을 아민화시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 단계(a)에서 제조된 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2013006557-appb-I000021
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2013006557-appb-I000022
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2013006557-appb-I000023
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2013006557-appb-I000024
    [상기 화학식 1, 5 및 7에서,
    R은 (C1-C10)알킬이고;
    R1 내지 R2은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬, (C6-C30)아릴, (C1-C10)알킬(C6-C30)아릴, (C6-C30)아르(C1-C10)알킬, 시아노, 니트로, 알데하이드, 히드록시 또는
    Figure PCTKR2013006557-appb-I000025
    이며;
    상기 R11 내지 R12는 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬 또는 (C6-C30)아릴이고;
    X1은 할로겐이다.]
  11. 제 1항 내지 제 9항에서 선택되는 어느 한 항에 따라 제조된 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 1-옥사세팔로스포린 유도체의 제조 방법.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2013006557-appb-I000026
    [화학식 8]
    Figure PCTKR2013006557-appb-I000027
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2013006557-appb-I000028
    [상기 화학식 1, 8 및 9에서,
    R은 (C1-C10)알킬이고;
    R1 내지 R2은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬, (C6-C30)아릴, (C1-C10)알킬(C6-C30)아릴, (C6-C30)아르(C1-C10)알킬, 시아노, 니트로, 알데하이드, 히드록시 또는
    Figure PCTKR2013006557-appb-I000029
    이며;
    상기 R11 내지 R12는 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, (C3-C30)시클로알킬 또는 (C6-C30)아릴이고;
    X1은 할로겐이다.]
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