WO2015034293A1 - 고순도 페메트렉세드 제조를 위한 향상된 중간체 제조 방법 및 이를 사용하여 고순도 페메트렉세드를 제조하는 방법 - Google Patents

고순도 페메트렉세드 제조를 위한 향상된 중간체 제조 방법 및 이를 사용하여 고순도 페메트렉세드를 제조하는 방법 Download PDF

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WO2015034293A1 PCT/KR2014/008331 KR2014008331W WO2015034293A1 WO 2015034293 A1 WO2015034293 A1 WO 2015034293A1 KR 2014008331 W KR2014008331 W KR 2014008331W WO 2015034293 A1 WO2015034293 A1 WO 2015034293A1
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pemetrexed
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diethyl ester
salt
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김영민
김문숙
김성호
조진숙
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주식회사 삼양바이오팜
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to an improved method for preparing intermediates for the production of high purity pemetrexed, and to a method for producing high purity pemetrexed using the same, and more particularly, to pemetrexed diethyl ester which is an intermediate for the production of pemetrexed or A novel process for the preparation of salts thereof in high purity and a process for the preparation of pemetrexed disodium salts in high purity using intermediates thereof.
  • Pemetrexed is N- (4- [2- (2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-1H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) ethyl ] Benzoyl) -L-glutamic acid ⁇ N- (4- [2- (2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-1H-pyrroro [2,3-d] pyrimidin-5-yl) ethyl] benzoyl ) -L-glutamic acid ⁇ , the disodium salt has the structure of formula (1).
  • peme track Said disodium salt heptahydrate intravenous administration of a sterile lyophilized powder for active ingredient
  • peme track Said anti folate represents the activity, Eli Lilly (Eli Lilly and Company), trade name alrimta (Alimta) TM by four It is marketed as a treatment for lung cancer and pleural mesothelioma.
  • Pemetrexed disodium salt can be prepared by the following Scheme 1, as described in Republic of Korea Patent Publication No. 0162654, more specific preparation method is described in C.J. Barnett, et al., "A Practical Synthesis of Multitargeted Antifolate LY231514," Organic Process Research & Development, 3 (3): 184-188 (1999).
  • pemetrexed disodium salt is prepared by the following steps:
  • the pemetrexed diethyl ester (Compound 4 compound) prepared by the method of Scheme 1 had a low purity of 90% or less of HPLC purity, and was prepared with PTSA salt for purification (Compound 3 compound) ) HPLC purity was only 95% or less.
  • the amount of by-products generated in the relative purity time (RRT) of about 1.01 to 1.03 in HPLC purity analysis was 5-6% at maximum, and remained over 0.5% after purification.
  • the method for preparing pemetrexed disodium salt according to Scheme 1 has serious problems in the generation of low purity and by-products in the preparation of intermediates, and these problems are allowed even if modifications such as lowering the reaction temperature and performing further purification are performed. It is not improved to the extent possible. Therefore, for the preparation of high-purity pemetrexed disodium salt, a method of producing a fundamentally new intermediate different from the method of Scheme 1 is required.
  • the present invention is to solve the problems of the prior art as described above, using a novel method for producing a high-purity pemetrexed diethyl ester or a salt thereof for the preparation of pemetrexed, and the intermediate product of the pemex It is a technical object of the present invention to provide a method for producing trexed disodium salt in high purity and high yield.
  • the present invention (1) a step of desalting L- glutamic acid diethyl ester hydrochloride of the formula (5) with a basic aqueous solution, using an organic solvent; And (2) to the desalted L-glutamic acid diethyl ester obtained in step (1), dimethylformamide, a compound of formula (6), N-methylmorpholine and 2-chloro-4,6-dimethoxy-1
  • a method for producing a pemetrexed diethyl ester of formula (4) or a salt thereof comprising the step of adding, reacting, and reacting 3,5-triazine in this order:
  • the method for producing the pemetrexed diethyl ester or a salt thereof water and an organic solvent are added to the resultant mixture of step (2), the organic layer is extracted, and ethanol and acid are added thereto. The addition is further provided to obtain the final product as an acid salt of pemetrexed diethyl ester.
  • pemetrexed diethyl ester or its salt useful as an intermediate for the preparation of pemetrexed disodium salt can be prepared in high purity, and the high purity pemetrexed diethyl ester or its preparation
  • the use of salts makes it highly industrially feasible to produce high purity pemetrexed diacids and high purity pemetrexed disodium salts with high efficiency without further purification.
  • the basic aqueous solution used for the desalting of L-glutamic acid diethyl ester hydrochloride is not particularly limited, and preferably one selected from potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate, ammonia water, N-methylmorpholine, calcium chloride and calcium carbonate
  • the above base may be used, and more preferably a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (NaHCO 3 ) may be used.
  • organic solvent used for extraction for example, chlorine-based dichloromethane (DCM), carbon tetrachloride, chloroform, etc., ether-based diethyl ether, methyl t- butyl ether (MTBE), Aromatics include toluene, xylene and benzene, and alcohols having 4 or more carbon atoms include butyl alcohol and pentyl alcohol, and hydrocarbons having 4 or more carbon atoms include butane, pentane, hexane and heptane, and esters. Ethyl acetate, and the like, or a combination of two or more thereof may be used.
  • Desalting of L-glutamic acid diethyl ester hydrochloride may be performed under conventional desalting conditions, such as 10 minutes to 2 hours at room temperature, but is not limited thereto.
  • additional DMF solvent is added without further dehydration and concentrated in vacuo to remove 80% or more of the extraction organic solvent (eg, DCM), which is then used in subsequent steps.
  • step (2) dimethylformamide (DMF) as a reaction solvent, the compound of formula 6, N-methylmorpholine (NMM) and 2-chloro-4 , 6-Dimethoxy-1,3,5-triazine (CDMT) is continuously added and reacted in this order (step (2)).
  • DMF dimethylformamide
  • NMM N-methylmorpholine
  • CDMT 6-Dimethoxy-1,3,5-triazine
  • the compound of Chemical Formula 6 is preferably prepared from the compound of Chemical Formula 7, and thus the method for preparing pemetrexed diethyl ester or salt thereof according to the present invention may include preparing a compound of Chemical Formula 6 from the compound of Chemical Formula 7 It may further include:
  • the equivalent (eq.) Number of the reagent used in the step (2) is based on 1 equivalent of the compound of the formula (6), the NMM is preferably 1.2 to 3.1 equivalents, more preferably 1.5 to 3.0 equivalents, most preferably 2.9 to 3.0 equivalents; CDMT is preferably 1.0 to 1.4 equivalents, more preferably 1.1 to 1.3 equivalents, most preferably 1.15 to 1.25 equivalents; LGA is preferably 1.0 to 1.4 equivalents, more preferably 1.1 to 1.3 equivalents, most preferably 1.15 to 1.25 equivalents.
  • the input temperature of the reagents may be 0 to 20 ° C, preferably 0 to 15 ° C, and more preferably 0 to 10 ° C.
  • the reaction temperature after the reagent addition may be 0 to 27 ° C, preferably 0 to 20 ° C, more preferably 0 to 15 ° C, and even more preferably 5 to 15 ° C.
  • the reaction time may be 5 minutes to 3 hours, preferably 10 minutes to 1 hour, and more preferably 30 minutes to 1 hour.
  • step (2) water (eg, purified water) and an organic solvent are added to the resultant mixture of step (2), the organic layer is extracted, and ethanol (EtOH) and an acid are added thereto, and the final result is pemetrexe. Further included is a step of obtaining with an acid salt of ced diethyl ester.
  • Dichloromethane is preferable as a solvent used for extraction of the organic layer, and sulfuric acid, hydrochloric acid, tartaric acid, or p-toluenesulfonic acid (PTSA) is used as an acid added to obtain an acid salt of pemetrexed diethyl ester.
  • PTSA p-toluenesulfonic acid
  • the reaction of the pemetrexed diethyl ester with an acid is preferably carried out in a mixed solvent of dichloromethane (DCM), dimethylformamide (DMF) and ethanol (EtOH), and is a temperature above room temperature (eg, 40 to 60 ° C). ), For example, for 30 minutes to 3 hours.
  • Sulfonates can be obtained with high purity of at least 99.0% HPLC purity.
  • the reaction rate is faster, the purity of the target product can be significantly increased compared to the prior art (HPLC purity: 99.0% or more, more preferably 99.5% or more), and at the same time, the generation of by-products can be significantly reduced (RRT weakness in HPLC purity analysis). Amount of individual analogues occurring at 1.01 to 1.03: 0.15% or less, more preferably 0.1% or less).
  • the method comprising the steps of: (a) reacting the pemetrexed diethyl ester or salt thereof prepared by the method with sodium hydroxide; (b) adding an acid to the resultant of step (a) to prepare a pemetrexed diacid of Chemical Formula 2; And (c) reacting the pemetrexed diacid prepared in step (b) with sodium hydroxide.
  • the method for preparing pemetrexed disodium salt of Chemical Formula 1 is provided.
  • sodium hydroxide is preferably provided in the form of an aqueous solution (eg, 1N aqueous solution), the reaction of pemetrexed diethyl ester or its salt and sodium hydroxide is preferably at 5 to 20 °C, more Preferably it may be carried out at 5 to 15 °C, for example for 30 minutes to 3 hours, more preferably for 1 hour to 2 hours.
  • aqueous solution eg, 1N aqueous solution
  • the reaction of pemetrexed diethyl ester or its salt and sodium hydroxide is preferably at 5 to 20 °C, more Preferably it may be carried out at 5 to 15 °C, for example for 30 minutes to 3 hours, more preferably for 1 hour to 2 hours.
  • the acid used is preferably hydrochloric acid, the amount of the acid, the amount of adjusting the pH of the resulting solution after the addition of the acid is preferably 2.8 to 3.2, the reaction temperature of step (b) is 5 -25 degreeC is preferable and 5-15 degreeC is more preferable.
  • the pemetrexed diacid prepared in step (b) is filtered and used in subsequent steps.
  • sodium hydroxide is preferably provided in the form of an aqueous solution (eg 1N aqueous solution), the reaction of pemetrexed diacid and sodium hydroxide is preferably at 5 to 25 °C, more preferably 5 to At 15 ° C., for example, for 30 minutes to 3 hours, more preferably for 30 minutes to 1 hour.
  • the pH can be adjusted to 7.5 to 8.5 by addition of acid (eg hydrochloric acid).
  • the pemetrexed disodium salt prepared in step (c) thereafter, for example, crystallization (50 ⁇ 60 °C, in EtOH), cooling, filtration, washing and vacuum drying
  • the post-treatment process may be performed, and as a result, high purity pemetrexed disodium salt having an HPLC purity of 99.9% or more and an individual softener content of 0.05% or less may be obtained.
  • the method for preparing pemetrexed disodium salt of formula (1) comprises the steps of: (i) desalting L-glutamic acid diethyl ester hydrochloride of Formula 5 into a basic aqueous solution and extracting using an organic solvent ; (ii) to the dechlorinated L-glutamic acid diethyl ester obtained in step (i), dimethylformamide, the compound of formula 6, N-methylmorpholine and 2-chloro-4,6-dimethoxy-1, Adding 3,5-triazine in this order and reacting to prepare pemetrexed diethyl ester or a salt thereof; (iii) reacting the pemetrexed diethyl ester or salt thereof prepared in step (ii) with sodium hydroxide; (iv) adding an acid to the result of step (iii) to prepare a pemetrexed diacid of Chemical Formula 2; And (v) reacting the pemetrexed diacid prepared in step (i
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Solution A 0.2% trifluoroacetic acid (TFA) in 100% water
  • Solution B 0.2% trifluoroacetic acid (TFA) in 100% acetonitrile (ACN)
  • Diluent A Approximately 4.0 g of anhydrous sodium phosphate dibasic anhydrous (Na 2 HPO 4 ) is added and dissolved in 1 L of ultrapure water (pH 8.5-9.5).
  • Solution A 0.2% TFA in 100% water
  • Diluent A Approximately 4.0 g of anhydrous sodium phosphate dibasic (Na 2 HPO 4 ) is weighed and dissolved in 1 L of ultrapure water (pH 8.5-9.5).
  • Diluent of pemetrexed disodium salt ultrapure water

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Abstract

본 발명은 고순도 페메트렉세드 제조를 위한 향상된 중간체 제조 방법 및 이를 사용하여 고순도 페메트렉세드를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 페메트렉세드 제조를 위한 중간체인 페메트렉세드 디에틸 에스테르 또는 그의 염을 고순도로 제조하는 새로운 방법 및 그 중간체를 사용하여 페메트렉세드 이나트륨염을 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

고순도 페메트렉세드 제조를 위한 향상된 중간체 제조 방법 및 이를 사용하여 고순도 페메트렉세드를 제조하는 방법
본 발명은 고순도 페메트렉세드 제조를 위한 향상된 중간체 제조 방법 및 이를 사용하여 고순도 페메트렉세드를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 페메트렉세드 제조를 위한 중간체인 페메트렉세드 디에틸 에스테르 또는 그의 염을 고순도로 제조하는 새로운 방법 및 그 중간체를 사용하여 페메트렉세드 이나트륨염을 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
페메트렉세드(Pemetrexed)는 N-(4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일)-L-글루탐산{N-(4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-1H-pyrroro[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl)-L-glutamic acid}으로, 그 이나트륨염은 하기 화학식 1의 구조를 가진다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2014008331-appb-I000001
페메트렉세드는 항엽산 활성을 나타내며, 일라이 릴리(Eli Lilly and Company)사에 의해 알림타(Alimta)TM 라는 상품명(유효성분: 페메트렉세드 이나트륨염 7수화물, 정맥 투여용 무균 동결 건조 분말)으로 폐암 및 흉막 중피종 치료제로서 판매되고 있다.
페메트렉세드 이나트륨염은 대한민국 등록특허공보 제0162654호에 기재된 바와 같이, 하기 반응식 1에 의해 제조될 수 있으며, 보다 구체적인 제조방법은 문헌[C.J. Barnett, et al., "A Practical Synthesis of Multitargeted Antifolate LY231514," Organic Process Research & Development, 3(3): 184-188(1999)]에 개시되어 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2014008331-appb-I000002
위 반응식 1에 따르면, 페메트렉세드 이나트륨염은 다음과 같은 단계들을 거쳐 제조된다:
1) 화학식 7 화합물을 NaOH 수용액에서 가수분해한 후 HCl 수용액으로 pH 약 4.4로 맞추어 화학식 6 화합물을 고체로 수득한 후 진공건조한다.
2) 화학식 6 화합물에 디메틸포름아미드(Dimethylformamide, DMF), N-메틸모르폴린(N-methylmorpholine, NMM), 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine, CDMT), L-글루탐산 디에틸 에스테르 염산염(L-Glutamic acid diethyl ester HCl, LGA)을 투입한 후, 25℃에서 반응시킨 후, 추출 및 농축하고, 농축액에 에탄올(EtOH)과 p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid monohydrate, PTSA)을 투입하여 중간체인 화학식 3 화합물을 PTSA 염의 고체로 수득한다. 또한 추가 정제를 위해 이를 DMSO(dimethyl sulfoxide)/EtOH 조건에서 재결정한다.
3) 화학식 3 화합물을 NaOH 수용액에서 가수분해한 후 HCl 수용액으로 pH 약 3으로 맞추어 유리 이산 형태의 페메트렉세드인 화학식 2 화합물을 고체로 수득한 후 진공건조한다.
4) 화학식 2 화합물을 NaOH(2~3 당량(eq)) 수용액에 용해한 후 HCl 수용액을 첨가하고, EtOH를 투입하여 목적물인 페메트렉세드 이나트륨염(화학식 1)을 고체로 수득한다.
반응식 1에 따른 페메트렉세드 이나트륨염 제조 방법의 문제점은, 중간체인 페메트렉세드 디에틸 에스테르(화학식 4 화합물) 형성을 위해 상온에서 L-글루탐산 디에틸 에스테르 염산염 투입시 급격한 발열이 발생하는 것이며, 또한 상온 반응시 시간 경과에 따라 부산물이 많이 발생하는 문제점도 있다.
상기한 문제점들로 인해, 반응식 1의 방법에 의해 제조된 페메트렉세드 디에틸 에스테르(화학식 4 화합물)는 HPLC 순도 90% 이하의 저순도였으며, 정제를 위해 PTSA 염으로 제조한 경우(화학식 3 화합물)에도 HPLC 순도가 95% 이하 수준에 불과하였다. 게다가 HPLC 순도 분석시 RRT(Relative Retention Time) 약 1.01~1.03에서 발생하는 부산물의 양은 최대 5~6%이었으며, 정제 후에도 0.5% 이상 잔류하였다.
이러한 저순도 및 부산물 발생의 문제는 반응 온도를 상온보다 낮추는 것에 의해 개선될 수 있다. 예컨대, 중간체 제조시 반응 온도를 0~15℃로 낮출 경우, 추가 정제를 통해 페메트렉세드 디에틸 에스테르의 HPLC 순도를 97~98%로 높이고, HPLC 순도 분석시 RRT 약 1.01~1.03의 부산물의 양을 0.5% 이하로 감소시킬 수 있다. 하지만, 반응 온도를 0~15℃로 낮추고, 추가 정제를 행하더라도 HPLC 순도 분석시 RRT 약 1.01~1.03의 부산물의 양을 0.15% 이하로 감소시키기 어려운데, 이 부산물의 양을 페메트렉세드 디에틸 에스테르 또는 그 염의 제조과정에서 0.15% 이하로 하지 못하면, 최종 제품인 페메트렉세드 이나트륨염에서는 개개 유연 물질(any other single impurity)이 0.1% 이상 잔류하는 큰 문제점이 야기될 수 있으며, 이를 막기 위해서는 페메트렉세드 이산의 추가 정제가 필수적으로 요구된다.
요컨대, 상기 반응식 1에 따른 페메트렉세드 이나트륨염 제조 방법은 중간체 제조시 저순도 및 부산물 발생에 있어서 심각한 문제점을 지니고 있으며, 이 문제점들은 반응 온도를 낮추고 추가 정제를 행하는 등의 변형을 가하더라도 허용가능한 수준으로 개선되지는 않는다. 따라서, 고순도의 페메트렉세드 이나트륨염의 제조를 위해서는, 반응식 1의 방법과는 다른, 근본적으로 새로운 중간체의 제조방법이 요구된다.
본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하고자 한 것으로, 페메트렉세드 제조를 위한 중간체인 페메트렉세드 디에틸 에스테르 또는 그의 염을 고순도로 제조하는 새로운 방법 및 그 중간체를 사용하여 최종 생성물인 페메트렉세드 이나트륨염을 고순도, 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.
상기한 기술적 과제를 달성하고자 본 발명은, (1) 하기 화학식 5의 L-글루탐산 디에틸 에스테르 염산염을 염기성 수용액으로 탈염화하고, 유기용매를 사용하여 추출하는 단계; 및 (2) 상기 (1)단계에서 얻어진 탈염화된 L-글루탐산 디에틸 에스테르에, 디메틸포름아미드, 하기 화학식 6의 화합물, N-메틸모르폴린 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진을 이 순서대로 투입하고 반응시키는 단계;를 포함하는, 하기 화학식 4의 페메트렉세드 디에틸 에스테르 또는 그 염의 제조방법을 제공한다:
[화학식 5]
Figure PCTKR2014008331-appb-I000003
[화학식 6]
Figure PCTKR2014008331-appb-I000004
[화학식 4]
Figure PCTKR2014008331-appb-I000005
본 발명의 바람직한 일 구체예에 따르면, 상기 페메트렉세드 디에틸 에스테르 또는 그 염의 제조방법으로서, 상기 (2)단계의 결과 혼합물에 물과 유기용매를 투입하고 유기층을 추출한 뒤, 여기에 에탄올과 산을 가하여 최종 결과물을 페메트렉세드 디에틸 에스테르의 산염으로 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, (a) 상기 방법으로 제조된 페메트렉세드 디에틸 에스테르 또는 그 염을 수산화나트륨과 반응시키는 단계; (b) 상기 (a)단계의 결과물에 산을 가하여 하기 화학식 2의 페메트렉세드 이산을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 (b)단계에서 제조된 페메트렉세드 이산을 수산화나트륨과 반응시키는 단계;를 포함하는, 하기 화학식 1의 페메트렉세드 이나트륨염의 제조방법이 제공된다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2014008331-appb-I000006
[화학식 1]
Figure PCTKR2014008331-appb-I000007
본 발명에 따르면, 페메트렉세드 이나트륨 염의 제조를 위한 중간체로서 유용한 페메트렉세드 디에틸 에스테르 또는 그의 염을 고순도로 제조할 수 있으며, 본 발명에 따라 제조된 고순도의 페메트렉세드 디에틸 에스테르 또는 그의 염을 사용하면, 추가 정제 과정 없이도 고순도의 페메트렉세드 이산 및 고순도의 페메트렉세드 이나트륨염을 고효율로 제조할 수 있어 산업적으로 매우 유용하다.
이하에서 본 발명에 대해 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 페메트렉세드 디에틸 에스테르(화학식 4) 또는 그 염의 제조방법에서는, 먼저, L-글루탐산 디에틸 에스테르 염산염(화학식 5)을 염기성 수용액으로 탈염화한 뒤, 유기용매를 사용하여 탈염화된 L-글루탐산 디에틸 에스테르를 추출한다[단계 (1)].
L-글루탐산 디에틸 에스테르 염산염의 탈염에 사용되는 염기성 수용액에는 특별한 제한이 없으며, 바람직하게는 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 암모니아수, N-메틸몰포린 (n-methylmorpholine), 염화칼슘, 탄산칼슘 중 선택된 하나 이상의 염기가 사용될 수 있고, 더욱 바람직하게는 탄산수소나트륨(NaHCO3)의 포화 수용액이 사용될 수 있다. 추출에 사용되는 유기용매에는 특별한 제한은 없으며, 예를 들면 염소계로 디클로로메탄(DCM), 카본 테트라클로라이드, 클로로포름 등이 있고, 에테르계로 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르(MTBE) 등이 있으며, 방향족류로 톨루엔, 자일렌, 벤젠 등이 있고, 탄소수 4개 이상의 알코올류로 부틸 알코올, 펜틸 알코올 등이 있으며, 탄소수 4개 이상의 하이드로카본류로 부탄, 펜탄, 헥산, 헵탄 등이 있고, 에스테르류로 에틸 아세테이트 등이 있으며, 상기 용매 또는 이들의 2종 이상의 조합이 사용될 수 있다. L-글루탐산 디에틸 에스테르 염산염의 탈염은 통상의 탈염 조건, 예컨대 상온에서 10분~2시간 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 유기층을 추출한 후에는, 별도의 탈수 과정 없이 DMF 용매를 추가 투입하고 진공 농축하여 추출용 유기용매(예컨대, DCM)를 80% 이상 제거한 뒤, 이후의 단계에서 사용한다.
다음으로, (1)단계에서 얻어진 탈염화된 L-글루탐산 디에틸 에스테르에, 반응용매로서 디메틸포름아미드(DMF), 상기 화학식 6의 화합물, N-메틸모르폴린(NMM) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT)을 이 순서대로 연속적으로 투입하고 반응시킨다[단계 (2)].
상기 화학식 6의 화합물은 하기 화학식 7의 화합물로부터 제조된 것이 바람직하며, 따라서 본 발명의 페메트렉세드 디에틸 에스테르 또는 그 염의 제조방법은, 상기 화학식 7의 화합물로부터 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 7]
Figure PCTKR2014008331-appb-I000008
상기 (2)단계에서 사용되는 시약의 당량(eq.)수는, 화학식 6의 화합물 1당량을 기준으로, NMM은 바람직하게 1.2~3.1 당량, 보다 바람직하게 1.5~3.0 당량, 가장 바람직하게 2.9~3.0 당량이고; CDMT는 바람직하게 1.0~1.4 당량, 보다 바람직하게 1.1~1.3 당량, 가장 바람직하게 1.15~1.25 당량이며; LGA는 바람직하게 1.0~1.4 당량, 보다 바람직하게 1.1~1.3 당량, 가장 바람직하게 1.15~1.25 당량이다.
상기 (2)단계에서 시약들의 투입온도는 0 내지 20℃일 수 있고, 0 내지 15℃가 바람직하며, 0 내지 10℃가 보다 바람직하다. 또한, 시약 투입 후 반응온도는 0 내지 27℃일 수 있고, 0 내지 20℃가 바람직하며, 0 내지 15℃가 보다 바람직하고, 5 내지 15℃가 보다 더 바람직하다. 반응시간은 5분 내지 3시간일 수 있고, 10분 내지 1시간이 바람직하며, 30분 내지 1시간이 보다 바람직하다.
본 발명의 바람직한 일 구체예에는, 상기 (2)단계의 결과 혼합물에 물(예컨대, 정제수)과 유기용매를 투입하고 유기층을 추출한 뒤, 여기에 에탄올(EtOH)과 산을 가하여 최종 결과물을 페메트렉세드 디에틸 에스테르의 산염으로 수득하는 단계가 추가로 포함된다.
상기 유기층의 추출에 사용되는 용매로는 디클로로메탄(DCM)이 바람직하고, 페메트렉세드 디에틸 에스테르의 산염을 얻기 위해 가해지는 산으로는 황산, 염산, 타르타르산 또는 p-톨루엔설폰산(PTSA)이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 p-톨루엔설폰산(PTSA)이 사용된다. 또한, 페메트렉세드 디에틸 에스테르와 산과의 반응은 디클로로메탄(DCM), 디메틸포름아미드(DMF) 및 에탄올(EtOH)의 혼합 용매 중에서 수행되는 것이 바람직하고, 상온 이상의 온도(예컨대, 40 내지 60℃)에서 예컨대, 30분 내지 3시간 동안 수행될 수 있다.
이렇게 하여 제조된 페메트렉세드 디에틸 에스테르의 산염을 이후 냉각, 여과, 세척 및 진공건조하여 페메트렉세드 디에틸 에스테르의 염, 예컨대, 하기 화학식 3으로 표시되는 페메트렉세드 디에틸 에스테르의 p-톨루엔설폰산염을 HPLC 순도 99.0% 이상의 고순도로 수득할 수 있다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2014008331-appb-I000009
종래에 페메트렉세드 디에틸 에스테르를 제조하기 위해서는 NMM과 CDMT를 사용하여 화학식 6 화합물의 산기를 활성화한 후, 여기에 화학식 5의 화합물을 첨가하여 아미드 커플링시키는 방법이 일반적이었다[Organic Process Research & Development 2005, 9, 738-742/Tetrahedron Lett. 1985, 26, 2901-2904]. 그러나, 앞서 설명하였듯이, 이러한 방법은 화학식 5의 화합물을 첨가하는 과정에서의 발열로 인하여 목적물의 순도가 낮아지고 부산물이 발생하는 문제가 있었으며, 이를 보완하기 위해 화학식 5의 화합물을 탈염화(desalting)한 후에 투입하더라도 목적물의 저순도 및 부산물 발생의 문제가 해결되지는 않았다.
그러나 본 발명에서 제안된 바와 같이, 먼저 화학식 5의 화합물을 탈염화시킨 후, 여기에 화학식 6의 화합물을 투입하면, 즉, 종래의 방법과는 반대의 순서로 시약들을 투입하여 반응을 수행하면, 반응 속도가 빨라지고, 종래 기술 대비 목적물의 순도를 현저히 높일 수 있으며(HPLC 순도: 99.0% 이상, 보다 바람직하게는 99.5% 이상), 동시에 부산물의 발생도 현저히 감소시킬 수 있다(HPLC 순도 분석시 RRT 약 1.01~1.03에서 발생하는 개개 유연물질의 양: 0.15% 이하, 보다 바람직하게는 0.1% 이하).
따라서, 본 발명의 다른 측면에 따르면, (a) 상기 방법으로 제조된 페메트렉세드 디에틸 에스테르 또는 그 염을 수산화나트륨과 반응시키는 단계; (b) 상기 (a)단계의 결과물에 산을 가하여 상기 화학식 2의 페메트렉세드 이산(diacid)을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 (b)단계에서 제조된 페메트렉세드 이산을 수산화나트륨과 반응시키는 단계;를 포함하는, 상기 화학식 1의 페메트렉세드 이나트륨염의 제조방법이 제공된다.
상기 (a)단계에서, 수산화나트륨은 수용액 형태(예컨대, 1N 수용액)로 제공되는 것이 바람직하고, 페메트렉세드 디에틸 에스테르 또는 그 염과 수산화나트륨의 반응은 바람직하게는 5 내지 20℃에서, 보다 바람직하게는 5 내지 15℃에서, 예컨대, 30분 내지 3시간 동안, 보다 바람직하게는 1시간 내지 2시간 동안 수행될 수 있다.
상기 (b)단계에서, 사용되는 산으로는 염산이 바람직하고, 그 투입량으로는, 산 투입 후 결과액의 pH를 2.8 내지 3.2로 조정하는 양이 바람직하며, (b)단계의 반응온도는 5 내지 25℃가 바람직하고, 5 내지 15℃가 보다 바람직하다. (b)단계에서 제조된 페메트렉세드 이산은 여과를 거쳐 후속 단계에서 사용된다.
상기 (c)단계에서, 수산화나트륨은 수용액 형태(예컨대, 1N 수용액)로 제공되는 것이 바람직하고, 페메트렉세드 이산과 수산화나트륨의 반응은 바람직하게는 5 내지 25℃에서, 보다 바람직하게는 5 내지 15℃에서, 예컨대, 30분 내지 3시간 동안, 보다 바람직하게는 30분 내지 1시간 동안 수행될 수 있다. 반응 후, 산(예컨대, 염산)을 첨가하여 pH를 7.5 내지 8.5로 조정할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 (c)단계에서 제조된 페메트렉세드 이나트륨염에 대하여, 그 후, 예컨대, 결정화(50~60℃, EtOH 중), 냉각, 여과, 세척 및 진공건조 등의 후처리 과정을 수행할 수 있으며, 그 결과, HPLC 순도 99.9% 이상, 개개 유연물질 함량 0.05% 이하인 고순도의 페메트렉세드 이나트륨염을 얻을 수 있다.
요컨대, 본 발명이 제공하는 화학식 1의 페메트렉세드 이나트륨염의 제조방법은, (i) 상기 화학식 5의 L-글루탐산 디에틸 에스테르 염산염을 염기성 수용액으로 탈염화하고, 유기용매를 사용하여 추출하는 단계; (ii) 상기 (i)단계에서 얻어진 탈염화된 L-글루탐산 디에틸 에스테르에, 디메틸포름아미드, 상기 화학식 6의 화합물, N-메틸모르폴린 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진을 이 순서대로 투입하고 반응시켜 상기 화학식 4의 페메트렉세드 디에틸 에스테르 또는 그 염을 제조하는 단계; (iii) 상기 (ii)단계에서 제조된 페메트렉세드 디에틸 에스테르 또는 그 염을 수산화나트륨과 반응시키는 단계; (iv) 상기 (iii)단계의 결과물에 산을 가하여 상기 화학식 2의 페메트렉세드 이산(diacid)을 제조하는 단계; 및 (v) 상기 (iv)단계에서 제조된 페메트렉세드 이산을 수산화나트륨과 반응시키는 단계;를 포함한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다, 그러나 이하의 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
이하의 실시예에서 제조한 페메트렉세드 디에틸 에스테르 및 페메트렉세드 이산 또는 이나트륨염의 순도를 모니터링하기 위한 HPLC(high performance liquid chromatography)방법은 다음과 같다:
(1) 페메트렉세드 디에틸 에스테르의 순도 모니터링 방법
a) HPLC: HP 1100 series with Chemstation
b) 유속(Flow rate): 1.0 mL/min
c) 투입 부피(Injection volume): 10 mL
d) 검출(Detection): at 250 nm
e) 컬럼 온도: 20 ℃
f) 컬럼
Figure PCTKR2014008331-appb-I000010
g) 이동상(Mobile phase)
- 용액 A(Solution A): 0.2% 트리플루오로아세트산(TFA) in 100% water
- 용액 B(Solution B): 0.2% 트리플루오로아세트산(TFA) in 100% 아세토니트릴(ACN)
Figure PCTKR2014008331-appb-I000011
h) 검액제조
- 희석액(Diluent) 제조: Diluent는 Diluent A/B = 1/1 혼합액
- 희석액 A(Diluent A): 무수 소듐 포스페이트 이염기(Sodium phosphate dibasic anhydrous, Na2HPO4) 약 4.0 g을 달아 1 L의 초순수 정제수에 녹인다 (pH 8.5~9.5).
- 희석액 B(Diluent B): 아세토니트릴(Acetonitrile)
(2) 페메트렉세드 이산 또는 이나트륨염의 순도 모니터링 방법
a) HPLC: HP 1100 series with Chemstation
b) 유속(Flow rate): 0.5 mL/min
c) 투입 부피(Injection volume): 10 mL
d) 검출(Detection): at 250 nm
e) 컬럼 온도: 20 ℃
f) 컬럼
Figure PCTKR2014008331-appb-I000012
g) 이동상(Mobile phase)
- 용액 A(Solution A): 0.2% TFA in 100% water
- 용액 B(Solution B): 0.2% TFA in 100% ACN
Figure PCTKR2014008331-appb-I000013
h) 검액제조
- 희석액 A(Diluent A): 무수 소듐 포스페이트 이염기(Na2HPO4) 약 4.0 g을 달아 1 L의 초순수에 녹인다 (pH 8.5~9.5).
- 희석액 B(Diluent B): 아세토니트릴
- 페메트렉세드 이산의 Diluent: Diluent A/B = 1/1 혼합액
- 페메트렉세드 이나트륨염의 Diluent: 초순수 정제수
실시예 1: 페메트렉세드 디에틸 에스테르 p-톨루엔설폰산염(화학식 3)의 제조
반응기에 포화 NaHCO3 수용액 1L와 L-글루탐산 디에틸 에스테르 염산염(LGA) 88g을 넣고 상온에서 30분간 교반한 후, DCM 1L를 투입하여 유기층을 추출하였다. 분리한 유기층에 DMF 0.5L를 넣은 후 20~30℃에서 농축하여 DCM을 80% 이상 제거하였다. 농축액에 4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조산(화학식 6, HPLC 순도 98.3%) 93g을 투입하고 0~10℃로 냉각한 후, N-메틸모르폴린(NMM) 93g과 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT) 65g을 순차적으로 투입하였다. 반응액을 5~15℃에서 1시간 교반한 후 DCM 1L와 정제수 1L를 투입하고 유기층을 추출하였다(HPLC 순도 97.9%). 추출액에 DMF 0.3L, EtOH 3.3L 및 p-톨루엔 설폰산 148g을 넣고, 약 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 30℃로 냉각한 후 여과하고, EtOH 1L로 세척한 다음, 50~60℃에서 16시간 진공 건조하여 페메트렉세드 디에틸 에스테르 p-톨루엔설폰산염 173g을 흰색의 고체로 수득하였다(수율: 85%, HPLC 순도: 99.5%, 개개 유연물질: <0.1%).
비교예 1: 페메트렉세드 디에틸 에스테르 p-톨루엔설폰산염(화학식 3)의 제조
Organic Process Research & Development, 3(3): 184-188(1999)의 방법에 따라 4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조산(화학식 6, HPLC 순도 98.3%) 10g을 사용하여 페메트렉세드 디에틸 에스테르 p-톨루엔설폰산염을 제조하였다. 반응 후 유기층의 HPLC 순도는 85.4%(RRT 1.02: 5.7%), 제조된 p-톨루엔 설폰산염의 HPLC 순도는 93.6%(RRT 1.02: 3.3%)이었다.
실시예 2: 페메트렉세드 이산(화학식 2)의 제조
반응기에 1N NaOH 수용액 1L를 넣고, 5~15℃에서 실시예 1에서 제조된 화학식 3의 화합물 143g을 투입하였다. 5~15℃에서 2시간 교반한 후 여과하였다(HPLC 순도 99.8%). 여과액에 EtOH 2L를 투입하고 5~15℃에서 2N HCl 수용액을 천천히 적가하여 pH 3.0으로 조정하였다. 생성된 결정 혼합물을 40~50℃에서 1시간 교반한 후 40℃에서 여과하였다. 여과물을 정제수 2L로 세척하고, 다시 EtOH 1L로 세척하였다. 얻어진 여과물을 EtOH/정제수 (1:1, v/v) 4L에 투입하고, 혼합물을 40~50℃에서 1시간 교반한 후 냉각하여 상온에서 여과하였다. 여과물을 정제수 2L로 세척하고, 다시 EtOH 1L로 세척하였다. 40~45℃에서 16시간 진공 건조하여 페메트렉세드 이산 88g을 흰색의 고체로 수득하였다(수율: 95%, HPLC 순도: 99.9%, 개개 유연물질: <0.05%).
실시예 3: 페메트렉세드 이나트륨염(화학식 1)의 제조
반응기에 1N NaOH 수용액을 넣고, 5~15℃에서 실시예 2에서 제조된 화학식 2의 화합물 87g을 투입하였다. 30분간 교반한 후 여과하고, 여과액에 0.5N HCl 수용액을 천천히 적가하여 pH를 7.5~8.5로 조정하였다. 용액을 50~60℃로 가열하고 EtOH 7L를 천천히 적가하여 결정을 생성시켰다. 생성된 흰색의 고체를 천천히 상온으로 냉각하고 여과하였다. EtOH/정제수 혼합액 1L(4:1, v/v)로 세척하고, 40℃에서 21시간 동안 진공 건조하여 페메트렉세드 이나트륨염 91g을 흰색의 고체로 수득하였다(수율: 87%, HPLC 순도: >99.9%, 개개 유연물질: <0.05%). 칼피셔법으로 측정한 수분 함량은 9.05중량%로 2.5 수화물임을 확인하였다(요구기준: 8.5~11 중량%).

Claims (11)

  1. (1) 하기 화학식 5의 L-글루탐산 디에틸 에스테르 염산염을 염기성 수용액으로 탈염화하고, 유기용매를 사용하여 추출하는 단계; 및
    (2) 상기 (1)단계에서 얻어진 탈염화된 L-글루탐산 디에틸 에스테르에, 디메틸포름아미드, 하기 화학식 6의 화합물, N-메틸모르폴린 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진을 이 순서대로 투입하고 반응시키는 단계;를 포함하는,
    하기 화학식 4의 페메트렉세드 디에틸 에스테르 또는 그 염의 제조방법:
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2014008331-appb-I000014
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2014008331-appb-I000015
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2014008331-appb-I000016
  2. 제1항에 있어서, (1)단계에서 염기가 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 암모니아수, N-메틸몰포린, 염화칼슘, 탄산칼슘 중 선택된 하나 이상의 염기이고, 유기용매가 디클로로메탄인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 6의 화합물이 하기 화학식 7의 화합물로부터 제조된 것임을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2014008331-appb-I000017
  4. 제1항에 있어서, (2)단계의 결과 혼합물에 물과 유기용매를 투입하고 유기층을 추출한 뒤, 여기에 에탄올과 산을 가하여 최종 결과물을 페메트렉세드 디에틸 에스테르의 산염으로 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 산이 p-톨루엔설폰산인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 페메트렉세드 디에틸 에스테르와 산과의 반응이 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 및 에탄올의 혼합 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제4항에 있어서, 수득된 페메트렉세드 디에틸 에스테르의 산염의 HPLC 순도가 99.0% 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. (a) 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 페메트렉세드 디에틸 에스테르 또는 그 염을 수산화나트륨과 반응시키는 단계;
    (b) 상기 (a)단계의 결과물에 산을 가하여 하기 화학식 2의 페메트렉세드 이산을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 (b)단계에서 제조된 페메트렉세드 이산을 수산화나트륨과 반응시키는 단계;를 포함하는,
    하기 화학식 1의 페메트렉세드 이나트륨염의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2014008331-appb-I000018
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2014008331-appb-I000019
  9. 제8항에 있어서, (b)단계에서 산 투입 후 결과액의 pH가 2.8 내지 3.2인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, (c)단계에서 반응 후, 산을 첨가하여 pH를 7.5 내지 8.5로 조정하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제8항에 있어서, 수득된 페메트렉세드 이나트륨염의 HPLC 순도가 99.9% 이상이고, 개개 유연물질 함량이 0.05% 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
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