CN105531276A - 用于制备高纯度培美曲塞的得到提高的中间体的制备方法及利用其来制备高纯度培美曲塞的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备高纯度培美曲塞的得到提高的中间体的制备方法，以及利用其来制备高纯度培美曲塞的方法，更详细地，涉及一种制备高纯度的、用于制备培美曲塞的中间体培美曲塞二乙酯或其盐的新型方法，以及使用其中间体来制备高纯度培美曲塞二钠盐的方法。

Description

用于制备高纯度培美曲塞的得到提高的中间体的制备方法及利用其来制备高纯度培美曲塞的方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备高纯度培美曲塞的得到提高的中间体的制备方法，以及利用其来制备高纯度培美曲塞的方法，更详细地，涉及一种制备高纯度的、用于制备培美曲塞的中间体培美曲塞二乙酯或其盐的新型方法，以及使用其中间体来制备高纯度培美曲塞二钠盐的方法。
背景技术
培美曲塞(Pemetrexed)为N-(4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基)-L-谷氨酸{N-(4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl)-L-glutamicacid}，其二钠盐具有下述化学式1所示的结构：
[化学式1]
培美曲塞显示出抗叶酸活性，其由礼来公司(EliLillyandCompany)，以力比泰(Alimta)TM的商品名称(有效成分：培美曲塞二钠盐7水合物、静脉注射用无菌冻干粉)被销售为肺癌及胸膜间皮瘤的治疗剂。
如韩国授权专利公报第0162654号中所记载，培美曲塞二钠盐可以通过下述反应式1来制备，更具体的制备方法公开在文献[C.J.Barnett，etal.，“APracticalSynthesisofMultitargetedAntifolateLY231514，”OrganicProcessResearch&Development，3(3)：184-188(1999)]中。
[反应式1]
根据上述反应式1，培美曲塞二钠盐是经过下述步骤而制得的：
1)使化学式7所示的化合物在NaOH水溶液中进行水解后，用HCl水溶液，将pH调整为约4.4，从而获得固体的化学式6所示化合物后，进行真空干燥。
2)在化学式6所示的化合物中投入二甲基甲酰胺(Dimethylformamide，DMF)、N-甲基吗啉(N-methylmorpholine，NMM)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine，CDMT)、L-谷氨酸二乙酯盐酸盐(L-GlutamicaciddiethylesterHCL，LGA)后，在25℃下进行反应，然后进行提取及浓缩，然后在浓缩液中投入乙醇(EtOH)和对甲苯磺酸(p-toluenesulfonicacid，PTSA)，从而获得作为中间体的化学式3所示化合物的固体PTSA盐。另外，为了进一步提纯，在二甲基亚砜(dimethylsulfoxide，DMSO)/EtOH条件下，对所获得的化学式3所示化合物的固体PTSA盐进行再结晶。
3)使化学式3所示的化合物在NaOH水溶液中进行水解后，用HCl水溶液，将pH调节为约3，从而获得作为游离二酸形态的培美曲塞，即固体的化学式2所示的化合物后，进行真空干燥。
4)将化学式2所示的化合物溶解于NaOH(2～3当量(eq))水溶液中，然后添加HCl水溶液并投入EtOH，从而获得作为目标物的固体培美曲塞二钠盐(化学式1)。
根据反应式1的培美曲塞二钠盐的制备方法的问题在于，为了形成作为中间体的培美曲塞二乙酯(化学式4所示的化合物)而在常温下投入L-谷氨酸二乙酯盐酸盐时，会产生急剧发热，并且还存在在常温下反应时，随着时间的经过会产生大量副产物的问题。
上述问题导致通过反应式1的方法制备的培美曲塞二乙酯(化学式4所示的化合物)的用高效液相色谱法(HPLC)进行分析的纯度为低纯度，即90％以下，而为了提纯而制备成PTSA盐时(化学式3所示化合物)的HPLC纯度也只有95％以下的水平。而且，在进行HPLC纯度分析时，在约1.01～1.03的相对保留时间(RelativeRetentionTime，RRT)中产生的副产物的量最大为5～6％，而提纯后也残留有0.5％以上的副产物。
这种所获得的产物为低纯度，以及产生副产物的问题可以通过将反应温度降至低于常温来进行改善。例如，在制备中间体时，将反应温度降至0～15℃时，通过进一步的提纯可以将培美曲塞二乙酯的HPLC纯度提高至97～98％，并且可以将HPLC纯度分析时的约1.01～1.03的RRT中的副产物的量减少至0.5％以下。但是，即使将反应温度降至0～15℃，并且进行进一步的提纯，也难以将HPLC纯度分析时的约1.01～1.03的RRT中的副产物的量减少至0.15％以下，而且，如果不能在培美曲塞二乙酯或其盐的制备过程中将该副产物的量降至0.15％以下，则会导致作为最终产品的培美曲塞二钠盐中残留0.1％以上的各杂质(anyothersingleimpurity，)的大问题。为了防止这种现象，必须要对培美曲塞二酸进行进一步提纯。
总之，对于所述反应式1的培美曲塞二钠盐的制备方法，在制备中间体时在所获得的产物为低纯度及产生副产物方面存在严重的问题，而这些问题是即使通过降低反应温度，以及进行进一步提纯等的变形也无法改善至允许使用的水平。因此，为了制备高纯度的培美曲塞二钠盐，需要一种与反应式1的方法不同的、本质上是新的中间体的制备方法。
发明内容
要解决的技术问题
本发明是为了解决上述现有技术中存在的问题而提出的，要解决的技术问题是提供一种制备高纯度的、用于制备培美曲塞的中间体培美曲塞二乙酯或其盐的新型方法，以及使用其中间体来制备高纯度、高收率的作为最终生成物的培美曲塞二钠盐的方法。
技术方案
为了解决上述技术问题，本发明提供一种下述化学式4所示的培美曲塞二乙酯或其盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)用碱性水溶液对下述化学式所示5的L-谷氨酸二乙酯盐酸盐进行脱盐化，并使用有机溶剂进行提取；以及(2)在所述步骤(1)中得到的经过脱盐化的L-谷氨酸二乙酯中依次投入二甲基甲酰胺、下述化学式6所示的化合物、N-甲基吗啉及2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪，并进行反应；
[化学式5]
[化学式6]
[化学式4]
本发明优选的一具体例提供一种所述培美曲塞二乙酯或其盐的制备方法，所述方法进一步包括以下步骤：在所述步骤(2)的结果混合物中投入水和有机溶剂并提取有机层后，在其中添加乙醇和酸，从而获得作为最终产物的培美曲塞二乙酯的酸盐。
本发明的另一方面提供一种下述化学式1所示的培美曲塞二钠盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(a)使通过上述方法制备的培美曲塞二乙酯或其盐与氢氧化钠进行反应；(b)在所述步骤(a)的产物中加入酸，从而制备下述化学式2所示的培美曲塞二酸；以及(c)使所述步骤(b)中制备的培美曲塞二酸与氢氧化钠进行反应，
[化学式2]
[化学式1]
有益效果
在本发明中，可以制备高纯度的、作为用于制备培美曲塞二钠盐的中间体而有用的培美曲塞二乙酯或其盐，当使用通过本发明制备的高纯度的培美曲塞二乙酯或其盐时，不进行进一步的提纯过程也能够以高效率制备高纯度的培美曲塞二酸及高纯度的培美曲塞二钠盐，因此，在商业方面非常有用。
最佳实施方式
下面，对本发明进行更详细的说明。
在本发明的培美曲塞二乙酯(化学式4)或其盐的制备方法中，首先，用碱性水溶液对L-谷氨酸二乙酯盐酸盐(化学式5)进行脱盐化后，使用有机溶剂来提取经过脱盐化的L-谷氨酸二乙酯[步骤(1)]。
对L-谷氨酸二乙酯盐酸盐进行脱盐时使用的碱性水溶液不受特别限制，但优选使用选自碳酸氢钾、碳酸钾、氨水、N-甲基吗啉(n-methylmorpholine)、氯化钙及碳酸钙中的一种以上的碱，更优选使用碳酸氢钠(NaHCO3)的饱和水溶液。提取所使用的有机溶剂不受特别限制，例如有氯类，其包括二氯甲烷(DCM)、四氯化碳及氯仿等；醚类，其包括二乙醚及甲基叔丁基醚(MTBE)等；芳香族类，其包括甲苯、二甲苯及苯等；碳原子数为4个以上的醇类，其包括丁醇及戊醇等；碳原子数为4个以上的烃类，其包括丁烷、戊烷、己烷及庚烷等；酯类，其包括乙酸乙酯等，并且可以使用所述溶剂或它们的2种以上的组合。L-谷氨酸二乙酯盐酸盐的脱盐可以在常规的脱盐条件下进行，例如，可以在常温下进行10分钟～2小时，但并不限定于此。提取有机层后，不进行其它的脱水过程，而进一步投入DMF溶剂，并进行真空浓缩，从而去除80％以上的提取用有机溶剂(例如，DCM)后，在之后的步骤中使用。
然后，在所述步骤(1)中得到的经过脱盐化的L-谷氨酸二乙酯中，依次连续投入作为反应溶剂的二甲基甲酰胺(DMF)、所述化学式6所示的化合物、N-甲基吗啉(NMM)及2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)，并使其进行反应[步骤(2)]。
优选地，所述化学式6所示的化合物由下述化学式7所示的化合物制备，因此，本发明的培美曲塞二乙酯或其盐的制备方法可以进一步包括以下步骤：由所述化学式7所示的化合物制备化学式6所示的化合物，
[化学式7]
对于所述步骤(2)中所使用的试剂的当量(eq.)数，以化学式6所示的化合物1当量计，NMM优选为1.2～3.1当量，更优选为1.5～3.0当量，最优选为2.9～3.0当量；CDMT优选为1.0～1.4当量，更优选为1.1～1.3当量，最优选为1.15～1.25当量；LGA优选为1.0～1.4当量，更优选为1.1～1.3当量，最优选为1.15～1.25当量。
在所述步骤(2)中，试剂的投入温度可以为0～20℃，优选为0～15℃，更优选为0～10℃。另外，投入试剂后的反应温度可以为0～27℃，优选为0～20℃，更优选为0～15℃，进一步优选为5～15℃。反应时间可以为5分钟～3小时，优选为10分钟～1小时，更优选为30分钟～1小时。
本发明优选的一具体例中，进一步包括以下步骤：在所述步骤(2)的结果混合物中投入水(例如，精制水)和有机溶剂，并提取有机层后，在其中添加乙醇(EtOH)和酸，从而获得作为最终产物的培美曲塞二乙酯的酸盐。
在所述有机层的提取中所使用的溶剂优选为二氯甲烷(DCM)，而为了得到培美曲塞二乙酯的酸盐而添加的酸可以使用硫酸、盐酸、酒石酸或对甲苯磺酸(PTSA)，优选使用对甲苯磺酸(PTSA)。另外，培美曲塞二乙酯和酸的反应优选在二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)及乙醇(EtOH)的混合溶剂中进行，并且可以在常温以上的温度(例如，40至60℃)下进行，例如，可以进行30分钟至3小时。
之后，对如此制备的培美曲塞二乙酯的酸盐进行冷却、过滤、洗涤及真空干燥，从而可以获得培美曲塞二乙酯的盐，例如，HPLC纯度为99.0％以上的高纯度的下述化学式3所示的培美曲塞二乙酯的对甲苯磺酸盐：
[化学式3]
在现有技术中，为了制备培美曲塞二乙酯，通常使用的方法为使用NMM和CDMT来活化化学式6所示的化合物的酸基后，在其中添加化学式5所示的化合物而使其进行酰胺偶合[OrganicProcessResearch&Development2005，9，738-742/TetrahedronLett.1985，26，2901-2904]。但是，如前面所述，这种方法因在添加化学式5所示的化合物的过程中产生的发热而会存在使目标物的纯度降低，并发生副产物的问题。为了弥补这些而即使投入脱盐化(desalting)后的化学式5所示的化合物，也没有解决目标物的低纯度及产生副产物的问题。
然而，如在本发明中提出，首先，对化学式5所示的化合物进行脱盐化后，投入化学式6所示的化合物，即，以与现有的方法的顺序相反的顺序投入试剂并进行反应时，可以加快反应速度，并且相对于现有技术，可以显著提高目标物的纯度(HPLC纯度：99.0％以上，更优选为99.5％以上)，同时可以显著减少副产物的产生(HPLC纯度分析时在约1.01～1.03的RRT中产生的各相关物质的量：0.15％以下，更优选为0.1％以下)。
因此，在本发明的另一方面，提供一种所述化学式1所示的培美曲塞二钠盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(a)使通过上述方法制备的培美曲塞二乙酯或其盐与氢氧化钠进行反应；(b)在所述步骤(a)的产物中加入酸，从而制备所述化学式2所示的培美曲塞二酸；以及(c)使所述步骤(b)中制备的培美曲塞二酸与氢氧化钠进行反应。
在所述步骤(a)中，对于氢氧化钠，优选以水溶液形态(例如，1N水溶液)提供，并且培美曲塞二乙酯或其盐和氢氧化钠的反应优选在5～20℃下进行，更优选在5～15℃下进行，例如，可以进行3分钟～3小时，更优选地，进行1小时～2小时。
在所述步骤(b)中，使用的酸优选为盐酸，投入量优选为投入酸后使结果液的pH调节为2.8～3.2的量，并且步骤(b)的反应温度优选为5～25℃，更优选为5～15℃。步骤(b)中制备的培美曲塞二酸经过过滤后，在后续步骤中被使用。
在所述步骤(c)中，氢氧化钠优选以水溶液形态(例如，1N水溶液)提供，培美曲塞二酸和氢氧化钠的反应优选在5～25℃下进行，更优选在5～15℃下进行，例如，可以进行3分钟～3小时，更优选地，进行30分钟～1小时。反应后，可以通过添加酸(例如，盐酸)来将pH调节为7.5～8.5。
本发明的一具体例中，对于所述步骤(c)中制备的培美曲塞二钠盐，之后，例如可以进行结晶化(50～60℃，EtOH中)、冷却、过滤、洗涤及真空干燥等的后处理过程，其结果为，可以得到HPLC纯度为99.9％以上、各杂质含量为0.05％以下的高纯度的培美曲塞二钠盐。
总之，本发明提供的化学式1所示的培美曲塞二钠盐的制备方法包括以下步骤：(i)用碱性水溶液对所述化学式5所示的L-谷氨酸二乙酯盐酸盐进行脱盐化，并使用有机溶剂进行提取；(ii)在所述步骤(i)中得到的经过脱盐化的L-谷氨酸二乙酯中依次投入二甲基甲酰胺、所述化学式6所示的化合物、N-甲基吗啉及2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪，并进行反应，从而制备所述化学式4所示的培美曲塞二乙酯或其盐；(iii)使所述步骤(ii)中制备的培美曲塞二乙酯或其盐与氢氧化钠进行反应；(iv)在所述步骤(iii)的产物中加入酸，从而制备所述化学式2所示的培美曲塞二酸；以及(v)使所述步骤(iv)中制备的培美曲塞二酸与氢氧化钠进行反应。
下面，通过实施例来更加详细地说明本发明。然而，以下的实施例仅是为了例示性地说明本发明而提出的，本发明的范围并不限定于此。
[实施例]
用于检验下述实施例中制备的培美曲塞二乙酯及培美曲塞二酸或二钠盐的纯度的高效液相色谱法(highperformanceliquidchromatography，HPLC)为如下所述。
(1)检验培美曲塞二乙酯的纯度的方法
a)HPLC：含有化学工作站的HP1100系列
b)流速(Flowrate)：1.0mL/分钟
c)投入体积(Injectionvolume)：10mL
d)检测(Detection)：在250nm下
e)柱温：20℃
f)柱
制备公司 YMC公司
型号(Type) ODS-AC
大小(Size) 4.6mm×15cm
固定相(Stationary Phase) 3μm封装(packing)
g)流动相(Mobilephase)
–溶液A(SolutionA)：100％水中含有0.2％的三氟乙酸(TFA)的溶液
–溶液B(SolutionB)：100％乙腈(ACN)中含有0.2％的三氟乙酸的溶液
h)待测液的制备
–稀释液制备：稀释液为稀释液A/B＝1/1的混合液
–稀释液A：称量约4.0g的无水磷酸氢二钠(Sodiumphosphatedibasicanhydrous，Na2HPO4)，并溶解于1L的超纯精制水中(pH8.5～9.5)。
–稀释液B：乙腈(Acetonitrile)
(2)检验培美曲塞二酸或二钠盐的纯度的方法
a)HPLC：含有化学工作站的HP1100系列
b)流速：0.5mL/分钟
c)投入体积：10mL
d)检测：在250nm下
e)柱温：20℃
f)柱
制备公司 YMC公司
型号 ODS-AC
大小 4.6mm×15cm
固定相 3μm封装
g)流动相
–溶液A：100％水中含有0.2％的三氟乙酸的溶液
–溶液B：100％乙腈中含有0.2％的三氟乙酸的溶液
h)待测液的制备
–稀释液A(DiluentA)：称量约4.0g的无水磷酸氢二钠，并溶解于1L的超纯水中(pH8.5～9.5)。
–稀释液B：乙腈
–培美曲塞二酸的稀释液：稀释液A/B＝1/1的混合液
–培美曲塞二钠盐的稀释液：超纯精制水
实施例1：培美曲塞二乙酯对甲苯磺酸盐(化学式3)的制备
在反应器中加入1L的饱和NaHCO3水溶液和88g的L-谷氨酸二乙酯盐酸盐(LGA)，并且在常温下搅拌30分钟后，投入1L的DCM，并提取有机层。在分离的有机层中加入0.5L的DMF后，在20～30℃下进行浓缩，从而去除80％以上的DCM。在浓缩液中投入93g的4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(化学式6，HPLC纯度为98.3％)，并冷却至0～10℃后，依次投入93g的N-甲基吗啉(NMM)和65g的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪。在5～15℃下，将反应液搅拌1小时后，投入1L的DCM和1L的精制水，并提取有机层(HPLC纯度为97.9％)。在提取液中加入0.3L的DMF、3.3L的EtOH及148g的对甲苯磺酸，并且在约50℃下搅拌2小时。将生成的固体冷却至30℃后进行过滤，并用1L的EtOH清洗后，在50～60℃下进行真空干燥16小时，从而获得173g的白色固体的培美曲塞二乙酯对甲苯磺酸盐(收率：85％，HPLC纯度：99.5％，各杂质：＜0.1％)。
比较例1：培美曲塞二乙酯对甲苯磺酸盐(化学式3)的制备
按照OrganicProcessResearch&Development，3(3)：184-188(1999)的方法，使用10g的4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(化学式6，HPLC纯度为98.3％)来制备培美曲塞二乙酯对甲苯磺酸盐。反应后，有机层的HPLC纯度为85.4％(1.02的RRT：5.7％)，制备的对甲苯磺酸盐的HPLC纯度为93.6％(1.02的RRT：3.3％)。
实施例2：培美曲塞二酸(化学式2)的制备
在反应器中加入1L的1NNaOH水溶液，并在5～15℃下投入143g的实施例1中制备的化学式3所示的化合物。在5～15℃下搅拌2小时后进行过滤(HPLC纯度为99.8％)。在滤液中投入2L的EtOH，并在5～15℃下缓慢滴加2NHCl水溶液，从而将pH调节为3.0。在40～50℃下，搅拌生成的结晶混合物1小时后，在40℃下进行过滤。对于过滤物，用2L的精制水进行洗涤，并再用1L的EtOH进行洗涤。将得到的过滤物投入于4L的EtOH/精制水(1:1，v/v)中，并在40～50℃下，搅拌混合物1小时后进行冷却，并在常温下进行过滤。对于过滤物，用2L的精制水进行洗涤，并再用1L的EtOH进行洗涤。在40～50℃下进行真空干燥16小时，从而获得88g的白色固体的培美曲塞二酸(收率：95％，HPLC纯度：99.9％，各杂质：＜0.05％)。
实施例3：培美曲塞二钠盐(化学式1)的制备
在反应器中加入1L的1NNaOH水溶液，并在5～15℃下投入87g的实施例2中制备的化学式2所示的化合物。搅拌30分钟后进行过滤，并且在滤液中缓慢滴加0.5NHCl水溶液，从而将pH调节为7.5～8.5。将溶液加热至50～60℃，并缓慢滴加7L的EtOH，从而生成结晶。将生成的白色固体缓慢冷却至常温，并进行过滤。用1L的EtOH/精制水混合液(4:1，v/v)进行洗涤，并且在40℃下进行真空干燥21小时，从而获得91g的白色固体的培美曲塞二钠盐(收率：87％，HPLC纯度：＞99.9％，各杂质：＜0.05％)。通过卡尔费休法测定的水分含量为9.05重量％，因此确认了培美曲塞二钠盐为2.5水合物(要求标准：8.5～11重量％)。

Claims (11)

1.一种下述化学式4所示的培美曲塞二乙酯或其盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)用碱性水溶液对下述化学式5所示的L-谷氨酸二乙酯盐酸盐进行脱盐化，并使用有机溶剂进行提取；以及
(2)在所述步骤(1)中得到的经过脱盐化的L-谷氨酸二乙酯中依次投入二甲基甲酰胺、下述化学式6所示的化合物、N-甲基吗啉及2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪，并使它们进行反应，
[化学式5]
[化学式6]
[化学式4]
2.根据权利要求1所述的化学式4所示的培美曲塞二乙酯或其盐的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，碱为选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氨水、N-甲基吗啉、氯化钙及碳酸钙中的一种以上的碱，有机溶剂为二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的化学式4所示的培美曲塞二乙酯或其盐的制备方法，其特征在于，化学式6所示的化合物由下述化学式7所示的化合物制备：
[化学式7]
4.根据权利要求1所述的化学式4所示的培美曲塞二乙酯或其盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法进一步包括以下步骤：
在步骤(2)的结果混合物中投入水和有机溶剂并提取有机层后，在其中添加乙醇和酸，从而获得作为最终产物的培美曲塞二乙酯的酸盐。
5.根据权利要求4所述的化学式4所示的培美曲塞二乙酯或其盐的制备方法，其特征在于，酸为对甲苯磺酸。
6.根据权利要求4所述的化学式4所示的培美曲塞二乙酯或其盐的制备方法，其特征在于，在二氯甲烷、二甲基甲酰胺及乙醇的混合溶剂中进行培美曲塞二乙酯和酸的反应。
7.根据权利要求4所述的化学式4所示的培美曲塞二乙酯或其盐的制备方法，其特征在于，所获得的培美曲塞二乙酯的酸盐的HPLC纯度为99.0％以上。
8.一种下述化学式1所示的培美曲塞二钠盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(a)使通过权利要求1～7中任一项所述的方法来制备的培美曲塞二乙酯或其盐与氢氧化钠进行反应；
(b)在所述步骤(a)的产物中加入酸，从而制备下述化学式2所示的培美曲塞二酸；以及
(c)使所述步骤(b)中制备的培美曲塞二酸与氢氧化钠进行反应，
[化学式2]
[化学式1]
9.根据权利要求8所述的化学式1所示的培美曲塞二钠盐的制备方法，其特征在于，在步骤(b)中，投入酸后的结果液的pH为2.8～3.2。
10.根据权利要求8所述的化学式1所示的培美曲塞二钠盐的制备方法，其特征在于，在步骤(c)中，反应后添加酸，从而将pH调节为7.5～8.5。
11.根据权利要求8所述的化学式1所示的培美曲塞二钠盐的制备方法，其特征在于，所获得的培美曲塞二钠盐的HPLC纯度为99.9％以上，并且各杂质的含量为0.05％以下。
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