CN106187930B - 高纯度考布曲钙的制备方法 - Google Patents
高纯度考布曲钙的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种高纯度考布曲钙的制备方法，以钆布醇为起始原料在酸作用下脱出钆离子，过滤；滤液中加入钙制剂后回流反应生成考布曲钙，滤除过量的碳酸钙和副产物草酸钙；所得的考布曲钙溶液中加入析晶剂，加热回流析晶后过滤，得到高纯度考布曲钙。本发明提供的方法，所得产物纯度高，方法简单，易纯化，工业污染少。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及10-(2,3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的钙络合物、又称作考布曲钙的制备方法。
背景技术
考布曲钙是钆布醇的辅料之一，其解决了钆布醇制剂(溶液剂)中的游离钆的释放的问题。钆布醇是由钆(Ⅲ)和大环配体10-(2,3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸构成的非离子络合物。钆布醇制剂用于诊断颅脑和脊髓磁共振成像(MRI)的对比增强，对比增强磁共振血管造影(CE-MRA)。钆布醇注射液主要成份为钆布醇，所用辅料为考布曲钙钠、氯丁三醇、盐酸和注射用水。由于考布曲钙和钆布醇中的大环配体的两性离子性质使得二者不易被分离纯化，但钆络合物和钙络合物之间稳定性的巨大差异意味着钙络合物会通过形成钆络合物来清除任何游离的钆离子。
US5595714中，将钆布醇和草酸混合，通过盐酸调节pH＝0.8在20℃搅拌6h，将沉淀的草酸钆滤除，后将滤液调节pH析晶，未能得到配体晶体，且由于该方法在强酸下有新杂质产生，难以得到高纯度配体。
WO2011054827中，将钆布醇和草酸混合，沉淀脱钆，滤液在酸性离子树脂洗脱后浓缩至干，继续溶解后通过定量加酸性离子树脂调节具体pH为3.72后过滤，滤液冻干的得布醇配体，布醇配体与碳酸钙反应得到考布曲钙样品，该方法能够得到纯的考布曲钙，但是该工艺复杂且需多次树脂纯化，工业三废大。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种高纯度考布曲钙的制备方法，尤其是考布曲钙从钆布醇中分离的方法，所得产物纯度不仅高，而且方法简单，易纯化，工业污染少。
为达到上述目的，本发明提供一种高纯度考布曲钙的制备方法，具体反应步骤如下：
1)解络反应：以钆布醇(A)为起始原料在酸作用下脱除钆离子，冷却后过滤得化合物(B)的滤液；
2)络合反应：步骤1)中化合物(B)的滤液中加入钙制剂后回流反应，冷却后滤除过量的草酸钙和碳酸钙；
3)析晶反应：向步骤2)所得的考布曲钙溶液中加入析晶剂，加热回流析晶后冷却过滤，得到高纯度考布曲钙(C)。
所述步骤1)中的酸为磷酸或草酸；进一步优选地，所述酸为草酸。
所述步骤1)中的钆布醇与酸的摩尔比为1:1～50。
进一步地，优选步骤1)中的钆布醇与酸的摩尔比为1:2～20。
更进一步地优选步骤1)中的钆布醇与酸的摩尔比为1:10。
所述步骤1)解络反应在水溶液中进行，所述反应温度为50～100℃。
进一步地，优选步骤1)中的反应温度80-100℃。
更进一步地优选步骤1)中的反应温度为90～100℃。
所述步骤2)中的钙制剂为碳酸钙、氧化钙或氢氧化钙。
进一步地，优选步骤2)中的钙制剂为碳酸钙。
所述步骤2)中的钆布醇与钙制剂的摩尔比为1:1～30。
进一步地，优选所述步骤2)中的钆布醇与钙制剂的摩尔比为1:2～20。
更进一步地优选所述步骤2)中的钆布醇与钙制剂的摩尔比为1:10。
所述步骤3)中析晶反应中析晶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇、丙酮或其混合物。
进一步地，优选所述步骤3)中析晶反应中析晶剂为甲醇、乙醇或其混合物。
更进一步地优选所述步骤3)中析晶反应中析晶剂为乙醇。
所述步骤3)中析晶反应中步骤2)所得的滤液与析晶剂的体积比为1:3～30。
进一步地，优选所述步骤3)中析晶反应中步骤2)所得的滤液与析晶剂的体积比为1:5～20。
更进一步地优选所述步骤3)中析晶反应中步骤2)所得的滤液与析晶剂的体积比为1:15。
有益效果
本发明一种高纯度考布曲钙的制备方法，以高纯度钆布醇原料，先与过量草酸反应脱钆，滤除沉淀草酸钆后直接与过量碳酸钙络合反应，再次滤除过量的碳酸钙和副产物草酸钙，得到高纯度的考布曲钙溶液，后续控制考布曲钙溶液与析晶剂的比例，得到高纯度的考布曲钙。该制备方法的实验过程简洁，路线明确，无冗余操作，不经过树脂，过量物料和副产物均可沉淀回收后再次利用，简化工艺流程，减少三废产生，易于工业化应用。
HPLC的检测方法：
固定相：Hypersil ODS，3μm，或者等效的包装材料；125×4.6mm；
流动相：洗脱液A：制备具有每升2.0g辛烷磺酸钠盐一水合物的水溶液，用硫酸将pH值调至2.0±0.1；洗脱液B：色谱用乙腈；
洗脱梯度表：
| 时间[min] | 洗脱液A[vol％] | 洗脱液B[vol％] |
| 0 | 87 | 13 |
| 20 | 87 | 13 |
| 45 | 70 | 30 |
| 50 | 70 | 30 |
| 51 | 87 | 13 |
| 60 | 87 | 13 |
流速：1.0mL/min；UV检测波长：197nm；样品浓度：7mg/1ml洗脱液A；进样体积：10μL。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
室温下，取10g钆布醇(纯度≥99％)加至反应器中，加入100ml纯化水搅拌溶解，加入14.9g草酸，升温至95℃搅拌脱钆6h，冷却至室温，过滤，滤液加入16.5g碳酸钙回流反应5h，冷却至室温过滤，滤液加入1500mL乙醇回流析晶3h，冷却至室温，滤出晶体，用适量乙醇淋洗，滤饼置于50℃真空干燥5h，得到考布曲钙6.2g，收率78％，HPLC检测纯度为99.8％。
实施例2
室温下，取50g钆布醇(纯度≥99％)加至反应器中，加入500ml纯化水搅拌溶解，加入74.5g草酸，升温至90℃搅拌脱钆6h。冷却至室温，过滤，滤液加入82.6g碳酸钙回流反应5h，冷却至室温过滤，滤液加入7500mL乙醇回流析晶3h，冷却至室温，滤出晶体，用适量乙醇淋洗，滤饼置于50℃真空干燥5h，得到考布曲钙33.5g，收率82.9％，HPLC检测纯度为99.5％。
实施例3
室温下，取50g钆布醇(纯度≥99％)加至反应器中，加入500ml纯化水搅拌溶解，加入150g草酸，升温至100℃搅拌脱钆6h，冷却至室温，过滤，滤液加入82.6g碳酸钙回流反应5h，冷却至室温过滤，滤液加入7500mL乙醇回流析晶3h，冷却至室温，滤出晶体，用适量乙醇淋洗，滤饼置于50℃真空干燥5h，得到32.1g，收率79.5％，HPLC检测纯度为99％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种高纯度考布曲钙的制备方法，具体反应步骤如下：
步骤1)解络反应：以钆布醇(A)为起始原料，加入纯化水后，在草酸作用下脱除钆离子，冷却后过滤得化合物(B)的滤液；
步骤2)络合反应：步骤1)中化合物(B)的滤液中加入碳酸钙后回流反应，冷却后滤除过量的草酸钙和碳酸钙；
步骤3)析晶反应：向步骤2)所得的滤液中加入乙醇，加热回流析晶后冷却过滤，得到高纯度考布曲钙(C)；
钆布醇与草酸的摩尔比为1：10-1：20；
钆布醇与碳酸钙的摩尔比为1：10；
步骤3)析晶反应中步骤2)所得的滤液与乙醇的体积比为1：15。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度考布曲钙的制备方法，其特征在于：所述解络反应的温度为90℃-100℃。
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