EA020161B1 - Способ получения кальцобутрола - Google Patents
Способ получения кальцобутрола Download PDFInfo
- Publication number
- EA020161B1 EA020161B1 EA201200652A EA201200652A EA020161B1 EA 020161 B1 EA020161 B1 EA 020161B1 EA 201200652 A EA201200652 A EA 201200652A EA 201200652 A EA201200652 A EA 201200652A EA 020161 B1 EA020161 B1 EA 020161B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- crystals
- ligand
- solution
- stage
- complex
- Prior art date
Links
- 229950006450 calcobutrol Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- GCLKDXFGQNCFQW-CTHHTMFSSA-L calcium 2-[4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2R,3S)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate hydron Chemical compound [H+].[Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GCLKDXFGQNCFQW-CTHHTMFSSA-L 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 29
- ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 2-[4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2r,3s)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3].OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 0.000 claims abstract description 19
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 229960003411 gadobutrol Drugs 0.000 claims abstract description 19
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims abstract description 15
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 2,3-dihydroxy-1- (hydroxymethyl) propyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 11
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 claims description 3
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical class [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HQAQMUMVIFKRSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,8-bis(carboxymethyl)-1-(1,3,4-trihydroxybutan-2-yl)-1,2,5,8-tetrazecan-5-yl]acetic acid Chemical compound OCC(O)C(CO)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN1CC(O)=O HQAQMUMVIFKRSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 104
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JZNZSKXIEDHOBD-HUUCEWRRSA-N 2-[4,10-bis(carboxymethyl)-7-[(2r,3s)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JZNZSKXIEDHOBD-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- SQORATIMOBOFKR-UHFFFAOYSA-H gadolinium(3+);oxalate Chemical class [Gd+3].[Gd+3].[O-]C(=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C([O-])=O SQORATIMOBOFKR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Natural products CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- JAOZQVJVXQKQAD-UHFFFAOYSA-K gadolinium(3+);phosphate Chemical class [Gd+3].[O-]P([O-])([O-])=O JAOZQVJVXQKQAD-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-amine Chemical compound CCC(C)(C)N GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZZAIIGWFLONA-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutan-2-amine Chemical compound CC(C)C(C)N JOZZAIIGWFLONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-N octane-1-sulfonic acid Chemical class CCCCCCCCS(O)(=O)=O WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- IGEIPFLJVCPEKU-UHFFFAOYSA-N pentan-2-amine Chemical compound CCCC(C)N IGEIPFLJVCPEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CC PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003139 primary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005619 secondary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical class O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/04—Calcium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение описывает способ получения кальциевого комплекса 10-(2,3-дигидрокси-1-(гидроксиметил)пропил)-1,4,7,10-тетраазациклодекан-1,4,7-ацетилацетоуксусной кислоты (кальцобутрол), включающий стадии: a) гадолиниевый комплекс 10-(2,3-дигидрокси-1-(гидроксиметил)пропил)-1,4,7,10-тетраазациклодекан-1,4,7-ацетилацетоуксусной кислоты (гадобутрол) обрабатывают декомплексующим агентом при температуре от 75 до 100°С с образованием осадка соли гадолиния, b) осажденную соль гадолиния удаляют, c) раствор, полученный на стадии b), пропускают через кислотную ионообменную смолу при величине рН 3,65-3,80, сорбируя лиганд, d) упомянутый лиганд элюируют водным щелочным раствором, e) элюат обрабатывают кислотной ионообменной смолой, получая раствор, содержащий лиганд, и f) лиганд комплексуют с ионами Сапри температуре от 75 до 100°С и кристаллизуют полученный комплекс. Способ позволяет получить кальцобутрол с неизвестным до настоящего времени уровнем чистоты.
Description
(57) Изобретение описывает способ получения кальциевого комплекса 10-(2,3-дигидрокси-1(гидроксиметил)пропил)-1,4,7,10-тетраазациклодекан-1,4,7-ацетилацетоуксусной кислоты (кальцобутрол), включающий стадии: а) гадолиниевый комплекс 10-(2,3-дигидрокси-1(гидроксиметил)пропил)-1,4,7,10-тетраазациклодекан-1,4,7-ацетилацетоуксусной кислоты (гадобутрол) обрабатывают декомплексующим агентом при температуре от 75 до 100°С с образованием осадка соли гадолиния, Ь) осажденную соль гадолиния удаляют, с) раствор, полученный на стадии Ь), пропускают через кислотную ионообменную смолу при величине рН 3,65-3,80, сорбируя лиганд, б) упомянутый лиганд элюируют водным щелочным раствором, е) элюат обрабатывают кислотной ионообменной смолой, получая раствор, содержащий лиганд, и ί) лиганд комплексуют с ионами Са2+ при температуре от 75 до 100°С и кристаллизуют полученный комплекс. Способ позволяет получить кальцобутрол с неизвестным до настоящего времени уровнем чистоты.
Область изобретения
Настоящее изобретение касается способа получения кальциевого комплекса 10-(2,3-дигидрокси-1(гидроксиметил)пропил)-1,4,7,10-тетраазациклодекан-1,4,7-ацетилацетоуксусной кислоты, также называемого как кальцобутрол, с неизвестным до настоящего времени уровнем чистоты.
Предпосылка создания изобретения
Кальцобутрол - добавка в галеновые препараты гадобутрола и решает проблему предотвращения высвобождения свободного гадолиния в препаратах (растворах). Гадобутрол представляет собой содержащее гадолиний контрастное вещество для ядерной спиновой томографии и был разрешен в Германии с 2000 г. как Сабоу181® для обозначения контрастного повышения при помощи краниальной и спинальной магнитно-резонансной томографии (МРТ) (ЕР 0448181 В1, ЕР 0643705 В1, ЕР 0986548 В1, ЕР 0596586 В1 и патент СА 1341176). Гадобутрол представляет собой неионогенный комплекс, содержащий гадолиний(Ш) и макроциклический лиганд 10-(2,3-дигидрокси-1-(гидроксиметил)пропил)-1,4,7,10-тетраазациклодекан-1,4,7-ацетилацетоуксусную кислоту (бутрол). СабоуШ продаваем в виде 1 молярного водного раствора и имеет следующие компоненты в препарате: гадобутрол, соль натрия кальцобутрола, трометамол, соляная кислота и вода для инъекции.
Было найдено, что для наиболее содержащих гадолиний контрастных агентов выгодно, чтобы был применен избыток комплексформирующего лиганда в препарате в форме кальциевого комплекса (ЕР 0270483 В2). Роль кальциевого комплекса состоит в том, чтобы предотвратить выпуск свободного гадолиния в препарат (например, при хранении в течение нескольких лет, рекомплексообразование с чужеродными ионами из стекла).
Синтез кальциевого комплекса (кальцобутрол) описан подробно в 1погд. С11сш. 1997, 36, 6086-6093. Способ, раскрытый там, однако, не предоставляет кальцобутрол с чистотой, требуемой руководящими органами. Точное воспроизводство способа схемы 3 (с. 6088-6089) приводит к материалу с чистотой только приблизительно 94%, как измерено при помощи ВЭЖХ (неподвижная фаза: Нурегай рйепу1 (5 мкм) от 8ΗΑΝΏΟΝ; подвижная фаза: ацетонитрил/боратный буфер (рН 8) при об. соотношении 20/100; детектирование: УФ детектор (200 нм); вводимый объём: 10 мкл). Лиганд, доступный из синтеза гадобутрола (бутрола), не обладает необходимой высокой чистотой для того, чтобы непосредственно передать его кальциевому комплексу. Дальнейшая очистка лиганда затруднительна из-за цвиттер-ионной природы лиганда. В отличие от лигандов ΒΟΡΤΑ, ΌΤΡΑ и ΌΟΤΑ, которые кристаллизуются при рН 1.71.8 (согласно И8 5,595,714), не возможно закристаллизовать бутрол при любом рН (см. сравнительный пример ниже) и таким образом не возможно очистить его путем кристаллизации. Не будучи связанными определенной теорией, различие в способности кристаллизоваться приписано дигидроксигидроксиметил-пропиловой боковой цепи в бутроле, который не присутствует ни в одном из ΒΟΡΤΑ, ΌΤΡΑ или ΌΟΤΑ. Вероятно, что дефицит кристаллизации происходит из-за различия в полярности или способности создать водородные связи. Наконец, другой возможной причиной мог быть так называемый глицериновый эффект от дигидрокси-гидроксиметил-пропил боковой цепи, то есть способности глицерина предотвратить кристаллизацию воды при 0°С, разрушая водородные связи в водных кристаллах.
В то время как нейтральный гадолиниевый комплекс (гадобутрол) может быть очищен в колонке ионного обмена (такой как АтЬег1йе 1ВС 50, АтЬег1йе ЕРС 3500, или АтЬегШе ΙΚΑ 67) и впоследствии получен с очень высокой чистотой (>99.7%) посредством очень эффективной кристаллизации (например, из этанола, предпочтительно с меньше чем 200 ррт воды), кальцобутрол не может быть получен таким образом из-за дополнительной кислотной функциональности. Очистка кальциевого комплекса была неудачна, поскольку даже при предварительной ВЭЖХ присутствовали примеси, очень близкие к главному пику, которые не могут быть отделены. Были предприняты несколько различных способов отделить кальцобутрол при помощи ВЭЖХ (изменение подвижных фаз, градиенты и т.д.), но ни один из них не достиг разделения.
Константа термодинамической стабильности кальцобутрола и константа кислотной диссоциации была определена рН-потенциометрическими равновесными титрованиями лиганда (бутрола) в присутствии ионов Са2+ (при 25°С, в 0,1Ν КС1) при различных соотношениях Са2+:лиганд. Результаты представляют собой
1од(Ксаь) = 14.67 ± 0.02 Ксаь- = [СаБ’]/[Са2+][Б3’] рКа = 3.39 ± 0.12 Ка = [СаБ][Н+]/[Са1_Н]
На основе этих измеренных значений распределение кальция между свободным ионом кальция, нейтральным комплексом (кальцобутрол, лиганд имеет два отрицательных заряда) и анионным комплексом (лиганд имеет три отрицательных заряда) может быть вычислено для различных значений рН. Результат представлен на чертеже. Очевидно, что нейтральный комплекс не составляет больше чем 20% кальцийсодержащих разновидностей ни при каком рН-факторе. Из-за этого равновесия между кальцийсодержащими разновидностями предварительные способы в водном растворе приведут к некоторым примесям.
- 1 020161
В то время как анионный комплекс является доминирующей разновидностью при более высоких значениях рН, это не очень выгодно в целях очистки. Соли с этим комплексом (например, соль натрия) не подходят для работы. Соль натрия комплекса представляет собой очень гигроскопический, стеклообразный материал, который не может быть обработан ни при каком полезном масштабе. В получении раствора Сабоу181 поэтому соль натрия готовят ίη Ши путем добавления гидроксида натрия к кальцобутролу.
Значительными различиями в стабильности между гадобутролом и кальцобутролом в первую очередь является то, что делает кальцобутрол пригодным в препарате Сабот^Г то есть значительные различия в стабильности между гадолиниевым комплексом и кальциевым комплексом означают, что кальциевый комплекс должен убрать любые свободные гадолиниевые ионы, формируя гадолиниевый комплекс.
Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы получить очень чистый кальцобутрол с максимально возможным выходом, предпочтительно в кристаллической форме.
Краткое описание чертежа
Чертеж показывает распределение содержащих кальций разновидностей как функцию рН для комплекса кальцобутрола и связанных соединений.
Детальное описание изобретения
Неожиданно было найдено, что возможно эффективно получить кальцобутрол, начиная с очень чистого гадобутрола. Гадолиний удаляется декомплексообразованием из комплекса гадобутрола, чтобы получить лиганд с высокой чистотой, который впоследствии образует комплекс с ионами Са2+.
Декомплексообразование гадолиниевых комплексов с щавелевой кислотой добавлением минеральной кислоты (предпочтительно соляной кислоты) описано в литературе для лигандов, отличающихся от бутрола. В И8 5595714 раскрыто как гадолиний так же, как и свободный лиганд, может быть возвращен путем декомплексообразования с щавелевой кислотой/соляной кислотой из содержащего гадолиний контрастного агента. Применение способа получения солей кальция не раскрыто в ϋδ 5595714.
Настоящее изобретение касается и описывает способ получения кальциевого комплекса 10-(2,3дигидрокси-1 -(гидроксиметил)пропил)-1,4,7,10-тетраазациклодекан-1,4,7-ацетилацетоуксусной кислоты (кальцобутрол), включающий стадии:
a) гадолиниевый комплекс 10-(2,3-дигидрокси-1-(гидроксиметил)пропил)-1,4,7,10-тетраазациклодекан-1,4,7-ацетилацетоуксусной кислоты (гадобутрол) обрабатывают декомплексующим агентом при температуре от 75 до 100°С с образованием осадка соли гадолиния,
b) осажденную соль гадолиния удаляют,
c) раствор, полученный на стадии Ь), пропускают через кислотную ионообменную смолу при величине рН 3.65-3.80, сорбируя лиганд,
б) упомянутый лиганд элюируют водным щелочным раствором,
е) элюат обрабатывают кислотной ионообменной смолой, получая раствор, содержащий лиганд, и ί) лиганд комплексуют с ионами Са2+ при температуре от 75 до 100°С и кристаллизуют полученный комплекс.
Термин декомплексующий агент в контексте настоящего изобретения предназначен, чтобы означать реагент, способный к формированию солей Об, которые только слабо растворимы в воде. Примерами декомплексующих реагентов являются источники иона оксалата, такие как щавелевая кислота, и источники иона фосфата, такие как фосфорная кислота, которые формируют нерастворимые соли оксалат гадолиния и фосфат гадолиния, соответственно. Предпочтительными декомплексующими агентами являются щавелевая кислота и фосфорная кислота, наиболее предпочтительная щавелевая кислота. Декомплексообразование работает особенно хорошо в воде при указанных выше температурах, в частности, таких как от 80 до 95°С, например, от 87.5 до 92.5°С, предпочтительно при приблизительно 90°С.
После высвобождения лиганда (бутрола) его раствор пропускают через кислотную ионообменную смолу при величине рН 3.65-3.80, предпочтительно при рН около 3.72, сорбируя лиганд. АтЬебйе 252 С или АтЬетШе ΙΚ. 120 являются примерами пригодных ионообменных смол.
Предпочтительные водные щелочные реагенты для элюентов представляют собой основания, которые могут быть удалены из водного раствора дистилляцией. Преимущество таких реагентов состоит в том, что они будут удалены из лигандсодержащего элюата выпариванием воды. Водные щелочные реагенты могут быть аммиаком или летучими аминами. В существующем контексте термин летучий амин предназначен, чтобы означать любой первичный, вторичный или третичный алифатический амин независимо с 1-4 атомами углерода в алкильной цепи, присоединенной к центральному атому азота, и который имеет точку кипения при атмосферном давлении 95°С или менее, такую как 80°С или менее, 70°С или менее, 60°С или менее, 50°С или менее, 40°С или менее, предпочтительно 30°С или менее или 15°С или менее. Примерами летучих аминов являются метиламин, этиламин, н-пропиламин, изопропиламин, диметиламин, диэтиламин, триэтиламин, триметиламин, ди-н-пропиламин, ди-изопропиламин, нбутиламин, втор-бутиламин, 1-амино-2,2-диметилпропан, 2-амино-2-метилбутан, 2-амино-3-метилбутан, 2-аминопентан и 3-аминопентан. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения щелочным реагентом для элюента является аммиак, диметиламин, метиламин, этиламин, триметиламин, изопропиламин, или их смеси, более предпочтительными являются аммиак или диметиламин, или их смеси, наиболее предпочтительным является аммиак.
- 2 020161
В одном варианте осуществления свободный лиганд комплексуют с ионами Са2+ непосредственно после обработки ионообменной смолой, то есть без первоначального отделения лиганда. В другом варианте осуществления свободный лиганд сначала выделяют сублимационной сушкой перед комплексообразованием с ионами Са2+.
Предпочтительными источниками ионов Са2+ для комплексообразования являются карбонат, оксид или гидроксид кальция. Упомянутое комплексообразование осуществляют предпочтительно в водном растворе при указанных выше температурах, в частности, таких как от 80 до 95°С, например, от 87,5 до 92,5°С, предпочтительно при приблизительно 90°С.
Неожиданно было найдено, что добавление минеральной кислоты, как описано в И8 5595714, не обязательно для декомплексообразования. Если очень чистый гадобутрол реагирует непосредственно в воде со стехиометрическим количеством декомплексующего вещества, такого как щавелевая кислота, получают бесцветный раствор бутрола в воде превосходного качества и чистоты после количественного декомплексообразования и отфильтровывания гадолиниевого оксалата. Таким образом, в одном варианте осуществления декомплексующий агент, такой как щавелевая кислота, добавляют к гадобутролу при рН выше чем 2, таком как при рН выше чем 3, например рН выше чем 4, предпочтительно рН выше чем 4.5. Комплекс кальцобутрола может быть получен непосредственно из раствора бутрола после дополнительной стадии очистки.
Чтобы гарантировать, что свободный гадолиний не присутствует в растворе бутрола, проводят обработку методом ионообмена. Чтобы удалить любые остаточные ионы, раствор бутрола помещают в колонку ионного обмена и полностью промывают водой. Далее, лиганд элюируют водным щелочным реагентом, таким как аммиачная вода, и водный раствор элюата мягко выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют водой. После обработки активированным углем значение рН доводят до 3.7 добавлением кислой ионообменной смолы. Обменную смолу отфильтровывают и раствор далее сушится сублимацией.
Вместо щавелевой кислоты может быть применена фосфорная кислота. В этом случае осаждается фосфат гадолиния (ОйРО4). Лиганд может быть отделен аналогичным способом.
В принципе возможно продолжать непосредственно и выполнять комплексообразование с солью кальция. Было найдено, однако, что также возможно выделить лиганд посредством мягкой сублимационной сушки, таким образом получая удобную форму хранения.
Заключительную реакцию на кальцобутрол проводят, комплексируя бутрол со стехиометрическим количеством карбоната кальция в воде при нагревании. Однако также могут быть применены СаО и Са(ОН)2.
Для удаления частиц и ядер применяется обработка активированным углем и последующая фильтрация. Фильтрат выпаривают в вакууме насколько это возможно и кристаллизуют посредством добавления этанола. Для этого применяют кипячение в колбе с обратным холодильником и последующее охлаждение. Осажденный кристаллический продукт отфильтровывают и промывают небольшими порциями этанола. Далее сушат при 70°С в вакуумной камере. Было найдено, что кристаллизация может также быть проведена из ацетона или изопропилового спирта, этанол, однако, является предпочтительным растворителем.
Не будучи связанными особой теорией, было найдено, что кристаллизация кальцобутрола в этаноле или других подходящих растворителях приводит к равновесию в водном растворе между свободными ионами кальция и лигандами, с одной стороны, и комплекса кальцобутрола, с другой стороны (проиллюстрировано на чертеже) по отношению к устойчивому, кристаллизованному комплексу. Таким образом при стехиометрическом количестве ионов кальция и бутрола в начале стадии комплексообразования после кристаллизации остается только комплекс. Однако, также было найдено, что для процесса комплексообразования должен быть применен чистый бутрол, чтобы привести к чистому кальцобутролу. Если бутрол не достаточно чистый, то кальцобутрол будет содержать подобный уровень примесей. Это наблюдалось для способа согласно 1иогд. СНеш. 1997, 36, 6086-6093.
В одном варианте осуществления изобретение касается способа, в котором гадолиниевый комплекс 10-(2,3-дигидрокси-1-(гидроксиметил)пропил)-1,4,7,10-тетраазациклодекан-1,4,7-триуксусной кислоты (гадобутрол) обрабатывают щавелевой кислотой или фосфорной кислотой в воде при температуре от 75 до 100°С, осажденный оксалат/фосфат гадолиния отфильтровывают, свободный лиганд пропускают через кислотную ионообменную смолу, сорбируя лиганд, лиганд элюируют водным раствором аммиака, после выпаривания раствора рН доводят до 3.6-3.8 кислотной ионообменной смолой, раствор сушат сублимацией, лиганд комплексуют с ионами Са2+ при температуре от 75 до 100°С, полученный комплекс кристаллизуют из этанола после завершения реакции и после выделения кристаллы сушат под вакуумом.
Кальцобутрол, полученный этим способом, характеризуется очень высоким качеством. Продукт бесцветный и растворимый в воде и имеет чистоту 99.0% или больше, в некоторых партиях 99.4% или больше (чистота согласно ВЭЖХ, 100% способ). Целый процесс, от гадобутрола до кальцобутрола, характеризуется высокой воспроизводимостью и обрабатываемостью. Общий выход 91,2% - очень хороший. Продукт стабилен при хранении и может быть применен для препарата растворов ΟαάονίκΙ. Натриевую соль кальцобутрола получают путем добавления стехиометрического количества гидроксида натрия ίη К11и. Растворы ΟαάονίκΙ. полученные таким способом, стабильны при хранении на протяжении не
- 3 020161 скольких лет и обеспечивают безопасность, что токсичный гадолиний никогда не будет выпускаться в раствор.
Таким образом, было достигнуто выполнение пожелания управленческих органов и практики предоставить кальцобутрол высокой чистоты при низкой цене, который может быть применен непосредственно для последующей обработки и получения Сабоу151.
Примеры
ВЭЖХ, 100% способ
Неподвижная фаза: НурегвП ООЗ, 3 мкм, или эквивалентный наполнитель
125 х 4.6 мм
Подвижная фаза:
| Элюент А: | Готовят раствор с 2.0 г на литр моногидрата |
| натриевой | соли октансульфокислоты в воде. Регулируют величину рН до 2.0±0.1 серной кислотой. |
| Элюент В: | Ацетонитрил для хроматография |
Градиентный каталог
| Время [мин] | Элюент А [об. %] | Элюент В [об. %] |
| 0 | 87 | 13 |
| 20 | 87 | 13 |
| 45 | 70 | 30 |
| 50 | 70 | 30 |
| 51 | 87 | 13 |
| 60 | 87 | 13 |
Скорость потока: 1.0 мл/мин
Длина волны УФ детектирования: 197 нм
Концентрация образца: 7 мг/1 мл элюент А
Вводимый объём: 10 мкл
Сравнительный пример
Для получения кальцобутрола не возможно применить способ, раскрытый в И8 5595714. Гадобутрол, как описано в патенте США, перемешивают с соляной кислотой и затем щавелевой кислотой в воде (рН 0.8) при 20°С в течение приблизительно 6 ч и отфильтровывают осажденный оксалат гадолиния. Фильтрат разделяют на несколько частей и значение рН регулируют добавлением 20% водного гидроксида натрия. Так как неизвестно, при каком рН кристаллизовался бы лиганд, проверяют несколько растворов, каждый с различием в рН 0.1.
Результат экспериментов кристаллизации обеспечен в следующей таблице.
| Величина рН | После 24 ч | После 1 недели | После 1 месяца |
| 0.8 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 0.9 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 1.0 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 1.1 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 1.2 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 1.3 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 1.4 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 1.5 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 1.6 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 1.7 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 1.8 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 1.9 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 2.0 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 2.1 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 2.2 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 2.3 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 2.4 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 2.5 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 2.6 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 2.7 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 2.8 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
- 4 020161
| 2.9 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 3.0 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 3.1 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 3.2 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 3.3 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 3.4 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 3.5 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 3.6 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 3.7 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 3.8 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 3.9 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
| 4.0 | Кристаллов нет | Кристаллов нет | Кристаллов нет |
Это была не успешная попытка кристаллизовать лиганд согласно учению патента США. Исследования ВЭЖХ показывают, что при сильно кислых условиях наблюдается появление новых примесей, которые приводят к уменьшению в качестве лиганда. Кроме того, отмечено, что первоначально бесцветный лиганд становится желтым после 6 ч и примеси уже не могут быть удалены. Метод патента США, описанного выше, является таким образом неподходящим для получения кальцобутрола, так как дальнейшая обработка этого лиганда только приводит к окрашиванию кальцобутрола с 93% чистотой (ВЭЖХ, 100% способ).
Неожиданно было показано, однако, что выделение путем кристаллизации не обязательно. Были найдены условия, которые настолько мягкие, что возможно удалить гадолиний из комплекса так, чтобы очень чистый лиганд в растворе мог реагировать непосредственно или выделяться сублимационной сушкой.
Пример 1. Получение бутрола.
26,255 кг гадобутрола (содержание воды 4,78%, чистота > 99%, обеспеченная ионообменом и кристаллизацией) и 10,108 кг дигидрата щавелевой кислоты (твердый, 99%) вливают в контейнер с мешалкой, добавляют 175 л деминерализованной воды и смесь перемешивают при 90°С на протяжении 5 ч. Смесь охлаждают до 20°С (рН измерение дает величины от 3.1 до 3.5). Осажденный оксалат гадолиния выкачивают и дважды промывают 50 л воды. Фильтрат пропускают через катионообменную колонну, наполненную 250 л АтЬетШе 252 С, и затем колонну промывают водой.
Продукт элюируют смесью 250 л деминерализованной воды и 125 л 25% аммиака из колонны и отбирают в 13 фракций.
| Фракция элюата | Объем в л | рн | Найдено ТСХ1 |
| 1 | 50 | 4.4 | Продукта нет |
| 2 | 50 | 4.6 | Продукта нет |
| 3 | 45 | 4.4 | Продукта нет |
| 4 | 45 | 3.9 | Продукта нет |
| 5 | 20 | 3.6 | Продукт |
| 6 | 30 | 3.7 | Продукт |
| 7 | 40 | 3.7 | Продукт |
| 8 | 25 | 4.9 | Продукт |
| 9 | 20 | 5.4 | Продукт |
| 10 | 45 | 10.9 | Продукт |
| И | 50 | 12.2 | Продукта нет |
| 12 | 50 | 12.3 | Продукта нет |
| 13 | 100 | 2.3 | Продукта нет |
1 Определено при помощи ТСХ (тонкослойная хроматография), содержит ли фракция продукт.
Фракции элюата 5-10 выпаривали на роторном испарителе при температуре бани 70°С в вакууме до приблизительно 35 л. Величина рН концентрата составляет 6.7.
Масляный остаток поглощали 125 л деминерализованной водой и добавляли 3,75 кг активированного угля (Νοτίΐ δΧ РЬШ, сперва основательно промытый водой), и раствор затем нагревали до 90°С внутренней температуры на протяжении 1 ч. Теплый раствор фильтровали для удаления активированного угля и уголь каждый раз промывали три раза 25 л 70°С воды.
Смесь охлаждали до 20°С, рН регулировали до 3.72 путем добавления кислотной ионообменной смолы (АтЬет1йе ΙΚ 120, смолу добавляли порциями по 6,5 л - общий объем 45,5 л; была взята проба 100 мл - добавляемая смола не изменяет рН). Ионообменную смолу отфильтровывали и каждый раз промывали 4 раза 25 л деминерализованной воды. Фильтрат вместе с промывочной водой выпаривали в смесителе с подогревом при 70°С под вакуумом до объема приблизительно 100 л. Раствор охлаждали до 20°С и далее сушили сублимацией в сублимационной сушилке.
Выход: 18,15 кг (17,69 кг = 95% теоретический, скорректированный на воду) бесцветный аморфный порошок.
Содержание воды (Карл-Фишер): 2,60%
- 5 020161
Элементный анализ (скорректированный с учётом воды)
| Элемент | С | Н | N | О |
| Вычислено | 47.99 | 7.61 | 12.44 | 31.96 |
| Найдено | 47.77 | 7.73 | 12.38 | 32.04 |
Чистота согласно ВЭЖХ (100% способ): >99%.
Пример 2. Получение кальцобутрола.
Общую массу 3,356 кг карбоната кальция (99,3%) добавляли порциями к 15,39 кг бутрола (содержания воды: 2,6%), растворенного в 120 л деминерализованной воды, и перемешивали на протяжении 1 ч при 90°С внутренней температуры. Далее охлаждали до 20°С и добавляли 1,5 кг активированного угля (Νοπΐ 8Х РЬИ8; уголь, сперва основательно промытый водой). Перемешивали на протяжении 1 ч при 20°С и уголь далее отфильтровывали. Уголь каждый раз промывали три раза 15 л воды.
Далее фильтрат вместе с промывочной водой выпаривали в смесителе с подогревом при 80°С под вакуумом до масла, которое может еще перемешиваться и соответствует 1,4 раза начальному бутролу. Добавляли 150 л этанола к маслу и далее кипятили с обратным холодильником на протяжении 3 ч. Охлаждали до 20°С и отфильтровывали суспензию осажденных кристаллов. Кристаллы каждый раз дважды промывали 15 л этанола.
Продукт, все ещё сырой от этанола, сушили в вакуумной сушилке до 70°С до установления постоянного веса.
Выход: 16,27 кг (96% теоретический) бесцветные кристаллы.
Элементный анализ
| Элемент 1 | С | Н | N | О | Са |
| Вычислено | 44.34 | 6.41 | 11.49 | 29.53 | 8.22 |
| Найдено | | 44.54 | 6.57 | 11.34 | 29.43 | 8.17 |
Чистота согласно ВЭЖХ (100% способ): > 99,0%
Проводились также эксперименты в лабораторных объемах, соответствующие этому примеру, с ацетоном и изопропиловым спиртом вместо этанола в качестве растворителя для кристаллизации. Были получены подобные чистоты.
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения кальциевого комплекса 10-(2,3-дигидрокси-1-(гидроксиметил)пропил)1,4,7,10-тетраазациклодекан-1,4,7-ацетилацетоуксусной кислоты (кальцобутрол), включающий стадии:a) гадолиниевый комплекс 10-(2,3-дигидрокси-1-(гидроксиметил)пропил)-1,4,7,10-тетраазациклодекан-1,4,7-ацетилацетоуксусной кислоты (гадобутрол) обрабатывают декомплексующим агентом при температуре от 75 до 100°С с образованием осадка соли гадолиния,b) осажденную соль гадолиния удаляют,c) раствор, полученный на стадии Ь), пропускают через кислотную ионообменную смолу при величине рН 3.65-3.80, сорбируя лиганд,б) упомянутый лиганд элюируют водным щелочным раствором,е) элюат обрабатывают кислотной ионообменной смолой, получая раствор, содержащий лиганд, и1) лиганд комплексуют с ионами Са2+ при температуре от 75 до 100°С и кристаллизуют полученный комплекс.
- 2. Способ по п.1, в котором декомплексующий агент на стадии а) представляет собой источник ионов оксалата или источник ионов фосфата.
- 3. Способ по п.2, в котором декомплексующий агент на стадии а) представляет собой щавелевую кислоту.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором реакцию декомплексообразования согласно стадии а) осуществляют в воде.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, в котором водным щелочным раствором стадии б) является раствор аммиака или летучего амина или их смеси.
- 6. Способ по п.5, в котором водным щелочным раствором на стадии б) является раствор аммиака, диметиламина, метиламина, этиламина, триметиламина, изопропиламина или их смеси.
- 7. Способ по п.6, в котором водным щелочным раствором на стадии б) является раствор аммиака.
- 8. Способ по любому из пп.1-7, в котором продукт, получаемый на стадии е), выделяют сублимационной сушкой.
- 9. Способ по любому из пп.1-7, в котором продукт, получаемый на стадии е), реагирует непосредственно с источником ионов кальция без первоначального отделения.
- 10. Способ по любому из пп.1-9, в котором источником ионов кальция на стадии 1) является карбонат, оксид или гидроксид кальция.
- 11. Способ по любому из пп.1-10, в котором рН на стадии а) перед добавлением декомплексующего агента выше чем 2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102009053171A DE102009053171B4 (de) | 2009-11-04 | 2009-11-04 | Verfahren zur Herstellung des Calcium-Komplexes von Dihydroxy-hydroxy-methylpropyl-tetraazacyclododecan-triessigsäure (Calcobutrol) |
| PCT/EP2010/066655 WO2011054827A1 (en) | 2009-11-04 | 2010-11-02 | Process for the preparation of calcobutrol |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201200652A1 EA201200652A1 (ru) | 2012-12-28 |
| EA020161B1 true EA020161B1 (ru) | 2014-09-30 |
| EA020161B9 EA020161B9 (ru) | 2018-11-30 |
Family
ID=43297060
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201200652A EA020161B9 (ru) | 2009-11-04 | 2010-11-02 | Способ получения кальцобутрола |
| EA201300789A EA201300789A1 (ru) | 2009-11-04 | 2010-11-02 | Контрастная композиция |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201300789A EA201300789A1 (ru) | 2009-11-04 | 2010-11-02 | Контрастная композиция |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9447053B2 (ru) |
| EP (2) | EP2599777A1 (ru) |
| JP (1) | JP5733800B2 (ru) |
| KR (3) | KR101251210B1 (ru) |
| CN (1) | CN102164901B (ru) |
| AR (1) | AR078906A1 (ru) |
| AU (1) | AU2010317166C1 (ru) |
| BR (1) | BR112012010320B1 (ru) |
| CA (1) | CA2777314C (ru) |
| CL (1) | CL2012001172A1 (ru) |
| CO (1) | CO6551758A2 (ru) |
| CR (1) | CR20120235A (ru) |
| CU (1) | CU24105B1 (ru) |
| CY (1) | CY1115051T1 (ru) |
| DE (1) | DE102009053171B4 (ru) |
| DK (1) | DK2496562T3 (ru) |
| DO (1) | DOP2012000126A (ru) |
| EA (2) | EA020161B9 (ru) |
| EC (1) | ECSP12011866A (ru) |
| ES (1) | ES2462970T3 (ru) |
| HK (1) | HK1161237A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20140399T1 (ru) |
| IL (1) | IL219012A0 (ru) |
| MX (1) | MX2012005283A (ru) |
| MY (1) | MY158421A (ru) |
| NZ (2) | NZ599705A (ru) |
| PE (1) | PE20130224A1 (ru) |
| PL (1) | PL2496562T3 (ru) |
| PT (1) | PT2496562E (ru) |
| RS (1) | RS53287B (ru) |
| SI (1) | SI2496562T1 (ru) |
| TW (1) | TWI473794B (ru) |
| UY (1) | UY33002A (ru) |
| WO (1) | WO2011054827A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201202504B (ru) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190079682A (ko) | 2011-04-21 | 2019-07-05 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 고순도 가도부트롤의 제조 |
| EP2786768A1 (en) | 2013-04-04 | 2014-10-08 | Agfa Healthcare | Process for preparing a material comprising a macrocyclic ligand and for producing a pharmaceutical formulation comprising said ligand with a lanthanide |
| KR101693400B1 (ko) * | 2014-09-17 | 2017-01-05 | 에스티팜 주식회사 | 칼코부트롤의 제조방법 |
| KR101646211B1 (ko) * | 2014-11-12 | 2016-08-05 | (주)디아이테크 | 자기공명영상용 조영제의 제조방법 |
| CN105037288B (zh) * | 2015-07-23 | 2017-11-03 | 上海现代制药海门有限公司 | 一种布醇的制备方法 |
| CN106620726B (zh) * | 2015-10-29 | 2020-10-02 | 山东威智百科药业有限公司 | 一种钆布醇注射液及其制备方法 |
| CN106187930B (zh) * | 2016-07-12 | 2018-10-19 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 高纯度考布曲钙的制备方法 |
| SI3519394T1 (sl) * | 2016-09-27 | 2020-08-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Postopek izdelave kristalinične oblike modifikacije kalkobutrola |
| KR102464647B1 (ko) | 2016-11-28 | 2022-11-08 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 자기 공명 영상화에 사용하기 위한 높은 이완도 가돌리늄 킬레이트 화합물 |
| CN109384737A (zh) * | 2017-08-04 | 2019-02-26 | 天津科伦药物研究有限公司 | 一种四氮杂环钇络合物及其制备方法和应用 |
| KR101971435B1 (ko) * | 2017-08-29 | 2019-04-24 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도부트롤 중간체 및 이를 이용한 가도부트롤의 제조 방법 |
| KR20190088793A (ko) * | 2018-01-19 | 2019-07-29 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 칼코부트롤의 제조방법 |
| WO2020012372A1 (en) * | 2018-07-10 | 2020-01-16 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd | Process for the preparation of 2,2',2''-(10-((2r,3s)-1,3,4-trihydroxy butan-2-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl) triacetic acid and its complexes |
| WO2020084504A1 (en) * | 2018-10-24 | 2020-04-30 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd | Novel process for the preparation of macrocyclic chelant 2,2',2''-(10-(2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetra azacyclododecane-1,4,7-triyl) triacetic acid and it's complexes with paramagnetic metal ions |
| BR112021007707A2 (pt) * | 2018-11-23 | 2021-07-27 | Bayer Aktiengesellschaft | formulação de meios de contraste e processo de preparação da mesma |
| KR101979836B1 (ko) | 2019-01-02 | 2019-05-21 | 동국생명과학 주식회사 | 칼코부트롤의 제조방법 |
| CN111039885B (zh) * | 2019-12-06 | 2021-03-05 | 广州康瑞泰药业有限公司 | 一种制备高纯度考布曲钙的方法 |
| CN114845990A (zh) | 2019-12-20 | 2022-08-02 | 伯拉考成像股份公司 | 钙bopta配合物 |
| KR20210112910A (ko) * | 2020-03-06 | 2021-09-15 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 가도부트롤 주사제 제조를 위한 부형제인 칼코부트롤의 제조 방법 |
| KR20210114742A (ko) * | 2020-03-11 | 2021-09-24 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 칼테리돌의 제조방법 |
| CN114573522A (zh) * | 2020-11-30 | 2022-06-03 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种考布曲钙的新晶型及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0743283A2 (en) * | 1995-05-16 | 1996-11-20 | BRACCO S.p.A. | Recovery of gadolinium and its complexing agents from aqueous solutions containing their complexes |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3625417C2 (de) | 1986-07-28 | 1998-10-08 | Schering Ag | Tetraazacyclododecan-Derivate |
| DE3640708C2 (de) | 1986-11-28 | 1995-05-18 | Schering Ag | Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika |
| DE4009119A1 (de) | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Schering Ag | 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| JPH0899996A (ja) | 1990-03-23 | 1996-04-16 | Yamanouchi Europ Bv | Ｉｌ−６抑制組成物 |
| DE4237943C2 (de) | 1992-11-06 | 1997-10-23 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexen der N-beta-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-beta-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivate |
| DE4218744C2 (de) * | 1992-06-04 | 1997-11-06 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe |
| DE19724186C2 (de) | 1997-06-02 | 2002-07-18 | Schering Ag | Verfahren zur Mono- und 1,7-Bis-N-ß-Hydroxyalkylierung von Cyclen und die entsprechenden N-ß-Hydroxyalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-Li-Salz-Komplexe |
| IT1292130B1 (it) | 1997-06-11 | 1999-01-25 | Bracco Spa | Processo per la preparazione dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan -1,4,7-triacetico e suoi derivati |
| IT1293778B1 (it) | 1997-07-25 | 1999-03-10 | Bracco Spa | 1,4,7,10-tetraazabiciclo(8.2.2.)tetradecan-2 one, sua preparazione e suo uso per la preparazione di tetraazamacrocicli |
| US9016221B2 (en) * | 2004-02-17 | 2015-04-28 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Surface topographies for non-toxic bioadhesion control |
| WO2011054480A1 (de) * | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels keramischer membran |
-
2009
- 2009-11-04 DE DE102009053171A patent/DE102009053171B4/de active Active
-
2010
- 2010-11-02 MX MX2012005283A patent/MX2012005283A/es active IP Right Grant
- 2010-11-02 ES ES10774202.5T patent/ES2462970T3/es active Active
- 2010-11-02 JP JP2012537372A patent/JP5733800B2/ja active Active
- 2010-11-02 PL PL10774202T patent/PL2496562T3/pl unknown
- 2010-11-02 EP EP13151283.2A patent/EP2599777A1/en not_active Withdrawn
- 2010-11-02 EA EA201200652A patent/EA020161B9/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-11-02 RS RS20140225A patent/RS53287B/en unknown
- 2010-11-02 NZ NZ599705A patent/NZ599705A/en unknown
- 2010-11-02 PE PE2012000612A patent/PE20130224A1/es active IP Right Grant
- 2010-11-02 AU AU2010317166A patent/AU2010317166C1/en active Active
- 2010-11-02 KR KR1020117016891A patent/KR101251210B1/ko active IP Right Review Request
- 2010-11-02 EP EP10774202.5A patent/EP2496562B1/en active Active
- 2010-11-02 CU CU2012000072A patent/CU24105B1/es active IP Right Grant
- 2010-11-02 DK DK10774202.5T patent/DK2496562T3/da active
- 2010-11-02 SI SI201030597T patent/SI2496562T1/sl unknown
- 2010-11-02 EA EA201300789A patent/EA201300789A1/ru unknown
- 2010-11-02 PT PT107742025T patent/PT2496562E/pt unknown
- 2010-11-02 CA CA2777314A patent/CA2777314C/en active Active
- 2010-11-02 WO PCT/EP2010/066655 patent/WO2011054827A1/en active Application Filing
- 2010-11-02 CN CN201080002019.XA patent/CN102164901B/zh active Active
- 2010-11-02 KR KR1020107029604A patent/KR101057939B1/ko active IP Right Review Request
- 2010-11-02 KR KR1020127015861A patent/KR20120093388A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-11-02 US US13/508,198 patent/US9447053B2/en active Active
- 2010-11-02 NZ NZ612449A patent/NZ612449A/en unknown
- 2010-11-02 BR BR112012010320-2A patent/BR112012010320B1/pt active IP Right Grant
- 2010-11-02 MY MYPI2012001942A patent/MY158421A/en unknown
- 2010-11-04 AR ARP100104075A patent/AR078906A1/es active IP Right Grant
- 2010-11-04 UY UY0001033002A patent/UY33002A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-11-04 TW TW99137984A patent/TWI473794B/zh active
-
2012
- 2012-02-16 HK HK12101514.1A patent/HK1161237A1/xx unknown
- 2012-04-03 IL IL219012A patent/IL219012A0/en active IP Right Grant
- 2012-04-05 ZA ZA2012/02504A patent/ZA201202504B/en unknown
- 2012-05-04 CL CL2012001172A patent/CL2012001172A1/es unknown
- 2012-05-04 CO CO12073057A patent/CO6551758A2/es not_active Application Discontinuation
- 2012-05-04 CR CR20120235A patent/CR20120235A/es unknown
- 2012-05-04 DO DO2012000126A patent/DOP2012000126A/es unknown
- 2012-05-04 EC ECSP12011866 patent/ECSP12011866A/es unknown
-
2014
- 2014-05-05 HR HRP20140399AT patent/HRP20140399T1/hr unknown
- 2014-05-07 CY CY20141100325T patent/CY1115051T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0743283A2 (en) * | 1995-05-16 | 1996-11-20 | BRACCO S.p.A. | Recovery of gadolinium and its complexing agents from aqueous solutions containing their complexes |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PLATZEK J. ET AL: "Synthesis and Structure of a New Macrocyclic Polyhydroxylated Gadolinium Chelate Used as Contrast Agent for Magnetic Resonance Imaging", INORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY., EASTON, US, vol. 36, no. 26, 1 January 1997 (1997-01-01), EASTON, US, pages 6086 - 6093, XP002199426, ISSN: 0020-1669, DOI: 10.1021/ic970123t * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA020161B1 (ru) | Способ получения кальцобутрола | |
| US11390592B2 (en) | Method for producing the crystalline form of modification a of calcobutrol | |
| CN113735854B (zh) | 钆和基于非对映异构体富集的pcta的螯合配体的络合物及其制备和纯化方法 | |
| CN106187930B (zh) | 高纯度考布曲钙的制备方法 | |
| CN116209661A (zh) | 用于制备基于pcta的螯合配体的方法 | |
| EP3875453A1 (en) | Method for manufacturing calcobutrol | |
| HRP20040015A2 (en) | A PROCESS FOR PREPARING PAROXETINE HCl WHICH LIMITS FORMATION OF PINK COLORED COMPOUNDS | |
| RU2806027C2 (ru) | Диастереоизомерно обогащенный комплекс гадолиния и хелатирующего лиганда на основе pcta, способ его получения и очистки | |
| KR20190067162A (ko) | P1, p4-디(우리딘 5'-)테트라포스페이트의 정제 방법 | |
| RU2779668C1 (ru) | Способ получения калькобутрола | |
| CA2934535A1 (en) | Large scale manufacture of 2,4-pyrimidinediamines and intermediates | |
| CN113087680A (zh) | Dota晶型及其制备方法 | |
| Savel’ev et al. | Synthesis, isolation, and purification of benzylpenicillin β-diethylaminoethyl ester hydroiodide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| TH4A | Publication of the corrected specification to eurasian patent |