CN102164901A - 用于制备考布曲钙的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由纯的钆络合物(钆布醇)起始制备10-(2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钙络合物、又称作考布曲钙的方法。本发明进一步涉及具有迄今未公开过的纯度水平的考布曲钙。
Description
技术领域
本发明涉及用于制备10-(2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钙络合物、又称作考布曲钙的方法，及其用于制备盖伦制剂(galenic formulations)的用途。本发明进一步涉及具有迄今未公开过的纯度水平的考布曲钙。
背景技术
考布曲钙是钆布醇的盖伦制剂中的添加剂，其解决了防止制剂(溶液剂)中的游离钆的释放的问题。钆布醇是用于核自旋层析成像的含钆造影剂，自2000年以来其被批准在德国作为Gadovist用于适应症“颅骨和脊柱磁共振层析成像(MRT)的造影增强”(EP0448181B1、EP0643705B1、EP0986548B1、EP0596586B1和CA专利1341176)。钆布醇是由钆(Ⅲ)和大环配体10-(2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸(butrol)构成的非离子络合物。Gadovist以1摩尔水溶液的形式出售，在制剂中具有下述组分：钆布醇、考布曲钙钠盐、氨丁三醇、盐酸和注射用水。
已经发现对于大部分含钆造影剂，在制剂中施加过量的钙络合物形式的形成络合物的配体是有利的(EP0270483B2)。钙络合物的作用是防止制剂中的游离钆的释放(例如通过储存数年，与玻璃中的外源离子的重新络合)。
钙络合物(考布曲钙)的合成在Inorg.Chem.1997，36，6086-6093中进行了详细的描述。然而，其中所披露的方法中没有提供具有当局所要求的纯度的考布曲钙。路线3(第6088-6089页)的精确复制(reproduction)方法得到的物质的纯度仅仅为94％，该纯度采用HPLC测定(固定相：来自SHANDON的Hypersil Phenyl(5微米)；流动相：体积比为20/100的乙腈/硼酸盐缓冲液(pH 8)；检测：UV检测器(200nm)；注射体积：10微升)。来自钆布醇(butrol)的合成的可利用的配体不具有直接将其转移至钙络合物所需要的高纯度。由于配体的两性离子性质，所以其难以进一步纯化。与在pH值为1.7-1.8时结晶的配体BOPTA、DTPA和DOTA(参见US5595714)不同，在任何pH下都不可能使butrol结晶(参见下面的对比实施例)，因而也就不可能通过结晶对其进行纯化。不受具体理论的限制，结晶能力的不同归因于butrol中的二羟基-羟基甲基-丙基侧链，在BOPTA、DTPA或DOTA中并不存在所述侧链。缺乏结晶可能是由于极性的不同或者形成氢键能力的不同。最后，另一个可能的原因可能是来自所述二羟基-羟基甲基-丙基侧链的所谓的“甘油效应”，即，甘油防止水在0℃结晶能力，该能力使水晶体中的氢键断裂。
虽然中性的钆络合物(钆布醇)可以在离子交换柱(例如Amberlite IRC50、Amberlite FPC3500，或者Amberlite IRA 67)中纯化，并随后通过非常有效的结晶(例如从乙醇，优选具有少于200ppm水的乙醇中结晶)以非常高的纯度(大于99.7％)获得，但是，这对于考布曲钙来说是不可能的(因为额外的酸官能团)。由于即使通过制备型HPLC，仍然存在非常接近主峰、不能被分离的杂质，所以钙络合物的纯化是不成功的。已经尝试了几种通过HPLC分离考布曲钙的不同方法(改变流动相、梯度等)，但它们都没有实现分离。
在Ca2+(25℃，在0.1N KCl中)存在下，以不同的Ca2+：配体比率，通过配体(butrol)的pH-电位平衡滴定(pH-potentiometric equilibrium titration)，已经测定了考布曲钙的热力学稳定常数和酸离解常数。结果为：
Log(KCaL-)＝14.67±0.02 KCaL-＝[CaL-]/[Ca2+][L3-]
pKa＝3.39±0.12 Ka＝[CaL-][H+]/[CaLH]
基于这些测定值，可以计算对应不同pH值的钙在游离钙离子、中性络合物(考布曲钙，配体具有两个负电荷)和阴离子络合物(配体具有三个负电荷)之间的分布。结果示于图1。很明显，在任何pH值下，在含钙物质(species)中，所述中性络合物占不高于20％。由于含钙物质之间的平衡，在水溶液中的制备型方法会导致一些杂质。
虽然在较高的pH值时所述阴离子络合物是主要物质，但这对于纯化目的不是很有用。具有该络合物的盐(例如钠盐)不适合后处理。该络合物的钠盐是高度吸湿的、玻璃状的物质，不能以任何实用的规模对其进行处理。因此，在Gadovist溶液的制备中，该钠盐是通过向考布曲钙中加入氢氧化钠原位制备的。
钆布醇和考布曲钙之间稳定性的巨大差异是使考布曲钙可用于Gadovist制剂中的首要原因，即，钆络合物和钙络合物之间稳定性的巨大差异意味着钙络合物会通过形成钆络合物来清除任何游离的钆离子。
本发明的目的在于以尽可能高的收率得到非常纯的考布曲钙，优选结晶形式的考布曲钙。
附图说明
图1显示对于考布曲钙络合物及相关化合物，含钙物质随pH值的分布。
发明详述
令人惊奇地发现由非常纯的钆布醇起始能够有效地制备考布曲钙。通过解络从络合物钆布醇中除去钆得到具有高纯度的配体，然后将所述配体和Ca2+络合。
通过添加无机酸(优选盐酸)用草酸使钆络合物解络已在关于不同于butrol的配体的文献中记载。在US5595714中公开了如何从含钆造影剂通过用草酸/盐酸解络重新得到钆和游离配体。US5595714中没有披露使用制备钙盐的方法。
本发明涉及用于制备10-(2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钙络合物(考布曲钙)的方法，其中：
a)通过解络剂使10-(2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆络合物(钆布醇)解络，
b)除去沉淀的钆盐，
c)使从步骤b)得到的溶液中的游离配体与酸性离子交换树脂结合，
d)用碱性水溶液洗脱所述树脂，
e)用酸性离子交换树脂处理洗出液，和
f)使所述配体和Ca2+络合并结晶。
本发明中的术语“解络剂”是指能够形成在水中仅微溶的Gd盐的试剂。解络剂的实例是草酸根离子源例如草酸和磷酸根离子源例如磷酸，它们分别形成不溶性的草酸钆和磷酸钆盐。优选的解络剂是草酸和磷酸，最优选草酸。
解络在水中，在75-100℃，例如80-95℃，如87.5-92.5℃，优选约90℃的温度下进行得特别好。
在释放出配体(butrol)后，用酸性离子交换树脂处理，尤其是在3.65-3.80，优选约3.72的pH值下。可用的离子交换树脂的实例是Amberlite252 C或Amberlite IR 120。
用于所述洗脱的优选的碱性含水试剂是可以通过蒸馏从水溶液中除去的碱。这种试剂的优点是通过蒸发水会将其从含配体的洗出液中除去。所述碱性含水试剂可以是氨或者挥发性胺类。本文中，术语“挥发性胺”是指任何独立地在与中心氮原子连接的烷基链中具有1-4个碳原子的脂族伯、仲或者叔胺，并且其在大气压下的沸点为95℃或更低，例如80℃或更低、70℃或更低、60℃或更低、50℃或更低、40℃或更低，优选30℃或更低、或者15℃或更低。挥发性胺类的实例为甲胺、乙胺、正丙胺，异丙胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三甲胺、二正丙胺、二异丙胺、正丁胺、仲丁胺、1-氨基-2，2-二甲基丙烷、2-氨基-2-甲基丁烷、2-氨基-3-甲基丁烷、2-氨基戊烷和3-氨基戊烷。在本发明优选的实施方案中，用于所述洗脱的碱性试剂是氨、二甲胺、甲胺、乙胺、三甲胺、异丙胺或者它们的混合物，更优选氨、二甲胺或它们的混合物，最优选的是氨。
在一个实施方案中，在用所述离子交换树脂处理后，即，不先分离所述游离配体，使所述游离配体直接和Ca2+络合。在另一个实施方案中，在与Ca2+络合前，先通过冷冻干燥分离所述游离配体。
碳酸钙、氧化钙或氢氧化钙是优选的用于络合的Ca2+离子的来源。所述络合优选在水溶液中，在75-100℃，例如80-95℃，如87.5-92.5℃，优选约90℃的温度下进行。
令人惊奇地发现，像US5595714描述的那样加入无机酸对于解络是不必要的。如果高纯度的钆布醇在水中和化学计算量的解络剂例如草酸直接反应，则在定量的解络和滤除草酸钆以后得到高质量和纯度的butrol无色水溶液。因此，在一个实施方案中，在高于2的pH下，例如在高于3的pH下，如高于4的pH下，优选高于4.5的pH下将所述解络剂如草酸添加到钆布醇中。考布曲钙络合物可以由进一步纯化后的butrol溶液直接制备。
为确保在butrol溶液中没有游离钆存在，将其经过离子交换处理。为除去任何残留的离子，将butrol溶液加载到离子交换柱上，并用水充分地洗涤。随后，用碱性水溶液如氨水洗脱配体，并将洗出水溶液在真空下温和地蒸发。残留物用水稀释，在用活性炭处理后，通过添加酸性离子交换树脂将pH值调至3.7。滤除该交换树脂，随后将溶液冷冻干燥。
可以使用磷酸代替草酸。在这种情况下，磷酸钆(GdPO4)沉淀。可以类似的方式对所述配体进行后处理。
原则上可以直接继续和进行与钙盐的络合。然而，已经发现，通过温和的冷冻干燥可以分离所述配体，以这种方法得到便利存储的形式。
形成考布曲钙的最后反应是通过在水中于加热下使butrol和化学计算量的碳酸钙络合来进行的。然而，也可以使用CaO和Ca(OH)2。
为除去颗粒和晶核，采用活性炭处理和随后的过滤。将滤液在真空下尽可能多地蒸发，然后通过加入乙醇使其结晶。为此，实施加热回流和随后的冷却。过滤沉淀的结晶产物并用少量乙醇洗涤。然后，将其在真空容器中在70℃下干燥。已经发现，也可以从丙酮或异丙醇中实现结晶，然而优选的溶剂是乙醇。
不受具体理论的限制，已经发现考布曲钙在乙醇或其他合适溶剂中的结晶驱使水溶液中游离钙离子和配体(一方面)与考布曲钙络合物(另一方面)之间的平衡(如图1所示)向稳定的结晶络合物的方向进行。因此，以络合步骤开始时的化学计算量的钙离子和butrol，在结晶后仅残留络合物。然而还发现，为了形成纯的考布曲钙，在络合步骤中必须采用纯的butrol。如果butrol是不纯的，则考布曲钙也会包含类似水平的杂质。这是根据Inorg.Chem.1997，36，6086-6093的方法观察到的。
在一个实施方案中，本发明涉及这样的方法，其中，在水中于加热下用草酸或者磷酸使10-(2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆络合物(钆布醇)解络，滤除沉淀的草酸钆/磷酸钆，使游离配体与酸性离子交换树脂结合，用氨水溶液洗脱该树脂，蒸发该溶液后用酸性离子交换树脂将pH值调至3.6-3.8，将该溶液冷冻干燥，在加热下使所述配体和Ca2+离子络合，完全反应后使络合物从乙醇中结晶，并在分离后将晶体在真空下干燥。
以该方式制备的考布曲钙的特点是具有非常高的质量。产品无色且溶于水，并且具有99.0％或更高的纯度，在某些批中为99.4％或更高(纯度根据HPLC，100％方法)。从钆布醇到考布曲钙的整个方法的特点是具有高的再现性和操作性。91.2％的总收率是非常令人满意的。产品储存稳定，并且可用于配制Gadovist溶液剂。通过添加化学计算量的氢氧化钠原位得到考布曲钙的钠盐。以这种方式制备的Gadovist溶液剂稳定达数年之久，并且提供安全性，即，使有毒的钆决不会被释放到溶液剂中。
如此实现了以低成本提供具有高纯度的考布曲钙，其可以直接用于进一步加工和制备Gadovist，从而了满足当局和医师的期望。
本发明还涉及10-(2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钙络合物用于制备钆布醇的商用盖伦制剂的用途。
实施例
HPLC，100％方法
固定相：Hypersil ODS，3μm，或者等效的包装材料
125×4.6mm
流动相：
洗脱液A：制备具有每升2.0g辛烷磺酸钠盐一水合物的水溶液。
用硫酸将pH值调至2.0±0.1
洗脱液B：色谱用乙腈
梯度表：
| 时间[min] | 洗脱液A[vol％] | 洗脱液B[vol％] |
| 0 | 87 | 13 |
| 20 | 87 | 13 |
| 45 | 70 | 30 |
| 50 | 70 | 30 |
| 51 | 87 | 13 |
| 60 | 87 | 13 |
流速：1.0ml/min
UV检测波长：197nm
样品浓度：7mg/1ml洗脱液A
注射体积：10μL
比较例
采用US5595714中所披露的方法制备考布曲钙是不可能的。如在该美国专利中所述，将钆布醇和盐酸然后和草酸在水中(pH 0.8)在20℃下搅拌约6h，并将沉淀的草酸钆滤除。把滤液分成数份，并通过加入20％氢氧化钠水溶液来调整pH值。由于不知道配体在何pH值时结晶，所以试验了各自具有0.1的pH差的数份溶液。结晶实验的结果提供于下表中：
| pH值 | 24小时后 | 1周后 | 1月后 |
| 0.8 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 0.9 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 1.0 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 1.1 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 1.2 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 1.3 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 1.4 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 1.5 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 1.6 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 1.7 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 1.8 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 1.9 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 2.0 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 2.1 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 2.2 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 2.3 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 2.4 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 2.5 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 2.6 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 2.7 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 2.8 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 2.9 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 3.0 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 3.1 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 3.2 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 3.3 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 3.4 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 3.5 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 3.6 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 3.7 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 3.8 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 3.9 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
| 4.0 | 无晶体 | 无晶体 | 无晶体 |
根据所述美国专利的教导试图使配体结晶是不成功的。HPLC研究表明，在强酸条件下观察到了新的杂质的出现，这导致了配体质量的下降。而且观察到原本无色的配体在6h后变黄，并且杂质不能被清除。由于该配体的进一步后处理仅得到有色的纯度为93％(HPLC，100％方法)的考布曲钙，所以上述的来自所述美国专利的方法是不适合制备考布曲钙的。
然而，令人惊奇地表明，经结晶来分离并不是必需的。还发现了能够从络合物中清除钆从而使溶液中高纯度的配体可以直接反应或者通过冷冻干燥被分离的温和条件。
实施例1：butrol的制备
将26.255kg的钆布醇(水含量4.78％，通过离子交换和结晶确保纯度＞99％)和10.108kg草酸二水合物(固体，99％)倒入带搅拌器的容器中，加入175升的去离子水，并且将混合物在90℃搅拌5小时。将混合物冷却至20℃(pH测量得到3.1-3.5的值)。将沉淀的草酸钆吸出并用50l水洗涤两次。将滤液加载到填入250l Amberlite 252C的阳离子交换柱上，然后用水洗涤该柱子。
用250l去离子水和125l 25％的氨水的混合物从柱子上洗脱产物，并收集成13份。
| 洗出液份数 | 体积(l) | pH | TLC发现1 |
| 1 | 50 | 4.4 | 无产物 |
| 2 | 50 | 4.6 | 无产物 |
| 3 | 45 | 4.4 | 无产物 |
| 4 | 45 | 3.9 | 无产物 |
| 5 | 20 | 3.6 | 产物 |
| 6 | 30 | 3.7 | 产物 |
| 7 | 40 | 3.7 | 产物 |
| 8 | 25 | 4.9 | 产物 |
| 9 | 20 | 5.4 | 产物 |
| 10 | 45 | 10.9 | 产物 |
| 11 | 50 | 12.2 | 无产物 |
| 12 | 50 | 12.3 | 无产物 |
| 13 | 100 | 2.3 | 无产物 |
将第5-10份洗出液在70℃浴温下，在旋转蒸发器上真空蒸发至接近35l。浓缩物的pH值为6.7。
将油状残留物溶于125l的去离子水中，并加入3.75kg的活性炭(Norit SX PLUS，预先用水充分清洗)，然后将溶液加热到内部温度为90℃，维持1小时。过滤温热的溶液以除去活性炭并且用70℃的水洗涤炭3次，每次25l水。
将混合物冷却至20℃，通过加入酸性离子交换树脂(Amberlite IR 120，树脂逐份加入，每份6.5l，——总计45.5l；使用100ml的探头(probe)——额外的树脂不改变pH)将pH调节至3.72。滤除离子交换树脂，用去离子水洗涤4次，每次25l。将滤液和洗涤水一起在加热搅拌器内在70℃真空蒸发至接近100l的体积。将溶液冷却至20℃，然后在冷冻干燥器中冷冻干燥。
收率：18.15kg(17.69kg＝95％理论值，针对水加以调整)无色的无定形粉末
含水量(Karl-Fischer)：2.60％
元素分析(针对水加以校正)：
| 元素 | C | H | N | O |
| 理论值 | 47.99 | 7.61 | 12.44 | 31.96 |
| 实测值 | 47.77 | 7.73 | 12.38 | 32.04 |
HPLC纯度(100％方法)：＞99％
实施例2：考布曲钙的制备
将总计3.356kg的碳酸钙(99.3％)逐份加入到溶解在120l去离子水中的15.39kg butrol(水含量：2.6％)中，在内部温度为90℃下搅拌1小时。然后将其冷却到20℃，并加入1.5kg的活性炭(Norit SX PLUS；将碳预先用水充分清洗)。在20℃搅拌1小时然后滤除炭。用水洗涤炭三次，每次15l水。
随后，将滤液和洗涤水一起在加热搅拌器内在80℃下真空蒸发成油，其仍然可以被搅拌并且相当于初始的butrol的1.4倍。将150l的乙醇加入该油中，然后将其沸腾回流3小时。冷却至20℃，滤出沉淀的晶体悬浮物。将晶体用乙醇洗涤两次，每次15l乙醇。
将从乙醇中得到的仍潮湿的产物在设定为70℃的真空干燥器中干燥直到重量恒定。
收率：16.27kg(96％理论值)无色晶体
元素分析：
| 元素 | C | H | N | O | Ca |
| 理论值 | 44.34 | 6.41 | 11.49 | 29.53 | 8.22 |
| 实测值 | 44.54 | 6.57 | 11.34 | 29.43 | 8.17 |
HPLC纯度(100％方法)：＞99.0％
用丙酮和异丙醇代替乙醇作为用于结晶的溶剂，以实验室规模进行了与本实施例相应的实验。得到了类似的纯度。
Claims (14)
1.具有99.0％或更高的纯度的10-(2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钙络合物。
2.权利要求1的络合物，其纯度为99.4％或更高。
3.权利要求1或2的络合物用于制备钆布醇的盖伦制剂的用途。
4.用于制备10-(2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钙络合物(考布曲钙)的方法，其中：
a)通过解络剂使10-(2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆络合物(钆布醇)解络，
b)除去沉淀的钆盐，
c)使从步骤b)得到的溶液中的游离配体与酸性离子交换树脂结合，
d)用碱性水溶液洗脱所述树脂，
e)用酸性离子交换树脂处理洗出液，和
f)使所述配体和Ca2+络合并结晶。
5.权利要求4的方法，其中步骤a)中的解络剂是草酸根离子源或者磷酸根离子源。
6.权利要求5的方法，其中步骤a)中的解络剂是草酸。
7.权利要求4-6中任一项的方法，其中步骤a)中的解络反应是在水中、在75-100℃的温度下进行的。
8.权利要求4-7中任一项的方法，其中步骤d)中的碱性水溶液是氨、挥发性胺或它们的混合物的溶液。
9.权利要求8的方法，其中步骤d)中的碱性水溶液是氨、二甲胺、甲胺、乙胺、三甲胺、异丙胺或它们的混合物的溶液。
10.权利要求9的方法，其中步骤d)中的碱性水溶液是氨溶液。
11.权利要求4-10中任一项的方法，其中将从步骤e)得到的产物通过冷冻干燥分离。
12.权利要求4-10中任一项的方法，其中不先分离从步骤e)得到的产物而使其直接与钙离子源反应。
13.权利要求4-12中任一项的方法，其中步骤f)中的钙离子源是碳酸钙、氧化钙或氢氧化钙。
14.权利要求4-13中任一项的方法，其中步骤a)中的pH值在加入所述解络剂之前高于2。
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