CN114573522A - 一种考布曲钙的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种考布曲钙的新晶型及其制备方法。具体而言，本公开涉及一种考布曲钙的I晶型及其制备方法，其可用于制备含钆类造影剂的药物组合物。
Description
技术领域
本公开涉及一种考布曲钙的新晶型及制备方法。
背景技术
在含钆造影剂的领域中，钆布醇(Gadobutrol)以商品名加乐显或Gadavist在全世界各地商业销售。钆布醇为一种由钆和大环配体二羟基-羟基-甲基-丙基-四氮杂环十二烷-三乙酸(布醇)组成的非离子配位化合物，为一种新型的含钆造影剂，被批准用于人体多个部位的对比增强磁共振成像(CE-MRI)诊断，包括脑、脊髓、血管、肝和肾。钆布醇含有高浓度的离子态T1-弛豫效能，这使得其拥有优异的图像质量。
已上市的大部分含钆造影剂制剂中，通常添加少量钙配合物，有利于阻止游离钆从制剂中释放。考布曲钙，由钙与大环配体二羟基-羟基-甲基丙基-四氮杂环十二烷-三乙酸(布醇)组成的钙配位化合物，能够有效解决制剂中钆离子的毒性问题，并且作为添加剂用于Gadovist中。
文献Inorg.Chem.1997,36,6086-6093(Bayer AG)和WO2016043462的方法得到的考布曲钙纯度较低，作为添加剂加入钆布醇制剂中易导致杂质增加，严重影响产品质量。
CN109803958A、CN111039885A公开了考布曲钙的晶型。
发明内容
本公开的目的在于提供一种考布曲钙的新的晶型，其具备良好的稳定性，纯度高，有利于制备钆布醇制剂。
本公开一方面提供了一种考布曲钙的I晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为7.26、7.86、8.76、9.29、9.58、10.21、11.19和12.21处有特征峰。
在某些实施方式中，本公开提供一种考布曲钙的I晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为7.26、7.86、8.76、9.29、9.58、10.21、11.19、12.21、14.44、15.70、16.45、18.48、21.87、22.86和28.04处有特征峰。
在某些的实施方案中，本公开提供一种考布曲钙的I晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
考布曲钙的I晶型可添加到含钆造影剂制剂中，有利于阻止游离钆从制剂中释放。
本公开进一步提供一种含钆类造影剂的药物组合物，包含钆类造影剂和考布曲钙的I晶型。
在某些实施方式中，所述钆类造影剂选自钆布醇、钆贝葡胺、钆喷酸单葡甲胺、钆双胺、钆塞酸二钠盐、钆特醇和钆特酸葡甲胺中的一种或多种，优选钆布醇。
本公开进一步提供一种药物组合物，其通过将钆类造影剂和考布曲钙的I晶型以及任选的药学上可接受的载体混合制备得到。
本公开进一步提供一种制备考布曲钙的I晶型的方法，所述方法包括：将考布曲钙与乙醇、水在45～75℃下混合打浆，降温析晶，过滤结晶。
在某些的实施方案中，所述的打浆方式可以是搅拌打浆和/或旋转打浆。
搅拌打浆是指利用机械搅拌或磁力搅拌子等设备置于料液内，通过驱动机械搅拌或磁力等将料液充分搅拌打浆。旋转打浆是指通过使装载反应体系的容器(例如反应瓶、反应釜等)转动来带动反应体系内的料液混合打浆，例如可以水平、垂直或倾斜旋转打浆，使得打浆料液在体系内旋转、相互撞击得到充分混合。打浆时可采用搅拌打浆或旋转打浆的其中一种方式，也可同时采用两种方式进行打浆。
在某些的实施方案中，所述的打浆温度为50～70℃。
在某些的实施方案中，所述考布曲钙与乙醇的质量比为1:1～1:20，优选1:2～1:9。
通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对本公开所得到晶型进行结构测定、晶型研究。
本公开中晶型的析晶方法是常规的，例如挥发析晶、降温析晶或室温下析晶。
本公开晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的考布曲钙，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型、水合物、溶剂合物等。
在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本公开，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本公开所述的“打浆”是指利用物质在溶剂中溶解性差，但杂质在溶剂中溶解性好的特性进行纯化的方法，打浆提纯可以去色、改变晶型或去除少量杂质。
本公开所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，
衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本公开所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是通过在X-射线粉末衍射仪中使用Cu-Kα辐射得到的图谱。
本公开所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.3或±0.2或±0.1。
本公开所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为
或埃。
发明的有益效果
本公开通过改进析晶工艺，获得了新的考布曲钙的晶型。其中，结晶方法与现有方法不同，且对水含量没有严格要求。制备的考布曲钙的I晶型纯度高，在光照、高温、高湿的条件下晶型稳定性良好，HPLC纯度变化小、化学稳定性高，更有利于原料的存储和使用。另外，考布曲钙的I晶型的水分和溶剂残留均较低，更加适合作为制备考布曲钙的原料。
附图说明
图1为考布曲钙的I晶型的XRPD图谱；
图2为考布曲钙的I晶型的DSC图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本公开，本公开的实施例仅用于说明本公开的技术方案，并非限定本公开的实质和范围。
试验所用仪器的测试条件：
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：Mettler Toledo DSC 1STARe System
吹扫气：氮气
升温速率：10.0℃/min
温度范围：40-250℃
2、X-射线衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
仪器型号：BRUKER D8 Focus X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：2-40°
电压：40KV，电流：40mA
实施例1
第一步
于反应瓶中加入纯化水3600g、钆布醇1200g和草酸二水合物475g。90℃反应。反应结束后抽滤，滤液缓慢加入氢氧化钠285g，抽滤，将滤液转移至反应瓶中。85℃下滴加无水乙醇9800g，抽滤。滤液减压浓缩，加入520g纯化水和1600g无水乙醇，打浆，之后料液转移至反应瓶后在85℃搅拌均匀，滴加3600g乙醇。抽滤，干燥，得到配体钠盐750g，摩尔收率75.4％。
第二步
向反应瓶中加入5kg纯化水，加入上一步所得的配体钠盐，搅拌溶解。缓慢加入稀盐酸，调节pH至3.60～3.80。反应液纳滤至透过液电导率小于20μS/cm，溶液减压浓缩。将配体水溶液转移至反应釜中，加入1.02eq的碳酸钙。90℃反应，0.22μm滤芯过滤，膜包超滤。滤液减压浓缩，置于旋蒸瓶中。
向旋蒸瓶中加入配体投料质量约3.5倍的无水乙醇，在旋蒸仪上55℃下常压旋转打浆2～3小时，再转移至浴温20-25℃继续搅拌打浆冷却，抽滤，真空干燥。得到考布曲钙质量为409.8g。HPLC纯度99.89％，水分含量4.4％。经测定为考布曲钙的I晶型。其X-射线衍射图谱见图1，其特征峰位置如下表所示：
实施例2
第一步
于反应瓶中加入纯化水1800g、钆布醇600g和草酸二水合物237.5g，90℃反应。反应结束后抽滤，滤液缓慢加入氢氧化钠142.5g，抽滤，将滤液转移至反应瓶中。85℃下滴加无水乙醇4900g，抽滤。滤液减压浓缩，加入260g纯化水和800g无水乙醇，打浆，之后料液转移至反应瓶后在85℃搅拌均匀，滴加1800g乙醇。抽滤，干燥，得到配体钠盐373g，摩尔收率72.8％。
第二步
于反应瓶中加入2.5kg纯化水，加入上一步所得的配体钠盐，搅拌溶解。缓慢加入稀盐酸，调节pH至3.60～3.80。反应液纳滤至透过液电导率小于20μS/cm，溶液减压浓缩。将配体水溶液转移至反应釜中，加入1.02eq的碳酸钙。90℃反应，0.22μm滤芯过滤，膜包超滤，滤液减压浓缩。
将旋蒸瓶中的固体刮下转移至反应瓶中，加入配体投料质量约3.5倍的无水乙醇，55℃搅拌打浆2～3小时，再降温至20-25℃继续搅拌打浆冷却，抽滤，真空干燥。得到考布曲钙质量为204.3g。HPLC纯度99.88％，水分含量4.7％。经测定为考布曲钙的I晶型。
实施例3
于反应瓶中加入200g的I晶型考布曲钙、1000g纯化水，搅拌溶清，转移至旋蒸瓶中减压浓缩，向旋蒸瓶中加入800g无水乙醇，在旋蒸仪上55℃下常压旋转打浆2～3小时，再降温至浴温20-25℃继续旋转打浆冷却，抽滤，真空干燥。得到考布曲钙质量为172.1g。HPLC纯度99.91％，水分含量4.9％。经测定为考布曲钙的I晶型。
实施例4
将考布曲钙I晶型在长期条件(30℃，65％)和加速条件(40℃，75％)下进行稳定性考察。样品纯度检测方法为：高效液相色谱系统，其检测色谱柱为Kromasil100-5C18 250mm×4.6mm)，流动相：戊烷磺酸钠/磷酸/ACN/H2O，检测波长为196nm。
Claims (9)
1.一种考布曲钙的I晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为7.26、7.86、8.76、9.29、9.58、10.21、11.19和12.21处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的考布曲钙的I晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为7.26、7.86、8.76、9.29、9.58、10.21、11.19、12.21、14.44、15.70、16.45、18.48、21.87、22.86和28.04处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的考布曲钙的I晶型，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的考布曲钙的I晶型，其中所述2θ角的误差范围为±0.2。
5.一种制备如权利要求1-4任意一项所述的考布曲钙的I晶型的方法，所述方法包括：将考布曲钙与乙醇、水在45～75℃下混合打浆，降温析晶，过滤结晶。
6.根据权利要求5所述的考布曲钙的I晶型，其中所述的打浆温度为50～70℃。
7.根据权利要求5所述的考布曲钙的I晶型，其中所述考布曲钙与乙醇的质量比为1:1～1:20，优选1:2～1:9。
8.一种药物组合物，其通过将钆类造影剂和如权利要求1-4任意一项所述的考布曲钙的I晶型以及任选的药学上可接受的载体混合制备得到。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述钆类造影剂选自钆布醇、钆贝葡胺、钆喷酸单葡甲胺、钆双胺、钆塞酸二钠盐、钆特醇和钆特酸葡甲胺中的一种或多种，优选钆布醇。
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