CN111039885A - 一种制备高纯度考布曲钙的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备高纯度考布曲钙的方法，包括；(1)以布醇为起始物料，制备布醇的碱金属盐；(2)布醇的碱金属盐和钙源反应得到考布曲钙。本发明还提供了一种考布曲钙的晶型，在X‑射线粉末衍射图中用2θ角表示，在8.448°、8.970°、9.329°、9.711°、11.428°、12.309°、13.744°、14.443°、15.715°、16.953°处具有特征衍射峰。本发明的制备方法能够获得高纯度的考布曲钙。
Description
技术领域
本申请涉及一种制备高纯度考布曲钙的方法。
背景技术
在含钆造影剂的领域中，钆布醇(gadobutrol)以商品名加乐显或Gadavist在全世界各地商业销售。钆布醇为一种由钆和大环配体二羟基-羟基-甲基-丙基-四氮杂环十二烷-三乙酸(布醇)组成的非离子配位化合物，为一种新型的含钆造影剂，被批准用于人体多个部位的对比增强磁共振成像(CE-MRI)诊断，包括脑、脊髓、血管、肝和肾。钆布醇含有高浓度的离子态T1-弛豫效能，这使得其拥有优异的图像质量。
已知道，大部分含钆造影剂制剂(含钆布醇)中，以钙配合物作为添加剂使用，过量的钙配合物形式形成配合物的配体，有利于阻止游离钆从制剂中释放。
考布曲钙，化学式为以下式1所示，由钙与大环配体二羟基-羟基-甲基丙基-四氮杂环十二烷-三乙酸(布醇)组成的钙配位化合物，能够有效解决制剂中钆离子的毒性问题，并且作为添加剂(考布曲钙钠盐)用于Gadovist中。
在文献Inorg.Chem.1997,36,6086-6093(Bayer AG)和WO2016/043462(ST PHARMCO.,LTD.)中，以布醇和钙源直接反应，得到产物。由于布醇很难得到较高的纯度，与钙络合后又不稳定，因此得到的考布曲钙纯度较低，不利于大规模生产。
在WO2011/054827(Bayer AG)中，将高纯度的钆布醇解离后，再通过树脂吸附解附的方式得到纯度较高的布醇，再与钙源络合。此操作成本较高，操作繁琐，不利于放大生产，用到大量树脂和氨水，对环境很不友好。
本发明通过将纯度不高(HPLC：90％)的布醇，经过成盐的过程，将其提纯，从而获得较高纯度(HPLC：99％)的考布曲钙。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备高纯度考布曲钙的方法。同时本发明还提供了一种考布曲钙晶型。
所述制备高纯度考布曲钙的方法，包括：
(1)以式2的布醇为起始物料，制备式3的布醇盐；
(2)式3的布醇盐和钙源络合，制备式1的考布曲钙；
其中，M为碱金属离子。
具体地，第(1)步的中和反应，式2的布醇和无机碱反应，制备式3的布醇盐。
其中，M为碱金属离子。
所述无机碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐中的一种或多种，优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或它们的组合，最优选为氢氧化钠。
无机碱的投料当量优选为3.0-10.0，更优选3.0-5.0。
中和反应体系的pH值优选大于或等于12.0，更优选大于或等于13.0。
反应在水介质中进行。
pH值在12.0以上，布醇的碱金属盐重结晶难度会大幅度降低，杂质分离能力也比游离态布醇要高，能够容易地获得高纯度考布曲钙。
式3布醇盐需要加入水溶性有机溶剂进行析晶，所述溶剂优选为无水乙醇、95％乙醇、甲醇、丙酮等，更优选为无水乙醇。其中结晶体系中水的比例优选低于15.0％，更优选低于10％。
第(2)步的络合反应，以式3的布醇盐和钙源络合，制备式1的考布曲钙。
反应需在水介质中进行。
络合反应需加入极少量氢型树脂调节体系pH后进行，体系pH调节终点优选为pH2.5-5.5，更优选pH 3.0-4.0，最优选pH 3.5-4.0。
络合反应需引入钙源，优选钙源选自氧化钙、磷酸钙、碳酸氢钙、碳酸钙，更优选地使用碳酸钙。其当量优选为0.7-0.9当量，更优选地为0.7-0.8当量。
本发明还提供了一种考布曲钙的晶型。为了获得考布曲钙的晶型，采用如下的结晶方法。
在步骤(2)的络合反应结束后，将反应体系浓缩至水分为35-45％，优选更优选40％；加入反向溶剂加热回流，所述反向溶剂优选为无水乙醇或95％乙醇，更优选为无水乙醇；使结晶体系最终水分低于10.0％，优选低于5％；静置析晶，过滤，得到考布曲钙的晶体。
本发明制备的考布曲钙晶型，在X-射线粉末衍射图中用2θ角表示，在8.448°、8.970°、9.329°、9.711°、11.428°、12.309°、13.744°、14.443°、15.715°、16.953°处具有特征衍射峰。
现有技术中，一般采用钆布醇为原料来制备考布曲钙，先通过解络剂使钆布醇解络，然后以布醇和钙源直接反应，得到产物。但现有技术一般以超高纯度配体为起始原料，此类物料由于分子结构关系，超高纯度物料难以以重结晶方式获得，由于重结晶所用溶剂一般含有醇类，在重结晶过程中，部分布醇的羧基发生酯化，进而产生酯化物杂质。本发明的制备方法是将布醇先碱化处理，再重结晶，有效避免其酯化过程，大幅提高布醇的纯度，进而得到高纯度的考布曲钙。
由于考布曲钙络合物的特殊性质，容易出现澄清度不合格和絮状物。本发明得到的考布曲钙比现有晶型的水溶性好，澄清度远低于0.5号比浊液。
有益效果
1、本发明人出人意料地地发现，在碱性条件下，尤其是pH值在12.0以上，布醇的碱金属盐重结晶难度会大幅度降低，杂质分离能力也比游离态布醇要高，能够容易地获得高纯度考布曲钙。
2、本发明通过将纯度不高(90％)的布醇，经过成盐的过程，将其提纯，从而获得高纯度(99.7％)的考布曲钙。
3、本发明还得到了考布曲钙的新晶型，由于本发明的方法能够显著地提高考布曲钙的纯度，从而提高了考布曲钙新晶型的稳定性和生物利用度。
4、本发明的合成工艺成本较低，反应温和，非常适合大规模生产。并且三废较少，对环境友好。
附图说明
图1为式3化合物的1H-NMR光谱。
图2为式3化合物的13C-NMR光谱。
图3是式1化合物的1H-NMR光谱。
图4是式1化合物的13C-NMR光谱。
图5是本发明的考布曲钙晶型的X-射线粉末衍射光谱。
具体实施方式
下面通过实施例来详细说明制备高纯度考布曲钙的方法。
第一步，中和反应
在10～30℃下，向反应釜中加入2Kg水和1Kg布醇(式2)，搅拌溶清后，加入300g氢氧化钠，测得体系pH大于14，加热回流1小时，滴入25Kg乙醇，保持回流1小时后，降温陈化，水分为6％，过滤，滤饼用适量无水乙醇或95％乙醇洗涤，干燥，得到式3的布醇钠盐1.05Kg。
式3化合物的1H-NMR如图1所示。式3化合物的13C-NMR如图2所示。
1H-NMR(MeOD)：δ1.50-2.40(m)，2.50-3.50(m)，3.50-4.00(m)。
13C-NMR(MeOD)：δ45.86，47.1-48.1(m)，58.65，58.71，59.34，60.16，63.83，70.14，178.09，178.24，178.40。
第二步，络合反应
向反应釜中加入3Kg水和1Kg布醇钠盐，搅拌溶清后，加入适量氢型树脂，测得体系pH为3.8，过滤，向滤液中加入140g碳酸钙，加热回流3小时，冷却，用微孔过滤器过滤，滤液减压浓缩，加入2Kg乙醇带水再浓缩至水分为42％，滴入4Kg乙醇，保持回流1小时后，降温陈化，水分为4％，过滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤。得到式1的考布曲钙晶体0.66Kg。
HPLC：99.7％，Ca2+含量：8％w/w。
式1化合物的1H-NMR如图3所示。式1化合物的13C-NMR如图4所示。
1H-NMR(DMSO)：δ1.90-2.30(m)，2.40-2.90(m)，3.00-3.80(m)，3.91(d)，4.13(s)，4.64(s)，10.21(s)。
13C-NMR(D2O)：δ44.83，45.44，47.84，48.29，48.32，51.80，52.71，52.99，56.49，57.52，58.43，58.92，59.10，63.93，70.29，179.81，180.11，180.46。
晶型测定
使用Ultima IV粉末衍射仪对本发明制备的考布曲钙晶体进行测定，样品室温所测的PXRD图示于图5。
本发明制备的考布曲钙晶体在广东省测试分析研究所(中国广州分析测试中心)进行X-射线粉末衍射检测。
检测方法依照《中国药典》2015版四部/0451通则X射线衍射法。
测试条件见下面表1。
表1
| X-Ray | 40kV,40mA | 扫描速度 | 10deg/min |
| 仪器型号 | Ultima IV | 步长 | 0.0200deg |
| 样品台 | 标准 | 扫描轴 | Theta/2-Theta |
| 滤片 | Cu_K-beta | 扫描范围 | 3.0-60.0deg |
| 测角仪 | 标准 | 入射狭缝 | 1/2deg |
| 衍射单色器 | None | 限高狭缝 | 10.0mm |
| 探测器 | D/tex Ultra | 接收狭缝#1 | Open |
| 扫描模式 | CONTINUOUS | 接收狭缝#2 | Open |
本发明考布曲钙晶体的X-射线粉末衍射图如图5所示。考布曲钙晶体的特征峰如以下表2所示。
表2
本发明制备的考布曲钙晶型，在X-射线粉末衍射图中用2θ角表示，在8.448°、8.970°、9.329°、9.711°、11.428°、12.309°、13.744°、14.443°、15.715°、16.953°处具有特征衍射峰。
将本发明的考布曲钙晶体的PXRD图与专利WO 2018/059914A1的的晶型的PXRD图进行比较，发现本发明晶型的PXRD谱图的特征衍射峰与WO 2018/059914 A1报道的考布曲钙变形A晶型的特征峰位置和相对强度均有明显不同，证明本发明的晶型为不同于该专利晶型的新晶型。
由于考布曲钙络合物的特殊性质，现有的考布曲钙产品容易出现絮状物，澄清度不合格。本发明的的制备方法能够显著提高考布曲钙的纯度，因此得到的考布曲钙晶型的水溶性良好。
实验结果显示，本发明制备的考布曲钙晶型澄清度远低于0.5号比浊液。
本发明通过将纯度不高(90％)的布醇，经过成盐的过程，将其提纯，从而获得高纯度(99.7％)的考布曲钙。由于本发明的方法能够显著地提高考布曲钙的纯度，从而提高了考布曲钙新晶型的稳定性和生物利用度。
Claims (9)
1.一种制备高纯度考布曲钙的方法，包括：
(1)以式2的布醇为起始物料，制备式3的布醇盐；
(2)式3的布醇盐和钙源络合，制备式1的考布曲钙；
其中，M为碱金属离子。
2.根据权利要求1所述的制备高纯度考布曲钙的方法，其中，在步骤(1)中，式2的布醇与无机碱反应，制备式3的布醇盐；
其中，所述无机碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的制备高纯度考布曲钙的方法，其中，所述无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或它们的组合。
4.根据权利要求1所述的制备高纯度考布曲钙的方法，其中，在步骤(1)中，反应体系的pH大于或等于12.0。
5.根据权利要求1所述的制备高纯度考布曲钙的方法，其中，在步骤(2)中，式3的布醇盐和钙源络合，制备式1的考布曲钙，
其中，所述钙源选自氧化钙、磷酸钙、碳酸氢钙、碳酸钙。
6.根据权利要求1所述的制备高纯度考布曲钙的方法，其中，在步骤(2)中，使用少量氢型树脂调节体系pH值为2.5-5.5。
7.一种式1所示的考布曲钙的晶型，在X-射线粉末衍射图中用2θ角表示，在8.448°、8.970°、9.329°、9.711°、11.428°、12.309°、13.744°、14.443°、15.715°、16.953°处具有特征衍射峰；
其中，所述考布曲钙的晶型是通过权利要求1-6中任一项所述的方法制备的。
8.根据权利要求7所述的考布曲钙的晶型，其中，所述考布曲钙的晶型是通过权利要求1-6中任一项所述的方法制备的，并进一步包括：
(3)在步骤(2)的络合反应结束后，将反应体系浓缩至水分为35-45％，加入反向溶剂加热回流，使结晶体系最终水分低于10.0％，静置析晶，得到考布曲钙的晶型。
9.根据权利要求8所述的考布曲钙的晶型，其中，所述反向溶剂为无水乙醇或95％乙醇。
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Denomination of invention: A Method for Preparing High Purity Cobutrac Calcium Effective date of registration: 20230714 Granted publication date: 20210305 Pledgee: Guangzhou Caold financing Company limited by guarantee Pledgor: CHEN-STONE(GUANGZHOU) Co.,Ltd. Registration number: Y2023980048568 |
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Denomination of invention: A Method for Preparing High Purity Calcium Coburg Granted publication date: 20210305 Pledgee: Science City (Guangzhou) green Financing Guarantee Co.,Ltd. Pledgor: CHEN-STONE(GUANGZHOU) Co.,Ltd. Registration number: Y2024980043887 |