JP2018500308A

JP2018500308A - 有機鉄化合物を合成するための改良された方法

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Publication number: JP2018500308A
Application number: JP2017531268A
Authority: JP
Inventors: マニックレディプラグルラ; クマールメケリルヴァルサンナンダ; ジャガデーシュバブランギセティー; ラジェシュブデティ; ラーダナガラプ
Original assignee: バイオフォアインディアファーマシューティカルズプライベートリミテッド
Priority date: 2014-12-17
Filing date: 2015-12-17
Publication date: 2018-01-11
Also published as: US20190047934A1; EP3233783A2; WO2016098131A2; US10882813B2; WO2016098131A3; EP3233783A4; KR20170094388A; CN107108443A

Abstract

本発明は、クエン酸第二鉄を合成するための改良された方法、及び活性表面積が１４平方メートル／ｇ未満であるアモルファス状のクエン酸第二鉄を提供することに関する。【選択図】図１

Description

本発明は、高リン血症及び代謝性アシドーシスなどの様々な疾患の治療に使用される医薬品グレードのクエン酸第二鉄（Ｉ）の新規な調製方法に関する。クエン酸第二鉄は鉄欠乏症に対する一般的な栄養補給剤でもある。

クエン酸第二鉄、すなわちクエン酸鉄（ＩＩＩ）は、化学的には２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸鉄（ＩＩＩ）として知られている。クエン酸第二鉄は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）の透析治療を受けている患者の血清リンレベルを制御するために、２０１４年９月５日に米国食品医薬品局により承認された。クエン酸第二鉄は深紅色又は薄茶色の無臭の粉末である。

クエン酸第二鉄の合成が以下の特許及び出願において記載されている。

特許文献１に記載されたクエン酸第二鉄の製造のための一般的な合成法は以下の工程を含む。水酸化第二鉄を完全に溶解させた後、１２０分間、加熱下でクエン酸と反応させ、得られた溶液をろ過して未溶解の水酸化第二鉄を除去し、３５℃及び２０〜３０ｍｍＨｇで蒸発させて高粘度のシロップ状物とする。得られた粗製物はメタノールで処理し、析出させる。

特許文献２に記載された鉄粉を使用したクエン酸第二鉄の別の調製方法では、鉄粉とクエン酸水溶液との混合物を８０℃で１４〜１６時間加熱し、続いて硝酸で酸化させることでクエン酸第二鉄を調製している。

特許文献３では、アルカリクエン酸塩及び炭酸鉄から鉄錯体を製造し、続いてクエン酸ナトリウムと反応させて、６０％の鉄から成るクエン酸第二鉄を得る方法が開示されている。

特許文献４に開示されたクエン酸第二鉄の調製方法は、塩化第二鉄六水和物を重炭酸ナトリウムと反応させ、続いてクエン酸三ナトリウムを加えることを含む。得られた溶液は透析して低分子量化合物を除去し、凍結乾燥させる。

特許文献５では、アルカリ金属水酸化物溶液を塩化第二鉄溶液に加え、水酸化第二鉄の析出物を単離することにより、クエン酸第二鉄を合成する方法が記載されている。クエン酸を水懸濁液中の水酸化第二鉄に加えてから加熱することにより、固体状のクエン酸第二鉄を析出させる。

特許文献６では、固体のクエン酸を固体の第二鉄塩と混合して混合物を形成し、続いてアルコールを混合物に加えて固体のクエン酸第二鉄をろ過することにより、クエン酸第二鉄を合成する別の方法が記載されている。

ポーランド特許第６９８００号イタリア特許第５２９９８４号特開平１８／７９８６１号米国特許第５２０６２６５号米国特許第７７６７８５１（Ｂ２）号米国特許第６９０３２３５（Ｂ２）号

従来技術として報告されている手順の多くには、少なくともひとつの欠点があり、その手順によって製造されるクエン酸第二鉄は、たいていの場合、医薬としての用途に適さなかった。さらに、報告されている方法のなかには非常に時間がかかり、工業規模の製造に適していないものもあった。従来技術が抱える問題を克服するため、薬物として要求されるすべての仕様を満たしている、医薬品グレードのクエン酸第二鉄を工業的規模で製造するための効率的で費用効率が高い方法を開発することが必要とされている。

本発明の目的の１つは先行技術のこのような欠点をふまえ、医薬品グレードのクエン酸第二鉄を提供することである。

本発明の別の目的は、ＢＥＴ比表面積（ａｃｔｉｖｅｓｕｒｆａｃｅａｒｅａ）が１４平方メートル／ｇ未満である医薬品グレードのクエン酸第二鉄を合成するための改良された方法を開発することである。

本発明のさらに別の目的は、ＢＥＴ比表面積（ＢＥＴ）が１４平方メートル／ｇ未満であるアモルファス状のクエン酸第二鉄の、別の調製方法を提供することである。

本発明の別の目的は、固有溶解速度が約０．１〜１．５ｍｇ／ｃｍ^２／分であるクエン酸第二鉄を提供することである。

本発明は、式Ｉのクエン酸第二鉄を調製するための改良された方法を提供する。以下に記載される方法により、ＢＥＴ比表面積が１４平方メートル／ｇ未満であるクエン酸第二鉄も提供される。

この方法は
ａ）アルカリ金属炭酸塩を２５〜３０℃の塩化第二鉄の水溶液に加えることと、
ｂ）６．８〜８．５の範囲のｐＨにおいて固体の水酸化第二鉄（水和酸化第二鉄、オキシ水酸化鉄、ポリマー水酸化第二鉄、水酸化第二鉄ゲルなどの様々な形態の水酸化第二鉄）を単離することと、
ｃ）水酸化第二鉄をクエン酸一水和物の水溶液に加え、８０〜１２０℃で加熱することと、
ｄ）水の体積を６０％〜３０％になるまで減らし、続いてこれを２５〜３０℃の水混和性有機溶媒に加えることにより、又は水混和性有機溶媒をこれに加えることにより、クエン酸第二鉄を析出させることと、
ｅ）所望により、クエン酸第二鉄を水混和性有機溶媒から、あるいは水と水混和性有機溶媒との混合物から精製することと、を含む。

別の実施形態において、本発明は、所定の含水量を有するアモルファス状のクエン酸第二鉄を調製するための方法に関し、この方法は、
ａ）クエン酸第二鉄を水混和性有機溶媒から精製することと、
ｂ）生成物を真空下で２５〜３０℃の温度で乾燥させることと、を含む。

本発明は図式的に以下のようにあらわされる。

図面において本発明の特定の実施形態を説明するが、決して本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。

クエン酸第二鉄のＸ線回折スペクトルの図である。クエン酸第二鉄の熱重量分析の図である。

一実施形態において、本発明は、ＢＥＴ比表面積が１４平方メートル／ｇ未満である、クエン酸第二鉄などの有機鉄化合物の別の合成方法を提供する。この方法は、塩化第二鉄をアルカリ金属炭酸塩と反応させて、水酸化第二鉄（ＩＩＩ）のコロイド懸濁液を生成し、これをさらにクエン酸又はクエン酸一水和物の水溶液で処理してクエン酸第二鉄を得ることを含む。最後に、水の体積を減らし水混和性有機溶媒を混合することによってクエン酸第二鉄を水溶液から析出し、所望により水混和性有機溶媒から、あるいは水と水混和性有機溶媒との混合物からさらに析出物を精製する。

別の実施形態において、式ＩＩＩの水酸化第二鉄のコロイド懸濁液の調製は、２５〜３０℃で、アルカリ金属炭酸塩を塩化第二鉄六水和物の水溶液に加え、二酸化炭素ガスを遊離することを含む。

上記に代えて、水酸化第二鉄の調製は、塩化第二鉄六水和物を炭酸ナトリウムと反応させて炭酸鉄を生成し、１５〜４０℃の範囲温度での反応において、窒素ガス置換によって過剰の二酸化炭素ガスを除去することにより、炭酸鉄をさらに水酸化第二鉄へ転化させることを含む。

本発明の別の態様において、使用するアルカリ金属炭酸塩は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどの炭酸塩から選択される。

本発明のある態様において、本方法は、２０〜５０％の炭酸ナトリウムの水溶液を塩化第二鉄六水和物の水溶液に加え、１５〜４０℃の範囲の温度で溶液のｐＨを６．８〜８．５に調整することを含む。

析出した水酸化第二鉄をろ過し、過剰の水で洗浄して、過剰の塩化物を除去するか又はその含有量を１００ｐｐｍ未満若しくは検出不可能なレベルに保った。

次の工程において、単離した水酸化第二鉄をクエン酸、より好ましくはクエン酸一水和物で処理し、反応体積に応じて懸濁液を８０〜１５０℃まで加熱する。クエン酸の量は０．９から２当量まで変化させることができ、一態様において使用量は、１．２５〜１．５当量の範囲である。

一態様において、反応温度は１００〜１３０℃の範囲であり、反応時間は３〜２４時間であり、反応を１２〜１６時間行うことがより好ましい。

水の体積を６０％〜３０％まで減らし、水混和性有機溶媒を加えることにより生成物を析出させて、クエン酸第二鉄を単離した。

最後に、析出したクエン酸第二鉄を、水混和性有機溶媒から又は水と水混和性有機溶媒との混合物から精製し、すべての仕様を満たしている医薬品グレードのクエン酸第二鉄を得る。

別の態様において、クエン酸第二鉄の析出のために本発明で使用される水混和性有機溶媒は、プロトン性溶媒及び非プロトン性溶媒の群から選択される。好ましいプロトン性溶媒はメタノール、エタノール、及びイソプロピルアルコールなどのアルコールであり；非プロトン性溶媒は、アセトン、２−ブタノン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトンなどのカルボニル化合物；ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどのエーテル；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの他の溶媒を含む群から選択される。

本方法は、精製したクエン酸第二鉄の乾燥工程をさらに含み、より好ましくは精製したクエン酸第二鉄を３０℃未満の温度で真空乾燥させる。この方法により製造された生成物の含水量は、乾燥後に一般的なＫＦ法により測定した場合、約２５％（ｗ／ｗ）未満である。

本発明の一実施形態によれば、上記の方法により製造されたクエン酸第二鉄のＢＥＴ比表面積は１４．０平方メートル／ｇ未満である。

本発明の別の実施形態によれば、ＢＥＴ比表面積が１４．０平方メートル／ｇを超える、任意の既知であってもよい方法により製造されたクエン酸第二鉄は、当該クエン酸第二鉄に水と水混和性有機溶媒との混合物を噴霧することにより、又は当該クエン酸第二鉄を水混和性有機溶媒に溶解させることにより、ＢＥＴ比表面積が１４．０平方メートル／ｇ未満であるクエン酸第二鉄へ転化させることができる。ここで、水混和性有機溶媒は本明細書に記載される通りである。

本発明の別の実施形態によれば、任意の既知であってもよい方法により製造され、ＢＥＴ比表面積が１４．０平方メートル／ｇを超えるクエン酸第二鉄は、当該クエン酸第二鉄を水と水混和性有機溶媒との混合物で処理することにより、ＢＥＴ比表面積が１４平方メートル／ｇ未満であるクエン酸第二鉄へ転化させることができる。「ＢＥＴ比表面積が１４．０平方メートル／ｇを超えるクエン酸第二鉄の処理」は、当該クエン酸第二鉄に水と水混和性有機溶媒との混合物を噴霧すること、又は当該クエン酸第二鉄を水と水混和性有機溶媒との混合物中に溶解させることを含み、ここで、水混和性有機溶媒は本明細書に記載される通りである。

任意の既知の方法により調製した、ＢＥＴ比表面積（（ＢＥＴ）ｓｕｒｆａｃｅａｒｅａ）が１４平方メートル／ｇを超えるクエン酸第二鉄をトレーに取り、これに、１容のアセトン溶液中の１０％の水を固体全体にわたって加え、これを混合して均一化する。ＭＣ（含水量）が適量となるまで、得られた固体を５０〜５５℃で真空乾燥させる。試料の比表面積がまだ１４平方メートル／ｇを超える場合、ＢＥＴ比表面積が１４平方メートル／ｇ未満になるまで同じ方法を繰り返す。

ＢＥＴの分析は、吸着ガスとして窒素を使用し、試料の一部、約１００ｍｇを９０℃で１時間、周囲圧力において脱ガスする方法により行う。

本発明の一態様において、この方法により製造されるクエン酸第二鉄、すなわちクエン酸鉄（ＩＩＩ）は、アモルファス粉末であり、これは、図１に示す粉末Ｘ線回折法及び図２に示すＴＧＡによって特定される。

本発明のさらに別の態様において、本発明により得られるクエン酸第二鉄は、固有溶解速度が約０．１〜１．５ｍｇ／ｃｍ^２／分である。

すなわち、著者らはクエン酸第二鉄を合成するための改良された工業規模の方法を開示する。

以下の実施例は本発明をさらに説明するが、決してその範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

実施例１
式Ｉのクエン酸第二鉄の調製
１００ｇの塩化第二鉄六水和物を水に溶解させ、得られた溶液のｐＨを１２００ｍｌの２０％炭酸ナトリウム溶液で８．０〜８．５に調整し、２５〜３０℃で９０分撹拌した。析出した固体をろ過し、水中で撹拌し過剰な塩化物を除去した（１００ｐｐｍ未満とした）。得られた固体を、１．５当量のクエン酸一水和物を水に溶解させて得られた２５〜３０℃の溶液に加えてから１００〜１２０℃まで１５〜１６時間加熱し、ハイフロ床を通してろ過した。得られたろ液をミクロンフィルターに通し、真空下で５０℃未満の温度で溶媒の体積を３０％になるまで減らし、２０００ｍｌのアセトンを加えることにより最終生成物を析出させた。得られたクエン酸第二鉄を３００ｍｌのアセトン中に懸濁し、ろ過し、２５〜３０℃で真空乾燥させて精製した。ＢＥＴ比表面積（ＢＥＴａｃｔｉｖｅｓｕｒｆａｃｅａｒｅａ）が１４平方メートル／ｇ未満であるアモルファス粉末として最終生成物が得られた。
収率：５５〜６５％
含水量：１８％
比表面積：１２．３６平方メートル／ｇ
塩化物含量：２０ｐｐｍ未満

実施例２
式Ｉのクエン酸第二鉄の調製
１００ｇの塩化第二鉄六水和物を水に溶解させ、得られた溶液のｐＨを１０００ｍｌの２０％炭酸カリウム溶液で８．０〜８．５に調整し、２５〜３０℃で９０分撹拌した。析出した固体をろ過し、水中で撹拌し過剰な塩化物を除去した（１００ｐｐｍ未満とした）。得られた固体を、１．５当量のクエン酸一水和物を水に溶解させて得られた２５〜３０℃の溶液に加えてから１００〜１２０℃まで１５〜１６時間加熱し、ハイフロ床を通してろ過した。得られたろ液をミクロンフィルターに通し、真空下で５０℃未満の温度で溶媒の体積を３０％になるまで減らし、１５００ｍｌのイソプロピルアルコールを加えることにより最終生成物を析出させた。得られたクエン酸第二鉄を３００ｍｌのイソプロピルアルコール中に懸濁し、ろ過し、２５〜３０℃で真空乾燥させて精製した。ＢＥＴ比表面積が１４平方メートル／ｇ未満であるアモルファス粉末として最終生成物が得られた。
収率：５５〜６５％
含水量：１８．６％
比表面積：１０．６平方メートル／ｇ
塩化物含量：２０ｐｐｍ未満

実施例３
式Ｉのクエン酸第二鉄の調製
１００ｇの塩化第二鉄六水和物を水に溶解させ、得られた溶液のｐＨを１５００ｍｌの２０％炭酸カルシウム溶液で８．０〜８．５に調整し、２５〜３０℃で９０分撹拌した。析出した固体をろ過し、水中で撹拌し過剰な塩化物を除去した（１００ｐｐｍ未満とした）。得られた固体を、１．５当量のクエン酸一水和物を水に溶解させて得られた２５〜３０℃の溶液に加えてから１００〜１２０℃まで１５〜１６時間加熱し、ハイフロ床を通してろ過した。得られたろ液をミクロンフィルターに通し、真空下で５０℃未満の温度で溶媒の体積を３０％になるまで減らし、２５００ｍｌのメタノールを加えることにより最終生成物を析出させた。得られたクエン酸第二鉄を３００ｍｌのメタノール中に懸濁、ろ過し、２５〜３０℃で真空乾燥させて精製した。アモルファス粉末として最終生成物が得られ、比表面積は１４平方メートル／ｇ未満であった。
収率：５５〜６５％
含水量：９．３％
比表面積：１２．０平方メートル／ｇ
塩化物含量：２０ｐｐｍ未満

実施例４
式Ｉのクエン酸第二鉄の調製
１００ｇの塩化第二鉄六水和物を水に溶解させ、得られた溶液のｐＨを１４００ｍｌの２０％炭酸ナトリウム溶液で７．０〜８．０に調整し、２５〜３０℃で９０分撹拌した。析出した固体をろ過し、水中で撹拌し過剰な塩化物を除去した（１００ｐｐｍ未満とした）。得られた固体を、１．５当量のクエン酸一水和物を水に溶解させて得られた２５〜３０℃の溶液に加えてから１００〜１２０℃まで１５〜１６時間加熱し、ハイフロ床を通してろ過した。得られたろ液をミクロンフィルターに通し、真空下で５０℃未満の温度で溶媒の体積を３０％になるまで減らし、２０００ｍｌのイソプロピルアルコールを加えることにより最終生成物を析出させた。得られたクエン酸第二鉄を３００ｍｌのアセトン中に懸濁し、ろ過し、２５〜３０℃で真空乾燥させて精製した。ＢＥＴ比表面積が１４平方メートル／ｇ未満であるアモルファス粉末として最終生成物が得られた。
収率：５５〜６０％
含水量：１７．５％
比表面積：１１．０平方メートル／ｇ
固有溶解速度：０．２３１ｍｇ／平方センチメートル／分
塩化物含量：２０ｐｐｍ未満

実施例５
式Ｉのクエン酸第二鉄の調製
１００ｇの塩化第二鉄六水和物を水に溶解させ、得られた溶液のｐＨを４００ｍｌの２０％炭酸ナトリウム溶液で６．８〜８．０に調整し、１０〜１５℃で６０〜７０分撹拌した。析出した固体をろ過し、水中で撹拌し過剰な塩化物を除去した（１００ｐｐｍ未満とした）。得られた固体を、１．５当量のクエン酸一水和物を水に溶解させて得られた２５〜３０℃の溶液に加えてから８０〜８５℃まで１〜２時間加熱し、ハイフロ床を通してろ過した。得られたろ液をミクロンフィルターに通し、真空下で５０℃未満の温度で溶媒の体積を３０％になるまで減らし、次いでろ液を１０００ｍｌのアセトンに加えた。得られたクエン酸第二鉄固体を３００ｍｌのアセトン中に懸濁し、反応マスを５〜６０分間撹拌して精製した。最終生成物をアセトンで洗浄し、ろ過し、２５〜３０℃で真空乾燥させた。ＢＥＴ比表面積が１４平方メートル／ｇ未満であるアモルファス粉末として最終生成物が得られ、アセトンで洗浄した。
収率：５５〜６５％
含水量：１８％
塩化物含量：２０ｐｐｍ未満
比表面積：７．８平方メートル／ｇ
固有溶解速度：０．３１ｍｇ／平方センチメートル／分

実施例６
１００ｇのクエン酸第二鉄（比表面積２８．６平方メートル／ｇ）をロトコン（ｒｏｔｏｃｏｎｅ）真空乾燥機（ｒｃｖｄ）中に入れ、これに、１５ｍｌの水を１３５ｍｌのアセトン中に混合することにより調製した水とアセトンとの混合物１５０ｍｌを加え、混合物を２５〜３０℃で１〜２時間ブレンドした。得られた固体を５０〜５５℃でＭＣが適量となるまで（ＭＣ限界ＮＭＴ１５）真空乾燥させた。得られた試料の比表面積（ｓｕｒｆａｃｅａｒｅａ）は１０．３平方メートル／ｇであった。

試料の比表面積がまだ１４平方メートル／ｇを超えているようであれば、比表面積が１４平方メートル／ｇ未満になるまで同じ方法を繰り返した。

実施例７
１００ｇのクエン酸第二鉄（比表面積３０．０平方メートル／ｇ）をロトコン真空乾燥機（ｒｃｖｄ）中に入れ、これに、１０ｍｌの水を１００ｍｌのアセトン中に混合することにより調製した水とアセトンとの混合物１００ｍｌを加え、混合物を２５〜３０℃で１〜２時間ブレンドした。得られた固体を５０〜５５℃でＭＣが適量となるまで（ＭＣ限界ＮＭＴ１５）真空乾燥させた。得られた試料の比表面積は、２０．０平方メートル／ｇであった。比表面積が１２．５平方メートル／ｇになるまで同じ方法を繰り返した。

Claims

ＢＥＴ比表面積が１４平方メートル／ｇ未満であり、固有溶解速度が約０．１〜１．５ｍｇ／ｃｍ^２／分であるクエン酸第二鉄を調製するための方法であって、
ａ）アルカリ金属炭酸塩を、２５〜３０℃の塩化第二鉄の水溶液に加え、
ｂ）６．８〜８．５の範囲のｐＨにおいて固体の水酸化第二鉄を単離し、
ｃ）水酸化第二鉄をクエン酸一水和物の水溶液に加えて、８０〜１２０℃で加熱し、
ｄ）水の体積を６０％〜３０％になるまで減らし、続いてこれを２５〜３０℃の水混和性有機溶媒に加えることにより又は水混和性有機溶媒をこれに加えることにより、クエン酸第二鉄を析出させる、方法。
前記アルカリ金属炭酸塩が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどから選択される、請求項１に記載の方法。
前記水混和性有機溶媒が、プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒である、請求項１に記載の方法。
前記プロトン性溶媒が、メタノール、エタノール、及びイソプロピルアルコールなどのアルコールである、請求項３に記載の方法。
前記非プロトン性溶媒が、アセトン、２−ブタノン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトンなどのカルボニル化合物；ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどのエーテル；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの他の溶媒である、請求項３に記載の方法。
ＢＥＴ比表面積が１４平方メートル／ｇ未満であるクエン酸第二鉄を調製するための方法であって、
ａ）任意の既知の方法によって調製された、ＢＥＴ比表面積が１４平方メートル／ｇを超えるクエン酸第二鉄を、１容の水混和性有機溶媒中の１０％の水で処理し、
ｂ）所望により均一にするためにさらに混合する、方法。
前記水混和性有機溶媒が、プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒である、請求項６に記載の方法。
前記プロトン性溶媒が、メタノール、エタノール、及びイソプロピルアルコールなどのアルコールである、請求項６に記載の方法。
前記非プロトン性溶媒が、アセトン、２−ブタノン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトンなどのカルボニル化合物；ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどのエーテル；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの他の溶媒である、請求項６に記載の方法。
クエン酸第二鉄のＢＥＴ比表面積を１４平方メートル／ｇ未満まで減少させるための方法であって、
ａ）任意の既知の方法によって調製されたＢＥＴ比表面積が１４平方メートル／ｇを超えるクエン酸第二鉄を、１容の水混和性有機溶媒中の１０％の水で処理し、
ｂ）所望により均一にするためにさらに混合する、方法。
前記水混和性有機溶媒がプロトン性溶媒又は非プロトン性である、請求項１０に記載の方法。
前記プロトン性溶媒が、メタノール、エタノール、及びイソプロピルアルコールなどのアルコールである、請求項１０に記載の方法。
前記非プロトン性溶媒が、アセトン、２−ブタノン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトンなどのカルボニル化合物；ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどのエーテル；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの他の溶媒である、請求項１０に記載の方法。