CN112955138B - 柠檬酸铁水合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种易于获得高纯度的柠檬酸铁水合物的制造方法，该柠檬酸铁水合物具有大的BET比表面积，且降低了有机杂质和无机杂质。本发明包括柠檬酸铁水合物的制造方法的技术方案，该柠檬酸铁水合物的制造方法通过将选自由氢氧化锂、碳酸锂、氢氧化镁和碳酸镁组成的组中的至少一种碱、柠檬酸以及氯化铁在水中混合得到混合物，将该混合物与有机溶剂混合，从而制造柠檬酸铁水合物，其中，所述碱相对于所述氯化铁为0.30～0.95当量。

Description

柠檬酸铁水合物的制造方法
技术领域
本发明涉及柠檬酸铁水合物的新制造方法。
背景技术
认为柠檬酸铁是含有三价的铁的三价铁和源自柠檬酸的分子结构的化合物，柠檬酸铁中的源自柠檬酸的分子结构相对于三价铁的摩尔比率不采用恒定值。另外，由于含有一定量的水，因此也被称为柠檬酸铁水合物。众所周知，该柠檬酸铁水合物除了试剂和食品添加剂以外，还适合用作肾衰竭患者的高磷血症的治疗药物。已知这种药物用途的柠檬酸铁水合物与食品添加剂用途的柠檬酸铁水合物相比，优选BET比表面积大、溶解性优异，具体而言优选BET比表面积为16m2/g以上(参照专利文献1或2)。
作为BET比表面积为16m2/g以上的柠檬酸铁水合物的制造方法，专利文献1中公开了一种方法，其使氯化铁·六水合物与氢氧化钠等碱反应，得到氢氧化铁，对所得氢氧化铁进行离心分离，接着，使氢氧化铁和柠檬酸在水中反应，得到含有柠檬酸铁的溶液，将该溶液滴加到丙酮等水溶性有机溶剂中，使柠檬酸铁水合物作为固体析出而制造。另外，专利文献2中公开了通过将上述制造方法中添加氢氧化钠时的温度、时间设为规定的范围，可以抑制所制造的柠檬酸铁水合物中的β羟基氧化铁的含量。需要说明的是，对比文件2中得到的氢氧化铁通过过滤而分离。
作为其它的制造方法，专利文献3中公开了下述的制造方法。将柠檬酸、氯化铁和氢氧化钠在水中、加热下混合，得到含有柠檬酸铁的溶液。将该溶液加入到甲醇等醇类中，使柠檬酸铁水合物作为固体析出，从而制造BET比表面积为1～15m2/g的柠檬酸铁水合物。此处，柠檬酸钠可以代替柠檬酸和氢氧化钠。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第4964585号公报
专利文献2：日本专利第5944077号公报
专利文献3：国际公开第2015/110968号
发明内容
发明要解决的问题
专利文献1和2的制造方法虽然可以制造BET比表面积为16m2/g以上的柠檬酸铁水合物，但氢氧化铁和柠檬酸铁水合物的固液分离性显著变差，在操作性方面存在问题。进一步地，为了去除氢氧化铁的合成时作为副产物的盐生成的氯化钠，需要使用大量的水多次清洗氢氧化铁，原材料的用量、操作复杂成为问题。专利文献3的制造方法中，由于氢氧化铁不在体系中析出，因此操作性比较简单，但作为副产物生成的氯化钠的除去困难，与其它制造方法相比，得到的柠檬酸铁水合物中氯化钠的残留较多。进一步地，通过专利文献3所述的制造方法制造的柠檬酸铁水合物的BET比表面积为1～15m2/g，由于不是16m2/g以上，因此存在难以用作药物用途等的问题。即，期望一种可以通过简单的操作，易于制造不含有氯化钠等副产物的盐等其它成分，更准确而言，不含有氯化钠等副产物的盐等其它成分或含量少(下同)，且具有大的BET比表面积的高品质的柠檬酸铁水合物的方法。
用于解决问题的方案
针对上述技术问题，本发明人等对柠檬酸铁水合物的制造方法进行不断研究，结果发现，通过使用柠檬酸、氯化铁、以及碱金属或碱土金属为锂或镁的碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐(锂的氢氧化物或碳酸盐、或者镁的氢氧化物或碳酸盐中的至少一者)(以下，有时也简称为“碱”。)制造柠檬酸铁水合物，易于得到不含副产物的盐等其它成分的柠檬酸铁水合物，进一步地，通过将碱相对于氯化铁的当量(摩尔当量、下同)设为0.30～0.95当量，可以使所制造的柠檬酸铁水合物的BET比表面积为16m2/g以上，从而完成了本发明。
认为使用上述碱的情况下，虽然会生成作为副产物的盐的氯化锂、氯化镁，但可得到不含该副产物的盐的柠檬酸铁水合物的原因在于，该副产物的盐在醇等有机溶剂中的溶解性高，因而它们的除去效率高，其结果，可以大大降低所制造的柠檬酸铁水合物中的副产物的盐的残留量。另外，通过将碱相对于氯化铁的当量数设为0.30～0.95当量，可以使所制造的柠檬酸铁水合物的BET比表面积为16m2/g以上的理由虽然还不清楚，但推测为如下。制造柠檬酸铁的反应中，上述碱为氢氧化锂的情况下，如下述式(1)的化学式中所示，
C6H8O7+FeCl3+3LiOH→Fe(C6H5O7)+3LiCl+3H2O (1)
理论上相对于氯化铁，碱需要为1当量。此处，碱相对于氯化铁的当量数是考虑了氯化铁的价数和碱的价数的数值。具体而言，上述式(1)中，碱为氢氧化锂的情况下，相对于1摩尔的氯化铁，需要3摩尔的碱，但通过将该碱的摩尔数乘以碱的价数1得到的数值除以氯化铁的摩尔数乘以氯化铁的铁离子的价数3得到的数值，可以算出碱相对于氯化铁的当量数。即，如上所述，上述式(1)中的碱相对于氯化铁的当量数为1。另一方面，本发明的特征在于，该当量数为0.3～0.95当量，小于上述理论量。认为通过这样使用相对于碱过量的氯化铁，未反应的氯化铁在体系内共存有助于提高柠檬酸铁水合物的BET比表面积。
即，本发明的一实施方式涉及柠檬酸铁水合物的制造方法，其是将柠檬酸、氯化铁、以及碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐在水中混合得到混合物后，将该混合物与有机溶剂混合，从而制造柠檬酸铁水合物，其中，碱金属或碱土金属为锂或镁，碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐相对于氯化铁为0.30～0.95当量。
本发明的一实施方式涉及上述柠檬酸铁水合物的制造方法，其中，上述水的量相对于1g上述柠檬酸为2.0～8.5mL。由此，可以制造进一步去除了副产物的盐的柠檬酸铁水合物。进一步地，本发明的一实施方式涉及上述柠檬酸铁水合物的制造方法，其中，使用相对于上述柠檬酸为1.0～2.5当量的氯化铁。由此，可以进一步提高柠檬酸铁水合物的制造收率。
发明的效果
根据本发明的制造方法，可以通过简单的操作，以高纯度和高收率得到不含有副产物的盐，且具有16m2/g以上的大的BET比表面积的柠檬酸铁水合物。因此，根据本发明，相比公知的制造方法，易于制造具有期望适合用作药物原药的品质的柠檬酸铁水合物。
附图说明
图1是实施例2中得到的柠檬酸铁水合物的X射线衍射图。
图2是实施例15中得到的柠檬酸铁水合物的X射线衍射图。
图3是比较例4中得到的柠檬酸铁水合物的X射线衍射图。
图4是比较例5中得到的柠檬酸铁水合物的X射线衍射图。
具体实施方式
本发明涉及一种柠檬酸铁水合物的制造方法，其将柠檬酸、氯化铁、以及碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐中的至少一者在水中混合得到混合物后，将该混合物与有机溶剂混合，从而制造柠檬酸铁水合物，其中，碱金属或碱土金属为锂或镁，碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐相对于氯化铁为0.30～0.95当量。以下，对本发明的制造方法进行详细说明。
(柠檬酸)
本发明中，柠檬酸可以使用试剂、工业品等，没有特别限制。另外，其形态也没有特别限制，除了固体形态以外，还可以使用水溶液等形态。另外，固体形态的情况下，柠檬酸除了无水物以外，还有水合物的形态，可以为任意的形态。
本发明中，氯化铁等其它原材料的用量以柠檬酸的用量为基准算出。因此，柠檬酸的用量根据柠檬酸铁水合物的制造规模适当决定即可。需要说明的是，使用水合物、水溶液等形态的情况下，以其中所含的换算成柠檬酸的纯物质的量(以下，称为“柠檬酸的纯物质换算量”)为基准。另外，组合使用柠檬酸及其水合物以及水溶液等的情况下，以柠檬酸的用量和上述柠檬酸的纯物质换算量的总和为基准。进一步地，该形态中所含的水的量包含在本发明的水的用量中。柠檬酸的纯物质换算量根据高效液相色谱法(HPLC)、使用滴定装置等的定量法等公知的方法算出即可。或者也可以通过卡尔-费休滴定法(KF)等测定该形态中的水的量，从该形态的总量中减去该水的量，由此算出柠檬酸的纯物质换算量。
根据制造条件等的不同，柠檬酸有时会含有源自柠檬酸的分解的乌头酸、柠康酸等杂质。为了进一步提高所制造的柠檬酸铁水合物的纯度，优选使用该杂质的含量少的柠檬酸。具体而言，基于实施例所述的HPLC的分析中，柠檬酸的纯度优选为98.0～99.9％，乌头酸、柠康酸等杂质优选分别为0.01～1.0％。
(氯化铁)
本发明中，氯化铁可以使用试剂、工业品等，没有特别限制。另外，其形态也没有特别限制，除了固体形态以外，还可以使用水溶液等形态。另外，固体形态的情况下，氯化铁除了无水物以外，还有水合物的形态，可以为任意的形态。
对于氯化铁的用量，氯化铁相对于柠檬酸优选为1.0～2.5当量。通过设为该范围，可以进一步提高柠檬酸铁水合物的制造收率。进一步地，在该范围内，根据其用量，可以调整所得到的柠檬酸铁水合物中的源自柠檬酸的分子结构(上述式(1)中的Fe(C6H5O7)的(C6H5O7)3-)和三价铁的含量比，即柠檬酸铁水合物中源自柠檬酸的分子结构相对于三价铁的摩尔比率。具体而言，通常，氯化铁相对于柠檬酸为1.0当量的情况下，得到的柠檬酸铁水合物中源自柠檬酸的分子结构相对于三价铁的摩尔比率为0.8～1.1，为1.5当量时，摩尔比率为0.7～1.0，为2.0当量时，摩尔比率为0.6～0.9。因此，根据期望的柠檬酸铁水合物的上述摩尔比率，适当决定氯化铁的用量即可。需要说明的是，使用水合物、水溶液等形态的情况下，该用量以其中所含的换算成氯化铁的纯物质的量(氯化铁的纯物质换算量)为基准。进一步地，该形态中所含的水的量包含在本发明的水的用量中。
需要说明的是，由于柠檬酸和氯化铁的价数均为3，因此，上述当量数仅使用各摩尔数算出即可。即,使用的柠檬酸为1摩尔、氯化铁为1摩尔的情况下，氯化铁相对于柠檬酸的当量数为1。
(碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐)
本发明中，使用作为碱的碱金属或碱土金属为锂或镁的碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐(锂的氢氧化物或碳酸盐、或者镁的氢氧化物或碳酸盐)，具体而言，为氢氧化锂、氢氧化镁、碳酸锂和碳酸镁。这些碱可以单独使用1种，也可以使用多种。另外，它们可以使用试剂、工业品等，没有特别限制。其中，考虑到反应性，更优选为氢氧化锂、氢氧化镁。
上述碱的用量相对于氯化铁为0.30～0.95当量，即相对于柠檬酸为0.30～2.38当量。通过设为该范围，可以将柠檬酸铁水合物的BET比表面积设为16m2/g以上。在该范围内，随着碱的用量的减少，柠檬酸铁水合物的BET比表面积趋于增大。另一方面，随着碱的用量的增加，柠檬酸铁水合物的制造收率趋于提高。因此，根据期望的BET比表面积等，在上述范围内适当决定碱的用量即可，从BET比表面积和制造收率的角度出发，碱的用量相对于氯化铁更优选为0.40～0.90当量、即相对于柠檬酸为0.40～2.25当量，进一步优选为0.50～0.85当量、即相对于柠檬酸为0.50～2.13当量。上述碱中，氢氧化锂除了无水物以外，还存在一水合物的形态，其形态没有特别限制，进一步地，也可以是水溶液等的溶液形态。不过，使用水合物、水溶液等形态的情况下，碱的用量以其中所含的换算成碱的纯物质的量(碱的纯物质换算量)为基准。进一步地，该形态中所含的水的量包含在本发明的水的用量中。
需要说明的是，上述当量数需要考虑氯化铁的铁离子的价数和使用的碱的价数再决定。即，通过使用的碱的摩尔数乘以碱的价数得到的数值除以氯化铁的摩尔数乘以氯化铁的铁离子的价数3得到的数值，算出碱相对于氯化铁的当量。具体而言，碱金属若为锂，价数为1，碱土金属若为镁，价数为2，因此例如使用1摩尔的氯化铁、1摩尔的碱的情况下，碱金属若为锂，碱相对于氯化铁的当量数为0.33，碱土金属若为镁，碱相对于氯化铁的当量数为0.67。
(水)
本发明中，水没有特别限制，可以使用自来水、离子交换水、蒸馏水等。水的用量优选相对于1g柠檬酸为2.0～8.5mL。相对于1g柠檬酸，通过使用2.0mL以上的水，可以充分除去生成的副产物的盐，降低所制造的柠檬酸铁水合物中的副产物的盐的残留量。另一方面，通过使用8.5mL以下的水，可以降低柠檬酸铁水合物在母液(后述的含有柠檬酸铁水合物的悬浮液中的分散溶剂)中的溶解量，提高柠檬酸铁水合物的制造收率。考虑到该副产物的盐的除去效率、制造收率、操作性等，相对于1g柠檬酸，更优选为2.5～7.5mL，进一步优选为3.0～6.5mL。尤其是使用小于2.5mL的水的情况下，得到的柠檬酸铁水合物趋于成为粒状，为2.5mL以上的情况下，得到的柠檬酸铁水合物趋于成为粉末状。认为由于该形状的不同，可以减少副产物的盐进入到柠檬酸铁水合物中，进一步大幅降低副产物的盐的残留量。需要说明的是，如上所述，以水合物、水溶液等的形态使用原材料的情况下，该形态中所含的水的量包含在本发明的水的用量中。
(混合物的制备)
本发明中，将柠檬酸、氯化铁、以及碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐在水中混合，得到混合物。该混合操作没有特别限制，通过公知的方法实施即可，但从均匀性、操作性的角度出发，优选使用玻璃制、不锈钢制、特氟龙(注册商标)制、搪玻璃等容器，并且进一步使用机械搅拌器、磁搅拌器等，将各原料在搅拌下混合。另外，各原料的混合顺序没有特别限制，仅混合除柠檬酸之外的其它原料的情况下，氢氧化铁会先在体系内析出。此时，由于水的用量、混合时的温度的影响，通过混合得到的悬浮液的粘性高，有时会出现搅拌不良。另外，由于温度等的影响，氢氧化铁有时会变换成α、β或γ羟基氧化铁、氧化铁等其它的铁化合物。该铁化合物相对于水、柠檬酸水溶液的溶解性显著低于氢氧化铁，其结果，在后续添加柠檬酸后，也作为不溶性固体残留，存在发生所制造的柠檬酸铁水合物的制造收率下降、该铁化合物在柠檬酸铁水合物中残留的情况。因此，作为各原料的混合顺序，优选在混合氯化铁、以及碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐前，使水和柠檬酸混合。进一步地，含有氯化铁的混合物中混合有碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐的情况下，碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐会成为块状，溶解可能需要长时间，因此，更优选在混合氯化铁前，使碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐混合。考虑到上述，具体而言，更优选按照柠檬酸、水、碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐、氯化铁的顺序进行混合。需要说明的是，在该混合顺序中，柠檬酸和水的混合顺序反过来也完全没有问题。
优选上述混合操作的温度在混合了所有的原料的时刻为35～80℃。在混合了所有的原料的时刻，各固体的原料会溶解在水中发生反应，生成柠檬酸铁水合物，但小于35℃时，若水的用量少，由于溶液中的固体浓度高，因此柠檬酸铁水合物有时会析出。通过设为35℃以上，可以避免柠檬酸铁水合物的析出，稳定地维持溶液状态。另一方面，若为80℃以下，可以抑制柠檬酸铁水合物和/或柠檬酸的分解，进一步提高所制造的柠檬酸铁水合物的纯度。在上述范围内，从操作性、所制造的柠檬酸铁水合物的品质的角度出发，更优选为37.5～75℃，进一步优选为40～70℃。需要说明的是，在仅混合部分原料的阶段，无需设为上述温度范围。例如，最后混合氯化铁的情况下，只要在混合氯化铁后的时刻设为上述范围即可，在混合除氯化铁以外的原料的阶段，其温度没有特别限制。
若各原料溶解在水中，由于柠檬酸铁水合物的生成是瞬间发生的，因此可以在混合了所有的原料后，通过目视等确认各固体的溶解，适当决定混合的时间即可。通常，在加入最后的原材料后，混合5分钟以上就足够了。不过，由于根据混合温度的不同，随着混合时间的延长，柠檬酸铁水合物和/或柠檬酸的分解趋于加剧，因此，优选在确认到溶解后，实施作为下一个操作的与有机溶剂的混合操作。
(有机溶剂)
本发明中，将如上得到的混合物与有机溶剂混合。通过该混合操作，柠檬酸铁水合物析出，能够得到含有柠檬酸铁水合物的悬浮液。该有机溶剂只要是通过与上述混合物的混合、会析出柠檬酸铁水合物的有机溶剂就没有特别限制，通常，由于上述混合物的固体浓度高，因此根据有机溶剂的种类的不同，与混合物混合时，存在与有机溶剂发生分层而无法均匀地混合、不会析出柠檬酸铁水合物的情况。作为不受混合物的制造条件的影响、可以析出柠檬酸铁水合物的有机溶剂，可列举出甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇。它们可以单独使用1种，也可以使用多种。其中，考虑到操作性、柠檬酸铁水合物的制造收率等，更优选为乙醇、1-丙醇、2-丙醇，进一步优选为1-丙醇、2-丙醇。该有机溶剂的用量优选相对于1g柠檬酸为3～20mL。通过设为该范围，与有机溶剂混合后，会析出柠檬酸铁水合物。在上述范围内，考虑到柠檬酸铁水合物的制造收率、操作性等，该有机溶剂的用量优选相对于1g柠檬酸为4～15mL，进一步优选为5～13mL。
另外，相对于1g柠檬酸，使用3～20mL的上述有机溶剂的情况下，若相对于1mL该有机溶剂，含量为1mL以下，则也可以含有除上述以外的有机溶剂。除上述以外的有机溶剂是指与上述有机溶剂和水混和的有机溶剂，具体而言，可列举出1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、烯丙醇、炔丙醇等醇类；丙酮、甲乙酮、乙酰丙酮、双丙酮醇等酮类；四氢呋喃、二恶烷等环状醚类；乙腈等腈类；N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等含氮化合物；二甲基亚砜等含硫化合物等。它们可以单独使用1种，也可以使用多种。另外，其中，考虑到沸点较低、容易除去和制造收率等，更优选为1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、烯丙醇、炔丙醇等醇类；丙酮、甲乙酮、乙酰丙酮、双丙酮醇等酮类；四氢呋喃、二恶烷等环状醚类；乙腈等腈类，进一步优选为丙酮、甲乙酮、乙酰丙酮、双丙酮醇等酮类。
(混合物与有机溶剂的混合)
本发明中，对于混合物与有机溶剂的混合，只要能够实施该混合操作即可，其实施方法没有特别限制，与上述混合物的制备同样地，从均匀性、操作性的角度出发，优选使用玻璃制、不锈钢制、特氟龙(注册商标)制、搪玻璃等容器，并且进一步使用机械搅拌器、磁搅拌器等，在搅拌下将混合物与有机溶剂混合。另外，混合物与有机溶剂的混合顺序也没有特别限制，可以在制造混合物后，向其中添加有机溶剂，或者也可以向有机溶剂中添加混合物。不过，由于柠檬酸铁水合物析出时，存在容易成为块状、搅拌困难的情况，或者析出的改性产物固着在容器的壁面上、制造收率下降的情况，因此，从操作性、制造收率的角度出发，优选向有机溶剂中滴加混合物的方法。一边确认作业时间、析出的柠檬酸铁水合物在溶剂中的分散程度等，一边适当决定上述混合物的滴加速度即可，通常在5分钟～5小时的范围内决定即可。
另外，对于混合时的温度，考虑使用的有机溶剂的沸点等适当决定即可，但由于过低时柠檬酸铁水合物容易成为块状，过高时，由于柠檬酸铁水合物和/或柠檬酸的分解，担心可能会副产乌头酸等杂质，因此，优选在20～80℃的范围内进行。尤其是考虑到析出的柠檬酸铁水合物的固液分离等的操作性、有机溶剂的挥发等，更优选为25～70℃，进一步优选为30～60℃。
使上述混合物与有机溶剂混合后，为了使柠檬酸铁水合物充分析出，优选在搅拌的状态下保持一定时间。保持时间根据混合时的温度等不同而不同，但通常保持15分钟～50小时就足够了。另外，基于与上述混合时相同的理由，优选该操作中的温度为与混合时相同的范围。由此，能够得到含有柠檬酸铁水合物的悬浮液。
(柠檬酸铁水合物的湿体的分离)
通过上述本发明的制造方法得到的柠檬酸铁水合物可以从上述悬浮液开始通过使用减压过滤、加压过滤、离心分离等进行固液分离，分离出含有柠檬酸铁水合物和有机溶剂的柠檬酸铁水合物的湿体。在该操作中，分离出的柠檬酸铁水合物的湿体优选通过有机溶剂、或有机溶剂与水的混合溶剂清洗。通过该清洗，可以除去残留在湿体中的母液(上述悬浮液中的分散溶剂)，进一步降低柠檬酸铁水合物中的副产物的盐的残留量。其中，通过有机溶剂与水的混合溶剂清洗，在清洗时不会从残留在湿体中的母液析出副产物的盐等，因而更优选。对于其混合比率，从可以抑制由柠檬酸铁水合物在清洗液中的溶解导致的制造收率的下降、副产物的盐的析出的角度出发，优选相对于1mL的有机溶剂，水为0.2～2mL。另外，对于其用量，从清洗效率的角度出发，优选相对于1g原料柠檬酸，清洗液为0.5～5mL。
即使按照上述对固液分离后的湿体进行清洗，根据固液分离的方法、制备规模等，有时母液也会残留在湿体中，因此可以在将固液分离后的湿体与由有机溶剂以及水组成的混合溶剂混合再次制备悬浮液(以下，称为“再悬浮液”)后，通过固液分离进行清洗。根据该操作，可以进一步降低湿体中的母液的残留，其结果，可以进一步降低所制造的柠檬酸铁水合物中的副产物的盐的残留量。
基于制备该再悬浮液的清洗中使用的混合溶剂中的有机溶剂是相对于1g的25℃的水，溶解度为0.2g以上的有机溶剂。具体而言，可列举出甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、烯丙醇等醇类；乙酸甲酯等酯类；四氢呋喃、二恶烷等醚类；丙酮、甲乙酮、乙酰丙酮、双丙酮醇等酮类；乙腈等腈类。其中，从柠檬酸铁水合物相对于清洗液的溶解性、除去容易性的角度出发，更优选为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、烯丙醇等醇类以及丙酮、甲乙酮、乙酰丙酮、双丙酮醇等酮类，进一步优选为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、甲乙酮。需要说明的是，它们可以单独使用1种，也可以使用多种。
对于有机溶剂与水的混合比率，优选相对于1mL的有机溶剂，水为0.1～2mL。另外，从操作性、清洗效率的角度出发，该混合溶剂的用量优选相对于1g原料柠檬酸为0.5～20mL，其中，更优选为1.0～15mL，进一步优选为1.5～10mL。
该再悬浮液的制备只要可以制备再悬浮液，对其实施方法就没有特别限制，可以与混合物的制备、与有机溶剂的混合同样地，在搅拌下混合湿体和有机溶剂以及水的混合溶剂即可。不过，有机溶剂以及水的混合溶剂优选在与湿体混合前制备。另外，对于该混合操作的温度，考虑到搅拌效率、制造收率，优选为-20～75℃的范围，考虑到该混合操作以及混合后的固液分离操作的操作性、有机溶剂的沸点，更优选为0～70℃，进一步优选为10～60℃。另外，从均匀性等的角度出发，优选在混合后，在该温度范围内在搅拌下混合一定时间以上。由于制造规模等的不同，不做统一规定，但通常保持15分钟～2小时的混合状态就足够了。
如上制备的再悬浮液与上述悬浮液同样地，通过使用减压过滤、加压过滤、离心分离等进行固液分离，分离柠檬酸铁水合物的湿体即可。在该固液分离操作中，也优选通过有机溶剂、或有机溶剂与水的混合溶剂清洗固液分离后的湿体。
这样分离的柠檬酸铁水合物的湿体通过后述的干燥，可以得到除去了有机溶剂等得柠檬酸铁水合物，但在该干燥操作中，湿体中含有大量水的情况下，有时在干燥操作时，柠檬酸铁水合物的固体表面溶解到湿体中所含的水中，柠檬酸铁水合物的BET比表面积降低。因此，优选降低干燥前的湿体中的水的含量。具体而言，相对于湿体中所含的柠檬酸铁水合物的换算为无水物的量(以下，称为“柠檬酸铁水合物的无水物换算量”)1g，水的含量优选为0.05～0.5g。此处，湿体中所含的柠檬酸铁水合物的无水物换算量通过KF、气相色谱法(GC)等测定湿体中的水和有机溶剂的含量，从湿体重量中减去该水和有机溶剂的含量而算出。为了使湿体中的水的含量在上述范围内，上述固液分离时的清洗优选最终仅通过有机溶剂实施。为了得到该范围，可以多次进行使用有机溶剂的清洗，或者也可以通过使用固液分离后的湿体和有机溶剂再次制备悬浮液来清洗。
(柠檬酸铁水合物的分离)
通过上述固液分离操作，可以使制造的柠檬酸铁水合物的湿体干燥，除去湿体中所含的过量的水、有机溶剂，分离为柠檬酸铁水合物。该干燥操作根据公知的方法实施即可，例如，使用盘架式干燥机、锥形干燥机在真空下、干燥空气气氛下、或者氮气、氩气等惰性气体气氛下实施即可。另外，考虑到柠檬酸铁水合物的稳定性，该干燥操作的温度优选为-80～80℃。在该范围内，考虑干燥操作中使用的设备、压力、有机溶剂的沸点等适当决定即可，但考虑到干燥效率、柠檬酸铁水合物的稳定性，更优选为-40～70℃，进一步优选为0～60℃。另外，一边确认有机溶剂等的残留量一边适当决定干燥时间即可，通常为0.5～100小时。进一步地，在干燥过程中，成为块状，有机溶剂的降低效率低时，可以通过使用锤磨机、针磨机等将其制成粉末状，从而进行更高效的干燥。
如上，根据本发明制造的柠檬酸铁水合物中，源自柠檬酸铁和/或柠檬酸的分解的有机杂质的含量少，另外，源自副产物的盐等的无机杂质的含量也少，纯度高。并且该柠檬酸铁水合物具有大于16m2/g的BET比表面积，因此，根据本发明的制造方法，相比公知的制造方法，易于制造具有期望适合用作药物原药的品质的柠檬酸铁水合物。
实施例
以下，列举实施例对本发明进行详细的说明，但本发明并不限于这些实施例。
需要说明的是，实施例、比较例的柠檬酸铁水合物的纯度和源自柠檬酸的分子结构的含量通过高效液相色谱法(HPLC)在后述的条件下测定。另外，实施例、比较例的柠檬酸铁水合物的BET比表面积通过后述的氮吸附法测定。进一步地，实施例、比较例的柠檬酸铁水合物中是否含有副产物的盐通过后述的粉末X射线衍射(XRD)评价，另外，源自该副产物的盐的碱金属或碱土金属在柠檬酸铁水合物中的残留量通过后述的电感耦合等离子体发射光谱分析(ICP-OES)测定。另外，柠檬酸铁水合物的含水量通过后述的卡尔-费休滴定法(KF)测定，铁含量通过氧化还原滴定法测定。需要说明的是，柠檬酸铁水合物中的源自柠檬酸的分子结构相对于铁的摩尔比率根据下式，使用通过上述方法测定的铁和源自柠檬酸的分子结构的含量、铁和柠檬酸的分子量(55.84和192.12)来算出。
(摩尔比率)＝(源自柠檬酸的分子结构的含量)/(源自柠檬酸的分子结构的分子量)/(铁含量)×(铁分子量)
＝(柠檬酸含量)/(柠檬酸分子量)/(铁含量)×(铁分子量)
(纯度和柠檬酸含量)
基于HPLC的柠檬酸铁水合物的纯度的测定在下述的条件下进行。在该条件下的HPLC分析中，柠檬酸铁水合物中的源自柠檬酸的分子结构的保持时间为约6.6分钟。下述的实施例、比较例中，柠檬酸铁水合物的纯度是指在该条件下测定的源自柠檬酸的分子结构的峰面积值相对于所有的峰(除了源自铁和溶剂的峰)的总面积值的比例。另外，柠檬酸铁水合物中的源自柠檬酸的分子结构的含量通过将在该条件下测定的源自柠檬酸的分子结构的峰面积值代入到作为标准物质的柠檬酸的校准曲线中，换算为柠檬酸含量而算出。将该柠檬酸含量代入到上述摩尔比率的第2计算式中算出摩尔比率。
装置：液相色谱仪(Waters Corporation制造)
检测器：紫外吸收光度计(Waters Corporation制造)
测定波长：210nm
柱：在内径4.6mm、长度250mm的不锈钢管中填充有5μm的液相色谱用十八烷基甲硅烷基化硅胶的柱。
流动相：将12.0g的磷酸二氢钠添加到2000mL的水中使其溶解后，加入磷酸，将pH调整为2.2的混合液
流量：毎分钟1.0mL
柱温度：30℃附近的一定温度
测定时间：30分钟
(BET比表面积)
基于氮吸附法的柠檬酸铁水合物的BET比表面积的测定在下述的条件下进行。在该条件下在氮气的分散压力为0.1～0.3的范围内测定各分散压力下的氮吸附量，根据分散压力和氮吸附量通过BET法解析而算出。
装置：比表面积测定装置(MicrotracBEL制造)
测定方法：定容式氮吸附法
试样量：约100mg
预处理温度：40℃
预处理时间：1小时
(是否含有副产物的盐等)
基于XRD的柠檬酸铁水合物中是否含有副产物的盐的评价在下述的条件下进行。其中，使用具有1.541858埃的波长的CuKα射线。
装置：粉末X射线衍射装置(株式会社理学制造)
电压：40kV
电流：30mA
采样宽度：0.020°
扫描速度：1.0°/分钟
扫描范围：起始角度为5°，终止角度为60°
(碱金属或碱土金属的残留量)
基于ICP-OES的柠檬酸铁水合物中的碱金属或碱土金属的残留量的测定在下述的条件下进行。下述的实施例、比较例中，柠檬酸铁水合物中的碱金属或碱土金属的残留量是指根据在该条件下测定的碱金属或碱土金属的峰面积值通过校准线法算出的、碱金属或碱土金属的质量相对于柠檬酸铁水合物的质量的比例。
装置：电感耦合等离子体发射光谱分析装置(Thermo Fisher Scientific制造)
射频功率：1150W
雾化气体流量：0.70L/分钟
(含水量)
基于KF的柠檬酸铁水合物的含水量在下述条件下测定。下述的实施例、比较例中，柠檬酸铁水合物的含水量是指在该条件下测定的、水的质量相对于柠檬酸铁水合物的质量的比例。需要说明的是，含水量采用在该条件下测定3次的平均值。
装置：水分测定装置(三菱化学株式会社制造)
测定方法：卡尔-费休滴定容积法
滴定剂：SS-Z(三菱化学株式会社制造)
溶剂：无水甲醇
试样量：约50mg
(铁含量)
基于氧化还原滴定法的柠檬酸铁水合物的铁含量在下述条件下测定。下述的实施例、比较例中，柠檬酸铁水合物的铁含量是指在该条件下测定的、铁的质量相对于柠檬酸铁水合物的质量的比例。
装置：滴定管(AS ONE CORPORATION制造)
测定方法：氧化还原滴定法
滴定剂：硫代硫酸钠溶液
指示剂：淀粉
试样量：约1g
[实施例1]
向配备有搅拌叶片、温度计的500mL的四口烧瓶中加入40.0g(190.3mmol)的柠檬酸一水合物和140mL的水(相对于1g柠檬酸为3.8mL)并搅拌，制备柠檬酸水溶液。接着，在15分钟内加入17.7g的氢氧化镁(303.3mmol、相对于氯化铁为0.85当量)后，升温至40℃附近，确认到氢氧化镁溶解。在40℃以上的温度下加入64.3g的氯化铁六水合物(237.9mmol、相对于柠檬酸为1.25当量)后，升温至55℃附近，在50～60℃下搅拌1小时，确认到氯化铁六水合物溶解。(该溶液中的水的总量为169mL，相对于1g柠檬酸为4.6mL。)将得到的溶液在35～45℃下15分钟内滴加到300mL的2-丙醇中。在35～45℃下搅拌1小时，得到含有析出的柠檬酸铁水合物的悬浮液。所得悬浮液通过加压过滤来过滤，使用60mL的2-丙醇与20mL的水的混合溶剂对过滤后的固体进行2次清洗。
向配备有搅拌叶片、温度计的500mL的四口烧瓶中添加所得到的湿体和250mL的丙酮，在25～35℃下搅拌30分钟。所得悬浮液通过加压过滤来过滤，使用80mL的丙酮对过滤后的固体进行2次清洗。将得到的湿体在30℃下减压干燥15小时，得到41.1g柠檬酸铁水合物(以柠檬酸一水合物的重量为基准的制造收率为102.8％)。
得到的柠檬酸铁水合物基于氮吸附法的BET比表面积为17.8m2/g，基于HPLC的纯度为99.84％。另外，柠檬酸铁水合物中的铁和柠檬酸的含量分别为19.4％、54.0％，源自柠檬酸的分子结构相对于铁的摩尔比率为0.81。另外，根据通过ICP-OES的分析，作为源自副产物的盐的元素的镁的残留量为2.4％。另外，根据通过KF的分析，柠檬酸铁水合物的含水量为16.0％。
[实施例2]
向配备有搅拌叶片、温度计的500mL的四口烧瓶中加入40.0g(190.3mmol)的柠檬酸一水合物和140mL的水(相对于1g柠檬酸为3.8mL)并搅拌，制备柠檬酸水溶液。接着，在15分钟内加入17.7g的氢氧化镁(303.3mmol、相对于氯化铁为0.85当量)后，升温至40℃附近，确认到氢氧化镁溶解。在40℃以上的温度下加入64.3g的氯化铁六水合物(237.9mmol、相对于柠檬酸为1.25当量)后，升温至55℃附近，在50～60℃下搅拌1小时，确认到氯化铁六水合物溶解。(该溶液中的水的总量为169mL，相对于1g柠檬酸为4.6mL。)将得到的溶液在35～45℃下15分钟内滴加到300mL的2-丙醇中。在35～45℃下搅拌1小时，得到含有析出的柠檬酸铁水合物的悬浮液。所得悬浮液通过加压过滤来过滤，使用60mL的2-丙醇与20mL的水的混合溶剂对过滤后的固体进行2次清洗。
向配备有搅拌叶片、温度计的500mL的四口烧瓶中添加由得到的湿体和200mL的丙酮以及100mL的水制备的混合溶剂，升温至40℃附近后，在35～45℃下搅拌30分钟。所得悬浮液通过加压过滤来过滤，使用60mL的丙酮与20mL的水的混合溶剂对过滤后的固体进行2次清洗。进一步地，向配备有搅拌叶片、温度计的500mL的四口烧瓶中添加所得到的湿体和250mL的丙酮，在25～35℃下搅拌30分钟。所得悬浮液通过加压过滤来过滤，使用80mL的丙酮对过滤后的固体进行2次清洗。将得到的湿体在30℃下减压干燥15小时，得到40.0g柠檬酸铁水合物(以柠檬酸一水合物的重量为基准的制造收率为100.0％)。
得到的柠檬酸铁水合物基于氮吸附法的BET比表面积为18.2m2/g，基于HPLC的纯度为99.85％。另外，柠檬酸铁水合物中的铁和柠檬酸的含量分别为19.8％、54.9％，源自柠檬酸的分子结构相对于铁的摩尔比率为0.81。另外，根据通过XRD的分析，得到如图1所示的X射线衍射图，仅示出柠檬酸铁水合物特有的晕样图案，未检测出源自柠檬酸、氯化铁等各种原材料以及作为副产物的盐的氯化镁等的峰。进一步地，根据通过ICP-OES的分析，作为源自副产物的盐的元素镁的残留量为1.1％。另外，根据通过KF的分析，柠檬酸铁水合物的含水量为16.9％。
[实施例3～10，比较例1～3]
除了变更氢氧化镁和氯化铁六水合物的用量以外，与实施例2同样地实施。将条件和结果示于表1中。
[表1]
※溶液中的水的总量相对于1g柠檬酸的量
[实施例11～14]
除了变更水的用量以外，与实施例2同样地实施。将条件和结果示于表2中。
[表2]
※1柠檬酸水溶液的制备中使用的水的用量相对于1g柠檬酸的量
※2溶液中的水的总量相对于1g柠檬酸的量
[实施例15]
除了使用24.0g(572.0mmol、相对于氯化铁为0.80当量)的氢氧化锂一水合物代替氢氧化镁以外，与实施例2同样地实施，得到39.8g的柠檬酸铁水合物(以柠檬酸一水合物的重量为基准的制造收率99.5％)。需要说明的是，滴加到2-丙醇前的溶液中的水的总量为180mL，相对于1g柠檬酸为4.9mL。
得到的柠檬酸铁水合物基于氮吸附法的BET比表面积为18.0m2/g，基于HPLC的纯度为99.82％。另外，柠檬酸铁水合物中的铁和柠檬酸的含量分别为20.1％、57.3％，源自柠檬酸的分子结构相对于铁的摩尔比为0.83。另外，根据通过XRD的分析，得到如图2所示的X射线衍射图，仅示出柠檬酸铁水合物特有的晕样图案，未检测出源自柠檬酸、氯化铁等各种原材料以及作为副产物的盐的氯化锂等的峰。进一步地，根据通过ICP-OES的分析，作为源自副产物的盐的元素锂的残留量为1.3％。另外，根据通过KF的分析，柠檬酸铁水合物的含水量为16.3％。
[实施例16]
向配备有搅拌叶片、温度计的500mL的四口烧瓶中加入40.0g(208.2mmol)的柠檬酸无水物和116mL的水(相对于1g柠檬酸为2.9mL)并搅拌，制备柠檬酸水溶液。接着，在15分钟内加入18.2g(312.3mmol、相对于氯化铁为0.67当量)的氢氧化镁后，升温至45℃附近，确认到氢氧化镁溶解。在40℃以上的温度下添加84.4g(312.3mmol、相对于柠檬酸为1.5当量)的氯化铁六水合物后，升温至55℃附近，在50～60℃下搅拌30分钟，确认到氯化铁六水合物溶解。(该溶液中的水的总量为150mL，相对于1g柠檬酸为3.7mL。)将得到的溶液在35～45℃下15分钟内滴加到300mL的2-丙醇中。在35～45℃下搅拌1小时，得到含有析出的柠檬酸铁水合物的悬浮液。所得悬浮液通过加压过滤来过滤，使用60mL的2-丙醇与20mL的水的混合溶剂对过滤后的固体进行2次清洗。
向配备有搅拌叶片、温度计的500mL的四口烧瓶中添加所得到的湿体和180mL的丙酮，升温至40℃附近后，在35～45℃下搅拌30分钟。接着，添加140mL的水，在35～45℃下搅拌30分钟。所得悬浮液通过加压过滤来过滤，使用60mL的丙酮与20mL的水的混合溶剂对过滤后的固体进行2次清洗，进一步地，使用80mL的丙酮对过滤后的固体进行1次清洗。将得到的湿体在45℃下减压干燥15小时，得到46.0g柠檬酸铁水合物(以柠檬酸无水物的重量为基准的制造收率为115.0％)。
得到的柠檬酸铁水合物基于氮吸附法的BET比表面积为19.8m2/g，基于HPLC的纯度为99.85％。另外，柠檬酸铁水合物中的铁和柠檬酸的含量分别为20.5％、54.6％，源自柠檬酸的分子结构相对于铁的摩尔比率为0.77。另外，根据通过ICP-OES的分析，作为源自副产物的盐的元素镁的残留量为0.9％。另外，根据通过KF的分析，柠檬酸铁水合物的含水量为19.8％。
[比较例4](专利文献3中记载的制造方法)
向配备有搅拌叶片、温度计的500mL的四口烧瓶中加入40.0g(136.0mmol)的柠檬酸钠二水合物和48mL的水并搅拌，制备柠檬酸钠水溶液。接着，在40℃以上的温度下添加36.8g(136.1mmol)的氯化铁六水合物后，升温至85℃附近，在80～90℃下搅拌1小时，确认到氯化铁六水合物溶解。(该溶液中的水的总量为68mL，相对于1g柠檬酸钠为1.9mL，相对于1g柠檬酸换算量为2.6mL。)冷却至30℃附近后，在20～30℃下15分钟内将得到的溶液滴加到300mL的甲醇中。在20～30℃下搅拌1小时，得到含有析出的柠檬酸铁水合物的悬浮液。所得悬浮液通过加压过滤来过滤，使用30mL的甲醇对过滤后的固体进行2次清洗。
向配备有搅拌叶片、温度计的500mL的四口烧瓶中添加所得到的湿体和250mL的丙酮，在25～35℃下搅拌30分钟。所得悬浮液通过加压过滤来过滤，使用80mL的丙酮对过滤后的固体进行2次清洗。将得到的湿体在30℃下减压干燥15小时，得到33.2g柠檬酸铁水合物(以柠檬酸钠二水合物的重量为基准的制造收率为83.0％)。
得到的柠檬酸铁水合物基于氮吸附法的BET比表面积为1.9m2/g，基于HPLC的纯度为98.77％。另外，柠檬酸铁水合物中的铁和柠檬酸的含量分别为13.8％、48.9％，源自柠檬酸的分子结构相对于铁的摩尔比率为1.03。另外，根据通过XRD的分析，得到如图3所示的X射线衍射图，除了柠檬酸铁水合物特有的晕样图案以外，在衍射角2θ为27.5°和31.8°、45.5°、54.0°、56.6°处显示出峰。该峰是作为副产物的盐的氯化钠的特征峰。进一步地，根据通过ICP-OES的分析，作为源自副产物的盐的元素钠的残留量为15.3％。另外，根据通过KF的分析，柠檬酸铁水合物的含水量为10.1％。
[比较例5](专利文献3中所述的制造方法)
向配备有搅拌叶片、温度计的500mL的四口烧瓶中加入22.8g(570.0mmol)的氢氧化钠和100mL的水并搅拌，制备氢氧化钠水溶液。接着，加入40.0g(190.3mmol)的柠檬酸一水合物搅拌30分钟，确认到柠檬酸一水合物溶解。添加51.4g(190.2mmol)的氯化铁六水合物后，升温至55℃附近，在50～55℃下搅拌1小时，确认到氯化铁六水合物溶解。(该溶液中的水的总量为124mL，相对于1g柠檬酸为3.4mL。)冷却至30℃附近后，在20～30℃下15分钟内将得到的溶液滴加到600mL的甲醇中。在20～30℃下搅拌1小时，得到含有析出的柠檬酸铁水合物的悬浮液。所得悬浮液通过加压过滤来过滤，使用60mL的甲醇对过滤后的固体进行2次清洗。
向配备有搅拌叶片、温度计的500mL的四口烧瓶中添加所得到的湿体和250mL的丙酮，在25～35℃下搅拌30分钟。所得悬浮液通过加压过滤来过滤，使用80mL的丙酮对过滤后的固体进行2次清洗。将得到的湿体在30℃下减压干燥15小时，得到35.9g柠檬酸铁水合物(以柠檬酸钠二水合物的重量为基准的制造收率为89.8％)。
得到的柠檬酸铁水合物基于氮吸附法的BET比表面积为4.5m2/g，基于HPLC的纯度为98.26％。另外，柠檬酸铁水合物中的铁和柠檬酸的含量分别为15.1％、52.2％，源自柠檬酸的分子结构相对于铁的摩尔比率为1.00。另外，根据通过XRD的分析，得到如图4所示的X射线衍射图，除了柠檬酸铁水合物特有的晕样图案以外，在衍射角2θ为31.8°和45.6°、56.6°处显示出峰。该峰是作为副产物的盐的氯化钠的特征峰。进一步地，根据通过ICP-OES的分析，作为源自副产物的盐的元素钠的残留量为7.7％。另外，根据通过KF的分析，柠檬酸铁水合物的含水量为11.3％。

Claims (3)

1.一种柠檬酸铁水合物的制造方法，其通过将选自由氢氧化锂、碳酸锂、氢氧化镁和碳酸镁组成的组中的至少一种碱、柠檬酸以及氯化铁在水中混合得到混合物，将该混合物与有机溶剂混合，从而制造柠檬酸铁水合物，其中，所述碱相对于所述氯化铁为0.30～0.95当量，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇中的1种或多种。
2.根据权利要求1所述的柠檬酸铁水合物的制造方法，其中，所述水的量相对于1g所述柠檬酸为2.0～8.5mL。
3.根据权利要求1或2所述的柠檬酸铁水合物的制造方法，其中，所述氯化铁相对于所述柠檬酸为1.0～2.5当量。
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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1600302A (zh) * 2003-09-22 2005-03-30 宝龄富锦生技股份有限公司 含有柠檬酸铁的医药组合物以及药用级柠檬酸铁及其制法和含有药用级柠檬酸铁的膳食营养品
JP2006518391A (ja) * 2003-02-19 2006-08-10 グロボアジア エルエルシー 第二鉄有機化合物、その使用、およびその製造方法
CN101896484A (zh) * 2007-12-14 2010-11-24 百利高贸易（上海）有限公司 可可碱生产方法
JP2012162522A (ja) * 2011-01-18 2012-08-30 Japan Tobacco Inc β酸化水酸化鉄を実質的に含まないクエン酸第二鉄
WO2015110968A1 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Lupin Limited Pharmaceutical grade ferric citrate and method for its production
JP2018500308A (ja) * 2014-12-17 2018-01-11 バイオフォア インディア ファーマシューティカルズ プライベート リミテッド 有機鉄化合物を合成するための改良された方法
JP2018526349A (ja) * 2015-08-05 2018-09-13 ルピン・リミテッド 医薬品グレードのクエン酸第二鉄の調製のためのプロセス

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006518391A (ja) * 2003-02-19 2006-08-10 グロボアジア エルエルシー 第二鉄有機化合物、その使用、およびその製造方法
CN1600302A (zh) * 2003-09-22 2005-03-30 宝龄富锦生技股份有限公司 含有柠檬酸铁的医药组合物以及药用级柠檬酸铁及其制法和含有药用级柠檬酸铁的膳食营养品
CN101896484A (zh) * 2007-12-14 2010-11-24 百利高贸易（上海）有限公司 可可碱生产方法
JP2012162522A (ja) * 2011-01-18 2012-08-30 Japan Tobacco Inc β酸化水酸化鉄を実質的に含まないクエン酸第二鉄
WO2015110968A1 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Lupin Limited Pharmaceutical grade ferric citrate and method for its production
JP2018500308A (ja) * 2014-12-17 2018-01-11 バイオフォア インディア ファーマシューティカルズ プライベート リミテッド 有機鉄化合物を合成するための改良された方法
JP2018526349A (ja) * 2015-08-05 2018-09-13 ルピン・リミテッド 医薬品グレードのクエン酸第二鉄の調製のためのプロセス

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