JP6252991B2 - ナファモスタットメシル酸塩の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、ナファモスタットメシル酸塩の製造方法に関する。
ナファモスタットメシル酸塩は、膵炎などの膵臓疾患、汎発性血管内血液凝固症、出血性病変又は出血傾向を有する患者の血液体外循環時の灌流血液の凝固防止などに有効な化合物である。
これまで、ナファモスタットメシル酸塩を製造する方法として、ナファモスタットを含んだ溶液に、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、ナファモスタット重炭酸塩を固体として単離し、このナファモスタット重炭酸塩にメタンスルホン酸を添加して、ナファモスタットメシル酸塩へと誘導する工程を介した製造方法が知られている（特許文献１，２）。
これまで、ナファモスタットメシル酸塩を製造する方法として、ナファモスタットを含んだ溶液に、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、ナファモスタット重炭酸塩を固体として単離し、このナファモスタット重炭酸塩にメタンスルホン酸を添加して、ナファモスタットメシル酸塩へと誘導する工程を介した製造方法が知られている（特許文献１，２）。
また、別法として、ナファモスタット塩酸塩に、メタンスルホン酸ナトリウムを１０当量加えることにより、ナファモスタットメシル酸塩に変換する方法も知られている（非特許文献１）。
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３３（４）．１４７０−１４７１（１９８５）
しかしながら、本発明者らの研究の結果、特許文献１，２に開示された方法では、ナファモスタット重炭酸塩の結晶が細かいため、液切れが悪く、ろ過に時間を要し、大量生産には問題があることが判った。また、ナファモスタット重炭酸塩を取得するには、ナファモスタットを塩基性条件に晒す必要があるが、エステル化合物であるナファモスタットは中性、塩基性条件では速やかに加水分解し、４−グアニジノ安息香酸や６−アミジノー２−ナフトール等の分解物が生じることが知られているため（薬学雑誌１０５（５），５１２−５１６（１９８５））、分解によりナファモスタットの純度が低下してしまうという問題もあった。
一方、非特許文献１に開示された方法では、メタンスルホン酸ナトリウムが混入するため、品質劣化してしまうという問題があった。また、水単独からナファモスタットメシル酸塩を晶析すると、ゲル状塊となり、ナファモスタットメシル酸塩のろ過による分離が困難であることが知られている（特許３７９６４８１号、特開２０１２−８７０９９）。したがって、非特許文献１に開示された方法は、大量製造には不向きであった。
一方、非特許文献１に開示された方法では、メタンスルホン酸ナトリウムが混入するため、品質劣化してしまうという問題があった。また、水単独からナファモスタットメシル酸塩を晶析すると、ゲル状塊となり、ナファモスタットメシル酸塩のろ過による分離が困難であることが知られている（特許３７９６４８１号、特開２０１２−８７０９９）。したがって、非特許文献１に開示された方法は、大量製造には不向きであった。
本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであり、ろ過性及び安定性が悪いナファモスタット重炭酸塩を経由することなく、且つ、メシル酸ナトリウムが混入することなく、ナファモスタットメシル酸塩を製造する方法を提供することを目的とする。
本発明者は、上記の目的を達成すべく、ナファモスタットメシル酸塩の製造方法について鋭意検討した結果、ナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩を、陰イオン交換樹脂の陰イオンがメシル酸イオンである陰イオン交換樹脂と、溶媒存在下で接触させることにより、ナファモスタット重炭酸塩を経由することなく、且つ、メシル酸ナトリウムが混入することなく、ナファモスタットメシル酸塩を製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、以下の構成を有する。
（１）陰イオン交換樹脂の陰イオンがメシル酸イオンである陰イオン交換樹脂を用意する工程、
（２）工程（１）で得られた陰イオン交換樹脂と、ナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩とを溶媒存在下で接触させることにより、該ナファモスタット塩をナファモスタットメシル酸塩に塩交換する工程、
（３）工程（２）で得られたナファモスタットメシル酸塩を晶析する工程、
を含む、ナファモスタットメシル酸塩の製造方法。
すなわち、本発明は、以下の構成を有する。
（１）陰イオン交換樹脂の陰イオンがメシル酸イオンである陰イオン交換樹脂を用意する工程、
（２）工程（１）で得られた陰イオン交換樹脂と、ナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩とを溶媒存在下で接触させることにより、該ナファモスタット塩をナファモスタットメシル酸塩に塩交換する工程、
（３）工程（２）で得られたナファモスタットメシル酸塩を晶析する工程、
を含む、ナファモスタットメシル酸塩の製造方法。
本発明によれば、ナファモスタット重炭酸塩を経由することなく、且つ、メシル酸ナトリウムが混入することなく、ナファモスタットメシル酸塩を製造することができる。
したがって、従来よりも短時間で、純度の高いナファモスタットメシル酸塩を製造することができる。また、大量生産にも適している。
また、バッチ法により製造した場合には、上記効果に加えて、１バッチあたりのナファモスタットメシル酸生成量を大幅に増やすことができるため、さらに大量生産に適している。また、陰イオン交換工程に使用する溶媒の量及び使用後に廃棄する溶媒の量を大幅に減らすことができるため、環境に与える影響を低く抑えることができる。
したがって、従来よりも短時間で、純度の高いナファモスタットメシル酸塩を製造することができる。また、大量生産にも適している。
また、バッチ法により製造した場合には、上記効果に加えて、１バッチあたりのナファモスタットメシル酸生成量を大幅に増やすことができるため、さらに大量生産に適している。また、陰イオン交換工程に使用する溶媒の量及び使用後に廃棄する溶媒の量を大幅に減らすことができるため、環境に与える影響を低く抑えることができる。
ナファモスタットメシル酸塩は、下記式で表される、６'-アミジノ−２'−ナフチル ４−グアニジノベンゾエート ジメタンスルホネートの一般名である。
本発明のナファモスタットメシル酸塩の製造方法は、（１）陰イオン交換樹脂の陰イオンがメシル酸イオンである陰イオン交換樹脂を用意する工程、（２）工程（１）で得られた陰イオン交換樹脂と、ナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩とを溶媒存在下で接触させることにより、該ナファモスタット塩をナファモスタットメシル酸塩に塩交換する工程、（３）工程（２）で得られたナファモスタットメシル酸塩を晶析する工程、を含む。
＜＜（１）陰イオン交換樹脂の調製工程＞＞
本発明では、陰イオン交換樹脂の陰イオンがメシル酸イオンである陰イオン交換樹脂を、ナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩をナファモスタットメシル酸塩に塩交換するために用いる。
陰イオン交換樹脂の種類に特に制限はないが、塩基性陰イオン交換樹脂の塩基性陰イオンをメシル酸（メタンスルホン酸）で置換したものが好ましく用いられる。
本発明では、陰イオン交換樹脂の陰イオンがメシル酸イオンである陰イオン交換樹脂を、ナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩をナファモスタットメシル酸塩に塩交換するために用いる。
陰イオン交換樹脂の種類に特に制限はないが、塩基性陰イオン交換樹脂の塩基性陰イオンをメシル酸（メタンスルホン酸）で置換したものが好ましく用いられる。
塩基性イオン交換樹脂としては、四級アンモニウム基を持った強塩基性陰イオン交換樹脂や一〜三級アミノ基を官能基として持つ弱塩基性陰イオン交換樹脂が挙げられる。これらの中でも、特に強塩基性陰イオン交換樹脂が好ましく、スチレンジビニルベンゼンの共重合のクロロメチル化物とトリメチルアミンの反応物がより好ましい。
塩基性陰イオン交換樹脂の塩基性陰イオンをメシル酸（メタンスルホン酸）で置換する方法に特に制限はなく、従来用いられている方法により置換すればよい。例えば、水酸化物イオンで置換した強イオン性交換樹脂にメタンスルホン酸を加えるなどの方法により置換することが出来る。
＜＜（２）塩交換工程＞＞
次に、陰イオン交換樹脂の陰イオンがメシル酸イオンである陰イオン交換樹脂（以下、メシル酸化した陰イオン交換樹脂と記載することがある。）と、ナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩とを溶媒存在下で接触させることにより、該ナファモスタット塩をナファモスタットメシル酸塩に塩交換する。
このナファモスタットメシル酸への塩交換は、当業者が想定しうるいずれの方法を用いても良く、例えば、ナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩と、メシル酸化した陰イオン交換樹脂とを、溶媒存在下、反応容器内で混合するバッチ法や、メシル酸イオンで置換した陰イオン交換樹脂を詰めたカラム/樹脂塔にナファモスタット塩を含む溶液を通すカラム法を用いて塩交換することができる。
次に、陰イオン交換樹脂の陰イオンがメシル酸イオンである陰イオン交換樹脂（以下、メシル酸化した陰イオン交換樹脂と記載することがある。）と、ナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩とを溶媒存在下で接触させることにより、該ナファモスタット塩をナファモスタットメシル酸塩に塩交換する。
このナファモスタットメシル酸への塩交換は、当業者が想定しうるいずれの方法を用いても良く、例えば、ナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩と、メシル酸化した陰イオン交換樹脂とを、溶媒存在下、反応容器内で混合するバッチ法や、メシル酸イオンで置換した陰イオン交換樹脂を詰めたカラム/樹脂塔にナファモスタット塩を含む溶液を通すカラム法を用いて塩交換することができる。
＜バッチ法＞
バッチ法では、メシル酸化した陰イオン交換樹脂と、ナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩とを溶媒存在下で混合することにより塩交換を行う。
バッチ法としては、メシル酸化した陰イオン交換樹脂を用いる限り特に制限はなく、例えばメタンスルホン酸化した陰イオン交換樹脂と、ナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩とを、 ５０ｖｏｌ％アセトン水溶液などの溶媒を用いて混合することにより塩交換を行うことが出来る。
バッチ法では、メシル酸化した陰イオン交換樹脂と、ナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩とを溶媒存在下で混合することにより塩交換を行う。
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（ナファモスタット塩濃度）
ナファモスタットの分子量は３４７．３７、ナファモスタット塩酸塩の分子量は４２０．２９、ナファモスタットメシル酸塩の分子量は５３９．５８であり、ナファモスタット分子自体の量は同じでも、塩形態の違いにより、溶液中に含まれるナファモスタット塩の質量（濃度）が変化する。そこで、統一した指標として、ナファモスタット塩濃度を以下のように定義する。
ナファモスタット塩のナファモスタット換算濃度：
ナファモスタット塩と溶媒とを含む溶液（ナファモスタット塩含有溶液）中に溶解しているナファモスタット塩を全てナファモスタット（分子量：３４７．３７）に置き換えたときの、該溶液中に溶解している該ナファモスタットの割合（質量％）。
ナファモスタットの分子量は３４７．３７、ナファモスタット塩酸塩の分子量は４２０．２９、ナファモスタットメシル酸塩の分子量は５３９．５８であり、ナファモスタット分子自体の量は同じでも、塩形態の違いにより、溶液中に含まれるナファモスタット塩の質量（濃度）が変化する。そこで、統一した指標として、ナファモスタット塩濃度を以下のように定義する。
ナファモスタット塩のナファモスタット換算濃度：
ナファモスタット塩と溶媒とを含む溶液（ナファモスタット塩含有溶液）中に溶解しているナファモスタット塩を全てナファモスタット（分子量：３４７．３７）に置き換えたときの、該溶液中に溶解している該ナファモスタットの割合（質量％）。
ナファモスタット塩含有溶液中のナファモスタット塩のナファモスタット換算濃度は、好ましくは３質量％〜１０質量％、より好ましくは４質量％〜９質量％、更に好ましくは５質量％〜８質量％である。
通常、ナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩は、水やＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒に対する溶解度が低く（せいぜい約０．１〜２質量％）、該ナファモスタット塩を溶媒に溶解させるためには大量の溶媒が必要である。しかしながら、驚くべきことに、本発明者らの研究により、メシル酸化したイオン交換樹脂と、ナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩とを、溶媒存在下、反応容器内で混ぜ合わせる場合には、ナファモスタット塩含有溶液中のナファモスタット塩の溶解性が格段に向上する。したがって、バッチ法を用いることにより、従来よりも高濃度のナファモスタット塩含有溶液を調製することができ、１バッチあたりのナファモスタットメシル酸生成量を大幅に増やすことができる。また、バッチ法を用いることにより、陰イオン交換工程に使用する溶媒の量及び使用後に廃棄する溶媒の量を大幅に減らすことができる。
通常、ナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩は、水やＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒に対する溶解度が低く（せいぜい約０．１〜２質量％）、該ナファモスタット塩を溶媒に溶解させるためには大量の溶媒が必要である。しかしながら、驚くべきことに、本発明者らの研究により、メシル酸化したイオン交換樹脂と、ナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩とを、溶媒存在下、反応容器内で混ぜ合わせる場合には、ナファモスタット塩含有溶液中のナファモスタット塩の溶解性が格段に向上する。したがって、バッチ法を用いることにより、従来よりも高濃度のナファモスタット塩含有溶液を調製することができ、１バッチあたりのナファモスタットメシル酸生成量を大幅に増やすことができる。また、バッチ法を用いることにより、陰イオン交換工程に使用する溶媒の量及び使用後に廃棄する溶媒の量を大幅に減らすことができる。
（温度）
バッチ法による塩交換は、−１０℃〜４５℃の範囲内の温度条件下で攪拌しながら行われることが好ましく、０℃〜４０℃がより好ましく、１０℃〜３５℃がさらにより好ましい。上記範囲内の温度条件下で塩交換することにより、分解を防ぎ高純度のナファモスタットメシル酸塩を得ることが容易となる。
バッチ法による塩交換は、−１０℃〜４５℃の範囲内の温度条件下で攪拌しながら行われることが好ましく、０℃〜４０℃がより好ましく、１０℃〜３５℃がさらにより好ましい。上記範囲内の温度条件下で塩交換することにより、分解を防ぎ高純度のナファモスタットメシル酸塩を得ることが容易となる。
（攪拌時間）
バッチ法における攪拌時間は、塩交換が行われる限り特に制限はなく、適宜決定すればよいが、好ましくは１分〜１週間、より好ましくは１０分から１日間、さらに好ましくは３０分から１時間３０分である。攪拌時間が上記範囲内であると、イオン交換することが容易となる。
バッチ法における攪拌時間は、塩交換が行われる限り特に制限はなく、適宜決定すればよいが、好ましくは１分〜１週間、より好ましくは１０分から１日間、さらに好ましくは３０分から１時間３０分である。攪拌時間が上記範囲内であると、イオン交換することが容易となる。
＜カラム法＞
陰イオン交換樹脂を用いた塩交換工程は、上記バッチ法の他に、カラム法を用いて行ってもよい。カラム法では、メシル酸化した陰イオン交換樹脂を充填したカラム／樹脂塔に、ナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のメシルナファモスタット塩を含む溶液を通すことにより塩交換を行う。
カラム法としては、メシル酸化した陰イオン交換樹脂を充填したカラムを用いる限り特に制限はなく、例えばメシル酸化した強塩基性イオン交換樹脂をガラスカラムに充填し、５０ｖｏｌ％アセトン水溶液などの溶媒で洗浄し、前記ナファモスタット塩を溶媒に溶解した溶液を上記カラムに通すことにより行うことが出来る。
陰イオン交換樹脂を用いた塩交換工程は、上記バッチ法の他に、カラム法を用いて行ってもよい。カラム法では、メシル酸化した陰イオン交換樹脂を充填したカラム／樹脂塔に、ナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のメシルナファモスタット塩を含む溶液を通すことにより塩交換を行う。
カラム法としては、メシル酸化した陰イオン交換樹脂を充填したカラムを用いる限り特に制限はなく、例えばメシル酸化した強塩基性イオン交換樹脂をガラスカラムに充填し、５０ｖｏｌ％アセトン水溶液などの溶媒で洗浄し、前記ナファモスタット塩を溶媒に溶解した溶液を上記カラムに通すことにより行うことが出来る。
＜塩交換回数＞
陰イオン交換樹脂を用いた塩交換は、１回だけでもよいが、２回以上繰り返すことが好ましく、３回以上繰り返すことがより好ましい。例として、１〜１０回、好ましくは２〜８回、さらに好ましくは３〜６回繰り返し塩交換することができる。塩交換を繰り返して行うことにより、塩交換後に含まれる全ナファモスタット塩中のナファモスタットメシル酸の割合（質量％）を高めることができる。
陰イオン交換樹脂を用いた塩交換は、１回だけでもよいが、２回以上繰り返すことが好ましく、３回以上繰り返すことがより好ましい。例として、１〜１０回、好ましくは２〜８回、さらに好ましくは３〜６回繰り返し塩交換することができる。塩交換を繰り返して行うことにより、塩交換後に含まれる全ナファモスタット塩中のナファモスタットメシル酸の割合（質量％）を高めることができる。
塩交換を２回以上繰り返す場合、バッチ法及びカラム法のいずれかのみを用いてもよく、これらを組み合わせて用いてもよい。
好ましくは、少なくとも第１回目の塩交換をバッチ法により行う。更に好ましくは、全ての塩交換をバッチ法により行う。
少なくとも第１回目の塩交換をバッチ法により行うことにより、大量のナファモスタット塩を溶液に溶解させることができるため、効率良くナファモスタットメシル酸塩を得ることができる。また、塩交換中に使用する溶媒量及び使用後に廃棄する溶媒量を減らすことができる。
好ましくは、少なくとも第１回目の塩交換をバッチ法により行う。更に好ましくは、全ての塩交換をバッチ法により行う。
少なくとも第１回目の塩交換をバッチ法により行うことにより、大量のナファモスタット塩を溶液に溶解させることができるため、効率良くナファモスタットメシル酸塩を得ることができる。また、塩交換中に使用する溶媒量及び使用後に廃棄する溶媒量を減らすことができる。
＜ナファモスタット塩＞
本発明の製造方法に用いるナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタットの塩の形態は、好ましくは化学的に許容される強酸又は弱酸の塩であり、より好ましくは強酸塩である。強酸塩としては、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。これらの中でも、塩酸塩（２塩酸塩）が好ましい。上記の各ナファモスタット塩は、市販のものを用いてもよく、合成により製造してもよい。合成する場合には、公知の方法のいずれを用いて製造してもよく、例えば、上記非特許文献１（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３３（４）．１４７０−１４７１（１９８５））に記載されている方法を参照することができる。
ナファモスタット塩含有溶液に含まれるナファモスタット塩のナファモスタット換算濃度は、好ましくは０．５質量％〜１０質量％である。また、バッチ法を用いる場合には、上記の通り、３質量％〜１０質量％が好ましく、４質量％〜９質量％がより好ましく、５質量％〜８質量％がさらにより好ましい。
本発明の製造方法に用いるナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタットの塩の形態は、好ましくは化学的に許容される強酸又は弱酸の塩であり、より好ましくは強酸塩である。強酸塩としては、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。これらの中でも、塩酸塩（２塩酸塩）が好ましい。上記の各ナファモスタット塩は、市販のものを用いてもよく、合成により製造してもよい。合成する場合には、公知の方法のいずれを用いて製造してもよく、例えば、上記非特許文献１（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３３（４）．１４７０−１４７１（１９８５））に記載されている方法を参照することができる。
ナファモスタット塩含有溶液に含まれるナファモスタット塩のナファモスタット換算濃度は、好ましくは０．５質量％〜１０質量％である。また、バッチ法を用いる場合には、上記の通り、３質量％〜１０質量％が好ましく、４質量％〜９質量％がより好ましく、５質量％〜８質量％がさらにより好ましい。
＜ｐＨ＞
塩交換工程で用いられるナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩を含む溶液のｐＨは、１〜５の範囲内であることが好ましく、１〜３がより好ましく、１．５〜２．５が更により好ましい。最も好ましくは約ｐＨ２である。ｐＨを上記範囲内とすることにより、ナファモスタットの安定性（分解抑制）を向上させることができる。ｐＨの調整は、酸や塩基を溶液に添加することによって行うことができる。好ましくは酸、より好ましくはメシル酸（メタンスルホン酸）を溶液に添加することによりｐＨを調整する。
塩交換工程で用いられるナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩を含む溶液のｐＨは、１〜５の範囲内であることが好ましく、１〜３がより好ましく、１．５〜２．５が更により好ましい。最も好ましくは約ｐＨ２である。ｐＨを上記範囲内とすることにより、ナファモスタットの安定性（分解抑制）を向上させることができる。ｐＨの調整は、酸や塩基を溶液に添加することによって行うことができる。好ましくは酸、より好ましくはメシル酸（メタンスルホン酸）を溶液に添加することによりｐＨを調整する。
＜溶媒＞
塩交換工程で用いられる溶媒は、水、又は水溶性溶媒と水との混合溶媒であることが好ましい。より好ましくは水溶性溶媒と水との混合溶媒である。
水溶性溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−プロパノール、アセトニトリル、２−ブタノールが挙げられる。これらの中でも、アセトン、ＴＨＦが好ましい。すなわち、水溶性溶媒と水との混合溶媒は、アセトンと水との混合溶媒、ＴＨＦと水との混合溶媒であることが好ましい。
また、水溶性溶媒と水との混合溶媒を用いる場合には、水溶性溶媒と水の混合比は、好ましくは１：９〜９：１、より好ましくは３：７〜７：３、さらに好ましくは４：６〜６：４（体積比）である。上記範囲内であれば、溶解に必要な溶媒量を少なくすることができる。
塩交換工程で用いられる溶媒は、水、又は水溶性溶媒と水との混合溶媒であることが好ましい。より好ましくは水溶性溶媒と水との混合溶媒である。
水溶性溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−プロパノール、アセトニトリル、２−ブタノールが挙げられる。これらの中でも、アセトン、ＴＨＦが好ましい。すなわち、水溶性溶媒と水との混合溶媒は、アセトンと水との混合溶媒、ＴＨＦと水との混合溶媒であることが好ましい。
また、水溶性溶媒と水との混合溶媒を用いる場合には、水溶性溶媒と水の混合比は、好ましくは１：９〜９：１、より好ましくは３：７〜７：３、さらに好ましくは４：６〜６：４（体積比）である。上記範囲内であれば、溶解に必要な溶媒量を少なくすることができる。
（陰イオン交換樹脂とナファモスタット塩の当量比）
バッチ法で用いられるメシル酸化した陰イオン交換樹脂の量は、ナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩に対して、好ましくは２当量〜２０当量、より好ましくは２．３当量〜１６当量、さらに好ましくは２．３当量〜１３当量である。前記陰イオン交換樹脂量を上記範囲とすることにより、ナファモスタット塩のメシル酸イオンへのイオン交換が容易となる。
バッチ法で用いられるメシル酸化した陰イオン交換樹脂の量は、ナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩に対して、好ましくは２当量〜２０当量、より好ましくは２．３当量〜１６当量、さらに好ましくは２．３当量〜１３当量である。前記陰イオン交換樹脂量を上記範囲とすることにより、ナファモスタット塩のメシル酸イオンへのイオン交換が容易となる。
＜＜（３）晶析工程＞＞
本発明のナファモスタットメシル酸塩の製造方法は、塩交換工程を介して得られたナファモスタットメシル酸塩を含む溶液から、ナファモスタットメシル酸塩を晶出させる。晶析工程は、塩交換工程で得られたナファモスタットメシル酸塩を含む溶液をそのまま用いて行ってもよく、該溶液を減圧して濃縮させた後に行ってもよい。
本発明のナファモスタットメシル酸塩の製造方法は、塩交換工程を介して得られたナファモスタットメシル酸塩を含む溶液から、ナファモスタットメシル酸塩を晶出させる。晶析工程は、塩交換工程で得られたナファモスタットメシル酸塩を含む溶液をそのまま用いて行ってもよく、該溶液を減圧して濃縮させた後に行ってもよい。
ナファモスタットメシル酸塩の晶出方法には特に限定はなく、一般に知られる晶出装置及び方法を用いてナファモスタットメシル酸塩を晶出させることができる。
例えば、ナファモスタットメシル酸塩を含む溶液に水溶性溶媒もしくは水と水溶性溶媒の混合液を加え、これにナファモスタットメシル酸塩を種晶として加えて攪拌することにより、結晶を析出させる。これにより得られた結晶を分離、乾燥することにより、純度の高いナファモスタットメシル酸塩を得ることができる。
この場合に用いられる水溶性溶媒としては、ＴＨＦ、アセトン、アセトニトリル、２−ブタノール、２−プロパノールが挙げられる。これらの中でも、ＴＨＦが好ましく用いられる。また、ナファモスタットメシル酸塩を含む溶液に水と水溶性溶媒の混合液を加えた後の含有量比は、１：１〜１：５０であることが好ましく、１：３〜１：１５であることがより好ましく、１：８であることがさらにより好ましい（水：水溶性溶媒（体積比））。
また、上記方法以外にも、粗ナファモスタットメシル酸塩を水に高温で溶解して、冷却することにより晶析することもできる（例えば、非特許文献１、特開２０１２−８７０９９などを参照することができる。）。
例えば、ナファモスタットメシル酸塩を含む溶液に水溶性溶媒もしくは水と水溶性溶媒の混合液を加え、これにナファモスタットメシル酸塩を種晶として加えて攪拌することにより、結晶を析出させる。これにより得られた結晶を分離、乾燥することにより、純度の高いナファモスタットメシル酸塩を得ることができる。
この場合に用いられる水溶性溶媒としては、ＴＨＦ、アセトン、アセトニトリル、２−ブタノール、２−プロパノールが挙げられる。これらの中でも、ＴＨＦが好ましく用いられる。また、ナファモスタットメシル酸塩を含む溶液に水と水溶性溶媒の混合液を加えた後の含有量比は、１：１〜１：５０であることが好ましく、１：３〜１：１５であることがより好ましく、１：８であることがさらにより好ましい（水：水溶性溶媒（体積比））。
また、上記方法以外にも、粗ナファモスタットメシル酸塩を水に高温で溶解して、冷却することにより晶析することもできる（例えば、非特許文献１、特開２０１２−８７０９９などを参照することができる。）。
［実施例１］
＜カラム法＞
水酸化物イオンで置換した強イオン性交換樹脂２９．２６ｇ（下記のナファモスタット塩酸塩に対して２．３当量）をガラスカラム（内径０．８―０．９ｃｍ、高さ６ｃｍ）に充填し、水で洗浄後、メタンスルホン酸１８．５ｍｌを水２８８ｍｌで希釈した溶液を通して、メタンスルホン化し、５０ｖｏｌ％アセトン水溶液１６０ｍｌで洗浄した。
別途、ナファモスタット塩酸塩１０．３ｇ(正味量８．０ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．８％)に水２００ｍｌとアセトン２００ｍｌを加え、ナファモスタット換算濃度１．８％の溶液を調製した後、１．０ｍoｌ/Ｌメタンスルホン酸水溶液３．８ｍｌを加えてｐＨ２．０とした。
このナファモスタット溶液を上記カラムに通し、５０ｖｏｌ％アセトン水溶液１６０ｍｌで洗浄した。ナファモスタットを含有しているフラクションのみを合わせ（３４１ｇ）、この溶液に８℃で攪拌しながら、アセトン７３６ｍｌを加えて種晶としてナファモスタットメシル酸塩を添加した。更に、アセトン１２８８ｍｌと水１６ｍｌを加えた。析出した結晶を内径６０ｍｍの桐山ロートで２０分かけてろ過、乾燥し、ナファモスタットメシル酸塩８．８１ｇを得た（ＨＰＬＣ純度：９９．９％、残塩化物イオン：０．００７％）。
＜カラム法＞
水酸化物イオンで置換した強イオン性交換樹脂２９．２６ｇ（下記のナファモスタット塩酸塩に対して２．３当量）をガラスカラム（内径０．８―０．９ｃｍ、高さ６ｃｍ）に充填し、水で洗浄後、メタンスルホン酸１８．５ｍｌを水２８８ｍｌで希釈した溶液を通して、メタンスルホン化し、５０ｖｏｌ％アセトン水溶液１６０ｍｌで洗浄した。
別途、ナファモスタット塩酸塩１０．３ｇ(正味量８．０ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．８％)に水２００ｍｌとアセトン２００ｍｌを加え、ナファモスタット換算濃度１．８％の溶液を調製した後、１．０ｍoｌ/Ｌメタンスルホン酸水溶液３．８ｍｌを加えてｐＨ２．０とした。
このナファモスタット溶液を上記カラムに通し、５０ｖｏｌ％アセトン水溶液１６０ｍｌで洗浄した。ナファモスタットを含有しているフラクションのみを合わせ（３４１ｇ）、この溶液に８℃で攪拌しながら、アセトン７３６ｍｌを加えて種晶としてナファモスタットメシル酸塩を添加した。更に、アセトン１２８８ｍｌと水１６ｍｌを加えた。析出した結晶を内径６０ｍｍの桐山ロートで２０分かけてろ過、乾燥し、ナファモスタットメシル酸塩８．８１ｇを得た（ＨＰＬＣ純度：９９．９％、残塩化物イオン：０．００７％）。
［実施例２］
＜バッチ法＞
（メタンスルホン化樹脂調製）
水酸化物イオンで置換された強塩基性イオン交換樹脂１３３．１４ｇ（下記のナファモスタット塩酸塩に対して１２当量）に水２２０ｍｌを加えた後、２０℃でメタンスルホン酸１４．３ｍｌを滴下し、２０℃で１時間１０分攪拌した。この樹脂を分離、洗浄後、５０ｖｏｌ％アセトン水溶液２１３ｍｌに懸濁し、２０℃で２０分攪拌した。この樹脂を分離、洗浄し、メタンスルホン化樹脂 １２４．５０ｇを得た。
（イオン交換）
このメタンスルホン酸化樹脂 ４１．４９ｇを５０ｖｏｌ％アセトン水溶液１０５ｍｌに投入後、ナファモスタット塩酸塩 ８．３１ｇ(正味量７．００ｇ)を投入した。メタンスルホン酸 ０．１８ｇを加えてｐＨ２に調整した後、２１℃で１時間１１分攪拌した（溶液中のナファモスタット塩酸塩濃度６．８％（ナファモスタット換算濃度５．６％））。イオン交換樹脂をろ過により分離し、樹脂を５０ｖｏｌ％アセトン水溶液３５ｍｌで洗浄した。得られたろ過液に、メタンスルホン酸化樹脂を４１．４９ｇ投入した。この懸濁液を２１℃で１時間攪拌後、イオン交換樹脂を分離し、樹脂を５０ｖｏｌ％アセトン水溶液３５ｍｌで洗浄した。この工程をさらに１回繰り返して実施し、得られたろ過液１７８．６９ｇを４９．７９ｇまで減圧濃縮した。濃縮終了後、水８．６ｍｌとＴＨＦ９９ｍｌを加え、８℃に冷却した。冷却後の濃縮液にＴＨＦ１２４ｍｌを加えた後、種晶として０．０４ｇのナファモスタットメシル酸塩を加え、３時間攪拌した。ＴＨＦ １７３ｍｌを１時間６分かけて滴下し、さらに１６時間攪拌した。析出した結晶を内径９５ｍｍの桐山ロートで７分かけてろ過、乾燥し、ナファモスタットメシル酸塩８．４６ｇを得た（ＨＰＬＣ純度：９９．９％、残塩化物イオン：０．０１２％）。
＜バッチ法＞
（メタンスルホン化樹脂調製）
水酸化物イオンで置換された強塩基性イオン交換樹脂１３３．１４ｇ（下記のナファモスタット塩酸塩に対して１２当量）に水２２０ｍｌを加えた後、２０℃でメタンスルホン酸１４．３ｍｌを滴下し、２０℃で１時間１０分攪拌した。この樹脂を分離、洗浄後、５０ｖｏｌ％アセトン水溶液２１３ｍｌに懸濁し、２０℃で２０分攪拌した。この樹脂を分離、洗浄し、メタンスルホン化樹脂 １２４．５０ｇを得た。
（イオン交換）
このメタンスルホン酸化樹脂 ４１．４９ｇを５０ｖｏｌ％アセトン水溶液１０５ｍｌに投入後、ナファモスタット塩酸塩 ８．３１ｇ(正味量７．００ｇ)を投入した。メタンスルホン酸 ０．１８ｇを加えてｐＨ２に調整した後、２１℃で１時間１１分攪拌した（溶液中のナファモスタット塩酸塩濃度６．８％（ナファモスタット換算濃度５．６％））。イオン交換樹脂をろ過により分離し、樹脂を５０ｖｏｌ％アセトン水溶液３５ｍｌで洗浄した。得られたろ過液に、メタンスルホン酸化樹脂を４１．４９ｇ投入した。この懸濁液を２１℃で１時間攪拌後、イオン交換樹脂を分離し、樹脂を５０ｖｏｌ％アセトン水溶液３５ｍｌで洗浄した。この工程をさらに１回繰り返して実施し、得られたろ過液１７８．６９ｇを４９．７９ｇまで減圧濃縮した。濃縮終了後、水８．６ｍｌとＴＨＦ９９ｍｌを加え、８℃に冷却した。冷却後の濃縮液にＴＨＦ１２４ｍｌを加えた後、種晶として０．０４ｇのナファモスタットメシル酸塩を加え、３時間攪拌した。ＴＨＦ １７３ｍｌを１時間６分かけて滴下し、さらに１６時間攪拌した。析出した結晶を内径９５ｍｍの桐山ロートで７分かけてろ過、乾燥し、ナファモスタットメシル酸塩８．４６ｇを得た（ＨＰＬＣ純度：９９．９％、残塩化物イオン：０．０１２％）。
［実施例３］
＜バッチ法＞
（メタンスルホン化樹脂調製）
水酸化物イオンで置換された強塩基性イオン交換樹脂９４．３６ｇ（下記のナファモスタット塩酸塩に対して１２当量）に水１５７ｍｌを加えた後、２５℃でメタンスルホン酸１５．０９ｇを滴下し、２５℃で１時間以上攪拌した。この樹脂を分離、洗浄後、５０ｖｏｌ％ＴＨＦ水溶液１５１ｍｌに懸濁し、２５℃で１０分攪拌した。この樹脂を分離、洗浄し、メタンスルホン化樹脂 ８７．３８ｇを得た。
（イオン交換）
このメタンスルホン酸化樹脂３０．１７ｇを５０ｖｏｌ％ＴＨＦ水溶液５０ｍｌに投入後、ナファモスタット塩酸塩５．０７ｇ（正味量５．００ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．５％）を投入し、続いて５分攪拌後、１０％メタンスルホン酸水溶液を数滴加えてｐＨ２に調整した（溶液中のナファモスタット塩酸塩濃度９．６％（ナファモスタット換算濃度７．９％））。この懸濁液を２５℃で１時間以上攪拌後、イオン交換樹脂をろ過により分離し、樹脂を５０ｖｏｌ％ＴＨＦ水溶液４０ｍｌで洗浄した。得られたろ過液に、メタンスルホン酸化樹脂を３０．１９ｇ投入した。この懸濁液を２５℃で１時間以上攪拌後、イオン交換樹脂を分離し、樹脂を５０ｖｏｌ％ＴＨＦ水溶液４０ｍｌで洗浄した。この工程をさらに１回繰り返して実施し、得られたろ過液１４０．２７ｇを２３．３ｇまで減圧濃縮した。濃縮終了後、水３ｍｌとＴＨＦ２０ｍｌを加え、８℃に冷却した。冷却後の溶液にナファモスタットメシル酸塩を種晶として０．０５ｇを添加後、３０分攪拌し、さらにＴＨＦ２００ｍｌを２．５時間かけて追加した。３時間攪拌後、析出した結晶を内径４０ｍｍの桐山ロートで３０分かけてろ過、乾燥し、ナファモスタットメシル酸塩６．０３ｇを得た（ＨＰＬＣ純度：９９．９％、残塩化物イオン：０．０１８％）。
＜バッチ法＞
（メタンスルホン化樹脂調製）
水酸化物イオンで置換された強塩基性イオン交換樹脂９４．３６ｇ（下記のナファモスタット塩酸塩に対して１２当量）に水１５７ｍｌを加えた後、２５℃でメタンスルホン酸１５．０９ｇを滴下し、２５℃で１時間以上攪拌した。この樹脂を分離、洗浄後、５０ｖｏｌ％ＴＨＦ水溶液１５１ｍｌに懸濁し、２５℃で１０分攪拌した。この樹脂を分離、洗浄し、メタンスルホン化樹脂 ８７．３８ｇを得た。
（イオン交換）
このメタンスルホン酸化樹脂３０．１７ｇを５０ｖｏｌ％ＴＨＦ水溶液５０ｍｌに投入後、ナファモスタット塩酸塩５．０７ｇ（正味量５．００ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．５％）を投入し、続いて５分攪拌後、１０％メタンスルホン酸水溶液を数滴加えてｐＨ２に調整した（溶液中のナファモスタット塩酸塩濃度９．６％（ナファモスタット換算濃度７．９％））。この懸濁液を２５℃で１時間以上攪拌後、イオン交換樹脂をろ過により分離し、樹脂を５０ｖｏｌ％ＴＨＦ水溶液４０ｍｌで洗浄した。得られたろ過液に、メタンスルホン酸化樹脂を３０．１９ｇ投入した。この懸濁液を２５℃で１時間以上攪拌後、イオン交換樹脂を分離し、樹脂を５０ｖｏｌ％ＴＨＦ水溶液４０ｍｌで洗浄した。この工程をさらに１回繰り返して実施し、得られたろ過液１４０．２７ｇを２３．３ｇまで減圧濃縮した。濃縮終了後、水３ｍｌとＴＨＦ２０ｍｌを加え、８℃に冷却した。冷却後の溶液にナファモスタットメシル酸塩を種晶として０．０５ｇを添加後、３０分攪拌し、さらにＴＨＦ２００ｍｌを２．５時間かけて追加した。３時間攪拌後、析出した結晶を内径４０ｍｍの桐山ロートで３０分かけてろ過、乾燥し、ナファモスタットメシル酸塩６．０３ｇを得た（ＨＰＬＣ純度：９９．９％、残塩化物イオン：０．０１８％）。
［比較例１］
（特許文献１に準じた製法）
ナファモスタット塩酸塩９．８９ｇ（正味量７．００ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．７％）を水７００ｍｌに加え、２５℃で溶解した（ナファモスタット換算濃度０．８％）。この溶液に８．７％炭酸水素ナトリウム水溶液４８．２０ｇを加えて１９時間４０分攪拌した。析出した結晶を内径９５ｍｍの桐山ロートで５０分かけてろ過し、室温で乾燥し、ナファモスタット重炭酸塩７．５１ｇを得た。
このナファモスタット重炭酸塩７．５１ｇをメタノール２５ｍｌに懸濁し、メタンスルホン酸４．２６ｇを添加した。ジエチルエーテル５０ｍｌを添加し、さらに３時間２０分攪拌後、析出した結晶をろ過、乾燥し、ナファモスタットメシル酸塩を８．７３ｇ得た（ＨＰＬＣ純度：９８．３％）。
（特許文献１に準じた製法）
ナファモスタット塩酸塩９．８９ｇ（正味量７．００ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．７％）を水７００ｍｌに加え、２５℃で溶解した（ナファモスタット換算濃度０．８％）。この溶液に８．７％炭酸水素ナトリウム水溶液４８．２０ｇを加えて１９時間４０分攪拌した。析出した結晶を内径９５ｍｍの桐山ロートで５０分かけてろ過し、室温で乾燥し、ナファモスタット重炭酸塩７．５１ｇを得た。
このナファモスタット重炭酸塩７．５１ｇをメタノール２５ｍｌに懸濁し、メタンスルホン酸４．２６ｇを添加した。ジエチルエーテル５０ｍｌを添加し、さらに３時間２０分攪拌後、析出した結晶をろ過、乾燥し、ナファモスタットメシル酸塩を８．７３ｇ得た（ＨＰＬＣ純度：９８．３％）。
（非特許文献１に準じた製法）
［比較例２］
メタンスルホン酸ナトリウム１９．６７ｇを水２０６ｍｌに溶解し、ｐＨ４．４とした。この溶液にナファモスタット塩酸塩９．８９ｇ（正味量７．００ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．７％）を加え、２５℃で１９時間２０分攪拌した。析出した固体を内径９５ｍｍの桐山ロートで２４時間５分かけてろ過し、６０℃で乾燥した。得られた固体に水３５ｍｌを加えて、７０℃で３０分攪拌し、溶解した。この溶液を冷却し、２５℃で１３時間４０分攪拌した。析出した固体を内径９５ｍｍの桐山ロートで１時間１０分かけてろ過し、まだ水を含んだ状態であったがこの状態で乾燥しナファモスタットメシル酸塩を９．６８ｇ得た（ＨＰＬＣ純度：９９．６％、メタンスルホン酸ナトリウム含有量 １８．６％）。
［比較例２］
メタンスルホン酸ナトリウム１９．６７ｇを水２０６ｍｌに溶解し、ｐＨ４．４とした。この溶液にナファモスタット塩酸塩９．８９ｇ（正味量７．００ｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．７％）を加え、２５℃で１９時間２０分攪拌した。析出した固体を内径９５ｍｍの桐山ロートで２４時間５分かけてろ過し、６０℃で乾燥した。得られた固体に水３５ｍｌを加えて、７０℃で３０分攪拌し、溶解した。この溶液を冷却し、２５℃で１３時間４０分攪拌した。析出した固体を内径９５ｍｍの桐山ロートで１時間１０分かけてろ過し、まだ水を含んだ状態であったがこの状態で乾燥しナファモスタットメシル酸塩を９．６８ｇ得た（ＨＰＬＣ純度：９９．６％、メタンスルホン酸ナトリウム含有量 １８．６％）。
＜結果＞
同サイズの桐山ロートを用いた実施例２と比較すると、比較例１の方法では、析出したナファモスタット重炭酸塩のろ過に時間がかかり、大量生産には不向きであることが判った。また、得られたナファモスタットメシル酸塩の純度も低かった。
比較例２の方法も同様に、析出したナファモスタットメシル酸塩をろ過するのに非常に時間がかかり、大量生産には不向きであることが判った。さらには、メタンスルホン酸ナトリウムの混入もみられた。
一方、本願発明の方法では、比較例１、２の方法に比べて、ろ過時間が短く、得られたナファモスタットメシル酸塩の純度も非常に高いものであった（実施例１〜３）。さらに、バッチ法を用いた場合には、ナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩を溶解させるのに必要な溶媒の量を大幅に低減することができた（実施例２〜３）。
したがって、本発明のナファモスタットメシル酸塩の製造方法は、従来の方法よりも優れており、ナファモスタットの大量生産に適したものである。
同サイズの桐山ロートを用いた実施例２と比較すると、比較例１の方法では、析出したナファモスタット重炭酸塩のろ過に時間がかかり、大量生産には不向きであることが判った。また、得られたナファモスタットメシル酸塩の純度も低かった。
比較例２の方法も同様に、析出したナファモスタットメシル酸塩をろ過するのに非常に時間がかかり、大量生産には不向きであることが判った。さらには、メタンスルホン酸ナトリウムの混入もみられた。
一方、本願発明の方法では、比較例１、２の方法に比べて、ろ過時間が短く、得られたナファモスタットメシル酸塩の純度も非常に高いものであった（実施例１〜３）。さらに、バッチ法を用いた場合には、ナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩を溶解させるのに必要な溶媒の量を大幅に低減することができた（実施例２〜３）。
したがって、本発明のナファモスタットメシル酸塩の製造方法は、従来の方法よりも優れており、ナファモスタットの大量生産に適したものである。
Claims (9)
- （１）陰イオン交換樹脂の陰イオンがメシル酸イオンである陰イオン交換樹脂を用意する工程、
（２）工程（１）で得られた陰イオン交換樹脂と、ナファモスタット重炭酸塩及びナファモスタットメシル酸塩以外のナファモスタット塩とを溶媒存在下で接触させることにより、該ナファモスタット塩をナファモスタットメシル酸塩に塩交換してナファモスタットメシル酸塩を含む溶液を得る工程、
（３）工程（２）で得られたナファモスタットメシル酸塩を含む溶液からナファモスタットメシル酸塩を晶析する工程、
を含む、ナファモスタットメシル酸塩の製造方法であって、
前記工程（２）における溶媒が、アセトン、テトラヒドロフラン、２−プロパノール、２−ブタノール、アセトニトリルからなる群から選択される少なくとも１種の水溶性溶媒と水との混合溶媒である、前記製造方法。 - 前記工程（２）における塩交換を、工程（１）で得られた陰イオン交換樹脂と、前記ナファモスタット塩とを、溶媒存在下で混合することにより行う、請求項１に記載のナファモスタットメシル酸塩の製造方法。
- 前記工程（２）において、ナファモスタット塩及び溶媒を含む混合液中のナファモスタット塩のナファモスタット換算濃度が、３〜１０質量％である、請求項２に記載のナファモスタットメシル酸塩の製造方法。
- 前記ナファモスタット塩のナファモスタット換算濃度が、４〜９質量％である、請求項３に記載のナファモスタットメシル酸塩の製造方法。
- 前記工程（２）における塩交換を、工程（１）で得られた陰イオン交換樹脂を充填したカラムに、前記ナファモスタット塩と溶媒を含む溶液を通すことにより行う、請求項１に記載のナファモスタットメシル酸塩の製造方法。
- 前記ナファモスタット塩が、ナファモスタット強酸塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のナファモスタットメシル酸塩の製造方法。
- 前記ナファモスタット強酸塩が、ナファモスタット塩酸塩である、請求項６に記載のナファモスタットメシル酸塩の製造方法。
- 前記工程（２）において、ナファモスタット塩及び溶媒を含む溶液のｐＨが１〜５の範囲内に調整される、請求項１〜７のいずれか１項に記載のナファモスタットメシル酸塩の製造方法。
- 前記イオン交換樹脂量が、前記ナファモスタット塩に対して、２当量〜２０当量である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のナファモスタットメシル酸塩の製造方法。
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