ES2873828T3 - Preparación y cristalización innovadoras de iosimenol - Google Patents
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Abstract
Cristal de iosimenol, caracterizado por (i) un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene cuatro o más picos 2q ± 0,2 y seleccionados de 8,1º, 9,6º, 9,9º, 10,0º, 10,7º, 15,4º, 16,9º, 18,0º, 18,6º, 18,9º, 20,1º, 20,4º, 21,9º, 22,2º, 22,5º, 24,8º, 26,1º, 26,8º, 27,5º, 28,9º, 29,4º, 29,7º, 30,5º, 34,1º y 34,6º, en el que la medición de dicho cristal es a una temperatura de 293 K; o (ii) parámetros de la celda unitaria a T = 293 K igual a los siguientes: a = 21,8919(16) Å, b = 9,8210(9) Å, c = 20,0233(12) Å, a = 90º, b = 94,955(1)º, g = 90º, volumen de 4289(6) Å3 y un grupo espacial P21/a monoclínico.
Description
DESCRIPCIÓN
Preparación y cristalización innovadoras de iosimenol
Campo técnico
La presente invención se refiere generalmente a un cristal de iosimenol y a un procedimiento de preparación del cristal. Con más detalle, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de iosimenol ya un procedimiento de preparación de un cristal de iosimenol, así como a un cristal de iosimenol preparado mediante estos procedimientos.
Técnica anterior
El iosimenol, N,N’-bis[3-carbamoil-5-(2,3-dihidroxipropil-carbamoil)-2,4,6-triyodofenil]-N,N’-bis(2,3-dihidroxipropil)-malonamida, que tiene la estructura mostrada a continuación, se ha propuesto como un agente de contraste de rayos X no iónico útil por el Dr. Milos Sovak en 1995 (documento de patente 1).
Para hacer que el iosimenol sea apto para su uso comercial como agente de contraste de rayos X, es necesario fabricar el iosimenol con alto rendimiento y, a continuación, purificar eficazmente el producto. Además, un agente de contraste de rayos X se administra generalmente a un cuerpo humano en una dosis alta, por tanto se requiere que el iosimenol como agente de contraste de rayos X tenga específicamente una pureza alta. Sin embargo, ha sido difícil purificar eficazmente una cantidad tan grande de iosimenol debido a que el iosimenol tiene centros quirales y un átomo de carbono pseudoasimétrico en el puente y los ejes quirales.
El documento de patente 2 divulga algunos procedimientos de síntesis del iosimenol. En el documento de patente 2 (ejemplo 9), se preparó iosimenol haciendo reaccionar 5,5’-[(1,3-dioxo-1,3-propanodiil)diimino]bis[N-(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida] (denominada a continuación en el presente documento con 3-cloro-1,2-propanodiol en agua, pero el rendimiento fue bajo y la pureza del producto fue baja. Además, se purificó el iosimenol en bruto a través de las siguientes etapas: desionización, adsorción en resina de intercambio iónico, carbonización finalizada mediante purificación usando cromatografía CL de fase inversa (ejemplo 10). La pureza promedio lograda mediante HPLC fue de alrededor del 95% cuando se partía de iosimenol en bruto desionizado al 85%.
continuación. En el procedimiento, se protegió CVI con isopropilideno de antemano y, a continuación, se hizo reaccionar la CVI protegida (diacetónido de CVI) con 3-cloro-1,2-propanodiol en metanol. De hecho, los presentes inventores han revisado el procedimiento, pero tanto el rendimiento como la pureza eran bajos.
Tal como se mencionó anteriormente, es importante fabricar el iosimenol con alta pureza para un fin comercial, por tanto es necesario purificar un producto en bruto de iosimenol de alguna manera. Sin embargo, para el procedimiento de fabricación, existen algunas limitaciones reales para purificar el iosimenol usando HPLC. Resulta evidente que el método de HPLC representa un método potente y eficiente para alcanzar los requisitos de pureza. Por otro lado, los métodos de HPLC presentan muchas desventajas, tales como bajo rendimiento, cantidad extremadamente alta de residuo acuoso que contiene disolventes orgánicos (1.000 kg por kg de material purificado) y unos costes de inversión enormemente altos. La combinación de todas estas desventajas constituye unos costes de producción extraordinariamente altos.
La cristalización es uno de los métodos convencionales para la purificación de un principio activo farmacéutico (API) de medios de contraste (CM). Aunque este método se aplica en muchos CM iónicos sin dificultades, tanto para monómeros como dímeros, su aplicación en CM no iónicos no es fácil y habitualmente requiere condiciones muy específicas. De hecho, en el documento de patente 1 y el documento de patente 2, no hay descripciones de ningún cristal de iosimenol.
Se sabe que algunos CM no iónicos existes en diversas formas isoméricas y un gran número de estos isómeros coexisten en la fase sólida obtenida. Específicamente, el iosimenol proporciona tres tipos de estereoisómeros:
(A) diastereómeros y enantiómeros a partir de los átomos de carbono quirales en las cadenas laterales o un átomo de carbono pseudoasimétrico en el puente y los ejes quirales;
(B) diastereómeros de torsión (rotámeros) como isomerismo exo/endo, isomerismo cis/trans, isomerismo syn/anti y ejes quirales;
(C) confórmeros.
Los presentes inventores aplicaron los métodos de cristalización descritos en la bibliografía, pero este enfoque nunca
fue satisfactorio, independientemente de usar iosimenol en bruto o purificado. Si se obtenía cualquier sólido, habitualmente se obtenía un sólido de consistencia gomosa y nunca se observó ningún aumento de pureza. Además, el iosimenol, a diferencia de otros agentes de contraste, iodixanol o iohexol, es prácticamente insoluble en disolventes tales como alcoholes, éteres y alcoholes alcoxílicos. El enfoque habitual, como la cristalización por evaporación o la cristalización por enfriamiento, no fue satisfactorio debido a la insolubilidad ya mencionada del iosimenol en disolventes seleccionados o a la solubilidad extremadamente alta en disolventes apróticos como la dimetilformamida.
Lista de referencias
Bibliografía de patentes
Documento de patente 1: documento US 5.698.739 B
Documento de patente 2: documento WO 2009/091758
Sumario de Invención
Problema técnico
El principal propósito de la presente invención es proporcionar una preparación y/o purificación eficaces de iosimenol con alto rendimiento y alta pureza. Con respecto a la purificación, la idea principal de la invención es una conversión de muchos isómeros presentes en disolución de iosimenol en sólo aquellos isómeros que sean significativamente menos solubles en un disolvente dado y que cristalicen a partir de la disolución.
Solución al problema
Los presentes inventores han realizado estudios intensivos para llevar a cabo el propósito anterior y, entonces, encontraron condiciones específicas del procedimiento de preparación de iosimenol a partir de CVI con alto rendimiento y alta pureza, así como condiciones específicas de la cristalización para la purificación con alta pureza. Con más detalle, los presentes inventores han descubierto que el iosimenol puede prepararse a partir de CVI haciendo reaccionar con un agente alquilante que introduce un grupo 2,3-dihidroxipropilo con alto rendimiento y alta pureza en presencia de una base inorgánica y un haluro de metal en un disolvente que comprende 2-metoxietanol, y el iosimenol obtenido puede cristalizarse adicionalmente con alta pureza ajustando los disolventes y la temperatura de manera adecuada. Basándose en los nuevos hallazgos, los presentes inventores han completado una secuencia innovadora de procedimiento que tiene una capacidad de purificación suficiente y un rendimiento razonable, lo que permite usar el procedimiento a escala industrial.
La presente invención proporciona cristales y procedimientos para prepararlos tal como se muestra en los siguientes término 1 a término 15.
Término 1. Un cristal de iosimenol, caracterizado por
(i) un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene cuatro o más picos 20 ± 0,2 y seleccionados de 8,1°, 9,6°, 9,9°, 10,0°, 10,7°, 15,4°, 16,9°, 18,0°, 18,6°, 18,9°, 20,1°, 20,4°, 21,9°, 22,2°, 22,5°, 24,8°, 26,1°, 26,8°, 27,5°, 28,9°, 29,4°, 29,7°, 30,5°, 34,1° y 34,6°, en el que la medición de dicho cristal es a una temperatura de 293 K; o
(ii) parámetros de la celda unitaria a T = 293 K igual a los siguientes: a = 21,8919(16) A, b = 9,8210(9) A, c = 20,0233(12) A, a = 90°, p = 94,955(1)°, y = 90°, volumen de 4289(6) A3 y un grupo espacial P21/a monoclínico. Término 2. El cristal de iosimenol según el término 1, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene cuatro o más picos 20 ± 0,2 y seleccionados de 8,1°, 20,4°, 21,9°, 22,2°, 22,5°, 26,8° y 30,5°, en el que la medición de dicho cristal es a una temperatura de 293 K.
Término 3. Un procedimiento para preparar iosimenol de fórmula:
que comprende hacer reaccionar CVI de fórmula:
con un agente alquilante que introduce un grupo 2,3-dihidroxipropilo en presencia de una base inorgánica en un disolvente que comprende 2-metoxietanol.
Término 4. El procedimiento según el término 3, en el que el agente alquilante que introduce un grupo 2,3-dihidroxipropilo
(i) se selecciona del grupo que consiste en 3-halo-1,2-propanodiol (por ejemplo, 3-cloro-1,2-propanodiol o 3-bromo-1,2-propanodiol; preferiblemente, 3-cloro-1,2-propanodiol) y glicidol; y/o
(ii) es 3-halo-1,2-propanodiol.
El 3-halo-1,2-propanodiol también incluye 3-halo-1,2-propanodiol protegido.
Término 5. El procedimiento según el término 3 ó 4, en el que la base inorgánica
(i) se selecciona del grupo que consiste en un hidróxido de metal alcalino y un hidróxido de metal alcalinotérreo; y/o (ii) es hidróxido de litio, hidróxido de calcio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o una mezcla de los mismos. Término 6. El procedimiento según uno cualquiera de los términos 3 a 5, en el que la reacción para preparar iosimenol se realiza en presencia de un haluro de metal además de una base inorgánica.
Término 7. El iosimenol según el término 6, en el que el haluro de metal es CaCh, ZnCh o MgCh (preferiblemente, CaCh).
Término 8. Un procedimiento para la preparación de iosimenol cristalino a partir de una disolución saturada o sobresaturada de dicho compuesto, que comprende:
Etapa 1: suspender el iosimenol desionizado en una mezcla de disolventes que comprende
(i) uno o más disolvente(s) orgánico(s) seleccionado(s) de alcanoles lineales o ramificados C1-C6, alcoxialcanoles o éteres alifáticos C2-C8 o cíclicos C4-C6 (por ejemplo, ciclopentil metil éter, di-t-butil éter, dietil éter, diglima, diisopropil éter, dimetoxietano, dimetoximetano, 1,4-dioxano, etil t-butil éter, metoxietano, metil t-butil éter, 2-metiltetrahidrofurano, morfolina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y combinaciones de los mismos), y
(ii) agua,
Etapa 2: someter la mezcla a calor y/o ultrasonidos para hacer que la mezcla se disuelva por completo,
Etapa 3: continuar sometiendo la disolución al mismo o diferente calor y/o ultrasonidos para obtener un cristal, y Etapa 4: recoger el cristal resultante sobre un filtro.
Término 9. El procedimiento según el término 8, en el que el calentamiento en la etapa 2 y/o la etapa 3 se realiza con microondas.
Término 10. El procedimiento según el término 8 ó 9, en el que el/los disolvente(s) orgánico(s) en la etapa 1 se selecciona(n) del grupo que consiste en metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, i-butanol, sec-butanol, terc-butanol, pentanoles incluyendo alcoholes isoamílicos, hexanoles y 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, 1-metoxi-2-propanol y 2-isopropoxietanol.
Término. 11. El procedimiento según uno cualquiera de los términos 8 a 10, en el que la mezcla de disolventes en la etapa 1 contiene hasta el 20% de agua.
Término 12. El procedimiento según uno cualquiera de los términos 8 a 11, en el que el procedimiento de cristalización en la etapa 3 puede iniciarse mediante la adición de un simiente de cristal de iosimenol mientras o después de que se aumente la temperatura.
Término 13. El procedimiento según uno cualquiera de los términos 8 a 12, en el que se usa trometamol para regular el pH durante el procedimiento de cristalización.
Término 14. El procedimiento según uno cualquiera de los términos 8 a 13, en el que las etapas 2 y 3 se realizan a 70°C - 140°C.
Término 15. El procedimiento según uno cualquiera de los términos 8 a 14, en el que la concentración de iosimenol como material de partida en la etapa 1 es del 10% p/v - 60% p/v.
La pureza anterior y cada contenido de impurezas pueden medirse, por ejemplo, por un método de normalización de áreas mediante HPLC.
Durante el procedimiento de cristalización, los rotámeros de iosimenol en la disolución se convierten en un rotámero preferido que es significativamente menos soluble y cristaliza a partir de la disolución.
Efecto de la invención
Con respecto a un procedimiento para preparar iosimenol a partir de CVI y 3-halo-1,2-propanodiol o glicidol, puede prepararse iosimenol con alto rendimiento y alta pureza haciendo reaccionar CVI sin protección con 3-halo-1,2-propanodiol o glicidol en presencia de una base inorgánica y un haluro de metal (por ejemplo, CaCh, ZnCh, MgCh) en un disolvente que comprende 2-metoxietanol. Además, se desioniza el iosimenol obtenido y, a continuación, puede purificarse mediante cristalización en una mezcla de disolventes que comprende uno o más disolventes orgánicos y agua con calor y/o ultrasonidos. La presente invención permite preparar iosimenol altamente puro.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra una comparación de los patrones de polvo de las muestras JM 070415A a JM 070415D, JM-090415Ey JM-050315B.
La figura 2 muestra iosimenol cristalino en aglomerados típicos por ultrasonidos que consisten en la muestra I-1. La figura 3 muestra partículas secadas por pulverización típicas de iosimenol amorfo, muestra I-2.
La figura 4 muestra iosimenol amorfo secado por pulverización, muestra I-2.
La figura 5 muestra iosimenol cristalino, muestra I-3. La imagen muestra una amplia distribución de tamaño de partícula y diversidad de forma de partícula.
La figura 6 muestra iosimenol cristalino, muestra I-3.
Descripción de las realizaciones
Preparación de iosimenol en bruto
La concentración de CVI en la mezcla de reacción es del 5 al 20% p/p, preferiblemente del 10 al 15% p/p.
La cantidad de 3-halo-1,2-propanodiol o glicidol es de 2,0 a 4,0 moles por mol de CVI, preferiblemente de 3,6 a 3,8 moles.
La base inorgánica usada en la reacción en la que se prepara iosimenol a partir de CVI y 3-halo-1,2-propanodiol o glicidol incluye un hidróxido de metal alcalino y un hidróxido de metal alcalinotérreo, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o una mezcla de los mismos.
La cantidad de la base inorgánica es de 3,0 a 5,0 moles por mol de CVI, preferiblemente 4,0 moles.
El haluro de metal usado en la reacción en la que se prepara iosimenol a partir de CVI y 3-halo-1,2-propanodiol o glicidol incluye CaCh, ZnCh y MgCh, preferiblemente CaCh. El CaCh incluye CaCh(H2O)x, en el que x = 0, 2, 4 y 6, el ZnCl2 incluye ZnCh (H2O)y, en el que y = 0, 1, 1,5, 2,5, 3 y 4, y el MgCh incluye MgCh (^O )z en el que z = 0, 2, 4 y 6. La cantidad del metal es de 3,0 a 5,0 moles por mol de CVI, preferiblemente 4,0 moles.
El disolvente usado en la reacción en la que se prepara iosimenol a partir de CVI y 3-halo-1,2-propanodiol o glicidol es 2-metoxietanol o un disolvente que comprende 2-metoxietanol. El disolvente comprendido además de 2-metoxietanol incluye, por ejemplo, glicerina, la cantidad de glicerina es de 0,2 a 0,3 g por gramo de CVI, preferiblemente 0,25 g.
El 2-metoxietanol se añade en una cantidad de 2,5 a 6 ml por gramo de CVI, preferiblemente de 3,0 a 3,5 ml.
La temperatura de reacción cuando se prepara iosimenol a partir de CVI y 3-halo-1,2-propanodiol o glicidol es de 20°C a 80°C, preferiblemente de 30°C a 70°C, más preferiblemente de 40°C a 50°C.
El tiempo de reacción cuando se prepara iosimenol a partir de CVI y 3-halo-1,2-propanodiol o glicidol es de 10 h a 70 h, preferiblemente de 16 h a 48 h, más preferiblemente de 18 h a 24 h.
Las impurezas producidas cuando se prepara iosimenol en bruto son principalmente IMP1, IMP2, IMP3 e IMP4, que son compuestos sobrealquilados. Se supone que las estructuras de los mismos son tal como se muestran a continuación.
Desionización de iosimenol en bruto
El iosimenol en bruto desionizado como material de partida en el procedimiento de cristalización puede prepararse a partir de iosimenol en bruto tal como se menciona a continuación. El iosimenol en bruto obtenido contiene sales inorgánicas y otras impurezas orgánicas iónicas. La disolución acuosa de iosimenol en bruto puede desionizarse mediante nanofiltración o mediante resinas de intercambio iónico.
(1) El iosimenol en bruto desionizado puede solidificarse mediante métodos convencionales apropiados, por ejemplo, mediante precipitación de una disolución concentrada en alcohol o mediante secado por pulverización. La concentración de la disolución acuosa puede realizarse mediante evaporación por calor a presión reducida o mediante nanofiltración combinada con ósmosis inversa.
(2) Otra posibilidad adicional es el uso directo del iosimenol en bruto desionizado como disolución acuosa y concentrado mediante destilación azeotrópica con 2-metoxietanol. Se monitoriza el contenido de agua y, después de la retirada de agua mediante destilación, se ajusta la razón de disolvente de cristalización.
La calidad del iosimenol en bruto desionizado de partida puede afectar a la pureza del iosimenol cristalizado, es decir, la pureza lograda del material cristalizado depende de la pureza del iosimenol en bruto desionizado de partida. Un material con una calidad más baja (inferior al 92%) requiere doble cristalización para lograr una pureza superior al 98%.
El material de partida para la cristalización debe estar desionizado y ser razonablemente puro. En la etapa actual de desarrollo, puede lograrse una pureza final de los cristales de iosimenol de alrededor del 97%, si se aplica este método al API iosimenol en bruto desionizado con una pureza de partida del 86 - 90% de área de HPLC. Para lograr una pureza superior al 98%, puede suponerse que la pureza del material de partida debe ser superior al 94%. Se supone que puede lograrse esta pureza de partida del 94% si se optimiza bien la síntesis de los productos intermedios según el documento de patente 1.
Iosimenol cristalino
Los cristales de iosimenol pueden caracterizarse mediante técnicas de cristalografía, tales como (pero sin limitarse a) difracción de rayos X, difracción de neutrones, difracción de electrones y/o similares. En algunas realizaciones, los cristales de iosimenol pueden caracterizarse por patrones de difracción de rayos X o por uno o más parámetros de la red cristalina, o combinaciones de los mismos, por ejemplo, tal como se describe en el presente documento.
El cristal de iosimenol puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene cuatro o más picos 20 ± 0,2 y seleccionados de aproximadamente 8,1°, 9,6°, 9,9°, 10,0°, 10,7°, 15,4°, 16,9°, 18,0°, 18,6°, 18,9°, 20,1°, 20,4°, 21,9°, 22,2°, 22,5°, 24,8°, 26,1°, 26,8°, 27,5°, 28,9°, 29,4°, 29,7°, 30,5°, 34,1° y 34,6°, en el que la medición de dicho cristal es a una temperatura de aproximadamente 293 K.
El carácter del cristal de iosimenol puede medirse con los instrumentos de medición usados en los ejemplos de realización descritos a continuación, pero no debe limitarse a los mismos.
Procedimiento general de cristalización
A continuación se muestran algunas condiciones del procedimiento de cristalización, pero no debe limitarse a las mismas.
(1. Composición de la mezcla de disolventes)
La composición de la mezcla de disolventes de cristalización es un parámetro fundamental de la cristalización. Los disolventes usados en la purificación se componen principalmente de una mezcla de 2-metoxietanol y agua, cuya razón en volumen se selecciona del intervalo de 98:2 a 80:20. Es necesaria una cantidad estequiométrica de agua en la mezcla de disolventes, pero más del 10% de agua puede reducir el rendimiento en la purificación.
Además de 2-metoxietanol, pueden usarse otros disolventes, tales como uno o más alcanoles lineales o ramificados C1-C6, alcoxialcanoles y éteres alifáticos C2-C8 o cíclicos C4-C6. Los alcanoles incluyen metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, i-butanol, sec-butanol, terc-butanol, pentanoles incluyendo alcoholes isoamílicos y hexanoles; los alcoxialcanoles incluyen 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, 1-metoxi-2-propanol y 2-isopropoxietanol; y los éteres incluyen ciclopentil metil éter, di-t-butil éter, dietil éter, diglima, diisopropil éter, dimetoxietano, dimetoximetano, 1,4-dioxano, etil t-butil éter, metoxietano, metil t-butil éter, 2-metiltetrahidrofurano, morfolina, tetrahidrofurano y tetrahidropirano. (2. Aporte de energía)
El suministro de energía, tal como calor y ultrasonidos, específicamente calor, a la mezcla de cristalización es útil para fomentar la cristalización con alta pureza. También es posible calentar la mezcla con energía de microondas. La
temperatura durante el procedimiento de cristalización debe ser superior a 50°C, preferiblemente de 70 - 140°C, más preferiblemente de 80 - 110°C, idealmente de 90 - 100°C. Mayor temperatura, ultrasonidos y microondas puede fomentar la cinética del procedimiento de cristalización. La temperatura más conveniente para la cristalización es el punto de ebullición de la mezcla de disolventes usada. La presión aplicada es atmosférica, o elevada, si la temperatura requerida supera el punto de ebullición de la mezcla de disolventes a presión atmosférica. La transferencia de calor y masa se logra mediante agitación o ultrasonidos. Puede ser necesaria la siembra de la mezcla de cristalización. (3. Tiempo de cristalización)
El tiempo de cristalización no está limitado siempre que se deposite una cantidad suficiente del cristal. En general, el tiempo es de aproximadamente 10 a 200 h, preferiblemente de aproximadamente 20 a 150 h. Un tiempo corto de la misma puede conducir a un bajo rendimiento, mientras que un tiempo largo de la misma puede aumentar los productos de descomposición. Con el fin de acortar el tiempo de cristalización, los microondas o ultrasonidos pueden asistir a la cristalización con calor.
(4. Concentración de iosimenol en el disolvente de cristalización)
La concentración de iosimenol como material de partida en la mezcla de disolventes para la cristalización es del 10 al 60% p/v, preferiblemente del 20 al 50% p/v, más preferiblemente del 25 al 40% p/v.
(5. Siembra)
La siembra de la mezcla de cristalización con una pequeña cantidad de iosimenol cristalino aumenta el rendimiento y la pureza y reduce drásticamente (aproximadamente el 50%) el tiempo de cristalización. La cantidad de iosimenol cristalino añadido para la siembra no está limitada. Para tener una idea aproximada, puede usarse del 0,1 al 10% p/p por iosimenol en bruto.
Condiciones específicas de la cristalización innovadora del iosimenol
Los principales parámetros que influyen en la cristalización del iosimenol pueden ser:
- composición y pH de la disolución de cristalización
-temperatura del procedimiento de cristalización
-tiempo de cristalización
- presencia de centros de cristalización añadidos de manera intencionada (siembra)
- mezclado de la disolución durante el procedimiento de cristalización
- concentración de iosimenol en la disolución de cristalización
- presencia de materiales iónicos en el iosimenol en bruto
- pureza del iosimenol en bruto de partida
sin embargo, no es necesario que todos los parámetros se definan explícitamente.
Aunque los medios de contraste son compuestos relativamente estables, habitualmente después de una exposición a calor a largo plazo, puede producirse cierta degradación. Los más vulnerables son los grupos amida y el yodo unido de manera covalente. En el caso del iosimenol, los hidrógenos ácidos en el carbono alifático del grupo malonilo pueden provocar la escisión del puente a una temperatura más alta y pueden conducir a la formación de impurezas monoméricas. Todas estas degradaciones mencionadas son más intensas en condiciones fuertemente ácidas o fuertemente básicas. Dada la experiencia de los presentes inventores en la formulación de iosimenol, se usó trometamol como tampón para controlar el pH entre 6 - 7, desde el punto de vista de la influencia del color. Las condiciones ideales para la cristalización del iosimenol son cuando la cristalización se realiza en el tiempo de procedimiento más corto a la temperatura lo más baja posible a pH adecuado y controlado entre 6 - 7 por un tampón, desde el punto de vista de la influencia del color.
Mediante observación visual (cambio de color de la disolución a ligeramente amarilla-marrón), se descubrió que, entre 80 - 110°C, el cambio de color no es intenso y no se observan nuevas impurezas ni un nivel aumentado de impurezas conocidas. Por tanto, las condiciones ideales para la cristalización son temperaturas de entre 80 - 110°C, pH de 6 - 7 y un tiempo para la cristalización lo más corto posible.
La reducción del tiempo necesario para completar la cristalización se logró mediante cristalización asistida por
microondas o mediante ultrasonidos. Ambos métodos reducen significativamente el tiempo de cristalización.
La concentración de iosimenol en la mezcla de disolventes de cristalización tiene una influencia significativa sobre el rendimiento y la pureza. Se descubrió que este fenómeno se debe principalmente a la razón entre iosimenol y 2-metoxietanol en lugar de otros codisolventes (agua, n-butanol). La razón óptima de iosimenol/2-metoxietanol es de aproximadamente 40/100. Cualquier desviación significativa de esta razón disminuye el rendimiento y la pureza de los cristales obtenidos.
Ejemplos
A continuación en el presente documento, la presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1. Preparación de iosimenol (escala de laboratorio)
Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml equipado con un agitador magnético con 5,5'-[(1,3-dioxo-1,3-propanodiil)diimino]bis[N-(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida] (CVI) (36,0 g, 0,027 moles), metoxietanol (108 ml), hidróxido de litio monohidratado (4,54 g, 0,110 moles), glicerina (9,0 g) y cloruro de calcio anhidro (12,0 g, 0,108 moles). Se calentó la mezcla hasta 50 - 55°C. A continuación, se añadió a la misma 3-cloro-1,2-propanodiol (11,35 g, 0,103 moles), manteniendo la temperatura interna a 40 - 45°C. Se calentó la mezcla de reacción durante 21 h a 40 - 45°C. Después de ese tiempo, se consideró que la reacción había finalizado; se precipitó la mezcla de reacción mediante etanol (220 ml) a 55 - 60°C. Se filtró la suspensión enfriada (a 10 - 12°C) y se lavó con metanol (150 ml). El producto en bruto con sales contenía 36,8 g de iosimenol (92% del teórico).
Se disolvió el producto en bruto que contenía iosimenol y sales en agua (500 ml) a pH = 1,9 - 2,0 y una temperatura de 40 - 45°C. Se ajustó la acidez de la disolución con ácido clorhídrico (1:2). Después de 10 min de agitación, se enfrió la disolución hasta 10 - 15°C. Se ajustó la conductividad de la disolución agitando la disolución con resinas de intercambio aniónico (Purolite A-400, 100 g) y resinas de intercambio catiónico (Purolite C-100, 48 g). Se agitó la mezcla durante 2 h a 20 - 30°C con la adición de 500 ml de agua. Se filtró la mezcla con resinas (conductividad de 0,8 |iS/cm) y se lavó con agua (100 ml). Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio y se secó hasta obtener una forma sólida. A continuación, se transfirió el sólido a una bandeja de secado de vidrio y se secó en un horno de vacío a 55 - 60°C bajo una atmósfera de nitrógeno. El iosimenol en bruto obtenido es un polvo desionizado blanquecino (27,28 g, 68,2% del teórico) con una pureza mediante HPLC del 93,22% de área. Sobrealquilos: imp. IMP1 IMP2: 2,55%, imp. IMP3: 0,29% e imp. IMP4: 0,56%.
Siguiendo los ejemplos de realización divulgados en el documento de patente 1 (documento US 5.698.739 B) y el documento de patente 2 (documento WO 2009/091758), se preparó cada iosimenol en bruto y se analizaron sus características. Los resultados se muestran en la tabla 1 junto con el resultado del ejemplo 1.
[Tabla 1]
Ejemplo 2. Preparación de iosimenol (escala comercial)
Se cargó un reactor revestido de vidrio de 250 l equipado con un agitador con CVI (36,0 kg, 27,07 moles), metoxietanol (108 l), hidróxido de litio monohidratado (4,54 kg, 108,2 moles), glicerina (9,0 kg) y cloruro de calcio anhidro (12,0 kg, 108,1 moles). Se calentó la mezcla hasta 55 - 60°C. A continuación, se añadió a la misma 3-cloro-1,2-propanodiol (11,35 kg, 102,7 moles), manteniendo la temperatura interna a 50 - 55°C. Se calentó la mezcla de reacción durante 16 h a 55 - 60°C. Después de ese tiempo, se precipitó la mezcla de reacción mediante etanol (220 l) a 50 - 55°C. Se centrifugó la suspensión enfriada (a 10 - 15°C) y se lavó con etanol (60 l). El producto en bruto con sales contenía 36 kg de iosimenol (90% del teórico).
Se disolvió el producto en bruto que contenía iosimenol y sales en agua (140 l) a pH = 1,5 - 2,0 y una temperatura de 48 - 52°C. Se ajustó la acidez de la disolución con ácido clorhídrico (1:2). Después de 10 minutos de agitación, se enfrió la disolución hasta 15 - 20°C. Se ajustó el pH de la disolución con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio a un pH de 5,2 - 5,8. Se retiró la porción principal de las sales usando una unidad de nanofiltración para lograr una conductividad de entre 0,2 - 0,7 |iS/cm. Se ajustó la conductividad objetivo de la disolución agitando la disolución con una resina de intercambio aniónico (Purolite A-400, 8-10 kg) y una resina de intercambio catiónico (Purolite C-100, 2-3 kg). Se agitó la mezcla con resinas durante 2 h a 20 - 30°C. Cuando se logró una conductividad de 0,3 1,0 |iS/cm, se eliminaron por filtración las resinas y se lavó con agua (20 l). Se carbonizó el filtrado dos veces (2 x 0,86 kg) durante 1 h a 55 - 60°C. Se concentró el filtrado enfriado (15-20°C) en una unidad de ósmosis inversa hasta una densidad de 1,40 - 1,41 g/ml (aproximadamente el 50% p/p). Se cargó la disolución concentrada de iosimenol en etanol (300 l) durante 1 h a 55 - 60°C. Se enfrió la suspensión de iosimenol y se centrifugó el iosimenol precipitado y se lavó con etanol. Se secó el sólido a un máximo de 50°C durante 12 h. Se disolvió el iosimenol secado en una disolución acuosa al 20 - 30% p/p y se solidificó mediante secado por pulverización.
El rendimiento del iosimenol es de 26 kg (65% del teórico) con una pureza mediante HPLC del 91,61%. Sobrealquilos: imp. IMP1 IMP2: 2,75%, imp. IMP3: 0,44% e imp. IMP4: 0,41%.
Preparación de simiente para la cristalización
Se obtuvieron los primeros cristales de iosimenol durante los experimentos iniciales de cristalización. En primer lugar, se purificó iosimenol en bruto amorfo (75 g) mediante cromatografía en columna (pureza lograda del 98,1%) y, a continuación, se cristalizó en una mezcla de 2-metoxietanol (50 ml) y metanol (7 ml). Se sometió a reflujo la mezcla de cristalización durante 24 h. A continuación, se diluyó la mezcla con una mezcla de agua y metanol (8 ml y 10 ml, respectivamente). A continuación, se eliminó por destilación una fracción de disolvente (10 ml) durante 1 h. Se mantuvo la mezcla restante durante las próximas 24 h a reflujo y, a continuación, se enfrió hasta 65°C durante 5 h. A continuación, se añadió 2-metoxietanol (70 ml) y se calentó la mezcla obtenida hasta reflujo. Las primeras trazas de sólido aparecieron después de 5 d y la prolongación del reflujo durante 15 d adicionales provocó una cristalización sustancial del material. Se separaron los cristales y se usaron como simiente en experimentos futuros.
Preparación de cristal de iosimenol
A continuación se muestran tres procedimientos típicos de cristalización de iosimenol en tres ejemplos.
(1) Cristalización de iosimenol usando calentamiento convencional - Ejemplo 3
Se concentró una disolución acuosa nanofiltrada, desionizada y carbonizada de iosimenol en bruto (pureza del 96 -97% de área de HPLC) a presión reducida hasta sequedad. Se suspendieron 40 g (calculados sobre una base anhidra) del iosimenol en una mezcla de disolventes que contenía 2-metoxietanol (100 ml), agua (2,5 - 7 ml) y n-butanol (5 -10 ml) en un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con un condensador. Se agitó la suspensión y se calentó hasta 85°C hasta obtener una disolución transparente, a continuación se calentó hasta reflujo y se añadieron simientes de cristales de iosimenol (0,5 -1,0 g). Se mantuvo la mezcla a reflujo. Los primeros cristales aparecieron después de 6 -12 h. Se comprobó el transcurso de la cristalización monitorizando el iosimenol disuelto restante en la muestra de fase líquida y, cuando el iosimenol restante permanecía sin cambios en dos pruebas consecutivas, se filtró la suspensión a 80 - 90°C. Se lavó el material sólido obtenido con etanol (100 ml) a 60 - 70°C. La pureza mediante HPLC de los cristales fue del 98,5 - 99,2% y el rendimiento de la cristalización fue del 50 - 53%. El tiempo total de la cristalización fue de 72 h.
(2) Cristalización de iosimenol usando ultrasonidos - Ejemplo 4
Se calentaron convencionalmente hasta reflujo el iosimenol y la mezcla de disolventes, en una razón y cantidad tal como se describieron en el ejemplo 3 anterior, y se ultrasonicaron (20 kHz, modo pulsátil). Se añadieron simientes de cristales de iosimenol en proporción con respecto al iosimenol en bruto desionizado que corresponde al ejemplo 3. Se mantuvo la mezcla a reflujo y se ultrasonicó. Se comprobó el transcurso de la cristalización de la misma manera que en el ejemplo 3. Se filtró la suspensión de iosimenol cristalino a 80 - 90°C y se lavó el material sólido obtenido con etanol a 60 - 70°C. La pureza mediante HPLC de los cristales fue del 99,1% y el rendimiento de la cristalización fue del 45%. El tiempo total de la cristalización fue de 24 h.
(3) Cristalización de iosimenol usando irradiación de microondas - Ejemplo 5
Se prepararon y disolvieron el iosimenol y la mezcla de disolventes tal como se describió en el ejemplo 3 anterior. Se transfirió la disolución obtenida a un matraz engarzado, se añadió una barra de agitación magnética, se sembró con cristales de iosimenol a una razón con respecto a iosimenol en bruto que corresponde al ejemplo 3 y se cerró herméticamente. A continuación, se irradió la disolución agitada mediante microondas en un equipo de Biotage con una temperatura objetivo preestablecida de 90°C. Se filtró la suspensión de iosimenol cristalino obtenida a 80 - 90°C y se lavaron los sólidos con etanol a 60 - 70°C. La pureza mediante HPLC de los cristales fue del 99,0% y el rendimiento de la cristalización fue del 40%. El tiempo total de la cristalización fue de 16 h.
Caracterización mediante difracción de polvo del iosimenol obtenido mediante la cristalización innovadora
(1) Fuente de muestra usada
Se proporcionaron siete lotes de iosimenol en polvo, JM-070415A a JM-070415D, JM-090415E, JM-160415 y JM-050315b (véase la tabla 2). Se recogieron pequeñas cantidades de las muestras proporcionadas para su análisis mediante difracción de rayos X de polvo (XRp D). Las muestras JM-070415A a JM-070415D y JM-090415E tienen patrones de difracción de polvo casi iguales y son idénticos al difractograma de JM-050315B (muestra de referencia). Los patrones de polvo de las muestras JM-070415A a JM-070415D y JM-090415E tienen el mismo número de picos con respecto al iosimenol JM-050315B, por tanto no contienen ninguna otra fase cristalina (véase la figura 1).
[Tabla 2]
(2) Preparación de muestras
Se examinaron las muestras con un microscopio óptico y se descubrió que el tamaño de la unidad cristalina es inferior a 10 |im. Desafortunadamente, no se observaron monocristales adecuados.
(3) Recopilación de datos
Se recopilaron datos de difracción de rayos X de polvo a temperatura ambiente con un difractómetro de polvo X'Pert PRO 0-0 con geometría de haz focalizado ("parafocusing") de Bragg-Brentano usando radiación CuKa (X = 1,5418 A, U = 40 kV, I = 30 mA). Se examinaron los datos con un detector ultrarrápido X'Celerator a lo largo del intervalo de ángulo 5-80° (20) con un tamaño de paso de 0,0167° (20) y un tiempo de recuento acumulativo de 20,32 s por paso. Se realizó el procedimiento de indexación en los datos más precisos examinados con un tiempo de recuento acumulativo de 162,88 s por paso. Se realizaron evaluaciones de los datos usando el paquete de software HighScore Plus.
(4) Referencias a programas usados
HighScore Plus, software de análisis de patrones de polvo completos, V3.0e, PANALYTICAL, Almelo, Holanda. Boultif, A. y Luer, D. (2004). "Powder pattern indexing with the dichotomy method”, J. Appl. Crystallogr. 37, 724-731. (5) Resultados de la comparación de las muestras medidas
Las siete muestras tienen patrones de difracción de rayos X de polvo casi iguales. El número de los picos para las siete muestras en el intervalo de 20 (5 - 20°, picos razonablemente separados) es el mismo y las posiciones de los picos son las mismas dentro de los errores experimentales. Las intensidades relativas de los picos también son casi iguales. Por tanto, puede decirse que estas siete muestras en polvo tienen unidades cristalinas orientadas casi al azar. Véase la siguiente tabla 3 y los difractogramas en la figura 1.
[Tabla 3]
(6) Resultados de los parámetros de la celda unitaria para la muestra de iosimenol JM-050315B
La indexación automática de los resultados obtenidos usando el software de evaluación DICVOL04 (referencia: Boultif, A. y Luer, D. (2004). “Powder pattern indexing with the dichotomy method”, J. Appl. Crystallogr. 37, 724-731) ha demostrado que el compuesto C31H36I6N6O14 es monoclínico con un grupo espacial P21/a y los parámetros de la celda unitaria se refinaron por mínimos cuadradas hasta los valores:
a = 21,8919(16) A, a = 90°
b = 9,8210(9) A, p = 94,955(1)°
c = 20,0233(12) A, y = 90°
Volumen de 4289(6) A3
Clase de cristal: monoclínico P21/a
Celda determinada a partir de 138 reflexiones
Intervalo de 20 de la celda = 5 - 80°
Temperatura de 293 K
Evaluación de la morfología de partícula, densidad esquelética y aparente de iosimenol cristalino y pulverizado (amorfo)
El objetivo era evaluar un iosimenol sólido, que se obtuvo a partir de su disolución como forma de polvo mediante cristalización, cristalización asistida por ultrasonidos y secado por pulverización. Las muestras identificadas como iosimenol cristalizado fueron el objeto principal de interés, mientras que se estudiaron los iosimenoles secados por pulverización con el fin de encontrar diferencias de características. Se representó cada tipo de iosimenol por una muestra. Se evaluó la morfología de partícula mediante microscopía electrónica de barrido (SEM) combinada con un microscopio iónico FIB-SEM Tescan Lyra3GMU equipado con varios detectores EDS, EBSD, STEM, EBIC y TOF-SIMS. Debido a la no conductividad eléctrica del iosimenol, sus moléculas acumulan carga eléctrica, lo que conduce al deterioro de las imágenes de SEM. Por tanto, se recubrieron las muestras con una capa delgada de platino para la retirada eficaz de cargas eléctricas para obtener imágenes de SEM de alta calidad.
Se midió la densidad esquelética (verdadera) del material usando un picnómetro de helio Micomeritics Multivolume Pycnometer 1305 y usando un porosímetro de mercurio Micromeritics AutoPore IV.
También se midió la densidad aparente (relativa), es decir, la densidad que cubre todas las cavidades o poros abiertos o cerrados.
Se analizaron tres muestras de iosimenol. Los resultados de las pruebas de muestras individuales obtenidas a partir de la densidad esquelética (picnometría de helio y porosimetría de intrusión de mercurio) y de la densidad aparente se muestran en la tabla 4.
[Tabla 4]
Se observó una densidad esquelética ligeramente inferior mediante porosimetría de mercurio en comparación con las densidades esqueléticas mediante picnometría de helio. Estas diferencias están provocadas por las propiedades físicas de la sonda usada. El helio, más pequeño y más ágil, también puede explorar cavidades que sólo son accesibles a través de cuellos muy estrechos. Basándose en la pequeña diferencia entre densidades, puede suponerse que el número de cuellos estrechos (inaccesibles para el mercurio) es muy bajo.
Los valores de densidad esquelética indican una alteración significativa de la muestra I-2 secada por pulverización, que puede interpretarse como la existencia de porosidad cerrada, que se produce con bastante frecuencia en muestras secadas por pulverización. La porosidad cerrada también se observa en el microscopio electrónico, véase en los dibujos. La curva de intrusión de mercurio para la muestra I-1 muestra la mayor parte del volumen de intrusión de mercurio en presión, que puede interpretarse como el tamaño característico de cuellos estrechos con valores de 200 a 300 nm. Tales valores son coherentes con los objetos observados en la imagen de la muestra I-1 (véase la figura 2), en la que son claramente visibles bloques hexagonales que constituyen la muestra I-1 de aglomerados de aproximadamente 500 a 2.000 nm. Puesto que estos números concuerdan bien con los valores a partir de la curva de intrusión de mercurio, puede suponerse que la superficie de la muestra I-1 está formada únicamente por la forma geométrica de partículas no porosas.
Las imágenes de la muestra I-2 (véanse la figura 3 y la figura 4) revela dos tipos de partículas esféricas formadas mediante secado por pulverización. Algunas son casi lisas, algunas están ligeramente deformadas. La muestra I-2 indica la presencia de una cantidad significativa de poros con un tamaño en el intervalo de 7 - 20 nm. La curva de intrusión de mercurio para la muestra I-3 muestra un llenado gradual desde abajo del poro cilíndrico correspondiente con un diámetro de 100 nm, que puede caracterizarse como cuellos estrechos formados durante la aglomeración de partículas de una muestra I-3 (véanse la figura 5 y la figura 6).
Resumen del cristal
Se realizaron XRPD, microscopía electrónica de barrido (SEM) combinada con microscopio iónico FIB-SEM y densidad esquelética para identificar el material obtenido mediante la cristalización innovadora de iosimenol en bruto desionizado. Los resultados obtenidos confirmaron la estructura cristalina del iosimenol, la uniformidad de las fases cristalinas obtenidas, es decir, los cristales sólo contienen un polimorfo.
Las muestras cristalinas de iosimenol, que se prepararon mediante cristalización en diversas condiciones, muestran una difracción de rayos X de polvo idéntica. La celda unitaria de los cristales se caracterizó como un grupo espacial P21/a monoclínico, con los siguientes parámetros:
a = 21,8919(16) A, a = 90°
b = 9,8210(9) A, p = 94,955(1)°
c = 20,0233(12) A, y = 90°
La microscopía electrónica de barrido (SEM) combinada con microscopio iónico FIB-SEM proporciona imágenes de sólidos de iosimenol, y aquellos preparados mediante la cristalización innovadora muestran la geometría típica de las fases cristalinas. Los cristales se organizan en bloques tetragonales o hexagonales que constituyen los aglomerados.
Aplicabilidad industrial
El papel de la cristalización de la invención es o bien reemplazar por completo la tecnología actual de purificación mediante HPLC que es muy cara o bien usarse en combinación con una purificación mediante HPLC sustancialmente simplificada.
Claims (15)
1. Cristal de iosimenol, caracterizado por
(i) un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene cuatro o más picos 20 ± 0,2 y seleccionados de 8,1°, 9,6°, 9,9°, 10,0°, 10,7°, 15,4°, 16,9°, 18,0°, 18,6°, 18,9°, 20,1°, 20,4°, 21,9°, 22,2°, 22,5°, 24,8°, 26,1°, 26,8°, 27,5°, 28,9°, 29,4°, 29,7°, 30,5°, 34,1° y 34,6°, en el que la medición de dicho cristal es a una temperatura de 293 K; o
(ii) parámetros de la celda unitaria a T = 293 K igual a los siguientes: a = 21,8919(16) A, b = 9,8210(9) A, c = 20,0233(12) A, a = 90°, p = 94,955(1)°, y = 90°, volumen de 4289(6) A3 y un grupo espacial P21/a monoclínico.
2. Cristal de iosimenol según la reivindicación 1, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene cuatro o más picos 20 ± 0,2 y seleccionados de 8,1°, 20,4°, 21,9°, 22,2°, 22,5°, 26,8° y 30,5°, en el que la medición de dicho cristal es a una temperatura de 293 K.
3. Procedimiento para preparar iosimenol de fórmula:
que comprende hacer reaccionar CVI de fórmula:
con un agente alquilante que introduce un grupo 2,3-dihidroxipropilo en presencia de una base inorgánica en un disolvente que comprende 2-metoxietanol.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el agente alquilante que introduce un grupo 2,3-dihidroxipropilo
(i) se selecciona del grupo que consiste en 3-halo-1,2-propanodiol y glicidol; y/o
(ii) es 3-halo-1,2-propanodiol.
5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4, en el que la base inorgánica
(i) se selecciona del grupo que consiste en un hidróxido de metal alcalino y un hidróxido de metal alcalinotérreo; y/o
(ii) es hidróxido de litio, hidróxido de calcio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o una mezcla de los mismos.
6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que la reacción para preparar iosimenol se realiza en presencia de un haluro de metal además de una base inorgánica.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el haluro de metal se selecciona del grupo que consiste en CaCl2, ZnCh y MgCh.
8. Procedimiento para la preparación de iosimenol cristalino a partir de una disolución saturada o sobresaturada de dicho compuesto, que comprende:
Etapa 1: suspender el iosimenol desionizado en una mezcla de disolventes que comprende (i) uno o más disolvente(s) orgánico(s) seleccionado(s) de alcanoles lineales o ramificados C1-C6, alcoxialcanoles, éteres
alifáticos C2-C8 y cíclicos C4-C6, y (ii) agua,
Etapa 2: someter la mezcla a calor y/o ultrasonidos para hacer que la mezcla se disuelva por completo, Etapa 3: continuar sometiendo la disolución al mismo o diferente calor y/o ultrasonidos para depositar un cristal, y
Etapa 4: recoger el cristal resultante sobre un filtro.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el calentamiento en la etapa 2 y/o la etapa 3 se realiza con microondas.
10. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9, en el que el/los disolvente(s) orgánico(s) en la etapa 1 se selecciona(n) del grupo que consiste en metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, i-butanol, secbutanol, terc-butanol, pentanoles incluyendo alcoholes isoamílicos, hexanoles, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, 1-metoxi-2-propanol y 2-isopropoxietanol.
11. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que la mezcla de disolventes en la etapa 1 contiene hasta el 20% de agua.
12. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que la concentración de iosimenol como material de partida en la etapa 1 es del 10% p/v - 60% p/v.
13. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en el que el procedimiento de cristalización en la etapa 3 puede iniciarse mediante la adición de un simiente de cristal de iosimenol mientras o después de que se aumente la temperatura.
14. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en el que se usatrometamol para regular el pH durante el procedimiento de cristalización.
15. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, en el que las etapas 2 y 3 se realizan a 70°C - 140°C.
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