TWI724049B - 碘美醇的創新製備法及結晶化法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種製備碘美醇之程序及製備碘美醇結晶之程序，以及藉由該等程序製備之碘美醇結晶。
Description
本發明係關於一種碘美醇(Iosimenol)之結晶及該結晶之製備法。詳細而言，本發明係關於一種碘美醇之製備法與碘美醇結晶之製備法，以及藉由該等方法製備之碘美醇結晶。
具有下述結構之碘美醇，N,N’-雙[3-胺甲醯基-5-(2,3-二羥丙基-胺甲醯基)-2,4,6-三碘苯基]-N,N’-雙(2,3-二羥丙基)-丙二醯胺，已由Milos Sovak博士於1995發表為有用的非離子性X射線顯影劑(專利文獻1)。
為了使碘美醇適合作為X射線顯影劑用於商業用途，必須以製造高產率的碘美醇，然後有效率地純化產物。此外，通常以高劑量向人體提供X射線顯影劑，
因此作為X射線顯影劑之碘美醇特別需要高純度。然而，由於碘美醇在橋聯及掌性軸具有掌性中心及假不對稱碳原子，因而難以有效地純化如此大量之碘美醇。
專利文獻2揭示一些碘美醇之合成法。在專利文獻2(實施例9)中，藉由使5,5’-[(1,3-二側氧基-1,3-丙二基)二亞胺基]雙[N-(2,3-二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲醯胺](以下，亦稱為"CVI")與3-氯-1,2-丙二醇在水中反應來製備碘美醇，然而產率低且產物的純度低。因此，粗碘美醇經下述步驟進行純化：去離子步驟、離子交換樹脂吸附步驟、藉由使用LC逆向層析法進行純化而完成碳化(實施例10)。當起始為85%去離子的粗碘美醇時，可平均獲得HPLC純度為大約95%。
專利文獻1亦揭示如下述之碘美醇之製備法。在該製備法中，CVI預先以亞異丙基保護，然後在甲醇中使經保護之CVI(CVI二丙酮化合物)與3-氯-1,2-丙二
醇反應。本發明者確實審查該製備法，惟該法之產率及純度皆低。
如上述，為了商業目的重要的是製造高純度的碘美醇，故必須以某些方式純化碘美醇的粗產物。然而，在製備法中，使用HPLC來純化碘美醇存在一些實際限制。顯然地，HPLC方法代表一個可達到純度要求的強力且有效的方法。另一方面，HPLC方法亦有許多缺點例如低產率、極大量之含有機溶劑的廢水(1,000kg/純化材料kg)、以及極大的投資成本。所有該等缺點的組合構成顯著高的生產成本。
結晶化係一種用於純化顯影介質(CM)之活
性藥物成分(API)之常規方法。雖然該法適用於許多離子性CM且對單體及二聚體皆無困難，然而該法不易應用於非離子性CM且通常需要非常特定之條件。實際上，專利文獻1及專利文獻2，皆無記載任何有關碘美醇之結晶。
已知一些非離子性CM以各種異構體形式存在，並且該等大量之異構體共存在獲得的固相中。
特別是，碘美醇提供三種異構體：(A)非鏡像異構物及鏡像異構物，係來自側鏈中的掌性碳原子或來自橋聯及掌性軸之假不對稱碳原子；(B)扭轉非鏡像異構物(旋轉異構物)，如外/內異構、順/反異構、順/反異構和掌性軸；(C)構型異構物。
本發明者應用了文獻中記載的結晶方法，但是在獨立使用粗製或純化的碘美醇時該方式失敗。如果獲得任何固體，吾等通常獲得膠狀稠度之固體且未見到任何純度提升。再者，與其它顯影劑碘克沙醇(iodixanol)或碘海醇(iohexol)不同，碘美醇實際上不溶於例如醇、醚和烷氧基醇等溶劑。由於已提及之碘美醇在選擇的溶劑中的不溶性或在非質子性溶劑如二甲基甲醯胺中有極高的溶解性，故常用方法例如蒸發結晶化或冷卻結晶化亦失敗。
[專利文獻1]美國專利US 5,698,739 B
[專利文獻2]國際公開WO 2009/091758
本發明最主要的目的係提供一種以高產率及高純度的方式有效率地製備及/或純化碘美醇。關於純化，本發明的主要思想係僅將碘美醇溶液中的許多本發明之異構物轉化為在特定溶劑中顯著較不溶的那些異構物，並且將其從該溶液中結晶出來。
本發明者已進行深入的研究以實現上述目的，然後發現以高產率和高純度方式從CVI製備碘美醇的方法的特定條件，以及用以高純度方式純化之結晶化的特定條件。詳細而言，本發明者等發現碘美醇可在無機鹼及金屬鹵化物的存在下，在含有2-甲氧基乙醇之溶劑中，使CVI與導入2,3-二羥丙基之烷化劑反應而製備，並且所得之碘美醇可進一步藉由適當地調整溶劑及溫度而以高純度方式結晶化。基於該等新發現，本發明者等已經完成具有足夠的純化能力和合理的產率之創新的程序，使得能夠在工業規模上使用該方法。
本發明提供如下述第1項至第38項之結晶以及該等之製備法。
第1項. 一種下述式之碘美醇，
其係在無機鹼的存在下，在含有2-甲氧基乙醇之溶劑中使下述式之CVI與導入2,3-二羥丙基之烷化劑反應而製備者，
第2項. 如第1項所述之碘美醇，其中導入2,3-二羥丙基之烷化劑係選自由3-鹵基-1,2-丙二醇(例如，3-氯-1,2-丙二醇或3-溴-1,2-丙二醇；較佳為3-氯-1,2-丙二醇)及環氧丙醇所成群組者。
該3-鹵基-1,2-丙二醇亦包含經保護之3-鹵基-1,2-丙二醇。
第3項. 如第1或2項所述之碘美醇，其中該無機鹼係選自由鹼金屬氫氧化物及鹼土金屬氫氧化物所成群組者。
第4項. 如第1至3項中任一項所述之碘美醇，其中該無機鹼係氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀或其混合物。
第5項. 如第1至4項中任一項所述之碘美醇，其中製備碘美醇之反應係除了無機鹼以外還在金屬鹵化物之存在下進行。
第6項. 如第5項所述之碘美醇，其中該金屬鹵化物係CaCl2、ZnCl2或MgCl2(較佳為CaCl2)。
第7項. 如第1至6項中任一項所述之碘美醇，其中經製備之碘美醇係進一步藉由結晶化而純化，該結晶化包括：步驟1：在含有一種或多種有機溶劑及水的溶劑混合物中懸浮去離子的碘美醇，步驟2：對混合物進行加熱及/或超音波處理以使其完全熔解，步驟3：持續對溶液進行相同或不同的加熱及/或超音波處理而獲得結晶，以及步驟4：在過濾器上收集產出之結晶。
第8項. 如第7項所述之碘美醇，其中步驟2及/或步驟3中之加熱係以微波進行。
第9項. 如第7或8項所述之碘美醇，其中步驟1中的有機溶劑包含1種以上C1至C6直鏈狀或分支狀烷醇、烷氧基烷醇、或C2至C8脂肪族或C4至C6環狀醚(例如，環戊基甲基醚、二第三丁基醚、二乙基醚、二甘二甲基醚、二異丙基醚、二甲氧基乙烷、二甲氧基甲烷、1,4-二
烷、乙基第三丁基醚)、甲氧基乙烷、甲基第三丁基醚、2-甲基四氫呋喃、嗎啉、四氫呋喃、四氫吡喃、及其組合。
第10項. 如第7或8項所述之碘美醇，其中步驟1中的有機溶劑選自由甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙
醇、正丁醇、異丁醇、第二丁醇、第三丁醇、包括異戊醇之戊醇、己醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、1-甲氧基-2-丙醇以及2-異丙氧基乙醇所成群組者。
第11項. 如第7至10項中任一項所述之碘美醇，其中在步驟1中的溶劑混合物含有最多達20%之水。
第12項. 如第7至11項中任一項所述之碘美醇，其中在步驟3中的結晶化法可藉由在溫度升高時或溫度升高後添加碘美醇結晶之晶種而引發。
第13項. 如第7至12項中任一項所述之碘美醇，其中胺丁三醇係用於在結晶化法中緩衝pH值。
第14項. 如第7至13項中任一項所述之碘美醇，其中步驟2及3係在70℃至140℃進行。
第15項. 如第7至14項中任一項所述之碘美醇，其中在步驟1作為起始原料之碘美醇之濃度為10w/v%(重量/體積%)至60w/v%。
第16項. 一種碘美醇結晶，其特徵為粉末X射線繞射圖案包括4個或更多個2 θ±0.2峰並且為選自約8.1°、9.6°、9.9°、10.0°、10.7°、15.4°、16.9°、18.0°、18.6°、18.9°、20.1°、20.4°、21.9°、22.2°、22.5°、24.8°、26.1°、26.8°、27.5°、28.9°、29.4°、29.7°、30.5°、34.1°以及34.6°者，其中係在約293K之溫度測量前述結晶。
第17項. 如第16項所述之碘美醇結晶，其特徵為粉末X射線繞射圖案包括4個或更多個2 θ±0.2峰並且為選自約8.1°、20.4°、21.9°、22.2°、22.5°、26.8°以及
30.5°者，其中係在約293K之溫度測量該結晶。
第18項. 一種碘美醇結晶，其特徵為在T=293K之單位晶胞參數實質上等於下述者：a=21.8919(16)Å、b=9.8210(9)Å、c=20.0233(12)Å、α=90°、β=94.955(1)°、γ=90°、體積4289(6)Å3以及單斜晶系P21/a空間群。
第19項. 如第16至18項中任一項所述之碘美醇，其中碘美醇係衍生自第1至15項之任一者。
第20項. 一種下述式之碘美醇的製備法，
包含在無機鹼的存在下，在含有2-甲氧基乙醇之溶劑中，使下述式之CVI與導入2,3-二羥丙基之烷化劑反應，
第21項. 如第20項所述之製備法，其中導入2,3-二羥丙基之烷化劑係選自由3-鹵基-1,2-丙二醇(例如，3-氯-1,2-丙二醇或3-溴-1,2-丙二醇；較佳為3-氯-1,2-丙二醇)及環氧丙醇所成群組。
第22項. 如第20或21項所述之製備法，其中該無機鹼係選自鹼金屬氫氧化物及鹼土金屬氫氧化物所成群組者。
第23項. 如第20至22項中任一項所述之
製備法，其中該無機鹼係氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀或其混合物。
第24項. 如第20至23項中任一項所述之製備法，其中該製備碘美醇之反應係除了無機鹼以外還在金屬鹵化物之存在下進行。
第25項. 如第24項所述之製備法，其中金屬鹵化物係CaCl2、ZnCl2或MgCl2(較佳為CaCl2)。
第26項. 一種碘美醇結晶之製備法，係從該化合物之飽和或過飽和溶液製備碘美醇結晶，包括：步驟1：在含有一種或多種有機溶劑及水的溶劑混合物中懸浮去離子的碘美醇，步驟2：對混合物進行加熱及/或超音波處理以使其完全熔解，步驟3：持續對溶液進行相同或不同的加熱及/或超音波處理而獲得結晶，以及步驟4：在過濾器上收集產出之結晶。
第27項. 如第26項所述之製備法，其中步驟2及/或步驟3中之加熱係以微波進行。
第28項. 如第26或27項所述之製備法，其中步驟1中的有機溶劑包含1種或多種C1至C6直鏈狀或分支狀烷醇、烷氧基烷醇、或C2至C8脂肪族或C4至C6環狀醚(例如，環戊基甲基醚、二第三丁基醚、二乙基醚、二甘二甲基醚、二異丙基醚、二甲氧基乙烷、二甲氧基甲烷、1,4-二
烷、乙基第三丁基醚、甲氧基乙烷、甲
基第三丁基醚、2-甲基四氫呋喃、嗎啉、四氫呋喃、四氫吡喃、及其組合)。
第29項. 如第26或27項所述之製備法，其中步驟1中的有機溶劑係選自由甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、異丁醇、第二丁醇、第三丁醇、包括異戊醇之戊醇、己醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、1-甲氧基-2-丙醇以及2-異丙氧基乙醇所成群組者。
第30項. 如第26至29項中任一項所述之製備法，其中在步驟1中的溶劑混合物含有最多達20%之水。
第31項. 如第26至30項中任一項所述之製備法，其中在步驟3中的結晶化法可藉由在溫度升高時或溫度升高後添加碘美醇結晶之晶種而引發。
第32項. 如第26至31項中任一項所述之製備法，其中胺丁三醇係用於在結晶化法中緩衝pH值。
第33項. 如第26至32項中任一項所述之製備法，其中步驟2及3係在70℃至140℃進行。
第34項. 如第26至33項中任一項所述之製備法，其中在步驟1作為起始原料之碘美醇之濃度為10w/v%至60w/v%。
第35項. 如第1至15項中任一項所述之碘美醇，其中碘美醇之純度係高純度(大於97%，較佳為大於99%)。
第36項. 如第1至15項、以及第35項中任一項所述
之碘美醇，其中雜質之總含量小於3%(較佳為1%)。
第37項. 如第16至19項中任一項所述之碘美醇結晶，其中碘美醇之純度係高純度(大於97%，較佳為大於99%)。
第38項. 如第16至19項、以及第37項中任一項所述之碘美醇結晶，其中雜質總含量小於3%(較佳為1%)。
上述之純度及各雜質含量可藉由例如HPLC面積歸一化法(HPLC area normalization method)測量。
結晶化法期間，在溶液中之碘美醇旋轉異構物經轉化為顯著較不溶的較佳旋轉異構物，並且從該溶液中結晶出。
關於從CVI及3-鹵基-1,2-丙二醇或環氧丙醇製備碘美醇之方法，碘美醇可在無機鹼及金屬鹵化物(例如CaCl2、ZnCl2、MgCl2)的存在下，在含有2-甲氧基乙醇之溶劑中，使未受保護之CVI與3-鹵基-1,2-丙二醇或環氧丙醇反應，而以高產率及高純度方式來製備。此外，所得之碘美醇係去離子化，隨後藉由在含有一種或多種有機溶劑及水之溶劑混合物中以加熱及/或超音波處理之結晶化來純化。本發明適合於製造高純度的碘美醇。
第1圖顯示試樣JM 070415A至JM 070415D、JM-090415E及JM-050315B之粉末圖案的比較。
第2圖顯示在超聲波下之結晶的碘美醇，其係由試樣
I-1組成之典型的黏聚物。
第3圖顯示試樣I-2之非晶型的碘美醇之典型的噴霧乾燥粒子。
第4圖顯示試樣I-2之噴霧乾燥的非晶型碘美醇。
第5圖顯示試樣I-3之結晶的碘美醇。影像顯示寬的粒度分布和粒子形狀多樣性。
第6圖顯示試樣I-3之結晶的碘美醇。
反應混合物中之CVI濃度為5至20w/w%，較佳為10至15w/w%。
3-鹵基-1,2-丙二醇或環氧丙醇之含量為每莫耳CVI為2.0至4.0莫耳，較佳為3.6至3.8莫耳。
在從CVI及3-鹵基-1,2-丙二醇或環氧丙醇製備碘美醇的反應中所使用的無機鹼，係包含鹼金屬氫氧化物及鹼土金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀)或其混合物。
無機鹼之含量為每莫耳CVI為3.0至5.0莫耳，較佳為4.0莫耳。
在從CVI及3-鹵基-1,2-丙二醇或環氧丙醇製備碘美醇的反應中所使用的金屬鹵化物，係包含CaCl2、ZnCl2及MgCl2，較佳為CaCl2。CaCl2包含CaCl2(H2O)x，其中x為0、2、4及6，ZnCl2包含ZnCl2(H2O)y，其中y
為0、1、1.5、2.5、3及4，以及MgCl2包含MgCl2(H2O)z，其中z為0、2、4及6。
金屬之含量為每莫耳CVI為3.0至5.0，較佳為4.0莫耳。
在從CVI及3-鹵基-1,2-丙二醇或環氧丙醇製備碘美醇的反應中所使用的溶劑，係2-甲氧基乙醇或含有2-甲氧基乙醇之溶劑。該溶劑除了包含2-甲氧基乙醇以外，亦含有例如甘油，甘油之含量為每克CVI為0.2至0.3克，較佳為0.25克。
2-甲氧基乙醇之添加量為每克CVI為2.5至6mL，較佳為3.0至3.5mL。
從CVI及3-鹵基-1,2-丙二醇或環氧丙醇製備碘美醇時的反應溫度為20℃至80℃，較佳為30℃至70℃，更佳為40℃至50℃。
從CVI及3-鹵基-1,2-丙二醇或環氧丙醇製備碘美醇時的反應時間為10小時至70小時，較佳為16小時至48小時，更佳為18小時至24小時。
粗碘美醇經製備時所產生之雜質主要為IMP1、IMP2、IMP3及IMP4之過度烷基化之化合物。其結構假設如下所示。
在結晶化法中作為起始原料之去離子的粗碘美醇可從如下述之粗碘美醇製備出。所得之粗碘美醇含有無機鹽及其他離子有機雜質。粗碘美醇之水溶液可藉由奈米過濾或離子交換樹脂而去離子化。
(1)經去離子的粗碘美醇可藉由適當的常規方法而固化，例如藉由經濃縮之溶液在酒精中沉澱或藉
由噴霧乾燥。水溶液之濃縮可藉由在減壓下熱蒸發或藉由與逆滲透組合的奈米過濾來進行。
(2)另一種可能為直接使用去離子的粗碘美醇作為水溶液，並且通過與2-甲氧基乙醇之共沸蒸餾而濃縮。監測水含量，並且在藉由蒸餾去除水後調整結晶溶劑之比例。
起始的去離子化之粗碘美醇之品質可影響結晶化碘美醇之純度，亦即，結晶化材料可達到之純度依賴於起始的去離子化粗碘美醇之純度。低品質材料(低於92%)需要雙倍結晶化來達成純度大於98%。
用於結晶化的起始原料必須去離子化且具有合理的純度。在目前的發展階段，若吾等將此法應用於去離子化之粗碘美醇API為具有起始純度為HPLC面積之86至90%，吾等可使碘美醇結晶之最終純度達到約97%。為了達成純度超過98%，可假設起始原料的純度必須大於94%。如果根據專利文獻1的中間物合成將充分優化，則吾等假設可實現該起始純度為94%。
碘美醇結晶可藉由晶體學技術，例如(但不限於)X射線繞射、中子繞射、電子繞射等來表示其特徵。在某些具體例中，如本說明書所述，碘美醇結晶可藉由X射線繞射圖案、或一種或多種晶格參數、或其組合來表示其特徵。
碘美醇結晶可藉由粉末X射線繞射圖表示其特性，其具有4個或更多個2 θ±0.2峰且為選自約8.1°、
9.6°、9.9°、10.0。、10.7°、15.4°、16.9°、18.0°、18.6°、18.9°、20.1°、20.4°、21.9°、22.2°、22.5°、24.8°、26.1°、26.8°、27.5°、28.9°、29.4°、29.7°、30.5°、34.1°及34.6°者，其中前述結晶之測量係在約293K之溫度進行。
碘美醇結晶的特性可以用下述工作例中使用的測量儀器測量，惟不應限於此。
一些結晶化法之條件如下述，惟不應限於此。
結晶化溶劑混合物之組成係結晶化的基本參數。用於純化之溶劑係主要由2-甲氧基乙醇及水之混合物組成，其體積比係選自98：2至80：20的範圍。在溶劑混合物中需要化學計量的水，惟超過10%之水會降低純化的產率。
除了2-甲氧基乙醇之外，亦可使用其他溶劑例如1種或多種C1至C6直鏈狀或分支狀烷醇、烷氧基烷醇、及C2至C8脂肪族或C4至C6環狀醚。烷醇包含甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、異丁醇、第二丁醇、第三丁醇、戊醇(包括異戊醇)、及己醇；烷氧基烷醇包含2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、1-甲氧基-2-丙醇、及2-異丙氧基乙醇；以及醚(包含環戊基甲基醚、二第三丁基醚、二乙基醚、二甘二甲基醚、二異丙基醚)、二甲氧基乙烷、二甲氧基甲烷、1,4-二
烷、乙基第三丁基醚、甲氧基乙烷、甲基第三丁
基醚、2-甲基四氫呋喃、嗎啉、四氫呋喃、及四氫吡喃。
提供例如熱及超音波之能量，特別是熱，至該結晶化混合物有助於促進高純度之結晶化。其亦可可能以微波來加熱該混合物。結晶化法期間之溫度應為超過50℃，較佳為70至140℃，更佳為80至110℃，理想為90至100℃。較高之溫度、超音波及微波可促進結晶化法之動力學。最便利的結晶化溫度係所使用之溶劑混合物的沸點。如果所需溫度超過溶劑混合物在大氣壓的沸點，則施加的壓力為大氣壓或升高大氣壓。熱及質量傳遞可藉由攪拌或藉由超音波來達成。結晶化混合物之接種可能是必要的。
結晶化之時間沒有限制，只要能沉積足夠量的結晶即可。時間通常為約10至200小時，較佳為約20至150小時。短時間會導致低產率，然而長時間可能增加產物分解。為了縮短結晶化之時間，微波或超音波可以熱輔助結晶化。
用於結晶化之溶劑混合物中的起始原料碘美醇的濃度為10至60 w/v%，較佳為20至50 w/v%，更佳為25至40 w/v%。
使結晶化混合物接種少量的碘美醇結晶可提升產率及純度並且明顯減少(約50%)結晶化時間。用於接種所添加之碘美醇結晶之量沒有限制。為了獲得粗略的構想，每粗碘美醇可使用0.1至10 w/w%。
對碘美醇之結晶化有影響的主要參數可為：
-結晶化溶液之組成及pH值
-結晶化法之溫度
-結晶化之時間
-特意添加的結晶化中心之存在(接種)
-結晶化法中之溶液混合
-結晶化溶液中之碘美醇濃度
-粗碘美醇中存在的非離子材料
-起始粗碘美醇之純度
惟不是所有的參數皆需被明確定義。
雖然顯影介質是相對安定的化合物，惟通常在長期暴露於熱後，可能發生一定降解。最脆弱的是醯胺基和共價結合碘。碘美醇的情況下，丙二醯基的脂肪族碳上的酸性氫可能在較高溫度下產生橋聯的裂解，並且可能導致單體雜質形成。所提及的該等降解在強酸性或強鹼性條件下更嚴重。根據吾等在製備碘美醇的經驗，使用胺丁三醇作為緩衝液，從影響顏色的觀點而言將pH值控制
在6至7間。從影響顏色的觀點而言，碘美醇結晶化的理想條件，係藉由緩衝液將pH值控制在適當且為6至7之間，則可在最低的可能溫度以最短的處理時間進行結晶化。
通過目視觀察(顏色溶液變為微黃至棕色)，吾等發現在80至110℃之間，顏色的變化不是密集的，並且沒有觀察到新的雜質或增加的已知雜質濃度。因此，結晶化的理想條件係溫度為80至110℃，pH值為6至7以及盡可能短的結晶化時間。
藉由微波輔助結晶化或藉由超音波可達成減少完成結晶化的所需時間。兩種方法皆顯著減少結晶化時間。
結晶化溶劑混合物中之碘美醇濃度對產率及純度有顯著地影響。吾等發現此現象主要是由於碘美醇及2-甲氧基乙醇之間的比率，而不是其他共溶劑(水、正丁醇)的比率。碘美醇/2-甲氧基乙醇之最佳比例約為40/100。與該比率的任何顯著偏差會降低所得結晶的產率和純度。
在下文中，藉由下述實施例說明本發明，惟本發明不應被解釋為限於此，並且可以改變各個條件，除非該變化超出本發明的範圍。
實施例1.碘美醇之製備(實驗室規模)
在附有磁力攪拌器的250ml三頸圓底燒瓶中加入5,5’-[(1,3-二側氧基-1,3-丙二基)二亞胺基]雙[N-(2,3-二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲醯胺](CVI)(36.0g，0.027mol)、甲氧基乙醇(108mL)，氫氧化鋰單水合物(4.54g，0.110mol)、甘油(9.0g)及無水氯化鈣(12.0g，0.108mol)。將混合物加熱至50至55℃。之後，將3-氯-1,2-丙二醇(11.35g，0.103mol)加至其中，將內溫維持在40至45℃。將反應混合物在40至45℃加熱21小時。該時間後，認為反應已完成；該反應混合物在55至60℃以乙醇(220mL)進行沉澱。將經冷卻之懸浮液(為10至12℃)進行過濾，並且以甲醇(150mL)清洗。含有鹽之粗產物係包含36.8g之碘美醇(理論值的92%)。
將含有碘美醇及鹽之粗產物溶解水中(500mL)，其pH值=1.9至2.0且溫度為40至45℃。該酸性溶液以鹽酸(1：2)進行調整。攪拌10分鐘後，使溶液冷卻至10至15℃。藉由將溶液與陰離子交換樹脂(PuroliteA-400，100g)和陽離子交換樹脂(PuroliteC-100，48g)一起攪拌來調整溶液的導電率。該混合物在20至30℃攪拌2小時，並
且添加500mL之水。將含有樹脂之混合物(導電率為0.8μS/cm)過濾並以水(100mL)清洗。將濾液在旋轉蒸發器上濃縮並乾燥為固體狀。然後將固體轉移到玻璃乾燥盤中，並且在氮氣環境下在55至60℃的真空烘箱中乾燥。所到的粗碘美醇為白色去離子粉末(27.28g，理論值的68.2%)，HPLC純度為93.22面積%，過烷基：imp.IMP1+IMP2：2.55%，imp.IMP3：0.29%以及imp.IMP4：0.56%。
根據專利文獻1(US 5,698,739 B)及專利文獻2(WO 2009/091758)所揭示之工具例，製備各粗碘美醇並且分析其特徵。該等結果與實施例1之結果一同示於表1。
在附有攪拌器的玻璃內襯之250L反應器中添加CVI(36.0kg，27.07mol)，甲氧基乙醇(108L)，氫氧化鋰單水合物(4.54kg，108.2mol)、甘油(9.0kg)及無水氯化鈣(12.0kg，108.1mol)。將混合物加熱至50至55℃。之後，將3-氯-1,2-丙二醇(11.35kg，102.7mol)加至其中，將內溫維持在50至55℃。將該反應混合物在55至60℃加熱16小時。該時間後，該反應混合物在55至60℃以乙醇(220L)進行沉澱。將
經冷卻之懸浮液(為10至15℃)進行離心並且以乙醇(60L)清洗。含有鹽之粗產物係包含36kg之碘美醇(理論值的90%)。
將含有碘美醇及鹽之粗產物溶解在水中(140L)，其pH值=1.5至2.0且溫度為48至52℃。該酸性溶液以鹽酸(1：2)進行調整。攪拌10分鐘後使溶液冷卻至10至15℃。該溶液之pH值以碳酸氫鈉溶液調整為5.2至5.8。通過使用奈米過濾單元來除去鹽的主要部分，以實現0.2至0.7mS/cm的導電率。藉由將溶液與陰離子交換樹脂(PuroliteA-400，8至10kg)和陽離子交換樹脂(PuroliteC-100，2至3kg)一起攪拌來調整溶液的目標導電率。該混合物在20至30℃攪拌2小時。當導電率達到0.3至1.0μS/cm，將樹脂過濾去除並以水(20L)清洗。將濾液在55-60℃下炭化兩次(2×0.86kg)1小時。將經冷卻的濾液(15-20℃)在逆滲透裝置上濃縮至密度1.40至1.41g/ml(約50w/w%)。在55至60℃將經濃縮的碘美醇溶液加入乙醇(300L)中1小時。將碘美醇懸浮液冷卻以及將沉澱碘美醇離心，並用以醇洗滌。將固體在最高50℃乾燥12小時。將乾燥的碘美醇溶解為20至30w/w%水溶液，並且藉由噴霧乾燥固化。
碘美醇之產率為26kg(理論值的65%)，HPLC純度為91.61%，過烷基：imp.IMP1+IMP2：2.75%，imp.IMP3：0.44%以及imp.IMP4：0.41%。
在結晶化的初始實驗中獲得碘美醇的第一晶體。非晶型粗碘美醇(75g)首先藉由管柱層析法(實現純度98.1%)純化，然後在2-甲氧基乙醇(50mL)和甲醇(7mL)的混合物中結晶。將結晶混合物回流24小時。然後將混合物以水和甲醇的混合物(分別為8mL和10mL)稀釋。然後，在1小時蒸餾去除溶劑部分(10mL)。將剩餘的混合物在回流下維持24小時，然後在5小時內冷卻至65℃。然後加入2-甲氧基乙醇(70mL)，並且將所得混合物加熱回流。第一次痕量固體在5天後出現，並且在將回流進一步延長15天後，致使材料的大量結晶。將晶體分離並在後續實驗中用作接種。
碘美醇的三種典型的結晶化如下述三個實施例所示。
將經奈米過濾、去離子和炭化之粗碘美醇的水溶液(純度96至97%HPLC面積)在減壓下濃縮至乾。將40g(以無水鹼計算)的碘美醇懸浮在內裝含有2-甲氧基乙醇(100mL)、水(2.5至7mL)和正丁醇(5至10mL)的溶劑混合物的具有冷凝器之250mL三頸燒瓶。將懸浮液攪拌並加熱至85℃直至獲得澄清溶液，然後加熱至回流，並且加入碘美醇結晶的晶種(0.5至1.0g)。將混合物在回流下維持。第一結晶在6至12小時後出現。藉由監測在樣品液相中剩餘的溶解的碘美醇來檢查結晶過程，並且在當連續兩個測試中
剩餘的碘美醇維持不變時，將懸浮液在80至90℃下過濾。將所得固體物質在60至70℃以乙醇(100mL)清洗。結晶的HPLC純度為98.5至99.2%，結晶化產率為50至53%。結晶化的總時間為72小時。
將比率和量如前述實施例3中所述之碘美醇及和溶劑混合物，常規加熱至回流並進行超音波處理(20kHz，脈沖模式)。以與對應於實施例3的去離子化粗碘美醇成比例之方式添加碘美醇結晶。將混合物在回流下維持並進行超音波處理。以與實施例3相同的方式檢查結晶化過程。在80至90℃過濾結晶的碘美醇之懸浮液，並在60至70℃以乙醇清洗所得固體物質。結晶的HPLC純度為99.1%，結晶化產率為45%。結晶化的總時間為24小時。
製備並溶解如前述實施例3中所述之碘美醇及和溶劑混合物。將獲得的溶液轉移到具有捲曲頂部的燒瓶中，並加入磁性攪拌棒，以與對應於實施例3的與粗碘美醇之比率之方式接種碘美醇結晶，並且緊密封閉。然後將經攪拌的溶液在Biotage設備中以微波輻射為預設的目標溫度90℃。將得到的結晶的碘美醇的懸浮液在80至90℃過濾，固體在60至70℃以乙醇清洗。結晶的HPLC純度為99.0%，結晶化產率為40%。結晶化的總時間為16小時。
藉由創新結晶化所得之碘美醇的粉末繞射特性
提供七批粉末碘美醇，即JM-070415A至JM-070415D、JM-090415E、JM-160415及JM-050315B(參照表2)。將提供的樣品挑取少量用於X射線粉末繞射(XRPD)分析。樣品JM-070415A至JM-070415D和JM-090415E具有幾乎相同的粉末繞射圖案，並且與JM-050315B繞射圖(參考樣品)相同。由於樣品JM-070415A至JM-070415D和JM-090415E的粉末圖案相對於碘美醇JM-050315B，具有相同的峰數目，因此該等不含任何其它結晶相(參照第1圖)。
用光學顯微鏡檢查樣品，並且發現結晶的尺寸低於10微米。遺憾未觀察到合適的單晶。
在室溫使用X'Pert PRO θ-θ粉末繞射儀，使用CuK α輻射(λ=1.5418，U=40kV，I=30mA)，利用Parafocusing Bragg-Brentano幾何學收集X射線粉末繞射數據。用超快速檢測器X'Celerator在5至80°(2 θ)的角度範圍內掃描數據，步長為0.0167°(2 θ)，累積計數時間為20.32秒。用累積計數時間162.88s.step-1掃描的更精確數據進行索引程序。使用套裝軟體HighScore Plus進行數據評估。
HighScore Plus, Full Powder Pattern Analysis Software, V3.0e, PANALYTICAL, Almelo, Holland。
Boultif, A.及Luër, D. (2004). “以二分法進行粉末圖案索引(Powder pattern indexing with the dichotomy method)” ,J. Appl. Crystallogr. 37，第724至731頁。
所有七個樣品具有幾乎相同的X射線粉末圖案。在2 θ範圍(5至20°，合理的分離峰)中，所有七個樣品的峰的數量是相同的，並且峰的位置在實驗誤差內是相同的。峰的相對強度也幾乎相同。因此，可謂這七個粉末樣品具有幾乎隨機取向的微晶。參照下述表3和第1圖繞射圖。
使用評估軟體DICVOL04(參考Boultif,A.及Luër,D.(2004)。“以二分法進行粉末圖案索引”,J.Appl.Crystallogr.37，第724至731頁)獲得結果的自動索引顯示，化合物C31H36I6N6O14是單斜晶系空間群P21/a，並且單位晶胞參數以最小二乘法精化為值：
a=21.8919(16)Å，α=90°
b=9.8210(9)Å，β=94.955(1)°
c=20.0233(12)Å，γ=90°
體積4289(6)Å3
結晶系：單斜晶系P21/a
以138次反射確定晶胞
晶胞2 θ範圍=5至80°
溫度為293K
目的是評估固體碘美醇，其係藉由結晶化、超音波輔助結晶以及噴霧乾燥作為粉末狀從碘美醇溶液獲得者。樣品鑑定以結晶碘美醇作為主要目標對象，而噴霧乾燥的碘美醇係為了找到特性差異而研究。各類型的碘美醇以一個樣品為代表。
粒子形態係藉由組合掃描電子顯微鏡(SEM)與裝備有多個檢測器EDS、EBSD、STEM、EBIC和TOF-SIMS的離子顯微鏡FIB-SEM Tescan Lyra3GMU來進行評估。由於碘
美醇的非導電性，其分子積累電荷導致SEM圖像的劣化。因此，樣品塗佈有薄鉑層用以有效地去除電荷，以獲得高質量的SEM圖像。
材料的骨架(真實)密度係使用氦比重瓶Micomeritics Multivolume Pycnometer 1305和使用水銀孔率計Micromeritics AutoPore IV進行測量。
亦測量表觀(重力)密度，例如覆蓋所有開放或封閉的腔或孔的密度。
分析三種碘美醇樣品。從骨架密度(氦比重分析和水銀注入孔隙率法)獲得的各樣品的測試結果和表觀密度示於表4。
相對於以氦比重瓶測定的骨架密度，以水銀孔率法觀察之骨架密度略微降低。該等差異係由所使用的探針的物理性質引起。較小且較敏捷的氦可探測僅由通過非常狹窄之頸而進入的腔。基於密度之間的小差異，吾
等可假設狹頸(不可接近水銀)的數量非常低。
骨架密度值顯示屬於噴霧乾燥之樣品I-2的顯著損害，此可解釋為在噴霧乾燥的樣品中非常頻繁地產生閉孔的存在。在電子顯微鏡中亦觀察到閉孔，請參照圖式。
樣品I-1的水銀注入曲線顯示了壓力下大部分的水銀注入體積，此可解釋為狹頸尺寸為200至300nm的特徵。該等值與從樣品I-1(參照第2圖)的圖像所觀察到的物體一致，其中六邊形塊清晰可見，構成約500至2,000nm的樣品I-1黏聚物。由於該等數值與來自水銀注入曲線的值良好一致，故可假設樣品I-1的表面僅由非多孔粒子的幾何形狀形成。
樣品I-2(參照第3圖和第4圖)的圖像顯示了藉由噴霧乾燥形成之兩種類型的球形粒子。一些幾乎平滑，一些稍微變形。樣品I-2表明存在大量孔隙大小為7至20nm的間隔。
樣品I-3的水銀注入曲線顯示逐漸填充在直徑為100nm的對應圓柱形孔下方，其可以表示為在樣品I-3的粒子黏聚期間形成的窄頸部(參照第5圖，第6圖)。
以XRPD、掃描電子顯微鏡(SEM)結合離子顯微鏡FIB-SEM進行骨架密度來鑑定，經由去離子粗碘美醇的創新結晶化所獲得的材料。所得結果證實碘美醇的晶體結構為獲得的均勻結晶相，亦即結晶僅含有一種多晶型物。
藉由不同條件下結晶製備成的碘美醇結晶的樣品，顯示相同的X-射線粉末繞射。結晶的晶胞特性為單斜晶系空間群P21/a，具有下述參數：
a=21.8919(16)Å，α=90°
b=9.8210(9)Å，β=94.955(1)°
c=20.0233(12)Å，γ=90°
掃描電子顯微鏡(SEM)結合離子顯微鏡FIB-SEM提供碘美醇固體的圖像以及藉由創新結晶製備的該等碘美醇固體顯示結晶學典型結晶相。結晶被組織成構成黏聚物的四方形或六邊形塊。
本發明的結晶化的角色，係完全替代目前非常昂貴的HIPC純化技術或者與基本上簡化的HPLC純化的組合使用。
由於本案的圖為試驗數據，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。
Claims (18)
- 一種碘美醇結晶，其特徵為粉末X射線繞射圖案包括4個或更多個2 θ±0.2峰並且為選自8.1°、9.6°、9.9°、10.0°、10.7°、15.4°、16.9°、18.0°、18.6°、18.9°、20.1°、20.4°、21.9°、22.2°、22.5°、24.8°、26.1°、26.8°、27.5°、28.9°、29.4°、29.7°、30.5°、34.1°以及34.6°者，其中係在293K之溫度測量該結晶。
- 如申請專利範圍第1項所述之碘美醇結晶，其特徵為粉末X射線繞射圖案包括4個或更多個2 θ±0.2峰並且為選自8.1°、20.4°、21.9°、22.2°、22.5°、26.8°以及30.5°者，其中係在293K之溫度測量該結晶。
- 一種碘美醇結晶，其特徵為在T=293K之單位晶胞參數實質上等於下述：a=21.8919(16)Å、b=9.8210(9)Å、c=20.0233(12)Å、α=90°、β=94.955(1)°、γ=90°、體積4289(6)Å3以及單斜晶系P21/a空間群。
- 一種下述式之碘美醇的製備法，
- 如申請專利範圍第4項所述之製備法，其中該導入2,3-二羥丙基之烷化劑係選自由3-鹵基-1,2-丙二醇及環氧丙醇所成群組者。
- 如申請專利範圍第4或5項所述之製備法，其中該導入2,3-二羥丙基之烷化劑係3-鹵基-1,2-丙二醇。
- 如申請專利範圍第4或5項所述之製備法，其中該無機鹼係選自由鹼金屬氫氧化物及鹼土金屬氫氧化物所成群組者。
- 如申請專利範圍第4或5項所述之製備法，其中該無機鹼係氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀或其混合物。
- 如申請專利範圍第4或5項所述之製備法，其中製備碘美醇之反應係除了無機鹼以外還在金屬鹵化物存在下進行。
- 如申請專利範圍第9項所述之製備法，其中該金屬鹵化物係選自由CaCl2、ZnCl2及MgCl2所成群組者。
- 一種碘美醇結晶之製備法，係從自申請專利範圍第4至10項中任一項所述之製備法獲得的碘美醇之飽和或過飽和溶液製備申請專利範圍第1至3項中任一項所述之碘美醇結晶，包括：步驟1：在含有一種或多種有機溶劑及水的溶劑混 合物中懸浮去離子的碘美醇，步驟2：對該混合物進行加熱及/或超音波處理以使該混合物完全熔解，步驟3：持續對該溶液進行相同或不同的加熱及/或超音波處理而獲得結晶，以及步驟4：在過濾器上收集產出之結晶；其中，步驟1中的該有機溶劑包含1種或多種C1至C6直鏈狀或分支狀烷醇、烷氧基烷醇、或C2至C8脂肪族或C4至C6環狀醚。
- 如申請專利範圍第11項所述之製備法，其中步驟2及/或步驟3中之該加熱係以微波進行。
- 如申請專利範圍第11或12項所述之製備法，其中步驟1中的該有機溶劑係選自由甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、異丁醇、第二丁醇、第三丁醇、包括異戊醇之戊醇、己醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、1-甲氧基-2-丙醇以及2-異丙氧基乙醇所成群組者。
- 如申請專利範圍第11或12項所述之製備法，其中在步驟1中的該溶劑混合物含有最多達20%之水。
- 如申請專利範圍第11或12項所述之碘美醇，其中在步驟3中的該結晶化法可藉由在溫度升高時或溫度升高後添加碘美醇結晶之晶種而引發。
- 如申請專利範圍第11或12項所述之製備法，其中胺丁三醇係用於在該結晶化法中緩衝pH值。
- 如申請專利範圍第11或12項所述之製備法，其中步驟 2及3係在70℃至140℃進行。
- 如申請專利範圍第11或12項所述之製備法，其中在步驟1作為起始原料之碘美醇之濃度為10w/v%至60w/v%。
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