JP2018030884A - テノホビルの固体形態 - Google Patents
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Abstract
【課題】テノホビルの固体形態を提供すること。【解決手段】本発明は、テノホビルの固体形態、ならびにかかる形態の調製、使用および単離のための方法に関する。別の実施態様において、物質III、物質XIV、物質XVI、物質XVIIIおよび物質XIXならびに/またはこれらの任意の組み合わせのいずれか1つを含む組成物が提供される。別の実施態様において、本明細書に記載された化合物の結晶形態をテノホビルジソプロキシル(TD)に変換する工程を含む、TDの製造方法が提供される。【選択図】なし
Description
発明の分野
本発明は、テノホビルの固体形態、ならびにかかる形態の調製、使用および単離のための方法に関する。
本発明は、テノホビルの固体形態、ならびにかかる形態の調製、使用および単離のための方法に関する。
発明の背景
(R)−9−[2−(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニン(「PMPA」)または「テノホビル」は、ホスホノメトキシヌクレオチドを作製するために使用され得る。ホスホノメトキシヌクレオチドのより効率的な合成において使用できる、テノホビルの新規固体形態を同定することが望ましい。
(R)−9−[2−(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニン(「PMPA」)または「テノホビル」は、ホスホノメトキシヌクレオチドを作製するために使用され得る。ホスホノメトキシヌクレオチドのより効率的な合成において使用できる、テノホビルの新規固体形態を同定することが望ましい。
発明の要旨
本発明は、テノホビルの結晶性形態、ならびにそれらに関連する使用およびプロセスを提供する。
本発明は、テノホビルの結晶性形態、ならびにそれらに関連する使用およびプロセスを提供する。
一実施態様において、CuKα1X線(波長=1.5406Å)を使用して得られた、7.5、15.0、22.5および24.8の2θ角度の度(±0.2度)で表されるピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられた化合物:
の結晶形態、形態Iが提供される。別の実施態様において、XRPDは18.2におけるピークをさらに含む。別の実施態様において、ピークは、下記の値:7.5、15.0、15.5、16.0、18.2、18.6、19.4、22.5、23.4、24.8、25.2、26.0、29.0、29.9、34.6、35.4および37.8のうち少なくとも4、5、6、7、8、9、10個からなる群から選択される。ピークは、下記の値:7.5087、14.9524、15.5379、15.9647、18.1591、18.6251、19.4367、22.4612、23.452、24.7844、25.2111、26.0309、28.9775、29.8565、34.5638、35.36および37.809のうち少なくとも4、5、6、7、8、9、10個からなる群から選択されることが好ましい。別の実施態様において、化合物は、実質的に図1に示されるXRPDを有する。別の実施態様において、化合物の結晶形態は、実質的に表1に示されるXRPDを有する。別の実施態様において、化合物の結晶形態は、約98℃にピーク最大値を有する吸熱事象を含む示差走査熱量計(DCS)温度記録図により特徴付けられる。
別の実施態様において、CuKα1X線(波長=1.5406Å)を使用して得られた、6.2、12.4、18.6、24.9および37.7の2θ角度の度(±0.2度)で表されるピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられた化合物:
の結晶形態、形態IVが提供される。別の実施態様において、XRPDは、26.8、17.0および/または25.4におけるピークをさらに含む。別の実施態様において、この結晶形態は、CuKα1X線(波長=1.5406Å)を使用して得られた、6.2、12.4、18.6、24.7および37.7の2θ角度の度(±0.2度)で表されるピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる。別の実施態様において、XRPDは、26.9、17.0および/または25.4におけるピークをさらに含む。別の実施態様において、ピークは、下記の値:6.2、12.4、14.8、17.0、18.6、19.8、24.9、25.4、26.8、28.2、31.1および37.7のうち少なくとも4、5、6、7、8、9、10個からなる群から選択される。ピークは、下記の値:6.2365、12.4067、14.8095、16.9941、18.6442、19.8337、24.8815、25.4475、26.8502、28.1923、31.064および37.6634のうち少なくとも4、5、6、7、8、9、10個からなる群から選択されることが好ましい。別の実施態様において、化合物の結晶形態は、実質的に図2に示されるXRPDを有する。別の実施態様において、化合物の結晶形態は、実質的に表3に示されるXRPDを有する。
別の実施態様において、CuKα1X線(波長=1.5406Å)を使用して得られた、6.0、12.0、24.0、24.5および37.6の2θ角度の度(±0.2度)で表されるピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられた化合物:
の結晶形態、形態VIが提供される。別の実施態様において、XRPDは、25.9および/または30.1におけるピークをさらに含む。別の実施態様において、ピークは、下記の値:6.0、12.0、12.9、15.5、18.0、18.6、20.5、24.0、24.5、25.2、25.9、28.2、30.1、30.5、31.7、36.2、36.6および37.6のうち少なくとも4、5、6、7、8、9、10個からなる群から選択される。ピークは、下記の値:6.0347、11.9838、12.9337、15.4655、17.9625、18.6111、20.4571、23.9829、24.4833、25.2223、25.9265、28.1886、30.0857、30.4862、31.6722、36.2157、36.6091および37.6287のうち少なくとも4、5、6、7、8、9、10個からなる群から選択されることが好ましい。別の実施態様において、化合物の結晶形態は、実質的に図3に示されるXRPDを有する。別の実施態様において、化合物の結晶形態は、実質的に表2に示されるXRPDを有する。
別の実施態様において、CuKα1X線(波長=1.5406Å)を使用して得られた、5.9、11.3、16.5、21.5、26.1および26.8の2θ角度の度(±0.2度)で表されるピークを含むX線粉末回折(XRPD)により特徴付けられた、
の結晶形態、形態IXが提供される。別の実施態様において、XRPDは、14.2、18.5、19.8、20.4、23.7、25.1、26.6、27.2、27.9、28.6および/または29.2におけるピークをさらに含む。あるいは、別の実施態様において、XRPDは、14.2、18.5、19.8、20.4、23.7、25.1、26.6、27.3、27.9、28.6および/または29.2におけるピークをさらに含む。別の実施態様において、ピークは、下記の値:5.9、11.3、14.2、15.4、16.5、18.5、19.8、20.4、21.5、23.7、25.1、26.1、26.6、26.8、27.2、27.9、28.6、29.2、30.4、31.6、32.0、32.4、33.5、35.7、36.0、36.6、38.1および38.7のうち少なくとも4、5、6、7、8、9、10個からなる群から選択される。ピークは、下記の値:5.9221、11.3775、14.1711、15.3629、16.4974、18.5451、19.7863、20.372、21.5278、23.6648、25.1452、26.1105、26.5699、26.7991、27.2518、27.9089、28.5664、29.181、30.4312、31.6126、32.0314、32.3945、33.5187、35.7008、36.0498、36.5879、38.0934および38.7407のうち少なくとも4、5、6、7、8、9、10個からなる群から選択されることが好ましい。別の実施態様において、化合物の結晶形態は、実質的に図4に示されるXRPDを有する。別の実施態様において、化合物の結晶形態は、実質的に表4に示されるXRPDを有する。
別の実施態様において、本明細書に記載された複数の結晶性形態、具体的には、形態Iおよび形態IV;形態Iおよび形態VI;形態Iおよび形態IX;形態I、形態IVおよび形態VI;形態I、形態IVおよび形態IX;形態I、形態VIおよび形態IX;形態IVおよび形態VI;形態IVおよび形態IX;形態VIおよび形態IX;形態IV、形態VIおよび形態IX;ならびに形態I、形態IV、形態VIおよび形態IXを含む組成物が提供される。
別の実施態様において、物質III、物質XIV、物質XVI、物質XVIIIおよび物質XIXならびに/またはこれらの任意の組み合わせのいずれか1つを含む組成物が提供される。
別の実施態様において、本明細書に記載された化合物の結晶形態をテノホビルジソプロキシル(TD)に変換する工程を含む、TDの製造方法が提供される。別の実施態様において、反応工程は、本明細書に記載された化合物の結晶形態をトリエチルアミン(TEA)と接触させてTEA塩を形成する工程を含む。別の実施態様において、前記方法は、本明細書に記載された化合物の結晶形態を、活性化されたイソプロピルエチルカーボネートと反応させてTD化合物を形成する工程を含む。例えば、前記方法は、TEA塩を、活性化されたイソプロピルエチルカーボネートと反応させてTDを形成する工程をさらに含んでもよい。別の実施態様において、TDをフマル酸と接触させてテノホビルジソプロキシルフマレート(TDF)を形成する工程がさらに提供される。別の実施態様において、この結晶形態は、処理または製造を改善する。別の実施態様において、この結晶形態は、濾過性を改善する。
別の実施態様において、本明細書に記載された結晶形態を変換してTAFを形成する工程を含む、テノホビルアラフェナミド(TAF)の製造方法が提供される。例えば、前記方法は、本明細書に記載された結晶形態をフェニル化剤およびアミノ化試薬と反応させてTAFを形成する工程を含んでもよい。一実施態様において、本明細書に記載された結晶形態は、溶媒と接触し、フェニル化剤およびアミノ化試薬と反応してTAFを形成する。別の実施態様において、フェニル化剤はトリフェノキシホスフィンを含む。別の実施態様において、アミノ化試薬は、イソプロピル2−アミノプロパノエートを含む。別の実施態様は、TAFをフマル酸と接触させてTAFフマレートまたはTAFヘミフマレートを形成する工程をさらに含む。
別の実施態様において、本明細書に記載された形態のいずれかの調製のための方法が提供される。一実施態様において、前記方法はPMPAの結晶化を含む。方法の工程は、実施例において、より詳細に説明される。別の実施態様において、結晶化方法により生成した生成物が提供される。
別の実施態様において、本明細書に記載された結晶形態をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置または予防する方法が提供される。より詳細には、ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)である。あるいは、ウイルス感染は、B型肝炎ウイルス(HBV)である。
別の実施態様において、治療に使用される、本明細書に記載された結晶形態が提供される。例えば、一実施態様において、ウイルス感染の処置または予防方法に使用される、本明細書に記載された結晶形態が提供される。ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)であることが好ましい。あるいは、ウイルス感染は、B型肝炎ウイルス(HBV)であってもよい。
別の実施態様において、本明細書に記載された結晶形態を含む医薬組成物が提供される。より詳細には、組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む。
これらの実施態様およびその他の実施態様について以下の説明でさらに説明する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
CuKα 1 X線(波長=1.5406Å)を使用して得られた、7.5、15.0、22.5および24.8の2θ角度の度(±0.2度)で表されるピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられた、化合物:
の結晶形態、形態I。
(項目2)
実質的に図1に示されるXRPDを有する、項目1に記載の結晶形態。
(項目3)
実質的に表1に示されるXRPDを有する、項目1に記載の結晶形態。
(項目4)
約98℃にピーク最大値を有する吸熱事象を含む示差走査熱量計(DCS)温度記録図により特徴付けられた、項目1に記載の結晶形態。
(項目5)
CuKα 1 X線(波長=1.5406Å)を使用して得られた、6.2、12.4、18.6、24.9および37.7の2θ角度の度(±0.2度)で表されるピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられた、化合物:
の結晶形態、形態IV。
(項目6)
実質的に図2に示されるXRPDを有する、項目5に記載の結晶形態。
(項目7)
実質的に表3に示されるXRPDを有する、項目5に記載の結晶形態。
(項目8)
CuKα 1 X線(波長=1.5406Å)を使用して得られた、6.0、12.0、24.0、24.5および37.6の2θ角度の度(±0.2度)で表されるピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられた、化合物:
の結晶形態、形態VI。
(項目9)
実質的に図3に示されるXRPDを有する、項目8に記載の結晶形態。
(項目10)
実質的に表2に示されるXRPDを有する、項目8に記載の結晶形態。
(項目11)
CuKα 1 X線(波長=1.5406Å)を使用して得られた、5.9、11.3、16.5、21.5、26.1および26.8の2θ角度の度(±0.2度)で表されるピークを含むX線粉末回折(XRPD)により特徴付けられた、化合物:
の結晶形態、形態IX。
(項目12)
実質的に図4に示されるXRPDを有する、項目11に記載の結晶形態。
(項目13)
実質的に表4に示されるXRPDを有する、項目11に記載の結晶形態。
(項目14)
項目1に記載の結晶形態、形態Iを含み、形態IVをさらに含む組成物。
(項目15)
項目1に記載の結晶形態、形態Iを含み、形態VIをさらに含む組成物。
(項目16)
項目1に記載の結晶形態、形態Iを含み、形態IXをさらに含む組成物。
(項目17)
項目1から13のいずれか一項に記載の結晶形態または項目14から16のいずれか一項に記載の組成物をテノホビルジソプロキシル(TD)に変換する工程を含む、テノホビルジソプロキシル(TD)の製造方法。
(項目18)
TDをフマル酸に接触させてテノホビルジソプロキシルフマレート(TDF)を形成する工程をさらに含む、項目17に記載の方法。
(項目19)
項目1から13のいずれか一項に記載の結晶形態または項目14から16のいずれか一項に記載の組成物をテノホビルアラフェナミド(TAF)に変換する工程を含む、テノホビルアラフェナミド(TAF)の製造方法。
(項目20)
項目1から13のいずれか一項に記載の結晶形態を含む医薬組成物。
(項目21)
薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、項目20に記載の組成物。
(項目22)
ウイルス感染を処置または予防する方法において使用するための、項目1から13のいずれか一項に記載の結晶形態または項目14から16のいずれか一項に記載の組成物。
(項目23)
前記ウイルス感染がヒト免疫不全ウイルス(HIV)である、項目22に記載の方法において使用するための結晶形態または組成物。
(項目24)
前記ウイルス感染がB型肝炎ウイルス(HBV)である、項目22に記載の方法において使用するための結晶形態または組成物。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
CuKα 1 X線(波長=1.5406Å)を使用して得られた、7.5、15.0、22.5および24.8の2θ角度の度(±0.2度)で表されるピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられた、化合物:
の結晶形態、形態I。
(項目2)
実質的に図1に示されるXRPDを有する、項目1に記載の結晶形態。
(項目3)
実質的に表1に示されるXRPDを有する、項目1に記載の結晶形態。
(項目4)
約98℃にピーク最大値を有する吸熱事象を含む示差走査熱量計(DCS)温度記録図により特徴付けられた、項目1に記載の結晶形態。
(項目5)
CuKα 1 X線(波長=1.5406Å)を使用して得られた、6.2、12.4、18.6、24.9および37.7の2θ角度の度(±0.2度)で表されるピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられた、化合物:
の結晶形態、形態IV。
(項目6)
実質的に図2に示されるXRPDを有する、項目5に記載の結晶形態。
(項目7)
実質的に表3に示されるXRPDを有する、項目5に記載の結晶形態。
(項目8)
CuKα 1 X線(波長=1.5406Å)を使用して得られた、6.0、12.0、24.0、24.5および37.6の2θ角度の度(±0.2度)で表されるピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられた、化合物:
の結晶形態、形態VI。
(項目9)
実質的に図3に示されるXRPDを有する、項目8に記載の結晶形態。
(項目10)
実質的に表2に示されるXRPDを有する、項目8に記載の結晶形態。
(項目11)
CuKα 1 X線(波長=1.5406Å)を使用して得られた、5.9、11.3、16.5、21.5、26.1および26.8の2θ角度の度(±0.2度)で表されるピークを含むX線粉末回折(XRPD)により特徴付けられた、化合物:
の結晶形態、形態IX。
(項目12)
実質的に図4に示されるXRPDを有する、項目11に記載の結晶形態。
(項目13)
実質的に表4に示されるXRPDを有する、項目11に記載の結晶形態。
(項目14)
項目1に記載の結晶形態、形態Iを含み、形態IVをさらに含む組成物。
(項目15)
項目1に記載の結晶形態、形態Iを含み、形態VIをさらに含む組成物。
(項目16)
項目1に記載の結晶形態、形態Iを含み、形態IXをさらに含む組成物。
(項目17)
項目1から13のいずれか一項に記載の結晶形態または項目14から16のいずれか一項に記載の組成物をテノホビルジソプロキシル(TD)に変換する工程を含む、テノホビルジソプロキシル(TD)の製造方法。
(項目18)
TDをフマル酸に接触させてテノホビルジソプロキシルフマレート(TDF)を形成する工程をさらに含む、項目17に記載の方法。
(項目19)
項目1から13のいずれか一項に記載の結晶形態または項目14から16のいずれか一項に記載の組成物をテノホビルアラフェナミド(TAF)に変換する工程を含む、テノホビルアラフェナミド(TAF)の製造方法。
(項目20)
項目1から13のいずれか一項に記載の結晶形態を含む医薬組成物。
(項目21)
薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、項目20に記載の組成物。
(項目22)
ウイルス感染を処置または予防する方法において使用するための、項目1から13のいずれか一項に記載の結晶形態または項目14から16のいずれか一項に記載の組成物。
(項目23)
前記ウイルス感染がヒト免疫不全ウイルス(HIV)である、項目22に記載の方法において使用するための結晶形態または組成物。
(項目24)
前記ウイルス感染がB型肝炎ウイルス(HBV)である、項目22に記載の方法において使用するための結晶形態または組成物。
TGA、DSC、VT XRPDおよびDVSを使用して実施されたテノホビルの固体状態の特徴付けにより、固有のXRPDパターンが多数同定された。さらなる分析により、本明細書において請求される形態が同定されたが、これらの形態は、濾過速度向上などを通じて処理を改善するのに好ましい形状および安定性を有するため、特に興味深い。
定義:
本出願において使用される「無水」とは、相当量の水は含まない形態を指す。含水量は、当該技術分野において公知の方法、例えばカールフィッシャー滴定により決定することができる。無水形態の一例は、最大約1重量%の水、最大約0.5重量%の水、または最大約0.1重量%の水を含む。
本出願において使用される「無水」とは、相当量の水は含まない形態を指す。含水量は、当該技術分野において公知の方法、例えばカールフィッシャー滴定により決定することができる。無水形態の一例は、最大約1重量%の水、最大約0.5重量%の水、または最大約0.1重量%の水を含む。
本出願において使用される「安定」とは、化合物(例えばPMPA)の少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、または少なくとも約99重量%が、指示条件下にて指示時間にわたり保管した後に変化しないことを意味する。
「アミノ化剤」とは、イソプロピル2−アミノプロパノエートなどのアミノ基を化合物に付加できる試薬を指す。PMPAのためのアミノ化剤の一例は、まずスルホニルクロリド(SOCl2)によりヒドロキシ置換基を活性化し、続いて、トルエン、塩化メチレンおよびTHFなどの非プロトン性有機溶媒混合物中にて、アミノ基、具体的にはイソプロピル2−アミノプロパノエートと反応させることである。
用語「変換」とは、出発物質または中間体を少なくとも1種の試薬と反応させて生成物を形成することを指す。変換工程は、最終的な特定の生成物を得るための1つまたは複数の工程を含んでもよい。
用語「結晶化」とは、非晶質形態または別の結晶形態からの結晶性形態の形成プロセス(すなわち、結晶性形態の相互変換)を指す。
「DSC」とは、示差走査熱量測定を意味する。
用語「物質」とは、固有のパターンを含む組成物を指す場合、単一の形態、または結晶性および/もしくは非晶質形態が混合したものを指す。
「フェニル化剤」とは、フェニル置換基を化合物に付加することができる試薬を指す。PMPAのフェニル化剤の例は、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)および塩基、例えばトリエチルアミン(TEA)と併用される、P(OPh)3またはトリフェノキシホスフィンである。
「PXRD」または「XRPD」は、交換可能に用いられ、固体形態のX線粉末回折パターンを指す。
X線粉末回折パターンに関する用語「実質的に」は、参照パターンと共通する少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15個のピークを持つスペクトル;または参照ピーク内に±0.2の2θ角度を持つパターンを指す。
「TDF」は、テノホビルジソプロキシルフマレート(すなわち、TDのフマル酸塩形態)を指す。
シーディングは、単一のまたは複数の結晶を使用して、混合物、溶液、または懸濁液からのより多くの結晶の形成を誘発する技術である。シーディング量は、混合物、溶液、または懸濁液に添加した場合、化合物の所望する形態の形成を引き起こすことができる物質の量である。理論上、この量は極めて微量でもよいが、実際には、それより多くの量が使用される。この量は、適切に取り扱うことができ、化合物の所望する形態の形成を引き起こすのに十分である任意の量であり得る。非限定的例として、標準化合物を基準にしてシーディング化合物の0.0001〜50%(wt/wt)の量を、シーディング量として使用することができる。
温度に関して使用される用語「C」は、100分度または摂氏を意味する。
「周囲温度」とは、対象体周囲の気温である。周囲温度は、一般に15〜25℃となる室内の温度である。
還流は、化学分野で使用される技術であり、長時間にわたり反応にエネルギーを与えるための技術である。この技術では、頂上部のみが開放された容器内に、液体反応混合物が入れられる。この容器は、発生した蒸気が冷却されて液体に戻り、反応容器内に落ちるように、垂直凝縮器に接続される。次いで、容器は、反応の過程を通じて激しく加熱される。この技術の利点は、溶媒を追加することなしに、または反応容器が空焚きになる心配なしに、長時間放置できることである。加えて、所与の溶媒は常に一定の温度で沸騰するため、同じ温度で反応が進行する。異なる溶媒は異なる温度で沸騰するため、溶媒を慎重に選択することにより、反応温度を制御することができる。本明細書で使用する「還流温度」とは、還流技術中に特定の溶媒が沸騰する温度を指す。例えば、2−プロパノールは82℃の沸点を有し、メタノールは海面の高さで65℃の沸点を有する。
「治療有効量」とは、ある状態を予防する、または処置されている疾患の症状の1つまたは複数をある程度まで緩和する、化合物の投与量を指す。本明細書における使用に適した医薬組成物は、有効成分が意図した目的を達成するのに十分な量含有されている組成物を含む。治療有効量の決定は、特に本明細書において提供される詳細の開示に照らして、当業者なら十分に行うことができるものである。
実際には、化合物の投与量は、体重1kg当たり約0.001〜100mgの範囲となり、かかる総用量は1回または分割用量で与えられる。化合物は単独で投与されてもよく、1つまたは複数の他の薬物と組み合わせて投与されてもよい。一般に、化合物は、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に、製剤として投与される。賦形剤の選択は、相当程度まで、特定の投与方法、溶解度および安定度への賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの要素に依存する。
本明細書に記載された化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの医薬組成物の調製方法は、当業者には明白である。かかる組成物および調製方法は、例えばRemington'sPharmaceutical Sciences、第19版(MackPublishing Company、1995年)に見出す
ことができる。
ことができる。
以下の実施例の記載では、本発明を実施できる特定の実施態様が説明される。これらの実施態様は、当業者が本発明を実施できるのに十分な程度詳細に説明される。その他の実施態様を利用してもよく、本発明の範囲から逸脱することなく必然的な変更およびその他の変更を加えてもよい。したがって、以下の詳細な説明は、限定的意味に解釈されるべきではなく、本発明の範囲は、添付された特許請求の範囲、およびそのような特許請求の範囲に権利が付与された均等物の全範囲のみによって規定される。
(実施例1)
形態Iの調製および特徴付け
形態Iは、下記のプロセスを通じた結晶化から得られる一水和物である。(PMPA、水、DMFおよびHBr)の反応混合物のpHは、約15〜30℃のNaOH水溶液を使用して1.3に調整した。PMPA溶液を約15〜30℃に維持した。この時点で、形成を促進するために混合物に対し、結晶を用いてシーディングしてもよいが、必須ではなかった。約2〜4時間かけて約15〜30℃において水性NaOHを添加し、約1.7のpHを得た。次いで、スラリーを約15〜30℃において約1時間静置した。約15〜30℃におけるpHが約2.8となるまで、水性NaOHを約15〜30℃において約4時間かけて添加した。次いで、スラリーを約0〜6℃に冷却し、約3時間静置した。次いで、混合物を濾過し、表面洗浄(top wash)用に約0〜6℃の水を4.5倍量;約15〜30℃のアセトンを2倍量加え、濾過前に約30分間攪拌し、次いで表面洗浄のために約15〜30℃のアセトンを2倍量加えた。結晶を21℃〜70℃において約24時間乾燥させた。
形態Iの調製および特徴付け
形態Iは、下記のプロセスを通じた結晶化から得られる一水和物である。(PMPA、水、DMFおよびHBr)の反応混合物のpHは、約15〜30℃のNaOH水溶液を使用して1.3に調整した。PMPA溶液を約15〜30℃に維持した。この時点で、形成を促進するために混合物に対し、結晶を用いてシーディングしてもよいが、必須ではなかった。約2〜4時間かけて約15〜30℃において水性NaOHを添加し、約1.7のpHを得た。次いで、スラリーを約15〜30℃において約1時間静置した。約15〜30℃におけるpHが約2.8となるまで、水性NaOHを約15〜30℃において約4時間かけて添加した。次いで、スラリーを約0〜6℃に冷却し、約3時間静置した。次いで、混合物を濾過し、表面洗浄(top wash)用に約0〜6℃の水を4.5倍量;約15〜30℃のアセトンを2倍量加え、濾過前に約30分間攪拌し、次いで表面洗浄のために約15〜30℃のアセトンを2倍量加えた。結晶を21℃〜70℃において約24時間乾燥させた。
形態Iの結晶を得た。下記の実験条件:45kV、40mA、Kα1=1.5406Å、走査範囲2〜40°、ステップ幅0.0167°、計数時間:15.875秒におけるPXRDを図1に示す。
実質的に重なりがなく高い強度を持つ低角度ピークを特定することにより、観測ピークから突出ピークを選択した。PMPA形態Iの突出ピークは、7.5、15.0、18.2、22.5、24.8±0.2°2θを含む。PMPA形態Iの観測ピークを表1に示す。
2.01mgのPMPA形態Iを使用して、25〜350℃の範囲にわたり10℃/分の速度で加熱し、熱重量分析(TGA)データを得た。この固体は100℃未満で約6.1%の水分を失った。この減少量はPMPA一水和物の理論上の含水量5.9%に極めて近い。形態IのTGAデータは、形態Iが窒素パージ下で約50℃において脱水することを示している。
2.0mgのPMPA形態I試料を使用して、25〜300℃の範囲にわたり10℃/分の速度で加熱し、示差走査熱量計(DSC)分析を行った。DSC温度記録図は、水分減少に対応して、約98℃にピーク最大値を有する吸熱事象を示した。
加熱期間中の70、80、および90℃におけるXRPDパターンの比較により、80℃前後で一水和物(形態I)から無水形態への遷移が生じたことがわかった。
(実施例2)
形態VIの調製と特徴付け
以下のプロセスから形態VIを得た。PMPA反応混合物のpHは、約19〜25℃で、NaOH水溶液またはHBrを使用して、約0.65〜0.85に調整した。PMPA水溶液を約0〜6℃に冷却し、自己結晶化のために約1〜2時間エージングした。得られたスラリーを約2時間放置し、種結晶床を形成した。約3〜4時間かけて約0〜6℃において水性NaOHを添加して、約1.1のpHとし、スラリーを約0〜6℃において約2時間静置した。約4時間かけて約0〜6℃において水性NaOHを添加し、約2.8のpHにした。次いで、スラリーを約0〜6℃において約3時間静置し、次いで、濾過して固体を分離した。
形態VIの調製と特徴付け
以下のプロセスから形態VIを得た。PMPA反応混合物のpHは、約19〜25℃で、NaOH水溶液またはHBrを使用して、約0.65〜0.85に調整した。PMPA水溶液を約0〜6℃に冷却し、自己結晶化のために約1〜2時間エージングした。得られたスラリーを約2時間放置し、種結晶床を形成した。約3〜4時間かけて約0〜6℃において水性NaOHを添加して、約1.1のpHとし、スラリーを約0〜6℃において約2時間静置した。約4時間かけて約0〜6℃において水性NaOHを添加し、約2.8のpHにした。次いで、スラリーを約0〜6℃において約3時間静置し、次いで、濾過して固体を分離した。
別の方法として、400mgの形態Iを約75℃の水20mlに溶解させ、攪拌せずに約0〜6℃まで冷却することにより、形態VIを得た。
下記の実験条件:45kV、40mA、Kα1=1.5406Å、走査範囲2〜40°、ステップ幅0.0167°、計数時間:15.875秒にて、PMPA形態VIのXRPDパターン(図3)を得た。
約30〜250℃の範囲にわたり10℃/分の加熱速度にて3.88mgのPMPA形態VIを使用して、TGAデータを得た。この固体は約100℃で約24.7%の水分を失った。この減少量はPMPA五水和物の理論上の含水量約23.9%に近かった。
(実施例3)
形態IVの調製と特徴付け
形態VIを周囲温度にて3週間にわたり水中に保持することにより、形態IVを得た。XRPD分析は、周囲温度にて密閉バイアル内に保持しても試料が変化しなかったことを示している。
形態IVの調製と特徴付け
形態VIを周囲温度にて3週間にわたり水中に保持することにより、形態IVを得た。XRPD分析は、周囲温度にて密閉バイアル内に保持しても試料が変化しなかったことを示している。
下記の実験条件:45kV、40mA、Kα1=1.5406Å、走査範囲2〜40°、ステップ幅0.0167°、計数時間:15.875秒にて、PMPA形態IVのXRPDパターン(図2)を得た。
30〜250℃の範囲にわたり10℃/分の加熱速度にて6.63mgのPMPA形態IV(濾紙により乾燥させた)を使用して、TGAデータを得た。この固体は約100℃で約28.6%の水分を失った。この重量減少量はPMPA六水和物の理論上の含水量27.3%に近い。
(実施例4)
形態IXの調製および特徴付け
水1mL中における51mgのPMPAの溶液を2〜8℃において2週間にわたり混合し、次いで冷却中に減圧濾過した。湿潤固体をXRPDにより分析し、形態IXとした。
形態IXの調製および特徴付け
水1mL中における51mgのPMPAの溶液を2〜8℃において2週間にわたり混合し、次いで冷却中に減圧濾過した。湿潤固体をXRPDにより分析し、形態IXとした。
その後の形態IXの生成は、形態IX種結晶の存在下にて、2℃〜8℃の水10ml中で攪拌されたPMPA(0.5g)形態Iの固体を使用して行った。約5日後に、不透明な白色懸濁液が得られた。スラリーを減圧下にて濾過し、固体を回収した。板状/棒状の結晶が現れた。
Cu放射線の入射ビームを使用するPANalytical X’Pert PRO MPD回折計により形態IXの高分解能XRPDパターン(図4)を得た。試料の試験片を、厚さ3μmの膜の間に挟み、透過幾何学的分析を行った。
PMPA形態IXの高分解能XRPDパターンを適切にインデックス化した。このインデックス化により得られた単位格子パラメーター、および周囲温度での算出体積は、a=6.817Å、b=29.764Å、c=18.222Å、α=90°、β=90°、γ=90°、V=3697.3Å3である。
30〜350℃の範囲にわたり10℃/分の加熱速度にて12.27mgのPMPA形態IXを使用して、TGAデータを得た。PMPA形態IXは、約100℃において約30.1%の重量減少を示している。この重量減少は、PMPA七水和物の理論上の含水量30.5%に近い。
30〜250℃の範囲にわたり10℃/分の加熱速度にて2.7mgのPMPA形態IXを使用して、DSCデータを得た。穴あき蓋を備えたアルミニウムパン内に試料を置いた。PMPA形態IXは、0℃、57℃、103℃および127℃にピーク最大値を有する吸熱事象を示した。
(実施例6)
結晶性形態によるプロセス改善
結晶性形態によるプロセス改善
TDF製造プロセスは、研究室規模およびプラント規模で、PMPAの濾過時間が変動し得る。濾過時間の変動は、結晶化過程における(形態Iおよび形態VIに関連する)異なる晶癖により生じた。PMPAの生成バッチの試料を研究室規模の設備で濾過し、濾過時間を評価した。
バッチ1の濾過時間は、バッチ2および3の濾過時間(およそ3倍)と比較して有意に短かった。これらのバッチのスラリーを偏光顕微鏡(PLM)下にて観測した。バッチ1は細かい針状体(形態I)と板状体(形態VI)との混合物からなるが、他の2つのバッチは針状体(形態I)のみを含む。この発見は、形態IおよびVIがPMPA結晶化時に形成され得るが、十分な量の形態VIの存在により濾過時間が改善されることを示唆している。
形態VIを生成するために実証試験バッチ(146kgの出発物質投入)を実施した。結晶化の間は形態VIが生成したが、最終的単離形態は乾燥後の形態Iであることに留意されたい。
結論:
結晶形態の使用は、上記のように、加工および製造、特に濾過速度の改善を含む多くの利点を提供する。濾過速度の改善は、製造規模で実証された。結晶形態改善の結果として、濾過時間は、以前の結晶形態の濾過時間のおよそ1/3となった。濾過改善により、プロセスのサイクル時間が短縮され、操業コストに対して良い影響がある。
結晶形態の使用は、上記のように、加工および製造、特に濾過速度の改善を含む多くの利点を提供する。濾過速度の改善は、製造規模で実証された。結晶形態改善の結果として、濾過時間は、以前の結晶形態の濾過時間のおよそ1/3となった。濾過改善により、プロセスのサイクル時間が短縮され、操業コストに対して良い影響がある。
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