KR20160099655A

KR20160099655A - 테노포비르의 고체 형태

Info

Publication number: KR20160099655A
Application number: KR1020167019027A
Authority: KR
Inventors: 폴 버나드 헐리; 올가 빅토로브나 라피나; 빙 시; 팡 왕; 지 시안 왕; 제클린 칭-시 우
Original assignee: 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2014-01-15
Filing date: 2015-01-09
Publication date: 2016-08-22
Also published as: NZ721832A; TWI660965B; WO2015108780A1; EA031174B1; AU2015206758A1; EP3094637B1; MX2016008884A; CN105960409A; US9487546B2; JP2018030884A; JP2017507914A; US20170056424A1; SG11201605415RA; EP3094637A1; AR099082A1; EA201691203A1; PT3094637T; US20150197535A1; CA2935965A1; HK1223624A1

Abstract

본 발명은 테노포비르의 고체 형태, 및 상기 형태의 제조, 사용 및 단리 방법에 관한 것이다.

Description

테노포비르의 고체 형태 {SOLID FORMS OF TENOFOVIR}

(R)-9-[2-(포스포노메톡시) 프로필]아데닌 ("PMPA") 또는 "테노포비르"는 포스포노메톡시 뉴클레오티드를 제조하는 데 사용될 수 있다. 포스포노메톡시 뉴클레오티드의 더욱 효율적인 합성법에서 사용될 수 있는 신규의 테노포비르의 고체 형태를 확인하는 것이 바람직할 수 있다.

본 발명의 요약

본 발명은 테노포비르의 결정질 형태 뿐만 아니라, 그와 관련된 용도 및 방법을 제공한다.

한 실시양태는, CuKα₁ X선 (파장 = 1.5406 Å)을 사용하여 수득된 7.5, 15.0, 22.5 및 24.8 (°) (± 0.2 °)의 2θ 각도에서 나타난 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 하기 화합물의 결정 형태, I형을 제공한다:

또 다른 실시양태에서, XRPD는 추가로 18.2에서의 피크를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 피크는 하기: 7.5, 15.0, 15.5, 16.0, 18.2, 18.6, 19.4, 22.5, 23.4, 24.8, 25.2, 26.0, 29.0, 29.9, 34.6, 35.4 및 37.8 중 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 피크는 하기: 7.5087, 14.9524, 15.5379, 15.9647, 18.1591, 18.6251, 19.4367, 22.4612, 23.452, 24.7844, 25.2111, 26.0309, 28.9775, 29.8565, 34.5638, 35.36 및 37.809 중 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 실질적으로 도 1에 제시된 XRPD를 가진다. 또 다른 실시양태에서, 화합물의 결정 형태는 실질적으로 하기 표 1에 제시된 XRPD를 가진다. 또 다른 실시양태에서, 화합물의 결정 형태는 약 98℃에서 피크 최대값을 가지는 흡열 이벤트를 포함하는 시차 주사 열량법 (DSC) 써모그램을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태는, CuKα₁ X선 (파장 = 1.5406 Å)을 사용하여 수득된 6.2, 12.4, 18.6, 24.9 및 37.7 (°) (± 0.2 °)의 2θ 각도에서 나타난 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 하기 화합물의 결정 형태, IV형을 제공한다:

또 다른 실시양태에서, XRPD는 추가로 26.8, 17.0 및/또는 25.4에서의 피크를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 결정 형태는 CuKα₁ X선 (파장 = 1.5406 Å)을 사용하여 수득된 6.2, 12.4, 18.6, 24.7 및 37.7 (°) (± 0.2 °)의 2θ 각도에서 나타난 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, XRPD는 추가로 26.9, 17.0 및/또는 25.4에서의 피크를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 피크는 하기: 6.2, 12.4, 14.8, 17.0, 18.6, 19.8, 24.9, 25.4, 26.8, 28.2, 31.1 및 37.7 중 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 피크는 하기: 6.2365, 12.4067, 14.8095, 16.9941, 18.6442, 19.8337, 24.8815, 25.4475, 26.8502, 28.1923, 31.064 및 37.6634 중 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물의 결정 형태는 실질적으로 도 2에 제시된 XRPD를 가진다. 또 다른 실시양태에서, 화합물의 결정 형태는 실질적으로 하기 표 3에 제시된 XRPD를 가진다.

또 다른 실시양태는, CuKα₁ X선 (파장 = 1.5406 Å)을 사용하여 수득된 6.0, 12.0, 24.0, 24.5 및 37.6 (°) (± 0.2 °)의 2θ 각도에서 나타난 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 하기 화합물의 결정 형태, VI형을 제공한다:

또 다른 실시양태에서, XRPD는 추가로 25.9 및/또는 30.1에서의 피크를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 피크는 하기: 6.0, 12.0, 12.9, 15.5, 18.0, 18.6, 20.5, 24.0, 24.5, 25.2, 25.9, 28.2, 30.1, 30.5, 31.7, 36.2, 36.6 및 37.6 중 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 피크는 하기: 6.0347, 11.9838, 12.9337, 15.4655, 17.9625, 18.6111, 20.4571, 23.9829, 24.4833, 25.2223, 25.9265, 28.1886, 30.0857, 30.4862, 31.6722, 36.2157, 36.6091 및 37.6287 중 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물의 결정 형태는 실질적으로 도 3에 제시된 XRPD를 가진다. 또 다른 실시양태에서, 화합물의 결정 형태는 실질적으로 하기 표 2에 제시된 XRPD를 가진다.

또 다른 실시양태는, CuKα₁ X선 (파장 = 1.5406 Å)을 사용하여 수득된 5.9, 11.3, 16.5, 21.5, 26.1 및 26.8 (°) (± 0.2 °)의 2θ 각도에서 나타난 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 특징으로 하는, 하기 화합물의 결정 형태, IX형을 제공한다:

또 다른 실시양태에서, XRPD는 추가로 14.2, 18.5, 19.8, 20.4, 23.7, 25.1, 26.6, 27.2, 27.9, 28.6 및/또는 29.2에서의 피크를 포함한다. 별법으로, 또 다른 실시양태에서, XRPD는 추가로 14.2, 18.5, 19.8, 20.4, 23.7, 25.1, 26.6, 27.3, 27.9, 28.6 및/또는 29.2에서의 피크를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 피크는 하기: 5.9, 11.3, 14.2, 15.4, 16.5, 18.5, 19.8, 20.4, 21.5, 23.7, 25.1, 26.1, 26.6, 26.8, 27.2, 27.9, 28.6, 29.2, 30.4, 31.6, 32.0, 32.4, 33.5, 35.7, 36.0, 36.6, 38.1 및 38.7 중 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 피크는 하기: 5.9221, 11.3775, 14.1711, 15.3629, 16.4974, 18.5451, 19.7863, 20.372, 21.5278, 23.6648, 25.1452, 26.1105, 26.5699, 26.7991, 27.2518, 27.9089, 28.5664, 29.181, 30.4312, 31.6126, 32.0314, 32.3945, 33.5187, 35.7008, 36.0498, 36.5879, 38.0934 및 38.7407 중 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물의 결정 형태는 실질적으로 도 4에 제시된 XRPD를 가진다. 또 다른 실시양태에서, 화합물의 결정 형태는 실질적으로 하기 표 4에 제시된 XRPD를 가진다.

또 다른 실시양태는 본원에 기술된 다중의 결정질 형태, 구체적으로, I형 및 IV형; I형 및 VI형; I형 및 IX형; I형, IV형 및 VI형; I형, IV형 및 IX형; I형, VI형 및 IX형; IV형 및 VI형; IV형 및 IX형; VI형 및 IX형; IV형, VI형 및 IX형; 및 I형, IV형, VI형 및 IX형을 포함하는 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태는 물질 III, 물질 XIV, 물질 XVI, 물질 XVIII 및 물질 XIX 및/또는 그의 임의 조합 중 어느 하나를 포함하는 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태는 본원에 기술된 화합물의 결정 형태를 테노포비르 디소프록실 (TD)로 전환시키는 단계를 포함하는, TD를 제조하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 반응 단계는 본원에 기술된 화합물의 결정 형태를 트리에틸 아민 (TEA)과 접촉시켜 TEA 염을 형성하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 방법은 본원에 기술된 화합물의 결정 형태를 활성화된 이소프로필 에틸 카르보네이트와 반응시켜 TD 화합물을 형성하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 본 방법은 TEA 염을 활성화된 이소프로필 에틸 카르보네이트와 반응시켜 TD를 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태는 TD를 푸마르산과 접촉시켜 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF)를 형성하는 단계를 추가로 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 결정 형태는 공정 또는 제조를 개선시킨다. 또 다른 실시양태에서, 결정 형태는 여과성을 개선시킨다.

또 다른 실시양태는 본원에 기술된 결정 형태를 전환시켜 테노포비르 알라펜아미드 (TAF)를 형성하는 단계를 포함하는, TAF를 제조하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 방법은 본원에 기술된 결정 형태를 페닐화제 및 아미노화 시약과 반응시켜 TAF를 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기술된 결정 형태를 용매와 접촉시키고, 페닐화제 및 아미노화 시약과 반응시켜 TAF를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 페닐화제로는 트리페녹시포스핀을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 아미노화 시약으로는 이소프로필 2-아미노프로파노에이트를 포함한다. 또 다른 실시양태는 TAF를 푸마르산과 접촉시켜 TAF 푸마레이트 또는 TAF 헤미푸마레이트를 형성하는 단계를 추가로 포함한다.

또 다른 실시양태는 본원에 기술된 형태들 중 임의의 것을 제조하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 방법은 PMPA를 결정화하는 단계를 포함한다. 본 방법 단계는 실시예에 더욱 상세하게 기술되어 있다. 또 다른 실시양태는 결정화 방법에 의해 제조된 생성물을 제공한다.

또 다른 실시양태는 인간에게 본원에 기술된 결정 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 더욱 특히, 바이러스 감염은 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV)이다. 별법으로, 바이러스 감염은 B형 간염 바이러스 (HBV)이다.

또 다른 실시양태는 요법에서 사용하기 위한 본원에 기술된 결정 형태를 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태는 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기술된 결정 형태를 제공한다. 바람직하게, 바이러스 감염은 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV)이다. 별법으로, 바이러스 감염은 B형 간염 바이러스 (HBV)일 수 있다.

또 다른 실시양태는 본원에 기술된 결정 형태를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 더욱 특히, 본 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함한다.

본 실시양태 및 다른 실시양태들은 하기 설명에서 추가로 기술된다.

도 1. 도 1에는 테노포비르의 I형의 실험적 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴이 제시되어 있다.
도 2. 도 2에는 테노포비르의 IV형의 XRPD가 제시되어 있다.
도 3. 도 3에는 테노포비르의 VI형의 XRPD가 제시되어 있다.
도 4. 도 4에는 테노포비르의 IX형의 XRPD가 제시되어 있다.
도 5. 도 5에는 물질 III, XIV, XVI, XVIII, 및 XIX의 XRPD가 제시되어 있다.

테노포비르 또는 (R)-9-[2-(포스포노메톡시) 프로필]아데닌 (PMPA)은 하기 구조를 가진다:

TGA, DSC, VT XRPD 및 DVS를 사용하여 수행된 테노포비르의 고체 상태에 대한 특징 규명을 통해 다수의 독특한 XRPD 패턴을 확인하였다. 추가 분석을 통해 본원에서 청구하는 형태를 확인하였는데, 이는 특히, 그의 바람직한 형상과 안정성에 기인하여, 예컨대, 여과 속도 증가를 통해 이루어지는 공정 개선을 위한 것으로 관심의 대상이 된다.

정의:

본 출원에서 의미하는 바와 같이, "무수"란 상당량의 수분을 함유하지 않는 형태를 의미한다. 수분 함량은 예를 들어, 칼 피셔 적정(Karl Fischer titration)을 비롯한, 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 무수 형태의 한 예는 약 1중량% 이하의 수분, 또는 약 0.5중량% 이하의 수분, 또는 약 0.1중량% 이하의 수분을 포함한다.

본 출원에서 의미하는 바, "안정적"이라는 것은, 명시된 조건하에서 명시된 시간 동안 보관된 이후에도 화합물 (예컨대, PMPA) 중 약 90중량% 이상, 또는 약 95중량% 이상, 또는 약 99중량% 이상이 변하지 않고 그대로 유지된다는 것을 의미한다.

"아미노화제"란 아미노 기, 예컨대, 이소프로필 2-아미노프로파노에이트를 화합물에 첨가할 수 있는 시약(들)을 의미한다. PMPA를 위한 아미노화제의 한 예는 먼저 히드록시 치환기를 술포닐 클로라이드 (SOCl₂)로 활성화한 후, 이어서, 유기 비양성자성 용매 혼합물, 예컨대, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드 및 THF 중에서 아미노 기, 구체적으로, 이소프로필 2-아미노프로파노에이트와 반응시키는 것이다.

"전환시키는"이라는 용어는 출발 물질 또는 중간체를 1종 이상의 시약과 반응시켜 생성물을 형성하는 것을 의미힌다. 전환 단계는 최종의 명시된 생성물에 도달하기 위해 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다.

"결정화시키는"이라는 용어는 비정질 형태로부터 또는 개별 결정 형태로부터 결정질 형태를 형성하는 (즉, 결정질 형태의 상호 전환) 공정을 지칭한다.

"DSC"란 시차 주사 열량법을 의미한다.

독특한 패턴을 포함하는 조성물을 언급할 때, "물질"이라는 용어는 결정질 및/또는 비정질 형태의 단일 형태 또는 혼합물을 지칭한다.

"페닐화제"란 페닐 치환기를 화합물에 첨가할 수 있는 시약(들)을 지칭한다. PMPA의 페닐화제의 한 예로는 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 및 염기, 예컨대, 트리에틸아민 (TEA)과 함께 P(OPh)₃ 또는 트리페녹시포스핀이 있다.

상호교환적으로 사용되는 "PXRD" 또는 "XRPD"는 고체 형태의 X선 분말 회절 패턴을 지칭한다.

X선 분말 회절 패턴과 관련하여 "실질적으로"라는 용어는 스펙트럼이 참조된 패턴과 공통되는 피크를 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개 이상 가지거나; 또는 패턴이 참조된 피크 내 ± 0.2 °의 2θ 각도를 가진다는 것을 의미한다.

"테노포비르" 또는 "PMPA"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 이는 화학명이 (R)-9-[2-(포스포노메톡시) 프로필]아데닌인, 하기 화합물을 지칭한다:

"테노포비르 알라펜아미드" 또는 "TAF"는 하기 화학 구조식을 가진다:

"테노포비르 디소프록실" 또는 "TD"는 하기 화학 구조식을 가진다:

"TDF"는 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (즉, TD의 푸마레이트 염 형태)를 지칭한다.

시딩이란 단일 결정 또는 그 초과의 것을 사용하여 혼합물, 용액 또는 현탁액으로부터 더 많은 결정을 형성하는 것을 유도하는 기술이다. 시딩량은, 혼합물, 용액 또는 현탁액에 첨가하였을 때, 원하는 형태의 화합물을 형성할 수 있는 물질의 양이다. 이론상으로 상기 양은 매우 작은 소량일 수 있지만, 실제로는 더 많은 양이 사용된다. 상기 양은 알맞게 취급될 수 있고, 원하는 형태의 화합물을 형성하는 데 충분한 임의의 양일 수 있다. 비제한적인 예로서, 참조 화합물에 기초하여 시딩 화합물 0.0001% wt/wt 내지 50% wt/wt인 양이 시딩량으로서 사용될 수 있다.

온도와 관련하여 사용될 때, "C"라는 용어는 섭씨 온도 또는 셀시우스(Celsius)를 의미한다.

"주변 온도"란 객체 주변의 대기 온도이다. 실내 내부의 온도이며, 이는 일반적으로 15 내지 25℃ 섭씨 온도이다.

환류란 화학법에서 장기간 동안에 걸쳐 에너지를 반응에 가하는 데 사용되는 기술이다. 상기 기술을 위해, 액체 반응 혼합물을 오직 상부만이 개봉되어 있는 용기에 놓는다. 이 용기를 입형 응축기에 연결하여, 발생된 임의의 증기가 액체로 다시 냉각시키고, 반응 용기로 다시 떨어지도록 한다. 이어서, 반응 진행 동안 용기를 왕성하게 가열한다. 이 기술의 이점은 추가 용매를 첨가할 필요 없이 또는 반응 용기의 비등 건조에 대한 우려 없이 장기간 동안 그대로 방치해 둘 수 있다는 점이다. 추가로, 주어진 용매는 항상 특정 온도에서 끓기 때문에, 반응은 같은 온도에서 진행될 것이다. 다른 용매는 다른 온도에서 끓기 때문에, 용매를 신중하게 선택함으로써 반응 온도를 제어할 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "환류 온도"란 환류 기술을 수행하는 동안 특정 용매가 끓게 되는 온도를 지칭한다. 예를 들어, 2-프로판올의 비등점은 82℃이고; 메탄올의 비등점은 해수면 기준으로 65℃이다.

"치료학상 유효량"이란 상태를 예방하거나, 또는 치료하는 장애의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시키게 되는 화합물의 투여량을 지칭한다. 본원에서 사용되는 데 적합한 제약 조성물은 활성 성분이 의도 목적을 달성하는 데 충분한 양으로 함유되어 있는 조성물을 포함한다. 치료학상 유효량을 결정하는 것은 특히 본원에 제공된 상세한 개시내용에 비추어, 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 범위 내에 포함되어 있다.

실제로, 화합물의 투여량은 체중 1 kg당 약 0.001 내지 100 mg 범위이며, 상기의 총 용량은 1회에 또는 분할된 용량으로 제공된다. 이는 단독으로, 또는 하나 이상의 다른 약물과 함께 조합하여 투여될 수 있다. 일반적으로, 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 회합된 제제로서 투여될 것이다. 부형제 선택은 인자, 예컨대, 특정 투여 모드, 부형제가 가용성 및 안정성에 미치는 효과, 및 투여 형태의 성질에 매우 크게 의존할 것이다.

본원에 기술된 화합물의 전달에 적합한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 통상의 기술자에게 쉽게 자명할 것이다. 상기 조성물 및 그의 제조 방법은 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 살펴볼 수 있다.

하기 실시예 설명에는 본 발명이 실시될 수 있는 구체적인 실시양태가 기술되어 있다. 이들 실시양태는 통상의 기술자가 본 발명을 실시할 수 있을 정도로 충분히 상세하게 기술되어 있다. 다른 실시양태도 사용될 수 있으며, 본 발명의 범주로부터 벗어남 없이 논리상 적절하게 및 다르게 변경될 수 있다. 그러므로, 하기 상세한 설명은 제한하는 의미로 해석되지 않아야 하며, 본 발명의 범주는 첨부된 청구범위의 자격이 있는 전 범주의 등가물과 함께, 단지 상기 청구범위에 의해서만 정의된다.

실시예

실시예 1: I형의 제조 및 특징 규명

I형은 하기 공정을 통한 결정화로부터 수득되는 일수화물이다. 약 15 내지 30℃에서 NaOH 수용액을 이용하여 (PMPA, 물, DMF 및 HBr)로 이루어진 반응 혼합물의 pH를 pH 1.3으로 조정하였다. PMPA 용액을 약 15 내지 30℃로 유지시켰다. 형성을 증진시키기 위해서는 이 시점에서, 혼합물에 결정을 시딩할 수 있지만, 반드시 필수적인 것은 아니었다. 약 15 내지 30℃에서 약 2 내지 4시간 동안에 걸쳐 수성 NaOH를 첨가함으로써 약 pH 1.7을 수득하였다. 이어서, 슬러리는 약 15 내지 30℃에서 약 1 h 동안 그대로 있었다. 약 15 내지 30℃에서 수성 NaOH를 첨가하여 약 15 내지 30℃에서 약 4 h 동안에 걸쳐 약 pH 2.8이 되도록 만들었다. 이어서, 슬러리를 약 0 내지 6℃로 냉각시키고, 약 3 h 동안 안치시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 충전시키고 (상부 세척을 위해 약 0 내지 6℃에서 4.5X 물; 약 15 내지 30℃에서 2X 아세톤), 및 여과 전 약 30 min 동안 교반한 후, 이어서, 상부 세척을 위해 약 15 내지 30℃에서 2X 아세톤을 충전시켰다. 결정을 21℃ 내지 70℃에서 약 24시간 동안 건조시켰다.

I형의 결정을 수득하였다. 하기 실험 설정 환경하에서의 PXRD는 도 1에 제시되어 있다: 45 kV, 40 mA, Kα1=1.5406 Å, 스캔 범위 2 내지 40°, 스텝 크기 0.0167°, 계수 시간: 15.875 s.

강도가 강한, 실질적으로 비중첩의 낮은 각도의 피크를 확인함으로써 관찰된 피크로부터 주요 피크를 선택하였다. PMPA I형의 주요 피크는 7.5, 15.0, 18.2, 22.5, 24.8±0.2° 2 θ를 포함한다. PMPA I형의 관찰된 피크는 하기 표 1에 제시되어 있다.

<표 1>

2.01 mg의 PMPA I형을 사용하고, 상기 PMPA I형을 25 내지 350℃ 범위에 걸쳐 10℃/min의 비율로 가열하여 열 중량 분석 (TGA) 데이터를 획득하였다. 100℃ 미만일 때에는 고체가 약 6.1% 손실되었고, 이 손실률은 PMPA 일수화물에 대한 이론상의 수분 함량인 5.9%에 매우 가까운 값이다. I형의 TGA 데이터는 그가 질소 퍼지하에 약 50℃에서 탈수된다는 것을 나타낸다.

2.0 mg의 PMPA I형 샘플을 사용하고, 25 내지 300℃ 범위에 걸쳐 10℃/min의 비율로 가열하여 시차 주사 열량법 (DSC) 분석을 수행하였다. DSC 써모그램은 약 98℃에서 피크 최대값을 가지는 흡열 이벤트를 보였는데, 이는 수분 손실에 상응하는 것이었다.

가열 기간 동안 70, 80, 및 90℃에서 XRPD 패턴을 비교한 결과, 일수화물 (I형)로부터 무수 형태로의 전이가 약 80℃에서 발생한 것으로 나타났다.

실시예 2: VI형의 제조 및 특징 규명

VI형은 하기와 같은 공정으로부터 수득하였다. 약 19 내지 25℃에서 NaOH 수용액 또는 HBr을 이용하여 PMPA 반응 혼합물의 pH를 약 pH 0.65 내지 0.85로 조정하였다. PMPA 용액을 약 0 내지 6℃로 냉각시키고, 자기 결정화를 위해 약 1-2 h 동안 숙성시켰다. 생성된 슬러리를 약 2 h 동안 방치하여 시드 베드를 형성하였다. 약 0 내지 6℃에서 수성 NaOH를 첨가하여 약 3 내지 4 h 동안에 걸쳐 약 pH 1.1이 되도록 만들고, 슬러리를 약 0 내지 6℃에서 약 2 h 동안 그대로 방치하였다. 약 0 내지 6℃에서 수성 NaOH를 첨가하여 약 4 h 동안에 걸쳐 약 pH 2.8이 되도록 만들었다. 이어서, 슬러리를 약 0 내지 6℃에서 약 3 h 동안 그대로 방치한 후, 여과하여 고체를 분리하였다.

별법으로, 약 75℃에서 20 ml 물에 400 mg I형을 용해시키고, 교반하지 않고, 약 0 내지 6℃로 냉각시킴으로써 VI형을 수득한다.

하기 실험 설정 환경하에서 PMPA VI형의 XRPD 패턴 (도 3)을 수득하였다: 45 kV, 40 mA, Kα1=1.5406 Å, 스캔 범위 2 내지 40°, 스텝 크기 0.0167°, 계수 시간: 15.875 s.

PMPA VI형의 주요 피크의 목록은 6.0, 12.0, 24.0, 24.5, 37.6±0.2° 2 θ를 포함한다. PMPA VI형의 관찰된 피크의 목록은 하기 표 2에 제시되어 있다.

<표 2>

약 30 내지 250℃ 범위에 걸쳐 10℃/min의 가열 속도로 3.88 mg의 PMPA VI형을 사용하여 TGA 데이터를 수득하였다. 약 100℃에서 고체가 약 24.7% 손실되었고, 이 손실률은 PMPA 오수화물에 대한 이론상의 수분 함량인 약 23.9%에 매우 가까운 값이었다.

실시예 3: IV형의 제조 및 특징 규명

VI형을 주변 온도에서 3주 동안 물 중에서 유지시킴으로써 IV형을 수득하였다. XRPD 분석 결과, 샘플은 주변 온도에서 밀봉된 바이알에서 유지시켰을 때에는 변하지 않은 것으로 나타났다.

하기 실험 설정 환경하에서의 PMPA IV형의 XRPD 패턴 (도 2)을 수득하였다: 45 kV, 40 mA, Kα1=1.5406 Å, 스캔 범위 2 내지 40°, 스텝 크기 0.0167°, 계수 시간: 15.875 s.

PMPA IV형의 주요 피크는 6.2, 12.4, 18.6, 24.9, 37.7±0.2° 2 θ를 포함한다. PMPA IV형의 관찰된 피크는 하기 표 3에 제시되어 있다.

<표 3>

30 내지 250℃ 범위에 걸쳐 10℃/min의 가열 속도로 (여과지에 의해 건조된) 6.63 mg의 PMPA IV형을 사용하여 TGA 데이터를 수득하였다. 약 100℃에서 고체가 약 28.6%의 수분을 손실하였다. 상기 중량 손실률은 PMPA 육수화물에 대한 이론상의 수분 함량인 27.3%에 가까운 값이다.

실시예 4: IX형의 제조 및 특징 규명

2 내지 8℃에서 1 mL 물 중 51 mg의 PMPA의 용액을 2주 동안 혼합한 후, 냉각하에 진공 여과시켰다. 습윤 고체를 XRPD에 의해 분석한 결과, IX형인 것으로 나타났다.

이어서, IX형 시드의 존재하에 2℃ 내지 8℃에서 10 ml 물에서 교반된 PMPA (0.5 g) I형 고체를 사용함으로써 IX형을 제조하였다. 약 5일 경과 후, 불투명한 백색 현탁액이 생성되었다. 슬러리를 진공하에서 여과하고, 고체를 수집하였다. 결정은 평판형/막대형인 것으로 보였다.

Cu 방사선의 입사 빔을 이용하여 PAN알리티컬 X'퍼트 PRO MPD(PANalytical X'Pert PRO MPD) 회절계를 사용함으로써 IX형의 고해상도 XRPD 패턴 (도 4)을 수집하였다. 3 ㎛ 두께의 필름 사이에 샘플의 시편을 끼우고, 투과 기하 배열 분석을 수행하였다.

PMPA IX형의 주요 피크는 5.9, 11.3, 16.5, 21.5, 26.1, 26.8±0.2° 2 θ를 포함한다. 관찰된 피크의 목록은 하기 표 4에 제시되어 있다.

<표 4>

PMPA IX형의 고해상도 XRPD 패턴을 성공적으로 인덱싱하였다. 인덱싱으로부터 도출된, 주변 온도에서의 단위 격자 파라미터 및 계산된 부피는 a = 6.817 Å, b = 29.764 Å, c = 18.222 Å, α = 90°, β = 90°, γ = 90°, V = 3697.3 Å³이었다.

30 내지 350℃ 범위에 걸쳐 10℃/min의 가열 속도로 12.27 mg의 PMPA IX형을 사용하여 TGA 데이터를 수득하였다. PMPA IX형은 약 100℃에서 약 30.1%의 중량 손실을 보였다. 상기 중량 손실률은 PMPA 칠수화물에 대한 이론상의 수분 함량인 30.5%에 가까운 값이다.

30 내지 250℃ 범위에 걸쳐 10℃/min의 가열 속도로 2.7 mg의 PMPA IX형을 사용하여 DSC 데이터를 수득하였다. 샘플을 구멍이 뚫린 뚜껑이 있는 알루미늄 팬에 놓았다. PMPA IX형은 0℃, 57℃, 103℃ 및 127℃에서 피크 최대값을 가지는 흡열 이벤트를 보였다.

실시예 5. 관찰된 다른 독특한 XRPD 패턴/물질

연구하는 동안 PMPA의 다른 XRPD 패턴 (도 5)이 관찰되었다. 상기 패턴/물질을 수득하는 데 사용된 방법은 하기 표 5에 열거되어 있다.

<표 5>

실시예 6: 결정질 형태를 이용한 공정 개선

TDF 제조 공정은 실험실 규모로 및 공장 규모로 PMPA에 대해 가변적 여과 시간을 가진다. 여과 시간의 변동은 결정화 공정 동안 (I형 및 VI형과 관련된) 상이한 결정 습성에 의해 일어났다. PMPA의 제조 배치 샘플을 실험실 규모의 장비 상에서 여과하여 여과 시간을 평가하였다.

배치 1에 대한 여과 시간은 배치 2 및 3에 대한 여과 시간보다 유의적으로 더 짧았다 (대략 3배). 상기 배치에 대한 슬러리들을 편광 현미경 (PLM)하에서 관찰하였다. 배치 1은 가는 바늘형 (I형) 및 평판형 (VI형)의 혼합물로 이루어진 반면, 나머지 다른 두 배치는 오직 바늘형 (I형)만을 함유하였다. 이러한 관찰 결과는 PMPA 결정화 동안 I형 및 VI형이 형성될 수 있고, 충분한 양의 VI형의 존재가 여과 시간을 개선시켰다는 것을 제안하였다.

실연 설명용 배치 (146 kg 출발 물질 투입)를 수행하여 VI형을 제조하였다. 비록 결정화 동안 VI형이 제조되기는 하였지만, 건조 후의 최종의 단리된 형태는 I형이라는 것에 주의하여야 한다.

생산 대행 기업에서의 40개의 배치에 대한 평균과 함께, 여과 결과가 하기 표 6에 제시되어 있다. 실연 설명용 배치의 여과는 생산 대행 기업에서의 40개의 배치에 대한 평균 여과 시간의 대략 ⅓이 되는 시점에서 완료되었다.

<표 6>

결론:

상기 기술된 바와 같이, 결정 형태를 사용하는 것이 공정 및 제조 개선, 특히, 여과 속도 개선을 비롯한, 다수의 장점을 제공한다. 여과 속도 개선은 제조 규모로 입증되었다. 결정 형태 개선의 결과로서, 여과 시간은 이전 결정 형태의 여과 시간의 대략 ⅓ 정도였다. 여과 개선은 공정 사이클 시간을 단축시키며, 이는 운영 비용에 긍정적인 영향을 준다.

Claims

CuKα₁ X선 (파장 = 1.5406 Å)을 사용하여 수득된 7.5, 15.0, 22.5 및 24.8 (°) (± 0.2 °)의 2θ 각도에서 나타난 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 하기 화합물의 결정 형태 I형.
제1항에 있어서, 실질적으로 도 1에 제시된 XRPD를 가지는 것인 결정 형태.
제1항에 있어서, 실질적으로 표 1에 제시된 XRPD를 가지는 것인 결정 형태.
제1항에 있어서, 약 98℃에서 피크 최대값을 가지는 흡열 이벤트를 포함하는 시차 주사 열량법 (DSC) 써모그램을 특징으로 하는 것인 결정 형태.
CuKα₁ X선 (파장 = 1.5406 Å)을 사용하여 수득된 6.2, 12.4, 18.6, 24.9 및 37.7 (°) (± 0.2 °)의 2θ 각도에서 나타난 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 하기 화합물의 결정 형태 IV형.
제5항에 있어서, 실질적으로 도 2에 제시된 XRPD를 가지는 것인 결정 형태.
제5항에 있어서, 실질적으로 표 3에 제시된 XRPD를 가지는 것인 결정 형태.
CuKα₁ X선 (파장 = 1.5406 Å)을 사용하여 수득된 6.0, 12.0, 24.0, 24.5 및 37.6 (°) (± 0.2 °)의 2θ 각도에서 나타난 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 하기 화합물의 결정 형태 VI형.
제8항에 있어서, 실질적으로 도 3에 제시된 XRPD를 가지는 것인 결정 형태.
제8항에 있어서, 실질적으로 표 2에 제시된 XRPD를 가지는 것인 결정 형태.
CuKα₁ X선 (파장 = 1.5406 Å)을 사용하여 수득된 5.9, 11.3, 16.5, 21.5, 26.1 및 26.8 (°) (± 0.2 °)의 2θ 각도에서 나타난 피크를 포함하는 X선 분말 회절 (XRPD)을 특징으로 하는, 하기 화합물의 결정 형태 IX형.
제11항에 있어서, 실질적으로 도 4에 제시된 XRPD를 가지는 것인 결정 형태.
제11항에 있어서, 실질적으로 표 4에 제시된 XRPD를 가지는 것인 결정 형태.
제1항의 결정 형태인 I형을 포함하고, IV형을 추가로 포함하는 조성물.
제1항의 결정 형태인 I형을 포함하고, VI형을 추가로 포함하는 조성물.
제1항의 결정 형태인 I형을 포함하고, IX형을 추가로 포함하는 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 결정 형태, 또는 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조성물을 테노포비르 디소프록실 (TD)로 전환시키는 단계를 포함하는, TD를 제조하는 방법.
제17항에 있어서, TD를 푸마르산과 접촉시켜 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF)를 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 결정 형태, 또는 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조성물을 테노포비르 알라펜아미드 (TAF)로 전환시키는 단계를 포함하는, TAF를 제조하는 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 결정 형태를 포함하는 제약 조성물.
제20항에 있어서, 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한 것인 결정 형태, 또는 조성물.
제22항에 있어서, 바이러스 감염이 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV)인 것인, 방법에서 사용하기 위한 결정 형태 또는 조성물.
제22항에 있어서, 바이러스 감염이 B형 간염 바이러스 (HBV)인 것인, 방법에서 사용하기 위한 결정 형태 또는 조성물.