EA031174B1 - Твёрдая форма тенофовира - Google Patents

Твёрдая форма тенофовира Download PDF

Info

Publication number
EA031174B1
EA031174B1 EA201691203A EA201691203A EA031174B1 EA 031174 B1 EA031174 B1 EA 031174B1 EA 201691203 A EA201691203 A EA 201691203A EA 201691203 A EA201691203 A EA 201691203A EA 031174 B1 EA031174 B1 EA 031174B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
xrpd
pmpa
tenofovir
peaks
water
Prior art date
Application number
EA201691203A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201691203A1 (ru
Inventor
Пол Бернард Хёрли
Ольга Викторовна Лапина
Бин Ши
Фан Ван
Чжи Сянь Ван
Жаклин Цин-си Ву
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA201691203A1 publication Critical patent/EA201691203A1/ru
Publication of EA031174B1 publication Critical patent/EA031174B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

Изобретение относится к твердой форме тенофовира - Форме VI соединениякоторая характеризуется дифрактограммой порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах (± 0,2°) угла рассеяния 2 тета, принимающего значения 6,0, 12,0, 24,0, 24,5 и 37,6, при этом дифрактограмма получена с применением рентгеновского излучения CuKα(длина волны = 1,5406 Å).

Description

Изобретение относится к твердой форме тенофовира - Форме VI соединения
II
Р^-ОН он
031174 Bl которая характеризуется дифрактограммой порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах (± 0,2°) угла рассеяния 2 тета, принимающего значения 6,0, 12,0, 24,0, 24,5 и 37,6, при этом дифрактограмма получена с применением рентгеновского излучения CuKdi (длина волны = 1,5406 А).
Область техники
Настоящее изобретение относится к новой твердой форме тенофовира.
Уровень техники (К)-9-[2-(Фосфонометокси)пропил]аденин (РМРА) или тенофовир можно применять для производства фосфонометокси нуклеотидов. Требуются новые твердые формы тенофовира, которые можно применять в более эффективном синтезе фосфонометоксинуклеотидов.
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предложена кристаллическая форма тенофовира - Форма VI соединения:
которая характеризуется дифрактограммой порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах (± 0,2°) угла рассеяния 2-тета, принимающего значения 6,0, 12,0, 24,0, 24,5 и 37,6, при этом дифрактограмма получена с применением рентгеновского излучения CuKa1 (длина волны = 1,5406 А). В другом варианте осуществления XRPD дополнительно содержит пик при 25,9 и/или 30,1. В другом варианте осуществления пики выбраны из группы, состоящей из по меньшей мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 следующих значений: 6,0, 12,0, 12,9, 15,5, 18,0, 18,6, 20,5, 24,0, 24,5, 25,2, 25,9, 28,2, 30,1, 30,5, 31,7, 36,2, 36,6 и 37,6. Предпочтительно пики выбраны из группы, состоящей из по меньшей мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 следующих значений: 6,0347, 11,9838, 12,9337, 15,4655, 17,9625, 18,6111, 20,4571, 23,9829, 24,4833, 25,2223, 25,9265, 28,1886, 30,0857, 30,4862, 31,6722, 36,2157, 36,6091 и 37,6287. В другом варианте осуществления кристаллическая форма соединения по существу имеет XRPD, как показано на фиг. 3. В другом варианте осуществления кристаллическая форма соединения по существу имеет XRPD как показано в табл. 2.
Настоящее изобретение более подробно описано в нижеследующем описании.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлена порошковая рентгеновская дифрактометрия (XRPD) Формы I тенофовира.
На фиг. 2 представлена XRPD Формы IV тенофовира.
На фиг. 3 представлена XRPD Формы VI тенофовира.
На фиг. 4 представлена XRPD Формы IX тенофовира.
На фиг. 5 представлена XRPD Материалов III, XIV, XVI, XVIII и XIX.
Подробное описание изобретения
Тенофовир, или ^)-9-[2-(фосфонометокси)пропил]аденин (РМРА), имеет следующую структуру:
При определении характеристик тенофовира в твердом состоянии, которое осуществляли с применением методов анализа TGA, DSC, VT XRPD и DVS, был обнаружен ряд уникальных дифракционных (XRPD) картин. Дополнительный анализ выявил формы, заявленные в данном документе, которые представляют особый интерес благодаря своим предпочтительным геометрическим характеристикам и стабильности, что способствует улучшению их технологических свойств, например за счет увеличения скоростей фильтрации.
Определения
В настоящем документе термин безводная обозначает форму, которая не содержит существенного количества воды. Содержание воды можно определить способами, известными специалистам в данной области техники, включая, например, титрование по Карлу Фишеру. Один пример безводной формы содержит по большей мере примерно 1 мас.% воды, или по большей мере примерно 0,5 мас.% воды, или по большей мере примерно 0,1 мас.% воды.
Согласно настоящей заявке, устойчивый означает, что по меньшей мере примерно 90 мас.%, или по меньшей мере примерно 95 мас.%, или по меньшей мере примерно 99 мас.% соединения (например РМРА) остается неизмененным после хранения в установленных условиях за установленное время.
Аминирующий агент относится к реагенту(ам), допускающему добавление аминогруппы, такой как изопропил 2-аминопропаноат, к соединению. Одним примером аминирующего рагента для РМРА является первая активация гидроксизаместителя с сульфонилхлоридом (SOCl2), с последующей реакцией с аминогруппой, более конкретно, с изопропил-2-аминопропаноатом в органической смеси апронного растворителя, такого как толуол, метиленхлорид и ТГФ (THF).
Термин преобразование относится к вступлению в реакцию исходного материала или промежуточного материала с по меньшей мере одним реагентом с образованием продукта. Этап преобразования
- 1 031174 может включать один или несколько этапов для получения конечного заданного продукта.
Термин кристаллизация относится к способу образования кристаллической формы из аморфной формы или из дискретной кристаллической формы (например, взаимопревращению кристаллических форм).
DSC обозначает дифференциальную сканирующую калориметрию.
При применении термина материал к композиции, содержащей уникальную рентгенограмму, указанный термин относится к отдельной форме или смеси кристаллических и/или аморфных форм.
Фенилирующий реагент относится к реагенту(ам), допускающему добавление фенильного заместителя к соединению. Примером фенилирующего реагента РМРА является Р(OPh)3 или трифеноксифосфин в соединении с 4-деметиламинопиридином (DMAP) и основанием, таким как триэтиламин (TEA).
Термины PXRD или XRPD, применяемые взаимозаменяемо, относятся к порошковой рентгеновской дифрактограмме твердой формы.
Термин по существу в отношении порошковой рентгеновской дифрактограммы относится к спектру, имеющему по меньшей мере 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 пиков общих с базовой диаграммой направленности; или к диаграмме, имеющей при ± 0,2° угла рассеяния 2 тета в переделах упомянутых пиков.
Тенофовир или РМРА применяются взаимозаменяемо в данном документе и относятся к следующему соединению:
Ън3 имеющему химическое наименование ^)-9-[2-(фосфонометокси)пропил]аденин. Тенофовир Алафенамид или TAF имеет следующую структурную формулу:
Тенофовирдизопроксил или TD имеет следующую структурную формулу:
TDF относится к тенофовирдизопроксилфумарату (например, к форме фумаратной соли TD).
Затравка представляет собой способ применения одного или более кристаллов для индуцирования образования большего количества кристаллов из смеси, раствора или суспензии. Затравочное количество представляет собой количество материала, при добавлении которого смесь, раствор или суспензия способны вызвать образование необходимой формы соединения. Хотя теоретически данное количество может быть очень мало, на практике применяется большее количество. Данное количество может быть любым количеством, которое можно рационально использовать и которое является достаточным для образования необходимой формы соединения. В качестве неограничивающего примера количества от 0,0001 до 50% мас./мас.с. затравочного соединения на основе соединения сравнения могут быть использованы в качестве затравочного количества.
Термин С при употреблении для обозначения температуры означает градус Цельсия.
Температура окружающей среды является температурой воздуха, окружающего объект. Это комнатная температура, которая обычно составляет от 15 до 25°C.
Рефлюкс представляет собой методику нагревания с обратным холодильником, применяемую в химии для сообщения энергии реакциям в течение длительного периода времени. Для данной методики жидкую реакционную смесь помещают в сосуд, открытый только сверху. Данный сосуд соединен с вертикальным конденсатором, таким образом, чтобы любые выделяющиеся пары охлаждались до образования жидкости и попадали о бр атно в реакционный сосуд. Сосуд затем интенсивно нагревают для продолжения протекания реакции. Преимущество данной методики состоит в том, что в течение длительного времени отсутствуют необходимость дополнительного добавления растворителя или опасность полного выкипания жидкости в реакционном сосуде. Кроме того, поскольку данный растворитель всегда кипит при определенной температуре, реакция протекает при той же температуре. Поскольку различные растворители кипят при разных температурах, контролировать температуру реакции можно путем тщательного выбора растворителя. Термин температура рефлюкса, употребляемый в данном документе, отно
- 2 031174 сится к температуре, при которой конкретный растворитель кипит при выполнении методики нагревания с обратным холодильником. Например, 2-пропанол имеет температуру кипения 82°C; метанол имеет температуру кипения 65°C на уровне моря.
Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству вводимого соединения, которое предупреждает состояние, или облегчает до некоторой степени один или несколько симптомов заболевания, которое подвергается лечению. Фармацевтические композиции, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают композиции, в которых активные ингредиенты содержатся в количестве достаточном для достижения обозначенной цели. Определение терапевтически эффективного количества хорошо известно специалистам в данной области техники, особенно в свете подробного описания, предложенного в данном документе.
На практике количество вводимого соединения изменяется в переделах от примерно 0,001 до 100 мг на кг массы тела, такую суммарную дозу дают единовременно или дробными дозами. Ее можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами. В общем случае, ее вводят в виде состава совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Выбор вспомогательного вещества во многом зависит от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние вспомогательного вещества на растворимость и устойчивость и тип лекарственной формы.
Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений, описанных в данном документе, и способы их приготовления совершенно очевидны для специалистов в данной области техники. Такие композиции и способы их приготовления можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
В нижеследующем описании примеров приведены конкретные варианты осуществления, в которых изобретение можно практически реализовать. Данные варианты осуществления описаны достаточно подробно, чтобы специалисты в данной области техники могли реализовать настоящее изобретение на практике. Можно применять другие варианты осуществления, и можно производить логические и другие изменения, не выходя за рамки объема изобретения. Следовательно, нижеприведенное подробное описание не следует понимать в ограничивающем смысле, и объем настоящего изобретения определяется только прилагаемой формулой изобретения совместно с соответствующими эквивалентами.
Примеры
Пример 1 (сравнительный): Получение и определение характеристик Формы I
Форма I представляет собой моногидрат, полученный кристаллизацией следующим способом. Показатель рН реакционной смеси (РМРА, воды, DMF и HBr) довели до 1,3, применяя водный раствор NaOH при температуре примерно от 15 до 30°C. Раствор РМРА поддерживали при температуре примерно от 15 до 30°C. На данной стадии смесь можно затравливать кристаллами для ускорения их образования, что не является обязательным. Водный раствор NaOH добавляли в течение примерно 2-4 ч при примерно 15-30°C до получения рН примерно 1,7. Затем суспензию выдерживали при примерно 15-30°C в течение примерно 1 ч. Водный раствор NaOH добавляли при примерно 15-30°C до получения рН примерно 2,8 при примерно 15-30°C в течение примерно 4 ч. Суспензию затем охладили до примерно 0-6°C и оставили примерно на 3 ч. Смесь затем отфильтровали и добавили 4,5 х воды при примерно 0-6°C для промывки верхнего уровня; 2х ацетона при примерно 15-30°C и взбалтывали в течение примерно 30 мин перед фильтрацией, затем добавили 2х ацетона при примерно 15-30°C для промывки верхнего уровня. Кристаллы высушивали при 21-70°C в течение примерно 24 ч.
Получили кристаллы Формы I. PXRD показана на фиг. 1 при следующих экспериментальных параметрах: 45 кВ, 40 мА, Κα1=1,5406 А, диапазон сканирования 2-40°, размер шага 0,0167°, время счета: 15,875 с.
Выделяющиеся пики выбрали из наблюдаемых пиков, определяя по существу не накладывающиеся пологие пики с высокой интенсивностью. Выделяющиеся пики РМРА Формы I включают: 7,5, 15,0, 18,2, 22,5, 24,8±0,2° 2 тета. Наблюдаемые пики РМРА Формы I показаны в табл. 1.
- 3 031174
Таблица 1. Наблюдаемые пики на дифрактограмме XRPD РМРА Формы I
№ п/п Поз.[°2тета] Отн. Инт. [%]
1 7,5 49,83
2 15,0 100
3 15,5 2,91
4 16,0 6,89
5 18,2 8,87
6 18,6 1,12
7 19,4 1,67
8 22,5 32,59
9 23,4 8,77
10 24,8 34,1
И 25,2 5,25
12 26,0 1,67
13 29,0 1,93
14 29,9 5,05
15 34,6 1,12
16 35,4 0,93
17 37,8 5,67
Данные термогравиметрического анализа (TGA) получили, применяя 2,01 мг РМРА Формы I и нагревали при скорости нагревания 10°С/мин в диапазоне от 25 до 350°C. Потеря воды твердой фазой составила примерно 6,1% воды при температуре ниже 100°С, и указанная потеря очень близка к теоретическому значению содержания воды 5,9% для РМРА моногидрата. Данные TGA Формы I показывают, что он теряет воду при примерно 50°С при продувке азотом.
Анализ методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) проводили, применяя 2,0 мг образца РМРА Формы I и нагревая при скорости нагревания 10°С/мин в диапазоне от 25 до 300°С. Термограмма DSC показала эндотермическое явление с максимумами пиков при примерно 98°С, соответствующее потере воды.
Сравнение дифрактограмм XRPD при 70, 80 и 90°С во время периода нагревания показало, что переход от моногидрата (Форма I) к безводной форме произошел при около 80°С.
Пример 2. Получение и определение характеристик Формы VI
Форма VI была получена следующими способами. Показатель рН реакционной смеси РМРА довели до примерно 0,65-0,85, применяя водный раствор NaOH или HBr при примерно 19-25°С. Раствор РМРА охладили до примерно 0-6°С и выдерживали в течение примерно 1-2 ч для самокристаллизации. Полученную суспензию оставили на примерно 2 ч с образованием затравочного слоя. Водный раствор NaOH добавляли при примерно 0-6°С до получения рН в примерно 1,1 в течение примерно 3-4 ч и суспензию оставили в состоянии покоя при примерно 0-6°С в течение примерно 2 ч. Водный раствор NaOH добавили при примерно 0-6°С до рН примерно 2,8 в течение примерно 4 ч. Суспензию затем оставили в состоянии покоя при примерно 0-6°С в течение примерно 3 ч и затем отфильтровали, чтобы разделить твердые фазы.
В качестве альтернативы Форму VI получили, растворив 400 мг Формы I в 20 мл воды при примерно 75°С и охладили до примерно 0-6°С без перемешивания.
Дифрактограмму XRPD РМРА Формы VI (фиг. 3) получили в экспериментальной установке при следующих параметрах: 45 кВ, 40 мА, Κα1=1,5406 А, диапазон сканирования 2 to 40°, размер шага 0,0167°, время счета: 15,875 с.
Список выделяющихся пиков РМРА Формы VI включает: 6,0, 12,0, 24,0, 24,5, 37,6±0,2° 2 тета. Список наблюдаемых пиков РМРА Формы VI показан в табл. 2.
- 4 031174
Таблица 2. Наблюдаемые пики на дифрактограмме XRPD РМРА Формы VI
№ п/п Поз.[°2тета] Отн. Инт. [%]
1 6,0 100
2 12,0 25,45
3 12,9 1,19
4 15,5 1,7
5 18,0 2,86
6 18,6 0,34
7 20,5 2,08
8 24,0 5,92
9 24,5 4,92
10 25,2 0,98
И 25,9 3,98
12 28,2 0,78
13 30,1 з,и
14 30,5 1,86
15 31,7 0,87
16 36,2 9,12
17 36,6 1,7
18 37,6 1,86
Данные TGA получили, применяя 3,88 мг РМРА Формы VI при скорости нагревания 10°С/мин в диапазоне примерно 30-250°C. Потеря воды твердой фазой составила примерно 24,7% при примерно 100°C, и потеря была близка к теоретическому содержанию воды в примерно 23,9% для РМРА пентагид рата.
Пример 3 (сравнительный). Получение и определение характеристик Формы IV
Форму IV получили, выдерживая Форму VI в воде при температуре окружающей среды в течение 3 недель. Анализ XRPD показал, что образец не меняется при хранении в запаянном флаконе при температуре окружающей среды.
Дифрактограмму XRPD (фиг. 2) РМРА Формы IV получили при следующих параметрах: 45 кВ, 40 мА, Κα1=1,5406 А, диапазон сканирования 2-40°, размер шага 0,0167°, время счета: 15,875 сек.
Выделяющиеся пики РМРА Формы IV включают: 6,2, 12,4, 18,6, 24,9, 37,7±0,2° 2 тета. Наблюдаемые пики РМРА Формы IV показаны в табл. 3.
Таблица 3. Наблюдаемые пики на дифрактограмме XRPD РМРА Формы IV
№ п/п Поз.[°2тета] Отн. Инт. [%]
1 6,2 100
2 12,4 23,04
3 14,8 0,57
4 17,0 1,72
5 18,6 5,9
6 19,8 0,8
7 24,9 18,24
8 25,4 1,34
9 26,8 1,81
10 28,2 0,81
И 31,1 0,45
12 37,7 13,5
Данные TGA получили, применяя 6,63 мг РМРА Формы IV (высушили бумажным фильтром) при скорости нагревания 10°С/мин в диапазоне от 30 до 250°C. Потеря воды твердой фазой составила примерно 28,6% воды при примерно 100°C. Потеря массы близка к теоретическому содержанию воды в 27,3% для РМРА гексагидрата.
Пример 4 (сравнительный). Получение и определение характеристик Формы IX
Раствор 51 мг РМРА в 1 мл воды при 2-8°С перемешивали в течение двух недель и затем холодным отфильтровали под вакуумом. Увлажненную твердую фазу проанализировали XRPD на Форму IX.
Последующая выработка Формы IX возникла при применении твердых фаз РМРА (0,5 г) Формы I размешанной в 10 мл воды между 2 и 8°С в присутствии затравочных кристаллов Формы IX. Через примерно 5 дней образовалась матово-белая суспензия. Суспензию отфильтровали под вакуумом, и собрали твердые фазы. Кристаллами оказались пластины/стержни.
Дифрактограмму XRPD Формы IX с высоким разрешением (фиг. 4) получили на дифрактометре PANalyticalX'Pert PRO MPD, применяя падающий луч света от Си излучения. Пробу образца зажали между пленками толщиной 3 мкм и протестировали в геометрии пропускания.
Выделяющиеся пики РМРА Формы IX включают: 5,9, 11,3, 16,5, 21,5, 26,1, 26,8±0,2° 2 тета. Список наблюдаемых пиков показан в табл. 4.
- 5 031174
Таблица 4. Наблюдаемые пики в дифрактограмме XRPD РМРА Формы IX
№ п/п Поз.[°2тета] Отн. Инт. [%]
1 5,9 31,87
2 11,3 24,78
3 14,2 17,44
4 15,4 34,56
5 16,5 71,15
6 18,5 8,02
7 19,8 34,86
8 20,4 11,71
9 21,5 61,09
10 23,7 53,51
И 25,1 54,43
12 26,1 77,04
13 26,6 8,13
14 26,8 100
15 27,2 12,3
16 27,9 13,02
17 28,6 23,86
18 29,2 17,2
19 30,4 8,12
20 31,6 13,07
21 32,0 0,26
22 32,4 11,22
23 33,5 9,33
24 35,7 3,18
25 36,0 3,24
26 36,6 2,63
27 38,1 5,68
28 38,7 2,43
Дифрактограмму XRPD РМРА Формы IX с высоким разрешением успешно индексировали. Параметры элементарной ячейки и расчетный объем при температуре окружающей среды, возникший при индексировании, следующие: а = 6,817 A, b = 29,764 А, с = 18,222 А, α = 90°, β = 90°, γ = 90°, V= 3697,3 A3.
Данные TGA получили, применяя 12,27 мг РМРА Формы IX при скорости нагревания 10°С/мин в диапазоне от 30 до 350°С. РМРА Формы IX демонстрирует потерю массы примерно 30,1% при примерно 100°С. Значение указанной потери массы оказалось близким к теоретическому содержанию воды, составлявшему 30,5% для РМРА гептагидрата.
Данные DSC получили, применяя 2,7 мг РМРА Формы IX при скорости нагревания 10°С/мин в диапазоне от 30 до 250°С. Образец поместили в алюминиевую чашу с проколотой крышкой. РМРА Формы IX показывает эндотермические явления с максимумами пиков при 0°С, 57°С, 103°С и 127°С.
Пример 5 (сравнительный). Другие наблюдаемые оригинальные дифрактограммы XRPD/Материалы
Во время исследований наблюдали другие дифрактограммы XRPD РМРА (фиг. 5). Способы, которые применяли для получения данных дифрактограмм/материалов, приведены в табл. 5.
Таблица 5. Другие оригинальные дифрактограммы XRPD
Наименование Описание/Композиция Условия Приготовления
Материал III Низший гидрат (в смеси с Формой I) Частично дегидратированный от Формы VI при RT
Материал XIV Низший гидрат (в смесях с Формой I) Сушка под вакуумом Формы IX при примерно 21-63°C
Материал XVI Тригидрат (возможно в смесях с Формой I и Формой IX) (1) Лиофилизация в воде (2) Форма IX в камере влажности при примерно 22% и примерно 97% относительной влажности
Материал XVIII Низший гидрат (в смеси, содержащей Материал XIV, Материал XVI, Форму I, и др.) Сушка Формы IX над Р2О5
Материал XIX Содержит остаточный ацетон, могут быть гидраты Суспензия Формы IX в ацетоне, затем сушка при примерно 40°С
Пример 6. Улучшения способа с кристаллическими формами
Способы производства TDF характеризуются разными показателями времени фильтрации для РМРА в лаборатории и на производстве. Изменение времени фильтрации вызвано различными габитусами (связанными с Формой I и Формой VI) во время кристаллизации. Образцы произведенных партий РМРА отфильтровали на оборудовании в лаборатории для расчета времени фильтрации.
Время фильтрации для партии 1 было значительно меньше, чем время фильтрации для партий 2 и 3 (приблизительно в 3 раза). Суспензии для этих партий изучили под оптическим поляризационным мик
- 6 031174 роскопом (PLM). Партия 1 состояла из смеси тонких игл (Форма I) и пластин (Форма VI), тогда как две партии содержали только иглы (Форма I). Полученные по результатам исследования данные позволяют предположить, что Формы I и VI могли образоваться во время кристаллизаций РМРА, и присутствие достаточного количества Формы VI способствовало улучшению времени фильтрации.
Изготовление демонстрационной партии (ввод 146 кг исходного материала) провели для производства Формы VI. Следует отметить, что несмотря на производство Формы VI во время кристаллизации, конечной отдельной формой является Форма I после сушки.
Результаты фильтрации показаны в таблице 6, вместе со средними значениями 40 партий в контрактной производственной организации. Фильтрацию демонстрационной партии завершили при приблизительно 1/3 среднего времени фильтрации 40 партий в контрактной производственной организации.
Таблица 6. Сравнение времени фильтрации на демонстрационной установке
Партия Время фильтрации (час) Форма перед фильтрацией
2431-НС-1Р И Форма VI
Средние партии 33 Г лавным образом Форма I
Заключение
Применение описанных в настоящем документе кристаллических форм обеспечивает ряд преимуществ, включая улучшение обработки и производства, в особенности скорости фильтрации. Улучшение скорости фильтрации было продемонстрировано в условиях получения. За счет улучшенной кристаллической формы время фильтрации составило приблизительно 1/3 времени фильтрации предшествующей кристаллической формы. Улучшенная фильтрация сокращает время цикла производства, что положительно влияет на величину операционных расходов.

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Кристаллическая форма VI соединения
    СН3 характеризующаяся дифрактограммой порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах (± 0,2°) угла рассеяния 2 тета, принимающего значения 6,0, 12,0, 24,0, 24,5 и 37,6, при этом дифрактограмма получена с применением рентгеновского излучения CuKa1 (длина волны = 1,5406 А).
  2. 2. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся XRPD по существу такой, как показано на фиг. 3.
  3. 3. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся XRPD по существу такой, как показано в табл. 2.
    - 7 031174
    Фиг. 2
    Фиг. 3
    - 8 031174
EA201691203A 2014-01-15 2015-01-09 Твёрдая форма тенофовира EA031174B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461927617P 2014-01-15 2014-01-15
PCT/US2015/010831 WO2015108780A1 (en) 2014-01-15 2015-01-09 Solid forms of tenofovir

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691203A1 EA201691203A1 (ru) 2016-12-30
EA031174B1 true EA031174B1 (ru) 2018-11-30

Family

ID=52434978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691203A EA031174B1 (ru) 2014-01-15 2015-01-09 Твёрдая форма тенофовира

Country Status (20)

Country Link
US (2) US9487546B2 (ru)
EP (1) EP3094637B1 (ru)
JP (2) JP2017507914A (ru)
KR (1) KR20160099655A (ru)
CN (1) CN105960409A (ru)
AR (1) AR099082A1 (ru)
AU (1) AU2015206758B2 (ru)
CA (1) CA2935965A1 (ru)
EA (1) EA031174B1 (ru)
ES (1) ES2762783T3 (ru)
HK (1) HK1223624A1 (ru)
IL (1) IL246569A0 (ru)
MX (1) MX2016008884A (ru)
NZ (1) NZ721832A (ru)
PL (1) PL3094637T3 (ru)
PT (1) PT3094637T (ru)
SG (1) SG11201605415RA (ru)
SI (1) SI3094637T1 (ru)
TW (1) TWI660965B (ru)
WO (1) WO2015108780A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201705069YA (en) 2014-12-26 2017-07-28 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
CN106380484A (zh) * 2016-08-29 2017-02-08 杭州百诚医药科技股份有限公司 一种替诺福韦艾拉酚胺的新晶型及其制备方法
EP3706762A4 (en) 2017-12-07 2021-09-01 Emory University N4-HYDROXYCYTIDINE AND DERIVATIVES AND ANTIVIRAL USES IN RELATION TO IT

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5977089A (en) * 1996-07-26 1999-11-02 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethoxy nucleotide analogs having increased oral bioavailability

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
JP4033494B2 (ja) * 1996-07-26 2008-01-16 ギリヤド サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヌクレオチドアナログ
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
HRP20160074B1 (hr) * 2000-07-21 2021-09-03 Gilead Sciences, Inc. Prolijekovi koji su fosfonatni analozi nukleotida i metode njihovog odabira te njihova priprava
EP3025718A1 (en) 2003-01-14 2016-06-01 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
EP2046792B1 (en) * 2006-07-12 2015-02-25 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of tenofovir
JP5562337B2 (ja) * 2008-12-17 2014-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ドネペジルの多形結晶及びその製造方法
ZA201103820B (en) * 2010-12-13 2012-01-25 Laurus Labs Private Ltd Process for the preparation of tenofovir
UA115311C2 (uk) * 2011-08-16 2017-10-25 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Геміфумарат тенофовіру алафенаміду
TWI689513B (zh) 2011-10-07 2020-04-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒核苷酸類似物的製備方法
WO2013072745A1 (en) * 2011-11-16 2013-05-23 Laurus Labs Private Limited Process for the preparation of tenofovir
CN103374038B (zh) * 2012-04-11 2016-04-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 一种抗病毒药物的制备方法
CN102899367B (zh) * 2012-09-24 2014-04-30 常州大学 一种生物法和化学法结合合成泰诺福韦的方法
CN103641758B (zh) * 2013-11-19 2016-03-30 重庆紫光化工股份有限公司 廉价的高纯度的d,l-蛋氨酸的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5977089A (en) * 1996-07-26 1999-11-02 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethoxy nucleotide analogs having increased oral bioavailability

Also Published As

Publication number Publication date
HK1223624A1 (zh) 2017-08-04
EP3094637A1 (en) 2016-11-23
AU2015206758A1 (en) 2016-07-21
MX2016008884A (es) 2016-09-16
EP3094637B1 (en) 2019-10-16
CA2935965A1 (en) 2015-07-23
PT3094637T (pt) 2019-12-12
US9487546B2 (en) 2016-11-08
TWI660965B (zh) 2019-06-01
WO2015108780A1 (en) 2015-07-23
JP2018030884A (ja) 2018-03-01
ES2762783T3 (es) 2020-05-25
SI3094637T1 (sl) 2019-12-31
EA201691203A1 (ru) 2016-12-30
NZ721832A (en) 2017-09-29
SG11201605415RA (en) 2016-07-28
CN105960409A (zh) 2016-09-21
PL3094637T3 (pl) 2020-04-30
JP2017507914A (ja) 2017-03-23
IL246569A0 (en) 2016-08-31
AR099082A1 (es) 2016-06-29
US20150197535A1 (en) 2015-07-16
TW201609780A (zh) 2016-03-16
AU2015206758B2 (en) 2017-11-30
US20170056424A1 (en) 2017-03-02
KR20160099655A (ko) 2016-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2020125307A (ja) オメカムチブメカルビルの塩及び塩を調製するプロセス
JP2017206516A (ja) プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態
JP6830888B2 (ja) Ｊａｋ阻害剤の硫酸水素塩の結晶形およびその製造方法
JP2019503999A (ja) Ａｈｕ−３７７とバルサルタン三ナトリウム塩の共晶水和物の結晶形ｉｉの製造方法
JP6851572B2 (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤の硫酸水素塩の結晶形およびその製造方法
JP2018030884A (ja) テノホビルの固体形態
MX2013000289A (es) Nuevas formas cristalinas de n-[2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]- 6-{[(1r, 2s)-2,3-dihidroxi-1-metilpropil]oxi}-4-pirimidinil]-1-aze tidinsulfonamida.
AU2018205995A1 (en) Solid forms of [(1S)-1 -[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-te trahydrofuran-2-yl]propyl] acetate
RU2527970C2 (ru) Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
JP2019504046A (ja) チエノピリミジン化合物の結晶形
AU2023200724A1 (en) New crystalline forms of a succinate salt of 7-cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine -6-carboxylic acid dimethylamide
JP6761564B2 (ja) ナトリウム・グルコース共輸送体２阻害薬のｌ−プロリン化合物、およびｌ−プロリン化合物の一水和物および結晶
EP2085397A1 (en) Crystalline form of abacavir
CN110582279B (zh) 2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-基-[6-酰胺基-喹啉-4-基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑的共晶，其制备方法和药物组合物
CA2964198C (en) Solid forms of nilotinib hydrochloride
WO2019011316A1 (zh) 一种btk激酶抑制剂的结晶形式及制备方法
TWI727517B (zh) 貝前列素-314d晶體及其製備方法
WO2001074787A2 (en) Crystalline pharmaceutical
AU2001250920A1 (en) Crystalline pharmaceutical
WO2017079678A1 (en) Solid state forms of a pde10 inhibitor
WO2016004911A1 (en) A cocrystal of ivabradine hydrochloride and (r)-mandelic acid and its pharmaceutical composition
JP2024511296A (ja) ４ｈ－ピラン－４オンの構造を有するｃｙｐ１１ａ１阻害薬の固体形態
WO2010151476A2 (en) Crystalline forms of (3r, 3as, 6ar) - hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1s,2r) - (1-{4-[ (diethoxyphosphoryl) methoxy] pheny1}-3-hydroxy-4- [4-methoxy-n- (2-methylpropyl) benzenesul - fonamido] butan-2-yl) carbamate
TW201625593A (zh) （２ｓ，４ｒ）－４－［４－（１－甲基－１ｈ－吡唑－４－基）－２－三氟甲基－苯磺醯基］－１－（１－三氟甲基－環丙烷羰基）－吡咯啶－２－羧酸（１－氰基－環丙基）－醯胺之固體形式
CZ20003343A3 (cs) Krystalická forma paroxetinu

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU