TW201625593A - （２ｓ，４ｒ）－４－［４－（１－甲基－１ｈ－吡唑－４－基）－２－三氟甲基－苯磺醯基］－１－（１－三氟甲基－環丙烷羰基）－吡咯啶－２－羧酸（１－氰基－環丙基）－醯胺之固體形式 - Google Patents

（２ｓ，４ｒ）－４－［４－（１－甲基－１ｈ－吡唑－４－基）－２－三氟甲基－苯磺醯基］－１－（１－三氟甲基－環丙烷羰基）－吡咯啶－２－羧酸（１－氰基－環丙基）－醯胺之固體形式 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種固體形式，且係關於一種用於製備此固體形式的方法，如在說明書及申請專利範圍中所定義。

Description

(2S,4R)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺醯基]-1-(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-吡咯啶-2-羧酸(1-氰基-環丙基)-醯胺之固體形式
本發明係關於(2S,4R)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺醯基]-1-(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-吡咯啶-2-羧酸(1-氰基-環丙基)-醯胺(以下稱作「式(I)之化合物」)之固體形式。
本發明進一步係關於一種用於製備式(I)之化合物之固體形式的方法。
式(I)之化合物可用作治療性活性物質。其描述於WO 2010/121918中。迄今為止，式(I)之化合物僅以非晶形式得以描述。此形式不適於進一步藥物研發。仍然存在對在環境條件下較少吸濕且熱力學穩定的式(I)之化合物的固體形式之需求。
此問題出人意料地由式(I)之化合物之結晶形式A(以下指示為「形式A」)解決。
如本文中所使用，「固體形式」指示如技術人員所瞭解呈固態之材料，且尤其包含非晶形固態及結晶固態。
如本文中所使用，「非晶形式」指示不具有長程有序性且因此在其XRPD圖中不展示尖銳X射線繞射峰之材料。非晶形材料之XRPD圖表徵為一或多個非晶形暈圈。
如本文中所使用，「環境條件」為標準實驗室中所經歷之條件，例如常壓、空氣、18℃與28℃之間之溫度、30%-RH與80%-RH之間之濕度。
「室溫」定義18℃與28℃之間之溫度。
在本說明書中，給出之溫度量測值具有±2℃之不確定性。在此背景下，「ca.」意謂大約且因此意謂±2℃。
式(I)之化合物之非晶形式(亦稱為非晶形式)為吸濕的。
形式A為略微吸濕的無溶劑晶體形式且具有大約208℃之熔化溫度(外推峰DSC)。形式A之晶體結構已溶解。在100%-RH環境溫度下儲存4個月之後，未觀測到相變。
形式A為在環境溫度下熱力學穩定的式(I)之化合物的已知結晶形式。
在將形式A冷卻至-150℃(10℃/min)或-50℃(1℃/min)後且藉由將其加熱至熔點區域，未觀測到形式A之轉化。
可藉由在高於室溫，尤其高於30℃、高於40℃、高於50℃或處於大約65℃之溫度下在乙醇中溶解式(I)之化合物，且接著將混合物冷卻至25℃以下、尤其冷卻至大約22℃來製備形式A。
可在封閉瓶中完成以上方法。
高於室溫之溫度可宜為高於60℃，尤其處於大約65℃。
冷卻結束時之溫度宜為大約22℃或亦可為約等於室溫。
冷卻理想地(例如)在8小時內線性地完成。
冷卻亦宜不經攪拌而完成。
可(例如)藉由過濾來分離形式A，用乙醇沖洗並乾燥。
在一替代性方法中，亦可藉由自乙醇/水混合物結晶式(I)之化合物來獲得形式A。
乙醇/水混合物宜為1：1(v/v)。
結晶宜在周圍條件下，尤其是室溫下完成。
可藉由過濾分離晶體，用乙醇/水混合物(尤其1：1(v：v))沖洗，且乾燥。
亦可藉由蒸發結晶來製備形式A，特定而言如下：自乙醇、乙醇/水95：5(v/v)、乙醇/水85：15(v/v)、乙醇/水50：50(v/v)或乙酸乙酯，尤其處於大約65℃之溫度下；自乙腈/水50/50(v/v)或二氧雜環己烷，尤其處於大約60℃之溫度下；自乙醇、乙醇/水90：10(v/v)、乙醇/水50：50(v/v)、乙酸乙酯、丙酮或二氯甲烷，尤其處於大約30℃之溫度下；或自甲醇、DMF、NMP、硝基甲烷、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、乙腈/水85/15(v/v)、乙腈/水80/20(v/v)、乙腈/水50/50(v/v)、DMSO、THF、二氧雜環己烷、二氯甲烷、氯仿、碳酸二甲酯或乙酸，尤其在環境溫度下。
亦可藉由使用正庚烷，尤其在環境溫度下，自乙醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、THF、二氧雜環己烷、二氯甲烷、氯仿或碳酸二甲酯進行反溶劑結晶來製備形式A。
本發明因此係關於一種用於製造形式A之方法，其包含蒸發(2S,4R)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺醯基]-1-(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-吡咯啶-2-羧酸(1-氰基-環丙基)-醯胺在選自乙醇、乙醇/水95：5(v/v)、乙醇/水90：10(v/v)、乙醇/水85：15(v/v)、乙醇/水50：50(v/v)、乙酸乙酯、乙腈/水80/20(v/v)、乙腈/水50/50(v/v)、二氧雜環己烷、丙酮、二氯甲烷、甲醇、DMF、NMP、硝基甲烷、甲基 乙基酮、DMSO、THF、氯仿、碳酸二甲酯及乙酸的溶劑中的溶液。
蒸發可(例如)於大約20℃與大約60℃之間、尤其大約20℃或60℃之溫度下發生。
本發明因此進一步係關於一種用於製造形式A之方法，其包含向(2S,4R)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺醯基]-1-(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-吡咯啶-2-羧酸(1-氰基-環丙基)-醯胺在選自乙醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、THF、二氧雜環己烷、二氯甲烷、氯仿及碳酸二甲酯的溶劑中的溶液中添加正庚烷。
正庚烷之添加可(例如)在室溫下完成。
本發明亦係關於一種藉由本發明之方法獲得的固體形式。
形式A表徵為使用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射圖，具有以角度2θ表示在大約以下(Cu Kα輻射)各處的特徵峰：7.2、8.7、10.2、15.3、15.5、16.1、17.6、17.7、19.2、20.5、23.0、23.7及24.3。
術語「大約」在此上下文中意謂角度2θ之量測值中存在±0.2之不確定性(以角度2θ表示)。
形式A可進一步表徵為在以下各處(cm-1，石蠟(Nujol))具有尖銳帶的紅外線光譜：3259、3048、2247、1672、1631、1605、1572、1537、1487、1432、1353、1329、1301、1270、1219、1204、1180、1129、1100、1074、1035、1019、984、976、958、937、924、898、850、843、816、800、741、734、702、688、676、670及659(±2cm-1)。
形式A可進一步表徵為在以下各處具有尖銳帶之拉曼(Raman)光譜：3096、3021、2999、2950、2248、1675、1607、1574、1558、1489、1452、1433、1394、1348、1311、1272、1222、1147、1102、1036、986、977、900、878、817、801、776、734、671、657、627、584、501、447、418、305、270、211、130及61(±3cm-1)。
此等特徵及其他展示於圖1至圖3上。
圖1展示形式A之X射線粉末繞射圖(Cu Kα)。
圖2展示形式A之紅外光譜(石蠟)。
圖3展示形式A之拉曼波譜。
本發明因此係關於：一種(2S,4R)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺醯基]-1-(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-吡咯啶-2-羧酸(1-氰基-環丙基)-醯胺之固體形式，其特徵為使用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射圖，具有以角度2θ表示在大約8.7、15.5、17.6、19.2及20.5處的特徵峰；如上文所定義之固體形式，其具有以角度2θ表示在大約7.2、15.3、16.1、17.7及23.7處的特徵峰；如上文所定義之固體形式，其具有以角度2θ表示在大約10.2、23.0及24.3處的特徵峰；如上文所定義之固體形式，其特徵為如圖1中所示的使用Cu Kα獲得之X射線粉末繞射圖；一種用於製造如上文所定義之固體形式的方法，其包含在高於室溫之溫度下在乙醇中溶解(2S,4R)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺醯基]-1-(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-吡咯啶-2-羧酸(1-氰基-環丙基)-醯胺，且藉由將混合物冷卻至25℃以下；如上文所定義之方法，其中高於室溫之溫度為高於60℃，尤其在大約65℃處；一種用於製造如上文所定義之固體形式的方法，其包含自乙醇/水混合物結晶式(I)之化合物；如上文所定義之方法，其中乙醇/水混合物為1：1(v/v)；一種用於製造如上文所定義之固體形式之方法，其包含蒸發(2S,4R)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺醯基]-1-(1-三氟 甲基-環丙烷羰基)-吡咯啶-2-羧酸(1-氰基-環丙基)-醯胺在選自乙醇、乙醇/水95：5(v/v)、乙醇/水90：10(v/v)、乙醇水85：15(v/v)、乙醇/水50：50(v/v)、乙酸乙酯、乙腈/水80/20(v/v)、乙腈/水50/50(v/v)、二氧雜環己烷、丙酮、二氯甲烷、甲醇、DMF、NMP、硝基甲烷、甲基乙基酮、DMSO、THF、氯仿、碳酸二甲酯及乙酸的溶劑中的溶液；一種用於製造製造如上文所定義之固體形式的方法，其包含向(2S,4R)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺醯基]-1-(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-吡咯啶-2-羧酸(1-氰基-環丙基)-醯胺在選自乙醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、THF、二氧雜環己烷、二氯甲烷、氯仿及碳酸二甲酯的溶劑中的溶液中添加正庚烷；及一種藉由本發明之方法獲得的固體形式。
形式A可用於治療腎臟疾病，尤其用於治療狼瘡腎炎。
本發明因此亦係關於形式A用於治療自體免疫病症或腎臟疾病，尤其狼瘡腎炎。
本發明亦係關於一種用於治療自體免疫病症或腎臟疾病，尤其狼瘡腎炎的方法，其包含向有需要之患者投與有效量之形式A。
本發明進一步係關於形式A用於治療自體免疫病症或腎臟疾病，尤其狼瘡腎炎的用途。
本發明因此係關於包含形式A之醫藥組合物。
本發明亦關於藉由如上文所描述之方法獲得的固體形式。
現將藉由以下不具有限制特徵之實例說明本發明。
實例 X射線分析
使用STOE STADI P繞射儀以透射幾何學在環境條件下記錄X射線繞射圖案(Cu Kα輻射，主要單色儀、矽條帶偵測器、3°至42°2θ角度範圍，大約30分鐘之總量測時間)。樣本係在未對物質進行進一步 處理(例如研磨或篩分)之情況下製備並分析。
IR分析
使用ThermoNicolet 6700 FTIR光譜儀採集石蠟糊FTIR頻譜。將樣品製備成在兩個氯化鈉板之間的石蠟懸浮液之膜，其由大約5mg樣品及大約5mg石蠟(礦物油)組成。
光譜範圍在4000cm-1與650cm-1之間，分辨率為2cm-1，且採集至少300次共累加掃描。使用哈-根切趾法(Happ-Genzel apodization)。
拉曼分析
使用配備有NdYAG 1064nm雷射及經液氮冷卻之鍺偵測器的Bruker MultiRam FT-拉曼光譜儀在4000-50cm-1光譜範圍內採集FT-拉曼光譜。樣品處之雷射功率約為200mW，使用2cm-1解析度且共累加512次掃描。所使用之切趾法為布萊克曼-哈里斯(Blackman-Harris)4項。
實例1 形式A之製備
在環境溫度下將785g原材料(式(I)之化合物)懸浮於3.12L乙醇中歷時30分鐘。隨後，慢慢地添加3.12L水且在環境溫度下攪拌所得混合物，歷時5h。藉由過濾分離產物且使用1.01L乙醇與1.01L水之混合物在多個步驟中沖洗。在50℃/<10毫巴乾燥晶體，歷時65h。
實例2 形式A之製備
在封閉瓶中，在65℃下，將15mg式(I)之化合物溶解於0.3mL乙醇/水1：1混合物中。在8h內在不攪拌的情況下使澄清溶液自65℃線性地冷卻至22℃。藉由使用滴管移除母液來分離產物，且在濕階段以及在乾燥之後(50℃/<20毫巴，歷時>24h)分析產物。
實例3 蒸發結晶實驗
將形式A在20℃及60℃下溶解於選定的溶劑及溶劑混合物中。隨後，使溶劑或溶劑混合物在各別溫度(20℃或60℃)下蒸發。在表1中展示實驗細節及結果。
所有實驗引向形式A。
實例4 高濕度曝露
形式A在環境溫度下曝露於100%-RH，歷時16週。XRPD未觀測到相變。結果顯示於表2中。
非晶形式在環境溫度下曝露於100%-RH，歷時6週。XRPD可偵測到少量結晶形式A。結果顯示於表2中。
實例5 蒸氣誘導的非晶形材料之再結晶
非晶形式在環境溫度下曝露於乙醇蒸氣，歷時6週。XRPD觀測到相變為形式A(展示於表3中)。
圖1展示形式A之X射線粉末繞射圖(Cu Kα)。
圖2展示形式A之紅外光譜(石蠟)。
圖3展示形式A之拉曼波譜。

Claims (14)

  1. 一種(2S,4R)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺醯基]-1-(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-吡咯啶-2-羧酸(1-氰基-環丙基)-醯胺之固體形式，其特徵為使用Cu Kα輻射獲得之X射線粉末繞射圖，具有以角度2θ表示在大約8.7、15.5、17.6、19.2及20.5處的特徵峰。
  2. 如請求項1之固體形式，其具有以角度2θ表示在大約7.2、15.3、16.1、17.7及23.7處的特徵峰。
  3. 如請求項1或2之固體形式，其具有以角度2θ表示在大約10.2、23.0及24.3處的特徵峰。
  4. 如請求項1或2之固體形式，其特徵為如圖1中所示之使用Cu Kα獲得的X射線粉末繞射圖。
  5. 一種用於製造如請求項1至4中任一項之固體形式的方法，其包含在高於室溫之溫度下在乙醇中溶解(2S,4R)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺醯基]-1-(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-吡咯啶-2-羧酸(1-氰基-環丙基)-醯胺，且藉由將該混合物冷卻至25℃以下。
  6. 如請求項5之方法，其中該高於室溫之溫度為高於60℃，尤其處於大約65℃。
  7. 一種用於製造如請求項1至4中任一項之固體形式的方法，其包含自乙醇/水混合物結晶該式(I)之化合物。
  8. 如請求項7之方法，其中該乙醇/水混合物為1：1(v/v)。
  9. 一種用於製造如請求項1至4中任一項之固體形式之方法，其包含蒸發(2S,4R)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺醯基]-1-(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-吡咯啶-2-羧酸(1-氰基-環丙基)- 醯胺在選自乙醇、乙醇/水95：5(v/v)、乙醇/水90：10(v/v)、乙醇/水85：15(v/v)、乙醇/水50：50(v/v)、乙酸乙酯、乙腈/水80/20(v/v)、乙腈/水50/50(v/v)、二氧雜環己烷、丙酮、二氯甲烷、甲醇、DMF、NMP、硝基甲烷、甲基乙基酮、DMSO、THF、氯仿、碳酸二甲酯及乙酸的溶劑中的溶液。
  10. 一種用於製造如請求項1至4中任一項之固體形式的方法，其包含向(2S,4R)-4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-三氟甲基-苯磺醯基]-1-(1-三氟甲基-環丙烷羰基)-吡咯啶-2-羧酸(1-氰基-環丙基)-醯胺在選自乙醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、THF、二氧雜環己烷、二氯甲烷、氯仿及碳酸二甲酯的溶劑中的溶液中添加正庚烷。
  11. 一種固體形式，其藉由如請求項5至10中任一項之方法獲得。
  12. 如請求項1或2之固體形式，其用於治療自體免疫病症或腎臟疾病，尤其狼瘡腎炎。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至4中任一項之固體形式。
  14. 一種如請求項1至4中任一項之固體形式的用途，其用於製造用於治療自體免疫病症或腎臟疾病，尤其狼瘡腎炎之藥劑。
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