KR101620769B1 - 1-아실-4-페닐설폰일프롤린아마이드 유도체의 제조 방법 및 신규한 중간체 - Google Patents

1-아실-4-페닐설폰일프롤린아마이드 유도체의 제조 방법 및 신규한 중간체 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 프롤린 유도체를 제조하는 신규한 방법이 제공된다:
Figure 112014053413803-pct00125

상기 식에서,
R1은 C1 -7-알킬 및 구조식
Figure 112014053413803-pct00126
로부터 선택되고;
R4는 C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 및 임의적으로 할로겐으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
R2는 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로부터 선택되고;
R3는 수소, 할로겐, 할로겐-C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시, 할로겐-C1 -7-알콕시, 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 임의적으로 C1 -7-알킬 또는 할로겐으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로환형 고리로부터 선택된다.
화학식 I의 프롤린 유도체는 시스테인 프로테아제 카텝신 S의 우선적 억제제이며, 따라서 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환 및 당뇨병성 신장병과 같은 대사 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

1-아실-4-페닐설폰일프롤린아마이드 유도체의 제조 방법 및 신규한 중간체{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-ACYL-4-PHENYLSULFONYLPROLINAMIDE DERIVATIVES AND NEW INTERMEDIATES}
본 발명은 하기 화학식 I의 프롤린 유도체의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112014053413803-pct00001
상기 식에서,
R1은 C1 -7-알킬 및 구조식
Figure 112014053413803-pct00002
로부터 선택되고;
R4는 C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 및 임의적으로 할로겐으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
R2는 할로겐 및 할로겐-C1-7-알킬로부터 선택되고;
R3는 수소, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 임의적으로 C1-7-알킬 또는 할로겐으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로환형 고리로부터 선택된다.
화학식 I의 프롤린 유도체는 시스테인 프로테아제 카텝신 S의 우선적 억제제이며, 따라서 당뇨병, 아테롬성 동맥 경화증, 복부 대동맥류, 말초 동맥 질환 및 당뇨병성 신장병과 같은 대사 질환을 치료하는데 유용하다(국제 특허 출원 공개 제 WO2010/121918 호 참고).
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물의 대규모화 가능한 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은,
(a) 하기 화학식 II의 알코올을 하기 화학식 III의 설포네이트로 전환시키는 단계;
(b) 화학식 III의 설포네이트를 하기 화학식 IV의 티오 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 V의 티오에터를 형성하는 단계; 및
(c) 화학식 V의 티오에터를 산화시켜 하기 화학식 I의 프롤린 유도체를 형성하는 단계
를 포함하는 본 발명의 방법으로 달성될 수 있다:
Figure 112014053413803-pct00003
Figure 112014053413803-pct00004
Figure 112014053413803-pct00005
Figure 112014053413803-pct00006
상기 식들에서,
R1, R2 및 R3는 상기와 같은 의미를 갖고;
R5는 C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 또는 임의적으로 C1 -7-알킬, 나이트로 또는 브로모로 치환된 페닐이고;
R6는 수소 또는 보호 기이다.
하기 정의는, 본 발명을 기술하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범주를 설명하고, 정의하기 위해 개시된다.
단독으로 또는 다른 기와 조합으로 사용되는 "C1 -7-알킬"이라는 용어는, 1 내지 7개의 탄소 원자, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자의 1가 포화된 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 또한, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸과 같은 라디칼 및 이의 이성질체들로 예시된다.
단독으로 또는 다른 기와 조합으로 사용되는 "C1 -9-알킬"이라는 용어는, 1 내지 9개의 탄소 원자의 1가 포화된 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소 라디칼(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 헥실, 사이클로헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐) 및 이의 이성질체들을 지칭한다.
"할로겐-C1 -7-알킬"이라는 용어는, 할로겐-치환된 C1 -7-알킬 라디칼을 지칭하며, 이때 할로겐은 하기 제시되는 의미를 갖는다. 특히, "할로겐-C1 -7-알킬" 라디칼은 불소화된 C1 -7-알킬 라디칼, 예컨대 CF3, CH2CF3, CH(CF3)2, CH(CH3)(CF3), C4F9, 더욱 특히 CF3이다.
"C1 -7-알콕시"라는 용어는, 산소 원자에 부착된 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자의 1가 포화된 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, 아이소부톡시, 펜톡시, 헥실옥시 또는 헵톡시이다. 특히, 본원에 구체적으로 예시된 알콕시 기가 사용된다.
단독으로 또는 다른 기와 조합으로 사용되는 "모노- 또는 다이-(C1 -7-알킬)-아미노"라는 용어는, 질소 원자에 부착된 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자의 1가 포화된 분지쇄 또는 직쇄 지방족 탄화수소 라디칼 1개 또는 2개를 지칭한다. 임의적으로, "다이-(C1 -7-알킬)-아미노"의 경우, 2개의 C1 -7-알킬 라디칼이 연결되어, 질소 원자를 함유하는 포화된 헤테로환을 형성할 수 있다. "모노- 또는 다이-(C1 -7-알킬)-아미노"의 예는 메틸아미노, 다이메틸아미노, 에틸아미노, 다이에틸아미노, 피롤리딘일, 에틸메틸아미노, 에틸프로필아미노 또는 피페리딘일이다.
"할로겐-C1 -7-알콕시"라는 용어는, 할로겐-치환된 C1 -7-알콕시 라디칼을 지칭하며, 이때 할로겐은 하기 제시되는 의미를 갖는다. 특히 "할로겐-C1 -7-알콕시" 라디칼은 불소화된 C1 -7-알콕시 라디칼, 예컨대 OCF3, OCH2CF3, OCH(CF3)2, OCH(CH3)(CF3), OC4F9, 더욱 특히 OCH2CF3 또는 OCH(CH3)(CF3)이다.
"1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로환형 고리"라는 용어는, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤일, 피라졸일 및 이미다졸일, 더욱 특히 피리딘일 및 피라졸일로부터 선택되는, 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. 적합한 치환기는 C1 -7-알킬 기(특히, 메틸 기가 사용됨) 또는 할로겐 원자(특히, 염소가 사용됨)이다.
"아릴"이라는 용어는, C1 -7-알킬, C1 -7-알콕시 및 모노- 또는 다이-(C1 -7-알킬)-아미노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 임의적으로 부착된 페닐 라디칼을 지칭한다.
"할로겐"이라는 용어는, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 지칭한다.
화학식 II 의 알코올의 형성
하기 화학식 II의 알코올은,
(a1) 하기 화학식 VI의 하이드록시 프롤린 에스터를 하기 화학식 VII의 카보닐 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IX의 카보닐 프롤린 에스터를 형성하는 단계;
(b1) 후속적으로 하기 화학식 X의 설포네이트를 형성하는 단계; 및
(c1) 화학식 X의 설포네이트를 하기 화학식 XI의 아미노 사이클로프로판 카보나이트릴의 존재 하에 화학식 II의 알코올로 전환시키는 단계
에 의해 제조되거나:
Figure 112014053413803-pct00007
Figure 112014053413803-pct00008
Figure 112014053413803-pct00009
Figure 112014053413803-pct00010
Figure 112014053413803-pct00011
Figure 112014053413803-pct00012
[상기 식들에서,
R1은 상기 정의된 바와 같고,
R7은 C1 -7-알킬이고,
Y는 할로겐 또는 OH이고,
R8은, 임의적으로 할로겐으로 치환된 C1 -7-알킬, 또는 임의적으로 C1 -7-알킬, 나이트로 또는 브로모로 치환된 페닐이다], 또는
(a2) 하기 화학식 XII의 설포네이트를 하기 화학식 XIII의 아마이드로 전환시키는 단계, 및 후속적으로
(b2) 화학식 XIII의 아마이드를 하기 화학식 XI의 아미노사이클로프로판 카보나이트릴의 존재 하에 화학식 II의 알코올로 전환시키는 단계
에 의해 제조된다:
Figure 112014053413803-pct00013
Figure 112014053413803-pct00014
Figure 112014053413803-pct00015
[상기 식들에서,
R1은 상기 정의된 바와 같고,
R9은 C1 -7-알킬, 또는 임의적으로 C1 -7-알킬로 치환된 페닐이다].
특정 실시양태에서, 전술된 바와 같은 (a1) 내지 (c1) 또는 (a2) 및 (b2)에 의해 수득된 화학식 II의 알코올은 하기 화학식 IIa의 키랄 이성질체이다:
Figure 112014053413803-pct00016
상기 식에서, R1은 상기와 같은 의미를 갖는다.
단계 ( a1 )
단계 (a1)은, 화학식 VI의 하이드록시 프롤린 에스터를 화학식 VII의 카보닐 화합물과 반응시켜 화학식 IX의 카보닐 프롤린 에스터를 형성하는 것을 필요로 한다.
이 반응은 아마이드 형성에 대해 당업자에게 공지된 원리를 따를 수 있다.
화학식 VII의 카보닐 화합물은 카보닐 클로라이드 또는 카복실산일 수 있다.
카복실산과의 커플링은 일반적으로, 아마이드 결합 형성을 위한 통상적인 커플링제, 예를 들면 문헌[Chemical Reviews, volume 111 (2011), pages 6557 to 6602]에 요약된 것, 예컨대 DCC 또는 DIC를 사용한다.
특정 실시양태에서, 각각의 카복실산을 통상적인 할로겐화제(예컨대, 옥살일클로라이드 또는 티오닐클로라이드)로 전환시킴으로써 동일 반응계에서 제조된 카보닐 클로라이드가 사용된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 VI의 하이드록시프롤린 에스터는 시판 하이드록시프롤린 메틸에스터 하이드로클로라이드이다.
상기 반응은 일반적으로 비활성 유기 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔 중에서 -10℃ 내지 25 ℃의 온도에서 수행된다.
적합하게는, 3급 아민, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민이 존재한다.
화학식 IX의 카보닐 프롤린 에스터는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여, 단리되거나, 유리하게는 용액 중에 보관되어 하기 반응 단계 (b1)으로 전달된다.
단계 ( b1)
단계 (b1)은 화학식 X의 설포네이트의 형성을 필요로 한다.
통상적인 설폰화제, 예컨대 메탄설폰일 클로라이드, 벤젠 설폰일 클로라이드 또는 p-톨루엔 설폰일 클로라이드가 일반적으로 사용된다.
따라서, R8은 특히 메틸, 페닐 또는 p-톨일, 더욱 특히 메틸의 의미를 갖는다.
상기 반응은 유리하게는 이전 단계의 반응 환경에서 -10℃ 내지 40℃의 반응 온도를 적용하여, 일어난다.
화학식 X의 설포네이트는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄을 사용하여, 반응 혼합물으로부터 추출하고, 예컨대 아이소부틸 아세테이트 중에서 후속적으로 결정화시켜 단리할 수 있다.
단계 ( c1 ):
단계 (c1)은 화학식 XI의 아미노사이클로프로판 카보나이트릴의 존재 하에 화학식 X의 설포네이트의 전환 및 화학식 II의 알코올의 형성을 필요로 한다.
상기 반응은 0℃ 내지 30℃의 온도에서, 적합하게는 무기 수성 염기, 예를 들면 수성 알칼리 하이드록사이드, 예컨대 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 리튬을 사용하는 에스터 작용기의 초기 가수분해, 및 이어서 락톤의 중간 형성을 포함한다.
화학식 XI의 아미노사이클로프로판 카보나이트릴은 자유 염기 또는 적합한 염, 특히 하이드로클로라이드 염으로서 반응될 수 있다. 가장 적합한 형태는 하이드로클로라이드 염이다.
아미노사이클로프로판 카보나이트릴 염(예컨대, 하이드로클로라이드 염)을 사용하는 락톤 가아민분해는, 화학량론적 양 이상의 알칼리 알킬- 또는 아릴카복실레이트 염 MR10COO(이때, M은 Li, Na, K 또는 Cs, 특히 Na이고, R10은 C1 -9-알킬 또는 아릴임)를 첨가함으로써 가속화된다. 특히, 반응을 촉진하기 위해 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 사용할 수 있다.
다르게는, 아미노사이클로프로판 카보나이트릴 염(예컨대, 하이드로클로라이드 염)을 사용하는 락톤 가아민분해는, 화학량론적 양의 적합한 염기(예컨대, 트라이에틸아민)의 첨가와 조합된 화학량론적 양 미만의 알칼리 알킬- 또는 아릴카복실레이트 염 MR10COO(이때, M 및 R10은 상기 정의된 바와 같음), 특히 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 첨가에 의해 가속화될 수 있다.
자유 염기로서 아미노사이클로프로판 카보나이트릴을 사용하는 경우, 락톤 가아민분해는 화학량론적 양 또는 화학량론적 양 미만의 알칼리 알킬- 또는 아릴카복실레이트 염 MR10COO(이때, M 및 R10은 상기 정의된 바와 같음), 특히 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 첨가에 의해, 또는 화학량론적 양 또는 화학량론적 양 미만의 알킬- 또는 아릴카복실산 R10COOH(이때, R10은 상기 정의된 바와 같음), 특히 2-에틸헥산산의 첨가에 의해 가속화될 수 있다.
유기 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란을 가할 수 있으며, 상기 반응은 40℃ 내지 130℃, 특히 50℃ 내지 70℃의 온도에서 수행된다.
반응 혼합물로부터의 생성물 분리는 당업자에게 공지된 절차를 따를 수 있으며, 예를 들어 적합한 용매(예컨대, 에틸 아세테이트)로 추출하고, 후속적으로 결과 생성물을 적합한 유기 용매 또는 용매들의 혼합물(예컨대, 에틸아세테이트/헵탄)로 결정화함으로써 수행할 수 있다.
다르게는, 화학식 II의 알코올을 하기와 같이 합성할 수 있다.
단계 ( a2 )
단계 (a2)는 화학식 XII의 설포네이트 염에서 화학식 XIII의 아마이드로의 전환을 필요로 한다.
적합한 화학식 XII의 설포네이트 염은 메탄 설포네이트 염(R9 = 메틸) 또는 p-톨루엔 설포네이트 염(R9 = p-톨일)이다.
이러한 설포네이트 염은 문헌에 공지된 방법, 예컨대 문헌[Journal of Organic Chemistry, volume 71, pages 7133 to 7145]에 보고된 방법으로 합성할 수 있다.
아마이드의 형성은 상기 단계 (a1)에서 기술된 바와 같이 당업자에게 공지된 원리를 따를 수 있다.
반응 혼합물로부터 생성물을 분리하는 것은, 예를 들어 적합한 용매(예컨대, 에틸 아세테이트)로 추출하고, 후속적으로 결과 생성물을 적합한 유기 용매 또는 용매들의 혼합물(예컨대, 에틸아세테이트/헵탄)로 결정화함으로써 수행할 수 있다.
단계 ( b2 )
단계 (b2)는 화학식 XI의 아미노사이클로프로판 카보나이트릴의 존재 하에 화학식 XIII의 아마이드에서 화학식 II의 알코올로의 전환을 필요로 한다.
화학식 XI의 아미노사이클로프로판 카보나이트릴은 자유 염기 또는 적합한 염, 특히 하이드로클로라이드 염으로서 반응될 수 있다. 가장 적합한 형태는 하이드로클로라이드 염이다.
아미노사이클로프로판 카보나이트릴 염(예컨대, 하이드로클로라이드 염)을 사용하는 락톤 가아민분해는, 화학량론적 양 이상의 알칼리 알킬- 또는 아릴카복실레이트 염 MR10COO(이때, M은 Li, Na, K 또는 Cs, 특히 Na이고, R10은 C1 -9-알킬 또는 아릴임)의 첨가에 의해 가속화될 수 있다. 특히, 반응을 촉진하기 위해 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 사용할 수 있다.
다르게는, 아미노사이클로프로판 카보나이트릴 염(예컨대, 하이드로클로라이드 염)을 사용하는 락톤 가아민분해는, 화학량론적 양의 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 첨가와 조합된 화학량론적 양 미만의 알칼리 알킬- 또는 아릴카복실레이트 염 MR10COO(이때, M 및 R10은 상기 정의된 바와 같음), 특히 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 첨가에 의해 가속화될 수 있다.
자유 염기로서 아미노사이클로프로판 카보나이트릴을 사용하는 경우, 락톤 가아민분해는 화학량론적 양 또는 화학량론적 양 미만의 알칼리 알킬- 또는 아릴카복실레이트 염 MR10COO(이때, M 및 R10은 상기 정의된 바와 같음), 특히 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 첨가에 의해, 또는 화학량론적 양 또는 화학량론적 양 미만의 알킬- 또는 아릴카복실산 R10COOH(이때, R10은 상기 정의된 바와 같음), 특히 2-에틸헥산산의 첨가에 의해 가속화될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 극성 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄, 물, 또는 이들의 혼합물 중에서 또는 무용매 조건 하에 40℃ 내지 130℃, 특히 50℃ 내지 70℃의 온도에서 수행된다.
반응 혼합물로부터 생성물을 분리하는 것은, 예를 들어 적합한 용매(예컨대, 에틸 아세테이트)로 추출하고, 후속적으로 결과 생성물을 적합한 유기 용매 또는 용매들의 혼합물(예컨대, 에틸아세테이트/헵탄)로 결정화함으로써 수행할 수 있다.
하기 화학식 II의 알코올은 당분야에 공지된 것이 아니며, 따라서 본 발명의 특정 실시양태이다:
Figure 112014053413803-pct00017
상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같다.
다른 특정 실시양태에서, R1은 구조식
Figure 112014053413803-pct00018
의 의미를 가지며, 이때 R4는 C1-7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 및 임의적으로 할로겐으로 치환된 페닐로부터 선택된다.
더욱 특히, R4는 메틸 또는 트라이플루오로메틸의 의미를 갖는다.
다른 특정 실시양태에서, 화학식 II의 알코올은 하기 화학식 IIa의 키랄 이성질체이다:
Figure 112014053413803-pct00019
상기 식에서, R1은 상기와 같은 의미를 갖는다.
화학식 IV 의 티오 화합물의 형성
R 6 가 H인 화학식 IV 의 티오 화합물
하기 화학식 IV의 티오 화합물은,
(a3) 하기 화학식 XX의 화합물을 산으로 탈보호하는 단계, 또는
(b3) 하기 화학식 XX의 화합물을 환원제의 존재 하에 산으로 탈보호하는 단계, 또는
(c3) 하기 화학식 XXI의 할로겐화된 화합물을 리튬화하고, 후속적으로 황으로 처리하는 단계, 또는
(d3) 하기 화학식 XXI의 할로겐화된 화합물을 그리냐르(Grignard) 시약과 반응시키고, 후속적으로 황으로 처리하는 단계
에 의해 제조된다:
Figure 112014053413803-pct00020
Figure 112014053413803-pct00021
Figure 112014053413803-pct00022
상기 식들에서,
R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같고,
R6는 수소이고,
R9은 상기 단계 (a3)에서는 구조식
Figure 112014053413803-pct00023
의 3급 알킬 기를 나타내고, 상기 단계 (b3)에서는 트리틸을 나타내고,
R11, R12 및 R13은 서로 독립적으로 C1 -7-알킬을 나타내고,
X는 할로겐 원자를 나타낸다.
단계 ( a3 )
변형 방법 (a3)는 화학식 XX의 화합물(이때, R9은 3급 알킬 기를 나타냄)을 산으로 탈보호시키는 것을 필요로 한다.
특히, R9은 구조식
Figure 112014053413803-pct00024
의 구조를 가지며,
이때 R10, R11 및 R12는 서로 독립적으로 C1 -7-알킬, 더욱 특히 C1 -4-알킬을 나타낸다. 더더욱 특히, R9은 3급-부틸을 나타낸다.
화학식 XX의 화합물은 시판되거나, 당업자가 용이하게 입수가능한 방법에 의해 이용가능하다.
화학식 XX의 화합물(이때, R9은 3급-부틸임)은 알칼리 알콕사이드의 존재 하에 각각의 플루오로 전구체 화합물을 2-메틸-2-프로판 티올로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
적합한 산은 수성 무기 산(예컨대, 수성 염산 또는 수성 황산) 및 유기 산(예컨대, 트라이플루오로 아세트산)으로부터 선택될 수 이다.
유기 산이 사용되는 경우, 유기 용매, 예컨대 다이클로로메탄이 존재할 수 있다.
화학식 IV의 티오 화합물의 반응 조건 및 단리는 사용되는 산에 의존하지만, 그의 변경은 당업자에게 공지된 방법을 따를 수 있다.
단계 ( b3 )
변형 방법 (b3)는 환원제의 존재 하에 화학식 XX의 화합물(이때, R9은 트리틸을 나타냄)을 트라이플루오로 아세트산으로 탈보호하는 것을 필요로 한다.
적합한 환원제는 트라이에틸실란이다.
유기 용매, 예컨대 다이클로로메탄이 존재할 수 있다.
화학식 IV의 티오 화합물의 반응 조건 및 단리는 사용되는 산에 의존하지만, 그의 변경은 당업자에게 공지된 방법을 따를 수 있다.
단계 ( c3 )
변형 방법 (c3)는 화학식 XXI의 할로겐화된 화합물의 리튬화 및 후속적인 황 처리를 포함한다.
특히, X는 브로모를 나타낸다.
적합한 리튬화제는 시판되는 리튬화제, 예컨대 부틸 리튬으로부터 선택할 수 있다.
리튬화는 일반적으로, 유기 용매의 존재 하에, 예컨대 톨루엔 중에서 -80℃ 내지 -20℃의 온도에서 일어난다.
적합하게는 킬레이트제, 예컨대 다이에틸 에터 또는 다이-n-프로필 에터도 존재한다.
후속적인 황 처리는 -80℃ 내지 -40℃의 온도에서, 일반적으로 리튬화와 동일한 반응 환경에서 일어날 수 있다.
화학식 IV의 티오 화합물의 단리는 당업자에게 공지된 방법을 따를 수 있다.
단계 ( d3 )
변형 방법 (d3)는 화학식 XXI의 할로겐화된 화합물과 그리냐르 시약의 반응 및 후속적인 황 처리를 포함한다.
X는 특히 브로모를 나타낸다.
적합한 그리냐르 시약은 시판되는 그리냐르 시약으로부터 선택될 수 있으며, 예컨대 테트라하이드로퓨란 중의 아이소프로필 마그네슘 클로라이드 또는 아이소프로필 마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이드이다.
그리냐르 반응은 일반적으로 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란의 존재 하에 일어나며, 그리냐르 시약은 시판된다.
반응 온도는 적합하게는 0℃ 내지 40℃, 특히 대략 실온으로 유지된다.
후속적인 황 처리는 -20℃ 내지 20℃의 온도에서, 일반적으로 그리냐르 반응과 동일한 반응 환경에서 일어날 수 있다.
화학식 IV의 티오 화합물의 단리는 당업자에게 공지된 방법을 따를 수 있다.
R 6 가 보호 기인 화학식 IV 의 티오 화합물
적합한 보호 기는 2-카밤오일-에틸, C1 -7-알콕시카보닐-에틸-, 및 모노 또는 다이-C1 -7-알킬 아미노카보닐-에틸로부터 선택될 수 있다.
R6가 2-카밤오일-에틸인 것이 특히 적합한 것으로 밝혀졌다.
이러한 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다. X는 할로겐 원자, 특히 브롬의 의미를 가지며, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
[반응식 1]
Figure 112014053413803-pct00025
2-카밤오일-에틸 보호 기는, 촉매량(또는 화학량론적 양)의 적합한 염기, 예컨대 나트륨 테트라보레이트의 존재 하에, 적합한 극성 용매(예컨대, 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물) 중에서 대응 티오페놀을 아크릴아마이드와 반응시킴으로써 생성할 수 있다. 다른 치환된 프로피온아마이드 또는 -에스터 보호 기의 경우, 반응하는 아크릴 아마이드가 그에 따라 대체된다. 이어서, 결과적인 보호된 티오페놀은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여, 제조할 수 있다. 예로서, 이를 적합한 반응물 R3-Z(이때, R3는 상기 정의된 바와 같고, Z는 B(OH)2, B(OMe)2, B(OEt)2, B(OiPr)2, 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사-보릴)-, Sn(n-Bu)3, MgX, ZnX 또는 Si(OEt)3, 특히 B(OH)2 또는 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사-보릴)-임)과 반응시킴으로써, 브롬 원자를 5원 또는 6원 헤테로환형 고리로 대체할 수 있다. 특정 경우, 이 반응은, 촉매량의 적합한 전이 금속 착체(예컨대, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로-팔라듐(II) 또는 테트라키스(트라이페닐포스피노)팔라듐(0)) 및 화학량론적 양의 적합한 염기(예컨대, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 또는 인산 칼륨)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, 다이메틸폼아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 3급-부탄올, N-메틸피롤리돈 또는 다이옥산) 중에서, 임의적으로 및 바람직하게는 이들과 물과의 혼합물로서, 40℃ 내지 140℃, 특히 50℃ 내지 70℃의 승온에서 수행된다.
임의적으로, 전술된 바와 같은 반응물 R3-Z(특히, Z는 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사-보릴)-)은, 적합한 R3-X(이때, X는 할로겐 원자, 특히 브롬 또는 요오드의 의미를 가짐)로부터 출발하여, 적합한 염기(예컨대, 칼륨 아세테이트 또는 나트륨 아세테이트) 및 촉매량의 적합한 팔라듐 착체(예컨대, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II))의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, 다이메틸폼아마이드) 중에서, 60℃ 내지 120℃, 특히 70℃ 내지 90℃의 온도에서 이를 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사-보롤란)과 반응시키고, 특히 유사한, 더욱 특히 동일한 용매 및 팔라듐 착체를 사용하여, 보호된 할로티오페놀과 단일 반응 용기에서 추가로 반응시켜, 동일 반응계에서 형성할 수 있다.
단계 (a)
단계 (a)는 화학식 II의 알코올에서 화학식 III의 설포네이트로의 전환을 필요로 한다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 IIa의 구조를 갖는 화학식 II의 알코올의 키랄 이성질체가 사용된다:
Figure 112014053413803-pct00026
상기 식에서, R1은 상기와 같은 의미를 갖는다.
이러한 설폰화는 통상적인 시판 설폰화제를 적용하여, 당업자에게 공지된 방법을 따른다. 특히, 설폰화제는 벤젠설폰일 클로라이드 또는 메탄설폰일 클로라이드이다.
일반적으로, 3급 아민, 예컨대 트라이에틸아민이 존재한다. 이 반응은 적합한 루이스 염기, 예컨대 4-(다이메틸아미노) 피리딘의 첨가에 의해 가속화될 수 있다.
이 반응은 일반적으로 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 중에서 -10℃ 내지 40℃의 온도에서 일어난다.
화학식 III의 설포네이트의 단리는 당업자에게 공지된 방법을 따를 수 있다.
하기 화학식 III의 설포네이트는 당분야에 공지되어 있지 않으며, 따라서 본 발명의 특정 실시양태이다:
Figure 112014053413803-pct00027
상기 식에서,
R1은 상기와 같은 의미를 가지며,
R5는 C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 또는 임의적으로 C1 -7-알킬, 나이트로 또는 브로모로 치환된 페닐이다.
다른 특정 실시양태에서, R1은 구조식
Figure 112014053413803-pct00028
의 의미를 가지며, 이때 R4는 C1-7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 및 임의적으로 할로겐으로 치환된 페닐로부터 선택되고,
R5는 C1 -7-알킬, 또는 임의적으로 C1 -7-알킬로 치환된 페닐의 의미를 갖는다.
더욱 특히, R4는 메틸 또는 트라이플루오로메틸의 의미를 가지며, R5는 메틸 또는 페닐의 의미를 갖는다.
다른 특정 실시양태에서, 화학식 III의 설포네이트는 하기 화학식 IIIa의 키랄 이성질체이다:
Figure 112014053413803-pct00029
상기 식에서, R1 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
단계 (b)
단계 (b)는 화학식 III의 설포네이트를 화학식 IV의 티오 화합물과 반응시켜 화학식 V의 티오에터를 형성하는 것을 필요로 한다.
이 반응은 적합하게는 염기, 예컨대 알칼리 알코올레이트 또는 알칼리 카보네이트의 존재 하에 수행된다.
더욱 특히, 리튬-, 나트륨- 또는 칼륨 3급-부틸레이트가 사용된다.
적합하게는 비활성 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 다이메틸 아세트아마이드, 또는 이들의 혼합물이 존재한다.
반응 온도는 10℃ 내지 90℃에서 선택할 수 있다.
화학식 V의 티오에터는 당업자에게 공지된 절차에 따라, 예를 들어 적합한 용매(예컨대, 에틸 아세테이트 또는 3급-부틸 메틸 에터)로 추출함으로써 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다. 추가의 정제는 적합한 용매(예컨대, 톨루엔, n-헵탄, 2-부탄올 또는 이들의 혼합물) 중의 결정화에 의해 달성할 수 있다.
하기 화학식 V의 티오에터는 당분야에 공지된 것이 아니며, 따라서 본 발명의 특정 실시양태이다:
Figure 112014053413803-pct00030
상기 식에서, R1, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
다른 특정 실시양태에서, R1은 구조식
Figure 112014053413803-pct00031
의 의미를 가지며, 이때 R4는 C1-7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 및 임의적으로 할로겐으로 치환된 페닐로부터 선택되고,
R2는 할로겐 또는 할로겐-C1 -7-알킬의 의미를 갖고,
R3는 할로겐-C1 -7-알콕시, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 임의적으로 C1 -7-알킬 또는 할로겐으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로환형 고리의 의미를 갖는다.
더욱 특히, R4는 메틸 또는 트라이플루오로메틸의 의미를 갖고,
R2는 트라이플루오로메틸 또는 염소의 의미를 갖고,
R3는 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 2-메틸피리드-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일 또는 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸에톡시의 의미를 갖는다.
다른 특정 실시양태에서, 화학식 V의 티오에터는 하기 화학식 Va, 더더욱 특히 하기 화학식 Vb의 키랄 이성질체이다:
Figure 112014053413803-pct00032
Figure 112014053413803-pct00033
상기 식들에서, R1, R2 및 R3는 상기와 같은 의미를 갖는다.
단계 (c)
단계 (c)는 화학식 V의 티오에터를 산화시켜 화학식 I의 프롤린 유도체를 형성하는 것을 필요로 한다.
산화 반응은 시판 산화제, 예를 들어 칼륨 퍼옥시모노설페이트(즉, 예를 들면, 옥손(Oxone, 등록상표)으로서 삼중(triple) 염으로 입수가능) 또는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 6수화물을 사용하여 수행할 수 있다.
적합하게는 극성 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 아세토나이트릴을 사용한다. 임의적으로, 물 또는 수성 무기 산, 예컨대 황산 또는 인산을 추가로 가할 수 있다.
반응 온도는 0℃ 내지 60℃에서 선택할 수 있다.
화학식 I의 프롤린 유도체는 당업자에게 공지된 반응 절차를 따라, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트로 추출함으로써 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다. 추가의 정제는 적합한 용매, 예컨대 아세톤, 아이소프로판올, 물 또는 이들의 혼합물 중의 결정화에 의해 달성할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 프롤린 유도체는 하기 화학식 Ia, 더더욱 특히 하기 화학식 Ib의 키랄 이성질체이다:
Figure 112014053413803-pct00034
Figure 112014053413803-pct00035
상기 식들에서, R1, R2 및 R3는 하기 기술되는 바와 같다.
다른 특정 실시양태에서, R1은 구조식
Figure 112014053413803-pct00036
의 의미를 갖고, 이때 R4는 C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 및 임의적으로 할로겐으로 치환된 페닐로부터 선택되고,
R2는 할로겐 또는 할로겐-C1 -7-알킬의 의미를 갖고,
R3는 할로겐-C1 -7-알콕시, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 임의적으로 C1 -7-알킬 또는 할로겐으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로환형 고리의 의미를 갖는다.
더욱 특히, R4는 메틸 또는 트라이플루오로메틸의 의미를 갖고,
R2는 트라이플루오로메틸 또는 염소의 의미를 갖고,
R3는 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 2-메틸피리드-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일 또는 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸에톡시의 의미를 갖는다.
실시예
일반적 부분:
모든 용매 및 시약은 상업적인 공급원으로부터 입수하였고, 입수한 그대로 사용하였다. 반응은 일반적으로 TLC(TLC 플레이트 F254, 메르크(Merck)), LC(액체 크로마토그래피) 또는 GC(기체 크로마토그래피) 분석법에 따랐다. 양성자 NMR 스펙트럼은 ppm 단위의 화학적 이동(피크 형태, 결합 상수(해당되는 경우), 적분값) 포맷으로 테트라메틸실란을 내부 표준물질로 하여, 그에 대한 화학적 이동(δ, ppm 단위)을 기록한 브루커(Bruker) 300, 400 또는 600 MHz 기기에서 얻었다. NMR 약어는 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 4중선; quint, 5중선; sext, 6중선; hept, 7중선; m, 다중선; br, 넓음이다. 순도는 역상 HPLC로 분석하였다. HPLC는 애질런트(Agilent) 1100 및 1200 기기에서 수행하였다. 원자 분석은 솔비아스 아게(Solvias AG)(스위스 체하-4002 바젤 포스트파흐 마텐슈트라쎄)로 수행하였다. 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔 60(32 내지 60 메쉬, 60Å) 또는 사전팩킹된 칼럼(이솔루트 플래시 실리콘(Isolute Flash Si))에서 실시하였다. 질량 스펙트럼은 ESI(전기분무 이온화) 및 APCI(대기압 화학적 이온화)(동시에 달성됨(다중 모드))에 대해서는 애질런트 6520 QTOF 분광계에서 기록하였고, 양이온(pos.) 또는 음이온(neg.) 검출 EI(전자 이온화) 모드에 대해서는 애질런트 5975 기기에서 기록하였다. 달리 언급이 없으면, 양이온이 검출된다.
알코올 형성:
A1.(2S,4S)-4- 하이드록시 -1-(1- 트라이플루오로메틸 - 사이클로프로판카보닐 )-피롤리딘-2- 카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )-아마이드의 제조
a) (1S,4S)-3-옥소-2-옥사-5-아조니아-바이사이클로[2.2.1]헵탄 메탄설포네이트
Figure 112014053413803-pct00037
(1S,4S)-3-옥소-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실산 3급-부틸 에스터(100.0　g, 469　mmol)를 에틸 아세테이트(970 mL)에 용해시키고, 메탄설폰산(43.5　mL, 659　mmol)을 45℃에서 가했다. 이 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반했다. 이 현탁액을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 침전물을 에틸 아세테이트(240　mL)로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 백색 결정질 고체(94.2　g, 96%)로서 수득하였다. MS(EI, neg): m/z　= 113 [양이온 - H]+, 69 [양이온 - H - CO2]+, 68 [양이온 - H - HCO2]+. 1H NMR(DMSO-d6, 600　MHz): δ　2.12(dd, J　= 1.2　Hz, 12.0　Hz, 1H), 2.33(s, 3H), 2.59(d, J　= 12.0　Hz, 1H), 3.33 및 3.50(ABX, JAB　= 12.0　Hz, JAX　= 1.9　Hz, JBX　= 0　Hz, 각각 1H), 4.58(s, 1H), 5.41(s, 1H), 9.74(br s, 2H).
b) (1S,4S)-5-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온
Figure 112014053413803-pct00038
1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카복실산(167.0 g, 1084 mmol)을 톨루엔(500 mL)에 현탁시키고, 이어서 다이메틸폼아마이드(3.6　mL, 47　mmol)를 가했다. 이 혼합물을 2℃로 냉각하고(빙욕), 톨루엔(167　mL) 중의 옥살일 클로라이드(90　mL, 1037　mmol)의 용액을 적가했다(25분 이내). 이 혼합물을 이어서 30분 더 교반하고, 이어서 실온에서 4시간 교반했다. 이어서, 이를 다시 0℃로 냉각하고(드라이아이스/메탄올 욕), 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 (1S,4S)-3-옥소-2-옥사-5-아조니아-바이사이클로[2.2.1]헵탄 메탄설포네이트(200　g, 956 mmol), 테트라하이드로퓨란(330　mL) 및 트라이에틸아민(500　mL, 3.59　mol)을 서서히 가했다. 특히, 50%의 트라이에틸아민을 가한 후, 반응이 강한 발열성이 되어, 효율적 냉각이 필요했다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 이를 시트르산 수용액(물 중의 10%, 1.6　L)에 붓고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3　x 500　mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(500　mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물(245　g, 갈색 오일)을 다이클로로메탄(330　mL)에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트(130　mL) 및 헵탄(660　mL)을 가하고, 다이클로로메탄을 진공 하에 조심스럽게 증류시켜 제거하였다. 생성물이 결정화되기 시작하였다. 여과시키기 전에, 이 현탁액을 2℃로 냉각하고(빙욕), 1시간 동안 교반했다. 침전물을 에틸 아세테이트/헵탄(1:9 부피비, 300　mL)로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 연갈색 분말(219　g, 92%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400　MHz): δ　1.17-1.25(m, 1H), 1.30(dd, J　= 5.3　Hz, 8.3　Hz, 1H), 1.37-1.46(m, 2H), 2.13 및 2.37(AB, JAB　= 10.7　Hz, 각각 1H), 3.63 및 3.73(AB, JAB　= 12.1　Hz, 각각 1H), 4.99(s, 1H), 5.21(s, 1H).
c) (1S,4S)-5-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온
Figure 112014053413803-pct00039
1-메틸-사이클로프로판카복실산(56.4 g, 552 mmol)을 다이클로로메탄(365 mL)에 용해시키고, 다이메틸폼아마이드(405　μl, 5.2　mmol)를 가했다. 이 혼합물을 2℃로 냉각하고, 옥살일 클로라이드(70.8　g, 547　mmol)를 적가했다. 이를 가온시키고, 실온에서 90분 동안 교반했다. 그 후, 이를 다이클로로메탄(400　mL) 중의 (1S,4S)-3-옥소-2-옥사-5-아조니아-바이사이클로-[2.2.1]-헵탄 메탄설포네이트(110　g, 526 mmol)의 현탁액에 가했다. 생성 현탁액을 2℃로 냉각하고, 트라이에틸아민(256　mL, 1.84　mol)을 서서히 가했다(발열성). 실온에서 70분 동안 교반한 후, 물(550　mL) 중의 시트르산(81.0　g, 421　mmol)의 용액을 2℃에서 가했다. 상들을 분리한 후, 수성 상을 다이클로로메탄(300　mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물(400　mL)로 세척하고, 약 500 mL의 부피로 진공 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트(330　mL)를 가하고, 잔여 다이클로로메탄을 진공(내부 온도 40℃) 하에 증류시켜 제거하였다. 에틸 아세테이트(50　mL)를 더 가하고, 내부 온도를 50℃로 증가시키고, 헵탄(800　mL)을 서서히 가했다. 약 300　mL의 헵탄을 가한 후, 결정화가 시작되었다. 이 현탁액을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 여과하였다. 결정을 차가운 헵탄(400　mL)으로 세척하고, 40℃에서 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 무색 결정(88.45　g, 86%)으로서 수득하였다. mp. 101 내지 102℃. MS(ESI & APCI): m/z　= 196.1 [M + H]+. 1H NMR(CDCl3, 600　MHz); δ　0.60-0.67(m, 2H), 0.87-0.91(m, 1H), 1.13-1.17(m, 1H), 1.39(s, 3H), 2.04(dd, J　= 1.2　Hz, 10.9　Hz, 1H), 2.32(d, J　= 10.8　Hz, 1H), 3.59 및 3.69(AB, JAB　= 11.5　Hz, 각각 1H), 4.97(s, 1H), 5.18(s, 1H).
d)(2S,4S)-4-하이드록시-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112014053413803-pct00040
(1S,4S)-5-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(220　g, 883　mmol), 1-아미노-사이클로프로판카보나이트릴 하이드로클로라이드(140　g, 1.18　mol) 및 나트륨 2-에틸헥사노에이트(97%, 230　g, 1.34　mol)를 물(1.32　L)에 용해시켰다. 이 혼합물을 53℃에서 20시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 테트라하이드로퓨란(880　mL)을 가하고, 이 혼합물에 진한 염산(37% m/m, 47　mL)을 가해 산성화하고, 이어서 나트륨 클로라이드(440　g)를 가했다. 에틸 아세테이트(1　x 1.4　L, 3　x 550　mL)로 추출한 후, 합친 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 약 1.5　L의 부피에서, 시드(seed) 결정을 가하자 생성물이 결정화되기 시작하였다. 이 현탁액의 부피를 약 500　mL로 더 감소시키고 2℃로 냉각하였다(빙욕). 60분간 교반한 후, 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트/헵탄(1:1 부피비, 600　mL) 및 헵탄(300　mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 회백색 결정(255.0　g, 87%)으로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400　MHz): δ 1.18-1.29(m, 4H), 1.30-1.42(m, 2H), 1.50-1.59(m, 2H), 2.17-2.26(m, 1H), 2.29(d, J　= 14.5　Hz, 1H), 3.73 및 3.96(ABX, JAB　= 11.8　Hz, JAX　= 4.3　Hz, JBX　= 0　Hz, 각각 1H), 4.43-4.53(m, 2H), 4.81(br d, J　= 8.3　Hz, 1H), 7.73(s, 1H).
A2. (2S,4S)-4- 하이드록시 -1-(1- 트라이플루오로메틸 - 사이클로프로판카보닐 )-피롤리딘-2- 카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )-아마이드의 제조
a) (2S,4R)-4-메탄설폰일옥시-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure 112014053413803-pct00041
다이클로로메탄(50 mL) 중의 1-트라이플루오로메틸사이클로프로판-1-카복실산(40.4 g, 263 mmol) 및 DMF(0.4 mL, 5.25 mmol)의 교반된 현탁액에, 2시간에 걸쳐 실온에서 교반하면서, 옥살일 클로라이드(36.7 g, 289 mmol)를 가했다(격렬한 기체 발생). 0.5시간 더 교반한 후(기체 발생이 멈춤), 투명한 산 클로라이드 용액을 100 mL 부가 깔대기로 옮기고, 0.5시간에 걸쳐 0℃에서 격렬히 교반하면서, 다이클로로메탄(950 mL) 중의 하이드록시프롤린 메틸 에스터 하이드로클로라이드(45.4 g, 250 mmol) 및 트라이에틸아민(101 g, 1000 mmol)의 현탁액에 가했다. 1시간 동안 0℃에서 더 교반한 후, 메탄설폰일 클로라이드(31.5 g, 275 mmol)를 0.5시간 동안 가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 계속해서 교반하고, 차가운 현탁액을 1 M HCl(500 mL, pH = 1)로 가수분해시켰다. 실온으로 가온한 후, 유기층을 5% 염수(500 mL)로 세척하고, 2개의 수성 층들을 다이클로로메탄(250 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조하고(Na2SO4), 증발시켜(35 내지 45℃/≥10 mbar), 베이지색의 결정질 조 생성물(91.4 g)을 생성하고, 이를 약 70℃에서 아이소프로필아세테이트(360 mL)에 용해시켰다. 냉각 및 시딩(seeding)시 개시된 결정화는 실온에서 교반 하에 완료되었으며, 이어서 헵탄(540 mL)을 적가하고, 4시간 동안 -20℃에서 교반했다. 이를 여과하고, 차가운 아이소프로필아세테이트-헵탄(2:3)으로 세척하고, 건조하여(10 mbar/55℃/4시간), 생성물(83.2 g, 92.6%)을 회백색 결정질 분말(mp. 123 내지 124℃)로서 수득하였다. [α]D 20 = -26.6(c 1.0; CHCl3). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1.10-1.42(m, 4H), 2.18-2.30(m, 1H), 2.58-2.70(m, 1H), 3.06 & 3.76(s, 각각 3H), 3.90(dd, J1 = 12.8 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1H), 4.32(d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.68(t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.33(s, 1H). ESI-MS(m/z) [M+H]+ 360(100).
b) (2S,4S)-4-하이드록시-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112014053413803-pct00042
(2S,4R)-4-메탄설폰일옥시-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(71.9 g, 200 mmol)에 교반 및 빙냉 하에 2.0 M NaOH(120.0 mL, 240.0 mmol)를 한번에 가했다. 빙욕을 제거하고, 백색 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 2.0 M HCl(20.0 mL, 40.0 mmol; 약 pH 7)을 가해 중화시킨 후, 1-아미노사이클로프로판카보나이트릴 하이드로클로라이드(23.7 g 200 mmol) 및 나트륨 2-에틸헥사노에이트(37.7 g, 220 mmol)를 한번에 가하고, 2상 반응 혼합물을 22시간 동안 70℃에서 교반하고, 이어서 약 35℃로 냉각하였다. 다이클로로메탄(100 mL) 및 NaCl(16 g)를 가하고, NaCl이 용해될 때까지 계속 교반했다(약 15분). 25% HCl(약 12 mL, pH 약 1)로 산성화시킨 후, 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 200 mL)으로 추출하고, 모든 3개 유기층을 개별적으로 5% NaHCO3(40 mL pH 약 8)로 세척하였다. 합친 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜(35 내지 50℃/≥5 mbar), 베이지 색 결정질 잔사(88.5 g)를 생성하고, 이를 약 110℃에서 아이소부틸 아세테이트(500 mL)에 용해시켰다. 시딩 및 냉각 후 개시된 결정화는 실온에서 1시간 및 -20℃에서 4시간 교반 하에 완료되었다. 이를 여과하고, 차가운 아이소부틸 아세테이트로 세척하고, 건조하여(10 mbar/55℃/4시간), 표제 생성물(47.7 g, 72.0%)을 회백색 결정질 분말(mp. 156 내지 157℃)로서 수득하였다. [α]D 20 = -68.9(c 1.0; CHCl3). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1.15-1.45(m, 6H), 1.50-1.60(m, 2H), 2.17-2.29(m, 2H), 3.72(dd, J1 = 11.8 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H), 3.98(d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.40-4.52(m, 2H), 4.95(d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.93(s, 1H). ESI-MS(m/z) [M+H]+ 332(56).
A3. (2S,4S)-4- 하이드록시 -1-(1-메틸- 사이클로프로판카보닐 )- 피롤리딘 -2-카복실산(1- 시아노 - 사이클로프로필 )-아마이드의 제조
Figure 112014053413803-pct00043
(1S,4S)-5-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-온(100　g, 512　mmol), 1-아미노-사이클로프로판카보나이트릴 하이드로클로라이드(62.0　g, 523　mmol) 및 나트륨 2-에틸헥사노에이트(97%, 96.5　g, 563　mmol)를 물(500　mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 다이클로로메탄(500　mL)을 가하고, 이 혼합물에 염산(25% m/m, 13.8　mL, 106　mmol)을 가해 산성화시키고, 나트륨 클로라이드(120　g)를 가했다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 상들을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄(3　x 330　mL)으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 약 1.1　L의 부피로 진공 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트(1.1　L)를 가하고, 이 혼합물을 약 1 L의 부피로 진공 하에 농축하고, 헵탄(1　L)을 30분 이내에 가했다. 생성 현탁액을 2℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 침전물을 차가운 에틸 아세테이트/헵탄(1:1 부피비, 340　mL) 및 헵탄(340　mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 연황색 결정(129.4　g, 90%)으로서 수득하였다. MS(ESI & APCI): m/z　= 278.1 [M + H]+. 1H NMR(CDCl3, 600　MHz): δ 0.60-0.65(m, 2H), 0.89-0.92(m, 1H), 0.95-0.98(m, 1H), 1.20-1.26(m, 2H), 1.33(s, 3H), 1.50-1.57(m, 2H), 2.13(ddd, J　= 5.0　Hz, 9.0　Hz, 14.1　Hz, 1H), 2.39(br d, J　= 14.3　Hz, 1H), 3.76(dd, J　= 4.3　Hz, 11.6　Hz, 1H), 3.85(d, J　= 11.6　Hz, 1H), 4.48- 4.53(m, 1H), 4.57(d, J　= 9.0　Hz, 1H), 4.70(br s, 1H), 7.92(br s, 1H).
A4. (2S,4S)-4- 하이드록시 -1-(1-메틸- 사이클로프로판카보닐 )- 피롤리딘 -2-카복실산(1- 시아노 - 사이클로프로필 )-아마이드의 제조
a) 1-메틸-사이클로프로판카보닐 클로라이드
Figure 112014053413803-pct00044
1-메틸-사이클로프로판카복실산(100.1 g, 1000 mmol) 및 DMF(0.37 g, 5.0 mmol)에, 약 40℃에서 교반하면서, 티오닐클로라이드(125.0 g, 1050 mmol)를 1시간에 걸쳐 조심스레 가했다. 40℃에서 1시간 더 교반한 후, 조 생성물(122.3 g)을 비그럭스(Vigreux) 칼럼을 통해 증류시켜 표제 생성물(114.8 g, 96.8%)을 연황색 액체로서 수득하였다. bp. 129 내지 130℃/약 1000 mbar. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 0.98(m, 2H), 1.40(s, 3H), 1.59(m, 2H).
b)(2S,4R)-4-메탄설폰일옥시-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure 112014053413803-pct00045
다이클로로메탄(800 mL) 중의 하이드록시프롤린 메틸 에스터 하이드로클로라이드(36.3 g, 200 mol), 트라이에틸아민(65.8 g, 650 mmol) 및 다이메틸아미노피리딘(1.25 g, 10 mmol)의 현탁액에 1-메틸-사이클로프로판카보닐 클로라이드(24.9 g, 210 mmol)를 0.5시간 동안 0℃에서 가했다. 2시간 더 교반한 후, 메탄설폰일 클로라이드(28.64 g, 250 mmol; 노트 7)를 0.5시간 동안 가하고, 0℃에서 1시간 동안 계속 교반했다. 이 차가운 반응 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, 1 M HCl(400 mL) 및 10% 염수(400 mL)로 세척하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(400 mL)으로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 여과하고, 증발시켜(35 내지 45℃/≥10 mbar), 조 결정질 생성물(63.8 g)을 생성하고, 이를 약 70℃에서 아이소부틸 아세테이트(250 mL)에 용해시켰다. 약 50℃에서 시딩한 후, 실온으로 냉각하고, 밤새 -20℃에서 교반하여, 결정화를 완료하였다. 이를 여과하고, 차가운 아이소부틸 아세테이트로 세척하고, 건조하여(50℃/10 mbar/3시간), 표제 생성물(57.5 g, 94.2%)을 백색 결정질 분말로서 수득하였다. mp. 102 내지 103℃ [α]D 20 = -10.3(c 1.0; CHCl3). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 0.50-0.70(m, 2H), 0.90(m, 1H), 1.10(m, 1H), 1.34(s, 3H), 2.23(m, 1H), 2.59(m, 1H), 3.06(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.95(d, 1H), 4.25(d, 1H), 4.63(br t, 1H), 5.35(s, 1H).
c) (2S,4S)-4-하이드록시-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112014053413803-pct00046
2 M NaOH(60.0 mL, 120 mmol)에 (2S,4R)-4-메탄설폰일옥시-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터(30.54 g, 100 mmol)를 0℃에서 한번에 가했다. 빙욕을 제거하고, 백색 현탁액을 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 2 M HCl(10.0 mL, 20 mmol)을 가한 후, 1-아미노사이클로프로판카보나이트릴 하이드로클로라이드(11.86 g, 100 mmol) 및 나트륨 2-에틸헥사노에이트(18.28 g, 110 mmol)를 한번에 가하고, 2상 반응 혼합물을 21시간 동안 70℃에서 교반했다. 약 35℃로 냉각한 후, 다이클로로메탄(50 mL) 및 NaCl(8.0 g)을 가하고, NaCl이 용해될 때까지 계속 교반했다. 이 반응 혼합물을 25% HCl(8 mL)로 산성화시키고, 분별 깔대기로 옮기고, 다이클로로메탄(4 x 150 mL)으로 추출하였다. 모든 4개의 유기층을 5% NaHCO3(20 mL)에 의해 순차적으로 세척하였다. 합친 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발 건조하여(40℃/≥5 mbar), 베이지 색 결정질 잔사(38.5 g)를 생성하고, 이를 다이클로로메탄(200 mL)에 재용해시켰다. 회전 증발기에서 60 내지 80℃/950 mbar에서 에틸 아세테이트(350 mL)를 적가함과 동시에 다이클로로메탄을 증류시켜 용매를 에틸 아세테이트로 교체하였다. 결정 현탁액을 실온으로 냉각하고, 밤새 -20℃에서 교반했다. 이를 여과하고, 차가운 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조하여(50℃/10 mbar/4시간), 표제 생성물(20.8 g, 75.0%)을 회백색 결정질 분말로서 수득하였다. mp. 159.5 내지 160.5℃ [α]D 20 = -111.0(c 1.0; CHCl3). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 0.58-0.67(m, 2H), 0.86-1.02(m, 2H), 1.18-1.28(m, 2H), 1.33(s, 3H), 1.48-1.59(m, 2H), 2.09-2.18(m, 1H), 2.36(d, J = 14 Hz, 1H), 3.76 및 3.86(AB, JAB = 11.7 Hz, JAX = 4.3 Hz, JBX = 0 Hz, 각각 1H), 4.50(quint, J = 4.6 Hz, 1H), 4.55(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.75(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.98(s, 1H).
B. 티오 화합물 형성:
B1. 2- 클로로 -4-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-메틸- 에톡시 )- 벤젠티올의 제조
a) 2-클로로-4-플루오로-1-트리틸설판일-벤젠
Figure 112014053413803-pct00047
2-클로로-4-플루오로-벤젠티올(250　g, 1.54　mol)을 다이클로로메탄(1.25　L) 및 트라이플루오로아세트산(120　mL, 1.57　mol)에 용해시키고, 이어서 트라이페닐메탄올(400　g, 1.54　mol)을 실온에서 가했다(트라이페닐메탄올 첨가 중에 빙욕 냉각하여야 함). 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 농축하고, 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 황색 고체(622　g, HPLC 99% 순도, 99%)로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 400　MHz): δ 6.55(ddd, J　= 2.9　Hz, 8.0　Hz, 8.9　Hz, 1H), 6.91(dd, J　= 6.2　Hz, 8.9　Hz, 1H), 6.97(dd, J　= 2.9　Hz, 8.6　Hz, 1H), 7.20-7.27(m, 9H), 7.34-7.39(m, 6H).
b) 2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-1-트리틸설판일-벤젠
Figure 112014053413803-pct00048
(S)-1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올(100　g, 877　mmol)을 다이메틸아세트아마이드(600　mL)에 용해시키고, 용액을 2℃로 냉각하였다(빙욕). 다이메틸아세트아마이드(100　mL) 중의 나트륨 3급-부톡사이드(77.5　g, 790　mmol)의 용액을 2℃에서 가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반했다. 이 용액을 실온에서 다이메틸아세트아마이드(100　mL) 중의 2-클로로-4-플루오로-1-트리틸설판일-벤젠(200　g, 494　mmol)의 용액으로 마쇄하고, 이어서 50℃에서 3시간 동안 교반했다. 이어서, 이를 염수(200　mL), 얼음(1.2　kg) 및 물(2.0　L)의 혼합물에 붓고, 3급-부틸-메틸에터로 추출하였다(2　x 1000　mL). 합친 유기 추출물을 염수/물(1:1 부피비, 300　mL)로 세척하고, 진공 하에 농축하여, 조 생성물을 황색 점성 오일로서 수득하였다. 오일을 에탄올(1.6　L)에 용해시킨 후, 물(240　mL)을 실온에서 서서히 가했다. 생성 현탁액을 14시간 동안 교반하고, 2℃로 냉각하고(빙욕), 2시간 더 교반한 후 여과하였다. 고체를 에탄올/물(4:1 부피비, 500　mL)로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 백색 결정질 고체(238　g, 97%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400　MHz): δ 1.43(d, J　= 6.5　Hz, 3H), 4.50(qq, J　= 6.2　Hz, 6.2　Hz, 1H), 6.44(dd, J　= 2.8　Hz, 8.7　Hz, 1H), 6.84(d, J　= 2.7　Hz, 1H), 6.90(d, J　= 8.6　Hz, 1H), 7.18-7.27(m, 9H), 7.33-7.39(m, 6H).
c) 2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠티올
Figure 112014053413803-pct00049
2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-1-트리틸설판일-벤젠(220　g, 441　mmol)을 다이클로로메탄(800　mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(165　mL, 2.15　mol)을 실온에서 가하고, 이어서 트라이에틸실란(110　mL, 674　mmol, 빙욕 냉각 필요). 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 수산화 칼륨 용액(물 중의 2M, 1.1　L)을 잔사에 가하고, 이 현탁액을 15분 동안 교반했다. 여과 후, 잔여 고체를 물로 세척하였다. 합친 여액에 염산(물 중의 25%, 330　mL)을 가해 pH를 2미만으로 산성화시키고, 3급-부틸-메틸에터로 추출하였다(3　x 500　mL). 합친 유기 추출물을 수성 중탄산 칼륨 용액(1M, 330　mL)으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 탁한 오일을 헵탄(80　mL)으로 처리하고, 여과하였다. 잔여 고체를 헵탄(20　mL)으로 더 세척하였다. 합친 여액을 농축하고, 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 무색 액체(105　g, 93%)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400　MHz): δ 1.49(dd, J　= 6.5　Hz, 0.5　Hz, 3H), 3.75(s, 1H), 4.55(qq, J　= 6.2　Hz, 6.2　Hz, 1H), 6.79(dd, J　= 3.0　Hz, 8.9　Hz, 1H), 7.03(d, J　= 2.7　Hz, 1H), 7.29(d, J　= 8.6　Hz, 1H).
B2. 4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠티올의 제조
a) 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-1-트리틸설판일-벤젠
Figure 112014053413803-pct00050
트라이페닐포스핀(126.2　g, 481　mmol)을 테트라하이드로퓨란(155　mL)에 용해시키고, 테트라하이드로퓨란(80　mL) 중의 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드(40.0　g, 152　mmol)의 용액을 22℃의 내부 온도에서 30분 이내에 가했다. 이 황색 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 물(48　mL)을 가하고, 생성 투명 용액을 20분 동안 교반했다. 농축 수산화 나트륨 용액(물 중의 32% m/m, 34　mL, 367　mmol) 및 물(260　mL)을 가하고, 테트라하이드로퓨란을 진공 하에 완전히 증류시키고, 생성 수성 현탁액을 여과하였다. 여과 고체(트라이페닐포스핀 및 트라이페닐포스핀 옥사이드)를 물(360　mL)로 완전히 세척하고, 합친 여액에 수성 염산(물 중의 25% m/m, 40.0　mL, 307　mmol)을 가해 산성화시키고, 다이클로로메탄(1　x 200　mL, 1　x 60　mL)으로 추출하고, 합친 유기 추출물(약 260　mL)을 추가 처리 없이 다음 단계에 사용하였다.
트라이페닐메탄올(39.7　g, 149.4　mmol)을 이전 단계의 다이클로로메탄(약 260　mL) 중의 조질 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠티올의 용액에 용해시키고, 다이클로로메탄(20　mL) 중의 트라이플루오로아세트산(21.2　g, 186　mmol)의 용액을 실온에서 가했다. 15분간 교반 후, 이 혼합물에 물(20　mL), 농축 수성 수산화 나트륨 용액(32% m/m, 26.9　g, 215　mmol) 및 다시 물(240　mL)을 순차적으로 가해 염기성화시켰다. 상들을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄(100　mL)으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 50℃에서 약 330　mL의 부피로 진공 하에 농축하였다. 전체 부피는 일정하게 유지시키면서, 증류물에 에탄올(400　mL)을 계속 가했다(용매 교체). 용액(약 300　mL)을 실온으로 냉각하고, 결정화를 42℃에서 개시시켰다. 이 현탁액을 실온에서 18시간 및 0℃에서 1시간 교반했다. 여과 후, 침전물을 차가운 에탄올(100　mL)로 세척하고, 40℃에서 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 백색 결정질 고체(52.5　g, 79%)로서 수득하였다. MS(EI): m/z　= 243 [CPh3]+. 1H NMR(CDCl3, 600　MHz): δ 6.73(ddd, J　= 2.8　Hz, 8.3　Hz, 8.3　Hz, 1H), 7.04(dd, J　= 5.4　Hz, 8.8　Hz, 1H), 7.18-7.25(m, 10H), 7.35-7.37(m, 6H). C26H18F4S에 대해 계산된 분석치: C, 71.22; H, 4.14; S, 7.31; F, 17.33. 실측치: C, 71.16; H, 4.26; S, 7.15; F, 17.09.
b) 4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-1-트리틸설판일-벤젠
Figure 112014053413803-pct00051
칼륨 3급-부톡사이드(98% m/m, 39.17　g, 342.1　mmol)를 테트라하이드로퓨란(190　mL)에 현탁시키고, 테트라하이드로퓨란(28　mL) 중의 트라이플루오로에탄올(35.65　g, 356.4　mmol)의 용액을 실온에서 가했다(발열성). 이 혼합물을 15분 동안 교반하고, 1-메틸-2-피롤리돈(240　mL) 및 테트라하이드로퓨란(290　mL) 중의 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-1-트리틸설판일-벤젠(125　g, 285　mmol)의 용액을 가했다. 생성 갈색 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 45℃의 내부 온도에서 2시간 동안 교반했다. 그 후, 물(720　mL), 염수(125　mL) 및 3급-부틸-메틸에터(720　mL)를 가하고, 상들을 분리하였다. 유기층을 물(380　mL) 중의 나트륨 클로라이드(59.3　g, 1015　mmol)의 용액으로 세척하고, 40℃에서 약 400　mL의 부피로 진공 하에 농축하였다. 용액을 에탄올(300　mL)로 희석하고, 추가의 에탄올(480　mL)을 증류물에 연속적으로 가했다(이때, 전체 부피는 약 700　mL로 일정하게 유지함)(용매 교체). 생성 현탁액을 실온에서 14시간 및 0℃에서 1시간 교반한 후, 물(140　mL)을 가하고, 이 현탁액을 0℃에서 1.5시간 더 교반했다. 여과 후, 침전물을 차가운 에탄올/물(5:1 부피비, 288　mL)로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 미세 황색 결정(140.9　g, 95%)으로서 수득하였다. MS(EI): m/z　= 243 [CPh3]+. 1H NMR(CDCl3, 600　MHz): δ 4.26(q, J　= 8.0　Hz, 2H), 6.61(dd, J　= 2.9　Hz, 8.8　Hz, 1H), 7.04(d, J　= 8.8　Hz, 1H), 7.07(d, J　= 2.9　Hz, 1H), 7.18-7.25(m, 9H), 7.33-7.37(m, 6H).
c) 4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠티올
Figure 112014053413803-pct00052
4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-1-트리틸설판일-벤젠(100　g, 193　mmol)을 다이클로로메탄(600　mL)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(44.9　g, 386　mmol)을 실온에서 가하고, 이어서 다이클로로메탄(75　mL) 중의 트라이에틸실란(24.9　g, 214　mmol)의 용액을 18℃에서 가했다(빙욕 냉각). 황색 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이어서, 물(600　mL)을 가하고, 다이클로로메탄을 격렬히 교반하면서 진공 하에 증류시켰다. 3급-부틸-메틸에터(600　mL)를 가하고, 생성 2상 혼합물에 농축 수성 수산화 나트륨 용액(32% m/m, 54　mL, 583　mmol)을 가해 pH 12로 염기성화시켰다. 상들을 분리하고, 수성 층을 3급-부틸-메틸에터(400　mL)로 추출하고, 염산(물 중의 25% m/m, 35　mL, 268　mmol)을 가해 pH 3으로 산성화시키고, 3급-부틸-메틸에터(600　mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(500　mL) 중의 중탄산 나트륨(16.1　g, 193　mmol)의 용액으로 세척하고, 진공 하에 농축하여, 표제 화합물을 연황색 액체(49.7　g, 90%)로서 수득하였다. MS(ESI & APCI, neg): m/z　= 275.0 [M - H]+. 1H NMR(CDCl3, 600　MHz): δ 3.66(q, J　= 2.5　Hz, 1H), 4.36(q, J　= 8.0　Hz, 2H), 6.99(dd, J　= 2.9　Hz, 8.6　Hz, 1H), 7.23(d, J　= 2.8　Hz, 1H), 7.39(d, J　= 8.6　Hz, 1H).
B3. 4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠티올의 제조
a1) 1-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠
Figure 112014053413803-pct00053
THF(156.3 mL, 375 mmol, 케메탈(Chemetall)) 중의 나트륨-3급-부톡사이드의 2.4 M 용액에 DMF(38.5 mL, 500 mmol)를 가하고, 이어서 2,2,2-트라이플루오로에탄올(41.27 g, 413 mmol)을 가했다. 2-브로모-5-플루오로벤조트라이플루오라이드(60.8 g, 250 mmol)를 가한 후, 이 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 약 80℃에서 7시간 동안 교반했다. 25℃로 냉각한 후, TBME(800 mL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 1M HCl(400 mL), 5% NaHCO3(400 mL) 및 10% 염수(400 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발 건조하여(60℃/≥5 mbar), 조질 표제 생성물(80.0 g, 99.1%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 4.38(q, J = 7.9 Hz, 2H), 6.98(dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H), 7.28(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.9 Hz, 1H).
b1) 4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠티올
Figure 112014053413803-pct00054
톨루엔(1000 mL) 중의 1-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠(80.8 g 250 mmol)의 용액에 다이에틸 에터(52 mL, 500 mmol)를 가했다. -75℃로 냉각한 후, 톨루엔(105 mL, 263 mmol) 중의 2.5 M 부틸리튬을 30분에 걸쳐 -75℃에서 가하고, -75℃에서 30분 동안 계속 교반했다. 이어서, 황 분말(8.8 g, 275 mmol)을 -75℃에서 한번에 가하고, 7시간 동안 계속 교반했다. 이 차가운 황색 현탁액을 톨루엔(1000 mL)과 0.5M NaOH(1000 mL)의 교반된 혼합물에 부었다. 5분 동안 격렬히 교반한 후, 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 톨루엔(500 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 약 10℃로 냉각하고, 6M HCl(약 150 mL)로 산성화시키고, 다이클로로메탄(1000 mL)으로 추출하였다. 다이클로로메탄 층을 10% 염수(1000 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발 건조하여(60℃/≥5 mbar), 조질 황색 유성 생성물(58.2 g)을 생성하였다. 증류에 의해 정제하여, 표제 생성물(55.1 g, 79.8%)을 연황색 오일로서 수득하였다. bp. 84 내지 86℃/2.3 mbar. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 3.66(q, J = 2.4 Hz, 1H), 4.36(q, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98(dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H), 7.23(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.6 Hz, 1H).
b2) 4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠티올
Figure 112014053413803-pct00055
THF(200 mL) 중의 1-브로모-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠(16.2 g, 50 mmol)의 용액에 THF(46.2 mL ≡ 45.2 g, 60 mmol 터보-그리나드(Turbo-Grignard), 케메탈) 중의 1.3 M 아이소프로필마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이드(1:1)를 20℃에서 교반하면서 30분 동안 가했다. 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 투명한 황색 용액을 0℃로 냉각하고, 황 분말(1.84 g, 57.5 mmol)을 한번에 가했다. 0℃에서 2시간 동안 계속 교반하고, 이 반응 혼합물을 격렬히 교반하면서 0.5 M HCl(200 mL)로 가수분해시키고, TBME(200 mL 및 100 mL)로 2회 추출하였다. 2개의 유기층을 0.5 M NaOH(200 mL)로 세척하고, NaOH 층을 빙냉 하에 6 M HCl(20 mL)로 산성화시키고, TBME(200 mL)로 추출하였다. TBME 층을 10% 염수(100 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜(≤60℃/≥5 mbar), 조질 표제 생성물(11.4 g)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 쿠겔로(Kugelrohr) 증류에 의해 정제하였다(11.1 g, 80.4%)(bp. 약 90℃/2 mbar). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 3.66(q, J = 2.4 Hz, 1H), 4.36(q, J = 8.1 Hz, 2H), 6.98(dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H), 7.23(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.6 Hz, 1H).
B4. 2- 클로로 -4-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-메틸- 에톡시 )- 벤젠티올의 제조
a) 1-브로모-2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠
Figure 112014053413803-pct00056
THF(156.3 mL, 375 mmol) 중의 2.4 M 나트륨-3급-부톡사이드의 용액에 (S)-1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올(47.1 g, 413 mmol), DMF(77.0 mL, 1000 mmol) 및 1-브로모-2-클로로-4-플루오로-벤젠(52.4 g, 250 mmol)을 교반하면서 가했다. 이 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 약 80℃에서 19시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, TBME(1000 mL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 1M HCl(500 mL), 5% NaHCO3(500 mL) 및 10% 염수(400 mL)로 세척하였다. 수성 층을 TBME(400 mL)로 추출하고, 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발 건조하여(≤60℃/≥5 mbar), 75.8 g의 조질 표제 생성물을 수득하였다. 비그럭스 칼럼을 통해 증류시켜 무색 오일(71.5 g, 94.2%)로서 수득하였다. bp. 약 70℃/0.1 mbar. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1.50(dd, J1 = 6.4 Hz, J2 = 0.5 Hz, 3H), 4.59(hept, J = 6.2 Hz, 1H), 6.76(dd, J1 = 8.9 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H), 7.09(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.9 Hz, 1H).
b) 2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠티올
Figure 112014053413803-pct00057
THF(200 mL) 중의 1-브로모-2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠(15.2 g, 50 mmol)의 용액에 THF(50.0 mL ≡ 49.0 g, 65 mmol 터보-그리나드, 케메탈) 중의 1.3 M 아이소프로필마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이드(1:1)를 30분 동안 20℃에서 교반하면서 가했다. 20℃에서 2시간 더 교반한 후, 황색 용액을 -5℃로 냉각하고, 황(1.92 g, 60 mmol)을 한번에 가했다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 빙욕을 제거하고, 이 반응 혼합물을 1 M HCl(125 mL)로 가수분해시켰다. 이 반응 혼합물을 TBME(200 mL 및 100 mL)로 2회 추출하고, 유기층을 1 M NaOH(125 mL)로 세척하였다. NaOH 층을 분리하고, 약 10℃로 냉각하고, 6 M HCl(25 mL)로 산성화시켰다. TBME(200 mL)로 추출하고, 10% 염수(100 mL)로 세척한 후, 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜(≤50℃/≥5 mbar), 조질 표제 생성물(10.1 g, 78.7%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1.49(dd, J1 = 6.5 Hz, J2 = 0.5 Hz, 3H), 3.75(s, 1H), 4.55(hept, J = 6.2 Hz, 1H), 6.79(dxd, J1 = 8.9 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H), 7.03(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.29(d, J = 8.6 Hz, 1H).
B5. 3-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2- 트라이플루오로메틸 - 페닐설판일 ]- 프로피온아마이드의 제조
a) 4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠티올
Figure 112014053413803-pct00058
4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드(375　g, 1.16　mol)를 톨루엔(1.5　L)에 용해시키고, 톨루엔(1.5　L) 중의 트라이페닐포스핀(994　g, 3.79　mol)의 용액을 5 내지 10℃에서 45분 이내에 가했다. 이 황색 현탁액을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 물(360　mL)을 5 내지 12℃에서 가하고(강한 발열성), 생성 무색 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반했다. 여과 후, 침전물을 톨루엔(1 L)으로 세척하였다. 합친 유기물을 수산화 칼륨 용액(물 중의 1M, 2.8　L)으로 추출하였다. 추출 중에, 3개의 층이 형성되었다. 상층을 제거하고, 다른 2개의 층을 톨루엔(1　L)으로 세척하였다. 수성 상에 시트르산(280　g, 1.46　mol)을 가해 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. n-헵탄(1　L)을 가한 후, 침전물을 여과하고, n-헵탄(500　mL)으로 세척하였다. 합친 여액 층들을 분리하고, 수성 상을 n-헵탄(1.5　L)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조하였다. 이어서, 실리카 겔(250　g)을 가하고, 슬러리를 실온에서 10분 동안 교반하고, 여과하고, 여과된 실리카 겔을 n-헵탄(1　L)으로 세척하였다. 합친 여액을 농축하고, 45℃에서 진공 건조하여, 291.2　g(98%)의 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS(EI): m/z　= 256.9, 254.9 [M + H]+. 1H NMR(CDCl3, 400　MHz): δ 3.76(q, J　= 2.8　Hz, 1H), 7.26(d, J　= 8.3　Hz, 1H), 7.48(dd, J　= 2.0　Hz, 8.5　Hz, 1H), 7.75(d, J　= 1.9　Hz, 1H).
b) 3-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일)-프로피온아마이드
Figure 112014053413803-pct00059
4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠티올(259.2　g, 1.01　mol)을 메탄올(1.3　L) 및 물(2.6　L)에 용해시키고, 이어서 아크릴아마이드(130　g, 1.82　mol) 및 나트륨 테트라보레이트(25.9　g, 129　mmol)를 실온에서 가했다. 이 현탁액을 40시간 동안 교반했다. 여과 후, 고체를 물(2.6　L) 및 n-헵탄(2.6　L)으로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 백색 분말(325.6　g, 98%)로서 수득하였다. MS(EI): m/z　= 330.0, 328.0 [M + H]+. 1H NMR(d6-DMSO, 400　MHz): δ 2.40(t, J　= 7.2　Hz, 2H), 3.24(t, J　= 7.2　Hz, 2H), 6.92(bs, 1H), 7.37(bs, 1H), 7.60(d, J　= 8.3　Hz, 1H), 7.82-7.88(m, 2H).
c1) 3-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일]-프로피온아마이드
Figure 112014053413803-pct00060
3-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일)-프로피온아마이드(300　g, 914　mmol)를 N,N-다이메틸폼아마이드(3.0　L) 및 탄산 칼륨(300　g, 2.17　mol)에 용해시켰다. 이어서, 2-메틸피리딘-4-보론산 피나콜 에스터(285　g, 1.3　mol) 및 물(240　mL)을 가했다. 용액을 탈기하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(30　g, 41　mmol)을 가했다. 이 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 이를 냉수(5℃, 5　L)에 붓고, 에틸 아세테이트(1　x 3.5　L, 2　x 1.5　L)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수/물(1:1 부피비, 750　mL) 및 염수(750　mL)로 세척한 후, 메탄올(600　mL)을 가하고, 이 혼합물을 나트륨 설페이트로 건조하였다. 실리카 겔(400　g)을 가하고, 슬러리를 여과하고, 에틸 아세테이트/메탄올(9:1 부피비, 1.5　L)로 세척하였다. 합친 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 톨루엔(600　mL) 및 n-헵탄(300　mL)에 현탁시키고, 60℃에서 5분간, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 침전물을 여과하고, 톨루엔/n-헵탄(4:1 부피비, 300　mL) 및 n-헵탄(300　mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 230.3　g의 갈색 결정질 물질을 수득하였다. 결정을 실온에서 30분, 0 내지 4℃에서 30분 동안 아이소프로판올/헵탄(1:1 부피비, 600　mL)으로 마쇄하여, 추가로 정제하였다(빙욕). 침전물을 여과하고, n-헵탄/아이소프로판올(4:1 부피비, 300　mL)로 세척하고, 65℃에서 진공 건조하여, 표제 화합물을 연갈색 결정질 고체(215.7　g, 69%)로서 수득하였다. MS(EI): m/z　= 341.1 [M + H]+. 1H NMR(d6-DMSO, 400　MHz): δ 2.48(t, J　= 7.2　Hz, 2H), 2.54(s, 3H), 3.32(t, J　= 7.2　Hz, 2H), 6.95(bs, 1H), 7.41(bs, 1H), 7.58(dd, J　= 1.6　Hz, 5.4　Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.77(d, J　= 9.1　Hz, 1H), 8.02-8.08(m, 2H), 8.52(d, J　= 5.1　Hz, 1H).
c2) 3-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일]-프로피온아마이드(브로모피콜린으로부터의 한 용기)
Figure 112014053413803-pct00061
4-브로모-2-메틸피리딘(6.0　g, 34.9　mmol)을 다이메틸폼아마이드(60　mL)에 용해시킨 후, 칼륨 아세테이트(10.0　g, 102　mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사-보롤란)(10　g, 39.4　mmol)을 실온에서 가했다. 용액을 탈기하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(400　mg, 547　μmol)을 가했다. 갈색 반응 혼합물을 80℃에서 22시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 3-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일)-프로피온아마이드(8.0　g, 24.4　mmol), 탄산 칼륨(8.0　g, 57.9　mmol), 다이메틸폼아마이드(20　mL) 및 물(16　mL)을 가했다. 이 혼합물을 탈기하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로-팔라듐(II)(400　mg, 547 μmol)을 더 가했다. 생성 갈색 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 이를 물(150　mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(1　x 80　mL, 2　x 40　mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수/물(1:1 부피비, 20　mL) 및 염수(20　mL)로 세척하고, 메탄올(16　mL)을 가하고, 이 혼합물을 나트륨 설페이트로 건조하였다. 실리카 겔(16　g)을 가하고, 슬러리를 여과하고, 에틸 아세테이트/메탄올(9:1 부피비, 40　mL)로 세척하였다. 합친 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔사를 톨루엔/n-헵탄(1:1 부피비, 24　mL)으로 처리하고, 생성 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반했다. 여과 후, 침전물을 톨루엔/n-헵탄(4:1 부피비, 10　mL) 및 n-헵탄(10　mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 갈색 결정(5.7　g, 71%)으로서 수득하였다. MS(EI): m/z　= 341.1 [M + H]+. 1H NMR(d6-DMSO, 400　MHz): δ 2.48(t, J　= 7.2　Hz, 2H), 2.54(s, 3H), 3.32(t, J　= 7.2　Hz, 2H), 6.95(bs, 1H), 7.41(bs, 1H), 7.58(dd, J　= 1.6　Hz, 5.4　Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.77(d, J　= 9.1　Hz, 1H), 8.02-8.08(m, 2H), 8.52(d, J　= 5.1　Hz, 1H).
B6. 3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2- 트라이플루오로메틸 - 페닐설판일 ]- 프로피온아마이드의 제조
Figure 112014053413803-pct00062
3-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일)-프로피온아마이드(160　g, 488　mmol)를 Ar 하에 N,N-다이메틸폼아마이드(1.5　L)에 용해시킨 후, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(143　g, 687　mmol), 탄산 칼륨(160　g, 1.16　mol) 및 물(130　mL)을 가했다. 용액을 탈기하고, 테트라키스-(트라이페닐-포스핀)-팔라듐(0)(24.0　g, 20.8　mmol)을 가했다. 이 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 물(5　L)에 붓고, 에틸 아세테이트(1　x 3　L, 2　x 1　L)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(1　L)로 세척하고, 부피를 약 2　L로 진공 하에 감소시키고, 나트륨 설페이트로 건조하였다. 생성 여액을, 침전이 생기고 균질 슬러리가 형성될 때까지, 진공 하에 추가로 감소시켰다. 이어서, 3급-부틸 메틸 에터(1　L)를 증류물에 나누어 가하였다(이때 전체 부피를 일정하게 유지함)(용매 교체). 이 현탁액을 5℃로 냉각하고(빙욕), 여과하였다. 침전물을 3급-부틸 메틸 에터(500　mL)로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 141　g의 표제 화합물을 갈색 결정질 고체(88%)로서 수득하였다. MS(ESI & APCI): m/z　= 330.1 [M + H]+. 1H NMR(CDCl3, 600　MHz): δ 2.54(t, J　= 7.4　Hz, 2H), 3.27(t, J　= 7.4　Hz, 2H), 5.39(bs, 1H), 5.52(bs, 1H), 7.56(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.73(bs, 1H), 7.77(d, J　= 0.7　Hz, 1H).
B7. 4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠티올하이드로클로라이드의 제조
a) 4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피리딘
Figure 112014053413803-pct00063
톨루엔(200 mL) 중의 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(42.6 g, 205 mmol)의 교반된 현탁액에, 4-브로모-2-메틸피리딘(34.4 g, 200 mmol) 및 2 M 수성 탄산 칼륨(200 mL). 1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(81.7 mg, 0.1 mmol)를 가한 후, 2상 황색 반응 혼합물을 23시간 동안 88℃에서 환류 하에 교반했다. 생성 갈색 빛의 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 톨루엔(200 mL)으로 추출하였다. 10% 염수(200 mL)로 세척한 후, 톨루엔 층을 Na2SO4(50 g)로 건조하고, 이어서 교반 하에 30분 동안 차콜(charcoal)(2 g)로 처리하였다. 이를 여과하고, 증발시켜(50℃/≥10 mbar) 조질 표제 생성물(50.7 g, 99.4%)을 회백색 결정질 잔사로 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 2.64(s, 3H), 7.25-7.36(m, 3H), 7.76-7.82(m, 1H), 7.84(dd, J1 = 6.7 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 8.58(d, J = 5.0 Hz, 1H). ESI-MS(m/z) [M+H]+ 256.3(100).
b) 4-(4-3급-부틸설판일-3-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피리딘
Figure 112014053413803-pct00064
THF(100 mL) 중의 4-(4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피리딘(51.0 g, 약 200 mmol)의 용액에 2-메틸-2-프로판티올(23.5 g, 260 mmol) 및 DMF(29.2 g, 400 mmol)를 실온에서 조심스레 가했다. THF(96.1 g = 106 mL, 250 mmol, 케메탈) 중의 나트륨-3급-부톡사이드 용액 25%를 50분에 걸쳐 가하고, 베이지 색 현탁액을 17시간 동안 50℃에서 교반했다. 갈색 빛의 현탁액을 분별 깔대기로 옮기고, TBME(500 mL)로 충전시키고, 물(500 mL) 및 10% 염수(500 mL)로 세척하였다. 2개의 수성 층을 TBME(300 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 건조하였다(Na2SO4). 여과하고, 증발시켜(45℃/≥10 mbar), 조질 표제 생성물(65.5 g, 100.6%)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1.39(s, 9H), 2.65(s, 3H), 7.33(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.73(dd, J1 = 8.1 Hz, J2 = 1.9 Hz, 1H), 7.83(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96(d, J = 1.9, 1H), 8.60(d, J = 5.4, 1H). ESI-MS(m/z) [M+H]+ 326(100).
c) 4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠티올하이드로클로라이드
Figure 112014053413803-pct00065
4-(4-3급-부틸설판일-3-트라이플루오로메틸-페닐)-2-메틸-피리딘(65.1 g, 약 200 mmol)을 5 M HCl(800 mL)에 용해시키고, 황색 빛의 용액을 가온시키고, 22시간 동안 환류 하에 100℃에서 교반했다. 냉각하고(약 1시간), 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 베이지 색 현탁액을 여과하고, 필터 케이트를 탈이온수(400 mL) 및 아세톤(200 mL)으로 세척하고, 이어서 건조하여(50℃/≥10 mbar/24시간), 57.4 g(93.9%)의 표제 화합물을 회백색의 결정질 분말로서 수득하였다(mp. >270℃(dec.)). 1H NMR(CDCl3 + 2방울 TFA, 400 MHz) δ 2.96(s, 3H), 4.06(q, J = 3.3 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74(dd, J1 = 8.3 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1H), 7.84(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93(dd, J1 = 6.3 Hz, J2 = 1.9 Hz, 1H), 7.97(d, J = 1.9, 1H), 8.79(d, J = 6.2 Hz, 1H), 9.96(s, 14H, TFA), 15.18(br s, 1H). ESI-MS(m/z) [M-HCl]- 270(100).
B8. 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠티올의 제조
Figure 112014053413803-pct00066
4-(4-3급-부틸설판일-3-트라이플루오로메틸-페닐)-1-메틸-1H-피라졸(40.0 g, 127　mmol)을 염산(25 중량%, 780 mL)에 현탁시키고, 환류 하에 100℃에서 교반했다. 염산 부분을 증류시켰다(약 80　mL). 반응을 HPLC에 의해 도시된 바와 같이 완료한 후, 85℃로 냉각하고, 물(240　mL)을 가하고, 이 혼합물을 추가로 20℃까지 냉각하였다. 물(960　mL) 중의 수산화 나트륨(32 중량%, 약 480　mL)의 용액을 가해 pH를 4.0으로 조절하였다. 수성 상을 2-메틸테트라하이드로퓨란(2　x 320　mL)으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 물(400　mL) 중의 나트륨 클로라이드(40.0　g)의 용액으로 세척하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 테트라하이드로퓨란(260　mL)에 재용해시키고, 진공 하에 농축하고, 다시 테트라하이드로퓨란(110　mL)에 용해시키고, 여과하여, 무기 염을 제거하였다. 침전물을 테트라하이드로퓨란(30　mL)으로 세척하고, 합친 여액을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물을 연갈색 고체(32.4　g, 98.6%)로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
C. 생성물 형성
C1 . (2S,4R)-4-[2- 클로로 -4-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1-메틸- 에톡시 )- 벤젠설폰일 ]-1-(1- 트라이플루오로 --메틸- 사이클로프로판카보닐 )- 피롤리딘 -2-카복실산(1-시 아노 -사이클로-프로필)-아마이드의 제조
a) 벤젠설폰산(3S,5S)-5-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-1-(1-트라이플루오로-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-3-일 에스터
Figure 112014053413803-pct00067
(2S,4S)-4-하이드록시-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(100.0 g, 301.8 mmol)를 테트라하이드로퓨란(500　mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 2℃로 냉각하고(빙욕), 이어서 벤젠설폰일 클로라이드(99%, 48　mL, 370.5　mmol), 4-(다이메틸아미노)피리딘(98%, 2.0　g, 16.0　mmol) 및 트라이에틸아민(75.0　mL, 539　mmol)을 가하고, 이 혼합물을 15분 동안 교반했다. 반응을 실온으로 가온시키고, 20시간 동안 교반했다. 2℃로 냉각한 후(빙욕), 물(150　mL) 및 메탄올(350　mL)을 가했다. 테트라하이드로퓨란을 진공 하에 조심스레 증류시키고(약 500　mL), 물(500　mL)을 서서히 가했다. 300　mL 물을 가한 후, 시드 결정을 가한 후 결정화가 유도되었다. 생성 현탁액을 2℃에서 30분 동안 교반하고(빙욕), 여과하였다. 고체를 메탄올/물(1:2 부피비, 300　mL) 및 헵탄(300　mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 회백색 결정(140.8　g, 99%)으로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400　MHz): δ 1.06-1.27(m, 4H), 1.28-1.41(m, 2H), 1.44-1.54(m, 2H), 2.26(ddd, J　= 5.9　Hz, 9.4　Hz, 14.2　Hz, 1H), 2.59(ddd, J　= 3.8　Hz, 3.8　Hz, 14.2　Hz, 1H), 3.90 및 4.03(ABX, JAB = 12.5 Hz, JAX = 4.0 Hz, JBX = 5.2 Hz, 각각 1H), 4.57(br d, J　= 5.1　Hz, 1H), 5.02-5.09(m, 1H), 7.08(br s, 1H), 7.61(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.71(t, J　= 7.5　Hz, 1H), 7.95(d, J　= 7.2　Hz, 2H).
b) (2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로--메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로-프로필)-아마이드
단계 1: (2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐설판일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112014053413803-pct00068
벤젠설폰산(3S,5S)-5-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로-프로판-카보닐)-피롤리딘-3-일 에스터(225　g, 477 mmol)를 다이메틸아세트아마이드(1.125　L)에 용해시키고, 탄산 칼륨(166.5　g, 1.193　mol)를 가했다. 실온에서, 테트라하이드로퓨란(135　mL) 중의 2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠티올(142　g, 553.2　mmol)의 용액을, 내부 온도를 29℃ 미만으로 유지하면서(빙욕 냉각 필요), 서서히 가했다. 이 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반했다. 얼음(700　g) 및 물(2　L)을 가한 후, 이 혼합물을 3급-부틸-메틸에터(1　x 1.5　L, 3　x 750　mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(450　mL)로 세척하고, 진공 하에 농축하여, 표제 화합물을 갈색 점성 오일(300.4　g)로서 수득하였다. 조 생성물(다이메틸아세트아마이드 함유)은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: (2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로-프로필)-아마이드
Figure 112014053413803-pct00069
옥손(등록상표)(1.5　kg, 2.44　mol)을 메탄올(1.225　L) 및 물(385　mL)에 현탁시키고, 메탄올(800　mL) 중의 (2S,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐설판일]-1-(1-트라이플루오로-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(조 생성물, 다이메틸아세트아마이드 함유, 90.5% 순도 m/m, 300.4　g, 477.2　mmol)의 용액을 10 내지 18℃의 반응 온도에서 가했다(빙욕 냉각 필요). 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 이 현탁액을 여과하고, 잔여 고체를 메탄올(900 mL)로 세척하였다. 물(900　mL)을 여액에 가하고, 메탄올을 진공 하에 증류시켰다. 생성 용액을 3급-부틸-메틸에터(2　x 900　mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물(450　mL) 중의 나트륨 메타바이설파이트(40.0　g, 206　mmol)의 용액, 중탄산 칼륨 용액(물 중의 1M, 450　mL) 및 염수(450　mL)로 세척하였다. 나트륨 설페이트로 건조시킨 후, 실리카 겔(300　g)을 가했다. 생성 현탁액을 여과하고, 잔여 실리카 겔을 3급-부틸-메틸에터(900　mL)로 세척하였다. 합친 여액을 진공 하에 농축하고, 메탄올(2　x 500　mL)과 함께 공비시켰다. 조 생성물(백색 거품, 270　g)을 메탄올(450　mL)에 용해시키고, 격렬히 교반하면서 물(4　L)에 가했다. 이 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 물(900　mL) 및 헵탄(900　mL)으로 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물을 무정형 백색 고체(259　g, HPLC에 의한 97.6% 순도, 2단계에 걸쳐 88%)로서 수득하였다. MS(ESI & APCI): m/z　= 602.1 [M + H]+, 619.1 [M + NH4]+. 1H NMR(CDCl3, 400　MHz): δ 1.11-1.21(m, 2H), 1.30-1.43(m, 1H), 1.35-1.40(m, 1H), 1.42-1.47(m, 1H), 1.49-1.56(m, 3H), 1.57(d, J　= 7.1　Hz, 3H), 2.16-2.23(m, 1H), 2.86(ddd, J　= 5.6　Hz, 8.3　Hz, 14.2　Hz, 1H), 3.85(dd, J　= 7.5　Hz, 13.6　Hz, 1H), 4.34-4.39(m, 1H), 4.72(br d, J　= 13.3　Hz, 1H), 4.76-4.84(m, 2H), 7.02(dd, J　= 2.5　Hz, 9.0　Hz, 1H), 7.18(d, J　= 2.5　Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 8.00(d, J　= 8.9　Hz, 1H).
C2 . (2S,4R)-1-(1-메틸- 사이클로프로판카보닐 )-4-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 -에톡시)-2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 ]- 피롤리딘 -2-카복실산(1- 시아노 - 사이클로프로필 )-아마이드의 제조
a1) 벤젠설폰산(3S,5S)-5-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-1-(1-메틸-사이클로-프로판-카보닐)-피롤리딘-3-일 에스터
Figure 112014053413803-pct00070
(2S,4S)-4-하이드록시-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(62.0 g, 224 mmol) 및 4-(다이메틸아미노)피리딘(98%, 1.5　g, 12.0　mmol)을 다이클로로메탄(370　mL)에 용해시키고, 벤젠설폰일 클로라이드(31.1　mL, 242　mmol) 및 트라이에틸아민(49.8　mL, 358　mmol)을 실온에서 가하고, 이 혼합물을 16시간 동안 교반했다. 그 후, 이를 물(140　mL)로 희석하고, 염산(25% m/m, 21.4　mL)을 가해 산성화시켰다. 상들을 분리하고, 유기층을 물(160　mL)로 세척하였다. 합친 수성 상을 다이클로로메탄(160　mL)으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 430　mL의 부피로 진공 하에 농축하였다. 용매를 진공 하에서 연속 증류를 통해(내부 온도 40℃, 670 내지 170 mbar) 에탄올(670　mL를 가함)로 대체하고, 전체 부피를 일정하게 유지시켰다(430　mL). 생성 용액을 실온으로 냉각하고, 시드 결정(약 10　mg)을 가해 결정화를 개시시켰다. 결정화가 시작되고 난 후, 이 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 헵탄(430　mL)을 50분 이내에 가하고, 이를 12시간 동안 교반했다. 이어서, 이 현탁액을 여과하고, 침전물을 헵탄/에탄올(2:1 부피비, 321　mL) 및 헵탄(107　mL)으로 세척하고, 40℃에서 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 백색 결정질 고체(80.0　g, 85%)로서 수득하였다. MS(ESI & APCI): m/z　= 418.1 [M + H]+. 1H NMR(CDCl3, 600　MHz): δ 0.59-0.64(m, 1H), 0.65-0.69(m, 1H), 0.80-0.90(m, 1H), 0.99-1.05(m, 1H), 1.12-1.21(m, 2H), 1.30(s, 3H), 1.47-1.53(m, 2H), 2.15(ddd, J　= 5.8　Hz, 9.2　Hz, 14.6　Hz, 1H), 2.70(br d, J = 14.0　Hz, 1H), 3.83(dd, J　= 3.8　Hz, 12.3　Hz, 1H), 4.08(dd, J　= 5.3　Hz, 12.4　Hz, 1H), 4.55(br s, 1H), 5.04-5.08(m, 1H), 7.49(br s, 1H), 7.61(t, J　= 7.8　Hz, 2H), 7.70(t, J　= 7.5　Hz, 1H), 7.96(d, J　= 7.6　Hz, 2H).
b1) (2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112014053413803-pct00071
테트라하이드로퓨란(93　mL) 중의 4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠티올(56.1　g, 196　mmol)의 용액을 실온에서 테트라하이드로퓨란(370　mL) 중의 칼륨 3급-부톡사이드(22.8　g, 203　mmol)의 현탁액에 가했다. 오렌지-갈색 투명한 용액을 20분 동안 교반하고, 다이메틸-아세트아마이드(240　mL) 중의 벤젠설폰산(3S,5S)-5-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-1-(1-메틸-사이클로-프로판-카보닐)-피롤리딘-3-일 에스터(74.4　g, 178　mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 물(550　mL) 및 에틸 아세테이트(500　mL)를 가하고, 상들을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(500　mL)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 물(1.1　L) 중의 나트륨 클로라이드(124　g)의 용액으로 세척하고(2　x 600　mL), 약 260　mL의 부피로 진공 하에 농축하였다. 톨루엔(600　mL)을 가하고, 혼합물을 다시 약 260　mL의 부피로 진공 하에 농축하고, 톨루엔(240　mL)을 더 가했다. 중온 혼합물(내부 온도 45℃)을 여과하고, 침전물을 톨루엔(120　mL)으로 세척하고, 합친 여액을 서서히 실온으로 냉각하였다(60분 이내). 결정화가 26℃의 내부 온도에서 개시되었다. 이 현탁액을 22℃에서 1시간 동안 교반하고, 헵탄(620　mL)을 45분 이내에 가하고, 이 현탁액을 실온에서 17시간 동안 교반한 후 여과하였다. 침전물을 톨루엔/헵탄(1:1 부피비, 240　mL) 및 헵탄(120　mL)으로 세척하고, 40℃에서 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 회백색 결정(87.7　g, 96.1% 순도, 88%)으로서 수득하였다. MS(ESI & APCI): m/z　= 536.1 [M + H]+. 1H NMR(CDCl3, 600　MHz): δ 0.58-0.62(m, 1H), 0.64-0.68(m, 1H), 0.89-0.93(m, 1H), 1.04-1.09(m, 1H), 1.16-1.22(m, 2H), 1.31(s, 3H), 1.45-1.55(m, 2H), 1.88-1.94(m, 1H), 2.79-2.85(m, 1H), 3.83-3.88(m, 1H), 3.91-3.98(m, 2H), 4.41(q, J　= 7.9　Hz, 2H), 4.61(dd, J　= 4.7　Hz, 8.0　Hz, 1H), 7.12(dd, J　= 2.9　Hz, 8.6　Hz, 1H), 7.31(d, J　= 2.8　Hz, 1H), 7.61(d, J　= 8.6　Hz, 1H), 8.04(br s, 1H).
b2) (2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112014053413803-pct00072
THF(50 mL) 중의 4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠티올(30.4 g, 110 mmol) 및 벤젠설포네이트(3S,5S)-5-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-1-(1-메틸-사이클로-프로판-카보닐)-피롤리딘-3-일 에스터(41.7 g, 100 mmol)의 교반된 현탁액에 THF 중의 20% 리튬 3급-부톡사이드(44.0 g ≡ 49.5 mL, 110 mmol)를 40분에 걸쳐 실온에서 가했다. 실온에서 18시간 교반한 후, 이 반응 혼합물을 탈이온수(400 mL)로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다(400 mL 및 200 mL). 두 유기층을 모두 10% 염수(200 mL)로 세척하고, 합치고, Na2SO4로 건조하고, 여과하였다. 용매를 증발시키고 조심스레 건조하여(45℃/≥10 mbar), 56.3 g의 조 생성물을 큰 부피의 회백색 거품으로서 수득하고, 이를 50℃에서 250 mL 톨루엔에 용해시켰다. 냉각 중에 개시된 결정화는 200 mL 헵탄을 적가하여, 1시간 동안 실온에서 교반하고(노트 11), 이어서 20시간 동안 실온에서 교반한 후 완료되었다. 이를 여과하고, 건조하여(50℃/10 mbar/3일, 톨루엔을 약 1%로 제거), 51.2 g(95.7%)의 표제 생성물을 회백색 결정질 분말로서 수득하였다(mp. 66 내지 76℃). [α]D 20 = -67.5(c 1.0; CHCl3). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 0.55-0.70(m, 2H), 0.87-0.95(m, 1H), 1.02-1.10(m, 1H), 1.13-1.23(m, 2H), 1.31(s, 3H), 1.42-1.55(m, 2H), 1.85-1.97(m, 1H), 2.74-2.85(m, 1H), 3.80-4.00(m, 3H), 4.40(q, J = 7.8 Hz, 2H), 4.60(dd, J1 = 8.1 Hz, J2 = 4.6 Hz, 1H), 7.11(dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H), 7.30(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05(s, 1H).
c1) (2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112014053413803-pct00073
메탄올(100 mL) 중의 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 6수화물(11.8 g, 20 mmol, 84%)의 용액에 메탄올(30 mL) 중의 (2S,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐설판일]-1-(1-메틸-사이클로-프로판-카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(10.7 g, 20 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 교반 하에 가했다. 50℃에서 8시간 동안 교반한 후, 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 6수화물(13.0 g, 22 mmol)을 한번에 더 가하고, 백색 현탁액을 16시간 더 교반했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 과잉의 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트를 39% 수성 나트륨 바이설파이트(약 9 mL)를 적가하여, 제거하였다. 회전 증발(45℃/≥80 mbar)에 의해 메탄올의 대부분을 제거한 후, 다이클로로메탄(100 mL)을 백색 슬러리에 가하고, 이 혼합물을 1 M NaOH(약 95 mL)를 가해 pH 7로 교반 하에 조심스레 중화시켰다. 유기층을 5% NaHCO3(50 mL)로 세척하고, 두 수성 층을 모두 다이클로로메탄(50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜(40℃/≥10 mbar) 백색의 큰 부피의 거품(11.51 g)으로서 수득하고, 이를 약 60℃에서 아이소프로판올(50 mL)에 용해시켰다. 탈이온수(100 mL)를 30분 동안 교반 하에 가하고, 생성 백색 현탁액을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하여, 아이소프로판올-물 1:2(약 20 mL)로 세척하고, 건조시킨 후(50℃/10 mbar/4시간), 표제 생성물(10.6 g, 93.3%)을 백색 결정질 분말로서 수득하였다(mp. 125.5 내지 129.5℃). [α]D 20 = -75.1(c 1.0; CHCl3). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 0.59-0.80(m, 2H), 1.04-1.24(m, 4H), 1.36(s, 3H), 1.44-1.56(m, 2H), 2.21(m, 1H), 2.73(m, 1H), 3.88(dd, J1 = 12.5 Hz, J2 = 7.5 Hz, 1H), 4.16(m, 1H), 4.51(q, J = 7.8 Hz, 2H), 4.69(dd, J1 = 12.5 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H), 4.75(dd, J1 = 8.3 Hz, J2 = 5.1 Hz, 1H), 7.25(dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H), 7.53(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 8.19(d, J = 9.0 Hz, 1H). ESI-MS(m/z) [M+H]+(100).
c2) (2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112014053413803-pct00074
옥손(등록상표)(264.6　g, 430　mmol) 및 이나트륨 수소포스페이트(457.2　g, 2.72　mol)를 메탄올(570　mL) 및 물(810　mL)에 현탁시키고, 메탄올(600　mL) 중의 (2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(90.0　g, 168　mmol)의 용액을 30분 이내에 실온에서 가했다. 이 혼합물을 실온에서 90시간 동안 교반했다. 이 현탁액을 40℃로 가온하고, 여과하고, 여과된 고체를 메탄올(1000 mL)로 세척하였다. 합친 여액을 1.1 L의 부피로 진공 하에 농축하고, 다이클로로메탄(900　mL)을 가했다. 상 분리 후, 수성 층을 다이클로로메탄(450　mL)으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 물(900　mL) 중의 나트륨 티오설페이트(26.6　g, 168　mmol)의 용액 및 물(900　mL)로 세척하고, 여과하고, 약 220 mL의 부피로 진공 하에 농축하였다. 이어서, 아이소프로판올(900　mL)을 가하고, 용액을 약 500 mL의 부피로 진공 하에 농축하였다. 물(500　mL)을 50℃에서 가하고, 용액을 실온으로 냉각하였다(결정화 시작). 추가의 물(500　mL)을 천천히 가하고, 결정 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 이 현탁액을 여과하고, 침전물을 물/아이소프로판올(2:1 부피비, 270　mL) 및 물(270　mL)로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 무색 결정(87.0　g, 91%)으로서 수득하였다. mp. 126.0 내지 127.0℃. MS(ESI & APCI): m/z　= 568.1 [M + H]+. 1H NMR(CDCl3, 600　MHz): δ 0.62-0.66(m, 1H), 0.73-0.78(m, 1H), 1.07-1.14(m, 2H), 1.15-1.21(m, 2H), 1.36(s, 3H), 1.46-1.54(m, 2H), 2.21(ddd, J = 5.4 Hz, 8.4 Hz, 13.8　Hz, 1H), 2.71-2.77(m, 1H), 3.89(dd, J　= 7.5　Hz, 12.4　Hz, 1H), 4.13-4.19(m, 1H), 4.51(q, J　= 7.7　Hz, 2H), 4.69(dd, J　= 3.8　Hz, 12.4　Hz, 1H), 4.75(dd, J　= 5.1　Hz, 8.3　Hz, 1H), 7.25(dd, J　= 2.7　Hz, 8.9　Hz, 1H), 7.53(d, J　= 2.6　Hz, 1H), 7.97(br s, 1H), 8.19(d, J　= 8.8　Hz, 1H). C23H23F6N3O5S에 대해 계산된 분석치: C, 48.68; H, 4.08; N, 7.40; S, 5.65; F, 20.09. 실측치: C, 48.59; H, 4.05; N, 7.53; S, 5.76; F, 20.08.
C3 . (2S,4R)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 ]-1-(1-트 라이플루오로 메틸- 사이클로프로판카보닐 )- 피롤리딘 -2-카복실산(1- 시아노 - 사이클로프로필 )-아마이드의 제조
단계 1: (2S,4R)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일]-1-(1-트라이플루오로-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112014053413803-pct00075
3-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일]-프로피온아마이드(200　g, 588　mmol)를 테트라하이드로퓨란(1.0　L)에 용해시킨 후, 나트륨 3급-부톡사이드(55.5　g, 578　mmol)를 가하고, 미립자 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. N,N-다이메틸아세트아마이드(500　mL)를 가하고, 용액을 1.5시간 더 교반했다. N,N-다이메틸아세트아마이드(500　mL) 중의 벤젠설폰산(3S,5S)-5-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로-프로판-카보닐)-피롤리딘-3-일 에스터(237.5　g, 504 mmol)의 용액을 가하고, 갈색 투명한 용액을 40시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 물(3　L)로 희석하고, 3급-부틸 메틸 에터로 추출하였다(1　x 2　L, 3　x 1　L). 합친 유기 추출물을 수성 탄산 나트륨 용액(1　M, 1.0　L) 및 염수(1.0　L)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공 하에 농축하여, 표제 화합물을 갈색 검(327.8　g)으로서 수득하였다. 조 생성물(다이메틸아세트아마이드 함유)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 특성 분석을 위해, 조 물질 4 g 샘플을 실리카 겔 여과(20　g, 용리액: 에틸 아세테이트(200　mL))에 의해 정제하였다. 3.3 g의 정제된 물질을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(EI): m/z　= 583.1 [M + H]+. 1H NMR(CDCl3, 300　MHz): δ 1.10-1.36(m, 6H), 1.49-1.58(m, 2H), 1.99-2.12(m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.90-3.02(m, 1H), 3.92 & 4.02(ABX, JAB　= 11.9　Hz, JAX　= 4.8　Hz, JBX　= 5.8　Hz, 각각 1H), 4.12-4.22(m, 1H), 4.71(dd, J　= 4.7　Hz, 7.8　Hz, 1H), 7.31(d, J　= 5.3　Hz, 1H), 7.37(br s, 1H), 7.60-7.69(m, 2H), 7.80(d, J　= 8.3　Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 8.60(d, J　= 5.1　Hz, 1H).
단계 2: (2S,4R)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112014053413803-pct00076
(2S,4R)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일]-1-(1-트라이플루오로-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(조 생성물, 다이메틸아세트아마이드 함유, 89.4% 순도 m/m, 327.8　g, 503　mmol)를 0　내지 5℃에서 메탄올(930　mL) 및 황산(물 중의 1　M, 3.7　L)에 용해시켰다(빙욕). 옥손(등록상표)(980　g, 1590　mmol)을 한꺼번에 가하고(약간 발열성), 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 이어서, 셀라이트(Celite)(100　g)를 가하고, 이 혼합물을 여과하고, 침전물을 물/메탄올(4:1 부피비, 500　mL)로 세척하였다. 합친 여액에 나트륨 메타바이설파이트(183　g, 965　mmol)를 소분획들로 나누어 가했다(발열성). 에틸 아세테이트(1.5　L)를 가하고, 2상 혼합물에 수성 암모니아 용액(25% m/m, 1.2　L)을 가해 pH > 8로 염기성화시켰다. 상 분리 후, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고(2　x 1.2　L), 합친 유기 추출물을 물/염수(1:1 부피비, 750　mL) 및 염수(750　mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 55℃에서 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 다이클로로메탄/메탄올(100:3 부피비, 1.45　L)에 용해시키고, 실리카 겔(500　g)을 가했다. 슬러리를 여과하고, 다이클로로메탄/메탄올(100:3 부피비, 2.9　L)로 세척하였다. 합친 여액을 55℃에서 진공 하에 농축하였다. 잔사 백색 거품(279.2　g)을 70℃에서 에탄올(1600　mL)에 용해시킨 후, 예열된 물(60 내지 65℃, 800　mL)을 신속히 가하고, 생성 혼합물을 서서히 냉각하였다. 이 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 침전물을 에탄올/물(1:1 부피비, 800　mL) 및 n-헵탄(800　mL)으로 세척하고, 55℃에서 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 무색 결정(228.1　g, 2단계에 걸쳐 74%)으로서 수득하였다. MS(ESI & APCI): m/z　= 615.1 [M + H]+. 1H NMR(CDCl3, 600　MHz): δ 1.11-1.22(m, 2H), 1.32-1.42(m, 2H), 1.46-1.57(m, 4H), 2.24-2.30(m, 1H), 2.69(s, 3H), 2.86(ddd, J　= 5.7　Hz, 8.0　Hz, 14.1　Hz, 1H), 3.88(dd, J　= 7.1　Hz, 13.3　Hz, 1H), 4.14-4.19(m, 1H), 4.83(dd, J　= 1.7　Hz, 13.3　Hz, 1H), 4.88(dd, J　= 5.6　Hz, 8.6　Hz, 1H), 7.35(dd, J　= 1.4　Hz, 5.2　Hz, 1H), 7.40(bs, 1H), 7.63(bs, 1H), 8.01(dd, J　= 1.8　Hz, 8.2　Hz, 1H), 8.17(d, J　= 1.6　Hz, 1H), 8.29(d, J　= 8.3　Hz, 1H), 8.68(d, J　= 5.2　Hz, 1H).
C4 . (2S,4R)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 ]-1-(1- 트라이플루오로메틸 - 사이클로프로판카보닐 )- 피롤리딘 -2-카복실산(1- 시아노 - 사이클로프로필 )-아마이드의 제조
변형 방법 1:
단계　1:(2S,4R)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일]-1-(1-트라이플루오로-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112014053413803-pct00077
3-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일]-프로피온아마이드(16.3　g, 49.6　mmol)를 테트라하이드로퓨란(80　mL)에 용해시킨 후, 나트륨 3급-부톡사이드(4.7　g, 48.9　mmol)를 가하고, 미립자 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. N,N-다이메틸아세트아마이드(40　mL)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 더 교반했다. N,N-다이메틸-아세트아마이드(40　mL) 중의 벤젠설폰산(3S,5S)-5-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로-프로판-카보닐)-피롤리딘-3-일 에스터(20　g, 42.4 mmol)의 용액을 가하고, 황색 미립자 현탁액을 실온에서 42시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 물(240　mL)로 희석하고, 3급-부틸 메틸 에터로 추출하였다(1　x 160　mL, 3　x 80　mL). 합친 유기 추출물을 수성 탄산 나트륨 용액(1　M, 80　mL) 및 염수(80　mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공 하에 농축하여, 표제 화합물을 연갈색 거품(27.1　g)으로서 수득하였다. 조 생성물(다이메틸아세트아마이드 함유)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 특성 분석을 위해, 조 물질 2 g의 샘플을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/헵탄(4:1 부피비) 내지 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하였다. 유사하게, 1.7 g의 정제된 물질을 수득하였다. MS(ESI & APCI): m/z　= 572.1 [M + H]+, 589.2 [M + NH4]+. 1H NMR(CDCl3, 600　MHz): δ 1.12-1.22(m, 3H), 1.28-1.34(m, 3H), 1.49-1.54(m, 2H), 2.02(ddd, J　= 5.6　Hz, 8.2　Hz, 13.6　Hz, 1H), 2.88(ddd, J　= 5.7　Hz, 5.7　Hz, 13.7　Hz, 1H), 3.89-3.99(m, 2H), 3.97(s, 3H), 4.04-4.09(m, 1H), 4.69(dd, J　= 5.2　Hz, 8.2　Hz, 1H), 7.55(d, J　= 8.2　Hz, 1H), 7.60(bs, 1H), 7.62(dd, J　= 1.8　Hz, 8.2　Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.77(d, J　= 1.8　Hz, 1H), 7.79(s, 1H).
단계 2: (2S,4R)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112014053413803-pct00078
옥손(등록상표)(53.0　g, 86.2　mmol) 및 이나트륨 수소포스페이트(13.0　g, 91.4　mmol)를 메탄올(45　mL) 및 물(16　mL)에 현탁시키고, 메탄올(30　mL) 중의 (2S,4R)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일]-1-(1-트라이플루오로-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(조 생성물, 다이메틸아세트아마이드 함유, 89.3% 순도 m/m, 11.2　g, 17.5　mmol)의 용액을 5 내지 15℃의 내부 온도에서 15분 이내에 가했다. 연황색 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 여과 후, 잔여 고체를 메탄올(50 mL)로 세척하였다. 물(30　mL)을 합친 여액에 가한 후, 메탄올을 진공 하에 증류시켰다. 수성 잔사를 에틸 아세테이트(3　x 20　mL)로 추출하였다. 이어서, 합친 유기 추출물을 물(30　mL) 중의 나트륨 메타바이설파이트(1.9　g, 10.0　mmol)의 용액, 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액(30　mL) 및 염수(30　mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(100:3 부피비, 50 mL)에 용해시키고, 실리카 겔(20　g)의 플러그를 통해 여과하였다. 플러그를 다이클로로메탄/메탄올(100:3 부피비, 100 mL)로 세척하고, 합친 여액을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물인 황색 거품(9.4　g)을 에틸 아세테이트(25　mL) 및 톨루엔(94　mL)에 용해시키고, 약 80 mL로 진공 하에 농축하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반했다. 이 현탁액을 여과하고, 잔여 고체를 톨루엔(20　mL) 및 n-헵탄(20　mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조하였다. 생성 백색 결정질 물질(7.15　g)을 다시 아세톤(35　mL) 및 물(70　mL)에 용해시켰다. 생성 에멀젼을 시딩하고, 이 현탁액을 실온에서 20시간 동안 격렬히 교반하였다. 여과 후, 침전물을 아세톤/물(1:4 부피비, 20　mL) 및 n-헵탄(20　mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 무색 결정(6.03　g, 2단계에 걸쳐 57%)으로서 수득하였다. MS(ESI & APCI): m/z　= 604.1 [M + H]+, 621.1 [M + NH4]+. 1H NMR(CDCl3, 600　MHz): δ 1.10-1.22(m, 2H), 1.30-1.35(m, 1H), 1.35-1.41(m, 1H), 1.45-1.59(m, 4H), 2.22-2.28(m, 1H), 2.84(ddd, J　= 5.9　Hz, 8.0　Hz, 14.3　Hz, 1H), 3.84(dd, J　= 7.1　Hz, 13.2　Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 4.08-4.14(m, 1H), 4.81(d, J　= 13.3　Hz, 1H), 4.86(dd, J　= 5.8　Hz, 8.6　Hz, 1H), 7.65(bs, 1H), 7.80-7.83(m, 2H), 7.89(s, 1H), 7.99(d, J　= 1.6　Hz, 1H), 8.12(d, J　= 8.4　Hz, 1H).
변형 방법 2:
단계　1:(2S,4R)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일]-1-(1-트라이플루오로-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112014053413803-pct00079
(3S,5S)-5-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로-프로판-카보닐)-피롤리딘-3-일 에스터(52.4　g, 111 mmol) 및 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠티올(32.4　g, 122　mmol)을 테트라하이드로퓨란(250　mL)에 용해시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 나트륨 3급-부톡사이드 용액(25 중량%, 44.8　g, 49.2　mL, 116　mmol)을 20℃ 내지 28℃의 내부 온도에서 20분 이내에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 그 후, 물 중의 나트륨 클로라이드 용액(10 중량%, 250　mL) 및 2-메틸테트라하이드로퓨란(250　mL)을 가했다. 상들을 분리하고, 유기층을 물 중의 나트륨 클로라이드 용액(10 중량%, 250　mL)으로 세척하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 아세토나이트릴(250　mL)에 용해시키고, 진공 하에 농축하고, 다시 아세토나이트릴(250　mL)에 용해시키고, 차콜(charcoal) 상에서 여과하여, 무기 염을 제거하였다. 여과 물질을 아세토나이트릴(100　ml)로 세척하고, 합친 여액을 진공 하에 농축하여, 조질의 표제 화합물을 거품으로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(64.0　g, HPLC에 의한 97.6% 순도, 98.3%).
단계 2: (2S,4R)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-1-(1-트라이플루오로메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112014053413803-pct00080
(2S,4R)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일]-1-(1-트라이플루오로-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(조 생성물, 97.6% 순도, 64.0　g, 109　mmol)를 아세토나이트릴(480　mL)에 가하고, 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 6수화물(76.0 g, 154 mmol)을 가했다. 생성 백색 현탁액을 50℃에서 5시간 동안 교반했다. 그 후, 아세토나이트릴(150　mL) 중의 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 6수화물(76.0 g, 154 mmol)의 현탁액을 가하고, 이 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반했다. 20℃로 냉각한 후, 물(480　mL) 및 물 중의 나트륨 메타바이설파이트 용액(40 중량%, 56.8　mL, 109　mmol)을 가했다. 이 혼합물을 수성 수산화 나트륨 용액(3　M, 약 290　mL)을 가해 pH 8로 염기성화시키고, 다이클로로메탄(1　L)으로 추출하고, 유기 상을 포화된 수성 중탄산 나트륨 용액(1　L)으로 세척하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄(300　mL)에 용해시키고, 여과하여, 고체 불순물들을 제거하였다. 부피를 일정하게 유지하면서(사용된 에탄올 약 750　mL), 연속 증류에 의해 여액의 용매를 에탄올로 교체하였다. 원하는 생성물이 결정화되기 시작했다. 생성 현탁액을 0℃에서 12시간 동안 교반하고, 여과하고, 침전물을 차가운 에탄올(50　mL)로 세척하고, 45℃에서 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 백색 결정(50.0　g, 74.9%)으로서 수득하였다. MS(ESI & APCI): m/z　= 604.1 [M + H]+, 621.1 [M + NH4]+. 1H NMR(CDCl3, 600　MHz): δ 1.10-1.22(m, 2H), 1.30-1.35(m, 1H), 1.35-1.41(m, 1H), 1.45-1.59(m, 4H), 2.22-2.28(m, 1H), 2.84(ddd, J　= 5.9　Hz, 8.0　Hz, 14.3　Hz, 1H), 3.84(dd, J　= 7.1　Hz, 13.2　Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 4.08-4.14(m, 1H), 4.81(d, J　= 13.3　Hz, 1H), 4.86(dd, J　= 5.8　Hz, 8.6　Hz, 1H), 7.65(bs, 1H), 7.80-7.83(m, 2H), 7.89(s, 1H), 7.99(d, J　= 1.6　Hz, 1H), 8.12(d, J　= 8.4　Hz, 1H).
C5 . (2S,4R)-1-(1-메틸- 사이클로프로판카보닐 )-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트 라이플루오 로-메틸- 벤젠설폰일 ]- 피롤리딘 -2- 카복실산 (1- 시아노 -사이클로-프로필)-아마이드의 제조
단계　1:(2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112014053413803-pct00081
3-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일]-프로피온아마이드(15.0　g, 44.1　mmol)를 테트라하이드로퓨란(75　mL)에 용해시킨 후, 나트륨 3급-부톡사이드(4.15　g, 43.2　mmol)를 가하고, 미립자 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. N,N-다이메틸아세트아마이드(37　mL)를 가하고, 용액을 2시간 더 교반했다. N,N-다이메틸아세트아마이드(37　mL) 중의 벤젠설폰산(3S,5S)-5-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-1-(1-메틸-사이클로-프로판-카보닐)-피롤리딘-3-일 에스터(15.7　g, 37.7 mmol)의 용액을 가하고, 갈색 투명한 용액을 실온에서 65시간 동안 교반했다. 그 후, 이 혼합물을 차가운 물(240　mL)로 희석하고, 3급-부틸 메틸 에터로 추출하였다(1　x 180　mL, 5　x 90　mL). 합친 유기 추출물을 수성 탄산 나트륨 용액(1　M, 90　mL) 및 염수(90　mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공 하에 농축하여, 표제 화합물을 갈색 검(22.05　g)으로서 수득하였다. 조 생성물(다이메틸아세트아마이드 함유)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS(EI): m/z　= 529.1 [M + H]+. 1H NMR(CDCl3, 400　MHz): δ 0.56-0.66(m, 2H), 0.87-0.93(m, 1H), 1.04-1.09(m, 1H), 1.18-1.22(m, 2H), 1.31(s, 3H), 1.45-1.57(m, 2H), 1.95-2.04(m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.95-3.01(m, 1H), 3.91 & 4.02(ABX, JAB　= 11.3　Hz, JAX　= 5.6　Hz, JBX　= 6.5　Hz, 각각 1H), 4.14-4.22(m, 1H), 4.66(dd, J　= 4.3　Hz, 8.1　Hz, 1H), 7.31(dd, J　= 1.5　Hz, 5.3　Hz, 1H), 7.37(bs, 1H), 7.69 & 7.80(ABX, JAB　= 8.2　Hz, JAX　= 0　Hz, JBX　= 2.0　Hz, 각각 1H), 7.93(d, J　= 1.9　Hz, 1H), 8.06(bs, 1H), 8.60(d, J　= 5.1　Hz, 1H).
단계 2: (2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112014053413803-pct00082
(2S,4R)-1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일]-피롤리딘-2-카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(조 생성물, 다이메틸아세트아마이드 함유, 90.2% 순도 m/m, 22.1　g, 37.7　mmol)를 0　내지 5℃에서 메탄올(70　mL) 및 황산(물 중의 1　M, 280　mL)에 용해시켰다(빙욕). 옥손(등록상표)(73.5　g, 120　mmol)을 한꺼번에 가하고(약간 발열성), 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 이어서, 셀라이트(7.5　g)를 가하고, 이 혼합물을 여과하였다. 침전물을 물/메탄올(4:1 부피비, 40　mL)로 세척하였다. 합친 여액에 나트륨 메타바이설파이트(14.0　g, 73.6　mmol)를 소분획들로 나누어 가했다(발열성). 에틸 아세테이트(120　mL)를 가하고, 2상 혼합물의 pH를 수성 암모니아 용액(25% m/m, 90　mL)를 가해 pH > 8로 조절하였다. 상 분리 후, 수성 층을 에틸 아세테이트(2　x 120　mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물/염수(1:1 부피비, 60　mL) 및 염수(60　mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 55℃에서 진공 하에 농축하였다. 조 생성물(21.7　g)을 다이클로로메탄/메탄올(100:3 부피비, 120　mL)에 용해시켰다. 실리카 겔(40　g)을 가하고, 슬러리를 여과하고, 다이클로로메탄/메탄올(100:3 부피비, 240　mL)로 세척하였다. 합친 여액을 55℃에서 진공 하에 농축하였다. 잔사 백색 거품(18.1　g)을 70℃에서 에탄올(95　mL)에 용해시키고, 예열된 물(60 내지 65℃, 135　mL)을 신속히 가했다. 투명한 용액을 시딩하고, 생성 혼합물을 서서히 냉각하였다. 이 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 여과하였다. 침전물을 에탄올/물(1:2 부피비, 50　mL) 및 n-헵탄(50　mL)으로 세척하고, 55℃에서 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 미세 백색 분말(14.1　g, 2단계에 걸쳐 71%)로서 수득하였다. MS(ESI & APCI): m/z　= 561.2 [M + H]+. 1H NMR(CDCl3, 600　MHz): δ 0.62-0.67(m, 1H), 0.74-0.80(m, 1H), 1.08-1.15(m, 2H), 1.15-1.21(m, 2H), 1.38(s, 3H), 1.46-1.54(m, 2H), 2.27(ddd, J　= 5.6　Hz, 8.4　Hz, 13.9　Hz, 1H), 2.69(s, 3H), 2.77(ddd, J　= 5.7　Hz, 8.4　Hz, 13.4　Hz, 1H), 3.93(dd, J　= 7.6　Hz, 12.4　Hz, 1H), 4.21-4.27(m, 1H), 4.73(dd, J　= 3.9　Hz, 12.4　Hz, 1H), 4.78(dd, J　= 5.0　Hz, 8.4　Hz, 1H), 7.36(dd, J　= 1.4　Hz, 5.2　Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.89(bs, 1H), 8.01(dd, J　= 1.8　Hz, 8.2　Hz, 1H), 8.17(d, J　= 1.5　Hz, 1H), 8.32(d, J　= 8.3　Hz, 1H), 8.68(d, J　= 5.2　Hz, 1H).
C6 . (2S,4R)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2- 트라이플루오로메틸 - 페닐설판일 ]-1-(1-트 라이플루오로 메틸- 사이클로프로판카보닐 )- 피롤리딘 -2-카복실산(1- 시아노 - 사이클로프로필 )-아마이드의 제조
Figure 112014053413803-pct00083
THF(75 mL) 중의 메탄설폰산(3S,5S)-5-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-1-(1-트라이플루오로-메틸-사이클로프로판카보닐)-피롤리딘-3-일 에스터(20.5 g, 50 mmol) 및 4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠티올하이드로클로라이드(17.6 g, 57.5 mmol)의 교반된 현탁액에 THF 중의 25% 나트륨 3급-부톡사이드(43.2 g, 112.5 mmol)를 0℃에서 30분 동안 가하고, 이 반응 혼합물을 4.5시간 동안 50℃에서 교반했다. 10℃로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄(250 mL)에 가하고, 탈이온수로 2회 세척하였다(2 x 250 mL). 유기층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 회전 증발기에 의해 증발시켜(45℃/≥10 mbar), 조질의 표제 생성물(30.9 g, 106%)을 베이지색 무정형 거품으로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1.10-1.35(m, 6H), 1.47-1.58(m, 2H), 2.00-2.11(m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.92-3.01(m, 1H), 3.92 & 4.02(ABC, JAB = 11.8 Hz, JAC = 5.0 Hz, JBC = 6.2 Hz, 각각 1H), 4.17(quint, J = 5.5 Hz, 1H), 4.72(dd, J1 = 8.1 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1H), 7.31(dd, J1 = 5.1 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.66(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80(dd, J1 = 8.1 Hz, J2 = 1.9 Hz, 1H), 7.93(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.60(d, J = 5.1 Hz, 1H). ESI-MS(m/z) [M+H]+ 583(40).

Claims (42)

  1. 하기 화학식 I의 프롤린 유도체의 제조 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 II의 알코올을 하기 화학식 III의 설포네이트로 전환시키는 단계;
    (b) 화학식 III의 설포네이트를 하기 화학식 IV의 티오 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 V의 티오에터를 형성하는 단계; 및
    (c) 화학식 V의 티오에터를 산화시켜 화학식 I의 프롤린 유도체를 형성하는 단계
    를 포함하되,
    화학식 II의 알코올이,
    (a1) 하기 화학식 VI의 하이드록시 프롤린 에스터를 하기 화학식 VII의 카보닐 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IX의 카보닐 프롤린 에스터를 형성하는 단계;
    (b1) 후속적으로 하기 화학식 X의 설포네이트를 형성하는 단계; 및
    (c1) 화학식 X의 설포네이트를 하기 화학식 XI의 아미노 사이클로프로판 카보나이트릴의 존재 하에 화학식 II의 알코올로 전환시키는 단계
    에 의해 제조된 것인, 방법:
    Figure 112015125828039-pct00084

    Figure 112015125828039-pct00085

    Figure 112015125828039-pct00086

    Figure 112015125828039-pct00087

    Figure 112015125828039-pct00088

    Figure 112015125828039-pct00127

    Figure 112015125828039-pct00128

    Figure 112015125828039-pct00129

    Figure 112015125828039-pct00130

    Figure 112015125828039-pct00131

    상기 식들에서,
    R1은 C1-7-알킬 및 구조식
    Figure 112015125828039-pct00089
    로부터 선택되고;
    R4는 C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알킬, 및 임의적으로 할로겐으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
    R2는 할로겐 및 할로겐-C1-7-알킬로부터 선택되고;
    R3는 수소, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 임의적으로 C1-7-알킬 또는 할로겐으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로환형 고리로부터 선택되고;
    R5는 C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알킬, 또는 임의적으로 C1-7-알킬, 나이트로 또는 브로모로 치환된 페닐이고;
    R6는 수소, 또는 2-카밤오일-에틸, C1-7-알콕시카보닐-에틸, 및 모노 또는 다이-C1-7-알킬 아미노카보닐-에틸로부터 선택되는 보호 기이고,
    R7은 C1-7-알킬이고,
    Y는 할로겐 또는 OH이고,
    R8은, 임의적으로 할로겐으로 치환된 C1-7-알킬, 또는 임의적으로 C1-7-알킬, 나이트로 또는 브로모로 치환된 페닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 구조식
    Figure 112014053413803-pct00090
    의 잔기이고,
    R4가 C1 -7-알킬, 할로겐-C1 -7-알킬, 및 임의적으로 할로겐으로 치환된 페닐로부터 선택되는, 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2가 할로겐 및 할로겐-C1 -7-알킬로부터 선택되고;
    R3가 할로겐-C1 -7-알콕시, 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 임의적으로 C1-7-알킬 또는 할로겐으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로환형 고리로부터 선택되는, 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    구조식
    Figure 112014053761304-pct00091
    의 잔기가
    Figure 112014053761304-pct00092
    를 나타내고,
    R2 및 R3는 제 1 항에 정의된 바와 같은, 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I의 프롤린 유도체가 하기 화학식 Ia의 키랄 이성질체인, 방법:
    Figure 112014053413803-pct00093
    .
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (a)에서의 전환을, 유기 용매의 존재 하에 -10℃ 내지 40℃의 온도에서 설폰화제를 사용하여 수행하는, 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (b)에서의 반응을, 유기 용매 중의 염기의 존재 하에 10℃ 내지 90℃의 온도에서 수행하는, 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (c)에서의 산화를, 유기 용매의 존재 하에 0℃ 내지 60℃의 온도에서 산화제를 사용하여 수행하는, 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 산화제가 칼륨 퍼옥시모노설페이트 또는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 6수화물인, 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 II의 알코올이 하기 화학식 IIa의 키랄 이성질체인, 방법:
    Figure 112014053761304-pct00094

    상기 식에서, R1은 제 1 항에 정의된 의미를 갖는다.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (a1)에서의 반응을 유기 용매 중에서 -10℃ 내지 25℃의 온도에서 수행하는, 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (b1)에서의 반응을, 유기 용매 중에서 -10℃ 내지 40℃의 온도에서 설폰화제를 사용하여 수행하는, 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (c1)에서의 반응을, 카복실레이트 염 NaR10COO의 존재 하에 용매 중에서 40℃ 내지 130℃의 온도에서 수행하되, 이때 R10이 C1-9-알킬 또는 아릴인, 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    나트륨 2-에틸헥세노에이트가 사용되는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IV의 티오 화합물이,
    (a3) 하기 화학식 XX의 화합물을 산으로 탈보호하는 단계, 또는
    (b3) 하기 화학식 XX의 화합물을 환원제의 존재 하에 트라이플루오로 아세트산으로 탈보호하는 단계, 또는
    (c3) 하기 화학식 XXI의 할로겐화된 화합물을 리튬화하고, 후속적으로 황으로 처리하는 단계, 또는
    (d3) 하기 화학식 XXI의 할로겐화된 화합물을 그리냐르(Grignard) 시약과 반응시키고, 후속적으로 황으로 처리하는 단계
    에 의해 제조된 것인, 방법:
    Figure 112015125828039-pct00108

    Figure 112015125828039-pct00109

    Figure 112015125828039-pct00110

    상기 식들에서,
    R2 및 R3는 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    R6는 수소이고,
    R9은 상기 단계 (a3)에서는 구조식
    Figure 112015125828039-pct00111
    의 3급 알킬 기를 나타내고, 상기 단계 (b3)에서는 트리틸을 나타내고,
    R11, R12 및 R13은 서로 독립적으로 C1-7-알킬을 나타내고,
    X는 할로겐 원자를 나타낸다.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 단계 (a3)에서의 반응에 사용되는 화학식 XX의 화합물에서 R9이 3급-부틸인, 방법.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 단계 (a3)에서의 반응에 사용되는 산이 수성 무기 산 및 유기 산으로부터 선택되는, 방법.
  18. 제 15 항에 있어서,
    상기 단계 (b3)에서의 반응에 사용되는 환원제가 트라이에틸 실란인, 방법.
  19. 제 15 항에 있어서,
    상기 단계 (c3)에서의 반응을 유기 용매 중에서 -80℃ 내지 -20℃의 온도에서 리튬화제로서 부틸 리튬을 사용하여 수행하는, 방법.
  20. 제 15 항에 있어서,
    상기 단계 (c3)에서 황과의 반응을 유기 용매 중에서 -80℃ 내지 -40℃의 온도에서 수행하는, 방법.
  21. 제 15 항에 있어서,
    상기 단계 (d3)에서의 반응을 유기 용매 중에서 0℃ 내지 40℃의 온도에서 아이소프로필 마그네슘 클로라이드 및 아이소프로필 마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이드로부터 선택되는 그리냐르 시약을 사용하여 수행하는, 방법.
  22. 제 15 항에 있어서,
    상기 단계 (d3)에서 황과의 반응을 유기 용매 중에서 -20℃ 내지 20℃의 온도에서 수행하는, 방법.
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