CN115836066A - N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于合成式I化合物的新方法,所述式I化合物可用作血管紧张素(Ang II)2型受体激动剂:通过使式II化合物,与过量的式III化合物反应来进行,其中W、Z和X具有说明书中给出的含义;随后使如此形成的中间体与合适的抗衡离子源W反应。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于合成血管紧张素(Ang II)2型受体激动剂N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺和其类似物及其药学上可接受的盐的新方法。
背景技术
肾素-血管紧张素系统(RAS)是血压稳态的关键调节剂。肾素是一种蛋白酶,它切割其仅有的已知底物(血管紧张素原)以形成血管紧张素I(Ang I),所述血管紧张素进而充当针对血管紧张素转换酶(ACE)的底物以形成Ang II。内源性激素Ang II是一种线性八肽(Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-lle5-His6-Pro7-Phe8),并且是肾素血管紧张素系统(RAS)的活性组分。
血管紧张素II 1型(AT1)受体在大多数器官中表达,并且据信是Ang II的大部分病理学作用的原因。
在成年个体中的几项研究似乎证明,在Ang II刺激后的反应调节中,血管紧张素II 2型(AT2)受体的激活对AT1受体介导的反应具有相反的作用。
国际专利申请WO 2002/096883描述了作为AT2受体激动剂的咪唑基、三唑基和四唑基噻吩磺酰胺和衍生物的制备。在该文献(作为实例1)中描述的化合物是N-丁氧羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺(化合物21,或在下文中使用的“C21”),其是从大约20种相关类似物中选择用于临床开发的选择性AT2受体激动剂。C21现在正处于临床开发中,其钠盐用于治疗其中用AT2受体激动剂治疗被认为是有益的疾病,包括IPF(参见,例如,国际专利申请WO 2016/139475)。
在Wan等人的《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》中描述了一种合成C21的方法,2004,第47卷,第5995至6008页。其中描述的多步方法从N-叔丁基磺酰胺与1-溴-4-溴甲基苯的铃木偶联(Suzuki coupling)开始,随后是乌尔曼偶联(Ullman coupling),产生对应的咪唑偶联中间体。脱保护得到伯磺酰胺,并且后续与氯甲酸正丁酯偶联,产生游离化合物形式的C21,即期望的最终产物。
对C21游离化合物及其盐进行的配制工作已证明是极其困难的。该问题的一部分是迄今未报道的C21及其盐对光和水的组合存在的极端敏感性。即使在干燥状态下,提供稳定的固态制剂的尝试已产生具有化学不稳定的常规赋形剂的共混物。因此,在其第一个I期临床试验中,将C21配制成钠盐水溶液,将其冷冻保存,然后在口服给药前立即解冻。
该化合物是如此不稳定,以至于尽管已经用这种活性成分研究了近20年,申请人直到最近才设法获得药学上可接受的剂型,即其中活性成分在环境温度下储存时是稳定的剂型。
除此之外,在尝试开发C21钠盐作为商业产品时,申请人发现工业规模的合成极其困难,并且有时似乎几乎不可能以商业可行的方式进行。特别地,已经发现在此类规模的反应介质中高温和/或强碱的存在有助于形成不期望的副产物,导致最终化合物的产率不令人满意并且纯度不可接受(从药物依从性的角度来看)。
除了不期望的副产物形成之外,C21和/或在其形成中使用的中间体的不溶性被发现是另一个重要的问题。特别地,形成了粘性固体,这使得继续合成非常困难。
如下文所述,我们现在已经开发了一种新的方法,该方法通过形成稳定的中间体来解决这些问题,该中间体允许形成稳定的药学上可接受的盐,例如C21,优选以协同的方式,即不需要分离不含C21的化合物。
发明内容
明显现有已公布文件在本说明书中的列举或讨论不应必然地被视为承认所述文件是现有技术或公知常识的一部分。
除非另外指示,否则本文中使用的全部技术术语与科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。
本领域技术人员将理解,本文中对本发明特定方面的所有引用包括对本发明该方面的所有实施例和一个或多个实施例的组合的引用。因此,在不脱离本发明的教导的情况下,本发明的特定方面的所有实施例可以与本发明的该方面的一个或多个其他实施例组合以形成另外的实施例。
根据本发明的第一方面,提供了一种制备式I的盐化合物的方法,
其中R表示任选地被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基,并且W表示碱加成盐抗衡离子,该方法包含:
(a)使式II化合物,
其中Z表示酸加成盐抗衡离子,与过量的式III化合物反应,
其中X表示合适的离去基团并且R如上所定义;随后
(b)使如此形成的式IV的所得化合物,
与合适的碱反应以提供W(即抗衡离子W+),如上所定义,
所述方法在下文中被称为‘本发明方法’。
R可以表示的C1-6烷基基团(例如C1-3烷基基团)可以是直链的,或者当存在足够数量(即,视情况而定最少两个或三个)的碳原子时,可以是支链的和/或环状的(从而形成C3-6环烷基基团)。当存在足够数量(即最少四个)的碳原子时,此类基团还可以是部分环状的(因此形成C4-6部分环烷基基团)。例如,可以被提及的环烷基包含环丙基、环戊基和环己基。类似地,可提及的部分环烷基基团(part-cyclic alkyl group)(其也可称为‘part-cycloalkyl’group)包括环丙基甲基。当存在足够数目的碳原子时,这类基团还可为多环的(例如双环或三环)和/或螺环的。
C3-6烷基基团可以是不饱和的,因此引入双键或三键。
可以被提及的具体烷基包含直链(即非支链和/或环状)烷基。优选的C1-6烷基基团包括但不限于丙基,例如正丙基、2-甲基丙基或异丙基;乙基;甲基,更优选丁基,例如仲丁基、异丁基、叔丁基,尤其是正丁基。
烷基基团可以被取代的卤素基团包括溴-、氯-或最优选氟-基团。卤素基团可以在相同或不同的碳原子上。
根据本发明,本领域技术人员将理解,所采用的式III化合物的量应该足以允许反应完成。例如,相对于式II化合物,反应中使用的式III化合物的量为至少约1.5摩尔当量。在具体实施例中,相对于式II化合物,所用的式III化合物的量为约1.75至约5当量(例如约2至约3当量,如约2.1至约2.5当量)。
本发明的方法通常在一种或多种溶剂的存在下进行,这些溶剂可以在不同的工艺步骤之间进行交换。可适用于此类反应的溶剂包括极性质子溶剂(例如水、乙醇、甲醇、丙醇、甲酸、氟化氢)、极性非质子溶剂(例如二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜)、非极性溶剂(例如戊烷、庚烷、己烷、环己烷、苯、甲苯)和/或其混合物,任选地反应物和/或产物可溶于其中,和/或以足够的量溶于其中,以使本发明的方法有效进行。
本领域技术人员将理解,可以调节构成本发明方法的各种反应进行的温度和压力以及维持反应条件的持续时间以最大化所需产物的产率和纯度,例如反应可以在约大气压(即约1个大气压)下进行;在降低的温度下(即在低于约20℃的温度下),如在约0℃至约15℃的温度下;在升高的温度下(即在高于约20℃的温度下),如在约30℃至约90℃,例如约35℃至约85℃的温度下。维持反应条件的适当持续时间。
W可以表示的合适的碱加成盐抗衡离子包括碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁和钙)和伯、仲或叔铵离子。
在这方面,在本发明方法的步骤(b)中,式IV化合物可以与能够有效形成式I的盐化合物的任何‘合适的’碱反应。
合适的碱包括那些允许形成对应的碱金属盐或碱土金属盐的碱。可提及的具体碱包括碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡)、胺碱(例如氨、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇)或其混合物。
在优选的实施例中,W表示钠,因此用于提供钠离子的合适的碱包括碳酸钠、碳酸氢钠,最优选氢氧化钠。
本发明方法的步骤(b)通常在合适的溶剂系统存在下进行,如体积比率在约1:1至约1:3之间的二氯甲烷和甲醇的混合物,例如如下文所述。
相对于通过本发明方法形成的最终化合物,溶剂的量应足以使反应有效地进行。例如,化合物(例如式IV化合物)的重量(以克计)与溶剂的体积(以mL计)的比率可为至少约1:1,如至少约1:2,包括至少约1:3。尽管该比率可以为约1:20,但可提及的具体比率为约1:5至约1:15。较高量的溶剂具有以下缺点:反应速率可能由于较高稀释度而降低,并且另外可能具有环境/经济缺点。
步骤(b)可以进行约1小时至2小时(例如1.5小时)。
在本发明方法的步骤(a)中,即在式II和III化合物之间的反应中,X可以表示的合适的离去基团可以是由于异裂键裂解而离开母体分子的任何分子片段。离去基团可以是阴离子或中性分子物种。常见的阴离子离去基团包括卤素和磺酸酯,如甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。常见的中性离去基团包括水、氨和甲醇。
在本发明的优选实施例中,离去基团X是卤素,例如氯、溴或更优选碘。
本发明方法的步骤(a)优选在弱碱存在下进行。可提及的弱碱包括氨、三甲基氨、吡啶(例如吡啶、吡咯烷基吡啶、二甲基氨基吡啶)、胺(例如羟胺、甲胺、三甲胺、三丁胺、N-乙基二异丙胺、二异丙胺)、磷酸盐碱(例如磷酸三钠)、碳酸根离子(例如碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钙)或其混合物。在具体的实施例中,弱碱是碳酸钾。
本发明方法的步骤(a)还通常在合适的溶剂系统存在下进行,例如水和二氯甲烷的体积比率为约1.5:1至1:2的混合物,例如如下文所述。
进行本发明方法的步骤(a)的优选方式包括通过在添加过量的式III化合物之前使该盐化合物与弱碱反应而从式II化合物中除去抗衡离子Z。
从式II化合物中除去抗衡离子的反应可以进行约2小时至约4小时(例如3小时),并且后续式II和III化合物之间的反应可以进行约2小时至约6小时(例如4小时)。
除非另有说明,本文所述的方法可以在分离或不分离(例如分离和/或纯化)任何稳定的中间产物的情况下进行。
特别地,尽管式II化合物(盐形式或游离化合物)可以在与式III化合物反应之前分离,例如作为固体(例如结晶固体),其可以通过从合适的溶剂(例如用于萃取产物的有机溶剂)中结晶获得,但这不一定是优选的,并且技术人员将理解抗衡离子除去和偶联步骤可以原位进行。
进一步地,在步骤(a)已经进行到完成和处理之后,尽管式IV的游离化合物可以被分离,或者储存在其形成的溶剂中,但是考虑到其固有的不稳定性,我们优选允许其以该形式存在尽可能短的时间。
我们已经特别发现,在弱碱存在下进行步骤(a)允许原位形成式IV化合物,然后该化合物可以与抗衡离子源W反应,例如如下文所述。
因此,本发明的优选方面是,本发明方法的两个步骤以协同方式原位发生,即在单个反应容器中立即连续发生(其也可称为“一锅”法),其中式IV化合物是不从反应混合物中分离且不作为反应产物观察到的瞬时中间体。
在添加其它溶剂并与碱反应之前,可以浓缩含有式IV化合物的反应混合物。
在一个更具体的实施例中,本发明的方法可以在密封容器中并且任选地在升高的压力下(即在大于大气压下)进行。特别地,该方法可以在密封容器中和在升高的温度和/或升高的压力下进行(例如其中将容器密封,然后将内容物加热至升高的温度,从而导致反应在升高的压力下进行)。
本领域技术人员将理解,通常,从本发明的方法获得的化合物可以从反应混合物获得,并且任选地使用本领域公知的技术纯化,例如通过用水溶液(如碱溶液,例如NaOH)淬灭反应,随后使用合适的有机溶剂(如二氯甲烷、甲醇、乙醇或异丙醇)从水溶液中萃取。
特别地,可以通过过滤、溶剂交换为i-PrOH和/或用正庚烷沉淀获得例如碱金属盐如钠盐形式的式I化合物,其可形成为固体,并因此为任何无定形、结晶和部分结晶形式,例如如下文所述。式I化合物也可以以水合物或溶剂化物的形式存在,所有这些都包括在本发明的范围内。
本发明的方法允许生产式I化合物,以及以稳定形式形成它们的相关中间体。也就是说,本发明的化合物包含足够坚固以在分离中存活下来的化合物,例如,从反应混合物到有用的纯度。
本发明的方法(和本文所述的其它方法步骤)可以作为间歇方法操作或作为连续(即流动)方法操作,并且可以以任何规模进行。
在式II化合物中,Z表示合适的酸加成盐抗衡离子。
可用于提供抗衡离子的酸加成盐包括卤化物盐如盐酸盐、氢溴酸盐等、硫酸盐、磷酸盐、碱土金属盐如镁盐和钙盐以及碱金属盐如钾盐或钠盐。更优选的盐包括磺酸盐,如甲苯磺酸盐和链烷磺酸盐,如甲磺酸盐、乙磺酸盐等。特别优选的盐包括羧酸盐,如甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐等。
更优选的盐包括苯甲酸盐、乙酸盐、富马酸盐,最特别是草酸盐。
如上所述,我们已经发现某些C21中间体,特别是式II化合物是极不溶的,因此是极难处理的材料。
我们发现,简单地尝试优化式I化合物形成过程中的反应条件和参数并没有提供该问题的解决方案,正如技术人员所预料的那样。
然而,我们设法通过形成如上所定义的上述盐中的一种来解决该问题,这提供了不溶性问题的解决方案。
因此,根据本发明的另一方面,提供了一种制备式II化合物的方法,其中该方法包含:
(i)使式V化合物,
或更优选其N-保护形式,其中X2表示合适的交叉偶联基团,
与式VI化合物偶联,
其中X3表示合适的交叉偶联基团;随后
(ii)使如此形成的中间体与合适的酸反应以形成如上所定义的式II化合物或更优选其N-保护形式。
上述偶联反应优选为铃木反应,因此可以在标准铃木条件下进行,其指X2和X3中的一个表示合适的铃木交叉偶联基团(或‘配偶体’),即硼酸(-B(OH)2)和卤素基团(如上所定义)中的任一个,另一个表示另一基团。优选X2表示卤素(如碘)并且X3表示硼酸基团。
在该反应中可以应用标准的铃木条件,其包括存在合适的(例如钯)催化剂,例如钯络合物(例如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3),并且更优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、与二氯甲烷的络合物等)、合适的碱(如碳酸钾)和合适的溶剂系统,如低级烷基醇(例如正丁醇)和水的组合。
式II的盐化合物的形成可以通过后续游离碱中间体与合适的酸的原位反应来进行,该酸将提供如上所定义的Z抗衡离子,包括盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸;磺酸,如甲苯磺酸,或链烷磺酸,如甲磺酸或乙磺酸;或羧酸,如甲酸、乙酸、苯甲酸、草酸、富马酸或马来酸等。
更优选的盐包括乙酸、甲酸,尤其是草酸。
式II(和V)化合物的优选保护基团包括标准氨基保护基团,如苄氧羰基基团、叔丁氧羰基基团、9-芴基甲氧基羰基基团、苯甲酰基基团、苄基基团、氨基甲酸酯基基团,以及最优选叔丁基基团。
式II化合物的脱保护可以在常规条件下进行,例如使用本领域已知的标准N-去保护剂,如三氯化硼、三氟甲磺酸钪,或更优选盐酸或三氟乙酸,更特别是甲磺酸(例如在合适的碳阳离子清除剂如碘化锂、氯化锂或苯硫酚存在下)。
在脱保护后,可以添加更多的酸,该酸是酸加成抗衡离子的来源(例如一种或多种上述酸,如草酸)。
我们已经发现,通过使用上述方法,可以制备高纯度的式II化合物,这避免了在进行本发明方法的后续反应之前进一步纯化的需要。
“高纯度”是指纯度大于约94%,例如大于约96%,通过标准技术如HPLC测量。
除非另有说明,本文所述方法中使用的原料和试剂可以是市售的和/或本身可以使用本领域技术人员已知的技术由市售原料合成。
例如,式V化合物可以通过适当的N-保护的5-卤代-噻吩-2-磺酰胺与适当的异丁基基团源(例如含1M异丁基溴化锌的THF溶液),例如在催化量的上述钯催化剂中的一种的存在下和在合适的碱(例如甲基溴化镁的Me-THF溶液)和适当的溶剂(例如THF)的存在下的适当的Negishi偶联来制备,随后通过标准技术(例如锂化/碘化)引入X2基团。
式VI化合物可以通过在合适的溶剂(例如丙酮)的存在下,用在4-位被X3衍生化的苄基部分的合适来源(例如4-(卤甲基)苯基硼酸)对咪唑进行烷基化来制备。
也可以使用标准技术(例如从水溶液中沉淀、过滤和/或色谱法)分离中间体。
除非另有说明或已经在本文中说明,盐可以通过常规方法形成,例如通过游离酸或游离碱形式的本发明化合物与一个或多个当量的合适酸或碱反应,任选在溶剂中或在盐不溶的介质中,随后使用标准技术除去所述溶剂或所述介质(例如在真空中,通过冷冻干燥或过滤)。也可使用所属领域技术人员已知的技术来制备盐,如将盐形式的本发明的化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备盐,例如使用合适的离子交换树脂。
本文所述方法(即涉及本发明方法的那些方法)中使用或产生的化合物可能显示互变异构。因此,本发明方法包含使用或产生处于其互变异构形式中的任何一种互变异构形式或处于任何此类形式的混合的此类化合物。
类似地,本文所述方法中使用的或通过本文所述方法生产的化合物(即涉及本发明方法的那些)也可以含有一个或多个不对称碳原子,并且因此可以对映异构体或非对映异构体的形式存在,并且可以显示光学活性。因此,本发明的方法包括以其任何光学或非对映异构体形式或以任何此类形式的混合物(例如外消旋混合物)使用或生产此类化合物。
进一步地,本文所描述的方法中采用或通过所述方法产生的化合物可以含有双键,并且因此可以作为绕每个单独双键的E(异侧)和Z(同侧)几何异构体存在。所有此类异构体及其混合物都包含在本发明的范围内。
在本文中在量的上下文中使用词语‘约’,例如绝对量,如]数量、纯度、重量、尺寸等,或相对量(例如百分比、当量或比率)、时间范围和参数如温度、压力等,应当理解,此类变量是近似的并且因此可以与指定的实际数量相差±10%,例如±5%,并且优选为±2%(例如±1%)。即使这些数字首先以百分比表示(例如,“约10%”可以是指数字10左右的±10%,是9%至11%之间的任何值),情况也是如此。
本发明的方法可以具有的优点尤其是它们比现有技术中描述的方法更有效(例如更高产率)、使用更少的能量、使用更少的毒性试剂、产生更少的副产物和/或运行更便宜。特别地,本文所述的方法(例如本发明第一方面的方法)可能具有比现有技术中所述的方法更适用于大规模工业生产的优点。
一般而言,本文所描述的方法可以具有以下优点:其实现了更高的转化水平和/或可以产生更少的不期望的副产物(不期望的副反应的结果),例如,可能需要困难和/或昂贵的纯化步骤的副产物。特别地,期望减少可能形成的某些杂质的量,经验表明这些杂质可能特别难以从期望产物中分离出来。因此,这些方法可能比现有技术中描述的那些更经济或更有效,并且提供物理和化学稳定的最终产物。
通过以下实施例说明本发明,但决不限制本发明。使用的所有设备、试剂和溶剂均为标准实验室设备,例如,玻璃器皿、加热设备和HPLC设备。
实例1
((3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基)(丁氧基羰
基)氨基钠
(a)1-(4-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-5-异丁基噻吩-3-基)苄基)-1H-咪唑-3-鎓 离子羧基甲酸草酸盐
在20℃下将水(60mL)、K2CO3(费希尔(Fisher);29.95g)、正丁醇(Enola;210mL)、N-(叔丁基)-3-碘-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺(30.00g;通过5-溴-N-(叔丁基)噻吩-2-磺酰胺与含1M异丁基溴化锌的THF溶液反应制备,随后进行锂化/碘化,如上文所述)、(4-((1H-咪唑-1-基)-甲基)苯基)硼酸(14.35g;通过咪唑与4-(溴甲基)苯基硼酸反应制备,如上文所述)和催化量的Pd(dppf)Cl2·DCM(Chemtronica;1.22g)添加到1L三颈圆底烧瓶中。将氩气鼓泡通过混合物并将反应加热至120℃。反应完成后,将反应混合物用i-PrOAc(AcrosOrganics;300mL)稀释并用水(195mL)萃取。用1%(w/w)L-半胱氨酸水溶液(195mL)萃取有机相以除去钯残余物,然后用水(150mL)萃取。将有机层浓缩并温热至50℃至55℃之间,并添加草酸(Acros Organics;8.08g)于EtOH(Roth;120mL)中的溶液。将所得浆液冷却至0℃至5℃之间,并通过过滤分离产物。以94%的产率获得目标产物(35.0g),其为浅棕色固体,HPLC纯度为96.5面积%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.92(d,6H),0.95(s,9H),1.87(sep,1H),2.68(d,2H),5.37(s,2H),6.92(s,1H),7.28-7.33(m,1H),7.38-7.44(m,2H),7.48-7.51(m,1H),7.55-7.60(m,2H),8.56(s,1H),10.77(s,br,1H)
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):21.87,29.13,29.90,38.09,50.34,53.49,120.82,124.19,127.82,129.47,129.52,134.29,135.86,136.32,137.17,142.02,147.11,163.18
(b)1-(4-(5-异丁基-2-氨磺酰基噻吩-3-基)苄基)-1H-咪唑-3-鎓离子羧基甲酸 草酸盐
将DCM(Telko;270mL)、1-(4-(2-(N-(叔丁基)氨磺酰基)-5-异丁基噻吩-3-基)苄基)-1H-咪唑-3-鎓离子羧基甲酸盐(34.0g;从上述步骤(a)中获得)和苯硫酚(AcrosOrganics;7.3mL)添加到1L三颈圆底烧瓶中。调节温度以获得10至15℃之间的内部温度并在9分钟内逐滴添加甲磺酸(Acros Organics;34mL),同时维持该内部温度。然后将反应混合物在20℃下搅拌2.5小时。当认为反应完成时,通过添加水(240mL),随后添加固体K2CO3(阿法埃莎公司(Alfa Aesar));51.8g)来淬灭反应混合物。分离有机相,并用DCM(270mL)萃取水相,将合并的有机相浓缩,并且随后通过与EtOH(3×240mL)共蒸发进行溶剂交换。然后将所得乙醇溶液浓缩并温热至50至55℃。添加草酸(7.04g)于EtOH(136mL)中的溶液,同时保持内部温度高于55℃。将所得浆液冷却至0℃至5℃之间,并通过过滤分离期望产物。用EtOH(2×70mL)洗涤滤饼并以78%的产率获得期望产物(23.6g),其为米色固体,纯度为97.4面积%(HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.93(d,6H)1.87(sep,1H),2.68(d,2H),5.37(s,2H),6.91(s,1H),7.32-7.34(m 1H),7.34-7.39(m,2H),7.54-7.56(m,1H),7.58-7.70(m,4H),8.60(s,1H),11.93(s,br,1H)
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):21.96,29.93,38.08,50.29,120.99,124.25,127.50,129.54,129.70,134.33,135.97,136.42,137.35,141.49,146.14,163.31
(c)((3-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-5-异丁基噻吩-2-基)磺酰基)(丁氧基 羰基)氨基钠
在室温下将水(315mL)和K2CO3(24.95g)添加到1L三颈圆底烧瓶中。将混合物搅拌10分钟(直至完全溶解)后,添加DCM(420mL)和1-(4-(5-异丁基-2-氨磺酰基噻吩-3-基)苄基)-1H-咪唑-3-鎓离子羧基甲酸盐(21.0g;从上述步骤(b)中获得)。调节温度以获得30至35℃之间的内部温度。然后萃取有机层、添加水(263mL)和NaHCO3(费希尔;22.74g),然后添加氯甲酸正丁酯(Acros Organics;13mL)。
反应完成后,分离各层,有机相的IPC(HPLC)分析显示完全转化为C21游离碱。然后将有机层浓缩并与含NaOH(阿法埃莎公司;1.98g)的MeOH(费希尔;210mL)反应;澄清过滤后,通过共蒸发将溶剂从DCM交换为i-PrOH(Telko;315mL),随后添加正庚烷(费希尔;250mL)以沉淀产物。将所得浆液冷却至0℃至5℃之间,并且通过过滤分离产物,在过滤器上用正庚烷(2×60mL)洗涤,然后干燥。
以83%的产率获得期望产物(18.6g),其灰白色固体,纯度为99.1面积%(UPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.84(t,3H),0.93(d,6H),1.17-1.28(m,2H),1.32-1.42(m,2H),1.84(sep,1H),2.60(d,2H),3.66(t,2H),5.20(s,2H),6.78(s,1H),6.91(t,1H),7.16-7.24(m,3H),7.71-7.79(m,3H)
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):13.71,18.73,22.06,29.87,30.92,38.25,49.23,62.95,119.58,126.54,128.12,128.63,129.53,134.86,136.29,137.40,138.21,141.04,143.35,158.37。
缩写
本文使用的缩写是本领域技术人员公知的。例如,以下缩写可具有如下文所示的含义。
C 摄氏度
DCM 二氯甲烷
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
Eq 当量(s)
EtOH Ethanol
H 小时
HPLC 高效液相色谱
IPC 离子对色谱法
i-PrOAc 乙酸异丙酯
ICP/MS 电感耦合等离子体质谱
i-PrOH 异丙醇
MeOH 甲醇
正丁醇 正丁醇
NMR 核磁共振
PTFE 聚四氟乙烯
THF 四氢呋喃
UPLC 超高效液相色谱
Claims (14)
2.根据权利要求1所述的方法,其中R表示正丁基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其中W表示Na。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中Z表示羧酸根离子。
5.根据权利要求4所述的方法,其中Z表示草酸根离子。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中通过弱碱除去Z。
7.根据权利要求6所述的方法,其中所述弱碱选自由磷酸三钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸钙组成的组。
8.根据权利要求7所述的方法,其中所述弱碱是碳酸钾。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述式III化合物与所述式II化合物的比率在约2:1至约3:1之间。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述方法以一锅法进行并且不分离所述式IV化合物。
12.根据权利要求11所述的方法,其中所述式II和V化合物是N-保护的,并且保护基团是叔丁基基团。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的方法,其中步骤(i)是铃木偶联(Suzukicoupling)。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法,其中X2表示卤素基团并且X3表示硼酸基团。
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