BR112014011248B1 - processo para preparação de derivados de 1-acil-fenilsulfonilprolinamida e novos intermediários - Google Patents

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Abstract

PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 1-ACIL- FENILSULFONILPROLINAMIDA E NOVOS INTERMEDIÁRIOS. Novo processo para a preparação de derivados de prolina da fórmula I: em que, RI é selecionado de alquila Cl-7 ou da fórmula II: em que R4 é selecionado de alquila Cl-7, halogênio-alquila Cl-7 ou de fenila que é opcionalmente substituída por halogênio; R2 é selecionado de halogênio ou halogênio-alquila Cl-7; e R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, halogênio-alquila Cl-7, alcóxi Cl-7, halogênio-alcóxi Cl-7 ou de um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos contendo um ou dois átomos de nitrogênio, o anel que é opcionalmente substituído por alquila Cl-7 ou halogênio sendo descrito. Os derivados de prolina da fórmula I são inibidores preferidos de cisteína protease Catepsina S e são, portanto, úteis para tratamento de doenças metabólicas, tais como, diabetes, aterosclerose, aneurisma aórtico abdominal, doença arterial periférica e nefropatia diabética.

Description

[001] A invenção se refere a um processo para a preparação de derivados de prolina da fórmula:
Figure img0001
em que, R1 é selecionado de alquila C1-7 ou de:
Figure img0002
em que R4 é selecionado de alquila C1-7, halogênio-alquila C1-7 ou de fenila que é opcionalmente substituído por halogênio; R2 é selecionado de halogênio ou halogênio- alquila C1-7; e R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, halogênio-alquila C1-7, alcóxi C1-7, halogênio-alcóxi C1-7 ou de um anel heterociclico de 5 ou 6 elementos contendo um ou dois átomos de nitrogênio, o anel sendo opcionalmente substituído por alquila C1-7 ou halogênio.
[002] Os derivados de prolina da fórmula I são inibidores preferenciais da protease de cisteina Catepsina S e são, portanto, úteis para o tratamento de doenças metabólicas como o diabetes, arteriosclerose, aneurisma aórtico abdominal, doença arterial periférica e a nefropatia diabética (PCT Publ. WO 2010/121918).
[003] O objetivo da presente invenção é proporcionar um processo em escala para a fabricação de compostos da fórmula I.
[004] O objetivo seria alcançado com o processo da presente invenção, que compreende as etapas: a) transformar um álcool da fórmula II:
Figure img0003
em que R1 apresenta o significado como acima no sulfonato da fórmula III
Figure img0004
em que R1 apresenta o significado como acima e R5 é alquila Ci-7, halogênio-alquila Ci-7 ou fenila que é opcionalmente substituída por alquila Ci-7, nitro ou bromo; b) reagir do sulfonato da fórmula III com um composto tio da fórmula IV
Figure img0005
em que R e R estão de acordo com o ressaltado acima e R6 é hidrogênio ou um grupo de proteção para formar o tioéter da fórmula V:
Figure img0006
ressaltado acima e c) oxidar o tioéter da fórmula V para formar o derivado prolina da formula I, em que R , R e R estão de acordo com o ressaltado acima.
[005] As definições a seguir são as estabelecidas para ilustrar e definir o significado e o alcance dos diferentes termos utilizados para descrever a invenção.
[006] O termo "alquila C1-7", sozinho ou em combinação com outros grupos, se refere a um radical hidrocarboneto alifático, saturado, monovalente, de cadeia linear ou ramificada, de um a sete átomos de carbono, especificamente de um a quatro átomos de carbono. Este termo é ainda exemplificado por radicais tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s-butila, t- butila, pentila, hexila ou heptila e os seus isômeros.
[007] O termo "alquila Cl-9", sozinho ou em combinação com outros grupos, se refere a um radical hidrocarboneto alifático, aturado, monovalente, de cadeia linear ou ramificada de um a nove átomos de carbono, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s- butila, t-butila, pentila, ciclopentila, hexila, ciclohexila, heptila, octila, nonila e os seus isômeros.
[008] O termo "halogênio-alquila C1-7" se refere a um radical alquila C1-7 substituído com halogênio, onde o halogênio apresenta o significado ressaltado a seguir. Radicais "halogênio-alquila C1-7" são os radicais alquila C1-7 fluorados, tais como, CF3, CH2CF3, CH (CF3)2, CH(CH3) (CF3) , C4F9, porém mais particularmente CF3.
[009] O termo "alcóxi C^" se refere a um radical hidrocarboneto, alifático, saturado, monovalente, de cadeia linear ou ramificada de um a sete átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos de carbono ligados a um átomo de oxigênio. Exemplos de "alcóxi" são metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, pentóxi, hexilóxi ou heptóxi. Particularmente empregados são os grupos alcóxi exemplificados especificamente no presente documento.
[0010] O termo "mono- ou di-(alquila C1-7) -amino", sozinho ou em combinação com outros grupos, se refere a um ou dois radicais hidrocarboneto alifáticos, saturados, monovalentes, de cadeia linear ou ramificada de um a sete átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos de carbono, ligados a um átomo de nitrogênio. Opcionalmente, no caso de "di-(alquila C1-7)-amino", os dois radicais alquila C1-7 podem ser ligados para formar um heterociclo saturado contendo um átomo de nitrogênio. Exemplos de "grupo mono- ou di-(C1-C7)-amino"são metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, pirrolidinila, etilmetilamino, etilpropilamino ou piperidinila.
[0011] O termo "halogênio-alcóxi C1-7" se refere a um radical álcóxi C1-7 substituído com halogênio, onde o halogênio apresenta o significado conforme ressaltado abaixo. Radicais "halogênio-alcóxi C1-7" específicos são radicais alcóxi Ci-7 fluorados, tais como OCF3, OCH2CF3, OCH(CF3)2, OCH (CH3) (CF3) , OC4F9, porém especificamente OCH2CF3OU OCH(CH3) (CF3) .
[0012] O termo "anel heterociclico de 5 ou 6 elementos contendo um ou dois átomos de nitrogênio"se refere a um radical heteroarila de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituido contendo um ou dois átomos de nitrogênio selecionados de piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolila, pirazolila ou imidazolila, mais particularmente, a piridinila ou pirazolila. Um substituinte adequado é o grupo alquila Ci-7, em que o grupo metila é particularmente usado ou é um átomo de halogênio, em que o cloro é particularmente utilizado.
[0013] 0 termo "arila" se refere a um radical fenila que está opcionalmente ligado a um a três substituintes selecionados a partir de alquila C1-7, alcóxi Ci-7 θ mono- ou di-(alquila C1-7)-amino.
[0014] O termo "halogênio" se refere a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Formação do álcool da fórmula II: O álcool da fórmula II:
Figure img0007
em que R1 apresenta o significado como acima é acessivel tanto por: al) reagir um éster hidróxi prolina da fórmula VI:
Figure img0008
em que R7 é alquila C1-7 com um composto carbonila da fórmula VII: R1COY VII em que R1é conforme acima e Y representa halogênio ou OH para formar um éster prolina carbonila da formula IX:
Figure img0009
em que R1 e R7são como acima; bl) formar subsequente um sulfonato da formula
Figure img0010
em que R1 e R7 são como acima e R8 é alquila C1-7 opcionalmente substituída por halogênio ou fenila que é opcionalmente substituída por alquila C1-7, nitro ou bromo e cl) converter o sulfonato da fórmula X na presença de amino ciclopropano carbonitrila da fórmula XI:
Figure img0011
no álcool da fórmula II: ou por a2) transformar o sal sulfonato da fórmula XII:
Figure img0012
em que R9é alquila C1-7 ou fenila que é opcionalmente substituída por alquila Ci-7 na amida da fórmula XIII
Figure img0013
em que R1 é como acima e, subsequentemente b2) converter a amida da fórmula XIII na presença de uma aminociclopropano carbonitrila da formula XI:
Figure img0014
no álcool da fórmula II. Em uma modalidade especifica o álcool da fórmula II obtido pelas etapas de processo al) a cl) ou a2) a b2) como descrito acima é um isômero quiral da fórmula:
Figure img0015
em que R1 apresenta o significado como acima.
Etapa al):
[0015] A Etapa al) requer a reação do éster hidróxi prolina da fórmula VI com um composto de carbonila da fórmula VII para formar um éster carbonila prolina da fórmula IX.
[0016] Esta reação pode seguir os princípios conhecidos do versado na técnica para a formação de amidas.
[0017] O composto de carbonila da fórmula VII pode ser um cloreto de carbonila ou um ácido carboxílico.
[0018] O acoplamento com os ácidos carboxílicos como uma regra faz uso de agentes de acoplamento comuns para a formação de ligações amida, por exemplo, resumido em Chemical Reviews, volume 111 (2011), páginas 6.557- 6.602, tais como DCC ou DIC.
[0019] Em uma modalidade particular os cloretos de carbonila são empregados, os guais em regra são preparados in situatravés da conversão do ácido carboxílico correspondente com um agente de halogenação, como por exemplo, cloreto de oxialila ou cloreto de tionila.
[0020] Em uma modalidade particular da presente invenção, o éster de hidroxiprolina da fórmula VI é o cloridrato de éster metílico de hidroxiprolina comercialmente disponível.
[0021] A reação é realizada, em regra, em um solvente orgânico inerte, tal como diclorometano, tetrahidrofurano ou tolueno, a temperaturas de -10 °C a 25°C.
[0022] Adequadamente, uma amina terciária como trietilamina ou diisopropiletilamina está presente.
[0023] O éster carbonila prolina da fórmula IX pode ser isolado utilizando métodos conhecidos do versado na arte, ou, vantajosamente, mantido em solução e transferido para a etapa de reação que se segue bl).
Etapa bl):
[0024] A Etapa bl) requer a formação do sulfonato da fórmula X.
[0025] Um agente de sulfonação comum, como o cloreto de metanossulfonila, cloreto de benzeno sulfonila ou cloreto de p-tolueno sulfonila pode, em regra, ser utilizado.
[0026] Consequentemente R8 apresenta, especificamente, o significado de metila, fenila ou p- tolila, mais particularmente de metila.
[0027] A reação é realizada vantajosamente no meio de reação da etapa anterior aplicando temperaturas de reação de -10°C a 40°C.
[0028] O sulfonato da fórmula X pode ser isolado por meio dos métodos conhecidos pelos versados na arte, tais como, por extração a partir da mistura de reação usando um solvente adequado, como o diclorometano e por cristalização subsequente, por exemplo, em acetato de isobutila.
Etapa cl):
[0029] A Etapa cl) requer a conversão do sulfonato da fórmula X na presença de carbonitrila de aminociclopropano da fórmula XI e a formação do álcool da fórmula II.
[0030] A reação envolve uma hidrólise inicial da função éster adequada, com uma base aquosa inorgânica, tal como com um hidróxido alcalino aquoso, tal como, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de litio, a temperaturas de 0°C a 30°C, seguido por formação de um intermediário de lactona.
[0031] A carbonitrila de aminociclopropano da fórmula XI pode ser reagida como base livre ou como um sal adequado, particularmente o sal cloridrato. A forma mais adequada é o sal cloridrato.
[0032] A aminólise da lactona usando um sal de carbonitrila de aminociclopropano, tal como o sal cloridrato, é acelerada por adição de quantidades pelo menos estequiométricas de um sal alquil ou arilcarboxilato alcalino MR10COO, onde M = Li, Na, K ou Cs, em especial Na, e R10 = alquila Cl-9 ou arila. Em particular, 2-etil- hexanoato de sódio pode ser usado para promover a reação.
[0033] Alternativamente, a aminólise da lactona usando um sal de carbonitrila de aminociclopropano, tal como o sal cloridrato, é acelerada pela adição de quantidades estequiométricas de um sal alquil ou arilcarboxilato alcalino MR10COO, onde M e R10 são como definidos acima, especialmente 2-etil-hexanoato de sódio, em combinação com a adição de quantidades estequiométricas de uma base adequada, tal como trietilamina.
[0034] No caso de se utilizar uma carbonitrila de aminociclopropano como base livre, a aminólise de lactona é acelerada pela adição de quantidades estequiométricas ou subestequiométricas de um sal alquil ou arilcarboxilato alcalino MR10COO, em que M e R10 são como definidos acima, particularmente de 2-etilhexanoato de sódio ou por adição de quantidades estequiométricas ou subestequiométricas de um ácido alquil ou arilcarboxilico R10COOH, em que R10 é como definido acima, particularmente o ácido 2-etil- hexanóico.
[0035] Um solvente orqânico, tal como tetrahidrofurano pode ser adicionado, a reação sendo realizada a temperaturas de 40°C a 130°C, em particular 50°C a 70°C.
[0036] A separação do produto a partir da mistura de reação pode seguir os procedimentos conhecidos pelos versados na arte, tais como por extração com um solvente apropriado, tal como acetato de etila e uma cristalização subsequente do produto resultante também com um solvente orgânico adequado ou suas misturas, como acetato de etila/heptano.
[0037] Em alternativa, o álcool da fórmula II pode ser sintetizado como se segue:
Etapa a2)
[0038] Etapa a2) requer a transformação de um sal de sulfonato da fórmula XII na amida da fórmula XIII.
[0039] Sais de sulfonato adequados da fórmula XII são tanto o sal metano sulfonato (R9 = metila) ou o sal p- tolueno-sulfonato (R9 = p-tolila).
[0040] Estes sais de sulfonato podem ser sintetizados por métodos conhecidos na literatura, por exemplo, relatado no Journal of Organic Chemistry, volume 71, páginas 7133-7145.
[0041] A formação da amida pode seguir os princípios conhecidos pelos versados na técnica e como descrito acima na etapa ai).
[0042] A separação do produto a partir da mistura de reação pode seguir os procedimentos conhecidos pelos versados na arte, tais como, por extração com um solvente adequado como diclorometano e uma cristalização subsequente do produto resultante também com um solvente orgânico ou suas misturas, como acetato de etila/heptano adequado.
Etapa b2)
[0043] Etapa B2) requer a conversão da amida da fórmula XIII, na presença de aminociclopropano carbonitrila da fórmula XI em que o álcool da fórmula II.
[0044] A aminociclopropano carbonitrila da fórmula XI pode ser reagida como base livre ou como um sal adequado, particularmente o sal cloridrato.
[0045] A forma mais adequada é o sal cloridrato.
[0046] A aminólise da lactona usando um sal de carbonitrila de aminociclopropano, tal como o sal cloridrato, é acelerada por adição de quantidades pelo menos estequiométricas de um sal alquil ou arilcarboxilato alcalino MR10COO, em que M = Li, Na, K ou Cs, em especial Na, e R10 = alquila C1-9 ou arila. Em particular, 2-etil- hexanoato de sódio pode ser usado para promover a reação.
[0047] Alternativamente, a aminólise da lactona usando um sal de carbonitrila de aminociclopropano, tal como o sal cloridrato, é acelerada pela adição de quantidades estequiométricas de um sal alquil ou arilcarboxilato alcalino MR10COO, onde M e R10 são como definidos acima, especialmente 2-etil-hexanoato de sódio, em combinação com a adição de quantidades estequiométricas de uma base adequada, tal como trietilamina.
[0048] No caso de se utilizar uma carbonitrila de aminociclopropano como base livre, a aminólise de lactona é acelerada pela adição de quantidades estequiométricas ou subestequiométricas de um sal alquil ou arilcarboxilato alcalino MR10COO, na qual M e R10 são como definidos acima, particularmente 2-etil-hexanoato de sódio, ou por adição de quantidades estequiométricas ou subestequiométricas de um ácido alquil ou arilcarboxilico R10COOH, em que R10 é como definido acima, particularmente o ácido 2-etil- hexanóico.
[0049] A reação é normalmente realizada em solventes polares, tais como tetra-diclorometano, água, ou suas misturas, ou em condições puras, a temperaturas de 40°C a 130°C, em particular 50°C a 70°C.
[0050] A separação do produto a partir da mistura de reação pode seguir os procedimentos conhecidos pelos versados na técnica, tais como por extração com um solvente apropriado, tal como acetato de etila e uma cristalização subsequente do produto resultante também com um solvente orgânico ou suas misturas, como acetato de etila/heptano adequadas. O álcool da fórmula II:
Figure img0016
em que R1 é como acima, não é conhecido na técnica e, portanto, é uma modalidade particular da presente invenção. Em outra modalidade particular R1 apresenta o significado de:
Figure img0017
em que R4 é selecionado de alquila C1-7,halogênio-alquila Ci-7 ou de fenila que é opcionalmente substituída por halogênio.
[0051] Mais particularmente, R4 apresenta o significado de metila ou trifluorometila.
[0052] Em outra modalidade particular, o álcool isômero quiral da fórmula:
Figure img0018
em que R1 Formação apresenta o significado como acima, do composto tio da fórmula IV: Composto tio da fórmula IV com R6 = H O composto tio da fórmula IV:
Figure img0019
em que R e R são como acima e R e hidrogênio podendo ser preparado por: a3) desproteger um composto da fórmula XX:
Figure img0020
em que R e R são como acima e R representa um grupo alquila terciário da fórmula:
Figure img0021
em que R , R e R independentemente um do outro representa alquila C1-7, com um ácido; ou b3) desproteger um composto da fórmula XX:
Figure img0022
em que R e R são como acima e R representa tritila com ácido na presença de um agente redutor; c3) litiar um composto halogenado da fórmula XXI:
Figure img0023
em que R e R sao como acima e R significa tritila com um ácido na presença de um agente redutor; ou por d3) reagir um composto halogenado da formula XXI:
Figure img0024
em que R e R são como acima e X representa um átomo de halogênio, com um reagente de Grignard, e por um tratamento subsequente com enxofre.
Etapa A3)
[0053] Variante de processo a3) requer a desproteção de um composto da fórmula XX, em que R9 representa um grupo alquila terciário com um ácido. R9 possui particularmente a fórmula:
Figure img0025
em que R , R e R independentemente um do outro suporte alquila C1-7 e, mais particularmente, alquila C1-4. Mesmo mais particularmente, R9 significa t-butila.
[0054] Os compostos da fórmula XX estão comercialmente disponíveis ou acessíveis através de métodos facilmente disponíveis aos versados na técnica.
[0055] Os compostos da fórmula XX com R9 = t- butila podem ser preparados através da conversão do respectivo composto precursor de flúor com 2-metil-2- propanotiol, na presença de um alcóxido alcalino.
[0056] Os ácidos adequados podem ser selecionados a partir de ácidos minerais aquosos, como ácido clorídrico aquoso ou ácido sulfúrico aquoso, ou por ácidos orgânicos, tais como, ácido trifluoro acético.
[0057] Um solvente orgânico como diclorometano pode estar presente quando um ácido orgânico é usado.
[0058] As condições de reação e o isolamento do composto tio da fórmula IV dependem do ácido utilizado,mas a sua adaptação pode seguir os métodos conhecidos dos versados na técnica.
Etapa b3)
[0059] Variante de processo b3) requer a desproteção de um composto da fórmula XX, em que R9 representa tritila com ácido trifluoro acético na presença de um agente redutor.
[0060] Um agente redutor adequado é trietilsilano.
[0061] Um solvente orgânico como o diclorometano pode estar presente.
[0062] As condições de reação e o isolamento do composto tio da fórmula IV podem seguir os métodos conhecidos dos versados na técnica.
Etapa C3)
[0063] Variante de processo c3) envolve a litiação de um composto halogenado da fórmula XXI e um tratamento subsequente com enxofre.
[0064] X particularmente representa bromo.
[0065] Agentes de litiação apropriados podem ser selecionados a partir de agentes de litiação, disponíveis comercialmente, como butil-litio.
[0066] A litiação em regra tem lugar na presença de um solvente orgânico, tal como em tolueno, a temperaturas entre -80°C e -20°C.
[00 67] Um agente quelante, tal como o éter dietilico ou éter di-n-propil está adequadamente presente também.
[0068] Tratamento subsequente com enxofre pode ser realizado em temperaturas entre -80°C e -40°C, usualmente no mesmo ambiente como para a reação de litiação.
[0069] O isolamento do composto tio da fórmula IV pode seguir os métodos conhecidos dos versados na arte.
Etapa d3)
[0070] Variante de processo d3) envolve a reação de um composto halogenado com a fórmula XXI com um reagente de Grignard e um tratamento subsequente com enxofre.
[0071] X particularmente representa bromo.
[0072] Agentes de Grignard adequados podem ser selecionados a partir de agentes de Grignard comercialmente disponíveis, como o cloreto de magnésio de isopropila ou magnésio isopropilico/cloreto de litio em tetrahidrofurano.
[0073] A reação de Grignard, como regra tem lugar na presença do solvente orgânico, o reagente de Grignard está disponível no comércio, tal como em tetrahidrofurano.
[0074] A temperatura de reação é adequadamente mantida entre 0°C e 40°C, em particular a cerca da temperatura ambiente.
[0075] Tratamento subsequente com enxofre pode ser realizado em temperaturas entre -20°C e 20°C, usualmente no mesmo ambiente de reação como para a reação de Grignard.
[0076] O isolamento do composto tio da fórmula IV pode seguir os métodos conhecidos dos versados na técnica.
Composto tio da fórmula IV com R6 = grupo protetor
[0077] Os grupos de proteção adequados podem ser selecionados a partir de 2-carbamoil-etila, alcóxi Ci-7- carboniletila ou mono ou dialquil-Ci-7-aminocarbonil-etila.
[0078] R6 = 2-carbamoil-etila que foi considerada particularmente adequada.
[0079] Estes compostos podem ser preparados seguindo o esquema abaixo. X tem o significado de um átomo de halogênio, particularmente bromo, R e R são como acima.
Figure img0026
[0080] O grupo de proteção 2-carbamoil-etila pode ser instalado por meio de reação do tiofenol correspondente com acrilamida na presença de uma quantidade catalítica (ou estequiométrica) de uma base adequada, por exemplo, tetraborato de sódio, em um solvente polar adequado, tal como metanol ou água ou suas misturas. Para outros, grupos de proteção de éster ou propionamida substituída a reação de acrilamida é substituída em conformidade. O tiofenol protegido resultante pode então ser manipulado através de métodos conhecidos dos versados na técnica. Como exemplo, um átomo de bromo pode ser substituído por um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos R3 como definido acima, por reação com um reagente adequado de R3-Z, onde Z = B(OH)2, B(OMe)2, B(OEt)2, B(OiPr)2, _4,4,5,5-tetrametil [1,3,2]-oxa-boril)-, Sn (n-Bu) 3, MgX, ZnX ou Si(OEt)3, em particular B (OH) 2 ou 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaboril)-. Em casos particulares, a reação é realizada na presença de uma quantidade catalítica de um complexo de metal de transição adequado, por exemplo, [1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno]di-cloropaládio (II) ou tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0), quantidades estequiométricas de uma base adequada, por exemplo carbonato de potássio, carbonato de sódio ou fosfato de potássio, em um solvente adequado, tal como por exemplo dimetilformamida, dimetilacetamida, tolueno, tetra- hidrofurano, t-butanol, N-metilpirrolidona ou dioxano, opcionalmente e, de preferência, como as suas misturas com água, a temperaturas elevadas a partir de 40°C a 140°C, especialmente a partir de 50°C a 70°C.
[0081] Opcionalmente, os reagentes R3-Z como descrito acima, em particular Z = 4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]-dioxaboril)-, podem ser formados in situa partir do R3-X apropriado, em que X tem o significado de um átomo de halogênio, particularmente bromo ou iodo, e reagindo com 4,4,4',4',5,5,5’,5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) na presença de uma base apropriada, por exemplo, acetato de potássio ou acetato de sódio, e uma quantidade catalítica de um complexo de paládio adequado, tal como [1,-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) , em um solvente adequado, por exemplo dimetilformamida, a uma temperatura de 60 °C a 120 °C, em particular 70°C a 90°C, e reagido ainda em "one pot" com halotiofenol protegido, especialmente usando semelhantes, mais particularmente, o mesmo solvente e complexo de paládio.
Etapa a)
[0082] Etapa a) requer a transformação de um álcool da fórmula II no sulfonato da fórmula III.
[0083] Em uma modalidade especifica, um isômero quiral do álcool da fórmula II apresentando a fórmula:
Figure img0027
em que R1 que apresenta o significado como acima é empregado.
[0084] A sulfonação segue os métodos conhecidos dos versados na técnica aplicando agentes de sulfonação comuns disponíveis comercialmente. Agente de sulfonação em particular é o cloreto de benzenossulfonila ou cloreto de metanossulfonila.
[0085] Como regra geral, uma amina terciária tal como a trietilamina está presente. A reação pode ser acelerada pela adição de uma base de Lewis adequada, por exemplo, 4-(dimetilamino) piridina.
[0086] A reação em regra tem lugar em um solvente orgânico, tal como em tertrahidrofurano a temperaturas de — 10°C a 40°C.
[0087] O isolamento do sulfonato da fórmula geral III pode seguir os métodos conhecidos dos versados na arte.
[0088] O sulfonato da fórmula III:
Figure img0028
em que R1 apresenta o significado como acima e R5 é alquila C1-7, halogênio-alquila C1-7 ou fenila que é opcionalmente substituída por alquila C1-7, nitro ou bromo não sendo conhecido na técnica e assim é uma modalidade especifica da presente invenção.
[0089] Em uma modalidade adicionalmente especifica, R1 apresenta o significado como sendo:
Figure img0029
[0090] em que R4 é selecionado de alquila C1-7, halogênio-alquila C1-7 ou de fenila que é opcionalmente substituída por halogênio e R5 apresenta o significado como sendo alquila C1-7 ou fenila que é opcionalmente substituída por alquila C1-7.
[0091] Mais especificamente, R4 apresenta o significado como sendo metila ou trifluorometila e R5 significa metila ou fenila.
[0092] Em uma modalidade adicionalmente especifica, o sulfonato da fórmula III é um isômero quiral da fórmula:
Figure img0030
em que R1 e R5 são como acima.
Etapa b)
[0093] A Etapa b) requer a reação do sulfonato da fórmula geral III com um composto tio da fórmula IV para formar o tioéter da fórmula V.
[0094] A reação é adequadamente realizada na presença de uma base, tal como um alcoolato alcalino ou um carbonato alcalino.
[0095] Mais particularmente t-butilado de litio, de sódio ou potássio é utilizado.
[0096] Um solvente orgânico inerte como tetrahidrofurano ou dimetilacetamida, ou suas misturas, está adequadamente presente.
[0097] A temperatura de reação pode ser selecionada entre 10°C e 90°C.
[0098] O tioéter da fórmula geral V pode ser separado da mistura de reação seguindo os procedimentos conhecidos pelos versados na arte, tais como por extração com um solvente apropriado, tal como acetato de etila ou éter metil t-butilico. A purificação adicional pode ser conseguida por cristalização em um solvente adequado como tolueno, n-heptano, 2-butanol ou suas misturas.
[0099] O tioéter da fórmula V:
Figure img0031
ressaltado acima não sendo conhecidos na arte e assim constituem uma modalidade especifica da presente invenção.
[00100] Em outra modalidade especifica, R1 apresenta o significado como sendo:
Figure img0032
em que R4 é selecionado de alquila C1-7, halogênio-alquila C1-7 ou de fenila que é opcionalmente substituída por halogênio, R2 apresenta o significado como sendo halogênio ou halogênio-alquila Ci-7 e R3apresenta o significado como sendo halogênio- alcóxi Ci-7 ou um anel heterociclico de 5 ou 6 elementos contendo um ou dois átomos de nitrogênio, o anel sendo opcionalmente substituído por alquila C1-7 ou halogênio.
[00101] Mais especificamente: R4 apresenta o significado como sendo metila ou trifluorometila, o R apresenta o significado como sendo trifluorometila ou cloro e R3 apresenta o significado como sendo 2,2,2- trifluoroetóxi, 2-metilpirid-4-il, l-metil-lH-pirazol-4-il ou 2,2,2-trifluoro-l-metiletóxi.
[00102] Em uma modalidade especifica e adicional, o tioéter da fórmula V é um isômero quiral da fórmula:
Figure img0033
Mesmo mais especificamente:
Figure img0034
em que R , R e R apresentam o significado acima.
Etapa c)
[00103] A Etapa c) requer oxidação do tioéter da fórmula V para formar o derivado prolina da fórmula I.
[00104] A reação de oxidação pode ser realizada com um agente de oxidação disponível comercialmente, tal como peroximonossulfato de potássio, isto é, por exemplo, disponível como um sal triplo em Oxone®, ou hexahidrato monoperoxiftalato de magnésio.
[00105] Um solvente orgânico polar como metanol ou acetonitrila é empregado apropriadamente. Opcionalmente, água ou ácidos inorgânicos aquosos como o ácido sulfúrico ou ácido fosfórico podem ser empregados adicionalmente.
[00106] A temperatura da reação pode ser selecionada entre 0°C e 60°C.
[00107] O derivado de prolina da fórmula I pode ser separado da mistura de reação seguindo os procedimentos conhecidos pelos versados na técnica, tais como, por extração com um solvente apropriado, como acetato de etila. A purificação adicional pode ser obtida por cristalização em um solvente adequado tal como acetona, isopropanol, água ou suas misturas.
[00108] Em uma modalidade especifica da presente invenção, os derivados de prolina da fórmula geral I são isômeros quirais da fórmula:
Figure img0035
mesmo mais especificamente da formula
Figure img0036
em que R , R e R são conforme ressaltado a seguir.
[00109] Em uma modalidade adicionalmente especifica: R1 apresenta o significado como sendo:
Figure img0037
em que R4 é selecionado de alquila C1-7, halogênio-alquila Ci-7 ou de fenila que é opcionalmente substituída por halogênio, R2 apresenta o significado como sendo halogênio ou halogênio-alquila C1-7, e R3 apresenta o significado como sendo halogênio- alcóxi C1-7 ou de um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos contendo um ou dois átomos de nitrogênio, o anel sendo opcionalmente substituído por alquila C1-7 ou halogênio.
[00110] Mais especificamente: R4 apresenta o significado como sendo metila ou trifluorometila, R2 apresenta o significado como sendo trifluorometila ou cloro, e R3 apresenta o significado como sendo 2,2,2- trifluoroetoxi, 2-metilpirid-4-il, l-metil-lH-pirazol-4-il ou 2,2,2-trifluoro-l-metiletóxi.
Exemplos: Parte Geral:
[00111] Todos os solventes e reagentes foram obtidos a partir de fontes comerciais e foram utilizados como recebidos. As reações foram em geral acompanhadas por TLC (placas de TLC F254, Merck) ou LC (cromatografia liquida) ou análise de GC (cromatografia gasosa). Os espectros de RMN de prótons foram obtidos nos instrumentos Bruker 300, 400 ou 600 MHz, com desvios quimicos (δ em ppm) relatados em relação ao tetrametilsilano como padrão interno no seguinte formato: desvio quimico em ppm (sob a forma do pico, acoplamento constante, se aplicável, integral) . As abreviaturas de RMN são como se segue: s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quadrupleto; quint, quintupleto; sext, sexteto; hept, heptupleto; m, multipleto; br, ampliado. A pureza foi analisada por HPLC de fase reversa. HPLC foi realizada com equipamento Agilent 1100 e 1200. As análises elementares foram realizadas por Solvias AG (Mattenstrasse, Postfach, CH- 4002 Basel, Suiça). A cromatografia de coluna foi realizada em gel de silica 60 (32-60 malha, 60 Â) ou em colunas pré-embaladas (Isolute Flash Si) . Os espectros de massa foram registrados em um espectrômetro QTOF Agilent 6520 para ESI (ionização de electrospray) & APCI (ionização quimica à pressão atmosférica) , que é obtida, simultaneamente, (multimodo), e em um instrumento Agilent 5975 para modo EI (ionização por elétrons) , com detecção de ion de carga positiva (pos.) ou negativa (neg.) . Salvo disposição em contrário, os ions com carga positiva são detectados. Formação do Álcool: Al. Preparação de (1-ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S,4S)-4-hidróxi-l-(1-trifluorometil- ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico a.) Metanossulfonato de (1S,4S)-3-oxo-2-oxa-5- azonia-biciclo[2,2,1]heptano
Figure img0038
Éster t-butilico do ácido (lS,4S)-3-Oxo-2-oxa-5- aza-biciclo[2,2,1]heptano-5-carboxilico (100,0 g, 469 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (970 mL) e ácido metanossulfônico (43,5 mL, 659 mmol) foi adicionado a 45°C. A mistura foi agitada por 16 horas a 45°C. A suspensão foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada, e o precipitado foi lavado com acetato de etila (240 mL) e seco a vácuo para render o composto titulo como um sólido cristalino branco (94,2 g, 96%). MS (EI, neg): m/z = 113 [cátion - H]+, 69 [cátion - H - CC>2]+, 68 [cátion - H - HCO2] + . XH NMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ 2,12 (dd, J = 1,2 Hz, 12,0 Hz, 1H) , 2,33 (s, 3H) , 2,59 (d, J = 12,0 Hz, 1H) , 3,33 e 3,50 (ABX, JAB = 12,0 Hz, = 1,9 Hz, JBX = 0 Hz, cada 1H) , 4,58 (s, 1H) , 5,41 (s, 1H) , 9,74 (br s, 2H) . b)(IS,4S)-5-(1-Trifluorometil- ciclopropanocarbonil)-2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]heptan-3- ona
Figure img0039
Ácido 1-trifluorometil-ciclopropanocarboxilico (167,0 g, 1084 mmol) foi suspenso em tolueno (500 mL) e então dimetilformamida (3,6 mL, 47 mmol) foi adicionado. A mistura foi resfriada para 2 °C (banho gelado) e uma solução de cloreto de oxalila (90 mL, 1037 mmol) em tolueno (167 mL) foi adicionado gota a gota (dentro de 25 minutos) . A mistura foi então agitada por mais 30 minutos, seguido por 4 horas a temperatura ambiente. Subsequentemente, a mesma foi resfriada para 0°C novamente (gelo seco/ banho de metanol) e metanossulfonato de (IS,4S)-3-oxo-2-oxa-5-azonia-biciclo[2,2,1]heptano 200 g, 956 mmol), tetrahidrofurano (330 mL) e trietilamina (500 mL, 3,59 mol) foram adicionados lentamente, mantendo a temperatura de reação abaixo de 5°C. Especialmente após adição de 50% de trietilamina, a reação se torna extremamente exotérmica e resfriamento eficiente é essencial. A mistura foi agitada por 20 horas a temperatura ambiente, antes a mesma foi derramada em uma solução de ácido citrico aquoso (1 % em água, 1,6 L) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraida com acetato de etila (3 x 500 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (500 mL), secos sobre sulfato de sódio, e concentrados a vácuo. O produto bruto (245 g, óleo marrom) foi dissolvido em diclorometano (330 mL) antes acetato de etila (130 mL) e heptano (660 mL) foram adicionados e diclorometano foi cuidadosamente destilado a vácuo. O produto começou a cristalizar. A suspensão foi resfriada para 2°C (banho gelado) e agitada por 1 hora, antes a mesma foi filtrada. O precipitado foi lavado com acetato de etila/heptano 1:9 (v/v, 300 mL) e seco a vácuo para fornecer o composto titulo como um pó marrom claro (219 g, 92%) . 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,17-1,25 (m, 1H), 1,30 (dd, J = 5,3 Hz, 8,3 Hz, 1H) , 1,37-1,46 (m, 2H) , 2,13 e 2,37 (AB, JAB = 10,7 Hz, cada 1H) , 3,63 e 3,73 (AB, JAB = 12,1 Hz, cada 1H), 4,99 (s, 1H), 5,21 (s, 1H). c) (1S,4S)-5-(1-Metil-ciclopropanocarbonil)-2- oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]heptan-3-ona
Figure img0040
Ácido 1-metil-ciclopropanocarboxilico (56,4 g, 552 mmol) foi dissolvido em diclorometano (365 mL) e dimetilformamida (405 pl, 5,2 mmol) foi adicionada. A mistura foi resfriada para 2 °C e cloreto de oxalila (70,8 g, 547 mmol) foi adicionado gota a gota. A mesma foi deixada aquecer e agitada por 90 minutos a temperatura ambiente. Após isto, a mesma foi adicionada a uma suspensão de metanossulfonato de (lS,4S)-3-oxo-2-oxa-5- azonia-biciclo[2,2,1]heptano (110 g, 526 mmol) em diclorometano (400 mL) . A suspensão resultante foi resfriada para 2°C e trietilamina (256 mL, 1,84 mol) foi adicionada lentamente (exoterma). Após agitação por 70 minutos a temperatura ambiente, uma solução de ácido citrico (81,0 g, 421 mmol) em água (550 mL) foi adicionada a 2 °C. Após separação das fases, a fase aquosa foi extraida com diclorometano (300 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (400 mL) e concentrados a vácuo a um volume de cerca de 500 mL. Acetato de etila (330 mL) foi adicionado e o diclorometano residual foi destilado a vácuo (temperatura interna 40°C). Adicionalmente, acetato de etila (50 mL) foi adicionado, a temperatura interna foi aumentada para 50 °C e heptano (800 mL) foi adicionado lentamente. A cristalização iniciou após adição de cerca de 300 mL heptano. A suspensão foi agitada por 12 horas a temperatura ambiente e filtrada. Os cristais foram lavados com heptano frio (400 mL) e secos a vácuo a 40°C para fornecer o composto titulo como cristais incolores (88,45 g, 86%). Ponto de fusão 101-102°C. MS (ESI & APCI): m/z = 196,1 [M + H]+. XH NMR (CDCI3, 600 MHz); δ 0,60-0,67 (m, 2H) , 0,87-0,91 (m, 1H), 1,13-1,17 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 2,04 (dd, J= 1,2 Hz, 10,9 Hz, 1H) , 2,32 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 3,59 e 3,69 (AB, JAB = 11,5 Hz, cada 1H) , 4,97 (s, 1H) , 5,18 (s, 1H) . d) (1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S,4S)- 4-hidróxi-l-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)- pirrolidina-2-carboxílico
Figure img0041
(IS,4S)-5-(1-Trifluorometil- ciclopropanocarbonil)-2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]heptan-3- ona (220 g, 883 mmol), cloridrato de 1-amino- ciclopropanocarbonitrila (140 g, 1,18 mol) e 2- etilhexanoato de sódio (97%, 230 g, 1,34 mol) foram dissolvidos em água (1,32 L) . A mistura foi agitada por 20 horas a 53°C. Após resfriamento para temperatura ambiente, tetrahidrofurano (880 mL) foi adicionado e a mistura foi acidificada por adição de ácido clorídrico concentrado (37% m/m, 47 mL), seguido por adição de cloreto de sódio (440 g) . Após extração com acetato de etila (1 x 1,4 L, 3 x 550 mL), os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados a vácuo. Em um volume de cerca de 1,5 L, o produto começou a cristalizar quando da adição de cristais de sementes. O volume da suspensão foi adicionalmente reduzido para cerca de 500 mL e resfriado para 2°C (banho gelado). Após agitação por 60 minutos, os cristais foram filtrados, lavados com acetato de etila/heptano 1:1 (v/v, 600 mL) e heptano (300 mL) , e secos a vácuo para prover o composto titulo como cristais esbranquiçados (255,0 g, 87%). XH NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1,18-1,29 (m, 4H) , 1,30- 1,42 (m, 2H) , 1,50-1,59 (m, 2H) , 2,17-2,26 (m, 1H) , 2,29 (d, J= 14,5 Hz, 1H) , 3,73 e 3,96 (ABX, JAB = 11,8 Hz, JAX = 4,3 Hz, <7BX = 0 Hz, cada 1H) , 4,43-4,53 (m, 2H) , 4,81 (br d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H). A2. Preparação de (1-ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S,4S)-4-hidróxi-l-(1-trifluorometil- ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxilico a) Éster metilico do ácido (2S,4J?)-4- metanossulfonilóxi-1-(1-trifluorometil- ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxilico
Figure img0042
A uma suspensão agitada de ácido 1- trifluorometilciclopropano-l-carboxilico (40,4 g, 263 mmol) e DMF (0,4 mL, 5,25 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (36,7 g, 289 mmol) em agitação a temperatura ambiente por 2 horas (evolução vigorosa do gás). Após agitação adicional por meia hora (a evolução do gás cessou), a solução de cloreto ácido limpida foi transferida para um funil de adição de 100 mL e adicionada sob agitação vigorosa a 0°C por meia hora a uma suspensão de cloridrato do éster metilico de hidroxiprolina (45,4 g, 250 mmol) e trietilamina (101 g, 1000 mmol) em diclorometano (950 mL). Após agitação adicional a 0°C por 1 hora, cloreto de metanossulfonila (31,5 g, 275 mmol) foi adicionado por meia hora, agitação a 0°C continuou por meia hora e a suspensão fria foi hidrolisada com 1 M HCI (500 mL, pH = 1). Após aquecimento para temperatura ambiente a camada orgânica foi lavada com salmoura a 5% (500 mL) e as duas camadas aquosas foram extraidas com diclorometano (250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e evaporadas (35-45°C/> 1 kPa) fornecendo produto bruto bege, cristalino (91,4 g) que foi dissolvido em acetato de isopropila (360 mL) a ~70°C. A cristalização, que iniciou quando do resfriamento e semeadura, foi completada por agitação a temperatura ambiente, seguido por adição em gotas de heptano (540 mL) e agitação a -20 °C por 4 horas. Filtração e lavagem com acetato de isopropila-heptano frio 2:3 forneceu após secagem (1 kPa/55°C/4 horas) o produto (83,2 g, 92,6%) como um pó cristalino esbranquiçado, ponto de fusão 123- 124°C. [a]D20 = -26, 6 (c 1,0; CHC13) . XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1,10-1,42 (m, 4H), 2,18-2,30 (m, 1H), 2,58-2,70 (m, 1H) , 3,06 & 3,76 (s, cada 3H) , 3,90 (dd, Ji = 12,8 Hz, J2 = 3,2 Hz, 1H) , 4,32 (d, J = 12,8 Hz, 1H) , 4,68 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H). ESI-MS (m/z) [M+H]+ 360 (100). b) (1-ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S,4S)- 4-hidróxi-l-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)- pirrolidina-2-carboxilico
Figure img0043
Ao éster metilico do ácido (2S, 4R)-4- metanossulfoniloxi-1-(1-trifluorometil- ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxilico (71,9 g, 200 mmol) foi adicionado sob agitação e resfriamento em gelo 2,0 M NaOH (120,0 mL, 240,0 mmol) tudo de uma vez. 0 banho gelado foi removido e a suspensão branca foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Após neutralização por adição de 2,0 M HC1 (20,0 mL, 40,0 mmol; pH ~7), cloridrato de 1-aminociclopropanocarbonitrila (23,7 g 200 mmol) e 2-etilhexanoato de sódio (37,7 g, 220 mmol) foram adicionados todos de uma vez e a mistura de reação bifásica foi agitada a 70°C por 22 horas e então resfriada para ~35°C. Diclorometano (100 mL) e NaCl (16 g) foram adicionados e agitação continuou até o NaCl ter sido dissolvido (~15 minutos) . Após acidificação com 25% HC1 (~12 mL, pH ~1) , a mistura de reação foi extraida com diclorometano (3 x 200 mL) e todas três camadas orgânicas foram lavadas separadamente com 5% NaHCCb (40 mL pH ~8) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) , filtradas, e evaporadas (35-50°C/> 0,5 kPa), fornecendo residues cristalino bege (88,5 g) que foi dissolvido em acetato de isobutila (500 mL) a ~110°C. A cristalização, que iniciou após semeadura e resfriamento, foi completada por agitação a temperatura ambiente por 1 hora e a -20°C por 4 horas. Filtração e lavagem com acetato de isobutila frio forneceu após secagem (1 kPa/55°C/4 horas) o produto titulo (47,7 g, 72,0%) como um pó cristalino, esbranquiçado, ponto de fusão 156-157 °C. [a] D20 = -68, 9 (c 1,0; CHCI3) . XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1,15-1,45 (m, 6H) , 1,50-1,60 (m, 2H) , 2,17-2,29 (m, 2H) , 3,72 (dd, = 11,8 Hz, J2 = 4,0 Hz, 1H) , 3,98 (d, J = 11,8 Hz, 1H) , 4,40-4,52 (m, 2H) , 4,95 (d, J = 9,7 Hz, 1H) , 7,93 (s, 1H) . ESI-MS (m/z) [M+H]+ 332 (56). A3. Preparação de (1-ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S,4S)-4-hidróxi-l-(1-metil-ciclopropanocarbonil)- pirrolidina-2-carboxilico
Figure img0044
(IS,4S)-5-(1-Metil-ciclopropanocarbonil)-2-oxa- 5-aza-biciclo[2,2,1]heptan-3-ona (100 g, 512 mmol), cloridrato de 1-amino-ciclopropanocarbonitrila (62,0 g, 523 mmol), e 2-etilhexanoato de sódio (97%, 96,5 g, 563 mmol) foram dissolvidos em água (500 mL) . A mistura foi agitada por 16 horas a 50°C. Após resfriamento para temperatura ambiente, diclorometano (500 mL) foi adicionado, a mistura foi acidificada por adição de ácido clorídrico (25% m/m, 13,8 mL, 106 mmol), e cloreto de sódio (120 g) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 hora, as fases foram separadas, a camada aquosa foi extraida com diclorometano (3 x 330 mL) e os extratos orgânicos combinados foram concentrados em vácuo a um volume de cerca de 1,1 L. Acetato de etila (1,1 L) foi adicionado, a mistura foi concentrada a vácuo a um volume de cerca de 1 L e heptano (1 L) foi adicionado dentro de 30 minutos. A suspensão resultante foi agitada por 2 horas a 2°C, filtrada, o precipitado foi lavado com acetato de etila/heptano frio 1:1 (v/v, 340 mL) e heptano (340 mL) e seco a vácuo para fornecer o composto titulo como cristais amarelos claros (129,4 g, 90%) . MS (ESI & APCI) : m/z = 278,1 [M + H]+. XH NMR (CDC13, 600 MHz): δ 0,60-0,65 (m, 2H) , 0,89-0,92 (m, 1H) , 0,95-0,98 (m, 1H) , 1,20-1,26 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 1,50-1,57 (m, 2H), 2,13 (ddd, J = 5,0 Hz, 9,0 Hz, 14,1 Hz, 1H) , 2,39 (br d, J= 14,3 Hz, 1H) , 3,76 (dd, J= 4,3 Hz, 11,6 Hz, 1H) , 3,85 (d, J = 11,6 Hz, 1H) , 4,48- 4,53 (m, 1H) , 4,57 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,70 (br s, 1H), 7,92 (br s, 1H). A4. Preparação de (1-ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S,4S)-4-hidróxi-l-(1-metil-ciclopropanocarbonil)- pirrolidina-2-carboxilico a) Cloreto de 1-metil-ciclopropanocarbonila
Figure img0045
Ao ácido 1-metil-ciclopropanocarboxilico (100,1 g, 1000 mmol) e DMF (0,37 g, 5,0 mmol) foi cuidadosamente adicionado sob agitação um cloreto de tionila a ~40°C (125,0 g, 1050 mmol) por 1 hora. Após agitação adicional a 40°C por 1 hora, o produto bruto (122,3 g) foi destilado através de uma coluna Vigreux fornecendo o produto titulo (114,8 g, 96,8%) como um liquido amarelo brilhante, bp. 129-130°C/~ 100 kPa. TH NMR (CDC13, 400 MHz) δ0,98 (m, 2H) , 1,40 (s, 3H) , 1,59 (m, 2H) . b) Éster metilico do ácido (2S,4J?)-4- metanossulfoniloxi-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)- pirrolidina-2-carboxilico
Figure img0046
A uma suspensão de cloridrato do éster metilico de hidroxiprolina (36,3 g, 200 mol), trietilamina (65,8 g, 650 mmol) e dimetilaminopiridina (1,25 g, 10 mmol) em diclorometano (800 mL) foi adicionado a 0°C o cloreto de 1-metil-ciclopropanocarbonila (24,9 g, 210 mmol) por 0,5 h. Após agitação adicional por 2 horas, cloreto de metanossulfonila (28,64 g, 250 mmol; nota 7) foi adicionado por meia hora e agitação a 0°C continuou por 1 hora. A mistura de reação fria foi transferida para um funil separador e lavada com HC1 1 M (400 mL) e salmoura a 10% (400 mL) . As camadas aquosas foram extraidas com diclorometano (400 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas por Na2SO4. Filtração e evaporação do solvente (35-45°C/>l kPa) forneceu produto cristalino bruto (63,8 g) que foi dissolvido em acetato de isobutila (250 mL) a ~70°C. Após semeadura a ~50°C, a cristalização foi completada por resfriamento para temperatura ambiente e agitação a -20°C por toda noite. Filtração e lavagem com acetato de isobutila frio forneceu após secagem (50°C/l kPa/3 horas) o produto titulo (57,5 g, 94,2%) como um pó branco, cristalino, ponto de fusão 102-103°C. [a] D20 = - 10,3 (c 1,0; CHCI3) . XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0,50-0,70 (m, 2H) , 0,90 (m, 1H) , 1,10 (m, 1H) , 1,34 (s, 3H) , 2,23 (m, 1H) , 2,59 (m, 1H) , 3,06 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H) , 3,95 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,63 (br t, 1H), 5,35 (s, 1H). c) (1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S,4S)- 4-hidróxi-l-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2- carboxilico
Figure img0047
A NaOH 2 M (60,0 mL, 120 mmol) foi adicionado a 0°C o éster metilico do ácido (2S,4R)-4- metanossulfoniloxi-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)- pirrolidina-2-carboxilico (30,54 g, 100 mmol) de uma vez. O banho gelado foi removido e a suspensão branca foi aquecida para temperatura ambiente por 1 hora. Após a adição de HC1 2 M (10,0 mL, 20 mmol) cloridrato de 1- aminociclopropanocarbonitrila (11,86 g, 100 mmol) e 2- etilhexanoato de sódio (18,28 g,110 mmol) foram adicionados de uma vez e a mistura de reação bifásica foi agitada a 70°C por 21 horas. Após resfriamento para ~35°C, diclorometano (50 mL) e NaCl (8,0 g) foram adicionados e agitação continuou até o NaCl ser dissolvido. A mistura de reação foi acidificada com HCI 25% (8 mL) , transferida para um funil separador, e extraida com diclorometano (4 x 150 mL) . Todas quatro camadas orgânicas foram lavadas sequencialmente com NaHCOβ 5% (20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) , filtradas, e evaporadas a secura (40°C/> 0,5 kPa) fornecendo um residue cristalino bege (38,5 g) que foi redissolvido em diclorometano (200 mL). A troca do solvente com acetato de etila foi realizada em um evaporador giratório por adição em porções de acetato de etila (350 mL) a 60-80°C/95 kPa e ao mesmo tempo destilando diclorometano. A suspensão de cristal foi resfriada para temperatura ambiente e agitada a -20°C por toda noite. Filtração e lavagem com acetato de etila frio forneceu após secagem (50°C/l kPa/4 horas) o produto titulo (20,8 g, 75,0%) como um pó cristalino, esbranquiçado, ponto de fusão 159, 5-160,5 °C. [a]D20 = - 111,0 (c 1,0; CHCI3) . XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0,58-0,67 (m, 2H) , 0,86-1,02 (m, 2H) , 1,18-1,28 (m, 2H) , 1,33 (s, 3H), 1,48-1,59 (m, 2H), 2,09-2,18 (m, 1H), 2,36 (d, J = 14 Hz, 1H) , 3,76 e 3,86 (AB, J∞= 11,7 Hz, JAX = 4,3 Hz, JBX = 0 Hz, cada 1H), 4,50 (quint, J = 4,6 Hz, 1H) , 4,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H). B. Formação do Composto Tio: 81. Preparação de 2-cloro-4-((S)-2,2,2- trifluoro-1-meti1-etóxi)-benzenotiol a) 2-Cloro-4-fluoro-l-tritilsulfanil-benzeno
Figure img0048
2-Cloro-4-fluoro-benzenotiol (250 g, 1,54 mol) foi dissolvido em diclorometano (1,25 L) e ácido trifluoroacético (120 mL, 1,57 mol) seguido por trifenilmetanol (400 g, 1,54 mol) foram adicionados a temperatura ambiente (banho gelado resfriamento necessário durante adição de trifenilmetanol). A mistura foi agitada por 1 hora e meia a temperatura ambiente, concentrada e seco a vácuo para render o composto titulo como um sólido amarelo (622 g, 99% de pureza por HPLC, 99%), que foi usado sem purificação adicional na próxima etapa. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 6,55 (ddd, J= 2,9 Hz, 8,0 Hz, 8,9 Hz, 1H) , 6,91 (dd, J = 6,2 Hz, 8,9 Hz, 1H) , 6,97 (dd, J = 2,9 Hz, 8,6 Hz, 1H), 7,20-7,27 (m, 9H), 7,34-7,39 (m, 6H). b) 2-Cloro-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil- etóxi)-1-tritilsulfanil-benzeno
Figure img0049
(S)-1,1,1-Trifluoro-propan-2-ol (100 g, 877 mmol) foi dissolvido em dimetilacetamida (600 mL) e a solução foi resfriada para 2°C (banho gelado). Uma solução de t-butóxido de sódio (77,5 g, 790 mmol) em dimetilacetamida (100 mL) foi adicionada a 2°C e a mistura foi agitada por 15 minutos. Essa solução foi tratada com uma solução de 2-cloro-4-fluoro-l-tritilsulfanil-benzeno (200 g, 494 mmol) em dimetilacetamida (100 mL) a temperatura ambiente e subsequentemente agitada por 3 horas a 50°C. A mesma foi então derramada em uma mistura de salmoura (200 mL) , gelo (1,2 kg) e água (2,0 L) , e extraida com éter metilico t-butila (2 x 1.000 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura/água 1:1 (v/v, 300 mL) e concentrados a vácuo para fornecer o produto bruto como um óleo viscoso amarelo. O óleo foi dissolvido em etanol (1,6 L) , antes água (240 mL) foi lentamente adicionada em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada por 14 horas, resfriada para 2 °C (banho gelado) e agitada por mais 2 horas, antes a mesma foi filtrada. O sólido foi lavado com etanol/água 4:1 (v/v, 500 mL) e seco a vácuo para fornecer o composto titulo como um sólido cristalino branco (238 g, 97%). XH NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 1,43 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 4,50 (qq, J = 6,2 Hz, 6,2 Hz, 1H) , 6,44 (dd, J = 2,8 Hz, 8,7 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18-7,27 (m, 9H), 7,33-7,39 (m, 6H) . c) 2-Cloro-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil- etóxi)-benzenotiol
Figure img0050
2-Cloro-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etóxi)-1- tritilsulfanil-benzeno (220 g, 441 mmol) foi dissolvido em diclorometano (800 mL) e ácido trifluoroacético (165 mL, 2,15 mol) foi adicionado a temperatura ambiente, seguido por trietilsilano (110 mL, 674 mmol, resfriamento necessário com banho gelado). Após agitação por 30 minutos a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada a vácuo. Uma solução de hidróxido de potássio (2M em água, 1,1 L) foi adicionada ao residue, e a suspensão foi agitada por 15 minutos. Após filtração, o sólido remanescente foi lavado com água. O filtrado combinado foi acidificado para pH < 2 por adição de ácido cloridrico (25% em água, 330 mL) e extraido com éter metilico t-butila (3 x 500 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de potássio (1M, 330 mL), secos sobre sulfato de sódio, e concentrados a vácuo. O óleo turvo foi tratado com heptano (80 mL) e filtrado. O sólido remanescente foi adicionalmente lavado com heptano (20 mL) . O filtrado combinado foi concentrado e seco a vácuo para render o composto titulo como um liquido incolor (105 g, 93%) . 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 1,49 (dd, J= 6,5 Hz, 0,5 Hz, 3H), 3,75 (s, 1H), 4,55 (qq, J = 6,2 Hz, 6,2 Hz, 1H) , 6,79 (dd, J = 3,0 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H). 82. Preparação de 4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-2- trifluorometil-benzenotiol a) 4-Fluoro-2-trifluorometil-l-tritilsulfanil- benzene
Figure img0051
Trifenilfosfina (126,2 g, 481 mmol) foi dissolvida em tetrahidrofurano (155 mL) e uma solução de cloreto de 4-fluoro-2-trifluorometil-benzenossulfonila (40,0 g, 152 mmol) em tetrahidrofurano (80 mL) foi adicionada no periodo de 30 minutos em temperatura interna de 22°C. A suspensão amarela foi agitada por 15 minutos a temperatura ambiente, então água (48 mL) foi adicionada e a solução limpida resultante agitada por 20 minutos. Solução de hidróxido de sódio concentrada (32% m/m em água, 34 mL, 367 mmol) e água (260 mL) foram adicionadas, o tetrahidrofurano foi destilado completamente a vácuo e a suspensão aquosa resultante foi filtrada. Os sólidos filtrados (trifenilfosfina e óxido de trifenilfosfina) foram lavados completamente com água (360 mL) , os filtrados combinados foram acidificados por adição de ácido cloridrico aquoso (25% m/m em água, 40,0 mL, 307 mmol) , extraidos com diclorometano (1 x 200 mL, 1 x 60 mL) e os extratos orgânicos combinados (cerca de 260 mL) foram empregados na etapa que se segue sem tratamento adicional. Trifenilmetanol (39,7 g, 149,4 mmol) foi dissolvido em uma solução 4-fluoro-2-trifluorometil- benzenotiol bruto em diclorometano (cerca de 260 mL) da etapa precedente e uma solução de ácido trifluoroacético (21,2 g, 186 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionada a temperatura ambiente. Após agitação por 15 horas, a mistura foi basificada por adição subsequente de água (20 mL) , solução concentrado aquosa de hidróxido de sódio (32% m/m, 26,9 g, 215 mmol) e água novamente (240 mL) . As fases foram separadas, a camada aquosa foi extraida com diclorometano (100 mL) e os extratos orgânicos combinados concentrados a vácuo a 50 °C a um volume de cerca de 330 mL. Etanol (400 mL) foi adicionado continuamente a destilação, enquanto o volume total foi mantido constante (troca de solvente). A solução (cerca de 300 mL) foi deixada resfriar para temperatura ambiente, a cristalização iniciou a 42°C. A suspensão foi agitada por 18 horas a temperatura ambiente e por 1 hora a 0°C. Após filtração, o precipitado foi lavado com etanol frio (100 mL) e seco a vácuo a 40°C para propiciar o surgimento do composto titulo como um sólido cristalino branco (52,5 g, 79%). MS (EI): m/z = 243 [CPh3] + . NMR (CDC13, 600 MHz): δ 6,73 (ddd, J= 2,8 Hz, 8,3 Hz, 8,3 Hz, 1H) , 7,04 (dd, J= 5,4 Hz, 8,8 Hz, 1H) , 7,18-7,25 (m, 10H) , 7,35-7,37 (m, 6H) . Análise calculada para C26H18F4S: C, 71,22; H, 4,14; S, 7,31; F, 17,33. Encontrado: C, 71,16; H 4,26; S, 7,15; F, 17,09. b) 4-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-2-trifluorometil-l- tritilsulfanil-benzeno
Figure img0052
T-butóxido de potássio (98% m/m, 39,17 g, 342,1 mmol) foi suspenso em tetrahidrofurano (190 mL) e uma solução de trifluoroetanol (35,65 g, 356,4 mmol) em tetrahidrofurano (28 mL) foi adicionada a temperatura ambiente (exotérmica). A mistura foi agitada por 15 minutos, e uma solução de 4-fluoro-2-trifluorometil-1- tritilsulfanil-benzeno (125 g, 285 mmol) em l-metil-2- pirrolidona (240 mL) e tetrahidrofurano (290 mL) foi adicionada. A solução marrom resultante foi agitada por 30 minutos a temperatura ambiente, seguido por 2 horas a 45°C temperatura interna. Após isto, água (720 mL) , salmoura (125 mL), e éter metilico de t-butila (720 mL) foram adicionados e fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio (59,3 g, 1015 mmol) em água (380 mL) e concentrada a vácuo a 40°C a um volume de cerca de 400 mL. A solução foi diluida com etanol (300 mL) , e mais etanol (480 mL) foi adicionado continuamente à destilação, enquanto o volume total foi mantido constante a cerca de 700 mL (troca de solvente). A suspensão resultante foi agitada por 14 horas a temperatura ambiente e 1 hora a 0°C, antes água (140 mL) foi adicionada e a suspensão foi agitada por mais uma hora e meia a 0°C. Após filtração, o precipitado foi lavado com etanol frio/água 5:1 (v/v, 288 mL) e seco a vácuo para render o composto titulo como cristais finos amarelos (140,9 g, 95%). MS (EI): m/z = 243 [CPh3] + . XH NMR (CDC13, 600 MHz): δ4,26 (q, J = 8,0 Hz, 2H) , 6,61 (dd, J = 2,9 Hz, 8,8 Hz, 1H) , 7,04 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,07 (d, J= 2,9 Hz, 1H), 7,18-7,25 (m, 9H), 7,33-7,37 (m, 6H). c) 4-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-2-trifluorometil-benzenotiol
Figure img0053
4-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-2-trifluorometil-1- tritilsulfanil-benzeno (100 g, 193 mmol) foi dissolvido em diclorometano (600 mL) e ácido trifluoroacético (44,9 g, 386 mmol) foi adicionado a temperatura ambiente, seguido por uma solução de trietilsilano (24,9 g, 214 mmol) em diclorometano (75 mL) a 18°C (banho gelado resfriamento). A mistura amarela foi agitada por 3 horas a temperatura ambiente. Água (600 mL) foi então adicionada e diclorometano foi destilado a vácuo com agitação vigorosa. Éter metilico de t-butila (600 mL) foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi basificada por adição de uma solução aquosa concentrada de hidróxido de sódio (32% m/m, 54 mL, 583 mmol) em pH 12. As fases foram separadas, a camada aquosa foi extraida com éter metilico de t-butila (400 mL) , acidificada por adição de ácido clorídrico (25% m/m em água, 35 mL, 268 mmol) em pH 3, e extraida com éter metilico de t-butila (600 mL). O extrato orgânico foi lavado com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (16,1 g, 193 mmol) em água (500 mL) , e água (500 mL) e concentrado a vácuo para fornecer o composto titulo como um liquido amarelo claro (49,7 g, 90%). MS (ESI & APCI, neg): m/z = 275,0 [M - H] + . XH NMR (CDC13, 600 MHz): δ 3,66 (q, J = 2,5 Hz, 1H) , 4,36 (q, J = 8,0 Hz, 2H) , 6,99 (dd, J = 2,9 Hz, 8,6 Hz, 1H) , 7,23 (d, J= 2,8 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H) . 83. Preparação de 4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-2- trifluorometil-benzenotiol al) l-Bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-2-trifluorometi1-benzeno
Figure img0054
A uma solução 2,4 M de t-butóxido de sódio em THF (156,3 mL, 375 mmol, Chemetall)foi adicionado DMF (38,5 mL, 500 mmol) e então 2,2,2-trifluoroetanol (41,27 g, 413 mmol) . Após a adição de 2-bromo-5- fluorobenzotrifluoreto (60,8 g, 250 mmol) a mistura de reação foi aquecida ao refluxo e agitada a ~80°C por 7 horas. Após resfriamento para 25°C, TBME (800 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi lavada com HC1 1M (400 mL) , NaHCO3 5% (400 mL) e salmoura 10% (400 mL) . A camada orgânica foi seca (Na2SO4) , filtrada e evaporada a secura (60°C/> 0,5 kPa), fornecendo o produto titulo bruto (80,0 g, 99,1%) como um sólido amarelo que foi usado sem purificação na próxima etapa 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 4,38 (q, J = 7,9 Hz, 2H) , 6,98 (dd, Ji = 8,6 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 8,9 Hz, 1H). bl) 4-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-2-trifluorometil-benzenotiol
Figure img0055
A uma solução de l-bromo-4-(2,2,2-trifluoro- etóxi)-2-trifluorometil-benzeno (80,8 g 250 mmol) em tolueno (1.000 mL) foi adicionado éter dietilico (52 mL, 500 mmol). Após resfriamento para -75°C, bultil-litio 2,5 M em tolueno (105 mL, 263 mmol) foi adicionado a -75°C por 30 minutos e a agitação a -75°C continuou por 30 minutos. Enxofre em pó (8,8 g, 275 mmol) foi então adicionado a -75 °C de uma vez e a agitação continuou por 7 horas. A suspensão amarela fria foi derramada a uma mistura agitada de tolueno (1000 mL) e 0,5M NaOH (1.000 mL). Após agitação vigorosa por 5 minutos as duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com tolueno (500 mL) . A camada aquosa foi resfriada para ~10°C, acidificada com 6M HCI (~150 mL) e extraida com diclorometano (1000 mL). A camada de diclorometano foi lavada com salmoura 10% (1.000 mL) , seca com Na2SÜ4, filtrada e evaporada a secura (60°C/> 0,5 kPa) fornecendo produto bruto amarelo oleoso (58,2 g) . Purificação por destilação forneceu o produto titulo (55,1 g, 79,8%) como um óleo amarelo brilhante, bp. 84-86°C/0,23 kPa. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 3,66 (q, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,36 (q, J = 8,1 Hz, 2H) , 6,98 (dd, Jr = 8,6 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H) . b2) 4-(2,2,2-Trifluoro-etóxi)-2-trifluorometil-benzenotiol
Figure img0056
A uma solução de l-bromo-4-(2,2,2-trifluoro- etóxi)-2-trifluorometil-benzeno (16,2 g, 50 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado a 20°C sob agitação cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de litio 1,3 M (1:1) em THF (46,2 mL = 45,2 g, 60 mmol Turbo-Grignard, Chemetall) por 30 minutos. Após agitação a 20 °C por 2 horas a solução amarela, limpida, foi resfriada para 0°C e enxofre em pó (1,84 g, 57,5 mmol) foi adicionado de uma vez. Agitação a 0°C continuou por 2 horas e a mistura de reação foi hidrolisada sob agitação vigorosa com 0,5 M HCI (200 mL) e extraida duas vezes com TBME (200 mL & 100 mL) . As duas camadas orgânicas foram lavadas com 0,5 M NaOH (200 mL), a camada de NaOH foi acidificada sob resfriamento em gelo com 6 M HCI (20 mL) e extraida com TBME (200 mL). A camada de TBME foi lavada com salmoura 10% (100 mL), seca (NasSO4) , filtrada e evaporada (^60°C/> 0,5 kPa) fornecendo o produto titulo bruto (11,4 g) como um sólido amarelo que foi purificado por destilação de Kugelrohr (11,1 g, 80,4%), bp. « 90°C/0,2 kPa. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 3,66 (q, J = 2,4 Hz, 1H) , 4,36 (q, J = 8,1 Hz, 2H) , 6,98 (dd, Ji = 8,6 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H). 84. Preparação de 2-cloro-4-((S)-2,2,2- trifluoro-1-meti1-etóxi)-benzenotiol a) l-bromo-2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1- metil-etóxi)-benzeno
Figure img0057
A 2,4 M t-butóxido de sódio em THF (156,3 mL, 375 mmol) foram adicionados com agitação (S)-1,1,1- trifluoro-propan-2-ol (47,1 g, 413 mmol), DMF (77,0 mL, 1.000 mmol) e l-bromo-2-cloro-4-fluoro-benzeno (52,4 g, 250 mmol) . A mistura de reação foi aquecida ao refluxo e agitada a ~80° por 19 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente TBME (1000 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi lavada com 1M HCI (500 mL) , 5% NaHCO3 (500 mL) e 10% salmoura (400 mL) . As camadas aquosas foram extraídas com TBME (400 mL) e as camadas orgânicas foram secas (Na2SO4) , filtradas e evaporadas a secura (<60°C/> 0,5 kPa) fornecendo 75,8 g produto título bruto. Destilação através de uma coluna Vigreux forneceu um óleo incolor (71,5 g, 94,2%), bp. ~70°C/ 0,01 kPa. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1,50 (dd, Jr = 6,4 Hz, J2 = 0,5 Hz, 3H) , 4,59 (hept, J = 6,2 Hz, 1H) , 6,76 (dd, Ji = 8,9 Hz, J2 = 3,0 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 8,9 Hz, 1H). b) 2-Cloro-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etóxi)-benzenotiol
Figure img0058
A uma solução de l-bromo-2-cloro-4-((S)-2,2,2- trifluoro-l-metil-etóxi)-benzeno (15,2 g, 50 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado, com agitação a 20°C 1,3 M cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (1:1) em THF (50,0 mL = 49,0 g, 65 mmol Turbo-Grignard, Chemetall)por 30 minutos. Após agitação adicional a 20°C por 2 horas a solução amarela foi resfriada para -5°C e enxofre (1,92 g, 60 mmol) foi adicionado de uma vez. Após agitação a 0°C por 2 horas, o banho gelado foi removido e a mistura de reação foi hidrolisada com 1 M HC1 (125 mL) . A mistura de reação foi extraída duas vezes com TBME (200 mL & 100 mL) e as camadas orgânicas foram lavadas com 1 M NaOH (125 mL). A camada de NaOH foi separada, resfriada para ~10°C e acidificada com 6 M HC1 (25 mL) . Após extração com TBME (200 mL) e lavagem com 10% salmoura (100 mL) a camada orgânica foi seca (Na2SO4) , filtrada e evaporada (^50°C/> 0,5 kPa) fornecendo (10,1 g, 78,7%) do produto título bruto como um sólido amarelo. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1,49 (dd, Ji = 6,5 Hz, J2 = 0,5 Hz, 3H) , 3,75 (s, 1H) , 4,55 (hept, J = 6,2 Hz, 1H) , 6,79 (dxd, J\ — 8,9 Hz, J2= 3,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H) . B5. Preparação de 3-[4-(2-metil-piridin-4-il)-2- trifluorometil-fenilsulfanil]-propionamida a) 4-Bromo-2-trifluorometil-benzenotiol
Figure img0059
Cloreto de 4-bromo-2-trifluorometil-benzenossulfonila (375 g, 1,16 mol) foi dissolvido em tolueno (1,5 L) e uma solução de trifenilfosfina (994 g, 3,79 mol) em tolueno (1,5 L) foi adicionada a 5 - 10°C dentro de 45 minutos. A suspensão amarela foi agitada a 0 - 5°C por 30 minutos, então água (360 mL) foi adicionada a 5 - 12°C (exoterma forte) e a suspensão incolor resultante foi agitada por 20 minutos a temperatura ambiente. Após filtração, o precipitado foi lavado com tolueno (1 L) . Os orgânicos combinados foram extraídos com uma solução de hidróxido de potássio (1M em água, 2,8 L). Durante a extração, 3 camadas foram formadas. A camada superior foi descartada e a outras duas foram lavadas com tolueno (1 L) . A fase aquosa foi acidificada para pH 3-4 por adição de ácido citrico (280 g, 1,46 mol). Após adição de n-heptano (1 L), o precipitado foi filtrado e lavado com n-heptano (500 mL) . As camadas do filtrado combinado foram separadas e a fase aquosa foi extraida com n-heptano (1,5 L) . Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio. Gel de silica (250 g) foi então adicionado, a pasta foi agitada por 10 minutos a temperatura ambiente, filtrada e o gel de sílica filtrado foi lavado com n- heptano (1 L) . O filtrado combinado foi concentrado e seco a vácuo a 45°C para fornecer 291,2 g (98%) do composto título como um líquido incolor, que foi empregado sem purificação adicional na próxima etapa. MS (EI): m/z = 256, 9, 254,9 [M + H] + . 1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 3,76 (q, J = 2,8 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J = 2,0 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,9 Hz, 1H). b) 3-(4-Bromo-2-trifluorometil-fenilsulfanil)- propionamida
Figure img0060
4-Bromo-2-trifluorometil-benzenotiol (259,2 g, 1,01 mol) foi dissolvido em metanol (1,3 L) e água (2,6 L) então acrilamida (130 g, 1,82 mol), seguido por tetraborato de sódio (25,9 g, 129 mmol) foram adicionados a temperatura ambiente. A suspensão foi agitada por 40 horas. Após filtração, o sólido foi lavado com água (2,6 L) e n-heptano (2,6 L) e seco a vácuo para render o composto título como um pó branco (325,6 g, 98%). MS (EI): m/z = 330,0, 328,0 [M + H]+. TH NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 2,40 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 6,92 (bs, 1H) , 7,37 (bs, 1H) , 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,82- 7,88 (m, 2H). cl) 3-[4-(2-Metil-piridin-4-il)-2-trifluorometil-fenilsulfanil]-propionamida
Figure img0061
3-(4-Bromo-2-trifluorometil-fenilsulfanil)- propionamide (300 g, 914 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (3,0 L) e carbonato de potássio (300 g, 2,17 mol). Então, éster do ácido 2-metilpiridina-4- borônico (285 g, 1,3 mol) e água (240 mL) foram adicionados. A solução foi degaseificada e [l,lr— bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (30 g, 41 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 20 horas a 50°C. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mesma foi derramada em água fria (5°C, 5 L) e extraida com acetato de etila (1 x 3,5 L, 2 x 1,5 L) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura/água (1:1 v/v, 750 mL) e salmoura (750 mL) , antes metanol (600 mL) foi adicionado e a mistura foi seca sobre sulfato de sódio. Gel de silica (400 g) foi adicionado, a pasta foi filtrada e lavada com acetato de etila/metanol (9:1 vr/vr,1,5 L). Os filtrados combinados foram concentrados a vácuo. O residuo foi suspenso em tolueno (600 mL) e n-heptano (300 mL) e agitada por 5 minutos a 60°C e por 1 hora a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com tolueno/n-heptano (4:1 v/v, 300 mL) e n-heptano (300 mL) , e seco a vácuo para fornecer 230,3 g do material cristalino marrom. Os cristais foram adicionalmente purificados por trituração em isopropanol/heptano (1:1 v/v, 600 mL) por 30 minutos a temperatura ambiente e 30 minutos a 0 - 4°C (banho gelado) O precipitado foi filtrado, lavado com n- heptano/isopropanol (4:1 v/v, 300 mL) , e seco a vácuo a 65 °C para render o composto titulo como um sólido cristalino marrom claro (215,7 g, 69%) . MS (EI) : m/z = 341,1 [M + H] + . XH NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 2,48 (t, J= 7,2 Hz, 2H) , 2,54 (s, 3H) , 3,32 (t, J= 7,2 Hz, 2H) , 6,95 (bs, 1H) , 7,41 (bs, 1H) , 7,58 (dd, J= 1,6 Hz, 5,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,77 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,02-8,08 (m, 2H) , 8,52 (d, J= 5,1 Hz, 1H) . c2) 3-[4-(2-Metil-piridin-4-il)-2-trifluorometil-fenilsulfanil]-propionamida ("One pot"a partir de bromopicolina)
Figure img0062
4-Bromo-2-metilpiridina (6,0 g, 34,9 mmol) foi dissolvida em dimetilformamida (60 mL) antes acetato de potássio (10,0 g, 102 mmol) e 4,4,4'F,4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (10 g, 39,4 mmol) foram adicionados a temperatura ambiente. A solução foi desgaseificada e [1,1'' — bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (400 mg, 547 mol) foi adicionado. A mistura de reação marrom foi agitada por 22 horas a 80 °C. Após resfriamento para temperatura ambiente, 3-(4-bromo-2-trifluorometil- fenilsulfanil)-propionamida (8,0 g, 24,4 mmol), carbonato de potássio (8,0 g, 57,9 mmol), dimetilformamida (20 mL) , e água (16 mL) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada, agitada por 30 minutos a temperatura ambiente e foi acrescentado também [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II) (400 mg, 547 mol). A mistura de reação marrom resultante foi agitada por 20 horas a 60°C. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mesma foi derramada em água (150 mL) e extraida com acetato de etila (1 x 80 mL, 2 x 40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura/água (1:1 v/v, 20 mL) e salmoura (20 mL) , metanol (16 mL) foi adicionado e a mistura foi seca sobre sulfato de sódio. Gel de silica (16 g) foi adicionado, a pasta foi filtrada e lavada com acetato de etila/metanol (9:1 v/v, 40 mL). Os filtrados combinados foram concentrados a vácuo. O residuo foi tratado com tolueno/n-heptano (1:1 v/v, 24 mL) e a suspensão resultante foi agitada por 30 minutos a temperatura ambiente. Após filtração, o precipitado foi lavado com tolueno/n-heptano (4:1 v/vr 10 mL) e n-heptano (10 mL) e seco a vácuo para fornecer o composto titulo como cristais marrons (5,7 g, 71%) . MS (EI) : m/z = 341,1 [M + H]+. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 2,48 (t, J= 7,2 Hz, 2H) , 2,54 (s, 3H), 3,32 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,95 (bs, 1H), 7,41 (bs, 1H), 7,58 (dd, J = 1,6 Hz, 5,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,77 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,02-8,08 (m, 2H) , 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H). B6. Preparação de 3-[4-(l-metil-lH-pirazol-4- il)-2-trifluorometil-fenilsulfanil]-propionamida
Figure img0063
3-(4-Bromo-2-trifluorometil-fenilsulfanil)-proprionamida (160 g, 488 mmol) foi dissolvido com Ar em N,N-dimetilformamida (1,5 L) antes l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (143 g 687 mmol), carbonato de potássio (160 g, 1,16 mol), e água (130 mL) foram adicionados. A solução foi desgaseificada e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (24,0 g, 20,8 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 16 horas a 50°C. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi derramada sobre água (5 L) e extraída com acetato de etila (1 x 3 L, 2 x 1 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1 L) , o volume foi reduzido a vácuo para cerca de 2 L e seco sobre sulfato de sódio. O filtrado resultante foi adicionalmente reduzido a vácuo até precipitação ocorrer e uma pasta homogênea ter se formado. Éter metílico t-butila (1 L) foi então adicionado em porções à destilação, mantendo o volume total constante (troca de solvente). A suspensão foi resfriada para 5°C (banho gelado) e filtrado. O precipitado foi lavado com éter metílico t-butila (500 mL) e seco a vácuo para prover 141 g do composto título como um sólido cristalino marrom (88%). MS (ESI & APCI) : m/z = 330,1 [M + H] + . NMR (CDC13, 600 MHz): δ 2,54 (t, J =Hz, 2H) , 3,27 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 5,39 (bs, 1H) , 5,52 (bs, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,73 (bs, 1H), 7,77 (d, J = 0,7 Hz, 1H). B7. Preparação de cloreto de 4-(2-metil-piridin- 4-il)-2-trifluorometil-benzenotiol a) 4-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-2-metil- piridina
Figure img0064
A uma suspensão agitada de ácido 4-fluoro-3- (trifluorometil)fenilborônico (42,6 g, 205 mmol) em tolueno (200 mL) foram adicionados 4-bromo-2-metilpiridina (34,4 g, 200 mmol) e 2 M carbonato de potássio aquoso (200 mL) . Após a adição de complexo de dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)-ferroceno-paládio(II) diclorometano (81,7 mg, 0,1 mmol), a mistura de reação amarelada de duas fases foi agitada com refluxo a 88 °C por 23 horas. A mistura de reação amarronzada resultante foi resfriada para temperatura ambiente e extraida com tolueno (200 mL). Após lavagem com 10% salmoura (2 00 mL) , a camada de tolueno foi seca com NasSCU (50 g) e então tratada com agitação com carvão (2 g) por 30 minutos. Filtração e evaporação (50°C/> 1 kPa) forneceram o produto titulo bruto (50,7 g, 99,4%) como um residue cristalino, esbranquiçado que foi empregado sem purificação na próxima etapa. NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2,64 (s, 3H) , 7,25-7,36 (m, 3H) , 7,76-7,82 (m, 1H) , 7,84 (dd, Ji = 6,7 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 8,58 (d, J = 5,0 Hz, 1H) . ESI-MS (m/z) [M+H] + 256,3 (100). b) 4-(4-t-Butilsulfanil-3-trifluorometil-fenil)- 2-metil-piridina
Figure img0065
A uma solução de 4-(4-fluoro-3-trifluorometil- fenil)-2-metil-piridina (51,0 g, ~200 mmol) em THF (100 mL) foram cuidadosamente adicionados a temperatura ambiente 2-metil-2-propanotiol (23,5 g, 260 mmol) e DMF (29,2 g, 400 mmol). Solução de t-butóxido de sódio 25% em THF (96,1 g = 106 mL, 250 mmol, Chemetall) foi adicionada por 50 minutos e a suspensão bege foi agitada a 50°C por 17 hora. A suspensão marrom foi transferida para um funil separador, enchido com TBME (500 mL) , e lavado com água (500 mL) e com 10% salmoura (500 mL) . As duas camadas aquosas foram extraidas com TBME (300 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SOí) . Filtração e evaporação (45°C/> 1 kPa) forneceram o produto titulo bruto (65,5 g, 100,6%) como um óleo marrom que foi empregado sem purificação na próxima etapa. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1,39 (s, 9H) , 2,65 (s, 3H) , 7,33 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,73 (dd, Ji = 8,1 Hz, J2 = 1,9 Hz, 1H) , 7,83 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 1,9, 1H) , 8,60 (d, J= 5,4, 1H). ESI-MS (m/z) [M+H]+ 326 (100). c) Cloridrato de 4-(2-metil-piridin-4-il)-2- trifluorometil-benzenotiol
Figure img0066
4-(4-t-Butilsulfanil-3-trifluorometil-fenil)-2- metil-piridina (65,1 g, ~200 mmol) foi dissolvida em HCI 5 M (800 mL) e a solução amarelada foi aquecida e agitada a 100°C com refluxo por 22 horas. Após resfriamento (~ 1 hora) e agitação a temperatura ambiente por meia hora, a suspensão bege foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com água deionizada (400 mL) e acetona (200 mL) e então seca (5O°C/>1 kPa/24 horas) para fornecer 57,4 g (93,9%) do composto titulo como um pó cristalino, esbranquiçado, ponto de fusão >270°C (dec.) . 1H NMR (CDC13 + 2 gotas de TFA, 400 MHz) δ 2,96 (s, 3H) , 4,06 (q, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,74 (dd, Ji = 8,3 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,93 (dd, Ji = 6,3 Hz, J2 = 1,9 Hz, 1H) , 7,97 (d, J = 1,9, 1H) , 8,79 (d, J = 6,2 Hz, 1H) , 9,96 (s, 14H, TFA) , 15,18 (br s, 1H) . ESI-MS (m/z) [M-HC1]" 270 (100) . B8 . Preparação de 4- (l-metil-lJ?-pirazol-4-il) -2- trifluorometil-benzenotiol
Figure img0067
4-(4-t-Butilsulfanil-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-lH-pirazol (40,0 g, 127 mmol) foi suspenso em ácido clorídrico (25% peso/peso, 780 mL) e agitado a 100°C com refluxo. Parte do ácido clorídrico foi destilada (cerca de 80 mL) . Após a reação estar completa, conforme mostrado por HPLC, a mesma foi resfriada para 85°C, água (240 mL) foi adicionada, e a mistura foi resfriada adicionalmente para 20°C. O pH foi ajustado para 4,0 por adição de uma solução de hidróxido de sódio (32% peso/peso, cerca de 480 mL) em água (960 mL) . A fase aquosa foi extraída com 2-metiltetrahidrofurano (2 x 320 mL), os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de cloreto de sódio (40,0 g) em água (400 mL) e concentrados a vácuo. O resíduo foi redissolvido em tetrahidrofurano (260 mL) , concentrado a vácuo, dissolvido novamente em tetrahidrofurano (110 mL) e filtrado a fim de remover sais inorgânicos. O precipitado foi lavado com tetrahidrofurano (30 mL) e o filtrado combinado foi concentrado a vácuo para obter o composto título como um sólido marrom claro (32,4 g, 98,6%), que foi empregado sem purificação adicional na próxima etapa. C. Formação de Produto Cl. Preparação de (1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido(2S,4K)-4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etóxi)-benzenossulfonil]-1-(1-trifluorometil- ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico a) Éster (3S,5S)-5-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-1-(1-trifluorometil- ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-3-ilico do ácido benzenossulfônico
Figure img0068
(1-ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S, 4S)-4- hidróxi-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)- pirrolidina-2-carboxilico (100,0 g, 301,8 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (500 mL) . A mistura foi resfriada para 2 °C (banho gelado), cloreto de benzenossulfonila (99%, 48 mL, 370,5 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (98%, 2,0 g, 16,0 mmol), e trietilamina (75,0 mL, 539 mmol) foram adicionados subsequentemente e a mistura foi agitada por 15 minutos. A reação foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 20 horas. Após resfriamento para 2°C (banho gelado), água (150 mL) e metanol (350 mL) foram adicionados. Tetrahidrofurano foi destilado cuidadosamente a vácuo (cerca de 500 mL) e água (500 mL) foi adicionada lentamente. Após adição de 300 mL de água, a cristalização foi induzida por adição de sementes de cristal. A suspensão resultante foi agitada por 30 minutos a 2 °C (banho gelado) e filtrada. O sólido foi lavado com metanol/água 1:2 (v/v, 300 mL) e heptano (300 mL) e seco a vácuo para fornecer o composto titulo como cristais esbranquiçados (140,8 g, 99%). XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,06-1,27 (m, 4H) , 1,28-1,41 (m, 2H) , 1,44-1,54 (m, 2H) , 2,26 (ddd, J = 5,9 Hz, 9,4 Hz, 14,2 Hz, 1H) , 2,59 (ddd, J= 3,8 Hz, 3,8 Hz, 14,2 Hz, 1H) , 3,90 e 4,03 (ABX, JAB = 12,5 Hz, JAX = 4,0 Hz, JBX = 5,2 Hz, cada 1H) , 4,57 (br d, J= 5,1 Hz, 1H) , 5,02-5, 09 (m, 1H) , 7,08 (br s, 1H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,71 (t, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H). b) (1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S,4J?)- 4-[2-cloro-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi)- benzenossulfonil]-1-(1-trifluorometil- ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxilico Etapa 1: (1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S, 47?) -4- [2-cloro-4- ( (S) -2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi) - fenilsulfanil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)- pirrolidina-2-carboxilico
Figure img0069
Éster de (3S,5S)-5-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-1-(1-trifluorometil-ciclopropano- carbonil)-pirrolidin-3-ila do ácido benzenossulfônico (225 g, 477 mmol) foi dissolvido em dimetilacetamida (1,125 L) e carbonato de potássio (166,5 g, 1,193 mol) foi adicionado. A temperatura ambiente, uma solução de 2- cloro-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etóxi)-benzenotiol (142 g, 553,2 mmol) em tetrahidrofurano (135 mL) foi adicionada lentamente, mantendo a temperatura interna abaixo de 29°C (resfriamento necessário com banho gelado) . A mistura foi agitada por 5 horas e meia a temperatura ambiente. Após adição de gelo (700 g) e água (2 L) , a mistura foi extraida com éter metilico de t-butila (1 x 1,5 L, 3 x 750 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (450 mL) e concentrados a vácuo para render o composto titulo como um óleo viscoso marrom (300,4 g). O produto bruto (contendo dimetilacetamida) foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 2: (1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S, 4R)-4-[2-Cloro-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etóxi) - benzenossulfonil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
Figure img0070
Oxones *1.5kg,2.44 mol) foi suspenso em metanol (1,225 L) e água (385 mL) e uma solução de (1- ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4- ((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etóxi)-fenilsulfanil]-1-(1- trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2- carboxilico (produto bruto, contendo dimetilacetamida, 90,5% de pureza m/m, 300,4 g, 477,2 mmol) em metanol (800 mL) foi adicionado a uma temperatura de reação de 10 18 °C (resfriamento necessário com banho gelado) . A mistura foi agitada por 20 horas a temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada e o sólido remanescente foi lavado com metanol (900 mL) . Água (900 mL) foi adicionada ao filtrado e metanol foi destilado a vácuo. A solução resultante foi extraida com éter metilico de t-butila (2 x 900 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de metabissulfito de sódio (40,0 g, 206 mmol) em água (450 mL), uma solução de hidrogenocarbonato de potássio (1M em água, 450 mL) , e salmoura (450 mL) . Após secagem sobre sulfato de sódio, gel de silica (300 g) foi adicionado. A suspensão resultante foi filtrada e o gel de silica remanescente foi lavado com éter metilico de t-butila (900 mL) . Os filtrados combinados foram concentrados a vácuo e azeotropados com metanol (2 x 500 mL) . O produto bruto (espuma branca, 270 g) foi dissolvida em metanol (450 mL) e adicionada água (4 L) com agitação vigorosa. A suspensão foi agitada por 18 horas a temperatura ambiente, filtrada e o sólido foi lavado com água (900 mL) e heptano (900 mL) . Após secagem a vácuo, o composto titulo foi obtido como um sólido branco amorfo (259 g, 97,6% de pureza por HPLC, 88% em 2 etapas) . MS (ESI & APCI) : m/z = 602,1 [M + H]+, 619,1 [M + NH4] + . NMR (CDC13, 400 MHz): δ 1,11-1,21 (m, 2H) , 1,30-1,43 (m, 1H) , 1,35-1,40 (m, 1H) , 1,42-1,47 (m, 1H), 1,49-1,56 (m, 3H), 1,57 (d, J= 7,1 Hz, 3H) , 2,16-2,23 (m, 1H) , 2,86 (ddd, J = 5,6 Hz, 8,3 Hz, 14,2 Hz, 1H) , 3,85 (dd, J = 7,5Hz, 13,6 Hz, 1H) , 4,34- 4,39 (m, 1H) , 4,72 (br d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,76-4,84 (m, 2H), 7,02 (dd, J= 2,5 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H). C2. Preparação de (1-ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S,4R)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-4-[4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-2-trifluorometil- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxilico al) Éster de (3S,5S)-5-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)- pirrolidin-3-ila do ácido benzenossulfônico
Figure img0071
(1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S, 4S)-4- hidróxi-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2- carboxilico (62,0 g, 224 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (98%, 1,5 g, 12,0 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (370 mL) , cloreto de benzenossulfonila (31,1 mL, 242 mmol), seguido por trietilamina (49,8 mL, 358 mmol) foram adicionados a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 16 horas. Após isto, a mesma foi diluida com água (140 mL) e acidificada por adição de ácido clorídrico (25% m/m, 21,4 mL) . As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (160 mL) . As fases aquosas combinadas foram extraídas com diclorometano (160 mL) , os extratos orgânicos combinados foram concentrados em vácuo a um volume de 430 mL. O solvente foi trocado através de destilação a vácuo continua (temperatura interna de 40°C, 67,0 - 17,0 kPa) para etanol (670 mL adicionado), o volume total foi mantido constante (430 mL). A solução resultante foi deixada resfriar para temperatura ambiente e sementes de cristal (cerca de 10 mg) foram adicionadas para iniciar a cristalização. Após a cristalização ter iniciado, a suspensão foi agitada por 30 minutos a temperatura ambiente, heptano (430 mL) foi adicionado dentro de 50 minutos e a mesma foi agitada por 12 horas. A suspensão foi então filtrada, o precipitado foi lavado com heptano/etanol 2:1 (v/v, 321 mL) e heptano (107 mL) e seco a vácuo a 4 0 °C para render o composto titulo como um sólido cristalino branco (80,0 g, 85%). MS (ESI & APCI): m/z = 418,1 [M + H]+. TH NMR (CDC13, 600 MHz): δ 0,59-0,64 (m, 1H) , 0,65-0,69 (m, 1H) , 0,80-0, 90 (m, 1H) , 0,99-1,05 (m, 1H) , 1,12-1,21 (m, 2H) , 1,30 (s, 3H) , 1,47-1,53 (m, 2H) , 2,15 (ddd, J= 5,8 Hz, 9,2 Hz, 14,6 Hz, 1H) , 2,70 (br d, J = 14,0 Hz, 1H) , 3,83 (dd, J = 3,8 Hz, 12,3 Hz, 1H) , 4,08 (dd, J= 5,3 Hz, 12,4 Hz, 1H), 4,55 (br s, 1H), 5,04- 5,08 (m, 1H) , 7,49 (br s, 1H) , 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,70 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 7,6 Hz, 2H). bl) (1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S,4.R) -1- (1-metil-ciclopropanocarbonil) -4- [4- (2,2,2- trifluoro-etóxi)-2-trifluorometil-fenilsulfanil]- pirrolidina-2-carboxilico
Figure img0072
Uma solução de 4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-2- trifluorometil-benzenotiol (56,1 g, 196 mmol) em tetrahidrofurano (93 mL) foi adicionado a temperatura ambiente a uma suspensão de t-butóxido de potássio (22,8 g, 203 mmol) em tetrahidrofurano (370 mL). A solução limpida marrom alaranjada foi agitada por 20 minutos e uma solução de éster do ácido benzenossulfônico (3S,5S)-5-(1- ciano-ciclopropilcarbamoil)-1-(1-metil-ciclopropano- carbonil)-pirrolidin-3-ila (74,4 g, 178 mmol) em dimetilacetamida (240 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada por 15 horas a temperatura ambiente. Água (550 mL) e acetato de etila (500 mL) foram adicionados e fases foram separadas. A camada aquosa foi extraida com acetato de etila (500 mL) , os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de cloreto de sódio (124 g) em água (1,1 L) (2 x 600 mL) e concentrados a vácuo a um volume de cerca de 2 60 mL. Tolueno (600 mL) foi adicionado, a mistura novamente concentrada a vácuo a um volume de cerca de 260 mL e adicionalmente tolueno (240 mL) foi adicionado. A mistura aquecida (temperatura interna 45°C) foi filtrada, o precipitado foi lavado com tolueno (120 mL) e o filtrado combinado foi deixado resfriar lentamente para temperatura ambiente (dentro de 60 minutos). A cristalização iniciou a 26°C de temperatura interna. A suspensão foi agitada por 1 hora a 22 °C, heptano (620 mL) foi adicionado dentro de 45 minutos e a suspensão foi agitada por 17 horas a temperatura ambiente antes a mesma foi filtrada. O precipitado foi lavado com tolueno/heptano 1:1 (v/v, 240 mL) e heptano (120 mL) e seco a vácuo a 40 °C para prover o composto titulo como cristais esbranquiçados (87,7 g, 96,1% de pureza, 88%). MS (ESI &APCI): m/z = 536, 1 [M + H] + . NMR (CDC13, 600 MHz): δ 0,58-0,62 (m, 1H) , 0,64-0, 68 (m, 1H) , 0,89- 0,93 (m, 1H) , 1,04-1,09 (m, 1H) , 1,16-1,22 (m, 2H) , 1,31 (s, 3H) , 1,45-1,55 (m, 2H) , 1,88-1, 94 (m, 1H) , 2,79-2,85 (m, 1H) , 3, 83-3,88 (m, 1H) , 3,91-3,98 (m, 2H) , 4,41 (q, J = 7,9Hz, 2H) , 4,61 (dd, J = 4,7 Hz, 8,0 Hz, 1H) , 7,12 (dd, J = 2,9 Hz, 8,6 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 7,61 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,04 (br s, 1H). b2) (1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S,4R)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-4-[4-(2,2,2- trifluoro-etóxi)-2-trifluorometil-fenilsulfanil]- pirrolidina-2-carboxilico
Figure img0073
A uma suspensão agitada de 4-(2,2,2-trifluoro- etóxi)-2-trifluorometil-benzenotiol (30,4 g, 110 mmol) e éster (3S, 5S) -5-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-1-(1-metil- ciclopropanocarbonil) -pirrolidin-3-ila benzenossulfonato (41,7 g, 100 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado, a temperatura ambiente, t-butóxido de litio 20% em THF (44,0 g = 49,5 mL, 110 mmol) por 40 minutos. Após agitação a temperatura ambiente por 18 horas, a mistura de reação foi hidrolisada com água deionizada (400 mL) e extraida duas vezes com acetato de etila (400 mL & 200 mL) . Ambas as camadas orgânicas foram lavadas com 10% salmoura (200 mL), combinadas, secas por Na2SO4, e filtradas. Evaporação do solvente com secagem cuidadosa (45°C/>1 kPa) forneceu 56,3 g do produto bruto como uma espuma esbranquiçada, volumosa, que foi dissolvida em 250 mL de tolueno a 50°C. A cristalização, que iniciou durante resfriamento, foi completada após agitação a temperatura ambiente por 1 hora, por adição gota a gota de 200 mL de heptano (observação 11) , seguido por agitação a temperatura ambiente por 20 horas. Filtração e secagem (50°C/l kPa/3 dias para remoção de tolueno para ~1%) rendeu 51,2 g (95,7%) do produto titulo como um pó cristalino esbranquiçado, ponto de fusão 66-76°C. [a]D20 = -67,5 (c 1,0; CHCI3) . TH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0,55-0,70 (m, 2H) , 0,87-0, 95 (m, 1H) , 1,02-1,10 (m, 1H) , 1,13-1,23 (m, 2H) , 1,31 (s, 3H), 1,42-1,55 (m, 2H), 1,85-1,97 (m, 1H), 2,74- 2,85 (m, 1H), 3,80-4,00 (m, 3H), 4,40 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 4,60 (dd, Ji = 8,1 Hz, J2= 4,6 Hz, 1H) , 7,11 (dd, Ji = 8,6 Hz, J2= 2,7 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,61 (d, J =8,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H). cl) (1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S,4J?) -1- (1-metil-ciclopropanocarbonil) -4- [4- (2,2,2-trifluoro-etóxi)-2-trifluorometil-benzenossulfonil]- pirrolidina-2-carboxilico
Figure img0074
A uma solução de hexahidrato monoperoxiftalato de magnésio (11,8 g, 20 mmol, ensaio 84%) em metanol (100 mL) foi adicionada com agitação uma solução de (1-ciano- ciclopropil)-amida do ácido (2S,4N)-4-[2-cloro-4-(2,2,2- trifluoro-etóxi)-fenilsulfanil]-1-(1-metil-ciclopropano- carbonil)-pirrolidina-2-carboxilico (10,7 g, 20 mmol) em metanol (30 mL) por 15 minutos. Após agitação a 50°C por 8 h, hexaidrato monoperoxiftalato de magnésio adicional (13,0 g, 22 mmol) foi adicionado de uma vez e a suspensão branca foi agitada por mais 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e o excesso de monoperoxiftalato de magnésio foi destruido por adição gota a gota de bissulfito de sódio aquoso a 39% (~9 mL) . Após remoção da parte principal do metanol por evaporação giratória (45°C/^ 8,0 kPa), diclorometano (100 mL) foi adicionado à pasta branca e a mistura foi cuidadosamente neutralizada com agitação para pH 7 por adição de 1 M NaOH (~95 mL) . A camada orgânica foi lavada com 5% NaHCOs (50 mL) e ambas as camadas aquosas foram extraidas com diclorometano (50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) , filtradas, e evaporadas (40°C/> 1 kPa), fornecendo uma espuma volumosa branca (11,51 g) que foi dissolvida em isopropanol (50 mL) a ~60°C. Água deionizada (100 mL) foi adicionada com agitação por 30 minutos e a suspensão branca resultante foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas e filtrado para render o produto titulo (10,6 g, 93,3%), após lavagem com isopropanol-água 1:2 (~20 mL) e secagem (50°C/l kPa/4 horas) como um pó branco cristalino, ponto de fusão 125,5- 129,5°C. [a]D20 = -75,1 (c 1,0; CHC13) . XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0,59-0,80 (m, 2H), 1,04-1,24 (m, 4H), 1,36 (s, 3H), 1,44-1,56 (m, 2H) , 2,21 (m, 1H) , 2,73 (m, 1H) , 3,88 (dd, Ji = 12,5 Hz, J2= 7,5 Hz, 1H) , 4,16 (m, 1H) , 4,51 (q, J = 7,8 Hz, 2H) , 4,69 (dd, Jr = 12,5 Hz, J2= 4,0 Hz, 1H) , 4,75 (dd, Ji = 8,3 Hz, J2 = 5,1 Hz, 1H) , 7,25 (dd, Ji = 9,0 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1H) , 7,53 (d, J= 2,7 Hz, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 8,19 (d, J= 9,0 Hz, 1H). ESI-MS (m/z) [M+H]+ (100). c2) (1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S,4A)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-4-[4-(2,2,2- trifluoro-etóxi) -2-trifluorometil-benzenossulfonil]- pirrolidina-2-carboxilico
Figure img0075
Oxone® (264,6 g, 430 mmol) e hidrogenofosfato de dissódio (457,2 g, 2,72 mol) foram suspensos em metanol (570 mL) e água (810 mL) e uma solução de (1-ciano- ciclopropil)-amida do ácido (25,4R)-1-(1-metil- ciclopropanocarbonil) -4-[4- (2,2,2-trifluoro-etóxi)-2- trifluorometil-fenilsulfanil]-pirrolidina-2-carboxílico (90,0 g, 168 mmol) em metanol (600 mL) foi adicionada a temperatura ambiente dentro de 30 minutos. A mistura foi agitada por 90 horas a temperatura ambiente. A suspensão foi aquecida para 40°C, filtrada e o sólido filtrado foi lavado com metanol (1.000 mL) . O filtrado combinado foi concentrado a vácuo a um volume de 1,1 L e diclorometano (900 mL) foi adicionado. Após separação de fase, a camada aquosa foi extraida com diclorometano (450 mL) , os extratos orqânicos combinados foram lavados com uma solução de tiossulfato de sódio (26,6 g, 168 mmol) em água (900 mL) e água (900 mL) , filtrada, e concentrados a vácuo para um volume de cerca de 220 mL. Isopropanol (900 mL) foi então adicionado e a solução foi concentrada a vácuo a um volume de cerca de 500 mL. Água (500 mL) foi adicionada a 50°C e a solução foi resfriada para temperatura ambiente (a cristalização iniciou) . Mais água (500 mL) foi adicionada lentamente e a suspensão de cristal foi agitada por 5 horas a temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada, o precipitado foi lavado com água/isopropanol 2:1 (v/v, 270 mL) e água (270 mL) e seco a vácuo a 50°C para render o composto titulo como cristais incolores (87,0 g, 91%). Ponto de fusão 126,0-127,0°C. MS (ESI & APCI): m/z = 568,1 [M + H] + . XH NMR (CDC13, 600 MHz): δ 0,62-0,66 (m, 1H) , 0,73-0,78 (m, 1H) , 1,07-1,14 (m, 2H) , 1,15-1,21 (m, 2H) , 1,36 (s, 3H) , 1,46-1,54 (m, 2H) , 2,21 (ddd, J = 5,4 Hz, 8,4 Hz, 13,8 Hz, 1H), 2,71-2,77 (m, 1H), 3,89 (dd, J= 1,5Hz, 12,4 Hz, 1H) , 4,13-4,19 (m, 1H) , 4,51 (q, J= 7,7 Hz, 2H) , 4,69 (dd, J = 3,8 Hz, 12,4 Hz, 1H) , 4,75 (dd, J= 5,1 Hz, 8,3 Hz, 1H) , 7,25 (dd, J = 2,7 Hz, 8,9 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 7,97 (br s, 1H) , 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H) . Análise calculada para C23H23F6N3O5S: C, 48,68; H, 4,08; N, 7,40; S, 5,65; F, 20,09. Encontrado: C, 48,59; H, 4,05; N, 7,53; S, 5,76; F, 20,08. C3. Preparação de (1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S, 4J?) -4- [4- (2-metil-piridin-4-il) -2-trifluorometil-benzenossulfonil]-1-(1-trifluorometil- ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxilico Etapa 1: (1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S, 4P) -4- [4- (2-metil-piridin-4-il) -2-trifluorometil- fenilsulfanil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)- pirrolidina-2-carboxilico
Figure img0076
3-[4-(2-Metil-piridin-4-il)-2-trifluorometil- fenilsulfanil]-proprionamida (200 g, 588 mmol) foi dissolvida em tetrahidrofurano (1,0 L) antes t-butóxido de sódio (55,5 g, 578 mmol) foi adicionado e a suspensão fina foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente. N,N- dimetilacetamida (500 mL) foi adicionada e a solução foi agitada por mais 1 hora e meia. Uma solução de éster de (3S,5S)-5-(1-ciano-ciclopropylcarbamoil)-1-(1- trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-3-ila do ácido benzenossulfônico (237,5 g, 504 mmol) em N,N- dimetilacetamida (500 mL) foi adicionada e a solução limpida marrom foi agitada por 40 horas. A mistura foi diluida com água (3 L) e extraida com éter metilico t- butila (lx 2 L, 3 x 1 L) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa de carbonato de sódio (1 M, 1,0 L) e salmoura (1,0 L) , secos sobre sulfato de sódio e concentrados a vácuo para render o composto titulo como uma goma marrom (327,8 g). O produto bruto (contendo dimetilacetamida) foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Para fins de caracterização, uma amostra de 4 g de material bruto foi purificada por filtração com gel de silica (20 g, eluente: acetato de etila (200 mL) ) . 3,3 g de material purificado foram obtidos como um sólido esbranquiçado. MS (EI): m/z = 583,1 [M + H] + . XH NMR (CDC13, 300 MHz): δ 1,10-1,36 (m, 6H) , 1,49-1,58 (m, 2H) , 1,99-2,12 (m, 1H) , 2,65 (s, 3H) , 2,90-3,02 (m, 1H) , 3,92 & 4,02 (ABX, JAB = 11,9 Hz, = 4,8 Hz, JBX = 5,8 Hz, cada 1H) , 4,12-4,22 (m, 1H) , 4,71 (dd J = 4,1 Hz, 7,8 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 7,37 (br s, 1H) , 7,60-7, 69 (m, 2H) , 7,80 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,93 (s, 1H), 8,60 (d, J= 5,1 Hz, 1H). Etapa 2: (1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S,4R)-4-[4-(2-Metil-piridin-4-il)-2-trifluorometil- benzenossulfonil]-1-(1-trifluorometil- ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxilico
Figure img0077
(1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S,4R)-4- [4-(2-Metil-piridin-4-il)-2-trifluorometil-fenilsulfanil]- 1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2- carboxilico (produto bruto, contendo dimetilacetamida, 89,4% de pureza m/m, 327,8 g, 503 mmol) foi dissolvido em metanol (930 mL) e ácido sulfúrico (1 M em água, 3,7 L) a 0 - 5°C (banho gelado). Oxone® (980 g, 1590 mmol) foi adicionado em uma porção (ligeiro exoterma) e a mistura foi agitada por 20 horas a temperatura ambiente. Celite (100 g) foi então adicionado, a mistura foi filtrada e o precipitado foi lavado com água/metanol (4:1 v/v, 500 mL). Metabissulfito de sódio (183 g, 965 mmol) foi adicionado em pequenas porções ao filtrado combinado (exoterma). Acetato de etila (1,5 L) foi adicionado e a mistura bifásica foi basificada para pH > 8 por adição de uma solução de amónia aquosa (25% m/m, 1,2 L) . Após separação de fase, a camada aquosa foi extraida com acetato de etila (2 x 1,2 L) , os extratos orgânicos combinados foram lavados com água/salmoura (1:1 v/v, 750 mL) e salmoura (750 mL) , secos sobre sulfato de sódio, e concentrados a vácuo a 55°C. O produto bruto foi dissolvido em diclorometano/metanol (100:3 v/v, 1,45 L) e gel de silica (500 g) foi adicionado. A pasta foi filtrada e lavada com diclorometano/metanol (100:3 v/v, 2,9 L). Os filtrados combinados foram concentrados a vácuo a 55°C. O residuo, uma espuma branca (279,2 g), foi dissolvido em etanol (1.600 mL) a 70°C antes água pré-aquecida (60 - 65°C, 800 mL) foi adicionada rapidamente e a mistura resultante foi lentamente resfriada. A suspensão foi agitada por 20 horas a temperatura ambiente, antes a mesma foi filtrada. O precipitado foi lavado com etanol/água (1:1 v/v, 800 mL) e n-heptano (800 mL) , e seco a vácuo a 55°C para fornecer o composto titulo como cristais incolores (228,1 g, 74% por 2 etapas). MS (ESI & APCI) : m/z = 615,1 [M + H]+. ΣH NMR (CDCI3, 600 MHz): δ 1,11-1,22 (m, 2H) , 1,32-1,42 (m, 2H) , 1,46-1,57 (m, 4H) , 2,24-2,30 (m, 1H) , 2,69 (s, 3H) , 2,86 (ddd, J= 5,7 Hz, 8,0 Hz, 14,1 Hz, 1H), 3,88 (dd, J= 7,1 Hz, 13,3 Hz, 1H) , 4,14-4,19 (m, 1H) , 4,83 (dd, J = 1,7 Hz, 13,3 Hz, 1H) , 4,88 (dd, J = 5,6 Hz, 8,6 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J= 1,4 Hz, 5,2 Hz, 1H), 7,40 (bs, 1H), 7,63 (bs 1H), 8,01 (dd, J= 1,8 Hz, 8,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,68 (d, J= 5,2 Hz 1H) . C4. Preparação de (1-ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S, 4J?) -4- [4- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-trifluorometil-benzenossulfonil]-1-(1-trifluorometil- ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico Variante de Processo 1: Etapa 1: (1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S, 4J?) -4- [4- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -2-trifluorometil- fenilsulfanil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)- pirrolidina-2-carboxilico
Figure img0078
3-[4-(l-Metil-lH-pirazol-4-il)-2-trifluorometil- fenilsulfanil]-proprionamida (16,3 g, 49,6 mmol) foi dissolvida em tetrahidrofurano (80 mL) antes t-butóxido de sódio (4,7 g, 48,9 mmol) foi adicionado e a suspensão fina foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente. N,N- dimetilacetamida (40 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 2 horas e meia a temperatura ambiente. Uma solução de éster do ácido benzenossulfônico (3S,5S)-5- (1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-1-(1-trifluorometil-ciclo- propanocarbonil)-pirrolidin-3-ila (20 g, 42,4 mmol) em N, N-dimetilacetamida (40 mL) foi adicionada e uma suspensão fina, amarela foi agitada por 42 horas a temperatura ambiente. A mistura foi diluida com água (240 mL) e extraida com éter metilico t-butila (1 x 160 mL 3 x 80 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa de carbonato de sódio (1 M, 80 mL) e salmoura (80 mL), secos sobre sulfato de sódio e concentrados a vácuo para render o composto titulo como uma espuma marrom clara (27,1 g) . O produto bruto (contendo dimetilacetamida) foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Para fins de caracterização, uma amostra de 2 g de material bruto foi purificada por cromatografia de coluna sobre gel de silica (eluente: gradiente acetato de etila/heptano 4:1 (v/v) para acetato de etila) . Da mesma forma, 1,7 g de material purificado foram obtidos. MS (ESI & APCI) : m/z = 572,1 [M + H]+, 589,2 [M + NH4] + . XH NMR (CDC13, 600 MHz): δ 1,12-1,22 (m, 3H), 1,28-1,34 (m, 3H), 1,49-1,54 (m, 2H), 2,02 (ddd, J = 5,6 Hz, 8,2 Hz, 13,6 Hz, 1H), 2,88 (ddd, J = 5,7 Hz, 5,7 Hz, 13,7 Hz, 1H) , 3,89-3, 99 (m, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 4,04-4,09 (m, 1H) , 4,69 (dd, <7= 5,2 Hz, 8,2 Hz, 1H) , 7,55 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 7,60 (bs, 1H) , 7,62 (dd, J = 1,8 Hz, 8,2 Hz, 1H) , 7,69 (s, 1H), 7,77 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,79 (S, 1H). Etapa 2: (1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S,4R)-4-[4-(l-Metil-lH-pirazol-4-il)-2-trifluorometil- benzenossulfonil]-1-(1-trifluorometil- ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
Figure img0079
Oxone® (53,0 g, 86,2 mmol) e hidrogenofosfato de dissódio (13,0 g, 91,4 mmol) foram suspensos em metanol (45 mL) e água (16 mL) e uma solução de (1-ciano- ciclopropil)-amida do ácido (2S,4R)-4-[4-(1-metil-lH- pirazol-4-il)-2-trifluorometil-fenilsulfanil]-1-(1- trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2- carboxilico (produto bruto, contendo dimetilacetamida, 89,3% de pureza m/m, 11,2 g, 17,5 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado a 5 - 15 °C temperatura interna dentro de 15 minutos. A suspensão amarela brilhante foi agitada por 20 horas a temperatura ambiente. Após filtração, o sólido remanescente foi lavado com metanol (50 mL) . Água (30 mL) foi adicionada ao filtrado combinado, antes metanol foi destilado a vácuo. O residue aquoso foi extraido com acetato de etila (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados subsequentemente com uma solução de metabissulfito de sódio (1,9 g, 10,0 mmol) em água (30 mL), uma solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30 mL) , e salmoura (30 mL) , secos sobre sulfato de sódio, e concentrados a vácuo. O residuo foi dissolvido em diclorometano/metanol (100:3 (vol/vol) , 50 mL) e filtrado por um tampão de gel de silica (20 g) . O tampão foi lavado com diclorometano/metanol (100:3 vol/vol, 100 mL) e o filtrado combinado foi concentrado a vácuo. O produto bruto, uma espuma amarela (9,4 g), foi dissolvido em acetato de etila (25 mL) e tolueno (94 mL), concentrado a vácuo a um volume de cerca de 80 mL, e agitado por 1 hora e meia a temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada e o sólido remanescente foi lavado com tolueno (20 mL) e n-heptano (20 mL) e seco a vácuo. O material branco cristalino resultante (7,15 g) foi novamente dissolvido em acetona (35 mL) e água (70 mL). A emulsão resultante foi semeada e a suspensão foi agitada vigorosamente por 20 horas a temperatura ambiente. Após filtração, o precipitado foi lavado com acetona/água (1:4 (v/v), 20 mL) e n-heptano (20 mL) e seco a vácuo para fornecer o composto titulo como cristais incolores (6,03 g, 57% por 2 etapas) . MS (ESI & APCI) : m/z = 604,1 [M + H]+, 621,1 [M + NH4] + . XH NMR (CDCI3, 600 MHz) : δ 1,10-1,22 (m, 2H) , 1,30-1,35 (m, 1H) , 1,35-1,41 (m, 1H) , 1,45-1,59 (m, 4H) , 2,22-2,28 (m, 1H), 2,84 (ddd, J= 5,9 Hz, 8,0 Hz, 14,3 Hz, 1H), 3,84 (dd J= 1,1 Hz, 13,2 Hz, 1H) , 4,00 (s, 3H), 4,08-4,14 (m, 1H) , 4,81 (d, J = 13,3 Hz, 1H) , 4,86 (dd, J = 5,8 Hz, 8,6 Hz, 1H) , 7,65 (bs, 1H), 7,80-7,83 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Variante de Processo 2: Etapa 1: (1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S,4H)-4-[4-(l-Metil-lH-pirazol-4-il)-2-trifluorometil- fenilsulfanil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)- pirrolidina-2-carboxilico
Figure img0080
Éster de (3S,5S)-5-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-1-(1-trifluorometil-ciclopropano- carbonil)-pirrolidin-3-ila (52,4 g, 111 mmol) e 4-ti¬me til- lH-pirazol-4-il) -2-trifluorometil-benzenotiol (32,4 g, 122 mmol) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (250 mL) . Uma solução de t-butóxido de sódio em tetrahidrofurano (25% peso/peso, 44,8 g, 49,2 mL, 116 mmol) foi adicionada a temperatura interna de 20°C - 28°C dentro de 20 minutos. A mistura foi agitada por 18 horas a temperatura ambiente. Após isto, uma solução de cloreto de sódio em água (10% peso/peso, 250 mL) e 2- metiltetrahidrofurano (250 mL) foram adicionados. As fases foram separadas, a camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio em água (10% peso/peso, 250 mL) e concentrada a vácuo. O produto bruto foi dissolvido em acetonitrila (250 mL) , concentrado a vácuo, redissolvido novamente em acetonitrila (250 mL) e filtrado por carvão para remover sais inorgânicos. O material filtrado foi lavado com acetonitrila (100 mL) e os filtrados combinados foram concentrados a vácuo para render o composto titulo bruto como uma espuma que foi usada na próxima etapa sem purificação adicional (64,0 g, 97,6% de pureza ou HPLC, 98,3%). Etapa 2: (1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S, 41?) -4- [4- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-trifluorometil- benzenossulfonil]-1-(1-trifluorometil- ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxilico
Figure img0081
(1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S,4R)-4- [4-(l-Metil-lH-pirazol-4-il)-2-trifluorometil-fenilsulfanil]-1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)- pirrolidina-2-carboxilico (produto bruto, 97,6% de pureza, 64,0 g, 109 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (480 mL) e hexahidrato monoperoxiftalato de magnésio (76,0 g, 154 mmol) foi adicionado. A suspensão branca resultante foi agitada por 5 horas a 50 °C. Após isto, a suspensão de hexahidrato monoperoxiftalato de magnésio (76,0 g, 154 mmol) em acetonitrila (150 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 16 horas a 50°C. Após resfriamento para 20°C, água (480 mL) e uma solução de metabissulfito de sódio em água (40% peso/peso, 56,8 mL, 109 mmol) foram adicionadas. A mistura foi basificada para pH 8 por adiçãode uma solução aquosa de hidróxido de sódio (3 M, cerca de 2 90 mL), extraida com diclorometano (1 L) , a fase orgânica foi lavada com solução aquosa, saturada de hidrogenocarbonato de sódio (1 L) e concentrada a vácuo. O residue foi dissolvido em diclorometano (300 mL) e filtrado para remover as impurezas sólidas. O solvente do filtrado foi trocado para etanol por destilação continua, enquanto mantendo o volume constante (cerca de 750 mL de etanol foram empregados) . O produto desejado começou a cristalizar. A suspensão resultante foi agitada por 12 horas a 0°C, filtrada, o precipitado foi lavado com etanol frio (50 mL) e seco a vácuo a 45°C para obter o composto titulo como cristais brancos (50,0 g, 74,9%). MS (ESI & APCI) : m/z = 604,1 [M + H]+, 621,1 [M + NH4] + . NMR (CDC13 600 MHz): δ 1,10-1,22 (m, 2H) , 1,30-1,35 (m, 1H) , 1,35- 1,41 (m, 1H) , 1,45-1,59 (m, 4H) , 2,22-2,28 (m, 1H) , 2,84 (ddd, J= 5,9 Hz, 8,0 Hz, 14,3 Hz, 1H), 3,84 (dd, J= 7,1 Hz, 13,2 Hz, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 4,08-4,14 (m, 1H) , 4,81 (d, J= 13,3 Hz, 1H) , 4,86 (dd, J = 5,8 Hz, 8,6 Hz, 1H) , 7,65 (bs, 1H), 7,80-7,83 (m, 2H) , 7,89 (s, 1H), 7,99 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H). C5. Preparação de (1-ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S, 4J?) -1- (1-metil-ciclopropanocarbonil) -4- [4- (2- metil-piridin-4-il)-2-trifluorometil-benzenossulfonil]- pirrolidina-2-carboxilico Etapa 1: (1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S,4R)-1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-4-[4-(2-metil- piridin-4-il)-2-trifluorometil-fenilsulfanil]-pirrolidina- 2-carboxílico
Figure img0082
3-[4-(2-Metil-piridin-4-il)-2-trifluorometil- fenilsulfanil]-proprionamida (15,0 g, 44,1 mmol) foi dissolvida em tetrahidrofurano (75 mL) , antes t-butóxido de sódio (4,15 g, 43,2 mmol) foi adicionado e a suspensão fina foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente. N,N- dimetilacetamida (37 mL) foi adicionada e a solução foi agitada por mais 2 horas. Uma solução de éster de (3S,5S) - 5-(1-ciano-ciclopropilcarbamoil)-1-(1-metil-ciclopropano- carbonil)-pirrolidin-3-ila do ácido benzenossulfônico (15,7 g, 37,7 mmol) em N,N-dimetilacetamida (37 mL) foi adicionada e a solução limpida, marrom foi agitada por 65 horas a temperatura ambiente. Após isto, a mistura foi diluída com água fria (240 mL) e extraída com éter metilico t-butila (1 x 180 mL, 5 x 90 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa de carbonato de sódio (1 M, 90 mL) e salmoura (90 mL) , secos sobre sulfato de sódio e concentrados a vácuo para render o composto título como uma goma marrom (22,05 g). O produto bruto (contendo dimetilacetamida) foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (EI): m/z = 529, 1 [M + H] + . XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 0,56-0,66 (m, 2H) , 0,87-0,93 (m, 1H) , 1,04-1,09 (m, 1H) , 1,18-1,22 (m, 2H) , 1,31 (s, 3H) , 1,45-1,57 (m, 2H) , 1, 95-2,04 (m, 1H) , 2,65 (s, 3H) , 2,95-3,01 (m, 1H) , 3,91 & 4,02 (ABX, = 11,3 Hz, <7AX = 5,6 Hz, JBx = 6,5 Hz, cada 1H) , 4,14-4,22 (m 1H) , 4,66 (dd, J= 4,3 Hz, 8,1 Hz, 1H) , 7,31 (dd, J = 1,5 Hz, 5,3 Hz, 1H) , 7,37 (bs, 1H) , 7,69 & 7,80 (ABX, JAB = 8,2 Hz, JAX = 0 Hz, JBx = 2,0 Hz, cada 1H) , 7,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,06 (bs, 1H), 8,60 (d, J= 5,1 Hz, 1H). Etapa 2: (1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S, 41?) -1- (1-metil-ciclopropanocarbonil) -4- [4- (2-metil- piridin-4-il)-2-trifluorometil-benzenossulfonil]- pirrolidina-2-carboxilico
Figure img0083
(1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S,4K)-1- (1-metil-ciclopropanocarbonil)-4-[4-(2-metil-piridin-4- il)-2-trifluorometil-fenilsulfanil]-pirrolidina-2- carboxilico (produto bruto, contendo dimetilacetamida, 90,2% de pureza m/m, 22,1 g, 37,7 mmol) foi dissolvido em metanol (70 mL) e ácido sulfúrico (1 M em água, 280 mL) a 0 - 5°C (banho gelado). Oxone® (73,5 g, 120 mmol) foi adicionado em uma porção (ligeiro exoterma) e a mistura foi agitada por 20 horas a temperatura ambiente. Celite (7,5 g) foi então adicionado e a mistura foi filtrada. O precipitado foi lavado com água/metanol (4:1 v/v, 40 mL) . Metabissulfito de sódio (14,0 g, 73,6 mmol) foi adicionado em pequenas porções ao filtrado combinado (exoterma). Acetato de etila (120 mL) foi adicionado e o pH da mistura bifásica foi ajustado para pH > 8 por adição de uma solução de amónia aquosa (25% m/m, 90 mL) . Após separação de fase, a camada aquosa foi extraida com acetato de etila (2 x 120 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água/salmoura (1:1 v/v, 60 mL) e salmoura (60 mL) , secos sobre sulfato de sódio, e concentrados a vácuo a 55°C. O produto bruto (21,7 g) foi dissolvido em diclorometano/metanol (100:3 v/v, 120 mL). Gel de sílica (40 g) foi adicionado e a pasta foi filtrada e lavada com diclorometano/metanol (100:3 v/v, 240 mL) . Os filtrados combinados foram concentrados a vácuo a 55°C. O resíduo, uma espuma branca (18,1 g), foi dissolvida em etanol (95 mL) a 70°C e água pré-aguecida (60 - 65°C, 135 mL) foi adicionada rapidamente. A solução límpida foi semeada e a mistura resultante foi lentamente resfriada. A suspensão foi agitada por 5 horas a temperatura ambiente e filtrada. O precipitado foi lavado com etanol/água (1:2 v/v, 50 mL) e n-heptano (50 mL) e seco a vácuo a 55°C para render o composto título como um pó branco fino (14,1 g, 71% por 2 etapas). MS (ESI & APCI) : m/z = 561,2 [M + H] + . NMR (CDCI3, 600 MHz): δ 0,62-0, 67 (m, 1H) , 0,74-0,80 (m, 1H) , 1,08-1,15 (m, 2H) , 1,15-1,21 (m, 2H) , l,3(s, 3H) , 1,46- 1,54 (m, 2H), 2,27 (ddd, J= 5,6 Hz, 8,4 Hz, 13,9 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,77 (ddd, J= 5,7 Hz, 8,4 Hz, 13,4 Hz, 1H), 3,93 (dd, J= 7,6 Hz, 12,4 Hz, 1H) , 4,21-4,27 (m, 1H) , 4,73 (dd, J= 3,9 Hz, 12,4 Hz, 1H) , 4,78 (dd, J= 5,0 Hz, 8,4 Hz, 1H) , 7,36 (dd, J= 1,4 Hz, 5,2 Hz, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,89 (bs, 1H) , 8,01 (dd, J = 1,8 Hz, 8,2 Hz, 1H) , 8,17 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H). C6. Preparação de (1-Ciano-ciclopropil)-amida do ácido (2S, 4J?) -4- [4- (2-metil-piridin-4-il) -2-trifluorometil-fenilsulfanil]-1-(1-trifluorometil- ciclopropanocarbonil)-pirrolidina-2-carboxilico
Figure img0084
A uma suspensão agitada do éster de 3S, 5S)-5-(l- ciano-ciclopropilcarbamoil)-1-(1-trifluorometil- ciclopropanocarbonil)-pirrolidin-3-il do ácido (metanossulfônico (20,5 g, 50 mmol) e cloridrato de 4—(2— metil-piridin-4-il)-2-trifluorometil-benzenotiol (17,6 g, 57,5 mmol) em THF (75 mL) foi adicionado t-butóxido de sódio a 25% a 0°C em THF (43,2 g, 112,5 mmol) por 30 minutos e a mistura de reação foi agitada a 50°C por 4 horas e meia. Após resfriamento para 10°C, a mistura de reação foi adicionada ao diclorometano (250 mL) e lavada duas vezes com água deionizada (2 x 250 mL) . A camada orgânica foi seca (Na2SO4) , filtrada, e evaporada por evaporação giratória (45°C/^ 1 kPa), fornecendo o produto titulo bruto (30,9 g, 106%) como uma mistura bege, amorfa que foi usada sem purificação adicional na próxima etapa. XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1,10-1,35 (m, 6H) , 1,47-1,58 (m, 2H) , 2,00-2,11 (m, 1H) , 2,65 (s, 3H) , 2,92-3,01 (m, 1H) , 3,92 & 4,02 (ABC, JAB = 11,8 Hz, JAC = 5,0 Hz, JBC = 6,2 Hz, cada 1H), 4,17 (quint, J » 5,5 Hz, 1H), 4,72 (dd, Ji = 8,1 Hz, j2 = 4,8 Hz, 1H) , 7,31 (dd, Ji = 5,1 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,62 (s, 1H), 7,66 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,80 (dd, Ji = 8,1 Hz, J2 = 1,9 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 8,60 (d, J= 5,1 Hz, 1H) . ESI-MS (m/z) [M+H]+ 583 (40) .

Claims (29)

1. Processo para a preparação de derivados de prolina da fórmula I:
Figure img0085
em que R1 é selecionado de alquila C1-7 ou de
Figure img0086
em que R4 é selecionado de alquila C1-7, halogênio- alquila C1-7 ou de fenila que é opcionalmente substituída por halogênio; R2 é selecionado de halogênio ou halogênio-alquila C1-7; e R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, halogênio-alquila C1-7, alcóxi C1-7, halogênio-alcóxi C1-7 ou de um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos contendo um ou dois átomos de nitrogênio, o anel sendo opcionalmente substituído por alquila C1-7 ou halogênio; compreendendo as etapas de: a) transformar um álcool da fórmula II:
Figure img0087
em que R1apresenta o significado conforme acima, no sulfonato da fórmula III:
Figure img0088
em que R1apresenta o significado conforme acima e R5é alquila C1-7, halogênio-alquila C1-7 ou fenila que é opcionalmente substituída por alquila C1-7, nitro ou bromo; b) reagir o sulfonato da fórmula III com um composto tio da fórmula IV:
Figure img0089
em que R2 e R3 são conforme descrito acima e R6 é hidrogênio ou um grupo de proteção para formar o tioéter da formula V:
Figure img0090
em que R1, R2θ R3 são conforme descrito acima; e c) oxidar o tioéter da fórmula V para formar o derivado de prolina da fórmula I, em que R1, R2 e R3 s^o conforme descrito acima e em que o processo é ainda caracterizadopelo fato de que o álcool da fórmula II é preparado por: al) reagir um éster de hidróxi prolina da fórmula VI:
Figure img0091
em que R7 é alquila C1-7 com um composto de carbonila da fórmula VII: R1CO Y VII em que R1 é conforme acima e Y é halogênio ou OH para formar um éster de carbonil prolina da fórmula IX:
Figure img0092
em que R1 e R7 são conforme acima; bl) formar subsequentemente um sulfonato da formula X:
Figure img0093
em que R1θ R7 S^O conforme acima e R8 é alquila C1-7 opcionalmente substituída por halogênio ou fenila que é opcionalmente substituída por alquila C1-7, nitro ou bromo; e cl) converter o sulfonato da fórmula X na presença de uma aminociclopropano-carbonitrila da fórmula XI:
Figure img0094
no álcool da fórmula II.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1 é um resíduo da fórmula:
Figure img0095
em que R4 é selecionado de alquila C1-7, halogênio- alquila Ci-7 ou fenila que é opcionalmente substituída por halogênio.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que: R2 é selecionado de halogênio ou halogênio-alquila C1-7; e R3 é selecionado de halogênio-alcóxi C1-7 ou de um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos contendo um ou dois átomos de nitrogênio, o anel sendo opcionalmente substituído por alquila C1-7 ou halogênio.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o resíduo da fórmula:
Figure img0096
representa
Figure img0097
em que R2 e R3são conforme definidos na reivindicação 1.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que os derivados de prolina da fórmula I são isômeros quirais da fórmula:
Figure img0098
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadopelo fato de que a transformação na etapa a) é realizada com um agente de sulfonação na presença de um solvente orgânico a temperatura de -10°C a 40°C.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadopelo fato de que a reação na etapa b) é realizada na presença de uma base em um solvente orgânico a temperatura entre 10°C e 90°C.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadopelo fato de que a oxidação na etapa c) é realizada com um agente de oxidação na presença de um solvente orgânico em uma temperatura entre 0°C e 60°C.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que o agente de oxidação é peroximonossulfato de potássio ou hexahidrato de monoperoxiftalato de magnésio.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o álcool da fórmula II é um isômero quiral da fórmula:
Figure img0099
em que R1 apresenta o significado conforme definido na reivindicação 1.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a reação na etapa al) é realizada em um solvente orgânico a temperaturas entre - 10°C e 25°C.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a reação na etapa bl) é realizada com um agente de sulfonação, em um solvente orgânico a temperaturas entre -10°C e 40°C.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a reação na etapa cl) é realizada na presença de um sal de carboxilato NaR10COO, em que R10 = alquila C1-9 ou arila em um solvente a temperaturas entre 40°C e 130°C.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que 2-etilhexenoato de sódio é empregado.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o composto tio da fórmula IV:
Figure img0100
em que R2 e R3 são conforme definidos na reivindicação 1 e R6 é hidrogênio, é preparado por: a3) desproteger um composto da fórmula XX:
Figure img0101
em que R2 e R3 são conforme acima e R9 representa um grupo alquila terciária da fórmula:
Figure img0102
em que R11, R12 e R13 independentemente um do outro representam alquila C1-7, com um ácido; ou b3) desproteger um composto da fórmula XX:
Figure img0103
em que R2 e R3 são conforme acima e R9 representa tritila, com ácido trifluoro acético na presença de um agente redutor; c3) litiar um composto halogenado da fórmula XXI:
Figure img0104
em que R2 e R3 são conforme acima e X representa um átomo de halogênio e um tratamento subsequente com enxofre; ou d3) reagir um composto halogenado da fórmula XXI:
Figure img0105
em que R2 e R3 são conforme acima e X representa um átomo de halogênio, com um reagente de Grignard e por um tratamento subsequente com enxofre.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que R9 no composto da fórmula XX empregado para a reação na etapa a3) é terc-butila.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que o ácido empregado na reação da etapa a3) é selecionado de um ácido mineral aquoso ou um ácido orgânico.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que o agente redutor empregado na reação da etapa b3) é trietil silano.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que a reação na etapa c3) é realizada com butil litio como agente de litiação em um solvente orgânico a temperaturas entre -80°C e -20°.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que a reação com enxofre na etapa c3) é realizada em um solvente orgânico a temperaturas entre -80°C e -40°C.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que a reação na etapa d3) é realizada com um reagente de Grignard selecionado de cloreto de isopropil magnésio ou cloreto de isopropil magnésio/cloreto de litio em um solvente orgânico a temperatura entre 0°C e 40°C.
22. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que a reação com enxofre na etapa d3) é realizada em um solvente orgânico a temperaturas entre -20°C e 20°C.
23. Álcool caracterizadopor possuir a fórmula II:
Figure img0106
em que R1 é selecionado de alquila C1-7 ou
Figure img0107
em que R4 é metila ou trifluorometila.
24. Álcool, de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que apresenta a estrutura:
Figure img0108
em que R1apresenta o significado conforme definido na reivindicação 23.
25. Tioéter caracterizadopelo fato de possuir a
Figure img0109
em que R1 é selecionado de alquila C1-7 ou
Figure img0110
em que R4 é selecionado de alquila C1-7, halogênio- alquila C1-7 ou fenila que é opcionalmente substituída por halogênio; R2 é selecionado de halogênio ou halogênio-alquila C1-7; e R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, halogênio-alquila C1-7, alcóxi C1-7, halogênio-alcóxi C1-7 ou de um anel heterociclico de 5 ou 6 elementos contendo um ou dois átomos de nitrogênio, o anel sendo opcionalmente substituído por alquila C1-7 ou halogênio.
26. Tioéter, de acordo com a reivindicação 25, caracterizadopelo fato de que:
Figure img0111
em que R4 é selecionado de alquila C1-7, halogênio- alquila Ci-7 ou fenila que é opcionalmente substituída por halogênio; R2 é halogênio ou halogênio-alquila C1-7; e R3 é halogênio-alcóxi C1-7 ou um anel heterociclico de 5 ou 6 elementos contendo um ou dois átomos de nitrogênio, o anel sendo opcionalmente substituido por alquila C1-7 ou halogênio.
27. Tioéter, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizadopelo fato de que: R4 é metila ou trifluorometila; R2 é trifluorometila ou cloro; e R3 é 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-metilpirid-4-il, 1- metil-lH-pirazol-4-il ou 2,2,2-trifluoro-l-metiletóxi.
28. Tioéter, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 27, caracterizadopelo fato de que apresenta a estrutura:
Figure img0112
em que R1, R2 e R3 são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 25 a 27.
29. Tioéter, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 28, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura:
Figure img0113
em que R1, R2 eR3 Vb são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 25 a 28.
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