EA025166B1 - Производные пиридина - Google Patents

Производные пиридина Download PDF

Info

Publication number
EA025166B1
EA025166B1 EA201590363A EA201590363A EA025166B1 EA 025166 B1 EA025166 B1 EA 025166B1 EA 201590363 A EA201590363 A EA 201590363A EA 201590363 A EA201590363 A EA 201590363A EA 025166 B1 EA025166 B1 EA 025166B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chloro
cyanocyclopropyl
cyclopropanecarbonyl
amide
carboxylic acid
Prior art date
Application number
EA201590363A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590363A1 (ru
Inventor
Лилли Анзельм
Дэвид Бэннер
Вольфганг Хаап
Бернд КУН
Томас Любберс
Йенс-Уве Петерс
Беат Шпиннлер
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46851300&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025166(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201590363A1 publication Critical patent/EA201590363A1/ru
Publication of EA025166B1 publication Critical patent/EA025166B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I)где А, Аи R-Rявляются такими, как в описании и в формуле изобретения. Соединение формулы (I) можно применять в качестве лекарственного средства.

Description

Изобретение относится к органическим соединениям, полезным для терапии или профилактики у млекопитающего, и, в частности, к соединениям, являющимся преимущественными ингибиторами цистеиновой протеазы катепсина, в частности, цистеиновой протеазы катепсина δ или Ь.
Изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I)
где А1 представляет собой -δ- или -δ(Ο)2-;
А2 представляет собой атом азота или -(СН)-;
К1 представляет собой атом галогена или галогеналкил;
К2 представляет собой атом водорода или атом галогена;
К3 представляет собой атом водорода, атом галогена, галогеналкил, пиразолил, [1,2,3]-триазолил или [1,2,4]-триазолил;
К4 и К6 независимо выбраны из атома водорода, алкила, галогеналкила и галогенфенил; и
К5 представляет собой атом водорода, атом галогена, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилпиридинил, галогенпиридинил или алкилпиразолил;
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения по изобретению являются преимущественными ингибиторами цистеиновой протеазы катепсина (Са1), в частности катепсина δ или катепсина Ь, и, следовательно, полезны для лечения метаболических расстройств, таких как диабет, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий, рака, уменьшения сердечно-сосудистых осложнений при хроническом заболевании почек, гломерулонефрита, возрастной макулярной дегенерации, диабетической нефропатии и диабетической ретинопатии. Кроме того, иммуноопосредованные заболевания, такие как ревматоидный артрит, болезнь Крона, рассеянный склероз, синдром Шегрена, системная красная волчанка, нейропатическая боль, диабет типа I, астма и аллергия, и также иммунопатологическое заболевание кожи, представляют собой заболевания, подходящие для лечения ингибитором катепсина δ.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их упомянутые выше соли, как таковые, и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения этих соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства, содержащие данные соединения, их фармацевтически приемлемые соли, применение этих соединений и их солей для профилактики и/или терапии заболеваний, в частности, при лечении или профилактике диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий, рака, уменьшения сердечно-сосудистых осложнений при хроническом заболевании почек и диабетической нефропатии, и применение этих соединений и их солей для получения лекарственных средств для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий, рака, уменьшения сердечно-сосудистых осложнений при хроническом заболевании почек и диабетической нефропатии.
Катепсины млекопитающих представляют собой протеазы цистеинового типа, вовлеченные в ключевые стадии биологических и патологических событий. Катепсины считают легко управляемыми мишенями лекарственных средств, поскольку возможно ингибировать их ферментативную активность малыми молекулами, и, следовательно, они представляют интерес для фармацевтической промышленности (Вготте, О. (2001), 'Рарат-Нке сун1ете рго1еанен', Сигг РгоЮс Рго1ет δοί, СРар1ег 21, Ций 21 2; КоЬеАн, К. (2005), Тунонота1 суа1ете рго1еанен: а1гис1иге. РипсНои апй пйпЬкюп οί саТкернтен', Р)гиц Ыетен РегнресТ 18 (10), 605-14).
Катепсин δ выражению экспрессируется в антигенпрезентирующих клетках, таких как макрофаги и дендритные клетки, и в гладкомышечных клетках (Ннтд, Р. С. апй Кийепнку, Α. Υ. (2005), 'Тке 1унонота1 сун!ете рго1еанен т МНС с1анн II ап11цеп ртенеШакоп', 1ттипо1 Кеу, 207, 229-41; Кийепнку, Α. апй Веегн, С (2006), Тунонота1 сун1ете рго1еанен апй апНдеп ргенеп1аНоп', Ргпн1 δΟκ'ππρ Кен Роипй ^откнкор, (56), 8195). Хотя катепсин δ только слабо экспрессируется в нормальной артериальной ткани, наблюдают его сильную повышающую регуляцию в атеросклеротических артериях (Ми, I., е1 а1. (2006), йистеаней негит саЛернте δ т ра1аеп1н ΜΐΗ а1Иегонс1егон1н апй ФаЬеТсн', А1кегонс1егон1н, 186 (2), 411-9; δиккονа, О. К., е1 а1. (1998), 'Ехргеннюп о!’ 1Ре е1ан1о1у11с са1Иерн1пн δ апй К т китап а1кегота апй гециЫюп о!’ 1Ре1г ртойископ т нтоок тинс1е се11н', I СНп Шуенр 102(3), 576-83).
Доклинические данные позволяют предположить, что функция катепсина δ является критической для атеросклероза, поскольку мыши с дефицитом катепсина δ обладают ослабленным атеросклеротическим фенотипом при тестировании в соответствующих мышиных моделях. У рекомбинантных мышей с
- 1 025166 дефицитом липопротеина низкой плотности ЛПНП-Кес описана сниженная аккумуляция липидов, разрушение эластиновых волокон и хроническое воспаление артерий. У мышей с дефицитом по аполипопротеину Е (АРО Е) описано значимое снижение числа случаев острого разрыва бляшки. Когда хроническое заболевание почек индуцируют у мышей Са!8/1п с дефицитом по АРО-Е, наблюдают сильное уменьшение ускоренной кальцификации при самой высокой противоатеросклеротической активности в артериях и сердечных клапанах (АПк-пуа, Е., е! а1. (2009), 'Аг!ег1а1 апЬ аогйс уа1уе са1сШса!юп аЬо11зЬеЬ Ьу е1аз!о1уйс са!Ьерзше 8 Ьейшепсу ίη сЬгошс гепа1 Фзеазе', СйсйаЬоп, 119 (13), 1785-94; Ье Иооуег, К., е! а1. (2009), 'Ьеикосу!е са!Ьерзш 8 ίδ а ро1еи1 гедйайг оГ Ьо!Ь се11 апЬ шайх !игпоуег ίη аЬуапсеЬ а!Ьегозс1егоз1з', Айейозс1ег ТЬготЬ Уазе Вю1, 29 (2), 188-94; КоЬдегз, К. 1., е! а1. (2006), 'ЭезШЫЬ/тд го1е оГ са!Ьерзш 8 ίη тийие а!Ьегозс1его!ю р1адиез', Аг1епозс1ег ТЬготЬ Уазе Вю1, 26 (4), 851-6; 8икЬоуа е! а1. (2003), НеПшепсу оГ са!Ьерзш 8 геЬисез а!Ьегозс1егоз1з ίη ЬОЬ гесерйг-Ьейшеп! тюе', 1 СЬп 1пуез!, 111 (6), 897-906). Это позволяет предположить, что потенциальный ингибитор катепсина 8 стабилизирует атеросклеротическую бляшку посредством уменьшения разрушения внеклеточного матрикса, посредством уменьшения провоспалительного состояния и посредством уменьшения ускоренной кальцификации, и, следовательно, ее клинических проявлений.
Эти фенотипы, описанные в моделях атеросклероза, согласуются с известными клеточными функциями катепсина 8. Во-первых, катепсин 8 вовлечен в разрушение внеклеточного матрикса, стабилизирующего бляшку. В частности, катепсин 8 обладает сильной эластинолитической активностью и может проявлять ее при нейтральном рН, и данный признак отличает катепсин 8 от всех других катепсинов. Вовторых, катепсин 8 является основной протеазой, вовлеченной в процессирование антигена, в частности, в расщепление инвариантной цепи в антигенпрезентирующих клетках, приводящее к сниженному участию Т-клеток в хроническом воспалении атеросклеротической ткани. Повышенное воспаление приводит в результате к дальнейшему окислительному и протеолитическому повреждению ткани, и впоследствии к дестабилизации бляшки (СЬепд, X. е! а1. (2004), '1псгеазеЬ ехргеззюп оГ е1аз1о1уИс суз!еше рго!еазез, са!Ьерзшз 8 апЬ К, ш !Ье пеошйша оГ Ьа11ооп-ш_)игеЬ га! саго!й айейез', Ат 1 Ра!Ьо1, 164 (1), 243-51; Ийеззеп, С., е! а1. (1999), 'Са!Ьерзш 8 соп!го1з 1Ье йаГПскшд апЬ тайгаЬоп оГ МНС с1азз II то1еси1ез ίη ЬепЬййс се11з', I Се11 Вю1, 147 (4), 775-90; КиЬепзку, А. апЬ Веегз, С. (2006), 'Ьузозота1 суз!еше рго!еазез апЬ апйдеп ргезейаЬоп', Егпз! 8сЬеппд Кез РоипЬ ^огкзЬор, (56), 81-95).
Противовоспалительные и антиэластинолитические свойства ингибитора Са! 8 также делают его перспективной мишенью при хронической обструктивной болезни легких (^ЬЬашз, А. 8., е! а1. (2009), 'Ко1е оГ са!Ьерзш 8 ίη о/опе-пйисеЬ ай\уау Ьуреггезропз1уепезз апЬ шйаттайоп', Ри1т РЬагтасо1 ТЬег, 22 (1), 27-32). Кроме того, вследствие его внеклеточных функций в расщеплении матрикса ингибирование катепсина 8 повлияет на образование неоинтимы и ангиогенез (Вцгпз-КцгЪз, С. Ь, е! а1. (2004), 'Са!Ьерзш 8 ехргеззюп 1з ир-геди1а!еЬ ГоЬоушд Ьа11ооп апдюр1аз1у ш !Ье ЬурегсЬо1ез!его1етю гаЬЬЬ', СагЬюуазс Кез, 62 (3), 610-20; СЬепд, X. е! а1. (2004), '1псгеазеЬ ехргеззюп оГ е1аз!о1уйс суз!еше рго!еазез, сайерзшз 8 апЬ К, ш !Ье пеошЬта оГ Ьа11ооп-тщгеЬ га! сагойЬ айейез', Ат I Ра!Ьо1, 164 (1), 243-51; 8Ьг С. Р., е! а1. (2003), 'Иейшепсу оГ !Ье суз!еше рго!еазе са!Ьерзш 8 шраиз тюгоуеззе1 дгоу!Ь', Сис Кез, 92 (5), 493-500; ^апд, В., е! а1. (2006), 'Са!Ьерзш 8 соп!го1з апдюдепез1з апЬ !итог дгоу!Ь У1а та!йх-ЬейуеЬ апдюдешс Гас!огз', I Вю1 СЬет, 281 (9), 6020-9). Ингибитор катепсина 8 может быть, следовательно, полезен при нескольких различных болезненных состояниях.
Катепсин 8 также играет роль в снижении опухолевого роста и инвазии опухолевых клеток, как описано автором КоЬейа Е. ВигЬеп в статье СЬп Сапсег Кез 2009; 15(19). Кроме того, нефрэктомированные нокаут-мыши по катепсину 8 показали значимое снижение артериальной кальцификации по сравнению с нефрэктомированными мышами дикого типа. Это указывает на то, что ингибирование катепсина 8 может обладать полезным действием, снижающим число сердечно-сосудистых эпизодов у пациентов с хроническим заболеванием почек (Е1епа А1кауа, СйсйаЬоп, 2009, 1785-1794).
Катепсин Ь проявляет более широкий профиль экспрессии, чем катепсин 8, и также имеются данные, позволяющие предположить роль катепсина Ь при атеросклерозе, например, мыши с дефицитом ЛПНП-Кес и Са! Ь проявляют ослабленный атеросклеротический фенотип (КЬато!о, 8., е! а1. (2007), 'Са!Ьерзш Ь Ьейшепсу геЬисез ЫеНпЬисеЬ а!Ьегозс1егоз1з ίη 1оу-Ьепзйу Ьрорго!еш гесер!ог-кпоскои! тюе', Сйсйайоп, 115 (15), 2065-75). Кроме того, предположили, что Са! Ь вовлечен в метаболический синдром, поскольку он контролирует адипогенез и периферическую толерантность к глюкозе. Описано, что при заболевании почек катепсин Ь регулирует функцию подоцитов посредством протеолитического процессинга динамина и, следовательно, протеинурию (8еуег, 8., е! а1. (2007), 'Рго!ео1уйс ргосеззшд оГ Ьупатт Ьу су!ор1азтю са!Ьерзш Ь 1з а тесЬашзт Гог рго!ешийс кйпеу Ызеазе', I СЬп 1пуез!, 117 (8), 2095-104).
Клеточными активностями, описанными для катепсина Ь, являются следующие активности: ремоделирование ткани, расщепление внеклеточного матрикса, образование активных нейропептидов и роли в презентировании антигена в эпителиальных клетках тимуса (Рипке1з!еш е! а1. (2008), (а) Ма]ог го1е оГ са!Ьерзш Ь Гог ргоЬисшд !Ье рерйЬе Ьогтопез АСТН, р-ЕпЬогрЫп, апЬ а-М8Н, Ыиз1га!еЬ Ьу рго!еазе депе кпоскои! апЬ ехргеззюп, 1оигпа1 оГ Вю1одюа1 СЬет1з!гу, 283(51), 35652-35659; (Ь) Са!Ьерзш Ь рагЬшра!ез ίη !Ье ргоЬисЬоп оГ пеигорерйЬе Υ ίη зесге!огу уезю1ез, Ьетопз!га!еЬ Ьу рго!еазе депе кпоскои! апЬ ехргез- 2 025166 δΐοη, 1оигпа1 οί №игосЬеш181гу, 106(1), 384-391, КиБепкку апБ Веегк 2006).
В настоящем описании термин алкил, отдельно или в комбинации, означает прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода, в частности, прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и, в частности, прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами прямоцепочечных и разветвленных С1-С8 алкильных групп являются следующие группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и трет-бутил, более конкретно метил.
Термин алкокси, отдельно или в комбинации, означает группу формулы алкил-О-, в которой термин алкил имеет приведенное выше значение, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, в частности, метокси.
Термин окси, отдельно или в комбинации, означает группу -О-. Термин атом галогена или галоген, отдельно или в комбинации, означает атом фтора, хлора, брома или иода.
Термины галогеналкил и галогеналкокси, отдельно или в комбинации, означают алкильную группу и алкоксигруппу, замещенную по меньшей мере одним атомом галогена, в частности, замещенную атомами галогена в количестве от одного до пяти, в частности, атомами галогена в количестве от одного до трех. Конкретный галогеналкил представляет собой трифторметил. Конкретные галогеналкоксигруппы представляют собой трифторэтокси и трифторпропилокси.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, сохраняющим биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, и не являющимся ни биологически, ни иначе нежелательными. Эти соли образуют с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности, соляная кислота, и с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, Ν-ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены путем присоединения неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, образованные из неорганического основания, включают, но не ограничены ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, образованные из органических оснований, включают, но не ограничены ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, Ν-этилпиперидин, пиперидин, полииминные смолы. Соединение формулы (I) может быть также представлено в форме цвиттерионов. Конкретные фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) представляют собой соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.
Если любое из исходных веществ или соединений формулы (I) содержат одну или более функциональных групп, являющихся нестабильными или активными в условиях реакции одной или более стадий реакции, перед критической стадией можно вводить подходящие защитные группы (как раскрыто, например, в кн. Рго1есйуе Сгоирк ίη Отдашс Сйеш181гу Ьу Т. Сгеепе апБ Р. С. М. ХУШК 3гБ ЕБ., 1999, ХУПеу, Νον Уогк), применяя способы, хорошо известные в данной области техники. Такие защитные группы можно удалить на последующей стадии синтеза, используя стандартные способы, описанные в литературе. Примерами подходящих защитных групп являются следующие группы: трет-бутоксикарбонил (Вос), 9-флуоренилметилкарбамат (Ршос), 2-триметилсилилэтилкарбамат (Теос), карбобензилокси (СЬ/) и параметоксибензилоксикарбонил (Мо/).
Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметрических центров, и могут быть представлены в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
Термин асимметрический атом углерода означает атом углерода с четырьмя различными заместителями. Согласно правилу Кана - Ингольда - Прелога асимметрический атом углерода может иметь К или 8 конфигурацию.
Изобретение, в частности, относится к следующим соединениям: соединение формулы (I), где А1 представляет собой -8(О)2-; соединение формулы (I), где А2 представляет собой -(СН)-;
соединение формулы (I), где К1 представляет собой атом хлора, атом брома, атом иода или трифторметил;
соединение формулы (I), где К2 представляет собой атом галогена; соединение формулы (I), где К2 представляет собой атом хлора или фтора;
соединение формулы (I), где К3 представляет собой атом водорода, атом галогена или галогеналкил;
- 3 025166 соединение формулы (I), где К3 представляет собой атом галогена; соединение формулы (I), где К3 представляет собой атом хлора;
соединение формулы (I), где К4 и К6 независимо выбраны из атома водорода и галогеналкила; соединение формулы (I), где К4 и К6 независимо выбраны из атома водорода и трифторметила; соединение формулы (I), где К5 представляет собой атом водорода, алкокси, галогеналкокси, атом галогена, алкилпиридинил или алкилпиразолил; и соединение формулы (I), где К5 представляет собой атом водорода, метокси, трифторэтокси, атом фтора, трифторпропилокси, атом брома, метилпиридинил или метилпиразолил.
Изобретение далее относится к соединению формулы (I), выбранному из следующих соединений: (28,4К)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси) бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлорбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(4'-фтордифенил-3 -илсульфанил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(3 -хлорпиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-Ы-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(пиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(4'-фтордифенил-3 -сульфонил) пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(3 -хлорпиридин-2-сульфонил) пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(28,48)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(3 -хлор-5 -трифторметилпиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-хлорпиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(пиридин-2-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(6-метилпиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-трифторметилпиридин-2илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(3-трифторметилпиридин-2илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-хлорпиридин-2-сульфонил) пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(6-метилпиридин-2-сульфонил) пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-трифторметилпиридин-2сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(3 -трифторметилпиридин-2сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(2-хлор-5 -трифторметилфенилсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(28,4К)-1-( 1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-((8)-1,1,1 -трифтор- 4 025166 пропан-2-илокси)фенилсульфонил)-Ы-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2§,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-5-(трифторметил)фенилсульфонил)-Ы-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-5-трифторметилбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-4-(4-бром-2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-(2-метилпиридин-4ил)фенилсульфонил)-Ы-( 1 -цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2§,4К)-4-[2-хлор-4-(2-хлорпиридин-4-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)-бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-циклопропанкарбонил] пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид; (2§,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-4-[2-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил] -1-[1-(3 -фтор-5-иодпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-4-[2-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил] -1-[1-(3 -фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид; (2§,4К)-4-[2-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил] -1-[1 -(3,5-дихлорпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-4-(2-фторбензолсульфонил)-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-фторбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-1-[1 -(3 -фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(2-пиразол-1 -ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,3]триазол-1-ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,4]триазол-1-ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
((2§,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(2-пиразол-1 -ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,3]триазол-1-ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид; и (2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,4]триазол-1-ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид.
Изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I), выбранному из следующих соединений:
(2§,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси) бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1 -(5-бром-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлорбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-И-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2§,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-((§)-1,1,1-трифторпропан-2-илокси)фенилсульфонил)-М-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2§,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-5-(трифторметил)фенилсульфонил)-И-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2§,4К)-4-(4-бром-2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-циклопропанкарбо- 5 025166 нил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(28,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-(2-метилпиридин-4ил)фенилсульфонил)-Ы-( 1 -цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(28,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(28,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида; (28,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(28,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] пирролидин-2 -карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амида;
(28,4К)-4-[2-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил] -1-[1-(3 -фтор-5-иодпиридин-2ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(28,4К)-4-[2-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил] -1-[1-(3 -фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида и (28,4К)-4-[2-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил] -1-[1 -(3,5-дихлорпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида.
Соединение формулы (I) может быть получено, используя методы, известные в данной области техники. Соединение формулы (I) может быть также получено, используя описанные ниже методы.
В настоящем описании использованы следующие сокращения.
АсОЕС этилацетат;
АСЫ: ацетонитрил;
Ьос: трет-бутилоксикарбонил;
ВОР: бензотриазолил-Ы-окси-трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат;
ВОР-С1: бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты хлорид;
СЬ/: карбобензилокси;
ΟΌΙ: 1,1'-карбонилдиимидазол;
ДХМ: дихлорметан;
ΌΙΕΑ: диизопропилэтиламин;
ДМАП: 4-диметиламинопиридин;
ДМФ: Ν,Ν-диметилформамид;
ЕИС1: Ы-(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимида гидрохлорид;
ЕЮАс: этилацетат;
Ртос: 9-флуоренилметилоксикарбонил; ч: час;
НАТИ: О-(7-азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3 -тетраметилурония гексафторфосфат;
НОВТ: 1-гидроксибензотриазол;
Основание Хюнига: этилдиизопропиламин;
ΚΗΜΌ8: калия бис(триметилсилил)амид;
РИА: диизопропиламид лития;
ΡΗΜΌ8: лития бис(триметилсилил)амид;
тСРВА или МСРВА: мета-хлорпероксибензойная кислота;
МеОН: метанол;
Ме8-С1: мезилхлорид; мин: минуты;
Μοζ: метоксибензилкарбонил;
Ыа28О4: сульфат натрия;
Ыо8-С1: 3 -нитробензолсульфонилхлорид;
Рй2(йЬа)3: трис(дибензилиденацетон)дипалладий;
РуВОР: бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинфосфония гексафторфосат;
ТВТи: О-(бензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилурония тетрафторборат;
Теос: триметилсилилэтоксикарбонил;
ТГФ: тетрагидрофуран;
ТФУ: трифторуксусная кислота и То8-С1: толуол-4-сульфонилхлорид.
- 6 025166
Схема 1
КЗ-К2 являются такими, как определено выше; основание 1 представляет собой, например, ΝαϋίΒιι. КО1Ви, ΝαΗ. ЫНМО§, ΚΗΜΌδ или ЬЭЛ; основание 2 представляет собой, например, ЫОН, ΝαΟΗ или
КОН.
Производное пиридина, такое как 1, обрабатывают циклопропанкарбонитрилом 2 в присутствии основания (основания 1, как определено выше) с получением производного пиридина 3. Соединение 3 обрабатывают основанием (основанием 2, как определено выше) с получением конечного производного карбоновой кислоты 4 в виде свободной кислоты или в виде ее соли.
ЬО представляет собой уходящую группу, такую как трифлат, мезилат, тозилат, брозилат или нозилат; А2 и К3-К6 являются такими, как определено выше; К представляет собой, например, метил, этил, изопропил или бензил.
Вос-защищенное производное пролина 5 подвергают взаимодействию с производным фенилтиола в присутствии основания, такого как триэтиламин, ΌΙΕΑ, 2,6-лутидин и т.д., с получением производного тиоэфира 6. В результате окисления соединения 6 пероксидным реагентом, таким как Н2О2, оксон, тСРВА, получают сульфоновое производное 7. В результате омыления сложного эфира до кислоты основанием, таким как ЫОН, ΝαΟΗ или КОН получают соответствующую карбоновую кислоту 8 или ее соли. Амидное сочетание осуществляют путем взаимодействия соединения 8 с 1-аминокарбонитрильным производным и реагентом сочетания, таким как ΕΌ0, ΟΌ1, ВОР-С1, ТВТИ, НАТИ, РуВОР или ВОР, в присутствии основания, такого как ΌΙΕΑ, триэтиламин или лутидин, с получением амида 9. Наконец, защитную группу Вое удаляют путем обработки соединения 9 кислотой, такой как ТФУ, НС1, в органическом растворителе (например, в АсОЕГ диоксане) или муравьиной кислоте с получением амина 10.
А2 и К1-К6 являются такими, как определено выше.
Карбоновую кислоту 4 подвергают взаимодействию с амином 10 в присутствии любого из реагентов амидного сочетания, таких как ΕΌ0, ΟΌ1, ВОР-С1, ТВТИ, НАТИ, РуВОР или ВОР, в присутствии
- 7 025166 основания, такого как ΌΙΕΑ, триэтиламин или 2,6-лутидин, с получением амида 11.
КЗ-К4 и К6 являются такими, как определено выше; ЬО представляет собой уходящую группу, такую как С1, Вг, I; К5 представляет собой фенил, замещенный фенил, гетероциклил или замещенный гетероциклил, как определено выше; К представляет собой Н или метил, или оба К вместе с атомом бора. К которому они присоединены, образуют 2,4,4,5,5-пентаметил-[1,3,2]диоксаборолан.
Соединение 12 подвергают взаимодействию с производным бороновой кислоты или ее сложного эфира 13 в присутствии основания, такого как Ыа2СО3, К2СО3, С§2СО3, КО1Ви, К3РО4, и катализатора, известного в данной области техники для проведения реакций Сузуки, такого как Рй(РРЬ3)4, Рй2(йЬа)3 или источник Рй с фосфиновым лигандом, с получением производного биарила 11.
Схема 5
ЬО представляет собой уходящую группу, такую как трифлат, мезилат, тозилат, брозилат или нозилат; А2 и К1-К6 являются такими, как определено выше; X представляет собой Р, С1, Вг, I или X = О-ЬО.
Аминолактон 14 или его соответствующую соль, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, гидрофосфат, сульфат, гидросульфат, метансульфонат и т.д., подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой 4 в присутствии реагента амидного сочетания, такого как ΕΌΟ, СЭ1. ВОР-С1, ТВТИ, НАТИ, РуВОР или ВОР, в присутствии основания, такого как ΌΙΕΑ, триэтиламин, 2,6-лутидин, или альтернативно в присутствии галогенангидрида, такого как фосген, трифосген, оксалилхлорид или тионилхлорид, с получением амида 15. Размыкание лактона 15 амином проводят в присутствии подходящего основания, такого как натрий-2-этилгексаноат, ТЕА, ΌΙΕΑ, ДМАП, 2,6-лутидин или пиридин, с получением спирта 16. Соединение 16 обрабатывают Х-ЬО в присутствии основания, такого как ТΕΑ, ΌΙΕΑ, ДМАП, 2,6лутидин или пиридин, с получением промежуточного соединения 17, которое затем подвергают взаимодействию с тиолами с получением тиоэфира 18. Окисления тиоэфира 18 до сульфона 19 достигают путем взаимодействия соединения 18 с окисляющими реагентами, такими как Н2О2, оксон, МСРВА.
- 8 025166
Схема 6
К3 представляет собой уходящую группу, такую как Р, С1 или 8(О)2-Ме; X представляет собой либо Ν, либо СН; Основание представляет собой неорганическое основание, такое как Ха2СО3, К2СО3, Сз2СО3, или органическое основание, такое как ΌΙΕΆ, триэтиламин или 2,6-лутидин.
Соединение 20 растворяют в подходящем растворителе, таком как ДМФ, ΌΜΆ или ТГФ, к реакционной смеси добавляют основание, как определено выше, и азотсодержащий 5-членный гетероцикл. Сначала смесь перемешивают при комнатной температуре, а затем нагревают до повышенной температуры от 30 до 100°С до завершения реакции.
Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), как определено выше, включающему любую из следующих стадий: (а) взаимодействие соединения формулы (А)
в присутствии кислоты, где А1, А2 и К1-К6 являются такими, как определено выше, и где РО представляет собой защитную группу амина; (Ь) взаимодействие соединения формулы (В1)
с соединением формулы (В2)
(В2) в присутствии основания и реагента амидного сочетания и основания, где А1, А2 и К1-К6 являются такими, как определено выше;
(с) взаимодействие соединения формулы (С)
в присутствии К5В(ОК)2, основания и катализатора Сузуки, где А1, А2 и К1-К4 и К6 являются такими, как определено выше, ЬО представляет собой уходящую группу, К5 представляет собой алкилпиридинил, галогенпиридинил или алкилпиразолил, и К представляет собой атом водорода или метил, или оба К вместе с атомом бора, к которому они присоединены, образуют 2,4,4,5,5-пентаметил[1,3,2]диоксаборолан; или (й) взаимодействие соединения формулы (Ό)
в присутствии окисляющего агента, где А1 и К1-К6 являются такими, как определено выше.
- 9 025166
На стадии (а) кислота представляет собой, например, ТФУ, НС1 или муравьиную кислоту.
На стадии (а) защитная группа амина представляет собой, например, Ьос, Ртос, СЬ/, Теос, бензил или Μοζ.
На стадии (Ь) агент амидного сочетания представляет собой, например, ΕΌΟ, СЭ1. ВОР-С1, ТВТИ, НАТи, РуВОР или ВОР.
На стадии (Ь) основание представляет собой, например, ΌΙΕΑ, триэтиламин или 2,6-лутидин.
На стадии (с) уходящая группа представляет собой, например, С1, Вг или I.
На стадии (с) основание представляет собой, например, Ыа2СО3, К2СО3, С§2СО3, КОШи или К3РО4.
На стадии (с) катализатор Сузуки представляет собой, например, Рб(РРЬ3)4, Рб2(бЬа)3 или источник Рб с фосфиновым лигандом.
На стадии (б) окисляющий агент представляет собой, например, Н2О2, оксон или МСРВА.
Соединение формулы (I), полученное описанным выше способом, также является объектом изобретения.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств (например, в форме фармацевтических препаратов). Эти фармацевтические препараты можно вводить внутрь, как, например, перорально (например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например, в форме назальных спреев) или ректально (например, в форме суппозиториев). Тем не менее, введение может быть также выполнено парентерально, например, внутримышечно или внутривенно (например, в форме инъекционных растворов).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно обрабатывать с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими адъювантами для получения таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. В качестве таких адъювантов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д.
Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы.
Подходящими адъювантами для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар и глюкоза.
Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла.
Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, увеличивающие вязкость, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Эти препараты могут также содержать другие терапевтически ценные вещества.
Изобретение, таким образом, также относится, в частности, к следующему: К соединению формулы (I), применяемому в качестве терапевтически активного вещества.
К фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и терапевтически инертный носитель.
К применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий, рака, снижение числа сердечно-сосудистых эпизодов при хроническом заболевании почек, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии или возрастной макулярной дегенерации.
К соединению формулы (I) для лечения или профилактики для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий, рака, снижение числа сердечно-сосудистых эпизодов при хроническом заболевании почек, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии или возрастной макулярной дегенерации.
К способу лечения или профилактики для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий, рака, снижение числа сердечно-сосудистых эпизодов при хроническом заболевании почек, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии или возрастной макулярной дегенерации, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I).
Далее изобретение проиллюстрировано приведенными ниже примерами, не имеющими ограничивающего характера.
Примеры осуществления изобретения
Пример 1. (2§,4К)-4-(2-Хлор-4-метоксибензолсульфонил)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)-циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
- 10 025166
а) 1-(5 -Хлорпиридин-2 -ил)циклопропанкарбонитрил
К раствору 5-хлор-2-фторпиридина (2 г, 1,53 мл, 15,2 ммоль, экв.: 1,00) и циклопропанкарбонитрила (1,02 г, 1,15 мл, 15,2 ммоль, экв.: 1,00) в толуоле (20,0 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин ΚΗΜΌ8 0,5 М в толуоле (30,4 мл, 15,2 ммоль, экв.: 1,00) при 0°С. Раствор становился коричневым. Через 45 мин реакционной смеси давали подогреться до 22°С и перемешивали в течение 2,5 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор ЛН4С1 (50 мл), и водную фазу экстрагировали АсОЕ1 (3x60 мл). Объединенные органические фазы высушивали над №;8О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 70 г, от 0 до 20% ЕЮАс в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (840 мг; 31%). т/ζ = 179,0373 [М+Н]+.
Ь) 1-(5-Хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбоновая кислота
С!,^,
Соединение 1а) (600 мг, 3,36 ммоль, экв.: 1,00) растворяли в 1% водном растворе КОН (18 мл, 207 мг, 3,7 ммоль, экв.: 1,1). Реакционную смесь перемешивали 17 ч при 100°С. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме и подкисляли до рН 4. Неочищенное вещество очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (339 мг; 51%). т/ζ =198,1 [М+Н]+.
с) (28,4К)-4-(2-Хлор-4-метоксибензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид, соль НС1
СА8 1252640-17-7 (номер по журналу Кемикал Абстрактс; от англ. СЬетюа1 АЬк1гас18) (600 мг, 1,24 ммоль, экв.: 1,00) растворяли в НС1/диоксане (1,55 мл, 6,2 ммоль, экв.: 5,00) и перемешивали при 22°С в течение 4 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества (309 мг; 65%), которое использовали без дополнительной очистки, т/ζ = 384,2 [М+Н]+.
ά) (28,4К)-4-(2-Хлор-4-метокси-бензолсульфонил)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 1Ь) (61,8 мг, 313 мкмоль, экв.: 1,20) растворяли в ДМФ (2 мл). К раствору добавляли НАТИ (198 мг, 521 мкмоль, экв.: 2,00), Э1ЕА (67,3 мг, 91,0 мкл, 521 мкмоль, экв.: 2,00) и пример 1с) (100 мг, 261 мкмоль, экв.: 1,00) и перемешивали при 22°С в течение 15 ч. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (106 мг; 72%). т/ζ = 563,2 [М+Н]+.
Пример 2. (28,4К)-4-(2-Хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
- 11 025166
Пример 2 был получен по аналогии с примером 1, начиная с САЗ 1252638-10-0, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (106 мг; 72%). т/ζ = 533,2 [М+Н]+.
Пример 3. (2З,4К)-1-[1-(5-Хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 3 был получен по аналогии с примером 1, начиная с САЗ 1252634-04-0, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (50 мг; 36%). т/ζ = 631,1 [М+Н]+.
Пример 4. (2З,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 4 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 1, начиная с 5-хлор-2,3дифторпиридина и примера 1с), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (45 мг; 30%). т/ζ = 581,1 [М+Н]+.
Пример 5. (2З,4К)-4-(2-Хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 5 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 1, начиная с 5-хлор-2,3дифторпиридина и САЗ 1252638-10-0, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (99 мг; 64%). т/ζ = 551,1 [М+Н]+.
Пример 6. (2З,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил] пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
Пример 6 был получен по аналогии со способами, описанными в примере начиная с 5-хлор-2,3дифторпиридина и САЗ 1252634-04-0, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (114 мг; 79%). т/ζ = 649,2 [М+Н]+.
Пример 7. (2З,4К)-1-[1-(5-Бром-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 7 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 1, начиная с 5-бром-2,3дифторпиридина и примера 1с), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (14 мг; 17%). т/ζ = 627,0 [М+Н]+.
Пример 8. (2З,4К)-1-[1-(5-Бром-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлорбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
- 12 025166
Пример 8 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 1, начиная с 5-бром-2,3дифторпиридина и СЛ8 1252638-10-0, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (48 мг; 57%). т/ζ = 597,0 [М+Н]+.
Пример 9. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(4'-фтордифенил-3илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
а) (1δ,4δ)-5-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-3-он
С1
К молочно-белой суспензии 5-хлор-3-фторпиридин-2-карбоновой кислоты, полученной по аналогии с примером 1Ь) (670 мг, 3,11 ммоль, экв.: 1,00), в толуоле (6 мл) при 25°С добавляли ДМФ (11,4 мг, 12,0 мкл, 155 мкмоль, экв.: 0,05). Смесь охлаждали до 0°С, затем добавляли по каплям раствор оксалилхлорида (434 мг, 299 мкл, 3,42 ммоль, экв.: 1,10) в толуоле (2,00 мл) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем без охлаждения в течение 3 ч. При 0°С к реакционной смеси добавляли по каплям (1δ,4δ)-2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептан-3-она метансульфонат (ί'Άδ 76916753-5) (650 мг, 3,11 ммоль, экв.: 1,00) и ТГФ (4,00 мл), а затем ТЕА (1,18 г, 1,62 мл, 11,7 ммоль, экв.: 3,75) в течение 10 мин (экзотермическая реакция). Смесь перемешивали при 22°С в течение 16 ч. Реакционную смесь наливали в 20% водный раствор лимонной кислоты (25 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Органические слои высушивали над Να2δΟ4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 40 г, от 0% до 50% ЕЮАс в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде оранжевого масла (850 мг; 88%). т/ζ = 311,1 [М+Н]+.
Ь) (2δ,4δ)-1 - [1 -(5-Хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-гидроксипирролидин-2карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Смесь примера 9а) (850 мг, 2,74 ммоль, экв.: 1,00), 1-аминоциклопропанкарбонитрила гидрохлорида (422 мг, 3,56 ммоль, экв.: 1,30), натрия 2-этилгексаноата (705 мг, 4,24 ммоль, экв.: 1,55) в воде (3 мл) и ТГФ (2,00 мл) перемешивали при 55°С в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли соляную кислоту (189 мг, 157 мкл, 1,91 ммоль, экв.: 0,70) и хлорид натрия (1,36 г, 1,36 мл, 23,3 ммоль, экв.: 8,50). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем наливали в АсОЕ! (25 мл) и экстрагировали. Водный слой снова экстрагировали АсОЕ! (3x20 мл). Органические слои высушивали над Να2δΟ4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 40 г, от 0% до 90% ЕЮАс в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (560 мг; 52%). т/ζ = 393,0 [М+Н]+.
с) 3-Нитробензолсульфоновой кислоты (3δ,5δ)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -5 -(1 -цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-3 -иловый эфир
Пример 9Ь) (560 мг, 1,43 ммоль, экв.: 1,00) растворяли в ДХМ (15 мл) и добавляли 3-нитробензол-1- 13 025166 сульфонилхлорид (335 мг, 1,51 ммоль, экв.: 1,06). Смесь охлаждали до 0°С о медленно и осторожно добавляли ТЕА (433 мг, 596 мкл, 4,28 ммоль, экв.: 3,00) шприцом. Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Реакционную смесь экстрагировали 10% водным раствором №2СО3 и 0,1н. водным раствором НС1. Органические слои высушивали над Να28Ο4, фильтровали и выпаривали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 40 г, от 0 до 85% ЕЮАс в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (510 мг; 62%). т/ζ = 578,0 [М+Н]+.
ά) (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(4'-фтордифенил-3-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 9с) (70 мг, 121 мкмоль, экв.: 1,00) и 4'-фтордифенил-3-тиол (27,2 мг, 133 мкмоль, экв.: 1,10) растворяли в пропионитриле (1 мл). Добавляли ТЕА (30,6 мг, 42,2 мкл, 303 мкмоль, экв.: 2,50), и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь наливали в 0,1М водный раствор НС1 (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Органические слои объединяли, высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 10 г, от 0 до 66% ЕЮАс в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого масла (46 мг; 68%). т/ζ = 579,1 [М+Н]+.
Пример 10. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(3-хлорпиридин-2илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
Пример 10 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 9, начиная с 3хлорпиридин-2-тиола и примера 9с), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светложелтого масла (50 мг; 79%). т/ζ = 522,0 [М+Н]+.
Пример 11. (28,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-А(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 11 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 1, начиная с 5-хлор-2,3дифторпиридина и СА8 1252633-65-0, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (46 мг; 30%). т/ζ = 569,0632 [М+Н]+.
Пример 12. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(пиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 12 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 9, начиная с пиридин-2тиола и примера 9с), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла (4 мг; 7%). т/ζ = 486,1 [М+Н]+.
Пример 13. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(4'-фтордифенил-3сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
- 14 025166
Пример 9 (41 мг, 70,8 мкмоль, экв.: 1,00) растворяли в ДХМ (1 мл) и добавляли тСРВА (25,7 мг, 149 мкмоль, экв.: 2,10). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 22°С. Реакционную смесь наливали в 10% водный раствор №2СО3 (5 мл) и экстрагировали ДХМ (3x5 мл). Органические слои высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (42 мг; 97%). т/ζ = 611,0 [М+Н]+.
Пример 14. (25,4К)-1-[1 -(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(3-хлорпиридин-2сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 14 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 13, начиная с примера 10, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (44 мг; 99%). т/ζ = 552,1 [М+Н]+.
Пример 15. (25,45)-4-(2-Хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 15 был получен в виде побочного продукта во время синтеза примера 11 в виде желтого твердого вещества (36 мг; 21%).
Пример 16. (25,4К)-1-[1 -(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
Пример 16 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 9, начиная с 3-хлор-5(трифторметил)пиридин-2-тиола и примера 9с), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого масла (4 мг; 5%). т/ζ = 585,9 [М+Н]+.
Пример 17. (25,4К)-1-[1 -(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(5-хлорпиридин-2илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
Пример 17 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 9, начиная с 5хлорпиридин-2-тиола и примера 9с), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (30 мг; 83%). т/ζ = 522,0 [М+Н]+.
Пример 18. (25,4К)-1-[1-(5 -Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(пиридине-2сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 18 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 13, начиная с примера 10, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (3 мг; 94%). т/ζ = 518,1 [М+Н]+.
Пример 19. (25,4К)-1-[1 -(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(6-метилпиридин- 15 025166
2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
Пример 19 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 9, начиная с 6метилпиридин-2-тиола и примера 9с), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (17 мг; 49%). т/ζ = 500,1 [М+Н]+.
Пример 20. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-трифторметилпиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 20 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 9, начиная с 5(трифторметил)пиридин-2-тиола и примера 9с), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (32 мг; 84%). т/ζ = 554,1 [М+Н]+.
Пример 21. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(3-трифторметилпиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 21 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 9, начиная с 3(трифторметил)пиридин-2-тиола и примера 9с), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого вещества (33 мг; 86%). т/ζ = 554,1 [М+Н]+.
Пример 22. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-хлорпиридин-2сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 22 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 13, начиная с примера 17, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (22 мг; 80%). т/ζ = 552,1 [М+Н]+.
Пример 23. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(6-метилпиридин2-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 23 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 13, начиная с примера 19, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (13 мг; 82%). т/ζ = 532,0 [М+Н]'.
Пример 24. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-трифторметилпиридин-2-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
- 16 025166
Пример 24 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 13, начиная с примера 20, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (29 мг; 98%). т/ζ = 585,9 [М+Н]+.
Пример 25. (28,4К)-1-[ 1 -(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(3-трифторметилпиридин-2-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
Пример 25 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 13, начиная с примера 21, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (16 мг; 52%). т/ζ = 585,9 [М+Н]+.
Пример 26. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-5-трифторметилфенилсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
Пример 26 был получен по аналогии со способами, описанными в примере 9, начиная с 2-хлор-5(трифторметил)бензолтиола и примера 9с), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (10 мг; 25%). т/ζ = 586,9 [М+Н]+.
Пример 27. (28,4К)-1 -(1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-((8)-1,1,1трифторпропан-2-илокси)фенилсульфонил)^-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 11 (27 мг, 47,4 мкмоль, экв.: 1,00) растворяли в ДМФ (1 мл). К раствору добавляли Сз2СО3 (23,2 мг, 71,1 мкмоль, экв.: 1,50) и (8)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (5,95 мг, 52,2 мкмоль, экв.: 1,10) и перемешивали при 40°С в течение 4 ч. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (17 мг; 54%). т/ζ = 663,2 [М+Н] .
Пример 28. (28,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-5-(трифторметил)фенилсульфонил)-^(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид
а) (28,4К)-4-(2-Хлор-5-трифторметилбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 28а) был получен по аналогии со способами, описанными для СА8 1252638-10-0 (см. Наар е! а1.; И820100267722, и Нагйеддег е! а1.; ЛпдетоапЛе Сйет1е, 1п!етайопа1 Εάίΐίοη, 50(1), 314-318, 8314/18314/145; 2011), начиная с 2-хлор-5-трифторметил-бензолтиола, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого твердого вещества (125 мг; 74%), т/ζ = 421,9 [М+Н] .
Ь) (28,4К)-1-(1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-5-(трифторметил) фенилсульфонил)^-( 1 -цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид
- 17 025166
Пример 28Ь) был получен по аналогии с примером 1, начиная с примера 28а) и 5-хлор-2,3дифторпиридина, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (37 мг; 50%). т/ζ = 619,1 [М+Н]+.
Пример 29. (28,4К)-1-[1-(5-Хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-5-трифторметилбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 29 был получен по аналогии с примером 1, начиная с примера 28а) и примера 1Ь), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (37 мг; 50%). т/ζ = 601,1 [М+Н]+.
Пример 30. (28,4К)-4-(4-Бром-2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 30 был получен по аналогии с примером 28, начиная с 4-бром-2-хлорбензолтиола, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (860 мг; 79%) т/ζ = 631,0 [М+Н] .
Пример 31. (28,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-(2-метилпиридин-4-ил)фенилсульфонил)-Ы-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 30 (100 мг, 159 мкмоль, экв.: 1,00) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (2 мл). Добавляли 2метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (45,2 мг, 206 мкмоль, экв.: 1,30), трифенилфосфин (8,32 мг, 31,7 мкмоль, экв.: 0,20), 2 М водный раствор Ыа2СО3 (500 мкл) и Р0(ОАс)2 (3,56 мг, 15,9 мкмоль, экв.: 0,10) и перемешивали при 45°С в течение 4 ч. Реакционную смесь наливали в 0,1 М водный раствор НС1 (10 мл) и экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Органические слои высушивали над №2ЗО4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатой пены (61 мг; 60%). т/ζ = 642,1 [М+Н]+.
Пример 32. (28,4К)-4-[2-Хлор-4-(2-хлорпиридин-4-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 32 был получен по аналогии с примером 31, начиная с примера 30 и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (27 мг; 26%) т/ζ = 664,1 [М+Н]+.
Пример 33. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
- 18 025166
Пример 33 был получен по аналогии с примером 31, начиная с примера 30 и 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (25 мг; 25%). т/ζ = 631,1 [М+Н]+.
Пример 34. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 34 был получен по аналогии с примером 31, начиная с примера 30 и 2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (47 мг; 38%), т/ζ = 642,2 [М+Н]+.
Пример 35. (28,4К)-4-[2-Хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил) амид
а) (28,4К)-4-(4-Бром-2-хлорбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Пример 35а) был получен по аналогии со способами, описанными для СА8 1252631-66-5 (зее Наар е! а1.; И820100267722), начиная с (28,4К)-1,2-пирролидиндикарбоновой кислоты 4-гидрокси-1-(1,1-диметилэтил)эфира и 4-бром-2-хлор-бензолтиола, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (3,2 г; 58%). т/ζ = 434,1 [М+Н-Вос]+.
Ь) (28,4К)-4-[2-Хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Пример 35а) (700 мг, 1,31 ммоль, экв.: 1,00) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (8 мл). Добавляли 2метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (345 мг, 1,58 ммоль, экв.: 1,20), трифенилфосфин (68,9 мг, 263 мкмоль, экв.: 0,20), 2 М водный раствор №2СО3 (2 мл) и ацетат палладия(И) (29,5 мг, 131 мкмоль, экв.: 0,10) и перемешивали при 22°С в течение 24 ч. После этого реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Затем к реакционной смеси добавляли 2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (57,6 мг, 263 мкмоль, экв.: 0,2), а затем перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Реакционную смесь наливали в 0,1 М водный раствор НС1 (50 мл) и экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Органические слои высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (силикагель, 40 г, от 0% до 100% Е!ОАс в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого масла (200 мг; 28%). т/ζ = 545,3 [М+Н]+.
- 19 025166
с) (28,4К)-4-[2-Хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)-бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 35Ь) (200 мг, 367 мкмоль, экв.: 1,00) растворяли в муравьиной кислоте (2,4 г, 2 мл, 52,1 ммоль, экв.: 142) и перемешивали при 22°С в течение 15 ч. Реакционную смесь осторожно доводили охлажденным во льду водным 10% раствором №2СО3 до рН 8 и экстрагировали СН2С12. Водный слой промывали суммарно 3 раза СН2С12/ТГФ (1:1; 30 мл), объединенные органические слои высушивали над №2$О4. фильтровали и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (142 мг; 87%). т/ζ = 445,2 [М+Н]+.
ά) 1-(3-Фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Пример 35ά) был получен по аналогии со способами, описанными для примеров 1а) и Ь), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого твердого вещества (50 мг; 41%), т/ζ = 250,0 [М+Н]+.
е) (28,4К)-4-[2-Хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Соединение, указанное в заголовке, было получено по аналогии с примером 1ά), начиная с примера 35с) (45 мг) и 35ά) (30 мг), с получением беловатого твердого вещества (34 мг, 50%), т/ζ = 676,3 [М+Н]+.
Пример 3 6. (28,4К)-4-[2-Хлор-4-(2-метилпиридин-3 -ил)бензолсульфонил] -1-[1 -(3-фтор-5 -иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
Пример 36 был получен по аналогии с примером 35, начиная с примера 35с) и 1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты, которая была получена по аналогии с примерами 1а) и 1Ь), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (35 мг; 47%), т/ζ = 734,2 [М+Н]+.
Пример 37. (28,4К)-4-[2-Хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3,5-дихлорпиридин2-ил)циклопропанкарбонил] пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
Пример 37 был получен по аналогии с примером 35, начиная с примера 35с) и 1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты, которая была получена по аналогии с примерами 1а) и 1Ь), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (26 мг; 39%), т/ζ = 660,2 [М+Н]+.
Пример 38. (28,4К)-4-[2-Хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
- 20 025166
а) (2З,4К)-4-[2-Хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 38а) был получен по аналогии с примером 35с), начиная с примеров 35а) и 1-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневой пены (173 мг; 95%). т/ζ = 434,2 [М+Н]+.
Ь) (2З,4К)-4-[2-Хлор-4-( 1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 38Ь) был получен по аналогии с примером 35, начиная с примера 38а) и 1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты, которая была получена по аналогии с примерами 1а) и 1Ь), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (40 мг; 48%), т/ζ = 723,1 [М+Н]+.
Пример 39. (2З,4К)-4-[2-Хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 39 был получен по аналогии с примером 38Ь), начиная с примера 38а) и 356), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (16 мг; 60%). т/ζ = 665,1 [М+Н]+.
Пример 40. (2З,4К)-4-[2-Хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензолсульфонил]-1-[1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил) амид
Пример 40 был получен по аналогии с примером 35, начиная с примера 38а) и 1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты, которая была получена по аналогии с примерами 1а) и 1Ь), с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (29 мг; 39%), т/ζ = 649,2 [М+Н]+.
Пример 41. (2З,4К)-4-(2-Фторбензолсульфонил)-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
- 21 025166
Пример 41 был получен по аналогии с примером 8, начиная с 2-фторбензолтиола и 1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (328 мг; 68%). т/ζ = 627,3 [М+Н]+.
Пример 42. (28,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-фторбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
Пример 42 был получен по аналогии с примером 41, начиная с 2-фторбензолтиола и 1-(5-хлор-3фтор-пиридин-2-ил)-циклопропанкарбоновой кислоты, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (212 мг; 67%). т/ζ = 535,4 [М+Н]+.
Пример 43. (28,4К)-1-[1 -(3-Фтор-5 -иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(2-пиразол-1 -илбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
В пробирку на 5 мл добавляли пример 41 (60 мг, 95,8 мкмоль, экв.: 1,00), 1Н-пиразол (9,78 мг, 144 мкмоль, экв.: 1,50), Ск2СО3 (37,4 мг, 115 мкмоль, экв.: 1,20) и ДМФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 22°С. К реакционной смеси снова добавляли 1Н-пиразол (9,78 мг, 144 мкмоль, экв.: 1,50) и перемешивали в течение 24 ч при 50°С. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (8 мг; 12,4%). т/ζ = 675,0647 [М+Н]+.
Пример 44. (28,4К)-1-[1 -(3-Фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,3]триазол-1 ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
В пробирку на 5 мл добавляли пример 41 (60 мг, 95,8 мкмоль, экв 1,00), 1Н-1,2,3-триазол (9,92 мг, 8,32 мкл, 144 мкмоль, экв 1,50), Ск2СО3 (37,4 мг, 115 мкмоль, экв 1,20) и ДМА (1 мл) Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 22°С К реакционной смеси снова добавляли 1Н-1,2,3-триазол (9,92 мг, 8,32 мкл, 144 мкмоль, экв 1,50) и перемешивали в течение 24 ч при 50°С Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (25 мг, 23%, чистота 50-80%) т/ζ = 676,0638 [М+Н]+
Пример 45. (28,4К)-1-[1 -(3-Фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,4]триазол-1 ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид
В пробирку на 5 мл добавляли пример 41 (60 мг, 95,8 мкмоль, экв 1,00), 1Н-1,2,4-триазол (9,92 мг,
- 22 025166
144 мкмоль, экв 1,50), 1Н-1,2,4-триазол (9,92 мг, 144 мкмоль, экв 1,50) и ДМА (1 мл) Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 22°С. К реакционной смеси снова добавляли 1Н-1,2,4-триазол (9,92 мг, 144 мкмоль, экв.: 1,50) и перемешивали в течение 24 ч при 50°С. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (15 мг; 18,8%; чистота 50-80%). т/ζ = 676,0629 [М+Н]+.
Пример 46. ((2δ,4Κ)-1-[1 -(5-Хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(2-пиразол-1 -илбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
В пробирку на 5 мл добавляли пример 42 (50 мг, 93,5 мкмоль, экв.: 1,00), 1Н-пиразол (9,54 мг, 140 мкмоль, экв.: 1,50), С§2СО3 (36,5 мг, 112 мкмоль, экв.: 1,20) и ДМА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 22°С. К реакционной смеси снова добавляли 1Н-пиразол (9,54 мг, 140 мкмоль, экв.: 1,50) и перемешивали в течение 24 ч при 50°С. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (10 мг; 15%; чистота 80%). т/ζ = 583,1319 [М+Н]+.
Пример 47. ^,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,3]триазол-1ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
В пробирку на 5 мл добавляли пример 42 (50 мг, 93,5 мкмоль, экв.: 1,00), 1Н-1,2,3-триазол (9,68 мг, 8,12 мкл, 140 мкмоль, экв.: 1,50), С§2СО3 (36,5 мг, 112 мкмоль, экв.: 1,20) и ДМА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 22°С. К реакционной смеси снова добавляли 1Н-1,2,3-триазол (9,68 мг, 8,12 мкл, 140 мкмоль, экв.: 1,50) и перемешивали в течение 24 ч при 50°С. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (10 мг; 11%; чистота 60%). т/ζ = 584,1272 [М+Н]+.
Пример 48. ^,4К)-1-[1-(5-Хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,4]триазол-1ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амид
В пробирку на 5 мл добавляли пример 42 (50 мг, 93,5 мкмоль, экв.: 1,00), 1Н-1,2,4-триазол (9,68 мг, 140 мкмоль, экв.: 1,50), С§2СО3 (36,5 мг, 112 мкмоль, экв.: 1,20) и ДМА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при 22°С. К реакционной смеси снова добавляли 1Н-1,2,4-триазол (9,68 мг, 140 мкмоль, экв.: 1,50) и перемешивали в течение 24 ч при 50°С. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (25 мг; 35%; чистота 77%). т/ζ = 584,1281 [М+Н]+.
Пример 49. Анализ ингибирования ферментативной активности катепсина Активность фермента измеряют путем наблюдения повышения интенсивности флуоресценции, вызванного расщеплением пептидного субстрата, содержащего флуорофор, испускание которого гасится интактным пептидом.
Аналитический буфер: 100 мМ фосфат калия рН 6,5, ЭДТА-Να 5 мМ, Тритон Х-100 0,001%, дитиотрейтол (ДТТ) 5 мМ.
Ферменты (все при 1 нМ): Катепсин δ, Са! К, Са! В, Са! Ь человека и мыши.
Субстрат (20 мкМ): 2-Уа1-Уа1-Агд-АМС. за исключением Са! К, который использует Ζ-Ьеи-АгдАМС (оба субстрата от фирмы ВасНет).
Ζ = Бензилоксикарбонил.
- 23 025166
АМС = 7-Амино-4-метил-кумарин.
ДТТ = дитиотрейтол.
Конечный объем: 100 мкл.
Возбуждение 360 нм, испускание 465 нм.
Фермент добавляют к разведениям вещества в 96-луночных микротитрационных планшетах, и реакцию запускают субстратом. Испускание флуоресценции измеряют в течение 20 мин, и в течение этого времени наблюдают линейное возрастание в отсутствие ингибитора. 1С50 вычисляют стандартными способами.
Ингибирование Са! 8 человека, Са! 8 мыши, Са! К человека, Са! В человека, Са! Ь человека и Са! Ь мыши измерено по отдельности. Результаты, полученные для Са! 8 и Ь человека для репрезентативных соединений по изобретению, выражены в приведенной ниже таблице в микромоль (мкМ).
Пример 1С50 ч 3 1С50 ч ί Пример 1С50 ч 3 1С50 ч ί
1 0,000606 0,4097 25 0,003213 13,1975
2 0,000492 0,3402 26 0,003466 0,0524
3 0,000825 0,429 27 0,001596 0,09
4 0,000393 0,0119 28 0,000543 0,0568
5 0,000398 0,0129 29 0,000618 0,3618
6 0,000675 0,0445 30 0,000474 0,0726
7 0,000734 0,0255 31 0,000505 0,0616
8 0,000438 0,0192 32 0,000686 0,1121
9 0,011785 0,4165 33 0,000375 0,0287
10 0,96365 15,8722 34 0,000322 0,0642
11 0,000602 0,0898 35 0,000768 0,0589
12 0,5941 8,2265 36 0,000382 0,0098
13 0,00077 0,2474 37 0,000779 0,0722
14 0,002844 2,117 38 0,000678 0,0032
15 0,011075 1,679 39 0,000696 0,0436
16 1,031 >25 40 0,000703 0,1111
17 0,2635 5,648 41 0,0006 0,003
- 24 025166
18 0,00424 3,4345 42 0,0007 0,031
19 0,12715 4,6095 43 0,016985 0,0906
20 0,3926 5,0635 44 0,002372 1,5585
21 0,27455 10,011 45 0,3272 28,383
22 0,002996 1,9695 46 0,1587 17,445
23 0,002796 5,635 47 0,004268 35,2
24 0,006244 2,694 48 0,058535 21,1025
Соединения по изобретению являются преимущественными ингибиторами катепсинов 8 и Ь по сравнению с катепсинами К и В.
Соединения согласно изобретению в описанном выше анализе имеют 1С50 для СаТ 8 и/или Ь, составляющую от 0,00001 до 100 мкМ. Конкретные соединения по изобретению имеют 1С50 при СаТ 8 и/или Ь от 0,00001 до 50 мкМ, и более конкретно от 0,00001 до 20 мкМ. Конкретные соединения по изобретению по меньшей мере в одном из описанных выше анализов имеют 1С50 ниже 0,09 мкМ.
Пример А.
Соединение формулы (Ι) можно применять способом, который сам по себе известен, в качестве активного ингредиента для получения таблеток следующей композиции:
Активный ингредиент На таблетку 200 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 155 мг
Кукурузный крахмал 25 мг
Тальк 25 мг
Г цдроксипропипметипцеплюлоза 20 мг
425 мг
Пример В.
Соединение формулы (Ι) можно применять способом, который сам по себе известен, в качестве активного ингредиента для получения капсул следующей композиции:
Рег сарзи!е
Активный ингредиент 100,0 мг
Кукурузный крахмал 20,0 мг
Лактоза 95,0 мг
Тальк 4,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг 220,0 мг

Claims (19)

1. Соединение формулы (I)
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где А1 представляет собой -8- или -8(О)2-;
А2 представляет собой атом азота или -(СН)-;
К1 представляет собой атом галогена или галоген-С1-С4-алкил;
- 25 025166
К2 представляет собой атом водорода или атом галогена;
К3 представляет собой атом водорода, атом галогена, галоген-С1-С4-алкил, пиразолил, [1,2,3]-триазолил или [1,2,4]-триазолил;
К4 и К6 независимо выбраны из атома водорода, С£-С4-алкила, галоген-С£-С4-алкила и галогенфенила; и
К5 представляет собой атом водорода, атом галогена, галоген-С1-С4-алкил, С£-С4-алкокси, галогенС£-С4-алкокси, С1-С4-алкилпиридинил, галогенпиридинил или С1-С4-алкилпиразолил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где А1 представляет собой -§(О)2-.
3. Соединение по п.1 или 2, где А2 представляет собой -(СН)-.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где К1 представляет собой атом хлора, брома, иода или трифторметил.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где К2 представляет собой атом галогена.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где К2 представляет собой атом хлора или фтора.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где К3 представляет собой атом галогена.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где К3 представляет собой атом хлора.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где К4 и К6 независимо выбраны из атома водорода и галогенС£-С4-алкила.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где К4 и К6 независимо выбраны из атома водорода и трифторметила.
11. Соединение по любому из пп.1-10, где К5 представляет собой атом водорода, С1-С4-алкокси, галоген-С1-С4-алкокси, атом галогена, С1-С4-алкилпиридинил или С1-С4-алкилпиразолил.
12. Соединение по любому из пп.1-11, где К5 представляет собой атом водорода, метокси, трифторэтокси, атом фтора, трифторпропилокси, атом брома, метилпиридинил или метилпиразолил.
13. Соединение по любому из пп.1-12, выбранное из следующих соединений: (2§,4К)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)-циклопропанкарбонил]пирролидин2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси) бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлорбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(4'-фтордифенил-3 -илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(3 -хлорпиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-Ы-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(пиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(4'-фтордифенил-3 -сульфонил) пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(3 -хлорпиридин-2-сульфонил) пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4§)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-хлорпиридин-2-илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(пиридин-2-сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(6-метилпиридин-2-илсуль- 26 025166 фанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-трифторметилпиридин-2илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(3 -трифторметилпиридин-2илсульфанил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-хлорпиридин-2-сульфонил) пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(6-метилпиридин-2-сульфонил) пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(5-трифторметилпиридин-2сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(3 -трифторметилпиридин-2сульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(2-хлор-5-трифторметилфенилсульфанил)пирролидин-2 -карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-((§)-1,1,1-трифторпропан-2-илокси)фенилсульфонил)-Ы-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2§,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-5-(трифторметил)фенилсульфонил)-Ы-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)-циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-5-трифторметилбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-4-(4-бром-2-хлорбензолсульфонил)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-(1-(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-(2-метилпиридин-4ил)фенилсульфонил)-Ы-( 1 -цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
(2§,4К)-4-[2-хлор-4-(2-хлорпиридин-4-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -пирролидин-2-карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)-циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида; (2§,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида; (2§,4К)-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-4-(2-фторбензолсульфонил)-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(2-фторбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1 -(3 -фтор-5-иод-пиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(2-пиразол-1 -ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,3]триазол-1-ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,4]триазол-1-ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
((2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-пиразол-1-ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,3]триазол-1-ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида и (2§,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-[1,2,4]триазол-1-ил-бензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида.
14. Соединение по любому из пп.1-13, выбранное из следующих соединений:
(2§,4К)-1-[1 -(5-хлор-3 -фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] -4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
- 27 025166 ^,4К)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
^,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси) бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
^,4К)-1-[1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
^,4К)-1-[1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-(2-хлорбензолсульфонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
^,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-Ы-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
^,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-(^)-1,1,1-трифторпропан-2-илокси)фенилсульфонил)-Ы-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
^,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-5-(трифторметил)фенилсульфонил)-Ы-(1-цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
^,4К)-4-(4-бром-2-хлорбензолсульфонил)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
^,4К)-1-(1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил)-4-(2-хлор-4-(2-метилпиридин-4ил)фенилсульфонил)-Ы-( 1 -цианоциклопропил)пирролидин-2-карбоксамида;
^,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2δ,4К)-1-[1-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3ил)бензолсульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
^,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2δ,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3-фтор-5-иодпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
(2δ,4К)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-3-ил)бензолсульфонил]-1-[1-(3,5-дихлорпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил] пирролидин-2 -карбоновой кислоты (1 -цианоциклопропил)амида;
^,4К)-4-[2-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил] -1-[1-(3 -фтор-5-иодпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида;
^,4К)-4-[2-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил] -1-[1-(3 -фтор-5-трифторметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида и ^,4К)-4-[2-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил] -1-[1 -(3,5-дихлорпиридин-2-ил) циклопропанкарбонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-цианоциклопропил)амида.
15. Применение соединения по любому из пп.1-14 в качестве терапевтически активного вещества.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-14 и терапевтически инертный носитель.
17. Применение соединения по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий или диабетической нефропатии.
18. Применение соединения по любому из пп.1-14 для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий или диабетической нефропатии.
19. Способ лечения или профилактики для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий или диабетической нефропатии, включающий введение эффективного количества соединения, как определено в любом из пп.1-14.
EA201590363A 2012-08-21 2013-08-19 Производные пиридина EA025166B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12181247 2012-08-21
PCT/EP2013/067218 WO2014029722A1 (en) 2012-08-21 2013-08-19 Novel pyridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590363A1 EA201590363A1 (ru) 2015-06-30
EA025166B1 true EA025166B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=46851300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590363A EA025166B1 (ru) 2012-08-21 2013-08-19 Производные пиридина

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9409882B2 (ru)
EP (1) EP2888244A1 (ru)
JP (1) JP2015530997A (ru)
KR (1) KR20150044947A (ru)
CN (1) CN104583198A (ru)
AR (1) AR092172A1 (ru)
AU (1) AU2013305102A1 (ru)
BR (1) BR112015003217A2 (ru)
CA (1) CA2879796A1 (ru)
CL (1) CL2015000354A1 (ru)
CO (1) CO7200259A2 (ru)
CR (1) CR20150073A (ru)
EA (1) EA025166B1 (ru)
HK (1) HK1206716A1 (ru)
IL (1) IL237128A0 (ru)
IN (1) IN2015DN00962A (ru)
MA (1) MA37893A1 (ru)
MX (1) MX2015002026A (ru)
PE (1) PE20150995A1 (ru)
PH (1) PH12015500262A1 (ru)
SG (1) SG11201500900YA (ru)
TW (1) TW201412728A (ru)
WO (1) WO2014029722A1 (ru)
ZA (1) ZA201500625B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201807074VA (en) * 2016-02-26 2018-09-27 Hoffmann La Roche Novel pyrrolidine derivatives
SG11201906777TA (en) 2017-01-24 2019-08-27 Astellas Pharma Inc Phenyldifluoromethyl-substituted prolinamide compound

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100267722A1 (en) * 2009-04-20 2010-10-21 Sanchez Ruben Alvarez Novel proline derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9903610D0 (sv) 1999-10-06 1999-10-06 Astra Ab Novel compounds II
BRPI0606437A (pt) 2005-01-06 2008-03-11 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento de um distúrbio de agregação de plaqueta
ES2335242T3 (es) 2006-01-24 2010-03-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados novedosos de piridina.
CN104447716A (zh) * 2007-05-09 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
MX2010005714A (es) 2007-11-30 2010-07-01 Hoffmann La Roche Compuestos de piridina.
JP5411877B2 (ja) 2008-03-06 2014-02-12 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ピリジン化合物
US8394834B2 (en) * 2009-08-25 2013-03-12 Hoffman-La Roche Inc. Pyrrolidines as NK3 receptor antagonists
WO2013049559A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Endo Pharmaceuticals Inc. Pyridine derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100267722A1 (en) * 2009-04-20 2010-10-21 Sanchez Ruben Alvarez Novel proline derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LEO A. HARDEGGER, BERND KUHN, BEAT SPINNLER, LILLI ANSELM, ROBERT ECABERT, MARTINE STIHLE, BERNARD GSELL, RALF THOMA, JOACHIM DIEZ: "Systematische Untersuchung von Halogenbrücken in Protein-Ligand-Wechselwirkungen", ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION, WILEY - V C H VERLAG GMBH & CO. KGAA, DE, vol. 123, 3 January 2011 (2011-01-03), DE, pages 329 - 334, XP002713287, ISSN: 1433-7851, DOI: 10.1002/ange.201006781 *

Also Published As

Publication number Publication date
PE20150995A1 (es) 2015-06-29
HK1206716A1 (en) 2016-01-15
IL237128A0 (en) 2015-03-31
MX2015002026A (es) 2015-06-05
EA201590363A1 (ru) 2015-06-30
BR112015003217A2 (pt) 2017-07-04
CR20150073A (es) 2015-03-13
CN104583198A (zh) 2015-04-29
US9409882B2 (en) 2016-08-09
AR092172A1 (es) 2015-03-25
CO7200259A2 (es) 2015-02-27
JP2015530997A (ja) 2015-10-29
MA37893A1 (fr) 2017-08-31
TW201412728A (zh) 2014-04-01
CL2015000354A1 (es) 2015-10-23
KR20150044947A (ko) 2015-04-27
PH12015500262A1 (en) 2015-03-30
US20150307472A1 (en) 2015-10-29
CA2879796A1 (en) 2014-02-27
IN2015DN00962A (ru) 2015-06-12
SG11201500900YA (en) 2015-03-30
EP2888244A1 (en) 2015-07-01
AU2013305102A1 (en) 2015-02-12
WO2014029722A1 (en) 2014-02-27
ZA201500625B (en) 2016-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2618628C1 (ru) Производные N-пиперидин-3-илбензамида для лечения сердечно-сосудистых заболеваний
JP2020203939A (ja) 治療用化合物および組成物
CZ173398A3 (cs) Inhibitory metaloproteinasy, farmaceutické prostředky je obsahující a jejich farmaceutické použití, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu
EA032221B1 (ru) Производные пиразола, пригодные в качестве ингибиторов белка, активирующего 5-липоксигеназу (flap)
JP2004512267A (ja) 第Ｘａ因子のラクタム系阻害剤および方法
EA025166B1 (ru) Производные пиридина
JP2023521411A (ja) （９ｒ，１３ｓ）－１３－｛４－［５－クロロ－２－（４－クロロ－１ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル］－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－１－イル｝－３－（ジフルオロメチル）－９－メチル－３，４，７，１５－テトラアザトリシクロ［１２．３．１．０２，６］オクタデカ－１（１８），２（６），４，１４，１６－ペンタエン－８－オンの結晶体
WO2004000813A1 (ja) フェノキシピリジン誘導体又はその塩
CA3011652C (en) Novel pyrrolidine derivatives
KR20200118088A (ko) 치료 화합물 및 조성물
RU2629114C2 (ru) Новые производные азетидина
WO2015188060A1 (en) FLUOROSULFONYL sEH INHIBITORS
KR100576343B1 (ko) 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU