CZ173398A3 - Inhibitory metaloproteinasy, farmaceutické prostředky je obsahující a jejich farmaceutické použití, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká sloučenin, které inhibují metaloproteinázy, zvláště matrix metaloproteinázy a konvertázy nádorového nekrotického faktoru a, a jejich farmaceuticky přijatelných solí a farmaceuticky přijatelných proléčiv. Tento vynález se dále týká použití těchto sloučenin, solí a proléčiv pro léčení lidí nebo zvířat.

Matrix metaloproteinázy (MMP) jsou skupinou enzymů, mezi které patří, ale bez omezení na ně, kolagenázy, želatinázy, matrilysin a stromelysin, které jsou zahrnuty v degradaci a remodelaci pojivových tkání. Tyto enzymy se nacházejí v četných typech buněk, které se vyskytují v pojivových tkáních nebo souvTsejí s pojivovými tkáněmi, jako jsou fibroblasty, monocyty, makrofágy, endotheliální buňky a metastatické nádorové buňky. Sdílejí také četné vlastnosti, včetně závislosti na zinku a vápníku, sekrece jako zymogeny a 40 až 50% homologii sekvence aminokyselin.

Matrix metaloproteinázy degradují proteinové složky extracelulárních matrix, tj. proteinové složky nacházející se ve výstelkách kloubů, intersticiální pojivové tkáni, bazálních membránách, chrupavce a podobných. Mezi tyto proteiny patří kolagen, proteoglykan, fibronektin a lamanin.

Kolagen je hlavní strukturní protein savčí tkáně, který představuje jednu třetinu celkového proteinu savčích organismů a je podstatnou složkou mnoha matrix tkání, včetně chrupavek, kostí, šlach a kůže. Intersticiální kolagenázy katalýzují počáteční (rychlost omezující) štěpení přírodního kolagenu typů I, II, III a X. Tyto enzymy štěpí kolagen na dva fragmenty, které spontánně denaturují za fyziologické teploty. Denaturace kola* 9 • ·

&

i ri genu zahrnuje konverzi rigidně stočeného helixu na náhodnou spirálu označovanou jako želatina. Tyto želatinové (denaturované kolagenové) fragmenty se potom podrobí dalšímu štěpení a degradaci méně specifickými enzymy. Čistým výsledkem kolagenázového štěpení je tedy ztráta strukturní integrity v matrix tkáni (kolagenový kolaps), v podstatě nereversibilní proces.

Mezi želatinázy patří dva rozdílné, ale přesto vysoce příbuzné enzymy: enzym o molekulové hmotnosti 72 000 a enzym o molekulové hmotnosti 92 000. První enzym je uvolňován fibroblasty, zatímco druhý je uvolňován jednojadernými fagocyty, neutrofily, rohovkovými epitělovými buňkami, nádorovými buňkami, cytotrofoblasty a keratinocyty. Oba enzymy degradují želatiny (denaturované kolageny), kolagen typu IV (bazální membrána) a V, fibronektiny (vícefunkční glykoproteiny s vysokou molekulovou hmotností nacházející se v měkké pojivové tkáni a v bazální ch membránách) a nerozpustný elastin (vysoce zesíťované hydrofóbní proteiny nacházející se v náplni nesoucí vlákna savčí pojivové tkáně).

Stromelysiny (1 a 2) štěpí rozmanité matrix substráty, včetně lamaninu, fibronektinů, proteoglykanů a kolagenů typu IV a IX (nešroubovicové).

Matrilysin (domnělá metaloproteináza nebo PUMP) také degraduje rozmanité matrix substráty, včetně proteoglykanů, želatin, fibronektinů, elastinů a lamaninu. Matrilysin se nachází v jednojaderných fagocytech, explantech dělohy krys a nádorových buňkách.

V normálních tkáních je aktivita matrix metaloproteináz přísně regulována. Výsledkem je, že rozpad pojivové tkáně vyvolaný těmito enzymy je obvykle v dynamické rovnováze se syntézou nové matrix tkáně.

I

U četných stavů patologických onemocnění však deregulace aktivity matrix metaloproteinázy vede k nekontrolavanému roz pádu extracelulární matrix. Mezi taková onemocnění patří artritida (revmatická artritida a osteoartritida), periodontální onemocnění, aberující angiogeneze, metastáze a invaze nádorů, ulcerace tkáně (např. ulcerace rohovky, gastrická ulcerace nebo epidermální ulcerace), onemocnění kostí, infekce HIV a komplikace pocházející od cukrovky.

Bylo zjištěno, že podávání inhibitorů matrix metaloproteinázy snižuje rychlost degradace pojivové tkáně, což vede k příznivému terapeutickému účinku. Například v Cancer Res. 53, 2087 (1993) bylo ukázáno, že syntetický inhibitor matrix metaloproteinázy vykazuje in vivo účinnost na rakovinu vaječníků u myšího modelu se zřetelným způsobem účinku konzistentním s inhibici matrix remodelace. Návrh a používání inhibitorů MMP je souhrnně popsán v: J. Enzyme Inhibition 2, 1 až 22 (1987), Progress in Medicinal Chemistry 29. 271 až 334 (1992), Current Medicinal Chemistry 2, 743 až 762 (1995), Exp. Opin. Ther. Patents 5, 1287 až 1296 (1995) a Drug Discovery Today 1, 16 až 26 (1996).

Inhibitory matrix metaloproteinázy jsou také předmětem četných patentů a patentových přihlášek včetně: USA patentu č. 5 189 178, USA patentu č. 5 183 900, USA patentu č. 5 506 242, USA patentu č. 5 552 419, USA patentu č. 5 455 258, evropské patentové přihlášky Č. 0 438 223, evropské patentové přihlášky č. 0 276 436, mezinárodního spisu WIPO č. WO 92/21360, mezinárodního spisu WIPO č. WO 92/06966, mezinárodního spisu WIPO č. WO 92/09563, mezinárodního spisu WIPO č. WO 96/00124, mezinárodního spisu WIPO č. WO 95/35276 a mezinárodního spisu WIPO č. WO 96/27583, popis každé této citace je zde zahrnut jako odkaz.

Nádorový nekrotický faktor-a (TNF-α) je cytokin, který je produkován prekursorem o molekulové hmotnosti 28 000 a uvolňován jako účinná forma o molekulové hmotnosti 17 000. Tato účinná forma může vyvolávat četné škodlivé účinky in vivo, včetně zánětu, horečky, kardiovaskulárních účinků, hemoragie, koagulace a akutní fázové odpovědi, podobné těm, které jsou vi dět během akutních infekcí a šokových stavů. Chronické podávání

TNF-α může způsobit kachexii a anorexii; hromadění nadbytku TNF-α může být fatální.

TNF-α konvertáza je metaloproteináza zahrnutá v biosyntéze TNF-α. Inhibice TNF-α konvertázy inhibuje produkci TNF-a.

I .i ή·^4.

Jelikož nadbytečná produkce TNF-α byla pozorována u několika stavů onemocnění vyznačujících se MMP-zprostředkovanou degradací tkáně, zahrnující sklerosu multiplex, artritidu a rakovinu, sloučeniny, které inhibují jak MMP tak TNF-α konvertázu, jsou zvláště výhodné pro léčení nebo profylaxi takových onemocnění, v nichž jsou zahrnuty oba mechanismy. I když byly sloučeniny, které jak inhibují MMP aktivitu tak produkci TNF-α, popsány v mezinárodních spisech WIPO č. WO 94/24140 a WO 94/ /02446, jejichž popisy jsou zde zahrnuty jako odkaz, stále ještě existuje potřeba účinnějších činidel inhibujících účinnost MMP a/nebo TNF-α konvertázy.

Kvůli jejich příznivým terapeutickým účinkům existuje potřeba účinných inhibitorů metaloproteinázové aktivity. Předložený vynález se tedy týká takových sloučenin, které inhibují metaloproteinázy, jako jsou MMP a TNF-α konvertáza, jejich farmaceuticky přijatelných proléčiv, solí a solvátů, farmaceutických prostředků, které je obsahují, a způsobů, které je používají, stejně jako způsobu a meziproduktů užitečných při jejich výrobě. Další znaky a výhody tohoto vynálezu budou uvedeny v následujícím popisu a budou zřejmé z popisu nebo se je lze naučit při praktickém provádění vynálezu.

Pro dosažení těchto a dalších výhod předložený vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I

(I),

* • · ··♦· v němž Z znamená atom kyslíku nebo atom síry, V znamená dvojvaznou skupinu, která společně s atomem uhlíku C* a atomem dusíku tvoří kruh se šesti atomy v kruhu, při čemž atomy tohoto kruhu jiné než atom uhlíku C* a atom dusíku nezávisle na sobě nejsou substituovány nebo jsou substituovány vhodným substituentem, alespoň jeden další atom kruhu znamená heteroatom, který je vybrán z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, a zbývající atomy znamenají atomy uhlíku, a Ar znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné proléčivo, jejich sůl nebo solvát.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce Ia

v němž

1'

W, X a Y znamenají každý, nezávisle na sobě, skupinu CR_iR__[, C=0, atom síry, skupinu S=0, SO^, atom kyslíku, skupinu N-R₃ nebo N^(O^_)-R^, kde

R a R_a jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku a vhodné organické skupiny, nebo kde R_x a R₂ společně tvoří cykloalkylovou skupinu nebo.heterocykloalkylovou skupinu,

R_a znamená atom vodíku nebo vhodnou organickou skupinu a

R^ znamená alkylovou skupinu s tím, že alespoň jedna, ale nikoliv všechny, ze skupin

W, X a Y je vybrána ze skupiny CR_iR_a a C=0, nebo jejich farmaceuticky přijatelné proléčivo, jejich sůl nebo solvát.

Tento vynález se týká také způsobu inhibování aktivity metaloproteinázy, jako je MMP nebo TNF-α konvertáza, podáváním sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia nebo jejich farmaceuticky přijatelného proléčiva, jejich soli nebo solvátu. Tento vynález se dále týká farmaceutického prostředku, který obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia nebo jejich farmaceuticky přijatelného proléčiva, jejich soli nebo solvátu.

Tento vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I nebo Ia, který zahrnuje jednu nebo více reakcí, které následují, při čemž proměnné v níže uvedených vzorcích | jsou definovány tak, jak je uvedeno na straně 9 a dále:

í z ' $ (1) konverze sloučeniny obecného vzorce II *

i xrt (II) nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu obecného vzorce III

SO₃H / (III) nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny obecného vzorce III,

(2) konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce

III nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu obecného vzorce

IV

nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny obecného vzorce iv nebo její soli nebo jejího solvátu, (3) konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce IV nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli nebo jejího solvátu, (4) konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce

(V) íU nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu obecného vzorce VI

(VI) nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik., sloučeniny obecného vzorce VI nebo nejí soli nebo jejího solvátu,_ _ (5) konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce

VI nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu obecného vzorce

VII

H 0

(VII) nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny obecného vzorce VII nebo její soli nebo jejího solvátu, (6) konverze sloučeniny obecného vzorce XI

í.

H 0

(XI) nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce VII nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek,

	• · •	* • • Φ	• ·	•	• · · ·· · ·	• • ·
8		«··· ·	• ·	•	• · » ·		*
• « · ·	•	♦ ·	•	• · ·· ··	• ··	•

které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny obecného vzorce VII nebo její soli nebo jejího solvátu, (7) konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce V nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce XI nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik uvedené sloučeniny obecného vzorce XI nebo její soli nebo jejího solvátu, (8) zreagování sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce VII nebo její soli nebo jejího solvátu nebo sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce XI nebo její soli nebo jejího solvátu se sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce IV nebo její solí nebo jejím solvátem za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny obecného vzorce VIII

(VIII) nebo její soli nebo jejího solvátu, (9) konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce

VIII nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu obecného vzorce

IX

(IX) nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny obecného vzorce IX nebo její soli nebo jejího solvátu, (10) konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce

IV nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce IX nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny obecného vzorce IX nebo její soli nebo jejího solvátu, (11) konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce VII nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce IX nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny obecného vzorce IX nebo její soli nebo jejího solvátu, (12) konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce IX nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce X nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny obecného vzorce X nebo její soli nebo jejího solvátu, a (13) konverze sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce VII nebo její soli nebo solvátu na sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce X nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vznik sloučeniny obecného vzorce X nebo její soli nebo jejího solvátu.

Ve shora popsaných konverzích a reakcích se používají následující definice:

D znamená atom dusíku nebo skupinu C-R , v níž R_ie znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu,

Z znamená atom kyslíku nebo síry,

J znamená atom halogenu, 1,2,4-triazolylovou skupinu, ben-

• * o ·

zotriazolylovou skupinu nebo imidazol-l-ylovou skupinu,

R^ a R_, znamenají jak shora uvedeno a

Q znamená cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce

Λ

Rio r

v němž A znamená atom uhlíku nebo křemíku a R , R a R jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku a jakékoliv vhodné organické skupiny nebo její soli nebo jejího solvátu, s tím, áe:

jestliže u shora uvedené konverze (1) D znamená skupinu obecného vzorce C-R , R znamená heteroarylovou skupinu a

16 u shora uvedené konverze (4) sloučenina, sůl nebo solvát obecného vzorce VI neznamená.diester a o neznamená methvlovou skupinu, ethylovou skupinu,'JÍsopropylovou skupinu, butylovou skupinu, -CH₂-fenylovou skupinu, skupinu i

«

Předložený vynález se týká také sloučenin shora uvedených obecných vzorců III, IV, VI, Vil, VIII a IX. Jestliže u sloučenin, solí a solvátů shora uvedeného obecného vzorce III D znamená skupinu C-R , R znamená heteroarylovou skupinu. Sloučenina, sůl nebo ester obecného vzorce VI dále neznamená diester.

Dále u sloučenin, solí a solvátů obecného vzorce VI Q neznamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, -CH_a-fenylovou skupinu, skupinu

Λ

-(CH₂hSCH₂C(O)NH(CH₂}/

skupinu

_______________Výhodná provedení ..shora, identifikovaných sloučenin,. .prostředků· a způsobů jsou podrobněji diskutována níže po následujících definicích.

Následující definice, jak se používají v předložené přihlášce, mají, pokud není jinak uvedeno, následující významy.

Alkylová skupina je zde míněna tak, že znamená jednovaznou skupinu nasycených a/nebo nenasycených atomů uhlíku a atomů _ť vodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terč, i butylová, ethenylová, pentenylová, butenylová, propenylová, ethinylová, butinylová, propinylová, pentinylová, hexinylová a ‘ podobná skupina, která může být nesubstituována (tj. obsahuje jenom atomy uhlíku a atomy vodíku) nebo může být substituována jedním nebo více vhodnými níže uvedenými substituenty.

O-alkylová skupina nebo alkoxyskupina je zde míněna tak, že znamená atom kyslíku navázaný na alkylovou skupinu, při čemž alkylová skupina znamená jak shora uvedena.

; *»·· · · · * . . . · ··· * · · ·

Β .... * · · · · * »··* *

- * · · * · · · · ·*· · ·· ·* *· ·*

Cykloalkylová skupina je zde míněna tak, že znamená nearomatickou, jednovaznou, monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, lo, 11, 12, 13 nebo 14 atomy uhlíku, každý z nich může být nasycený nebo nenasycený, která může být nesubstituovaná nebo substituována jedním nebo více vhodnými níže uvedenými substituenty a na kterou může být napojena jedna nebo více heterocykloalkylových skupin, arylových skupin nebo heteroarylových skupin, které samy o sobě mohou být nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více vhodnými substituenty. Mezi ilustrativní příklady cykloalkylo·$ vých skupin patří, ale bez omezení na ně, cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklopentenylová, cyklohexylová, ’ cyklohexenylová, cykloheptylová, cyklooktylová, bicyklo[2.2.1]heptylová, bicyklo[2.2.1]hept-2-en-5-ylová, bicyklo[2.2.2]oktylová, bicyklo[3.2.1Jnonylová, bicyklo[4.3.0]nonylová, bicyklo[44—0 ]decylová.. indan-i -vlová ... indan-2-ylová. tetralin-l-ylová, tetral_in-2-ylová, adamantylová a podobné skupiny.

Heterocykloalkylová skupina je zde míněna tak, že znamená nearomatickou, jednovaznou, monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou skupinu, která je nasycena nebo nenasycena, se 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 nebo 18 atomy v kruhu, která obsahuje 1, 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomů vybraných z atomu dusíku, kyslíku a síry, při čemž tato skupina je nesubstituována nebo je substituována jedním nebo více vhodnými níže „ uvedenými substituenty, a na kterou může být napojena jedna nebo více cykloalkylových skupin, arylových skupin nebo heteroa_s rylových skupin, které samy mohou být nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více vhodnými substituenty. Mezi ilu.>

strativní příklady heterocykloalkylových skupin patří, ale bez omezení na ně, azetidinylová, pyrrolidylová, piperidylová, piperazinylová, morfolinylová, tetrahydro-2H-l,4-thiazinylová, tetrahydrofurylová, dihydrofurylová, tetrahydropyranylová, dihydropyranylová, 1,3-dioxolanylová, 1,3-dioxanylová, 1,4-dioxanylová, 1,3-oxathiolanylová, 1,3-oxathianylová, 1,3-dithianylová, azabicyklo[3.2.1]oktylová, azabicyklo[3.3.l]nonylová, azabicyklo[4.3.0]nonylová, oxabicyklo[2.2.1]heptylová, 1,5,913 znamená aromaticnebo tricyklickou

-triazacyklododecylová a podobné skupiny.

Arylová skupina je zde míněna tak, že kou, jednovaznou, monocyklickou, bicyklickou skupinu se 6, 10, 14 nebo 18 atomy uhlíku v kruhu, která může být nesubstituována nebo substituována jedním nebo více vhodnými níže uvedenými substituenty, a na kterou může být napojena jedna nebo více cykloalkylových skupin, heterocykloalkylovych ,·. skupin nebo heteroarylových skupin, které samy o sobě mohou být nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více vhodnými $ substituenty. Mezi ilustrativní příklady arylových skupin patří, ale bez omezení na ně, fenylová, naftylová, fluoren-2-ylová, indan-5-ylová a podobné skupiny.

Heteroarylová skupina je zde míněna tak, že znamená aromatickeu, . jednovaznou, monocyklickou,- bicyklickou nebo tricvk— __________________lic_kou_ sk_upi_nu_S _5, 6, .7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 nebo 18 atomy v kruhu, která obsahuje 1, 2, 3, 4 nebo 5 heteroatomů vybraných z atomu dusíku, kyslíku a síry, při čemž tato skupina může být nesubstituována nebo substituována jedním nebo více vhodnými níže uvedenými substituenty, a na kterou může být napojena jedna nebo více cykloalkylových skupin, heterocykloalkylových skupin nebo arylových skupin, které samy o sobě mohou být nesubstituovány nebo substituovány jedním nebo více vhodnými substituenty. Mezi ilustrativní příklady heteroarylových « skupin patří, ale bez omezení na ně, pyrrólylová, imidazolylová, pyrazolylová, furylová, thienylová, thiazolylová, oxazolylová, isoxazolylová, isothiazolylová, oxadiazolylová, triazolylová, tetrazolylová, pyrazinylová, pyridylová, pyrimidylová, pyridazinylová, indolylová, isoindolylová, benzimidazolylová, benzofurylová, isobenzofurylová, benzothienylová, chinolylová, isochinolylová, ftalazinylová, karbazolylová, purinylová, pteridinylová, akridinylová, fenanthrolinylová, fenoxazinylová, fenothiazinylová a podobné skupiny.

Acylová skupina je zde míněna tak, že znamená skupinu obecného vzorce -C(O)-R-, v němž R znamená jakýkoliv vhodný *Ί,

W » • » ·	•	Β B B B · · ·
14	* · * • B · · ·	* B *	» · · B · · · 9 B · · V»·* ·
• * Β · B ·	• •	B * b » · · B ·· ·· ··

níže uvedený substituent.

Sulfonylová skupina je zde míněna tak, že znamená skupinu obecného vzorce -S(O)(O)-R-, v němž R znamená jakýkoliv vhodný níže uvedený substituent.

Pojem vhodný substituent je zde míněn tak, že znamená

Λ ' jakékoliv substituenty známé zručným odborníkům z oblasti techniky jako substituenty, které neovlivňují nepříznivě inhibiční aktivitu sloučenin podle vynálezu. Mezi ilustrativní příklady

C vhodných substituentů patří, ale bez omezení na ně, oxoskupiny, alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, halogenové skupiny, kyanové skupiny, nitroskupiny, cykloalkylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, trialkylsilylové skupiny, skupiny obecného vzorce A

(A), v němž R_a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, skupiny obecného vzorce B

II / Xq/ a (B), v němž R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, skupiny obecného vzorce C

O

II i

^Rc (C), v němž R_fa a R_q znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, skupiny obecného vzorce D • 4

4 > 1 · · i * )

• ϊ ·

4*4 (D), v němž R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylóvou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu nebo acylaminovou skupinu a R_e znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu nebo dialkylaminovou skupinu, skupiny obecného vzorce E v němž R . znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroárylovou skupinu, skupiny obecného vzorce F v němž R^ a R^ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, skupiny obecného vzorce G ♦I

0' v němž R_± znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce A, B, C, H nebo K, skupiny obecného vzorce H

(Η), v němž R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, , aminovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce A, B, C nebo D _sl) < a R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce A, B, C, D, E & . „ nebo F, skupiny obecného vzorce J (J), v něr*'^{5 D} ařrn» vnriíírn. aikvl.ovou skuDinu, cvkloalkvlo1 ....... ” , - - vou skupinu,,Jieterpcyklpalky.loyou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce C, a skupiny obecného vzorce K

II __p n | ^m (K),

Rn v němž R a R znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu, xn n cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou , skupinu, heteroarylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu nebo dialkylaminovou skupinu.

'J

Pojem vhodná organická skupina je zde míněn tak, že znamená jakoukoliv organickou skupinu známou odborníkovi z oblasti techniky jako skupina, které neovlivňuje nepříznivě inhibiční aktivitu sloučenin podle vynálezu. Mezi ilustrativní příklady vhodných organických skupin patří, ale bez omezení na ně, oxoskupiny, alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, halogenové skupiny, kyanové skupiny, nitroskupiny, cykloalkylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, arylové skupiny, heteroarylové sku• · · • ··

piny, trialkylsilylové skupiny a skupiny shora uvedených obecných vzorců A, B, C, D, E, F, G, H, J aK.

Hydroxylová skupina je zde míněna tak, že znamená skupinu -OH.

Oxo-skupina je zde míněna tak, že znamená dvojvaznou skupinu =0.

Halogenová skupina je zde míněna tak, že znamená jakou koliv skupinu ze skupin -F, -Cl, -Br nebo -I.

Kyanová skupina je zde míněna tak, že znamená skupinu

C=N iimSΐτιιηΐηιι.·· -ΐα míněna fak - žp znaTnená skuoinu “NO .

Γ ~~ J ” -----.....Trialkylsilylová skupina je zde míněna tak, že znamená skupinu -SiR R R , kde R , R. a R znamenají nezávisle na sobě J5 Si <3 &

alkylovou skupinu.

Karboxyskupina je zde míněna tak, že znamená skupinu obecného vzorce B, v němž R znamená atom vodíku.

*

Alkoxykarbonylová skupina je zde míněna tak, že znamená skupinu obecného vzorce B, v němž R_t znamená shora uvedenou alkylovou skupinu.

Karbamoylová skupina je zde míněna tak, že znamená skupinu obecného vzorce C, v němž R i R_t znamená atom vodíku.

Aminová skupina je zde míněna tak, že znamená skupinu

NH

Alkylaminová skupina je zde míněna tak, že znamená skupinu -NHR^, kde R^ znamená shora uvedenou alkylovou skupinu.

Dialkylaminová skupina je zde míněna tak, že znamená skupinu -NR^R^, kde R_u a R_v, které jsou stejné nebo různé, znamenají každá shora uvedenou alkylovou skupinu.

»

Farmaceuticky přijatelné proléčivo je zde míněno tak, že znamená sloučeninu, která se převádí za fyziologických podmínek nebo solvolýzou na sloučeninu obecného vzorce I nebo Ia.

Farmaceuticky přijatelný solvát je zde míněn tak, že znamená solvát, který si zachovává biologickou účinnost a vlastnosti biologicky účinných složek sloučenin obecného vzorce I nebo Ia.

Mezi příklady farmaceuticky přijatelných solvátů patří, ale bez omezení na ně, sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia v kombinaci s vodou, isopropanolem, ethanolem, methanolem, DMSO, ethylacetátem, kyselinou octovou nebo ethanolaminem.

V případě pevných prostředků je tomu třeba rozumět tak, že sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v různých formách, jako jsou stabilní a metastabilní krystalické formy a isotropní a amorfní formy, které jsou všechny považovány za zahrnuty v rozsahu předloženého vynálezu.

Farmaceuticky přijatelná sůl je zde míněna tak, že znamená takové soli, které si zachovávají biologickou účinnost a vlastnosti volných kyselin a baží a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí.

Mezi příklady farmaceuticky přijatelných solí patří, ale bez omezení na ně, sírany, disírany, hydrogensírany, siřičitany, hydrogensiřičitany, fosforečnany, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, metafosforečnany, difosforečnany, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, mravenčany, isobutyráty, kaproáty, heptanoáty, propioláty, šťavelany, malonáty, jantaráty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleináty, butin-l,4-dioáty, hexin-1,6-dioáty, benzo19 áty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, sulfonáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, mléčnany, gama-hydroxybutyráty, glykoláty, vínany, methansulfonáty, propansulfonáty, naftalen-l-sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty a 2-hydroxy-2-fenylethanoáty.

Jestliže sloučeninou podle vynálezu je báze, žádaná sůl se může vyrobit jakýmkoliv vhodným způsobem známým z oblastí techniky, který zahrnuje reakci volné báze s anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné, nebo s organickou kyselinou, jako je kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina 2-hydroxy-2-fenylethanová, kyselina fumarová, kyselina malonová, kyselina 2 -oxopropanová, kyselina štavelová, kyselina qlykolová, kyselina salicylová, pyranosidylové kyseliny, jako je kyselina glukuronová a galakturonová, α-hydroxykyseliny, jako je kyselina citrónová a vinná, aminokyseliny, jako je kyselina aspartová a kyselina glutamová, aromatické kyseliny, jako je kyselina benzoová a 2-hydroxy-2-propenová kyselina, kyseliny sulfonové, jako je 4-toluensulfonová kyselina nebo ethansulfonová kyselina, nebo podobné.

Jestliže je sloučeninou podle vynálezu kyselina, žádaná sůl se může připravit jakýmkoliv vhodným způsobem známým v oblasti techniky, včetně reakce volné kyseliny s anorganickou nebo organickou bází, jako je amin (primární, sekundární nebo terciární), hydroxid alkalického kovu nebo alkalické zeminy nebo podobné. Mezi ilustrativní příklady vhodných solí patří organické soli odvozené od aminokyselin, jako je glycin a arginin, amoniak, primární, sekundární a terciární aminy, a cyklické aminy, jako je piperidin, morfolin a piperazin, a anorganické soli odvozené od sodíku, vápníku, draslíku, hořčíku, manganu, železa, mědi, zinku, hliníku a lithia.

Výhodnou sloučeninou je také sloučenina obecného vzorce • · ·* ·♦· · · • Φ · • <· ♦ · φ φ ·· φ φ φ

Φ * » ♦ • φ - ··

•* φ • ♦ »·· φ φ· • φ ··

If

(If), v němž V znamená jak shora uvedeno a Ar znamená monocyklickou arylovou skupinu nebo monocyklickou heteroarylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelné proléčivo nebo její farmaceuticky přijatelná sůl. Výhodnější je sloučenina obecného vzorce ig

(ig)r v němž W a X jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny ČH₂, C=0, atomu síry, skupiny S=o, atomu kyslíku, skupiny n-R₃ a skupiny N*(0“)-R , kde R₃ znamená atom vodíku nebo vhodný substituent a R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, při čemž alkylová skupina znamená jednovaznou skupinu atomů uhlíku a vodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která nemá žádnou nenasycenost a která je popřípadě substituována jedním nebo více vhodnými substituenty s tím, že jestliže W znamená skupinu CH nebo C=O, X neznamená skupinu CH nebo C=0, a R a jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, skupiny -C(O)OR_x^, skupiny -C (O) NR^R^, při čemž R a R jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku a alkylové skupiny, kde alkylová skupina znamená jednovaznou skupinu atomů uhlíku a vodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která nemá žádnou nenasycenost a která je popřípadě substituována jedním nebo více vhodnými substituenty, nebo R^ společně s R₂ tvoří monocyklickou cykloalkylovou skupinu nebo monocyklickou heterocykloalkylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelné proléčivo nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

• i v- » · · ·· ·· • ♦ · · · · · 9 » * · ·* «·· · · ·· • · ·* ·♦ · · · • · · φ *·

S výhodou ve shora uvedených obecných vzorcích I, Ia, If a Ig Ar znamená monocyklickou arylovou skupinu nebo monocyklickou heteroarylovou skupinu. Jestliže Ar znamená monocyklickou arylovou skupinu, tato skupina s výhodou není substituována nebo je substituována v meta poloze a/nebo para poloze vhodným substituentem. Tímto substituentem je s výhodou atom halogenu, arylová nebo heteroarylová skupina, alkoxyskupina nebo alkylová skupina, při čemž alkylová skupina znamená jednovaznou skupinu atomů uhlíku a vodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která nemá žádnou nenasycenost a která je popřípadě substituována jedním nebo více vhodnými substituenty. Ještě výhodněji Ar znamená arylovou skupinu, která je substituována v para poloze atomem halogenu, alkoxyskupinou nebo monocyklickou heteroarylovou skupinou. Mezi zvláště výhodná provedení podle předloženého vynálezu patří ta provedení, v nichž Ar znamená 4-fluorfenylovoy.,_; 4-chlorfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 4-(imidazol-l-yl)fenylqvou nebo 4-(imidazol-2-yl)fenylovou skupinu. Jestliže Ar znamená monocyklickou heteroarylovou skupinu, s výhodou'zhámená'’ pyrid-4-ylovou skupinu.

V obecném vzorci Ia s výhodou Y znamená skupinu CR_xR_a, v níž a R_a jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku a jakékoliv vhodné organické skupiny. S výhodou jsou Κ_χ a R_a nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, skupiny 0R_s, SR_s, NR_sR₆ a skupiny C(O)R_v, kde

R_s znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu C(O)NR_x3R_x4, kde R_x3 a R_x^ jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, cykloalkylová skupiny, heterocykloalkylové skupiny, arylové skupiny a heteroarylové skupiny nebo R_X3 a R_x4 spolu s atomem dusíku, na který jsou napojeny, tvoří heterocykloalkylovou skupinu,

R_s znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, hete22 * ϊ · i*’ ·« · » ·· < to··· · ♦ ·· ♦, · ···· · roarylovou skupinu, skupinu C(O)O-R_is, C(O)S-R_xs nebo SO_a-R_xs, při čemž R znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou

X s skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu,

R_? znamená hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, 0-alkylovou skupinu, skupinu NR R nebo 0-R , při čemž R , R a R znamenají nezávisle na sobě jak shora uvedeno, nebo R_x a k spolu tvoří cykloalkylovou skupinu nebo heterocyk’ loalkylovou skupinu. Výhodněji R_x i R_a znamená methylovou skupinu.

I·

R_a v obecných vzorcích la a lg s výhodou znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, sku......... .. ....p.inu.C(p)_7NR_i3R_x4, C(O)-OR_xg, C(O)-SR_xg, SO_.-R_xg nebo skupinu ^c(0)-r_x3, ............................

kde R a R jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, arylové skupiny a heteroarylové skupiny nebo R a R_x4 společně s atomem dusíku, na který jsou napojeny, tvoří heterocykloalkylovou skupinu a

R_xs znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylo4* vou skupinu.

Jestliže W znamená skupinu CH_a nebo skupinu N-R₃, X s výhodou znamená atom síry, skupinu S=0, atom kyslíku, skupinu N-R_a, N^fOJ-R^ nebo skupinu C=0. Výhodněji, jestliže W znamená skupinu CH_a, X znamená atom kyslíku, skupinu S=0 nebo skupinu N-R₃ a R₃ znamená vhodný substituent, s výhodou atom vodíku, alkylovou skupinu, při čemž alkylová skupina znamená jednovaznou skupinu atomů uhlíku a atomů vodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který neobsahuje žádnou nenasycenost a který je popřípadě substituován jedním nebo více vhodnými substituenty, skupinu C(O)-R_iv, skupinu C(o)0-R_x?, skupinu C(O)NH-R_xv, skupinu

	v * ·		•	’ ··	• *
4	9· ··	• ·	9	•	•	···		9
• 9		9		•		•	•	·
• 9·	•	M		·♦	·*	• •i

C(O)NR_ivR_ia, skupinu SO_a-R_ig, při čemž R_i? i Κ_χβ každý nezávisle znamená alkylovou skupinu, kde uvedená alkylová skupina znamená jednovaznou skupinu atomu uhlíku a atomů vodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který neobsahuje žádnou nenasycenost a který je popřípadě substituován jedním nebo více vhodnými substituenty, R znamená monocyklickou arylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, jak shora uvedeno. Výhodněji R₃ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu SO -R , při čemž R znamená alkylovou skupinu. Nejvýhodněji jestliže W znamená skupinu CH₌, X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu S=o, skupinu N-H, skupinu N-fSO^CH^) nebo N-(alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku).

Nebo jestliže W znamená skupinu N-R₃, X s výhodou znamená c=0 a R₃ s výhodou znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, výhodně ji a tom vodíku.

Mezi zvláště výhodná provedení předloženého vynálezupatří ty sloučeniny obecného vzorce la a Ig, v nichž X znamená atom síry, skupinu S=0, atom kyslíku, skupinu N-R₃ nebo skupinu N*(O)-R₄ a W znamená skupinu CH₂ nebo jestliže X znamená atom síry, atom kyslíku nebo skupinu N-R₃ a W znamená skupinu C=0, nebo X znamená skupinu C=0 a W znamená skupinu N-R₃ nebo X znamená skupinu CH^ a W znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu N-R_a, při čemž R₃ znamená skupinu C(O)-R_i7, kde R_x? znamená jak shora uvedeno. Podle těchto výhodných provedení podle předloženého vynálezu a R_a s výhodou nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu a Ar s výhodou znamená arylovou skupinu, která není substituována nebo je substituována v para poloze vhodným substituentem, s výhodou atomem halogenu, alkoxyskupinou nebo heteroarylovou skupinou. Výhodněji R^ a R₂ mají stejný význam a Ar znamená arylovou skupinu substituovanou v para poloze atomem fluoru, atomem chloru, methoxyskupinou nebo imidazolylovou skupinou.

Mezi ilustrativní příklady sloučenin podle těchto výhodných provedení podle předloženého vynálezu patří, ale bez ome0' 0 00 0' * φφ

0' 0 · · 00* ·

0 Φ 0 Φ·

00 Φ0 ΦΦ zení na ně, 3(S)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(4-(4-(imidazol-2-yl)fenoxy)benzensulfonyl)tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid a 3(S)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulf onyl )-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid.

Mezi další výhodná provedení podle předloženého vynálezu patří ty sloučeniny, v nichž Y znamená skupinu N-R_a, kde R₃ znamená skupinu C(O)-R_i7, skupinu C(O)O-R_x?, skupinu C(O)NH-R_x?, skupinu C(O)NR_x7R_xa nebo skupinu SO^-R^, při čemž R_x? i Η_χβ každý nezávisle znamená alkylovou skupinu, kde alkylová skupina znamená jednovaznou skupinu atomů uhlíku a atomů vodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který neobsahuje žádnou nenasycenost a který je popřípadě substituován jedním nebo více vhodnými substituenty, a R_xe znamená shora uvedenou monocyklickou arylovou skupinu nebo arylovou skupinu.

Podle výhodných provedení podle předloženého vynálezu jestliže X znamená skupinu N-R_a, R₃ znamená atom vodíku,alkylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, výhodněji atom vodíku, methylovou skupinu nebo methansulfonylovou skupinu. Mezi ilustrativní příklady sloučenin podle těchto výhodných provedení podle předloženého vynálezu patří, ale bez omezení na ně, (R)-N-hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(methansulfonyl)-piperazin-2-karboxamid, (R)-N-hydroxy-1-(4-(4-fluorfenoxy )benzensulf onyl )-4-(methansulfonyl)-piperazin-2-karboxamid, (R)-N-hydroxy-1-(4-(4-methoxyfenoxy )benzensulfonyl)-4-(methansulf onyl )-piperazin-2-karboxamid, (R)-N-hydroxy-1-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-methylpiperazin-2-karboxamid, (R)-N-hydroxy-1-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-4-methylpiperazin-2-karboxamid, (R)-N-hydroxy-1-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamid, (R)-N-hydroxy-l-(4-(4-fluorfenoxy ) benzensulf onyl )-piperazin-2-karboxamid, 3(Ξ)-N-hydroxy-4-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-thiazin-3-karboxamid, 2(R)-3,3-dimethyl-N-hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamid, 2(R)-3,3-dimethyl-N-hydroxy-1-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamid, 2(R)-3,3-dimethyl-N-hydroxy-1-(4-(4-bromfeno25

xy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamid, 2(R)-1-(4 - (4-chlorfenoxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-3,3,4-trimethylpiperazin-2-karboxamid, 2(R)-1-(4-(4-fluorfenoxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-3,3,4-trimethylpiperazin-2-karboxamid, 3(S)-N-hydroxy-4-(4-(4-chlorfenylsulfanyl)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-thiazin-3-karboxamid, 3(S)-N-hydroxy-4-(4-(4-fluorfenylsulfanyl)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-thiazin-3-karboxamid, 2(R)-3,3-dimethyl-N-hydroxy-l-(4-(4-fluorfenylsulfanyl)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamid, 2(R)-3,3-dimethyl-N-hydroxy-1-(4-(4-chlorfenylsulfanyl)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamid, 2(R)-1-(4-(4-fluorfenylsulfanyl)benzensulfonyl)-N-hydroxy-3,3,4-trimethylpiperazin-2-karboxamid, 2(R)—1— -(4-(4-chlorfenylsulfanyl)benzensulfonyl)-N-hydroxy-3,3,4-trimethylpiperazin-2-karboxamid, 2(R),3(S)-N-hydroxyl-4-(4-(pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2-methyl-tetrahydro-2H-thiazin-3-ka rboxamid, 2 (R), 3 (S) -N-hydroxyl-4-(4- (pyrid-4-yl)sulfanyl ) benzensulfonyl)-2-methyl-tetrahydro-2H-thiazin-3-karboxamid a sloučenina obecného vzorce ...... ~.......

Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat jako jednotlivé stereoisomery, racemáty a/nebo směsi enantiomerů a/nebo diastereoisomerů. Všechny tyto jednotlivé stereoisomery, racemáty a jejich směsi jsou považovány za zahrnuté v rozsahu předloženého vynálezu.

Atom uhlíku nesoucí hydroxamátovou skupinu, tj. atom uhlíku označený v obecných vzorcích la a Ig, je s výhodou v R konfiguraci, jestliže X znamená skupinu CH₂, C=0, atom kyslíku, skupinu N-R₃ nebo skupinu N⁺(O“)-R₄, a v S konfiguraci, jestliže X znamená atom síry nebo skupinu S=0. Odborníky z oblasti techniky je tomu rozuměno tak, že tento rozdíl v označení kon26 · * * · ·· *. f ·ν e ····*· · · ·> »i ··· * · , ě ·*·.·' * · · .·· · ·· »· ·· »»' figurace je důsledkem pravidel Cahn-Ingold-Prelogova systému. Jestliže X znamená skupinu S=O, atom síry je také s výhodou v konfiguraci R” vzhledem k výhodné ^WS” konfiguraci na atomu uhlíku nesoucím hydroxamátovou skupinu. Výhodná sloučenina tedy znamená sloučeninu obecného vzorce

v němž X, W, Y, 2 a Ar znamenají jak shora uvedeno pro obecný vzorec Ia. Jak je obvykle chápáno odborníky z oblasti techniky, opticky čistá sloučenina s jedním chirálním centrem (tj. jedním asymetrickým atomem uhlíku) je taková sloučenina, která obsahuje v podstatě jeden ze dvou možných enantiomerů (tj. je enantiomerně čistá) a opticky čistá sloučenina s více než jedním chirálním centrem je taková sloučenina, která” je' jak' diastereoisomerně tak enantiomerně čistá. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se s výhoodu používají v takové formě, která je alespoň z 90 % optický čistá, to znamená, že obsahuje alespoň 90 % jediného isomeru (80% enantiomerní nadbytek (e.e.”) nebo diasteromerní nadbytek (”d.e.^M)), výhodněji alespoň 95 % (90% e.e. nebo d.e.), ještě výhodněji alespoň 97,5 % (95% e.e. nebo d.e.)) a nejvýhodněji 99 % (98% e.e. nebo d.e.).

Ve shora popsaných způsobech a meziproduktech u konverzí 1, 2 a 8 až 12 a u sloučenin obecného vzorce III, IV, VIII, IX a X skupina D s výhodou znamená atom dusíku. U konverzí 2,8 a 10 a u sloučeniny obecného vzorce IV J s výhodou znamená atom chloru. Zvláště výhodnými meziprodukty obecného vzorce IV užitečnými při konverzích 2, 8 a 10 jsou soli vzorců IVa a IVb

(IVb)

Cl φφ · - - - φ * « · / · ·· ·' · ·· • ·«·· · · ’ · · ·:·<·· ··♦· φ φ *ί · φ< < · ·φ· > ·· >φ ·· φφ

U konverzí 5, 6 a 8 až 13 a u sloučenin obecného vzorce

VII, Vlil a IX, jestliže Q znamená skupinu obecného vzorce

Re —Á~R9 Rw a A znamená atom uhlíku, R_e s výhodou znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, O-alkylovou skupinu, S-alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu C>N nebo skupinu C(O)R_i;l, kde R znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, a R_g a R jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny a arylové skupiny. U stejných konverzí a sloučenin, jestliže A znamená atom křemíku, R_s, R_g a R_io jsou s výhodou nezávisle vybrány z alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, a.arylové skupiny. Výhodněji u těchto konverzí a sloučenin Q_znamená skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, C(CH₃)₃, CH₂-CH=CH₂, CH₂C^N nebo skupinu obecného vzorce .........“

CH₃ cH₃ CH(CHj)j —Si—/-^R12 —Sí-CH(CH;j)₂

CH, nebo I , ^ch3 ³ ČH(CH₃)₂ kde R znamená skupinu CH₃ nebo CH(CH₃)₂.

U konverze 4 a u sloučeniny VI výhodná provedení způsobů podle vynálezu a sloučenin podle vynálezu jsou ty, v nichž Q znamená skupinu A(R_a)(R_g)(R ), jak je shora uvedeno, a A znamená C, R_s s výhodou znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, O-alkylovou skupinu, s-alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu C=N nebo skupinu C(O)R , kde R znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu a R₉ a R jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny a arylové skupiny. Jestliže u stejné konverze a sloučeniny Á znamená atom křemíku, R_s, R^ a R jsou s výhodou nezávisle vybrány z alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny a ary28

· ·. ·’ · · · ··, ·· ·· »· lové skupiny. Výhodněji u této konverze a této sloučeniny Q znamená skupinu CH_a, CH₂CH₃, skupinu CH(CH₃)₂, C(CH₃)₃, CH₂-CH=CH₂, CH_sC=N nebo skupinu obecného vzorce

nebo

CH(CHg)₂ —Si-CHÍCH^ kde R znamená skupinu CH₃ nebo CH(CH₃)₂.

U konverzí 3 až 13 a u meziproduktů 6, 7, 8 a 9 s výhodou R_x i R₂ znamená methylovou skupinu.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce VIII, užitečnými při konverzích VIII a IX, jsou ty sloučeniny obecného vzorce Vlila, v nichž D znamená atom dusíku, R i R₂ znamená methylovou skupinu a Z znamená atom kyslíku, a ty sloučeniny obecného vzorce VlIIb, v nichž D znamená atom dusíku, R i R ·· ----------.............— i 2 znamená methylovou skupinu a Z znamená atom síryT'tJ^šIoucěňirr obecného vzorce IX a X D s výhodou znamená atom dusíku a R i R znamená methylovou skupinu.

Předložený vynález se dále týká způsobů inhibování metaloproteinázové aktivity, například v savčí tkáni, podáváním sloučeniny obecného vzorce I, Ia, If nebo Ig nebo jejího farmaceuticky přijatelného proléčiva, soli nebo solvátu. Aktivita sloučenin podle vynálezu jako inhibitorů metaloproteinázové aktivity, jako je aktivita MMP (včetně stromelysinu, kolagenáz, želatináz a/nebo matrilysinu) a/nebo TNF-α konvertázy, může být měřena jakýmkoliv způsobem dostupným zručnému odborníkovi z oblasti techniky, včetně in vivo a/nebo in vitro analýz. Mezi příklady vhodných analýz pro měření aktivity patří ty způsoby, které jsou popsány v Anal. Biochem. 147, 437 (1985), Anal. Bio chem. 180, 110 (1989), FEBS 96, 263 (1992) a v evropské patentové přihlášce č. 0 606 046.

Podávání sloučenin obecného vzorce I, Ia, If nebo Ig nebo jejich farmaceuticky přijatelných proléčiv, solí nebo solvátů • « · · 44 φ·' ·' ··

444« 4 4 9 9 · □ ·' ♦ ·· · · * · '4 «.i · 4'4 4 • 44. 4« *4 «4 se může provádět podle jakéhokoliv z přijatelných způsobů podávání dostupných zručným odborníkům z oblasti techniky. Mezi ilustrativní příklady vhodných způsobů podávání patří orální, nazální, parenterální, místní, transdermální a rektální podávání. Výhodným způsobem podávání je orální podávání.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, la, If nebo

Λ

Ig nebo jejich farmaceuticky přijatelná proléčiva, soli nebo solváty se mohou podávat jako farmaceutický prostředek v jakékoliv vhodné farmaceutické formě známé zručnému odborníkovi z oblasti techniky. Mezi vhodné famaceutické formy patří, ale bez omezení na ně, pevné, polopevné, kapalné nebo lyofilizované přípravky, jako jsou tablety, prášky, tobolky, čípky, suspenze a aerosoly. Farmaceutickou formou je s výhodou tableta nebo tobolka pro orální podávání. Farmaceutický prostředek může obsahovat také vhodné masťové základy, ředidla, vehikula a nosiče

—..........stejně ..jako další farmaceuticky aktivní činidla, podle zamýšleného použití. .......

Přijatelné způsoby přípravy vhodných farmaceutických forem farmaceutických prostředků jsou známy odborníkům z oblasti techniky. Například se farmaceutické přípravky mohou připravovat následujícími konvenčními technikami farmaceutickým chemikem, které zahrnují stupně jako je míchání, granulace a lisování, jestliže je nutné pro vznik tablety, nebo míchání, plnění * a rozpouštění složek podle potřeby, takže se získají žádané produkty pro orální, parenterální, místní, intravaginální, in> tranazální, intrabronchiální, intraoční, intraaurové a/nebo rektální podávání. Mezi ilustrativní příklady těchto způsobů patří ty způsoby, které jsou popsány v Remington's , Pharmaceutical Sciences, 18. vydání (1990).

Ve farmaceutických přípravcích se mohou používat pevné nebo kapalné farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla, vehikula nebo masťové základy. Mezi ilustrativní pevné nosiče patří škrob, laktosa, dihydrát síranu vápenatého, bílá hlinka, sacharosa, talek, želatina, agar, pektin, arabská guma, stearát horečnatý a kyselina stearová. Mezi ilustrativní kapalné nosiče patří sirup, arašídový olej, olivový olej, solný roztok a voda. Mezi nosiče nebo ředidla patří vhodný materiál pro prodloužené uvolňování, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, samotné nebo s voskem. Jestliže se používá kapalný nosič, přípravek může existovat ve formě sirupu, elixíru, emulze, tobolky z měkké želatiny, sterilní injektovatelné kapaliny (např. roztok) nebo nevodné nebo vodné kapalné suspenze.

Dávka farmaceutického prostředku obsahuje alespoň terapeuticky účinné množství účinné sloučeniny (tj. sloučeniny obecného vzorce I, Ia, If nebo Ig nebo jejich farmaceuticky přijatelných proléčiv, solí nebo solvátů). S výhodou se vyrábí z jedné nebo více farmaceutických dávkových jednotek. Příkladná dávková jednotka pro savčího hostitele obsahuje množství od 0,1 miligramu do 500 miligramů účinné sloučeniny na kilogram tělesné hmotnosti hostitele, s výhodou 0,1 až 200 miligramů, výhodněji 50 nebo méně miligramů a ještě výhodněji kolem 1’0' nebo méně miligramů na kilogram hmotnosti hostitele. Vybraná dávka se může podávat savci, například lidskému pacientovi, který potřebuje léčení vyvolávající inhibování metaloproteinázové aktivity, jakýmkoliv známým způsobem podávání dávky, mezi něž patří: místní, například jako mast nebo krém, orální, rektální, například jako čípek, parenterální injekcí nebo kontinuální intravaginální, intranazální, intrabronchiální, intraaurovou nebo intraoční infuzí.

Množství sloučenin, solí, solvátů a/nebo proléčiv podle vynálezu, které se má podávat, bude záviset na četných faktorech, mezi něž patří specifická metaloproteináza, která se má inhibovat, Žádaný stupeň inhibice, vlastnosti savčí tkáně, v níž je inhibice žádoucí, metabolická stabilita a aktivita příslušné používané sloučeniny podle vynálezu a způsob podávání. Zručný odborník z oblasti techniky může snadno stanovit vhodné dávkování podle způsobů známých z oblasti techniky. Množství podávané sloučeniny obecného vzorce I, Ia, If nebo Ig nebo jejich farmaceuticky přijatelných proléčiv, solí nebo solátů po« · ·· « · ·· • · · « · ♦ ··* · * • · · · · · · ·« ·,♦ ·· 9· dle vynálezu je s výhodou mezi 0,1 mg/kg tělesné hmotosti a 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den.

Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli, solváty a proléčiva se mohou vyrábět způsoby dostupnými v oblasti techniky použitím výchozích materiálů, které jsou snadno dostupné. Příklady způsobů výroby sloučenin podle vynálezu jsou popsány níže. V následujících schématech, pokud není jinak uvedeno, W, X, Y, Z, Ar, a R_a znamenají jak zde shora uvedeno.

Sloučeniny obecného vzorce la podle vynálezu se mohou s výhodou vyrábět zreagováním sloučeniny obecného vzorce Xlla (v němž M znamená hydroxylovou skupinu) s hydroxylaminem v přítomnosti vhodného peptidového kondenzačního činidla. Mezi ilustrativní příklady vhodných kondenzačních činidel patří 1,1'-karbor.yldiimidazol. N- (dimethylaminopropyl) -N¹ -ethyl-karbodi.imid (EDC”), benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát nebo anhydrid propanfosfonové kyseliny v’ inertním polárním rozpouštědle, jako je dimethylformamid (DMF).

Sloučenina obecného vzorce Xllb (v němž M znamená atom halogenu, jako je atom chloru) se může nechat reagovat s hydro-

«V V ♦ · · • ····

O fr «4· · •· ·· • « · ·· » ♦ ·· »· ·· xylaminem ve vhodné směsi rozpouštědel, jako je terc.butanol-tetrahydrofuran(THF)-dichlormethan, s výhodou při 0 **C až 25 °C. Získají se hydroxamáty obecného vzorce Ia.

Sloučeniny obecného vzorce Xllb se s výhodou vyrábějí v takové formě, která je přímo užitečná pro další reakci bez isolace. Například se takové sloučeniny mohou vyrábět tak, že se sloučeniny obecného vzorce Xlla nechají zreagovat s vhodným halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid nebo oxalýlchlórid, s výhodou v přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu a s výhodou ve vhodném rozpouštědle, jako }e dichlormethan, za teploty od 0 °C do teploty místnosti.

A.

/,

Shora popsané kondenzační reakce se mohou provádět také se sloučeninami obecného vzorce Xlla nebo Xllb a se sloučeninámi.hydrsxy laminu. s chráněným atomem kyslíku (tj. v nichž Pg _____......znamená vhodnou^ chránící skupinu známou odborníkům z oblasti techniky, jako je benzylová, terč. butylová, terč, butyldimethylsilylová nebo terč, butyldifenylsilylová skupina, a/nebo popsanou T. W. Greenem a P. G. M. Wutsem: Protéctive Groups in Organic Synthesis (1991), jejíž popis je zde zahrnut jako odkaz). Získají se tak sloučeniny obecného vzorce XIII. Odstraněním chránící skupiny ze sloučenin obecného vzorce XIII se získají sloučeniny obecného vzorce Ia. Vhodné způsoby odstraňování chránících skupin ze sloučeniny obecného vzorce XIII jsou známy v oblasti techniky, například jak popisují T. W. Greene a P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis (1991).

J

4.

Sloučeniny obecného vzorce Xlla se mohou připravovat alkalickou hydrolýzou odpovídajícího esteru obecného vzorce XIIc (v němž M znamená skupinu OQ a Q znamená vhodnou chránící skupinu, jako je methylová, ethylová, allylová, benzylová nebo terč, butylová) použitím vhodné vodné báze, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, s výhodou v homogenní směsi voda-organické rozpouštědlo za teploty od 0 °c do 25 °C. Tyto sloučeniny se mohou připravovat také kyselou hydro33 « · · «··· ···* • ···· · · ·· · · ···· · z · * «· · ·«· ••t · ·· ·· ·· ·· lýzou odpovídajícího esteru použitím vhodné vodné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková ve vodném dioxanu, za vhodné teploty, s výhodou od 50 °C do 100 °C. Jako způsoby vhodné pro převádění esterů na kyseliny se mohou používat také jiné způsoby známé odborníkům z oblasti techniky, jako je hydrogenolýza benzylesterů použitím vodíku a paladia ná uhlí, kysele podporovaným štěpením terč, butylesterů za bezvodých podmínek a paladiem katalyzovaným štěpením allylesterú.

Sloučeniny obecného vzorce Ic (tj. sloučeniny obecného ^<r vzorce la, v němž W znamená skupinu CH_a, Y znamená skupinu CR^R^ a X znamená skupinu N-R_a), kde R₃ znamená alkylovou skupinu, se Č mohou připravovat přímo ze sloučenin obecného vzorce Ib, například reakcí s vhodným alkylačním činidlem, jako je alkylhalogenid nebo alkylsulfonátový ester, ve vhodném rozpouštědle za příslušné teploty, jako je THF a teplota od 0 °C do 50 °C

Sloučeniny obecného vzorce Ic, v němž R_a znamenají alkylsulfonylovou skupinu nebo arylsulfonylovou skupinu, se mohou vyrábět také přímo ze sloučenin obecného vzorce Ib. Například i reakce sloučenin obecného vzorce Ib se 2 ekvivalenty trimethylř chlorsilanu v přítomnosti nadbytku terciární báze, jako je 44,

-methylmorfolin, v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, při 25 °C a následující reakce s alkylsulfonylchloridem nebo arylsulfonylchloridem za teploty od 0 °C do 25 °C vede, po konvenčním vodném zpracování, ke sloučeninám obecného vzorce Ic, v němž R_a znamená alkylsulfonylovou nebo arylsufonylovou skupinu. Podobným způsobem se sloučeniny obecného vzorce Ib mohou nechat zreagovat s příslušnými elektrofilními karbonylovými reakčními činidly za vzniku sloučenin obecného vzorce Ic, ve • · kterém R₃ znamená skupinu CO-R₃,, kde R znamená jakoukoliv vhodnou organickou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce XVI (tj. sloučeniny obecného vzorce Xlla, v nichž W a Y znamenají skupinu CH^ a X znamená skupinu N-R₃) se mohou připravovat prodle následujícího schématu:

S výhodou se komerčně dostupná racemická piperazin-2-karboxylová kyselina nechá zreagovat s vhodným elektrofilním reakčním činidlem R₃-Lg, kde Lg znamená jakoukoliv vhodnou odcházející skupinu za takových podmínek, že k reakci dochází převážně v poloze N-4 za vzniku sloučenin obecného vzorce.XIV. Výhodněji k reakci dochází v prostředí vodného organického rozpouštědla, jako je acetonitril-voda, za teploty od -20 °C do 25 °C a v přítomnosti nadbytku báze, jako je triethylamin.

Při přípravě enantiomerně čistých sloučenin obecného vzorce XVI se nejdříve racemická piperazin-2-karboxylová kyselina rozštěpí známými způsoby, jako jsou ty, které jsou popsány v Helv. Chim. Acta 43., 888 (1960) a Hel V. Chin. Acta 72, 1043 (1989), jejichž popisy jsou zde zahrnuty jako odkaz.

Mezi příklady vhodných elektrofilních reakčních činidel R_a-Lg s vhodnou regioselektivitou patří BOC-ON, di-terc. butyl karbonát, N-(benzyloxykarboxy)sukcinimid a anhydrid kyseliny octové. Meziprodukt obecného vzorce XIV se pak s výhodou nechá dále reagovat, bez isolace, za stejných podmínek se sulfonylchloridem obecného vzorce XV za vzniku sloučenin obecného vzorce XVI.

Meziprodukt obecného vzorce XIV se může také isolovat a potom se nechá zreagovat s trimethylsilylchloridem a vhodnou terciární aminovou bází, jako je triethylamin nebo 4-methylmorfolin. Bez isolace se pak výsledný materiál nechá zreagovat se su1fony1chloridem obecného vzorce XV ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, při 25 °C. Po konvenčním kyselém zpracování se získá sloučenina obecného vzorce XVI.

Λ ' Meziprodukt obecného vzorce XIV se může připravit také zreagováním méďnatého komplexu piperazin-2-karboxylátu, připraveného podle Způsobu popsaného v USA patentu č. 4 032 639, jehož popis je zde zahrnut jako odkaz, s R^-Lg, následuje dekomplexace okyselením a chromatografií na ionexové pryskyřici Ďówex 50. Při tomto způsobu se mohou používat rozmanitá elektrofilní reakční činidla obecného vzorce R₃~Lg.

Sloučeniny obecného vzorce XV se mohou výhodně připravovat zreagováním odpovídajícího aryl/heteroaryl-fenyl-etheru nebo aryl/heteroaryl-fenyl-thioetheru, které jsou komerčně dostupné nebo které se mohou vyrobit způsoby známými odborníkům z oblasti techniky, s nadbytkem chlorsulfonové kyseliny v dichlormethanovém roztoku za teploty od 0 °C do 25 °C.

_p Aryl-fenyl-ether se může nechat zreagovat také s 0,9 až

1,2 molárními ekvivalenty chlorsulfonové kyseliny při -20 °C až

..JI ’ 25 °C. Výsledná sulfonová kyselina, s isolací nebo bez isolace, se pak může převést na sulfonylchlorid obecného vzorce XV nadbytkem chloračního činidla, jako je oxalylchlorid nebo thionylchlorid, v přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu (DMF) ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo acetonitril, při 25 °C až 80 °C.

Sloučeniny obecného vzorce XVIa, v němž pg znamená vhodnou chránící skupinu jak shora uvedeno, se mohou také nejdříve konvenčními způsoby převést na odpovídající methylestery obecného vzorce XVII, jak je reakce s trimethylsilyldiazomethanem ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol-dichlormethan, za teploty místnosti, jak je uvedeno v následujícím schématu:

(XVIa) ₌ (XVII) (XVIIIa, R^R^R^H)..

(xviiib, r=r₂=h, _R₃^h.)

Vhodné chránící skupiny Pg pro tento typ reakce jsou známy odborníkům z oblasti techniky. Patří mezi ně, ale bez omezení na ně, terč, butylové skupiny a benzylové skupiny. Odstranění chránících skupin známými způsoby poskytuje sloučeniny obecného vzorce XVIIIa, v němž R₃ znamená atom vodíku, které mohou být dále zreagovány s reakčními činidly obecného vzorce R_a-Lg, v němž Lg znamená jakoukoliv vhodnou odcházející skupinu, za vzniku sloučenin obecného vzorce XVIIIb, v němž R neznamená atom vodíku. Mezi ilustrativní příklady vhodných reakčních činidel R₃-Lg patří methansulfonylchlorid, methyljodid, methylisokyanát, ethylbromacetát, dimethylkarbamoylchlorid a anhydrid kyseliny methoxyoctové.

Sloučeniny obecného vzorce XVIII (tj. sloučeniny obecného vzorce XIIc, v němž W znamená skupinu CH_a, Y znamená skupinu CR^R^ a X znamená skupinu NR₃) se mohou vyrábět tak, jak je uvedeno na následujícím schématu:

q-oA,-''⁰¹'¹

(XIX)

(XVIII) (XX)

(XXII) β-Amino-a-hydroxy-estery obecného vzorce XIX a aziridiny obecného vzorce XX se nechají reagovat v inertním rozpouštědle. jako je dichlorethan nebo s výhodou dioxan, za zvýšené teploty 6Ó až 1ÓÓ °Č. Získají se tak adukty obecného vzorce XXI. Derivatizace aminové funkce sloučenin obecného vzorce XXI za vzniku sloučenin obecného vzorce XXII se může provést konvenčními způsoby známými odborníkům z oblasti techniky. Cyklizací sloučenin obecného vzorce XXII za podmínek typu Mitsunobeho reakce (viz J. Org. Chem. 56, 3900 až 3905 (1991), jejíž popis je zde zahrnut jako odkaz) se získají piperaziny obecného vzorce XVIII.

Sloučeniny obecného vzorce XIX, v němž R^ znamená atom vodíku a R^ znamená alkylovou skupinu, se mohou vyrábět podle _H způsobů z literatury známých odborníkům z oblasti techniky.

Jestliže R i R znamenají methylovou skupinu, aminoalkoholy _# ^{x 2} obecného vzorce XIX jsou dostupné nitronační reakcí, jak je popsáno v Bull. Chem. Soc. Japan 49, 3181 až 2184 (1976), jejíž popis je zde zahrnut jako odkaz.

Aziridiny obecného vzorce XX se mohou připravovat reakcí sulfonylchloridů obecného vzorce XV s nadbytkem ethanolaminu v THF při -20 °C až 25 °C a následující cyklizací výsledných β-hydroxyethyl-sulfonamidů s DEAD a trifenylfosfinem v THF.

• φ··· φφφφ φ · · Φφφ I * Φ · ··· Φ Φ · Φ ♦ · *·* · · • · · · · · · · φ φφ φφ φφ φ·

Sloučeniny obecného vzorce XV se mohou vyrábět jak shora uvedeno.

Sloučeniny obecného vzorce XXVIII (tj. sloučeniny obecného vzorce XIIc, v němž X znamená skupinu NH, W znamená skupinu C=0 a Y znamená skupinu CR_xR_a) se mohou vyrábět podle následujícícho schématu:

(XXIII) (XXIV) (XXV)

(XXVIII) (XXVII) (XXVI)

Reakce sloučenin obecného vzorce XXIII (připravených podle Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33, 998 až 999 (1994), jejíž popis je zde zahrnut jako odkaz) se sulfonylchloridy obecného vzorce XV, jak shora popsáno, poskytuje sloučeniny obecného vzorce XXIV. Alkylace sloučenin obecného vzorce XXIV ethylesterem kyseliny bromoctové probíhá v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný, ve vhodném rozpouštědle, jako je DMF, při *

°C až 80 °C po dobu 1 až 48 hodin. Získají se tak sloučeniny obecného vzorce XXV. Oxidace alkenů obecného vzorce XXV na sloučeniny obecného vzorce XXVI probíhá za vhodných oxidačních podmínek, jako je nadbytek jodistanu sodného, v přítomnosti katalytického chloridu ruthenitého ve směsi rozpouštědel acetonitril/tetrachlormethan/voda (2:2:3) 1 až 18 hodin při 25 °C. Reakce sloučenin obecného vzorce XXVI s difenylfosforylazidem (DPPA) v přítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin, v i39 nertním rozpouštědle, jako je benzen, při 70 až 100 °C po dobu 1 až 12 hodin poskytne isokyanátový meziprodukt, který přidáním vhodného alkoholu, jako je benzylalkohol, poskytuje sloučeniny obecného vzorce XXVII, ve kterém Pg znamená odpovídající chránící skupinu, jako benzoyloxykarbonylová chránící skupina. Odstranění této chránící skupiny ze sloučenin obecného vzorce XXVII za konvenčních podmínek vede ke spontánní laktamizaci za vzniku sloučenin obecného vzorce XXVIII.

Jiná řada, která používá meziprodukty obecného vzorce XXIV, je uvedena níže.

v

Oxidace sloučenin obecného vzorce XXIV za podmínek popsaných v předcházejícím odstavci pro oxidaci sloučenin obecného vzorce XXV poskytuje sloučeniny obecného vzorce XXIX. Curtiusův , přesmyk kyselin obecného vzorce XXIX, jak shora popsáno pro konverzi sloučeniny obecného vzorce XXVI na XXVII, s výjimkou nepřítomnosti přidaného alkoholu, vede ke vzniku sloučenin obecného vzorce XXX. Mírná bazická hydrolýza sloučenin obecného vzorce XXX například jedním molárním ekvivalentem hydroxidu lithného ve směsi THF-voda při 0 °C po dobu 0,5 až 18 hodin vede ke sloučeninám obecného vzorce XXXI. Reakce aminů obecného vzorce XXXI s nadbytkem ethylenoxidu v alkoholovém rozpouštědle při 25 °C až 75 °C po dobu 1 až 18 hodin poskytuje sloučeniny obecného vzorce XXXII, které reakcí s DEAD a trifenylfosfinem

v THF při 25 °C poskytují sloučeniny obecného vzorce XVIIIc. Odborníci z oblasti techniky předpokládají, že použití enantiomerně obohacených sloučenin obecného vzorce XXIV, které jsou dostupné použitím způsobů popsaných v odborné literatuře a známých odborníkům z oblasti techniky, poskytnou enantiomerně obohacené sloučeniny obecného vzorce XXVIII a XVIIIc.

Meziprodukty typu sloučenin obecného vzorce XXIX se mohou vyrábět v enantiomerně obohacené formě také podle následujícího schématu:

o o

·►

XXIX (XXIII) (XXXIV) (XXXV)

Reakce sloučenin obecného vzorce XXXIII, které jsou snadno dostupné od D-aspartové kyseliny způsoby známými odborníkům z oblasti techniky, s trimethylsilylchloridem a triethylaminem v dichlormethanu při 25 °C po dobu přibližně 1 hodiny poskytuje trimethylsilylestery, které se bez další isolace nechají zreagovat s arylsulfonylchloridy obecného vzorce XV v přítomnosti další báze. Po konvenčním zpracování se získají odpovídající sulfonamidy obecného vzorce XXXIV. Reakce sulfonamidu obecného vzorce XXXIV s přibližně 3 molárními ekvivalenty silné báze, jako je diisopropylamid lithný (LDA), za teploty mezi -78 °C a 0 °C v inertním rozpouštědle, jako je THF, a následujícím působením 1 ekvivalentu příslušného nižšího alkylhalogenidu obecného vzorce R^X, s výhodou Za teploty mezi 0 °C a -78 °C, poskytne monoalkylovaný produkt obecného vzorce XXXV, ve kterém R₌ znamená atom vodíku. Bez isolace se reakčni směs nechá zreagovat s dalším ekvivalentem báze a pak se nechá zreagovat se sekundárním alkylhalogenidem obecného vzorce kde R^ a R₌ s výhodou mají stejný význam, ale mohou být rozdílné. Po kyselém zpracování se získá sulfonamid obecného vzorce XXXV. Po následující esterifikaci karboxylové funkce sulfonamidu obecného vzorce XXXV a odstranění chránící skupiny Pg se získá kyselina obecného vzorce XXIX.

Sloučeniny obecného vzorce

XVIIIc se nohou vyrábět také podle následujícího schématu:

Arylsulfonylchloridy obecného vzorce XV se mohou převádět na sulfonamidy obecného vzorce XXXVI reakcí s jednou chráněnými deriváty ethylendiaminu. Kondenzace sulfonamidu obecného vzorce XXXVI s α-ketoesterem obecného vzorce XXXVII v přítomnosti kyselinového katalyzátoru, jako je 4-toluensulfonová kyselina, poskytuje sloučeninu obecného vzorce XXXVIII. Konverze sloučeniny obecného vzorce XXXVIII na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVIIIc se uskutečňuje cyklizací v přítomnosti katalytické báze, .jako__je_uhl ičitan_dras.elný., „ve_vhodném-rozpouš těd=·----le, jako je DMF, a následujícím odstraněním chránící skupiny Pg.

Sloučeniny obecného vzorce XLII (tj. sloučeniny obecného vzorce Xlla, ve kterém X znamená skupinu N-R₃, W znamená skupi nu CH₂ a Y znamená skupinu CR_xR_a) se mohou vyrábět podle následujícího schématu:

t » * · · ··· • · · * · * · * · ·«·* · · * · · · ♦·· · • 0 · ♦ · ·’ • 00 ♦♦ ·· ·

XV coa

0°ffH⁰ Θ a

coa * EtO/r^¹

CftQ O > El

CN

ZT (XXXIX) |

(XL) .

Reakce diethylesteru kyseliny aminomalonové, který je komerčně dostupný, s chloracetonitrilem nebo bromacetonitrilem v přítomnosti diisopropylethylaminu v ethylalkoholu poskytuje diéthýl-(kýanměthyr)^_amiňomaiónát, který dále reaguje s arylsulfonylchloridem obecného vzorce XV za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXXIX. Nitrily obecného vzorce XXXIX se zredukují na odpovídající aminové soli obecného vzorce XL hydrogenací na vhodném kovovém katalyzátoru, jako je paladium nebo platina, v přítomnosti kyseliny v alkoholovém roztoku. Reakce aminové soli obecného vzorce XL s nadbytkem ketonu obecného vzorce R -CO-R poskytuje piperazinový derivát obecného vzorce XLI. Po chránění aminové funkce konvenčními způsoby známými zručným odborníkům, bazická hydrolýza ethylesterů a následující dekarboxylace za kyselých podmínek poskytuje sloučeninu obecného vzorce XLII.

______Sloučeniny obecného. _v z o rce XLIV_(_t_j___sloučeniny-obecného------vzorce Xlla, ve kterém W znamená skupinu NH, X znamená skupinu C=0 a Y znamená skupinu CH), se mohou vyrábět podle následujícího schématu:

• ·

4ΦΦ* φ 4 · 4 φφφφ φ * 44 φ φ φφ φ « Φ Φ Φ · ΦΦ· ·· φ 4 Φ * Φ ·· • 4 44 4»4*

D-Asn

' s výhodou se teplý vodný roztok D-asparaginu, který je komerčně dostupný, nechá zreagovat s formalinem. Po ochlazení na ⁵ 0 °c se získá 6(R)-karboxy-tetrahydropyrimidin-4-on (sloučenina vzorce XLIII). Reakce 6(R)-karboxy-tetrahydropyrimidin-4-onu s trimethylsilylchloridem ve vhodné bázi, jako je N-methylmorfolin nebo diisopropylethylamin, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je DMF, poskytuje odpovídající trimethylsilylesteř. Tento ester se pak nechá reagovat, bez isolace, se sulfonylchloridem obecného vzorce XV v přítomnosti další báze po dobu několika hodin při 25 °C. Po vodném zpracování se získá sloučenina obecného vzorce XLIV. Sloučenina obecného vzorce XLIV se může vyrábět také přímo reakcí roztoku 6(R)-karboxy-tetrahydropyrimidin-4-onu a báze, jako je N-methyl-morfolin, ve vhodném vodně-organickém směsném rozpouštědle, jako je voda :dioxan, se sulfonylchloridem obecného vzorce XV při 25 °C po _tí dobu několika hodin a následujícím vodným kyselým zpracováním*

Sloučeniny obecného vzorce XLVIII (tj. sloučeniny obecného vzorce XIIc, v němž W a X znamenají skupinu CH^ a Y znamená _____skupinu.. Y-R.^.)-,—se_.mohou—vyrábět—také—podle—následu jícího- sche-— matu:

φφφφ φ φ

Pomalé přidávání sloučenin obecného vzorce XV, jako roztok v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, ke čtyřem molárním ekvivalentům 1,3-diaminopropanu ve stejném rozpouštědle ........... přV^Žd ^eC až 0 °c poskytuje sloučeniny obecného vzorce XLV, která je snadno isolovatelná řadou kyselé-bazické extrakce, aby se odstranila malá množství bis-sulfonamidového vedlejšího produktu. Reakce aminů obecného vzorce XLV s glyoxalátovými estery obecného vzorce XLVI, které jsou komerčně dostupné nebo které jsou dobře známy z odborné literatury, poskytuje meziprodukty obecného vzorce XLVII, které mohou existovat z části nebo v podstatě jako odpovídající iroinové tautomery v otevřené formě.

,_f Reakce sloučenin obecného vzorce XLVII s příslušným elektrofilním reakčnim činidlem R₃-Lg potom poskytuje sloučeniny obecného i vzorce XLVIII.

________Způsob __výroby_.slo.učenin~obecného—v-zoree—LI-V— -kde—X-znamená-----atom kyslíku nebo atom síry, je uveden na následujícím schématu:

•	• • ·	• » ·		• · • *	♦ toto
• ·	toto
•	toto··	• · ·	«	•	• ··♦	•
•	·'	• ·	•	•	•	•
·· ·	•	toto	• to		• >	··

(LIVa, x=0) (LIVb, X=S) (III) ’

r* (LIHŮ

Výchozí B-hydroxy-a-aminoestery obecného vzorce IL jsou dostupné, například serinové, threoninové a allobuď komerčně

-threoninové estery, nebo se mohou vyrábět způsoby známými z literatury (viz například J, Org. Chem. 61. 2582 až 2583 (1996); becného becného jako je směs DMF-dichlormethan, při 0 až 25 droxy-a-sulfonylaminoestery obecného vzorce L.

tato práce je zde zahrnuta jako odkaz). Sloučeniny ovzorce IL se nechají zreagovat se sulfonylchloridem ovzorce XV v přítomnosti vhodné terciární aminové báze, N-methylmorfolin, v aprotickém rozpouštědle, jako je C. Získají se tak B-hy-------------------Reakce-s-loučen-i-n-obeeného-vzorce—L-s-vhodnými—dehydratač---nimi činidly, například trifenylfosfinem a DEAD, v THF roztoku při 25 °C poskytuje sulfonyíaziridiny obecného vzorce LI. Reakce aziridinů obecného vzorce LI s thiolem (X znamená atom.síry) nebo alkoholem (X znamená atom kyslíku) obecného vzorce Lil, v němž Lg znamená jakoukoliv vhodnou odcházející skupinu (nebo prekursor, jako je hydroxylová skupina, této odcházející skupiny) v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je etherát fluoridu ♦ * · · · ···· _β Φ φ · · Φφ ♦ φ φφ • φφφφ · φ · · » · φφφ φ · • φ φφφφ φφφ • ΦΦ φ φφ φφ ·· ·· >

boritého, při 0 °c až 25 °C, buď bez přidání dalšího rozpouštědla nebo ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, poskytuje sloučeniny obecného vzorce Lili. Následující reakce sloučenin obecného vzorce Lili s bází, jako je uhličitan draselný, v aprotickém rozpouštědle, jako je DMF, pak poskytuje sloučeniny obecného vzorce LIV. V případě, že Lg znamená hydroxylovou skupinu, cyklizace sloučeniny obecného vzorce Lili na sloučeninu obecného vzorce LIV se provádí působením trifenylfosfinu a DEAD v THF roztoku při 25 °C.

aminoesterů obecného vzorce IL následující

Sloučeniny obecného vzorce LIVa se mohou také vyrábět z řadou reakcí:

Z-Ar

(LVI)

OR OTš ' (LIVa)

LV (LVU).

Hydroxyláce aminoesterů obecného vzorce IL se může provádět ethylenoxidem v alkoholovém rozpouštědle při 25 °C až 70 °C. Získají se tak sloučeniny obecného vzorce LV, které se mohou převádět na sloučeniny obecného vzorce LVI reakcí se sulfonyl• · ···* chloridy obecného vzorce XV. Diol obecného vzorce LVI se může cyklizovat postupem podle Mitsunobeho (viz Holladay M. W. , Nadzan A. M.: J. Org. Chem. 56, 3900 až 3905 (1991).) nebo tradičním způsobem podle Williamsona přes tosylát obecného vzorce LVU a bázi, podle kterého se získá sloučenina obecného vzorce LIVa.

Sloučeniny obecného vzorce LIVc (tj. sloučeniny obecného vzorce LlVb, v němž Q znamená terč, butylovou skupinu, X znamená atom síry a i znamená atom vodíku) se mohou vyrábět podle následujícího schématu:

'S' výříčdou se terč. butyl-2,3-dibrompropionát (připravený podle způsobu popsaného v J. Perkin Trans I, 1321 (1973), jehož popis je zde zahrnut jako odkaz) nechá zreagovat s 2-merkaptoethylaminem a triethylaminem ve vhodném rozpouštědle, jako je směs chloroformu a benzenu. Získá se terč, butyl-tetrahydro-l,4-thiazin-3-karboxylát, který reakcí se sloučeninou obecného vzorce XV za vhodných podmínek, jako je přítomnost triethylaminu v dichlormethanovém roztoku při 25 °C, poskytuje sloučeniny obecného vzorce LIVc.

Jak je uvedeno ve schématu níže, oxidace tetrahydrothiazinů obecného vzorce LIVb na odpovídající sulfoxidy obecného vzorcg_Liyd. . se _může_pro.vádět-za-vhodných-oxidační eh-podmí-nekg-------jako je 3-chlorperbenzoová kyselina v dichlormethanu při -78 °C až 0 °C nebo perboritan sodný v kyselině octové při 25 °C až 50 °C. Tomu je třeba rozumět tak, že takové oxidace se mohou provádět v jiných stupních meziproduktů syntézy sloučenin obecného vzorce Ia, v němž X znamená skupinu S=O, a také lze přímo převádět sloučeniny obecného vzorce Ia, v němž X znamená atom síry, na sloučeniny obecného vzorce Ia, v němž X znamená

9 9 9 9 9 ··

9 9 9 φ 9 9 ·· ·

9*99 «9 · 9 9 9 ····

9 · · » ·· • 99 ·» 9999 skupinu S=0:

se mohou vyrábět podle

Sloučeniny obecného vzorce LIVb sledujícího schématu:

ná0

ty ° ’

Ř2 (LIX) (LX)

(LIVb)

Nejdříve se B-merkapto-a-aminokyseliny obecného vzorce LVIII, jako je D-penicilamin nebo D-cystein, které jsou obě komerčně dostupné, nechají zreaqovat s_2-br.omethanolem- .v_příto----mnosti báze, jako je hydroxid sodný. Získají se 2-hydroxyethyl” sulfidy obecného vzorce LIX. Meziprodukty obecného vzorce LIX se pak nechají reagovat přímo se sloučeninami obecného vzorce XV v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan sodný, v příslušném rozpouštědlovém systému, jako je DMF/voda. Získají se tak N-sulfony1-deriváty obecného vzorce LX. Kyselinová funkce sloučenin obecného vzorce LX se pak chrání jako vhodná, esterová skupina Q, například jako terč, butylester, který se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce LX s terč, butylbromidem v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný, a vhodného katalyzátoru, jako je benzyltriethylamoniumchlorid (BTEAC) v dimethylacetamidu při teplotě mezi 50 °C a 60 °C. Cyklizace sloučeniny obecného vzorce LXI se pak může provést trifenylfosfinem a DEAD ve vhodném rozpouštědle, jako je THF. Získá se tak sloučenina obecného vzorce LIVb.

Výhodněji se sloučeniny obecného vzorce Id (např. obecného vzorce la, v němž W znamená skupinu CH_a, X znamená atom síry a Y znamená skupinu^ CR^R^) matu: ¹ mohou vyrábět podle následujícího sche-

' (XVIII)”

(LXIlj

(LXIII) .

Reakce sloučenin obecného vzorce LVIII s trialkylsilylchloridem, jako je trimethylsilylchlorid, v přítomnosti terciární aminové báze, .jako je_di.isopr opyl ethy lami n,__v...apro tickém___..

rozpouštědle, jako je DMF, poskytuje odpovídající trialkylsilylester, který reakcí s 1,2-dichlorethanem nebo 1,2-dibromethanem v přítomnosti DBU při 25 °C poskytuje meziprodukt - tetrahydrothiazin obecného vzorce Vllb. Bez isolace se tento meziprodukt nechá dále zreagovat s 9-fluorenylmethyl-chlormravenčanem (FMOC-Cl”) v přítomnosti další báze, jako je N-methyl-morfolin. Po vodném kyselém zpracování se tak získá volná kar* · · · ·» » · ··

boxylová kyselina obecného vzorce LXII. Tato kyselina se pak může kondenzovat na O-chráněný hydroxylamin, například jestliže Pg znamená terč, butyldifenylsilylovou skupinu, konvenčními peptidovými kondenzačními činidly, jako je EDC. Získá se tak chráněný hydroxamát obecného vzorce LXIII. Odstranění FMOC chránící skupiny konvenčními způsoby, jako je piperidin v DMF, následované reakcí se sulfonylchloridem obecného vzorce XV v přítomnosti báze, jako je N-methyl-morfolin, ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, poskytuje sloučeniny obecného vzorce XHIb. Odstranění chránící skupiny Pg poskytuje sloučeniny obecného vzorce Id.

Zvláště výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce X. Shora popsaná příprava sloučenin obecného vzorce LXIVb se může použít při syntéze sloučenin obecného vzorce X. Výhodněji se však sloučeniny obecného vzorce X vyrábějí podle níže popsaného způsobu.

Souhrn postupu

Jedním aspektem předloženého vynálezu je způsob syntézy některých inhibitorů matrix metaloproteináz představovaných obecným vzorcem X.

Reakční schéma lze shrnout jako schéma obsahující následující stupně:

Stupeň 1

Stupeň 2

D.

(II) (III) • ·'·»’ ·· φ φ φ φ φ φ φφ φφ φ φ * · φ

J i

<1 • · • ΦΦΦ

Stupeň 3

(III)

Stupeň 4 so₃h

Stupeň 4A

Stupeň 5

O

(VI)

Stupeň 5A *

(VI)

(XI) (VII) • · ·· · · ·· • * · · · · ··· · · « · · · · · · · • ·· ·· ·· ·* • * ·♦·· stupeň 6

H 0 rM-OQ	aK —* h 1 r y^oq LA-r,
(VII)	s RZ (VIII)
. Stupeň 7
(X0Q	í jč0H
(VIII)	(IX)
Stupeň 8	— - ..................-—......

Tento postup zahrnuje kombinování vhodně aktivované dvouuhlíkové části s aminokyselinou obecného vzorce V za vzniku tetrahydro-2H-l,4-thiazinového derivátu obecného vzorce XI nebo _____s_vhodně...subs.ti.tuovaným-es.ter.em_obecného-vzorce-V-I—za—vzn-i-ku------tetrahydro-2H-l,4-thiazinového derivátu obecného vzorce VII.

Sloučenina obecného vzorce VII se nechá zreagovat s aktivovaným derivátem sulfonové kyseliny obecného vzorce IV za vzniku odpovídajícího sulfonamidu obecného vzorce VIII. Chránící esterová funkce Q ve sloučenině obecného vzorce VIII se odstraní za vzniku sloučeniny obecného vzorce IX, která se pak aktivuje vytvořením chloridu kyseliny nebo jinou vhodnou aktivující skupi* 4 nou. Aktivující skupina se nahradí hydroxylaminem nebo vhodnou solí nebo derivátem hydroxylamínu. Získá se hydroxamová kyselina obecného vzorce X. Aktivovaný derivát diarylethersulfonové kyseliny obecného vzorce IV se může vyrobit z diaryletheru obecného vzorce II chlorsulfonací přímo na sulfonylchlorid nebo postupné sulfonací na sulfonovou kyselinu obecného vzorce III s následující konverzí na sulfonylchlorid nebo jiný vhodný aktivovaný derivát sulfonové kyseliny.

.3

Podrobný popis postupu

K.

Četné diarylethery obecného vzorce II jsou komerčně do* ' stupně. V případech, kdy diarylether není komerčně dostupný, první stupeň postupu zahrnuje přípravu diaryletheru obecného vzorce II. V případě, kdy D znamená atom dusíku, se sloučeniny obecného vzorce II mohou vyrábět kombinováním buď hydrochloridu 4-chlorpyridinu nebo hydrochloridu l-(4-pyridyl)pyridiniumchloriďu s fenolem nebo thiofenolem při teplotě 100 nebo více °C buď čistým nebo ve vodě, toluenu, xylenech nebo jiném vhodném rozpouštědle.

Ve stupni 2 tohoto postupu se diarylether nechá zreagovat s chlorsulfonovou skupinou, kyselinou sírovou, oxidem sírovým nebo jiným vhodným sulfonačním činidlem za vzniku sulfonové kyseliny obecného vzorce III, která se použije přímo nebo se isoluje po.ukončení reakce vodou odstraněním rozpouštědla nebo extrakcí do vhodného organického rozpouštědla nemísitelného s voíj dou. V některých případech se může použít kvartérní amoniová sůl, jako je tetrabutylamoniumbromid, aby se zvýšila rozpust________________no.s.t. kyseliny-sulfonové-obecného-vzorce—I-I-I—v-organ-iekýeh-roz---------pouštědlech.

Stupeň 3 tohoto postupu zahrnuje přidání thioňylchloridu, oxalylchloridu, chlorsulfonové kyseliny, chloridu fosforečného nebo jiného vhodného chloračního činidla k sulfonové kyselině obecného vzorce III v acetonitrilu, dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu nebo jiném vhodném organickém rozpouštědle. Výsled54 •· v · •· ··♦·

• · · · · · ný sulfonylchlorid obecného vzorce IV se může isolovat odstraněním rozpouštědla nebo rozložením vodou s následující fitrací nebo extrakcí. Sulfonová kyselina obecného vzorce III se také může převést na sulfony1fluorid fluorsulfonovou kyselinou nebo sulfonylbromidem s thionylbromidem. Jestliže je tó žádoucí, sulfonylchloridové, sulfonylfluoridové a sulfonylbromidové sloučeniny se mohou převést na stabilnější triazolidové nebo benzotrazolidové deriváty reakcí s 1,2,4-triazolem nebo benzotriazolem.

Ve stupni 4 se sloučenina obecného vzorce V převádí na vhodný silylový nebo uhlíkový ester. V těch případech, kdy se používá silylester, se trimethylsilylchlorid, terč, butyldimethylsilylchlorid, dimethylhexylsilylchlorid, triisopropylsilylchlorid nebo jiné vhodné silylační činidlo přidává ke směsi sloučeniny obecného vzorce V a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, triethylaminu, diisopropylethylaminu, 4-methylmorfolinu, pyridinu nebo jiné vhodné terciární aminové báze v N,N-dimethylf ormamidu, acetonitrilu, dichlorethanu nebo jiném vhodném aprotickém rozpouštědle. Výsledná směs silylesteru obecného vzorce VI se pak může použít přímo ve stupni 5 nebo se silylester může isolovat vodným zpracováním, extrakcí a odstraněním rozpouštědla.

V těch případech, kde se používá uhlíkový ester, se směs sloučeniny obecného vzorce V a kyseliny sírové, chlorovodíku,

4-toluensulfonové kyseliny nebo jiné vhodné organické nebo minerální kyseliny v methanolu, ethanolu, isopropanolu, 1-butanolu, terč, butanolu, allylalkoholu nebo jiném vhodném alkoholo_______yém_r.o.zpo.uštědle_zahřívá-4_až—60-hodin—k-va-ru-pod—zpěfeným--eh-l-a------dičem. Výsledný ester se isoluje buď jako volná báze nebo jako aminová sůl odstraněním rozpouštědla a/nebo vodným zpracováním následovaným extrakcí příslušným rozpouštědlem a nakonec odstraněním rozpouštědla nebo vytvořením soli přidáním příslušné kyseliny. Terč, butylester se může vyrábět také udržováním směsi sloučeniny obecného vzorce V v kapalném isobutylenu, vhodném organickém rozpouštědle, jako je 1,4-dioxan, a vhodné minerální « «· kyselině nebo organické kyselině, jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková nebo 4-toluensulfonová kyselina, varem pod zpětným chladičem po dobu 4 až 60 hodin.

Ve stupni 4A se sloučenina obecného vzorce V smíchá s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem, hydroxidem sodným, hydroxidem draselným nebo jinou vhodnou organickou nebo anorganickou bází a 1,2-dichlorethanem, 1,2-dibromethanem nebo jinou vhodnou aktivovanou dvouuhlíkovou částí v 1,2-ďichlorethanu, N,N-dimethylformamidu, methanolu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu, vodě nebo jiném příslušném rozpouštědle. Výsledný tetrahydro-2H-l,4-thiazinový derivát obecného vzorce XI se isoluje vysrážením a následující filtrací nebo odstraněním rozpouštědla. Funkce karboxylové kyseliny sloučeniny obecného vzorce V může být také in šitu chráněna přidáním trimethylsilylchloridu a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu. Výsledný silylester se nechá zreagovat s 1,2-dichlorethanem, 1,2-ďibromethanem nebo jinou vhodnou dvouhííkatou částí a 1,8-diazabicyklo[5.4.0Jundec-7-enem nebo jinou vhodnou terciární aminovou bází v 1,2-dichlorethanu, Ν,Ν-dimethylformamidu nebo jiném vhodném aprotickém rozpouštědle. Chránění silylesteru se odstraní přidáním methanolu, 2-propanolu nebo jiného alkoholického rozpouštědla a výsledný tetrahydro-2H-l,4-thiazinový derivát obecného vzorce XI se isoluje vysrážením a filtrací.

Ve stupni 5 se ester obecného vzorce VI nechá zreagovat s l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem, hydroxidem sodným, hyd9 roxidem draselným nebo jinou vhodnou organickou nebo anorganickou bází a 1,2-dichlorethanem, 1,2-dibromethanem nebo jinou ____________vhodno.u_akti.vo-vanou.-dv.ouuhlí-ka-tou-částí—v—l-,-2-d-ieh-lOrethanu7——

Ν,Ν-dimethylformamidu, methanolu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo jiném příslušném rozpouštědle. Výsledný tetrahydro-2H-l,4-thiazinový derivát obecného vzorce VII se isoluje vysrážením nebo vodným zpracováním, následující extrakcí organickým rozpouštědlem a odstraněním rozpouštědla.

Ve stupni 5A Se sloučenina obecného vzorce XI převede na · · · » w--» * ·· ·· · · · • · · ·· · · · · · vhodný silylester nebo uhlíkatý ester. V případě, kdy se používá silylester, se trimethylsilylchlorid, terč, butyldimethylsilylchlorid, dimethylhexylsilylchlorid, triisopropylsilylchlorid nebo jiné vhodné silylační činidlo přidá ke směsi sloučeniny obecného vzorce XI a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, triethylaminu, diisopropylethylaminu, 4-methylmorfolinu, pyridinu nebo jiné vhodné terciární aminové báze v N,N-dimethylformamidu, acetonitrilu, dichlorethanu nebo jiném vhodném aprotickém j rozpouštědle. Výsledná směs silylesteru obecného vzorce VII se může použít přímo ve stupni 6 nebo se silylester může isolovat íg vodným zpracováním, extrakcí a odstraněním rozpouštědla.

* V případech, kdy se používá uhlíkový ester, se směs sloučeniny obecného vzorce XI a kyseliny sírové, chlorovodíku, 4-toluensulfonové kyseliny nebo jiné vhodné organické nebo minerální kyseliny v methanolu, ethanolu, isopropanolu, 1-butanolu, terč, butanolu, allylalkoholu nebo jiném vhodném alkoholovém

.....rozpouštědle zahřívá pod zpětným chladičem. Výsledný ester se isoluje buď jako volná báze nebo aminová sůl odstraněním rozpouštědla a/nebo vodným zpracováním následovaným extrakcí příslušným rozpouštědlem a nakonec odstraněním rozpouštědla nebo vytvořením soli přidáním příslušné kyseliny. Terč, butylester se může připravovat také tak, že se směs sloučeniny obecného vzorce XI v 1,4-dioxanu nebo v jiném vhodném rozpouštědle, kapalném isobutylenu a kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina 4-toluensulfonová nebo jiná vhodná minerální nebo organická kyselina udržuje na varu pod zpětným chladičem.

Tetrahydro-2H-1,4-thiazinový derivát obecného vzorce XI ___se může také nechat nechráněn_a_po.uží.t_se_přímo—ve-s.tupni—6—-------V tomto případě se stupeň 5A jednoduše vynechá.

Ve stupni 6 se tetrahydro-2H-l,4-thiazinový derivát obecného vzorce VII nebo XI a aktivovaný derivát diarylethersulfonové kyseliny obecného vzorce IV spojí v dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu, acetonitrilu, Ν,Ν-dimethylformamidu, ethylacetátu, toluenu, terč, butyImethyletheru nebo jiném vhodném roz57 φ · · · · ·· • Φ·φ« · φ · · · · ·*· · · t · · v · · · · pouštědle v přítomnosti 4-methylmorfolinu, pyridinu, triethylaminu, diisopropylethylaminu, uhličitanu draselného nebo jiné vhodné organické terciární aminové báze nebo anorganické báze. Výsledný sulfonamidový derivát obecného vzorce VIII se isoluje vodným zpracováním, extrakcí do příslušného organického rozpouštědla a odstraněním rozpouštědla.

^Λ Stupeň 7 zahrnuje odstranění esterové chránící skupiny _t sloučeniny obecného vzorce VIII za vzniku kařboxylové kyseliny f

obecného vzorce IX. v případech, kdy se používá silylester, se í, odstranění chránící skupiny provádí tak, že se směs esteru a methanolu, ethanolu, isopropanolu nebo jiného alkoholového * - rozpouštědla udržuje na 20 °C až varu pod zpětným chladičem a produkt se isoluje filtrací nebo odstraněním rozpouštědla. Chránění silylesterú se může odstranit také reakcí s minerální kyselinou nebo kyselinou octovou buď v organickém nebo vodném roztoku nebo reakcí s fluoridovým iontem v organickém roztoku.

V případech, kdy se používá uhlíkatý ester, se tento ester může odstranit zahříváním směsi sloučeniny obecného vzorce VIII a kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové nebo jiné minerální kyseliny ve vodě, dioxanu nebo jiném vhodném organickém rozpouštědle varem pod zpětným chladičem. Ester se může odstranit také reakcí s hydroxidem sodným, hydroxidem lithným, hydroxidem draselným nebo jinou vhodnou anorganickou bází ve vodě nebo _? kombinaci vody a methanolu, tetrahydrofuranu nebo jiného vhodného organického rozpouštědla. V případě, kdy Q znamená allylovou skupinu, se ester může odstranit reakcí s N-methylanilinem, morfolinem nebo jiným vhodným sekundárním aminem a tetrakis_____(trifenylfosfin)paladiem nebo jiným vhodným _paladiovým_katalyzátorem v ethylacteátu, acetonitrilu nebo jiném vhodném organickém rozpouštědle. V případě, kdy Q znamená benzylovou skupinu, se ester může odstranit katalytickou hydrogenací.

Konečný stupeň tohoto postupu je dvoustupňový postup zahrnující in šitu aktivaci kařboxylové funkce sloučeniny obecného vzorce IX a následující substituci hydroxylaminem nebo vhodnou tl solí nebo derivátem hydroxylaminu. Aktivace se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s oxalylchloridem nebo thionylchloridem s nebo bez Ν,Ν-dimethylformamidu, přítomného jako katalyzátor, v dichlořmethanu, acetonitrilu nebo jiném vhodném rozpouštědle. Získá se odpovídající chlorid kyseliny. Karboxylová skupina se může aktivovat také přidáním methansulfonylchloridu, isobutylchlormravenčanu nebo různých jiných chlormravenčanových reakčních činidel a 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu nebo jiných karbodiimidových reakčních činidel. Tato aktivovaná sloučenina se přidá k hydroxylaminu nebo ke vhodné soli nebo derivátu hydroxylaminu a příslušné organické nebo anorganické bázi, jestliže je to nutné, ve vodě, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethoxyethanu, terč, butylalkoholu, dichlořmethanu nebo jiném vhodném rozpouštědle nebo kombinaci rozpouštědel. Výsledná hydroxamová kyselina obecného vzorce X se může isolovat odstraněním rozpouštědla nebo rozpuštěním ve vodném hydroxidu, úpravou pH na hodnotu v rozmezí od 5 do 10 a isolováním sraženiny filtrací .

Výhodnou sloučeninou je 3(S)-N-hydroxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid obecného strukturního vzorce Xa

NHOH (Xa) .

______________Výho.dná_chr.ánící.._skupina_.karboxylo.vé_skupin.y-,—Q-,—znamená---dimethylhexylsilylovou skupinu, kde A znamená atom křemíku, R_g a i R_g znamená skupinu CH^ a R_xo znamená skupinu (CH₃)₂CHC(CH₃)₂, je ilustrována následujícím obecným vzorcem —Si.

Jiné sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět způsoby známými zručným odborníkům z oblasti techniky způsobem analogickým ke shora popsaným obecným postupům. Specifické příklady těchto způsobů použitých k výrobě sloučenin podle vynálezu jsou popsány níže společně s ilustrativními výhodnými provedeními sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, Ia, lf nebo Ig nebo jejich farmaceuticky přijatelných proléčiv, solí nebo solvátů.

Následující specifické příklady jsou zamýšleny jako ilustrace vynálezu a neměly být zkonstruovány jako omezení rozsahu vynálezu, jak je definován připojenými nároky. Tyto příklady zahrnují výhodná provedení sloučenin podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Způsob vyřoby 3(Sj-Ň-hyďroxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamidu la) Přes meziprodukt 3(S)-dimethylhexylsilyl-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát

Stupeň 1: Příprava 4-fenoxypyridinu

Fenol'(2,82 kg, 30,0 molu) se zahřeje na 50 °C. Přidá se hydrochlorid 4-chlorpyridinu (1,5 kg, 10,0 molu). Výsledný roztok se zahřívá 15 hodin na 150 °C. Tmavý jantarový roztok se ochladí na 25 °C. Potom se vlije do 3M Vodného hydroxidu sodného _(.16._1)..... Vo.dný_.r.o.z.t.ok_s.e_extrahu-je_dichlormethanem—(-3—x -4-1-)-.--------Spojené organické podíly se promyjí 1M hydroxidem sodným (2 x 4 1), vodou (41) a solným roztokem (4 1). Potom se vysuší nad síranem sodným a zfiltrují. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbylý olej se rozpustí v hexanech (6 1). Směs se za míchání ochladí na -60 °C. Výsledná pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se tak 1,1 kg 4-fenoxypyridinu (výtěžek 64 %), t.t. 46 až 49 °C. ^XH NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 8,45 (dd, J =

1,5, 8 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 12, 12 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 12

HZ, 1H) , 7,06 (d, J = 12 Hz, 2H), 6,84 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 2H) .

Stupeň 2: Příprava 4-[(pyrid-4-yl)oxy]benzensulfonóvé kyseliny vzorce lila

K intenzivně míchanému roztoku 4-fenoxypyridinu (1 kg) v suchém 1,2-dichlorethanu (3 1) při -20 °C pod proudem argonu se pomalu přidává chlorsulfonová kyselina (974 ml). Rychlost přidávání chlorsulfonové kyseliny se upraví tak, aby se teplota reakce udržovala pod 0 ^eC. Pod přidání poloviny chlorsulfonová kyseliny se exothermní průběh zastaví. Chladící lázeň se odstraní a v přidávání chlorosulfonové kyseliny se pokračuje 3 hodiny, při čemž se reakční roztok ohřál na teplotu místnosti. Za neustálého promývání inertním plynem se intenzivně míchaná reakční směs zahřívá na 45 °C. Po 20 hodinách nezůstal podle analýzy chromatografii na tenké vrstvě žádný výchozí materiál.

Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se za míchání vlije do ledově studené vody (5 1). Ke směsi se jako pevná látka přidá fosforečnan draselný (212 g) a směs se míchá 10 minut. Následuje přidání hydroxidu sodného (2M) do pH 2. Po 1 hodině míchání se pH přidáním hydroxidu sodného (2M) změní na 7. V míchání se pokračuje 5 minut. Organická vrstva se pak oddělí od vody a vyhodí. Směs se extrahuje dichlormethanem po druhé (2 1), směs se třepe 5 minut, organická vrstva se.oddělí a vyhodí. Zbývající vodná směs se extrahuje přidáním dichlormethanu (6 1), tetrabutylamioniumbromidu (940 g) a hydroxidu sodného (2M) na pH 7. Směs se třepe 5 minut a organická vrstva se —(dol-n-í-)—se-oddě-l-í—do- baňky-.—Ex-trakee-se- dvakrát—zopakuje-—Spo—— jená organická část se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a roztok se ve vakuu zahustí na olej. Zbývající olej se zředí 20% ethanolem v ethylacetátu (8 1, suchý) a přidá se plynný chlorovodík do pH 1. Pevná látka se odfiltruje a filtrační koláč se promyje 20% ethanolem v ethylacetátu (2 1). Pevná látka se suší 15 hodin ve vakuu při 45 °C. Získá se tak 4-[(pyrid-4-yl)oxy]benzensulfonová kyselina vzorce lila (1,3 kg) jako bílá

0	·· · · · · · ♦ · · # ···· · · · Φ · · ··♦ · ol · · · · · · · · / · ·· ·· ·· ·· práškovaná pevná látka, t.t. vyšší než 275 °C (rozkl.). Pro CiiH 9 N04S vypočteno: 52,58 % C, 3,61 % H, 5,57 % N, 12,76 % S, nalezeno: 52,50 % C, 3,69 % H, 5,51 % N, 12,67 % S. 1H NMR spektrum (300 MHz, DMSO-de, 6): 8,86 (dd, J = 1,5, 7,4 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 1,5, 7 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 1,5, 7,4 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 1,5, 7 HZ, 2H)’
I1	Stupeň 3: Příprava hydrochloridu 4-[(pyrid-4-yl)oxy]benzensul-
4	fonylchloridu
	K suspenzi 4-[(pyrid-4-yl)oxy]benzensulfonové kyseliny vzorce lila (1,3 kg) v acetonitrilu (8 1) se přidá N,N-dime-
v J	thylformamid (12,35 ml). Viskózní reakční směs se zahřeje na 75 °C. K reakční směsi se během 30 minut přidá thionylchlorid (756 ml). Reakční směs se pomalu stává méně viskózní a po 45 minutách se zhomogenizuje, což znamená, že reakce je úplná, část rozpouštědla (4 1) se odpaří ve vakuu. Přidá se terč, buťylméthylěthěr (4 i). Výsledná suspenze se zfiltruje v inertní atmosféře. Filtrační koláč se promyje terč, butylmethyletherem (21) a pevná látka se vysuší ve vakuu. Získá se tak hydrochlorid 4-[(pyrid-4-yl)oxy]benzensulfonylchloridu vzorce IVa (1,35 kg) jako chmýřovité téměř bílé pevné perleťové vločky, t.t. 182 °C, XH NMR spektrum (300 MHz, CDC13, 5): 8,87 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,5, 2H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7 HZ, 2H).
4?	Stupně 4 a 5: Příprava 3(S)-dimethylhexylsilyl-2,2-dimethyltetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu

___v_a.tmos.f.éře._ar.g.onu_s.e._D=penicilamin.-(-3-7-5.-g.,—2-,-51-molu.)-----— suspenduje v suchém N,N-dimethylformamidu (3,8 1). Přidá se

1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (413 ml, 2,76 molu). Vznikne tak čirý roztok. Za udržování teploty mezi 20 a 30 °C se přikape dimethylhexylsilylchlorid (543 ml, 2,76 molu). Po 1,5 hodiny míchání se najednou přidá 1,2-dichlorethan (593 ml, 7,53 molu).

Během jedné hodiny se přidá l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (788 ml, 5,27 molu), při čemž se teplota udržuje mezi 25 a 30 • * * 1 · ·· · · *· « ·»·· « ♦ · · ♦ · ··· · · « · ♦ · · · · · °C. Výsledná směs se míchá 3 hodiny při 20 °C, potom se reakce zastaví vlitím do směsi vody (8 1), terč, butylmethyletheru (2 1) a hexanů (21) o teplotě 0 °C. Po 5 minutách míchání se fáze oddělí a vodný podíl se extrahuje další směsí terč, butylmethyletheru (2 1) a hexanů (2 1). Spojené organické vrstvy se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získá se tak 878 g (výtěžek 110 %) surového 3(S)-dimethylhexylsilyl-2,2-dimethyl-tetrahydro~2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu jako hustý, žlutý olej. ^ΧΗ NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, Ó): 3,65 (s, 1H), 3,42 až 3,37 (m, 1H), 2,98 až 2,83 (m, 2H), 2,30 až 2,22 (m, 1H), 1,69 až 1,58 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 0,92 až 0,86 (m, 12H), 0,34 (s, 3H), 0,30 (s, 3H).

Stupně 6 a 7: Příprava 3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny

Surový 3(S)-dimethylhexylsilyl-2,2-dimethyltetrahydro-2H-1,4-thiazin-3-karboxylát (878 g, 2,51 molu) a 4-methylmorfolin (547 ml, 4,98 molu) se rozpustí v suchém dichlormethanu (14 1) a roztok se ochladí na -20 °C. Přidá se hydrochlorid 4-[(pyrid-4-yl)oxy]benzensulfonylchloridu vzorce 4a (690 g, 2,26 molu). Směs se pomalu ohřívá na 20 °C a udržuje se na této teplotě 12 hodin. Výsledná červená suspenze se vlije do vody (8 1). Fáze se oddělí a organická vrstva se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získá se 1,4 g (výtěžek 117 %) 3(S)-dimethylhexylsilyl-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl) -2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazinboxylát_ jako_čer vený_ole _j_,_kt erý_by l_pou ž.i t_be z_.č i štění_______ nebo charakterizace.

Zbylý červený olej se rozpustí v methanolu (14 1) a roztok se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Vytvoří se sraženina. Směs se ochladí na 4 °C. Sraženina se odfiltruje, promyje methanolem a vysuší. Získá se tak 575 g (výtěžek 62 %) 3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahyd-

• · * * *	4 ·	*	•	· ·	*	•
• F w • * *	• ·	··		• *	• 4
• · · · ·	• · ·	•	•	• ···	•	4
φ Φ	• ·	•	•	•	♦	4
»·♦ ·	··			··	• ·

ro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny jako světle růžová pevná látka, t.t. vyšší než 235 °C (rozkl.). % NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 8,60 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,5, 2H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 2H), 4,3 (s, IH), 4,03 (d, J = 12,5 Hz, IH), 3,75 (ddd, J = 2,2, 13, 13 HZ, IH), 3,02 (ddd, J = 3, 12,5, 13 Hz, IH), 2,62 (d, J= 14 Hz, IH), 1,52 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).

Stupeň 8: Příprava 3(S)-N-hydroxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulf onyl )-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamidu

Suspenze 3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny (700 g, 1,71 molu) v dichlormethanu (7 1) se ochladí na -65 °C. Rychle se přidá oxalvlchlorid (179 ml,. 2,05 molu). Chladící lázeň se odstraní a směs se míchá 15 hodin při 20 °C. Výsledný roztok se během 1,25 hodiny přidá k roztoku hýdroxylaminu (1,05 1 50% vodného roztoku, 17,15 molu) v tetrahydrofuranu (3,5 1) a terč, butylalkoholu (1,8 1), při čemž se teplota udržuje mezi 5 a 20 °C. Výsledná směs se míchá 15 hodin pří 20 °C, potom se vlije do 1M vodného hydroxidu sodného (10 1) při 5 °C. Fáze se oddělí a vodný podíl se extrahuje terč, butylmethyletherem (4 1). Vodná fáze se zfiltruje Celitem a pH se přidáním nasyceného vodného chloridu amonného a koncentrované kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 8,5. Výsledná suspenze se míchá 3 hodiny. Pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší. Získá se tak 665 g (výtěžek 92 %) surového produktu. Surový materiál se překrystaluje ze směsi ethanolu, vody a dichlormethanu. Získá—se-466“g^—(výtěžek—70-%) -3(Sj-N-hydroxy-4-(-4-(-(-pyrid-4-ýl-)-------oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamidu jako bílá pevná krystalická látka, t.t. 184 až 186 °C s uvolňováním plynu. ^XH NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, δ): 10,69 (d, J = 1,5 Hz, IH), 8,93 (d, J = 1,5 Hz, IH), 8,57 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 2, 7 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 2, 7 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H), 4,06 (s, IH), 4,07 (ddd, J = 2,5, 12,5, 12,5 Hz, IH), 3,91 (ddd, J = 3, 2,2, • · · · ·♦ ·· •« · • ··

• · 9 9

9 9 ··

Hz, IH), 2,98 (ddd, J = 3,7, 13, 13,5 Hz, IH), 2,7 až 2,55 (m, IH), 1,49 (S, 3H), 1,22 (s, 3H).

Příklad lb) Přes terč. butyl-3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-1,4-thiazin-3-karboxylát

Stupeň 4A: 3(S)-2,2-Dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylová kyselina vzorce XI

K míchané suspenzi D-penicilaminu (14,92 g) v 1,2-dichlorethanu (300 ml) a N,N-dimethylformamidu (2 ml) se při 0 °C přidá 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (22,4 ml), načež se přidá trimethylsilylchlorid (19,0 ml). Reakční směs se míchá 3 hodiny a pomalu se ohřeje na teplotu místnosti. K homogennímu roztoku se během 10 minut přidá l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (29,9 ml) a reakce se ohřeje na 47 °C. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se dalších 17,5 hodiny. K reakční směsi se přidá methanol (10 ml) a po 10 minutách míchání se vytvoří sraženina. Reakční směs se zfiltruje a vysrážený materiál se promyje minimálním množstvím methanolu. Pevná látka se suší ve vakuu 6 hodin při 50 °C. Získá se tak 3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylová kyselina (16,18 g) jako bílý pevný prášek, t.t. vyšší než 212 °C (rozkl.). ^XH NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, <5): 3,71 (s, IH) , 3,68 až 3,60 (m, IH) , 3,27 až 3,01 (m, 2H), 2,78 až 2,64 (m, IH), 1,45 (s, 3H), 1,42 (s, 3H) .

Stupeň 4a byl prováděn také následujícím způsobem: K míchané suspenzi D-penicilaminu (14,92 g) v 1,2-dichlorethanu ----(-l-SO-mlú^a^NyN-dimethyl-formamidu—í-l-S- ml·)— za--teplOty-místnosti-— se během 30 minut přidá trimethylsilylchlorid (19,0 ml) a reakce se ohřeje na 43 °C, K výsledné viskozní suspenzi se konstantní rychlostí po dobu 4 hodin přidává 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (22,4 ml). Během přidávání se reakce zahřeje na 48 °C. Reakční směs se pomalu ochladí na teplotu místnosti a míchá se další dvě hodiny. K reakční směsi se přidá isopropanol (75 ml) a tato směs se míchá 3 hodiny, při čemž vzniká • · · «

/

• ·· • · · ♦ • * · ·« • · ·♦ «·· · · • φ φ ♦ · ·· sraženina. Reakční směs se zfiltruje a vysrážený materiál se promyje isopropanolem (100 ml). Pevná látka se suší ve vakuu 6 hodin při 50 °C. Získá se tak 3(S)-2,2-dimethyl-thiomorfolin-3-karboxylová kyselina (15,47 g) jako bílý pevný prášek.

Stupeň 5A: Příprava terč. butyl-3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro2H-1,4-thiazin-3-karboxylátu

Jednohrdlá 2,01 baňka se naplní dioxanem (320 ml) a 3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylovou kyselinou (28,0 g, 0,16 molu). Suspenze se ochladí na 0 °C před tím, než se přidává koncentrovaná kyselina sírová (32 ml, 0,6 molu) dělící nálevkou po dobu 10 minut. Chlazení se odstraní a k suspenzi se přidá kapalný isobutylen (200 ml, 2,2 molu) (Isobutylen byl kondenzován v odděleném značeném kalibrovaném ^νΛΐ.Γ’ϊ. při -20 °C ze 400g zásobní lahve =.)_: Plyn byl vařen pod zpětným chladičem s dvojitým pláštěm s použitím ethanolu ochlazeného na -50 °C z recirkulující chladící lázně. V míchání bylo pokračováno 19 hodin před tím, než byla reakční směs zpracována. Reakční směs byla vlita do studené dvoufázové směsi obsahující ethylacetát (400 ml) a 2M roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 1). Organické podíly byly isolovány a vodný podíl byl opět extrahován ethylacetátem (200 ml). Spojené organické podíly byly promyty solným roztokem a vysušeny nad síranem sodným. Po zfiltrování byl roztok zahuštěn ve vakuu. Získá se tak terč, butyl-3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát jako olej, který stáním ztuhl (výtěžek 32,7 g, 89 %), ^ΧΗ NMR spektrum (300 MHz, CDCl_a, 6): 3,42 (s, 1H), 3,2 až 3,35 (m, 1H), 2,7 až 2,85 (m, 2H), 2,05 až 2,2 (m, 1H), 1,37 (s,

-------6H)-, -1-3· (-s ,’“3H) -/-r,-2;-(-s“-3H)-—--------------------------Stupeň 6: Terč, butyl-3(5)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát

3(S)-Terč. butyl-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát (2,31 g, 0,01 molu) se spojí s methylenchloridem

Φ * ·	φ φ	φ	' φ · ♦	«
• φ ·	• φ		φφ · ’ ϊ	φ
• Φ ♦ · ·	φ » ·	•	φ ♦ ···	φ
• φ	φ φ	φ	• ·	•
φφφ ·	φφ		φφ ♦·	φ

(25 ml) a 4-methylmorfolinem (2,42 ml, 0,022 molu). Získá se roztok. K tomuto roztoku se přidá hydrochlorid 4-[(pyrid-4-yl)oxyjbenzensulfonylchloridu (3,22 g, 0,0105 molu). Reakční směsí byla oranžová suspenze, která je mírně exothermní. Po 4 hodinách míchání za teploty místnosti se reakční směs vlije do ethylacetátu (300 ml). Organické podíly se promyjí 2N hydroxidem sodným (50 ml) a solným roztokem, potom se vysuší síranem sodným. Roztok se zfiltruje a ve vakuu se zahustí. Získá se tak j terč. butyl-3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát jako žlutá * pevná látka (4,4 g, výtěžek 94 %). ^XH NMR spektrum (300 MHz,

CDC1₃, 6): 8,55 (d, 2H), 7,80 (dd, 2H), 7,17 (dd, 2H), 6,92 A (dd, 2H), 4,37 (s, IH), 4,07 (s, IH), 3,89 (dt, IH), 3,15 (dt,

IH), 2,45 (d, IH), 1,63 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,33 (s,_9H).

Stupeň 7: Příprava hydrochloridu 3(S)-4-(4-( (pyrid-A-yl.Anvy)-. benzensulf onyl) -2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l, 4-_thi—ážin-3-karboxylové kyseliny lOOml baňka se naplní dioxanem (20 ml) a 3(S)-terč, butyl-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethy1-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátem (4,37 g, 0,0094 molu). K této směsi se přidá 4M chlorovodík v dioxanu (20 ml, 0,08 molu) a směs se zahřívá k varu pod zpětným chaldičém. Po 4 h varu pod zpětným chladičem se reakční směs ochladí a zfiltruje. Získá . se tak hydrochlorid 3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny , (3,6 g, 81 %) jako bílá pevná látka, ^XH NMR spektrum (300 MHz,

CDC1₃, δ): 8,82 (d, 2H), 8,15 (d, 2H), 7,5 až 7,6 (m, 4H) , 4,4 __________(_S,_.l.H)_,_4.,.1.5._.(.dd.,_lH.)-,-3-,85-(-d-t-,—1-H-)—-3-rl-6-(-dt—1Ή)'7-2·,·55-(·ά-;^----IH), 1,64 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).

· 9 Φ

9 ··

• 9 « • »9

9 9 ·

9 9

Příklad 1c) Přes methyl-3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát

Stupeň 5: Příprava methyl-3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxy1átu

K míchanému roztoku 1,2-dibromethanu (1,03 ml) v 10 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu se při 25 °C kanylou během jedné hodiny přidá roztok hydrochloridu methylesteru D-penicilaminu (2,0 g) a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (4,5 ml) ve 20 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakčni směs se míchá 2 hodiny, potom se vlije do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (třikrát 100 ml). Organické frakce se spojí, vysuší nad síranem sodným a zfiltrují, přidá se isooktan a rozpouštědlo se odstraní. Odparek se umístí na 24 hodin do vciKUri · xorud loa ( o ) — 4.j ó^-uluicuny±- υ-6ΐι-±/*τ⁼·

-thiazin-3-karboxylát. (1,41g.)...jako..světle_žlutý. olej _r.-ύΗ-.ΝΜΚ.. ........ ...

spektrum (300 MHz, CDC1₃, <5): 3,68 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,39 až 3,30 (m, 1H), 2,95 až 2,80 (m, 2H), 2,31 až 2,18 (m, 1H),

1,38 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).

Stupeň 6: Příprava methyl-3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3

-karboxylátu

K roztoku methyl-3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu (0,756 g) v dichlormethanu (20 ml) se za teploty místnosti přidá 4-methylmorfolin (0,44 ml). Získá se roztok. K tomuto roztoku se přidá hydrochlorid 4-[(pyrid-4-yl)oxy]benzensuífonylchloridu vzorce IVa (1,28 g). Reakčni směs se míchá 24 hodin, potom se vlije do pufru o pH 7 (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Odparek se chromatografuje na silikagelu, eluce směsí 40 % ethylacetátu v dichlormethanu. Frakce, které obsahují produkt, se spojí a rozpouštědlo se odstraní. Přidá se minimum dichlormethanu a pak se přidají hexany. Rozpouštědlo • · > · · · • *»· · · · ·.

• t · « «· «·· » . · · · · · · a* ·· ·· ·>· se pomalu odstraňuje, což způsobí krystalizací raethyl-3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyltetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu (1,06 g) jako bílá pevné látky, t.t. 151 °c. NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, ó): 8,55 (dd, J = 1,5, 5 HZ, 2H), 7,76 (dd, J = 2, 6,5 Hz, 2H), 7,17 (dd, J - 2, 6,5 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 2H), 4,47 (s, 1H), 4,10 (ddd, J = 1,5, 1,7, 12,5 Hz, 1H), 3,79 (ddd, J = 3, 12,5, 12,5 HZ, •i

1H), 3,46 (S, 3H), 3,18 (ddd, J = 4, 13, 13,5 Hz, 1H), 2,48 j (ddd, J = 2,5, 3, 14 HZ, 1H), 1,65 (S, 3H), 1,29 (s, 3H).

'' Stupeň 7: Příprava 3(5)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylové \ kyseliny

Roztok methyl-3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl) -2,2-dimethyl-tetrahyd.m-2H-l4-thi?.zin-3-karboxylátu (15 g, 35,5 mmolu) v 6M vodné kyselině chlorovodíkové (74 ml) sej____ zahřívá 15 hodin pod zpětným chladičem. Směs se nepatrně ochladí a pH se upraví přidáním 3M vodného hydroxidu sodného a 50% vodného hydroxidu sodného na hodnotu 6. Výsledná suspenze se ochladí na 20 °C, sraženina se odfiltruje, promyje se vodou (200 ml) a vysuší. Získá se tak 3(3)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylová kyselina (IX) jako bílá pevná látka (13,3 g, 92 %).

Příklad ld) Přes allyl-3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát

Stupeň 5: Příprava allyl-3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4---------- ---------- — thi-azin-3-karboxyIátU'‘vzorce“VII ~

50ml baňka se zahřívacím pláštěm, Dean-Starkovým odlučovačem a zpětným chladičem se naplní 2,2-dimethýl-tetrahydro-2H-1,4-thiazin-3-karboxylovou kyselinou vzorce XI (0,87 g, 0,005 molu). Přidá se benzen (20 ml), monohydrát 4-toluensulfonové kyseliny (0,856 g, 0045 molu) a kyselina sírová (0,14 ml, 0,0025 molu). Reakční směs se vaří 16 hodin pod zpětným chladi>

• 0	to	« ’·	to		• · · ♦	•
	• to	•	•		• ·	to ·	• ·
	• toto*	• ·	•	to		• · ··«	•
•	•	to	•			to ♦ · ·	to
to*	to	toto		toto	to	toto

čem. Získá se jantarový roztok, při čemž se 0,2 ml vody azeotropicky oddestiluje. Zahřívání se odstraní a reakční směs se vlije do vody (25 ml). Vodná vrstva se oddělí a spojí se s methyl enchlor i dem (25 ml). Roztokem (IN) hydroxidu sodného se pH upraví z 1 na 9. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získá se tak allyl-3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát (0,47 g, výtěžek 44 %) jako *1 bezbarvý olej, ^XH NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃, 6): 1,24 (s, i 3H), 1,42 (S, 3H), 2,3 až 2,36 (d, 1H), 2,8 až 2,9 (dt, 1H),

2,92 až 3,1 (dt, 1H), 3,3 až 3,4 (m, 1H), 3,65 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 5,3 až 5,5 (m, 2H), 5,8 až 6,1 (m, 1H).

í

Stupeň 6: Příprava allyl-3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu

Hydrochlorid 4-[(4-pyridyl)oxy]benzensulfony1chloridu__ vzorce IVa (610 mg, 2,0 mmolu) se suspenduje v suchém acetonitrilu (10 ml). Přidá se uhličitan draselný (550 mg, 4,0 mmolu). Po 30 minutách míchání se po kapkách během 15 minut přidá roztok allyl-3(S)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu (430 mg, 2,0 mmolu) v acetonitrilu (5 ml). Směs se míchá 24 hodin při 20 °C. Reakce se zastaví vlitím do pufru o pH 7 a pH se 2M kyselinou chlorovodíkovou upraví na 7. Směs se extrahuje methylenchloridem (2 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší nad síranem sodným, zfiltrují a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získá se tak . < allyl-3 (S) -4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl) -2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát (700 mg, výtěžek 78 %) ----j ako- -světle—žiutá—pe vná iá tkaT ·^χΉ· NMR~spekťřuir^_(3OO^_MHž7 “CDCl’ ,' _A 6): 8,53 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,78 (d, J =8 Hz, 2H), 7,15 (d,

J = 8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,84 až 5,71 (m, 1H) , 5,30 až 5,22 (m, 2H), 4,49 (s, 1H), 4,35 (d, J = 5 Hz, 2H),

4,10 (ddd, J = 1,5, 1,5, 9 Hz, 1H), 3,78 (ddd, J = 1,5, 12, 12

Hz, 1H), 3,18 (ddd, J = 1,5, 12, 12 Hz, 1H), 2,43 (ddd, J =

1,5, 1,5, 12 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).

♦ ·’··’ · · · ♦ • · ♦ ··· ·

ΊΟ • · * ···· · • 9 9

Φ9 9>

Stupeň 7: Příprava 3(S)-4*(4~((pyrid*4’yl)oxy)benzensulfonyl)-2 _r2-diinethyl-tetrahydro-2H-l_r4~thiazin~3-karboxylo vé kyseliny

K roztoku allyl-3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l_f4-thiazin-3-karboxylátu (150 mg) v ethylacetátu (3 ml) se při 0 °C přidá N-methylanilin (0,071 ml). Potom se přidá tetrakisftrifenylfosfin)paladíum j (0,0076 g). Reakční směs se míchá 2 hodiny při 0 °C, přidají se hexany (4 ml) a pevná látka se odfiltruje a vysuší ve vakuu. Získá se tak 3(S)-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylová kyselina (0,085 ^r g) jako bílá pevná látka.

Příklad 2 __ Příprava meziproduktů obecného vzorce XV

a) 4-Fenoxybenzensulfonylchlorid

K míchanému roztoku 42,5 g (0,25 molu) fenyletheru ve 200 ml dichlormethanu se při -20 °C pod dusíkem pomalu přidá 23,3 g (0,20 molu) chlorsulfonové kyseliny. Po. skončeném přidávání se reakce nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Po 16 hodinách se přidá 150 ml isooktanu a roztok se zahustí na olejový odparek. Opětovným rozpuštěním ve 200 ml směsi dichlormethanu s isooktanem (1:3) a opětovným zahuštěním za chlazení na asi .< 100 ml se získá pevná látka. Supernatant se dekantuje a pevná látka se rozmíchá s dalším isooktanem. Potom se vysuší ve va—_-------kuuv -Získá— se-tak-55-y2-g-surové—4-fenoxybenzensuifOnové^_kyse-------líny. Surová kyselina se znovu rozpustí ve 200 ml dichlormethanu a přidá se 22 ml (32 g, 0,25 molu) oxalylchloridu. Potom se přidá 2,5 ml N,N-dimethylformamidu. Po dvou dnech se reakční roztok vlije do 200 ml ledové vody a extrahuje se 400 ml hexanu. Organická vrstva se promyje 100 ml vody a 100 ml solného roztoku, vysuší se nad síranem horečnatým a zahustí. Rekrystalizací odparku ze směsi dichlormethan/isooktan se získá 38,5

I ···« φ · ·· ·· Φ ♦ · · z · ·· · ···· 9 9 Φ Φ · ♦ ··· ·* φ *··· ΦΦΦ g 4-fenoxybenzensulfonylchloridu jako bílá pevná látka, t.t.

41,5 °C. ^XH NMR spektrum (CDC1₃, Ó): 7,10 (zřetelný triplet, J = 7 HZ, 4H), 7,28 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,98 (d, J - 8,8 Hz, 2H).

b) 4-(4-Methylfenoxy)benzensulfonylchlorid * K roztoku 1,84 g (10,0 mmolu) 4-methyldifenyletheru (viz

J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 407 až 408 (1992)) ve 2 ml dih chlormethanu v ledové lázni se po kapkách přidá roztok chlorsulfonové kyseliny (0,73 ml, 11,0 mmolu) ve 2 ml dichlormethanu. Výsledná směs se míchá 2 hodiny při 0 °C až teplotě míst^T nosti. Potom se přikape oxalylchlorid (11,14 ml, 13,0 mmolu) následovaný 0,15 ml DMF. Výsledná směs se zahřívá 1 h na 40 °C. Potom se během dvou hodin nechá ochladit na teplotu místnosti. Reakčni směs se vlije do ledového fosforečnanového pufru (pH

.. . ..... 7..,...5.0..ml )._.a .extrahuje se směsí ethylacetátu s hexanem (4 : 3, x 150 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem (75 ml). Vodná vrstva se extrahuje směsí ethylacetátu s hexanem (4 : 3, 150 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným, potom se odpaří ve vakuu a získá se tak surový produkt jako bílá pevná látka. Tato pevná látka se rozmíchá s hexanem a isoluje se odfiltrováním. Vysušením ve vysokém vakuu se získá 1,555 g (57 %) 4-(4-methylfenoxyJbenzensulfonylchloridu jako bílá pevná látka, t.t. 295 až 300 °C. ^ΧΗ NMR spektrum (DMSO-d_e, $ δ): 2,34 (S, 3H), 6,91 až 6,99 (dd, J = 7,7, 8,4 Hz, 4H), 7,24 až 7,27 (d, J = 8, 4 HZ, 2H), 7,61 až 7,63 (d, J =8,1 Hz, 2H).

« Pro C_x3H_i;lO₃SC1 vypočteno: 55,22 % C, 3,92 % H, 11,34 % S, 12,71 % Cl, nalezeno: 55,06 % C, 3,95 % H, 11,28 % S, 12,71 % Cl.

Podobným způsobem byly vyrobeny následující sloučeniny:

c) 4-(4-Bromfenoxy)benzensulfonylchlorid

Byl vyroben ze 4-bromdifenyletheru (Aldrich), t.t. 81 °C.

d) 4-(4-Chlorfenoxy)benzensulfonylchlorid

Byl vyroben ze 4-chlorfenyletheru (Transworld), t.t. 61 °C.

e) 4-(4-Fluorfenoxy)benzensulfonylchlorid

I Byl vyroben ze 4-fluordifenyletheru (Riedel-de Haen),

t.t. 76 °C.

* f) 4-(4-Kyanfenoxy)benzensulfonylchlorid ‘^r' Byl vyroben ze 4-kyandifenyletheru (Transworld).

g) 4-(4-Methoxyfenoxy)benzensulfonylchlorid

Byl vyroben ze 4-methoxydifenyletheru (který byl vyroben ze 4-hydroxydifenyletheru methylací methyljodidem a uhličitanem draselným varem v acetonu pod zpětným chladičem).

h) 4-(Pyrid-2-yl)oxybenzensulfonylchlorid

Byl vyroben ze 2-fenoxypyridinu (ICN): ^XH NMR spektrum (CDC1₃, í): 8,25 (m, IH), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (t, J = 8 Hz, IH), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 7 a 5 Hz, IH), 4 7,06 (d, J = 8 Hz, IH).

,, Příklad 3 _ a)“ 3(S)'=^;N=Hydroxy-4-=-(-4-(-4-imidazo-l·—1—y-l-)-fenoxyj-benzensu-l-fo-^---nyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid

Tato sloučenina se vyrobí podobným způsobem jako v postupu popsaném v příkladu ld) až na to, že se místo 4-fenoxypyridinu použije 4-(imidazol-l-yl)difenylether (vyrobený podle postupu popsaného v USA patentu č. 4 006 243, jehož popis je zde uveden jako odkaz), t.t. 148 až 150 °C.

i

w V 4 4	9 4 ·	• 4 • 4
4	····	• · 4
4	•	• 4
·· ·	4	44

4	• • ·	• · 9 4	4	9 ·
β	4	♦ ·· ·	9	4
9	4	*	9	4
	• 0·	• 4		·

b) 3(S)-N-Hydroxy-4-(4- (4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid

Tato sloučenina se vyrobí podobným způsobem jako v postupu popsaném v příkladu Id) až na to, že se místo hydrochloridu 4-[(4-pyridyl)oxy]benzensulfonylchloridu ve stupni 6 použije 4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylchlorid (příklad 2d)), t.t. 178 ⁰ až 180 °C. Pro C Η N O S C1.0,3H O vypočteno: 49,94 % c, 4,63 %

H, 6,13 % N, 14,03 % S. 7,76 % Cl, nalezeno: 48,34 % C, 4,77 % H, 6,96 % N, 13,35 % S, 7,46 % Cl.

c) 3(S)-N-Hydroxy-4-(4-((pyrid-4-yl)sulfanyl)benzensulfonyl)- ' -2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid

Tato sloučenina se vyrobí podobným způsobem jako v postupu χ popsaném v. příkladu Id) až na to, ža r© místo fenolu (v příkla—

........du.la)_, stupeň 1) použije thiofenol: t.t. 129 až 131 °C s vyvíjením plynu. ^XH NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d_e, <5): 10,70 (s, 1H), 8,92 (s, 1H) , 8,48 (dd, J = 1,5, 6 Hz, 2H), 7,83 (d, J =

8,5 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 1,5, 6 Hz, 2H) , 4,15 až 4,00 (m, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,97 až 3,85 (m, 1H).

Příklad 4

2(R/S)-N-Hydroxy-1-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-4-(terč.

j, butoxykarbonyl)-piperazin-2-karboxamid , Stupeň 1: Hodnota pH roztoku dihydrochloridu 2(R/S)-piperazin-2-karboxylové kyseliny (1,06 g, 5,23 mmolu) v 8 ml směsi

-_d-j^Qxaňu^_š^_vb^_doiT^_(T:T)—se^_TO%-vodným^_hydroxidem-sodným-upraví---— na 11. Potom se roztok ochladí na 0 ^eC. K tomuto roztoku se přidá roztok di-terc. butyldiuhličitanu (1,37 g, 6,28 mmolu) ve 3 ml dioxanu. Reakční směs se nechá přes noc pomalu ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se pak znovu ochladí na 0 °C. Přidá se triethylain (4,0 ml) a 4-(4-bromfenoxyJbenzensulfonylchlorid (2,00 g, 5,75 mmolu, jako roztok ve 3 ml dioxanu). Reakční směs se 5 hodin míchá za teploty 0 °C až za teploty

Φ · Φ

Φ ΦΦ φ

φ b

• · • Φ · ·

• ♦ φ· φφ místnosti. Potom se 2Ν kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2,5. Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí IN vodným hydrogensÍránem sodným a solným roztokem, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu (200 g), eluce směsí ethylacetátu s hexanem a kyselinou octovou v poměru 1:10:1. Získá se tak 1,07 g (38 %) 2(R/S)-l-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-4-( terč. butoxykarbonyl)-piperazin-2-karboxylové kyseliny, t.t. 112,8 °C.

Stupeň 2: K roztoku 2(R/S)-l-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-4-(terč, butoxykarbonyl)-piperazin-2-karboxylové kyseliny (2,42 g, 4,47 mmolu) v 15 ml bezvodého dichlormethanu se při 0 °C přidá O-(terc. butyldimethylsilyl)hydroxylamin (998 mg, 6,71 mmolu). Potom se přidá roztok EDC methjodidu (1,99 g, 5,71 mmolu) ve 20 ml dichlormethanu. výsledná směs se míchá 16 hodin při. 0. °C až teplotě místnosti, potom se zahustí ve vakuu a odparek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solným roztokem. Po vysušení nad síranem sodným se organická vrstva zahustí a odparek se vyčistí rychlou filtrací přes vrstvičku silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem v poměru 1:1. Po zahuštění filtrátu se odparek rozmíchá s hexanem, zfiltruje a vysuší ve vakuu. Ve dvou podílech se tak získá 1,78 g (61 %) 2(R/S)-N-(terc. butyl-dimethylsilyloxy)-l-(4-(4-bromfenoxy)benzen-sulonyl)-4-(terč. butoxykarbonyl)-piperazin-2-karboxamidu jako bílá pevná látka, t.t. 163,6 °C.

Stupeň 3: K roztoku 2(R/S)-N-(terc. butyl-dimethylsilyloxy)^_-l-'( 4-'(4-břomfěňoxy)benzensulfonyl~)-4~-’(terc-.—butoxykarbo----nyl)-piperazin-2-karboxamidu (1,599 g, 2,38 mmolu) v 8 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 1M roztok tetrabutylamoniumfluoridu v THF (3,6 ml). Po 0,5 hodiny se reakčni směs zahustí a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solným roztokem, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Rozmíchání zbytku s terč, butyl-methyletherem a hexanem poskytlo sraženi75 nu, která byla zfiltrována a vysušena ve vakuu. Získá se tak 1,320 g (99 %) 2(R/S)-N-hydroxy-1-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-4-(terč, butoxykarbonyl)-piperazin-2-karboxamidu, t.t. 112,4 °C. Pro C H BrN 0 S vypočteno: 47,49 % C, 4,71 % H, 7,55

2 2 β 3 7 % N, nalezeno: 47,56 % C, 5,01 % H, 7,42 % N.

Příklad 5

a) Hydrochlorid 2(R/S)-N-hydroxy-l-(4-(4-bromfenoxy)benzensulf onyl)-piperazin-2-karboxamidu

2(R/S)-N-Hydroxy-1-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-4(terc. butoxykarbonyl)-piperazin-2-karboxamid (999,1 mg, 1,80 mmolu) se rozpustí ve 40 ml směsi ethylacetát/dichlormethan/methanol (4:3:1) za mírného zahřátí. Výsledný čirý roztok se ne-. chd ochladit na teplotu místnosti. Přidá se 5 ml,4M chlorovodíku v dioxanu. Po 5 hodinách se reakce částečně zahustí za sníženého tlaku, načež se zředí směsí ethylacetátu s ethyletherem. Sraženina se odfiltruje, promyje ethylacetátem a ethyletherem a vysuší ve vakuu. Získá se tak 548,8 mg (62 %) hydrochloridu 2(R/S)-N-hydroxy-1-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfony1)-piperaz in-2-karboxamidu jako bílá pevná látka, t.t. 186,6 °C. Pro

C H Ci_BrN o_aS vypočteno: 41,43 % C, 3,89 % H, 8,53 % N, nalezeno: 41,47 % C, 3,96 % H, 8,38 % N.

Podobným způsobem byla vyrobena následující sloučenina:

b) 2(R/S)-N-Hydroxy-l-(4-fenoxybenzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamid, t.t. 160,4 °C. Pro C Η N 0 S vypočteno: 54,10 % C, 5,07

~·%η;~1Ί7Ι3· % N;~875O-%-S / ‘naLezeno :—54-7 04—%—C-,--5-,-0 9- %—H-,—l-L-, 06——.

% N, 8,44 % S · *· ·* í • 4 4 4 ·· · ·· · «4 ·4 » 4 4 4 ·· 44··· » 4 · 4 4···

44 ·· ·♦··

Příklad 6

a) 2(R/S)-N-Hydroxy-1-(4- (4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(Nmethylkarbamoyl)-piperazin-2-karboxamid

Stupeň 1: K suspenzi 1,20 g 2(R/S)-4-(benzyloxykarbonyl)-piperazin-2-karboxylové kyseliny (získané způsobem podle M. E. Freeda a J. R. Potoskiho: USA patent č. 4 032 639 (1977), jehož popis je zde zahrnut jako odkaz) v dichlormetahnu (2,5 ml) při 0 °C se přidá 0,63 ml trimethylsilylchloridu. Po 10 minutách se přidá triethylamin (1,55 ml). Potom se přidá 1,37 g 4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylchloridu. Po 3 hodinách se směs roztřepe mezi dichlormethan a citrátový pufr o pH 4. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Odparek se vyčistí chromatografií, eluce 0,5% kyselinou octovou ve směsi dichlcrmcthan/sthanol (95:5)Získá se tak 2,-.05 g (85 _ %) .2.(R/S.)_-l- (4- (4-chlorfenoxy) benzensulfonyl) -4- (benzyoloxykar- _ bonyl)-piperazin-2-karboxylové kyseliny, t.t. 104,2 °C. Pro ^C25^H23^C1N2°7^S vypočteno: 56,55 % C, 4,37 % H, 5,28 % N, 6,04 % S, nalezeno: 56,65 % C, 4,41 % H, 5,22 % N, 6,10 % S.

Stupeň 2: Roztok 2(R/S)-1-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4r(benzyloxykarbonyl)-piperazin-2-karboxylové kyseliny (2,21 g) ve směsi ethanol/ethylacetát/voda (18:1:1) se hydrogenuje 1 den nad 10% paladiem na uhlí (0,22 g) při 0,1 MPa. Katalyzátor se odstraní odfiltrováním. Roztok še zahustí. Získá se tak 2(R/S)-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxylová kyselina o čistotě asi 95 %, která se použije bez dalšího čištění.

Stupeň 3: K roztoku 2(R/S)-1-(4-(4-chlorfenoxyJbenzensulfonyl)-piperazin-2-karboxylové kyseliny (0,987 g) a triethylaminu (0,41 ml) ve 20 ml bezvodého DMF se přidá methylisokyanát (0,16 ml). Po 16 hodinách se reakční směs roztřepe mezi dichlormethan a IN hydrogensíran sodný. Vodná vrstva se extrahuje ještě dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší (síran sodný) a zahustí. Odparek se vyčistí chromatogra77 fií, eluce směsí dichlormethanu s ethanolem v poměru 85:15, která obsahuje 0,5 % kyseliny octové. Získá se tak 0,918 g (81 %) 2(R/S)-1-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(N-methylkarbamoyl )-piperazin-2-karboxylové kyseliny, t.t. 212,7 °C. Pro ^cx9^h2oC1N₃ ⁰ ₆ ^s vypočteno: 50,27 % C, 4,44 % H, 9,26 % N, 7,06 % S, nalezeno: 50,56 % C, 4,40 %, 9,38 % N, 6,93 % S.

Stupeň 4: K roztoku O-(terč. butyldimethylsilyl)hydroxylaminu (0,282 g) ve 12 ml směsi dichlormethanu s DMF (5:1) při 0 °C se přidá 0,580 g 1-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(N-methylkarbamoyl)-2R/S-piperazinkarboxylové kyseliny. Potom se přidá hydrochlorid EDC (0,294 g) a reakční směs se míchá 15 minut při 0 °C. Potom se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po

1,5 hodiny se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát a vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se promyje vodou a solným roztokem, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Odparek se krystaluje pomalým odpařováním směsi dichlormethan/terc. butylmethylether/isooktan. Získá se tak 0,643 g (86 %) 2(R/S)-N-(terč. butyldimethylsilyloxy)-1-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulf onyl) -4- (N-methylkarbamoyl)-piperazin-2-karboxamidu jako bílá pevná látka, t.t. 171,0 °C. Pro C H CÍN O SSi vypočteno: 51,49 % C, 6,05 % H, 9,61 % N, 5,50 % S, naleženo: 51,59 % C, 6,06 % H, 9,67 % N, 5,58 % S.

Stupeň 5: K roztoku 2(R/S)-N-(terc. butyldimethylsilyloxy ) -1- ( 4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(N-methylkarbamoyl)-piperazin-2-karboxamidu ve 20 ml methanolu se při 25 °C přidá 0,5 ml kyseliny trifluoroctové. Po 30 minutách se přidá 20 ml toluenu a roztok se zahustí. Zbytek se překrystaluje ze směsi dichlorméthanýterc—butylmethylether/isooktan-;—Z í ská--se—tak—78-1— mg (99 %) 2(R/S)-N-hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)-benzenšulfonyl)-4-(N-methylkarbamoyl)-piperazin-2-karboxamidu jako bílá pevná látka, t.t. 133,2 °C. Pro C^H^ClN^C^S vypočteno: 48,66 % C, 4,51 % H, 11,95 % N, 6,84 % S, nalezeno: 48,74 % C, 4,53 % H, 11,90 % N, 6,91 % S.

Podobným způsobem se mohou vyrobit následující sloučeniny:

b) 2(R)-N-hydroxy-1-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(N- methylkarbamoyl)-piperazin-2-karboxamid,

c) 2(R)-N-hydroxy-1-(4-(4-methoxyfenoxy)benzensulfonyl)-4-(Nmethylkarbamoyl)-piperazin-2-karboxamid a

d) 2(R/S)-N-hydroxy-1-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(Ňisopropylkarbamoyl)-piperazin-2-karboxamid.

i··

Příklad 7

a) 2(R/S)-N-Hydroxy-1-(4-fenoxybenzensulfonyl)-4-acetyl-piperazin-2-karboxamid

Stupeň 1: K míchanému roztoku 42,5 g (0,25 molu) fenyletheru ve 200 ml dichlormethanu se při -20 °C pod argonem pomalu přidá 23,3 g (0,20 molu) chlorsulfonové kyseliny. Po skončeném přidávání se reakční směs nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Po 16 hodinách se přidá 150 ml isooktanu a roztok se zahustí na olejovitý zbytek. Opětovným rozpuštěním ve 200 ml směsi dichlormethan/isooktan (1:3) a opětovným zahuštěním za chlazení na asi 100 ml se získá pevná látka. Supernatant se dekaňtuje a pevná látka se rozmíchá s dalším isooktanem. Potom se vysuší ve vakuu. Získá se tak 55,2 g surové 4-fenoxybenzensulfonové kyseliny. Tato surová kyselina se znovu rozpustí ve 200 ml dichlormethanu a přidá se 34 g (0,25 molu) oxalylchloridu. Potom se přidá 2,5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Po dvou dnech se ------reakční- - ro z t ok-v-l-i-j e-do—20 0- ml—led o vé-vody— a-ex-t rahu-j e~se_ .4.0.0-..

ml hexanu. Organická vrstva se promyje 100 ml vody a 100 ml solného roztoku, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Rekrystalizacl odparku ze směsi dichlormethan/isooktan se. získá

38,5 g 4-fenoxybenzensulfonylchloridu jako bílá pevná látka, t.t. 41,5 °C.

Stupeň b): K míchanému roztoku 2(R/S)-piperazin-2-karbo

xylové kyseliny (1,30 g, 10,0 mmolu) a triethylaminu (3,6 ml) ve 25 ml směsi dioxan/voda/acetonitril (2:2:1) se při -20 °C přikape 1,13 ml (1,22 g, 12,0 mmolu) anhydridu kyseliny octové. Po 2 hodinách při -20 °C se přidá dalších 1,5 ml triethylaminu. Potom se přidá 2,69 g (10,0 mmolu) 4-fenoxybenzensulfonylchloridu. Reakční směs se pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 18 hodinách se reakční směs roztřepe mezi 100 ml 0,5N dihyI r drogenfosforečnanu draselného a 100 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se okyselí 10 ml 2M kyseliny sírové a extrahuje se dalšími 100 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a zahustí, odparek se rozpustí ve 100 ml směsi toluenu s methanolem v poměru 1:1. Přikapává se trimethylsilyldiazomethan (2M roztok v hexanu), dokud nepřestane mizet žlutá barva (kolem 15 ml). Po přidání 2 kapek kyseliny octové, aby se spotřeboval nadbytek trimethylsilyldiazomethanu, , roztok zahustí a zbytek se vyčistí chromatografií na 150 g silikagelu, eluce gradientem směsi 80 % ethylacetátu v hexanu až čistým ethylacetátem. Zahuštěním frakcí, které obsahují produkt, se získá olej, který rozetřením se směsí terč, butylmethylether/hexan ztuhne. Získá se tak 1,86 g (44 %) methyl-2(R/S)-1-(4-fenoxybenzensulfonyl)-4-acetyl-piperazin-2-karboxylátu, t.t. 118 °C. Pro ^c _aoH₂₂N₂0₆S vypočteno: 57,41 % C, 5,30 % H, 6,69 % N, 7,66 % S, nalezeno: 57,38 % C, 5,29 % H, 6,75 % N, 7,72 % S.

Ί

Stupeň'3: K roztoku methyl-2(R/S)-l-(4-fenoxybenzensulfonyl)-4-acetyl-piperazin-2-karboxylátu (1,672 g) ve 12 ml THF a 6 ml methanolu se přikapou 4 ml 2N vodného hydroxidu lithného. Po 1 hodině se reakční směs roztřepe mezi 100 ml ethylace“fátwa 25 ml^-lN-vodného--hydrogens-í-ranu-sodnéhoOrganická—vrstr_—___ va se promyje solným roztokem, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Odparek se rozetře s terč, butylmethyletherem a zfiltruje. Získá se tak 1,544 g (96 %) 2(R/S)-1-(4-fenoxybenzensulfonyl)-4-acetyl-piperazin-2-karboxylové kyseliny jako bílá pevná látka, t.t. 213 °C. Pro ^C19^H2O^N ₂°₆S vypočteno: 56,43 % C, 4,98 %

H, 6,93 % N, 7,93 % S, nalezeno: 56,50 % C, 4,96 % H, 6,90 %

N, 8,01 % S.

Stupeň 4: K roztoku O-(terč, butyldimethylsilyl)hydroxylaminu (0,575 g) ve 13 ml dichlormethanu se při 0 °C přidá 1,210 g 2(R/S)-1-(4-fenoxybenzensulfonyl)-4-acetyl-piperazin-2-karboxylové kyseliny. K této směsi se přidá 2,0 ml DMF, takže se získá čirý roztok. Po asi třech minutách se najednou přidá hydrochlorid EDC (0,634 g) a reakční směs se míchá 15 minut při 0 °C, načež se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 2 hodinách se reakční směs roztřepe mezi 100 ml směsi ethylacetát/hexan (3:1) a 50 ml vody. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, IN vodným hydrogensíraném sodným a směsí fosforečnanový pufr o pH 7/solný roztok, vysuší a zahustí. Rozetřením zbytku se směsí terč, butylmethylether/hexan a zfiltrováním se získá 1,351 g (84 %) 2(R/S)-N-(terč. butyldimethylsilyloxy)-1-(4-fenoxy-benzensulfonyl)-4-acetyl-piperazin-2-karboxamidu jako bílá pevná látka, t.t. 146 °C. Pro ^c^^H--^N_⁰-SSi vypočteno: 56,26 % C, 6,61 % H, 7,87 % N, 6,01 % S, ' nalezeno: 56,33 % c, 6,66 % H, 7,94 % N, 6,09 % S.

í

Stupeň 5: K roztoku 2(R/S)-N-(terc. butyldimethylsilyloxy)-1-(4-fenoxybenzensulfonyl)-4-acetyl-piperazin-2-karboxamidu (1,200 g, 2,25 mmolu) ve 20 ml měthanolu se při 25 °C přidá 0,5 ml kyseliny trifluoroctové. Po 1 hodině se přidá 20 ml toluenu a roztok se zahustí. Odparek se překrystaluje ze směsi dichlormethan/terc. butylmethylether. Získá se tak 850 mg (84 %) b 2(R/S)-N-hydroxy-1-(4-fenoxybenzensulfonyl)-4-acetyl-piperazin-2-karboxamidu jako bílá pevná látka, t.t. 171 °C (rozkl.). Pro C^H^N^O^S. 0,25 C_sH_x20 (terč, butylmethylether).0,25 H_a0 vypočteno: 54,63 % C, 5,55 % H, 9,44 % N, 7,20 % S, nalezeno: 54,62 % C, 5,45 % H, 9,38 % N, 7,20 % S.

Podobným způsobem se mohou z enantiomerně čistého 2(R)-piperazin-2-karboxylátu vyrobit následující sloučeniny:

b) 2(R)-N-hydroxy-1-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-acetyl-piperazin-2-karboxamid,

c) 2(R)-N-hydroxy-1-(4-fenoxybenzensulfonyl)-4-(methoxyacetyl)«· · v »··· • * ··· 9·.

• , · w v’ w • | 9 ·· 9* 99

9,1 99 99 ·9«9·

A 9 9 9 . · 9· • 9 ·9 99*·

-piperazin-2-karboxamid,

d) 2(R)-N-hydroxy-1-(4-fenoxybenzensulfonyl)-4-(isobutyryl)-piperazin-2-karboxamid,

e) 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(pyrid-4-yl)oxybenzensulfonyl)-4-acetyl-piperazin-2-karboxamid,

f) 2(R)-N-hydroxy-1-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-4-acetyl5

-piperazin-2-karboxamid a v

g) 2(R)-N-hydroxy-1-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(dimethylaminoacetyl)-piperazin-2-karboxamid.

Příklad 8

a) 2(R)2Nj-Hydroxy-4-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-morfolin-3-karboxamid

Stupeň 1: Ke směsi hydrochloridu methylesteru D-serinu (11,20 g) a N-methylmorfolinu (16,5 ml) ve 385 ml směsi dichlormethanu s DMF (10:1) se po částech během 2 hodin při -10 °C přidá 18,18 g 4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylchloridu. Tato směs se míchá dalších 2,5 hodiny při -10 °C. Potom se roztřepe mezi 1M vodný hydrogensíran sodný (200 ml) a směs ethylacetátu s hexanem (4:1, 400 ml). Vodná vrstva se extrahuje další směsí ethylacetátu s hexanem (200 ml). Spojené organické vrstvy se • promyjí vodou, 1M vodným hydrogensíranem sodným, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solným roztokem. Po vysušení ší raném ^_sodným~s e^r o z tok-zahus tí—téměř-dosueha.—Zbytek—s e-pře=~ krystaluje ze směsi terč, butylmethylether/dichlormethan/isooktan. Získají se tak dva podíly: 18,09 a 3,20 g. Celkový výtěžek methylesteru N-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-D-serinu byl 21,29 g, t.t. 103,9 °c.

Stupeň 2: K míchanému roztoku methylesteru N-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-D-serinu (8,3 g) a trifenylfosfinu (6,79 • φ ♦ ΦΦ* * ♦* • φφ φ♦ • Φ♦ ♦· **

g) ve 150 ml THF se přidá diethyl-azodikarboxylát

2,5 ml THF. Po 18 hodinách se reakce roztřepe mezi ethylacetát/ /hexan (1:1) a vodu. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Chromatografie zbytku (ethylacetát s hexanem v poměru 1:4) poskytla 7,05 g (89 %) methyl-2(R)-1-(4-(4-chlorfenoxy)benzen-sulfonyl)aziridin-2-karboxylátu jako hustý sirup.

-j , Stupeň 3: K míchanému roztoku methyl-2(R)-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)aziridin-2-karboxylátu (6,81 g) ve 13 ml

2-bromethanolu se při 0°C přikape 1,85 ml etherátu fluoridu boritého. Reakce se míchá 30 minut při 0 °C a 6 hodin za teploty místnosti. Potom se roztřepe mezi 200 ml 0,lN fosforečnanového pufru o pH 7 a 250 ml směsi ethylacetátu s hexanem (2:1). Organická vrstva se promyje vodou a solným roztokem, vysuší se . nad síranem, sodným. a. zahustí se. Rekrvstalizací zbytku z terč, butylmethyletheru s isooktanem se získá 3,69 g nepatrně nečisté pevné látky, která opětovnou krystalizací ze směsi terč, butylinethylethér s isooktanem poskytla 2,35 g jemných bílých jehliček. Spojené filtráty se zahustí a zbytek se chromatografuje na 150 g silikagelu 40 % až 50 % terč, butylmethyletheru v hexanu. Frakce, které obsahují produkt, se částečně zahustí přibližně na objem 50ml. Krystalická pevná látka se isoluje filtrací. Získá se tak dalších 1,11 g produktu. Celkový výtěžek methylesteru N-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-0-(2-bromethyl)-D-serinu byl 4,36 g (51 %), t.t. 98 °C.

Stupeň 4: K roztoku methylesteru N-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulf onyl )-0-( 2-bromethyl) -D-serinu (3,49 g) ve 40 ml bezvo► ’ ďého^_DMF^—sé“při^—0^_°C^_při'dá^—4’70^_g^_práškovaného-uh-l-i-či-tanu-dra——· selného. Po přidání se ledová lázeň odstraní. Směs se intenzivně míchá, jak se reakce nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1 hodině se směs roztřepe mezi 200 ml vody a 200 ml směsi ethylacetátu s hexanem (1:1). Organická vrstva se promyje 200 ml 0,lN fosforečnanového pufru (pH 7), 50 ml vody a 50 ml solného roztoku, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Výsledný hustý sirup (3,86 g) se rozpustí v 60 ml směsi dioxan/methanol/ • i · * · · • »··» * · ··· · /voda (4:1:1) při 0 °C a přidá se 10 ml 2N vodného hydroxidu lithného. Směs se pak míchá dalších 30 minut při 0 °C, načež se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po další hodině se reakční směs roztřepe mezi 250 ml směsi ethylacetátu s hexanem (2:1) a 100 ml 0,5N vodného hydrogensíranu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dalšími 50 ml směsi ethylacetátu s hexanem. Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se nad síraném sodným a zahustí. Odparek se chromátografuje na 150 g silikagelu, eluce směsí 70 % ethylacetátu v hexanu, která obsahuje 0,5 % kyseliny octové. Frakce, které obsahují produkt, byly zahuštěny. Získá se tak 2,98 g (94 %) 3(R)-4-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-morfolin-3-karboxylové kyseliny jako sirup, který stáním ztuhne, t.t. 161,8 °C.

Stupeň 5: K roztoku 3(R)-4-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonvl)-morfolin-3-karboxylové kyseliny (3,06 g) ve 35 ml směsi dichlormethan/DMF (6:1) se při 0 °C přidá O-(terč, butyldimethylsilyl )hydroxylamin (1,47 g). Potom se přidá hydrochlorid EDC (1,77 g). Roztok se míchá 30 minut při 0 °C, načež se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 2 hodinách se reakční směs roztřepe mezi 150 ml směsi ethylacetát/hexan (1:1) a 100 ml vody. Organická vrstva se promyje studeným 0,lN hydrogensíranem sodným (25 ml), 0,IN vodným hydrogenuhličitaném sodným (25 ml) a solným roztokem, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se na olej, který stáním ztuhne. Rozetřením s hexanem a zfiltrováním $ se získá 3,46 g (85 %) 3(R)-N-(terc. butyldimethylsilyloxy)-4-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-morfolin-3-karboxamidu jako 3 bílá pevná látka, t.t. 129,6 °C.

>

---------------Stupeň-6:--K— roztoku^3(-Rj--N-(terc—buty-ldimethy-lsi-ly-loxy-)— , -4-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-morfolin-3-karboxamidu (3,35 g) ve 25 ml methanolu se při 25 °C přidají 0,3 ml kyseliny trifluoroctové. Po 1 hodině se přidá 20 ml toluenu a roztok se zahustí na objem asi 10 ml. Po přidání dalších 10 ml toluenu se vysráží pevná látka. Po několika minutách se přidá hexan a pevná látka se isoluje odfiltrováním a vysušením ve vakuu. Získá se tak 2,65 g (95 %) 3(R)-N-hydroxy-4-(4-(4-chlor84 • φ ·'(··· ·' *·· »φφφ ♦ Φ · Φ ♦ · ·♦· ** * Φ. Φ · · . · ♦· • Φ· ·« ···· fenoxy)benzensulfonyl)-morfolin-3-karboxamidu jako bílá pevná látka, t.t. 104 °C. Pro C H CÍN O S.0,33 C H vypočteno: 52,32 17 17 a β *7 θ ^Λ % C, 4,47 % H, 6,32 % N, 8,00 % Cl, 7,23 % S, nalezeno: 52,31 % C, 4,47 % H, 6,26 % N, 7,97 % Cl, 7,38 % S.

Podobným způsobem se mohou vyrobit následující sloučeniny:

b) 3(R)-N-hydroxy-(4-(4-fenoxybenzensulfonyl)-morfolin-3-karboxamid, ’** c) 3(R)-N-hydroxy-(4-(4-(4-methoxyfenoxy)benzensulfonyl)-morfolin-3-karboxamid,

L.

d) 3(R)-N-hydroxy-4-(4-(pyrid-4-yl)oxybenzensulfonyl)-morfolin-3-karboxamid,

e) 3(R)-N-hydroxy-(4-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-morfolin-3-karboxamid a

f) 3(R)-N-hydroxy-(4-(4-(4-imidazol-2-yl)fenoxy)benzensulfonyl)-morfo1in-3-karboxamid.

Příklad 9

a) 2(R)-N-Hydroxy-1-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-( terč.

a butoxykarbonyl)-piperazin-2-karboxamid

Stupeň 1: K roztoku 2(R)-piperazin-2-karboxylové kyseliny (1,30 g) a triethylaminu (3,50 ml) ve 25 ml směsi acetonitril/

--------/-voda-- (-3-:-2j—se-př-i- -15—°C—př-i-dá-na-jednou-BGC-ON—(-2—70-gj-^Směs— se nechá přes noc pomalu ohřát na 25 °C. Potom se zahustí na objem přibližně 10 ml. Výsledná směs se roztřepe mezi 25 ml vody a 50 ml směsi ethylacetatu s hexanem v poměru 4:1. Vodná vrstva se dále promyje dichlormethanem (3 x 10 ml) a potom se zahustí. Polopevný zbytek se rozetře s ethanolem a zfiltruje. Získá se tak 1,18 g 2(R)-4-(terc. butoxykarbonyl)-piperazin-2-karboxylátu. Zahuštěním filtrátu se získá druhý podíl 0,58

«0 · 0 0 0	• » • ’ t 0	*	V 00	V V 0 Φ	0	··
• 0000	« « t 0	0	0 0	0«0	0	0
• 0	0	0	«'		0	0
00 0 *			00	»0		00

g; celkový výtěžek 2(R)-4-(terc. butoxykarbonyl)-piperazin-2-karboxylové kyseliny byl 1,76 g (76 %).

Stupeň 2: K míchané suspenzi 2(R)-4-(terc. butoxykarbonyl)-piperazin-2-karboxylové kyseliny (4,62 g) a N-methylmorfolinu (5,5 ml) v 90 ml směsi dichlormethanu s DMF (2:1) se přikape trimethylsilylchlorid (2,79 ml) za chlazení v 15 °C teplé •,-i vodní lázni. Po 1 hodině se přidá diisopropylethylamin (3,5 ml). Směs se míchá další hodinu. Po této době zůstane v reakční směsi málo pevné látky. Přidá se další trimethylsilylchlorid (0,20 ml). Po 30 minutách je reakce homogenní. Potom se najednou přidá 4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylchlorid (6,67 g). ReLi akční směs se míchá 2 hodiny. Potom se reakce zastaví asi 10 ml vody. Po 30 minutách se směs roztřepe mezi 300 ml směsi ethylacetátu s hexanem (2:1) a 100 ml 0,5N vodného hydrogensíranu sodného. Organická vrstva se promyje po 100 ml 0,2N a 0,05N hydrogensíranu sodného a 50 ml solného roztoku, vysuší (nad síranem sodným) a zahustí. Odparek se vyčistí chromatograf ií na 200 g silikagelu, eluce gradientem směsi 30 %, 40 % až 50 % ethylacetátu v hexanu, která obsahuje 0,5 % kyseliny octové. Získá se tak 9,93 g 2(R)-4-(terč, butoxykarbonyl)-!-(4-(4-chlorfenoxy)-benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxylové kyseliny jako pevné pěny obsahující stopy rozpouštědla.

Stupeň 3: K roztoku 2(R)-4-(terč, butoxykarbonyl)-1-(4£ -(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxylové kyseliny (995 mg) ve 12 dichlormethanu se při 0 °C přidá 0-(terc. , butyldimethylsilyl)hydroxylamin (430 mg). Potom se přidá hydrochlorid EDC (460 mg). Po 20 minutách se reakční směs nechá ---------ohřát--na—25—G-.—Po-2—hodinách—se—reakční—směs—roztřepe—mezi—vo~du a směs ethylacetátu s hexanem (1:1). Organická vrstva se promyje vodou, studeným 0,lN vodným hydrogensÍránem sodným a nakonec směsí fosforečnanový pufr (pH 7)/solný roztok. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a zahustí se na pevnou látku. Rozpuštění v dichlormethanu, zředění isooktanem a částečné zahuštění poskytlo těžkou sraženinu, která po zfiltrování a vysušení poskytla 1,107 (88 %) 2(R)-N-(terc. butyl86 » . ’ ’ ’ ^w τ^w · φφφ ♦ * · ·· · · φφ

Φ φφφφ Φ Φ I Φ « Φ] φ ·φ· φ *,· • Φ >' φ- φ φ φφφ • φφ « φφ φ* ·· ·· dimethylsilyloxy)-4-(terč. butoxykarbonyl)-1-(4-(4-chlorfenoxy )benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu, t.t. 181,6 ^eC. Pro ^C2O^H4o^C1N3⁰7^SS1 vypočteno: 53,70 % C, 6,44 % H, 6,71 % N, 5,12 % S, nalezeno: 53,79 % C, 6,46 % H, 6,72 % N, 5,19 % S.

Stupeň 4: K roztoku 2(R)-N-(terc. butyldimethylsilyloxy)-4-(terč, butoxy-karbonyl)-1-(4-chlorfenoxyJbenzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu (100 mg) v methanolu (4 ml) se přidá i ŤFA (0,2 ml). Po 1 hodině se přidá toluen (20 ml) a roztok se zahustí na pevný zbytek, který se rekrystaluje z methanolu.

Jit.

Získá se tak 48 mg 2(R)-N-hydroxy-1-(4-(4-chlorfenoxy)-benzensulfonyl)-4-(terč, butoxykarbonyl)-piperazin-2-karboxamid jako jemné bílé jehličky, t.t. 94,6 °C.

Podobným způsobem bylo vyrobeny následující sloučeniny:

b) 2(R)-N-hydroxy-1-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(terč. butoxykarbonyl)-piperazin-2-karboxamid, t.t. 151,2 °C,

c) 2(R/S)-N-hydroxy-1-(4-(4-kyanfenoxy)benzensulfonyl)-4-(terč. butoxykarbonyl)-piperazin-2-karboxamid, t.t. 131,3 °C a

d) 2(R/S)-N-hydroxy-1-(4-(pyrid-2-yl)oxybenzensulfonyl)-4-(terc. butoxykarbonyl)-piperazin-2-karboxamid, t.t. 133,5 °C. Pro ^C2i^Hae^N ₄°7^S vypočteno: 52,71 % C, 5,48 % H, 11,71 % N, 6,70 % S, nalezeno: 5 ,54 % C, 5,48 % H, 11,61 % N, 6,75 % S.

« Příklad 10

------a.)_.Hydrochlorid-2-(-R-)--N-h-ydr oxy-1- (-4 ~(-4 -eh-lor-f enoxy-) benz ensu-l-f o— _a nyl)-piperazin-2-karboxamidu

K roztoku 2(R)-N-(terc. butyldimethylsilyloxy)-4-(terč, butoxykarbonyl)-1-(4-(4-chlorfenoxyJbenzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu (313 mg) v 7 ml směsi dichiořmethanu s methanolem (6:1) se přidá 2,0 ml 4M HC1 v dioxanu. Po 1 hodině se roztok částečně zahustí na přibližně 2 ml, zředí se 5 ml ·*·«' Φ,Ι Φ ·Φ· Φ ·' ·' ♦ · · φ · φ ·· ·* ·· φφ ethylacetátu a zahustí se téměř dosucha. Zbytek se rozetře s ethylacetátem, zfiltruje se a vysuší se ve vakuu. Získá se tak 198 mg (88 %) hydrochloridu 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy) benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu jako bílá pevná látka s t.t. 169 °C. Pro ^cX7^H13^cl₂N₃O_sS vypočteno: 45,54 % C, 4,27 % H, 9,37 % N, 15,82 % Cl, 7,15 % S, nalezeno: 45,59 % C, 4,25 % H, 9,20 % N, 15,66 % Cl, 7,02 % S.

Podobným způsobem byla vyrobena následující sloučenina:

b) hydrochlorid 2(R)-Ň-hydroxy-l-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu, t.t. 150,8 °C.

Podobným způsobem se mohou vyrobit následující sloučeniny:

c) hydrochlorid 2(R)~N-hydroxy-l-(4-(4-methoxyfenoxy)benzensulfóňýl)-pipěrazin-2-karboxamidu,

d) hydrochlorid 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-methylfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu a

d) hydrochlorid 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(pyrazol-3-yl)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu.

> Příklad 11 « a) Hydrochlorid 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-methyl-piperazin-2-karboxamidu . K roztoku 313 mg 2(R)-N-(terc. butyldimethylsilyloxy)-4-(terč. butoxykarbonyl)-1-(4- (4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu ve 2 ml dichlormethanu se přidá 1 ml kyseliny trifluoroctové. Po 2 hodinách se přidají 2 ml methanolu a roztok se míchá 15 minut, načež se zředí 5 ml toluenu. Zahuštěním se získal olejovitý zbytek, který byl roztřepán mezi směs solný roztok/nasycený hydrogenuhličitan sodný a ethylace88 «· * ·..···' · ♦ ·· • · · ·<··♦ · · . ·» . ··** · ·$ · · ·,.· ··· ·· « *i eiF · · ·. ·'·· ··«·*· ····· / tát. Vodná vrstva byla extrahována dvěma dalšími podíly ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným a zahuštěny. Získá se tak 231 mg nepatrně nečistého 2 (R)-N-hydroxy-1-(4- (4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu. K roztoku 186 mg této pevné látky a diisopropylethylaminu (0,15 ml) ve 3,5 ml směsi acetonitril/DMF (6:1) se přidá jodmethan (0,031 ml). Po 1,5 hodiny při 25 °C se reakční směs zředí asi 5 ml ethylacetátu a zahustí se. Zbytek se i roztřepe mezi 0,5M vodný hydrogenuhličitan sodný a ethylacetát.

Vodná fáze se extrahuje druhým podílem ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí solným rozotokem, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatogarfuje na 10 g silikagelu, eluce gradientem 6 % až 8 % až 10 % methanolu v dichlormethanu. Frakce, které obsahují produkt, se zahustí. Zbytek se rozpustí v 5 ml směsi ethylacetátu s dichlormethanem (4:1). K tomuto roztoku se přidá 0,4 ml 1M HC1 v ethanolu. Směs se zahustí na bílý zbytek, který se rozmíchá s ethylacetátem a zfiltruje. Získá se tak 115 mg hydrochloridu 2(R)-N-hydroxy-1-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-methyl-piperazin-2-karboxamidu jako bílá pevná látka, t.t. 152 °C (rozkl.). Pro C H Cl N o S vypočteno: 46,76 % C, 4,58 % H, 9,09 % N, 15,34 % 1β 2 jL. 2 3 3

Cl, 6,93 % S, nalezeno: 46,65 % C, 4,65 % H, 8,98 % N, 15,18 % Cl, 6,84 % S.

Podobným způsobem byly vyrobeny následující sloučeniny:

P

b) 2(R)-N-Hydroxy-l-(4-fenoxybenzensulfonyl)-4-methyl-pipera- i zin-2-karboxamid, t.t. 127,7 °C. Pro C Η N 0 S.0,5 hexanu vy_μ . počteno: 56,71 % C, 5,98 % H, 10,18 % N, nalezeno: 56,70 % C,

----5-9 9-%-H—-1-O_T0 5 - N-;—----—------------------- -

c) 2(R)-N-Hydroxy-1-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(ethoxykarbonylmethyl)-piperazin-2-karboxamid, t.t. 163,7 °C. Pro ^C3As^C12^N3⁰7^S vypočteno: 47,20 % C, 4,72 % H, 7,86 % N, 6,00 % S, nalezeno: 47,09 % C, 4,77 % H, 7,93 % N, 5,90 % S.

d) 2(R)-N-Hydroxy-1-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-4-methyl89 al ) ·, «»·' « · ·· • « · »lf · ·» » · . ·· **· · · H · · » ··· ’·· _t «' 4 4 4 4 4 *♦

... 4 ·· ·· ····

-piperazin-2-karboxamid. Pro ^c _lsH_2OFN₃0_sS vypočteno: 52,80 % C, 4,92 % H, 10,26 % N, 7,83 % S, nalezeno: 52,66 % C, 4,95 % H, 10,01 % N, 7,56 % S.

Podobným způsobem se může vyrobit následující sloučenina:

e) Hydrochlorid 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-fluorfenoxy)benzensul- <

fonyl)-4-(cyklopropylmethyl)-piperazin-2-karboxamidu.

i ♦

Příklad 12

a) 2 (R)-N-Hydroxy-1-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(me- ' thansulfonyl)-piperazin-2-karboxamid

Stupeň 1: K suspenzi 1,00 g 2(R)-N-(terc. butyldimethylSŤ1 vloxv I — 4 — (tATC!. hi.itoxvlra.fbnnvl 1 — 1 — ( Δ.— ( Δ.—nhl.&rfannw^hon^pnj. . r- i · -- - - „í^-: J. ~~ í ~ V“ X _f — _________ sulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu ve 4 ml _dichlqrmethanu se______ přidají 3 ml kyseliny trifluoroctové. Vznikne čirý roztok. Po hodinách při 25 °C se roztok zahustí téměř dosucha. Odparek se rozpustí v 10 ml methanolu. Po 10 minutách se roztok znovu zahustí, výsledný sirup se rozpustí v 50 ml methanolu a přidá se asi 15 ml slabě bazické pryskyřice IRA-68. Směs se mírně míchá 2 hodiny. Potom se pryskyřice odstraní odfiltrováním. Filtrát se zahustí na bílou pevnou látku, která se rozmíchá s horkým terč, butylmethyletherem. Po ochlazení na -20 °C a zfiltro$ vání se získá 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfo- nyl)-piperazin-2-karboxamid (0,552 g) jako bílá pevná látka, t.t. 147,0 °C.

Stupeň^_2’: K^_suspenzi-^_2(Rj^N=hydroxy=l^(%^(4^chTórf enoxy/^ benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu (1,03 g) ve 20 ml dichlormethanu se přidá 0,70 ml triethylaminu, 0,41 ml N-methylmorfolinu a po kapkách 0,67 ml trimethylchlorsilanu. Po 1,5 hodiny se směs ochladí na 0 °C a přikape se methansulfonylchlorid (0,20 ml). Směs se míchá 30 minut za teploty 0 ^eC. Potom se ohřeje na 25 °C. Po dalších 45 minutách se směs roztřepe mezi

12,5 ml směsi ethylacetátu s hexanem (4:1) a 50 ml 0,2M vodného

• 4 4	4 ·		* 4	*	4
• · ·	4	•	·	4 4		• 4
• »44«	4- ·	•	• 4.	4l· 44 4	•	•
4 4	4	4	• 4	4	•	4
• · * · '	44	4»	44		• ·

hydrogensíranu sodného. Organická vrstva se promyje dalšími 50 ml vodného hydrogensíranu sodného, potom 2,5 ml 1M fosforečnanového pufru (pH 7) a nakonec solným roztokem. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a zahustí se. Zbytek se vyčistí chromatografií (75 g silikagelu, eluce směsí 40 % až 50 % ethylacetátu v dichlormethanu, která obsahuje 1 % kyseliny octové). Nejdříve se eluuje několik směsných frakcí, potom následu3Í frakce s čistým produktem, které se spojí a zahustí. Zbytek se znovu zahustí s toluenem (aby se odstranila zbývající kyše*i lina octová). Ze směsi dichlormethan/terc. butylmethylether se získá bílá pevná látka. Rozmícháním se směsí terč, butylmethyletheru s hexanem (2:1, asi 15 ml) a zfiltrováním se získá 2(R)* -N-hydroxy-1-(4-(4-čhlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(methansulfonyl)-piperazin-2-karboxamid (0,646 g) jako bílý prášek. Pro C_iaH_2oClN₃0₇S₂.0,35 hexanu vypočteno: 46,41 % C, 4,83 % H, 8,08 % N, 12,33 % S,, nalezeno: 46,43 % C, 4,93 % H, 8,04 % N, 12,25 % S. _

Podobným způsobem byly vyrobeny následující sloučeniny:

b) 2(R)-N-Hydroxy-1-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfony1)-4-methansulfonyl)-piperazin-2-karboxamid, t.t. 102,5 °C.

c) 2(R/S)-N-Hydroxy-1-(4-(4-methoxyfenoxy)benzensulfonyl)-4-(methansulfonyl)-piperazin-2-karboxamid. Pro C Η N 0 S vy-

3& 3 Θ 2 ·> počteno: 47,00 % C, 4,78 % H, 8,65 % N, 13,21 % S, nalezeno:

47,09 % C, 4,81 % H, 8,57 % N, 13,11 % S.

d) 2(R)-N-Hydroxy-1-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(1-me-

----thylimidazol--4-sulfonyl-)-piperazin-2-karboxamid—tTt~186—°C--(rozkl). ^XH NMR spektrum (DMSO-d , 5): 9,05 (široký s, 1H), 7,9 Tβ až 7,7 (m, 4H), 7,57 (dd, J = 2, 6,6, 2Hj, 7,24 (dd, J = 2, 6,6 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 6,6, 2H), 4,47 (s, 1H), 3,85 (d, J = 12 HZ, 1H), 3,77 (S, 3H), 3,75 až 3,35 (m, 3H), 2,45 (dd, J =4,4,

12,5 Hz, 1H), 2,25 až 2,16 (m, 1H). Pro C Η N 0 S Cl.0,5H 0 vypočteno: 44,64 % C, 4,10 % H, 12,40 % N, 11,35 % S, nalezeno:

44,57 % C, 4,08 % H, 12,39 % N, 11,37 %S.

▼ • to	•	• ·	t	·;		•	•
•	• to	•; ·		··		•
to	····	to to	to	·. ·	···	*	•
•	•	to ·	•	*	*	•	•
	•	··		• ·	·	··

Podobným způsobem se mohou vyrobit následující sloučeniny:

e) 2 (R)-N-hydroxy-1-(4-(pyrid-4-yl)oxybenzensulfonyl)-4-(methansulfonyl)-piperazin-2-karboxamid,

f) 2(R)-N-hydroxy-1-(4-(4-(pyrazol-3-yl) fenoxy)benzensulfonyl)-4-(methansulfonyl)-piperazin-2-karboxamid a

g) 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-(imidazol-2-yl)fenoxy)benzensulfo- %

nyl)-4-(methansulfonyl)-piperazin-2-karboxamid.

Příklad 13 í

a) 3(R/s)-N-Hydroxy-4-(4-bromfenoxybenzensulfony1)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid

..... ......S.tupeň. l.:_K_.roz.tpku terč.._buty.lr_l,_2-dibrompropionátu [J. _ Chem. Soc., Perkin I, 1321 (1973); 10,85 g, 37,7 mmolu] v chloroformu (28 ml) a benzenu (20 ml) se přidá horký roztok 2-merkaptoethylaminu (2,9 g, 37,7 mmolu) v chloroformu, benzenu a triethylaminu (11 ml, 79 mmolů). Tato směs se míchá 3 dny, načež se promyje vodou a solným roztokem. Organická fáze se vysuší (síran sodný), odpaří a zbývající olej se chromatografuje na silikagelu (ethylacetátem s hexanem v poměru 1:1). Získá se tak terč, butyl-3(R/S)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-^3-karboxylát. ř Pro C₉H_x?NO_aS₂ vypočteno: 53,17 % C, 8,43 % H, 6,89 % N, 15,77 % S, nalezeno: 53,30 % C, 8,41 % H, 6,96 % N, 15,85 % S.

Stupeň 2: Roztok terč. butyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3_ -kařboxylátu (Ί702 g, ”5' mmoTu), i^(“4-brbmfenoxy)běnzensuTf ony 1“ chloridu (1,58 g, 5 mmolů) a triethylaminu (0,84 ml, 6 mmolů) v methylenchloridu (10 ml) se míchá za teploty místnosti 20 hodin. Potom se zředí methylenchloridem a promyje se 3N HC1. Organická fáze se vysuší (síran sodný) a rozpouštědlo se odpaří. Zbylý oranžový zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu (25 % ethylacetátu v hexanu). Získá se tak terč. butyl-3(R/S)-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4-thiaz in-

Φ Φ Φι φ ·Φ

• φ ' φ • φ φ φ * φ φ φφ

-3-karboxylát. Pro C^H^NO^S^Br vypočteno: 49,03 % c, 4,70 % H, 2,72 % N, 15,53 % Br, nalezeno: 48,94 % C, 4,67 % H, 2,76 % N, 15,62 % Br.

Stupeň 3: Roztok terč, butyl-3(R/S)-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu (0,5 g, 0,97 mmolu) a kyseliny trifluoroctové (0,5 ml) v methylenchloridu (11 ml) se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Potom se zahustí a získá se tak 3(R/S)-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylová kyselina, která se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.

I.

Stupeň 4: K roztoku 3(R/S)-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny (0,62 g, 1,4 mmolu) a 0-terc. butyldimethylsilyl-hydroxylaminu (0,27 g, 1,8- mmclu) v 6^ml směsi dichlormethanu s DMF (5íl) pří. 0 °C «e. . .přidá. EDC...(.0.,.5 2 _g,...2. ,_6_.minolu).. Reakční směs_ se míchá 30 minut při 0 °C a potom 22 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Odparek se vyčistí chromatografii. Získá sé tak 3(R/S)-N-(terc. butyldimethylsilyl)oxy-4-(4-(4-bromfenoxy)-benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid.

Stupeň 5: Roztok 3(R/S)-N-(terc. butyldimethylsilyl)oxy-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-1,4-thia z in-3-karboxamidu (0,3 g, 0,51 mmolu), kyseliny trifluoroctové (2,5 ml) a methanolu (5,5 ml) v methylenchloridu (10 ml) se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Rozpouštědla se odpaří. Zůstane pevný^-žbyťěkykterý se na filtračním papírtrpromyje“^_etherem. Získá se tak 3(R/S)-N-hydroxy-4-(4-(4-bromfenoxy)-benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid. Pro C_ivH_x7N₂O₅Br vypočteno: 43,14 % C, 3,62 % H, 5,92 % N, 13,55 % S nalezeno: 43,21 % C, 3,66 % H, 5,83 % N, 13,45 % S.

V Wvw »»

ΦΦ * · Φ · · · « 9♦ * · · φ Φ» Φ 999

Φ «φ·· 4 4 9 9 9 9 999 φ 4

Φ 4 <444Φφ· φφφ 4 44 44 4*44

Podobným způsobem byly vyrobeny následující sloučeniny:

b) 3(R/S)-N-Hydroxy-4-(4-fenoxybenzensulfonyl)-tetrahydro-2H-

-1,4-thiazin-3-karboxamid. Pro C Η N o S vypočteno: 51,76 % c, 1 7 18 2 52

4,60 % H, 7,10 % N, 16,26 % S, nalezeno: 51,81 % C, 4,56 % H, 7,17 % N, 16,18 % S.

c) 3(R/S)-N-Hydroxy-4-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid. Pro C H N O S vypočteno: 49,50 % C, 4,15 % H, 6,79 % N, 15,55 % S, nalezeno: 49,40 % C, 4,12 % H, 6,72 % N, 15,48 % S.

Příklad 14

a) 1(R/S),3(R/S)-N-Hydroxy-l-oxo-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid

Stupeň 1: Roztok terč, butyl-3(R/S)-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu (0,3 g, 0,38 mmolu) a perboritanu sodného (0,11 g, 0,73 mmolu) v kyselině octové (3 ml) se míchá 5 hodin při 35 °C. Potom se reakce zastaví nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a reakčni směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší (síranem sodným) a zahustí. Získá se pěna, která se vyčistí chromatografií na silikagelu (ethylacetát). Získá se tak terč, butyl-1(R/S),3(R/S)-4-(4-(4-bromfenoxy)-benzensulfonyl)-l-oxo-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát. Hmotnostní spektrum (FAB): nalezeno 530 (M+H)*.

Stupeň 2: K roztoku terč. butyl-l(R/S),3(R/S)-4-(4-(4-bromfenoxy)-benzensulfonyl)-l-oxo-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu (0,18 g, 0,34 mmolu) v methylenchloridu (4 ml) se přidá 1,8 ml kyseliny trifluoroctové. Po 4 hodinách se roztok zahustí. Získá se tak 1(R/S),3(R/S)-4-(4-(4-bromfenoxy)-benzensulfonyl)-l-oxo-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylová kyselina, která byla použita bez dalšího čistění.

*· ·		•	•	•		♦ ♦ ·	«	•
• ·	•	•	•		··	• ·
• ····	• ·	é	*		• * ···	•	•
•	•	•	•	•		• ·	•	•
···	•	··			··	··	··

Stupeň 3: K roztoku 1(R/S),3(R/S)-4-(4-(4-bromfenoxy)-benzensulfonyl)-l-oxo-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny (0,08 g, 0,17 mmolu) a 0-(terc. butyldimethylsilyl)hydroxylaminu (0,037 g, 0,25 mmolu) ve směsi dichlormethanu s DMF (6:1, 3,5 ml) při 0 °C se přidá EDC (0,06 g, 0,34 mmolu). Reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C a potom 3,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs roztřepe mezi ethylace. V >

tát a vodu. Organická fáze se promyje solným roztokem, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Odparek se vyčistí chromatografií (ethylacetátem). Získá se tak 1(R/S),3(R/S)-N-(terc. butyldimethylsilyl)-oxy-l-oxo-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid.

<

Stupeň 4: Roztok 1(R/S),3(R/S)-N-(terc. butyldimethylsilyl )oxy-l-oxo-4-(4- (4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-_ -1,4-thiazin-3-karboxamidu (0,069 g, 0,11 mmolu) a kyseliny trifluoroctové (0,5 ml) ve 2 ml směsi methanolu s methylenchloridem (1:1) se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Rozpouštědla se odpaří. Zůstane pevný zbytek, který se na filtračním papíru promyje etherem a hexanem. Získá se tak 1(R/S),3(R/S)-N-hydroxy-l-oxo-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-1,4-thiazin-3-karboxamid. Pro ^clv^H1?^N2⁰s^s ₂ ^Br vypočteno: 41,72 % C, 3,50 % H, 5,72 % N, 13,10 % S, 16,33 % Br, nalezeno: 41,81 % C, 3,46 % H, 5,65 % N, 13,01 % S, 16,44 % Br.

p Podobným způsobem byla vyrobena následující sloučenina:

b) l(R/S),3(R/S)-N-hydroxy-l-oxo-4-(4-(4-flUorfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid. Analýza pro ^CX?^{H N} ₃°₆ ^S2^F vypočteno: 47,66 % C, 4,00 % H, 6,54 % N, 14,97 % S, nalezeno: 47,70 % C, 4,09 % H, 6,45 % N, 14,86 % S.

* · • · ·

Příklad 15

a) 6(R)-(N-Hydroxykarbamoy1)-1-(4-fenoxy)benzensulfonyl-tetrahydropyrimidin-4-on

Stupeň 1: K roztoku D-asparaginu (15,0 g) ve 400 ml vody se při 45 °C přidá 8,25 ml 37% formalinu. Po 1 hodině při 45 °C ♦

^r se roztok ochladí na -5 °C. Získá se tak suspenze. Tato suspenze se nechá ohřát na 0 °C a sraženina se odfiltruje. Získá se i

tak, po následujícím vysušení ve vakuu, 2,26 g 6(R)-karboxy-te^M trahydropyrimidin-4-onu jako bílá krystalická pevná látka: ^XH

NMR spektrum (D^O, 300 MHz, 6): 4,70 a 4,58 (AB kvartet, 2H, J ¹ =11 Hz), 4,22 (dd, J = 6 a 9 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 6 a 16 Hz,

1H), 2,82 (dd, J = 9 a 16 HZ, 1H).

__ . . -Stupeň,2-t K roztoku._.6(.R.)— karboxy—tetrahydnonvr í τηί din— 4—onu _________ v 8 ml_ vody_ a 4 ml dioxanu*se přidá 1,5 ml N-raethylmorfolinu. _

Potom se přidá roztok 4-fenoxybenzensulfonylchloridu (1,88 g) ve 4 ml dioxanu. Tato směs se míchá 6 hodin a potom se vlije do citrátového pufru o pH 4,0. Produkt se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatografuje, eluce směsí 15 % methanolu v dichlormethanu, která obsahuje 1 % kyseliny octové. Získá se tak R-karboxy-l-(4-fenoxy)benzensulfonyl-tetrahydropyrimidin-4-on jako bílá pevná látka. ^XH NMR spektrum (D^O, 300 MHz, a 6): 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,29 (t,

J = 7 Hz, 1H), 7,11 až 7,18 (m, 4H), 5,03 (d, J = 14 Hz, 1H) , i 4,68 (d, J = 14 HZ, 1H), 4,31 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 7 a 17 Hz, 1H), 2,47 (dd, J = 8 a 17 Hz, 1H).

Stupeň 3: K roztoku 215 mg 6(R)-karboxy-l-(4-fenoxy)benzensulf onyl-tetrahydro-pyrimidin-4-onu v 5,5 ml směsi dichlormethanu s DMF (10:1) se přidá O-(terč, butyldimethylsilyl)hydroxy lamin (126 mg). Potom se přidá hydrochlorid EDC (131 mg). Po 4 hodinách se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát/hexan (1:1) a vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se rychle chromatografuje :

φβφ φ φφφφ · φ ♦ • · φ ·«· * ·· ··** V Φ Φ Φ Φ Φ φφφ φ * φ · φ · φ φφφ φ φ φ φφ · φ ·· % ethylacetátu v dichlormethanu. Získá se tak 6(R)-(N-(terc. butyldimethylsilyl)oxykarbamoyl)-1-(4-fenoxy)benzensulfonyl-tetrahydropyrimidin-4-on jako pevná látka, která se bez dalšího čištění rozpustí v 5 ml methanolu a 0,2 ml kyseliny trifluoroctové. Po 1 hodině se přidá 5 ml toluenu a roztok se zahustí. Zbytek se vyčistí rotační chromatografií (eluce směsí dichlormethan/ethylacetát/ethanol v poměru 65:20:15, která obsahuje 0,5 % kyseliny octové). Získá se tak 6(R)-(N-hydroxykarbamoyl)-l-(4-fenoxy)benzensulfonyl-tetrahydropyrimidin-4-on (31 mg) jako bílá pevná látka. ^XH NMR spektrum (methanol-d₄, 300 MHz, 6): 7,90 (d, J = 9 HZ, 2H), 7,47 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,27 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,09 až 7,16 (m, 4H), 5,02 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 7 Hz, 1H), 2,77 (dd, J= 17 a 7 HZ, 1H), 2,72 (dd, J = 17 a 8 Hz, 1H).

.Podobným způsobem byla vyrobena následující sloučenina:

b) 6(R)-(N-hydroxykarbamoyl)-1-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydropyrimidin-4-on. Pro C_x7H_x<sFN₃O_gS vypočteno: 49,87 % C, 3,94 % H, 10,26 % N, 7,83 % S, nalezeno: 49,84 % C, 3,95 % H, 10,18 % N, 7,73 % S.

Podobným způsobem se mohou vyrábět následující sloučeniny:

c) 6(R)-(N-hydroxykarbamoyl)-1-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydropyrimidin-4-on,

d) 6(R)-(N-hydroxykarbamoyl)-1-(4-(4-methoxyfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydropyrimidin-4-on a

e) 6(R)-(N-hydroxykarbamoyl)-1-(4-(4-(fur-2-yl)fenoxy)-benzensulfonyl)-tetrahydropyrimidin-4-on.

Příklad 16

a) 3(s)-N-Hydroxy-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid

Stupeň T: Suspenze D-penicilaminu (0,5 g, 3,35 mmolu) v methanolu se ochladí na 0 ⁼C. Najednou se přidá práškovaný hydroxid sodný (0,28 g, 7,04 mmolu). Získá se bezbarvý roztok. Přidá se 2-bromethanol (0,24 ml, 3,35 mmolu) a reakční směs se míchá 25 minut při 0 °C a dalších 80 minut za teploty místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, pevný odparek se nechá zreagovat s vodou, pH se 6N HC1 upraví na hodnotu 3 a směs se zahustí. Výsledný olejovítý zbytek se rozpustí ve vodě (6 ml) a míchá se 17 hodin s DMF, uhličitanem sodným (1,17 g, 11,04 mmolu) a 4-(4-bromfenoxy)benzensulfonylchloridem (1,28 g, 3,68 mmolu)......

Ťéňtó roztok se zředí vodou a promyje se ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí koncentrovanou HC1 na pH 1,5 a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, pomyjí vodou a solným roztokem a vysuší se. Roztok se zfiltruje, odpaří a azeotropicky se destiluje s benzenem. Získá se tak surová kyselina jako viskozní olej (0,807 g, výtěžek 48 %).

Stupeň 2: Část tohoto oleje se rozpustí v DMA (3 ml), nechá se zreagovat s uhličitanem draselným (2,4 g, 17,5 mmolu), benzytriethylamoniumchloridem (0,15 g, 0,67 mmolu) a terč, butylbromidem (3,7 ml, 32 mmolů). Reakční směs se intenzivně míchá 18,5 hodiny při 55 °C, potom se zředí ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší a odpaří. Získá se tak viskozní olej, který se vyčistí chromatografií na silikagelu (50% ethylacetát v hexanu). Získá se terč, butylester 2(S)-3-(2-hydroxyethylsulfanyl)-3-methyl-2-(4-(4-bromfenoxy)-benzensulfonylamino)-máselné kyseliny jako bezbarvé viskozní sklo. Pro ^c23^H3O^N0 ₆S₃Br vypočteno: 49,28 % C, 5,39 % H, 2,50 % N, 11,44 % S, 14,25 % Br, nalezeno: 49,21 % C, 5,25 % H, 2,46 % N, 11,37 % S, 14,31 % Br.

Stupen 3: K roztoku terč, butylester 2(S)-3-(2-hydroxye-. thylsulfanyl)-3-methyl-2-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonylamino) • · ’ ♦ · ·· · v · · · · · ·

-máselné kyseliny (0,17 g, 0,30 mmolu) v THF (5 ml) se přidá trifenylfosfin (0,102 g, 0,39 mmolu) a diethylazodikarboxylát (0,61 ml, 0,39 mmolu). Po 20 minutách míchání za teploty místnosti se rozpouštědlo odpaří a produkt se vyčistí na silikagelu (40 % ethylacetátu v hexanu), získá se tak terč. butyl-3(S)-4-(4-(4-bromfenoxy)-benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro7 -2H-1,4-thiazin-3-karboxyIát jako světle žlutý olej. Pro ^c23^IÍ2eNO_gS_a ^Br vypočteno: 50,92 % C, 5,20 % H, 2,50 % N, 11,82 % S, nalezeno: 51,03 % C, 5,18 % H, 2,95 % N, 11,33 % S.

Stupeň 4: Roztok terč. butyl-3(S)-4-(4-(4-bromfenoxy)-benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu (0,12 g, 0,22 mmolu) v dichlormethanu (2 ml) a TFA (1 ml) se míchá 50 minut za teploty místnosti. Potom se rozpouštědlo odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s benzenem....Získá.se_. tak ‘3'(Š) -4- (4- (4-bromf enoxy) benzensulf onyl) -2,2-dimethvl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylová kyselina jako bílá pevná látka, která se používá v příštím stupni bez dalšího čištění.

Stupeň 5: Roztok 3(S)—4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny (0,11 g, 0,22 molu), O-terc.butyldimethylsilyl-hydroxylaminu (0,049 g, 0,33 molu) a EDC (0,085 g, 0,44 mmolu) v dichlormethanu (2 ml) se míchá 30 minut za teploty místnosti. Potom se reakční směs zředí dichlormethanem (30 ml), promyje se 5% kyselinou citrónovou a nasyceným hydrogenuhličitaném sodným, vysuší a odpaří. Získá se surový 3(S)-N-(terc. butyldimethylsilyl)oxy-4-(4-(4-bromfenoxy)-benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid, který se použije v příštím stupni bez dalšího čištění.

Stupeň 6: Roztok 3(S)-N-(terc. butyldimethylsilyl)oxy-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-1,4-thiazin-3-karboxamidu (0,12 g, 0,19 mmolu) a kyseliny trifluoroctové (2 ml) v dichlormethanu (2 ml) se míchá 1 hodinu za teploty místností. Potom se rozpouštědla odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s benzenem. Produkt se rozetře s die thyletherem, zfiltruje a promyje diethyletherem. Získá se tak 3(S)-N-hydroxy-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid. Pro C_igH_2iN₂O_gS₂Br vypočteno: 45,51 % C, 4,22 % H, 5,59 % N, 12,79 % S, 15,94 % Br, nalezeno: 45,31 % C, 4,1? % H, 5,50 % N, 12,69 % S, 16,09 % Br.

Podobným způsobem byla vyrobena následující sloučenina:

Λ

b) 3(S)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(4-(4-fluorfenoxy)-benzen-sulfonyl-tetrahydro-2H-l,4-thíazin-3-karboxamid.

Příklad 17

a) 1 (R), 3 (S)-N-Hydroxy-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-l-oxo-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid

Stupeň 1: Roztok terč, butyl-3(S)-4-(4-_(4-bromfenoxy)benzen-sulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu (0,65 g, 1,2 mmolu) v kyselině octové (2 ml) se nechá zreagovat s NaB0₃-4 H^O (0,23 g, 1,5 mmolu). Reakční směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti, potom se zředí ethylacetátem, promyje vodou a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší nad síranem sodným a odpaří. Pěnový odparek byl dvakrát chromatografován na silikagelu (20 % hexanu v ethylacetátu). Získá se tak terč. butyl-l(R),3(S)-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfo. nyl)-2,2-dimethyl-l-oxo-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylát jako bílá pěna. Pro C H NO S Br vypočteno: 49,46 % C, 5,05 % H,

3 2 8 β 2 » 2,51 % N, 11,48 % S, 14,31 % Br, nalezeno: 49,44 % C, 5,11 %

H, 2,53 % N, 11,55 % S, 14,21 % Br.

Stupeň 2: Roztok terč. butyl-l(R),3(S)-4-(4-(4-bromfenoxy )benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-l-oxo-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu (0,37 g, 0,66 mmolu) v dichlormethanu (4 ml) a TFA (4 ml) se míchá 7 hodin za teploty místnosti. Potom se rozpouštědla odpaří a od odparku se azeotropicky oddestiluje benzen. Produkt se rozmíchá s teplým roztokem 50 % diethyletheru v hexanu a zfiltruje. Získá se tak 1(R),3(S)-4-(4-(4-

100 • · · φφφ· · · · » • · · · ··· · * · · . ··«« φ · · » · · ··· · · • φ φφφφ φφφ • ·Φ φ ·· ·· ·· ··

-bromfenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-l-oxo-tetrahydro-2H-1,4-thiazin-3-karboxylová kyselina jako bílá pevná látka. Pro ^CiXo^N0A^Br νΥΡθ^θ¹¹⁰¹ 45,42 % C, 4,01 % H, 2,79 % N, 12,76 % S, 15,90 % Br, nalezeno: 45,51 % C, 4,08 % H, 2,84 % N, 12,66 % S, 15,83 % Br.

Stupeň 3: Roztok 1(R),3(S)-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-l-oxo-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny (0,32 g, 0,64 mmolu) v dichlormethanu (3 ml) a DMF (1 ml) se ochladí na 0 °C a nechá se reagovat s 0-terc. butyldimethylsilyl-hydroxylaminem (0,11 g, 0,76 mmolu) s bezprostředním přidáním EDC (0,183 g, 0,96 mmolu). Výsledná reakční směs se míchá 80 minut při 0 °C, načež se přidá další 0-terc. butyldimethylsilyl-hydroxylamin (0,094 g, 0,64 mmolu) a EDC (0,15 g, 0,76 mmolu). Směs se míchá při 0 °C další hodinu a 1 hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se 5% kyselinou citrónovou, vodou a nasyceným hydrogenuhličitaném sodným. Získá se tak 1(R),3(S)-N-(terc. butyldimethylsilyl)oxy-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-l-oxo-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid, který se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

Stupeň 4: Roztok o-terc. butyldimethylsilylhydroxaraidu 1(R),3(S)-N-(terč. butyldimethylsilyl)oxy-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-l-oxo-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny (0,13 g, 0,21 mmolu) v dichlormethanu (2 ml) a TFA (1 ml) se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Rozpouštědlo se pak odpaří a od odparku se azeotropičky oddestiluje benzen. Výsledná pevná látka se zfiltruje a promyje diethyletherem..—Získá._se-.tak_l.(-R.)-,.3-(-S-)-=N=hydroxy--4^-(-4--(-4-brom-f enoxy-)--—--benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-l-oxo-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid. Pro C Η N 0 S Br vypočteno: 44,10 % C, 4,09 % H,

5,41 % N, 12,39 % S, nalezeno: 43,84 % C, 4,20 % H, 5,37 % N,

12,25 % S.

101

Podobným způsobem se může vyrobit následující sloučenina:

b) 1 (R), 3 (S)-N-hydroxy-1-oxo-2,2-dimethy1-4-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid.

Příklad 18 'Ί a) 3(S)-N-Hydroxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid *;

Stupeň 1: K míchanému roztoku D-penicilaminu ve 20 ml suchého DMF se přidá diisopropylethylamin (1,74 ml). Potom se přikape trimethylsilylchlorid (1,52 ml). Po 30 minutách se k čirému roztoku přidá diazabicyklo[4.2.0]undekan (4,48 ml). Výsledný roztok se pomalu přenese kanylou během 1 hodiny do roztoku 1,2-dibromethanu (0,95 ml) ve 20 ml suchého DMF při 50 °C. Po ukončeném přidávání se roztok zahřívá další 1 hodinu na 50 °C‘, načež'šě ochladí'ná 0 °č. k míchanému roztoku se přidá N-methylmorfolin (1,00 ml). Potom se přidá 9-fluorenylmethoxykarbonylchlorid (2,84 g) a roztok se udržuje 16 hodin na -20 °C. Přidá se dalších 0,50 g 9-fluorenylmethoxykarbonylchloridu a roztok se míchá další 1 hodinu při 0 °C. Reakce se pak zastaví přidáním 1 ml vody. Reakční směs se roztřepe mezi směs ethylacetátu s hexanem (3:1, 200 ml) a 0,2N vodný hydrogensíran sodný (200 ml). Organická vrstva se promyje dalším 0,2N vodným roztokem hydrogensíranu sodného (150 ml) a solným roztokem (50 ml), vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Odparek se vyčistí _a chromatografií na 150 g silikagelu, eluce směsí 25 % až 35 % ethylacetátu v hexanu, která obsahuje 0,5 % kyseliny octové.

” Frakce, které obsahují produkt, se_zahustí____Získá_se_sirup.,-----------který se dvakrát odpaří s toluenem a nakonec se směsí terč, butylmethyletheru s isooktanem. Získá se tak 2,84 g 3(S)-4-(9-fluorenylmethoxy-karbonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny jako bílá pevná látka.

Stupeň 2: K roztoku 3(S)-4-(9-fluorenylmethoxykarbonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny

102 •v • 9999

9* • 99* i 9 «« · ··· • « 9 9 * · ·9·9· • 9 · · · · • 9 99 ··♦♦ (2,98 g) ve 20 ml dichlormethanu se při 0 °C přidá O-(terč, butyldif enylsilyl) hydroxy lamin (2,71 g). Potom se přidá hydrochlorid EDC (1,58 g). Reakce se míchá 16 hodin při 0 °C až 25 °C. Potom se reakční směs roztřepe mezi směs ethylacetátu s hexanem (200 ml, 1:1) a 0,2N fosforečnanový pufr (pH 7, 100 ml). Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na 150 g silikagelu, eluce směsí 20 % až 30 % ethylacetátu v hexanu. Po zahuštění ze směsi dichlormethan/isooktan se získá 3(S)-N-(terč. butyldifenylsilyl)oxy-4-(9-fluorenylmethoxy-karbonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid (4,42 g) jako bílá pevná látka.

i

Stupeň 3: K roztoku 3(S)-N-(terc. butyldifenylsilyl)oxy-4-(9-fluorenylmethoxykarbony1)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamidu (4,33 g) v THF (10 ml) se přidá, diethyl.-, amin (5 ml). Po 1 hodině se roztok zahustí a zbytek se chroma......ťográfůjě na 75 g silikagelu, eluce ethylacetátem. Získá se tak 3(S)-N-(terc. butyldifenylsilyl)oxy-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-1,4-thiazin-3-karboxamid (2,11 g) jako lepivá pevná pěna.

Stupeň 4: K roztoku 4-fenoxypyridinu (6,84 g) ve 20 ml 1,2-dichlorethanu se po kapkách při 0 °C přidá 8,0 ml kyseliny chlorsulfonové. Po 10 minutách se ledová lázeň odstraní a roztok se nechá ohřát na 25 °C. Po další 1 hodině se roztok zahří» vá 3 hodiny na 40 °c, potom se ochladí na 25 °c a přidá se oxalylchlorid (4,4 ml). Tento roztok se zahřívá 16 hodin na 50 °C.

ΐ Potom se přidají další 2,2 ml oxalylchloridu. Po dalších 5 hodinách při 5 °C se roztok ochladí na 25 °C a vlije se za ry_____ chlého míchání dó_2 5.0—l_di ethyl etheru-.—Po—1—minut ě-s e-pe vné--látky nechaly usadit a supernatant byl dekantován. Zbytek se suspenduje ve směsi toluenu s dichlormethanem (3:1, 250 ml) při asi 5 °c. Za míchání se přidá 50 ml 1,6M vodného fosforečnanu draselného. Po asi 30 vteřinách se směs přenese do děličky. Vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje 25 ml IN fosforečnanového pufru (pH 7) a 10 ml solného roztoku. Spojené vodné vrstvy se extrahují 50 ml toluenu. Spojené organické vrstvy se

103

W W W · » W w W W • · 0 0 00 0 0 00

0000 · · · · ··· · · 0 «000 000 • 00 00 0« 0· vysuší nad síranem sodným a zfiltrují se filtrem ze skleněných vláken. K filtrátu se ihned přidá 11 ml 4M HC1 v dioxanu a roztok se zahustí, částečné zahuštění ze směsi dichlormethan/terc. butylmethylether a filtrace poskytly 2,11 g hydrochloridu 4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl-chloridu.

Stupeň 5: K roztoku 3(S)-N-(terc. butyldifenylsilyl)oxy-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamidu (2,11 g) v dichlormethanu (20 ml) se při 0 ^eC přidá N-methylmorfolin (1,35 ml). Potom se přidá hydrochlorid 4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl-chloridu (1,71 g). Roztok se míchá 3 hodiny při 0 °C a potom 4 hodiny při 25 °C. Reakční směs se roztřepe mezi směs ethylacetátu s hexanem (3:1, 150 ml) a 0,5N fosforečnanový pufr (pH 7, 50 ml). Organická vrstva se promyje dalším pufrem a solným roztokem, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromatografuje na 150 g silikagelu, eluce směsí 30 % až 50_ % ethylacetátu v dichlormethanu. Po částečném zahuštění ze směsi dichlormethanu s isooktanem se získá 3(S)-N-(terc. butyldifenylsilyl )oxy-4-( 4- ( (pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid (2,36 g) jako světle žlutá pevná látka.

Stupeň 6: K roztoku 3(S)-N-(terc. butyldifenylsilyl)oxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamidu (2,25 g) v methanolu (10 ml) se přidá 5 ml 10% roztoku koncentrované HC1 v methanolu. Po 1 hodině při 25 °C se roztok zředí methanolem (50 ml) a nechá se reagovat se slabě bazickou pryskyřicí Amberlite IRA-68 (asi 15 ml), dokud naměřené pH není 7,2. Pryskyřice se odstraní odfiljtr o_ván í m ,_pr.omy_j e .se...dobřě-methano-1-em- a—f-i-l-tr á-t-s e-pak—z ahus t-í-----na asi 10 ml. Přidání 20 ml terč, butylmethyletheru poskytne objemnou sraženinu, která se isoluje filtrací. Získá se tak 1,19 g téměř bílé pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí v 50 ml 10% methanolu v ethylacetátu a roztok se zfiltruje 0,45pm injekčním filtrem, aby se odstranily stopové částice. Filtrát se částečně zahustí na asi 20 ml, zředí se dalším ethylacetátem a znovu se zahustí na asi 20 ml. Krystalická sraženina se iso104 • » v Φ · Φ » · · * * t ♦ »· φ φφφ

Φφφφ · φ φ · · · φφφ φ · φ φφφφ φφφ φ φφ φφ φφ φφ luje filtrací a vysušením ve vakuu. Získá se tak 3(S)-N-hydro_Xy_4_(4_((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid (0,97 g) jako pevná bílá látka, t.t. 149,8 °C. Pro C Η N 0 S .0,5 H 0 vypočteno: 49,47 % C, 5,19 % H, 9,62 % N, 14,67 % S, nalezeno: 49,49 % C, 5,15 % H, 9,37 % N, 14,41 % S.

Podobným způsobem byla vyrobena následující sloučenina:

b) 3(S)-N-Hydroxy-4-(4-((pyrid-2-yl)oxy)benzensulfonyl)— 2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid. Hmotové spektrum (HR, FAB): pro (M+Cs)⁺ vypočteno: 556,9977, nalezeno: 556,9963. Pro C_ieH_3iN₃O_sS₂.0,75 H_a0 vypočteno: 49,47 % C, 5,19 % H, 9,62 % N, 14,67 % S, nalezeno: 49,22 % C, 4,81 %, 9,57 % N, 14,69 %

S.

Podobným způsobem se může vyrobit následující sloučenina:

c) 3(S)-N-Hydroxy-4-(4-(4-( imidazol-2-yl)fenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid.

Příklad 19

a) 1(S),3(S)-N-Hydroxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-l-oxotetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid a $ 1(R),3(s)-N-hydroxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-l-oxotetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid

A

K roztoku 3(S)-N-hydroxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensul__fpnyl.)r:2.,.2-dimethy-l^tetrahydro=-2H--l-,-4-th-ia-z-i-n—3-ka-rboxam-idu—---—-(0,423 g, 1,00 mmolu) ve 30 ml směsi dichlormethanu s methanos.

lem (5:1) se po částech během 2 hodin při -10 °C přidá 0,15 g (0,85 mmolu) 3-chlorperbenzoové kyseliny. Roztok se zředí 60 ml methanolu a potom se nechá projít slabě bazickou pryskyřicí Amberlite IRA-68 (10 ml), aby se odstranil vedlejší produkt 3-chlorbenzoové kyseliny. Filtrát se zahustí a odparek se chromatografuje 6 % až 12 % methanolu v dichlormethanu. Nejdříve

105

Φ Φ · φφφφ φ · • · » · φ » ’ • φφ φ 9 φφ • · · φ φφ« φ · « φ φ · · φ φ · • ·· φφ φφ *· se eluoval 1(S),3(S)-N-hydroxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulf onyl )-2,2-dimethyl-l-oxotetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamíd (200 mg): ^XH NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d_s, ó): 10,92 (S, IH), 9,04 (S, IH), 8,57 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H),

7,39 (d, J = 8,5, 2H), 7,12 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,39 (s, IH), 4,33 až 4,20 (m, IH), 3,94 až 3,86 (m, IH), 3,21 až 3,10 (m,

IH), 3,02 (d, J = 15 Hz, IH), 1,42 (s, 3H), 1,25 (S, 3H) . Pro

C Η N O S .0,15 H 0.0,1 EtOAc vypočteno: 49,00 % C,

4,94 % H, 9,32 .% N, 14,22 % S, nalezeno: 48,99 % C, 4,97 % H,

9,27 % N, 14,32 % S.

Pokračováním eluce se získal 1(R),3(S)-N-hydroxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-l-oxotetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid (50 mg): ^XH NMR spektrum (300

MHz, DMSO-d ,	í): 10,98	(s,	IH)	, 9,20	(s, IH), 8,58 (d.	J = 6
Hz, 2H), 7,89	(d, J = 9	Hz,	2H)	, 7,40	(d. J = 9	„ 7 T 7. r- ř·—— ——
(d, J = 6 Hz,	2H), 4,40	(s,	IH)	, 4,10	až 3,90 (m, 2H),	3,45 až
3,35 (m, IH)'	2,70 až 2,	50	(m,	IH), 1	,27 (s, 3H), 1,25	(s, 3H).

Hmotnostní spektrum (LSI): m/e pro C H N O S +H* vypočteno: 440, m/e nalezeno: 440. Pro C_ieH_aiN₃O_eS .0,2 H₂0.0,3 EtOAc vypočteno: 49,11 % C, 5,11 % H, 8,95 % N, 13,66 % S, nalezeno: 49,21 % C, 4,98 % H, 8,99 % N, 13,60 % S.

Podobným způsobem byla vyrobena následující sloučenina:

(b) 1(R),3(S)-N-hydroxy-4-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-l-oxo-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid,

t.t. 145 až 147 °C. Pro C^H^ClN^S^.0,8 H^O vypočteno: 48,3 %

C, 4,48 % H, 5,93 % N, 13,55 % S, 7,41 % Cl, nalezeno: 46,96 ^J_________^^_C.,__4-,-69_%_H.,_5-,-64-%-N-,—l-3_T0-l-%-S—7t3O-%-C1-t—---i;

Příklad 20

3(S)-4-(4-(4-Furan-3-yl)fenoxy)benzensulfonyl-N-hydroxy-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid

Stupeň 1: K suspenzi D-penicilaminu (0,75 g, 5 mmolů) v

106 «« * · · » » ♦ »· · • · · φ φ ·· ·' · φφ • ·ΦΦ· · φ φ φ · · ··· ·· φ φ φφ»·· φ · «φφ -φ φφ ·· ···· ml suchého DMF se přidá 0,75 ml (5 mmolú) diisopropylethylaminu. Potom se přidá 0,75 ml (6 mmolů) trimethylsilylchloridu. Po 20 minutách se k homogennímu roztoku přidá 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (2,24 ml, 15 mmolů). Výsledný roztok se přenese do další dělící nálevky a pak se během 1 hodiny přikape k míchanému roztoku 0,50 ml (5,8 mmolu) 1,2-dibromethanu v 10 ml DMF při 50 °c. Po 30 minutách po ukončení přidávání se roz'' tok ochladí na 0 ^Dc a přidá se 0,55 ml (5 mmolů) N-methylmorfolinu. Potom se během 15 minut přikape roztok 4-(4-bromfenoxy)♦ benzensulfonyl-chloridu (1,94 g, 5,5 mmolu) v 5 ml DMF. Reakce se míchá 2 hodiny při 0 °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po dalších 2 hodinách se přidají další 0,3 g 4-(4' -bromfenoxy)benzensulfonylchloridu. Po dalších 15 minutách se reakčni směs roztřepe mezi směs ethylacetátu s hexanem (1:1) a 0,2N vodný hydrogensíran sodný. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje směsí ethylacetátu s hexanem (1:1). Spojené organické vrstvy se promyjí 0,2N vodným roztokem hydrogensíranu sodného á solným roztokem, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu, eluce gradientem ód dichlormethanu do 8 % methanolu v dichlormethanu. Odpařením na rotačním odpařováku se tak ze směsi dichlormethan/terc. butylmethylether získá 3(S)-4-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylová kyselina (0,84 g, 37 %) jako pevná pěna. ^XH NMR spektrum (CDC1₃, 6): 7,70 (d, J = 9,19 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,83 Hz, 2H), 6,94 hj (d, J = 8,82, 2H), 4,50 (s, 1H) , 4,01 (d, J = 13,24 Hz, 1H),

3,7 až 3,6 (m, 1H), 3,2 až 3,1 (m, 1H), 2,42 (d, J= 13,98 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).

i* __________{_}_____SLtup.eň_2.:_Ze_směs i_0.,. 4 5^g—(-l^-O-mmo-lu-)—3-(-S-)--4--(-4-(-4-brom-— fenoxy)benzensulfonyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3~karboxylové kyseliny a 0,11 g (1,0 mmolu) 3-furan-borité kyseliny [J. Org.

Chem. 49., 5237 až 5243 (1984).] ve 2 ml benzenu, 2 ml 2M vodného uhličitanu sodného a 1,5 ml ethanolu se proudem argonu po dobu 15 minut odstraňuje kyslík. Potom se přidá 115 mg (0,1 mmolu) tetrakis(trifenylfosfin)paladia a směs se šest dnů zahřívá na 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs roz-

107 * · · * ♦ * ·· třepe mezi ethylacetát a citrátový pufr o pH 4. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se nad síranem sodným a zahustí se. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu, eluce gradientem od dichlormethanu do 5 % methanolu v dichlormethanu. Získá se tak 3(S)-4-(4-(4-(furan-3-yl)fenoxy)benzensulfonyl-tetrahydro^2H-l,4-thiazin-3-karboxylová kyselina (0,317 g, 67 %) jako lepivá pevná pěna. Hmotnostní spektrum (FAB): pro M+Cs* vypočteno: 606,0021, nalezeno: 606,0036. ^XH NMR spektrum (CDC1₃, δ): 7,72 až 7,43 (m, 6H), 7,04 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,00 (d, J - 8,82 Hz, 2H), 6,67 (s, IH), 4,51 (s, IH), 4,1 až 3,9 (široký m, IH), 3,7 až 3,6 (široký m, IH), 3,2 až 3,1 (široký m, IH), 2,42 (Široký d, J= 12,87 Hz, IH), 1,61 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).

Stupeň 3: K roztoku 3(S)-4-(4-(4-(furan-3-yl)fenoxy)benzensulfonyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylové kyseliny (293 mg, 0,62 mmolu) a O-(terc. butyldifenylsilyl)hydroxylaminu (0,22 g, 0,8 mmolu) v 5 ml dichlormethanu se přidá EDC (132 mg, 0,69 mmolu). Po 18 hodin při 25 ^OC se směs roztřepe mezi IN vodný hydrogensíran sodný a dichlormethan. Vodná dvrstva se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu, eluce gradientem od dichlormethanu do 5 % methanolu v dichlormethanu. Získá se tak 3(S)-N-(terc. butyldifenylsilyl)oxy-4-(4-(4-(furan-3

-yl)fenoxy)benzensulfonyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamid (40 mg, 8 %). Hmotnostní spektrum (FAB): pro M+Cs* vypočteno: 859,1308, nalezeno: 859,1274. ^rH NMR spektrum (DMSO-d^,

δ): 10,81 (s, IH), 8,17 (s, IH), 7,74 (s, IH), 7,67 až 7,61 (m, 8H), 7,45 až 7,30 (m, 6H), 7,10 (d, J = 8,83 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,94 (s, IH), 4,06 (s, IH), 3,95 až 3,89 (široký m, IH), 3,77 až 3,73 (široký m, IH), 2,87 až 2,78 (širokým, IH), 1,28 (s, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,61 (s, 3H). '

Stupeň 4: K roztoku 3(S)-N-(terc. butyldifenylsilyl)oxy-4-(4-(4-(furan-3-yl)fenoxy)benzensulfonyl-tetrahydro-2H-l,4108

II a	·” «	•	•	• »	•	•
• ♦ · ·	•	•		• a	•' ·	• a
• ····	• a	•	•	•	• aa a	•	a
* a	•	•	a	a	•	•	a
·· · ·	··		··	a·	♦ ·

-thiazin-3-karboxamidu (35 mg) o teplotě 25 °C ve 2 ml THF se přidá 0,060 ml 2M tetrabutylamoniumfluoridu v THF. Po 30 minutách se roztok roztřepe mezi 1M fosforečnanový pufr o pH 7 a ethylacetát. Vodná vrstva se jednou extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se rozmíchá s hexanem. Výsledná pevná látka se odfiltruje. Získá se ták 3(S)-4-(4-(4-(furan-3-yl)fenoxy)benzensulfonyl-N-hydroxy-tetrahydro-2H-l,4-thiazÍn-3-karboxamid (22 mg). ^XH NMR spektrum (CDC1₃, 6): 9,69 (široký S, 1H), 7,24 (d, J = 8,82, 2H), 7,51 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 9,37 Hz, 4H), 6,69 (s, 1H), 4,57 (S,.1H), 4,02 (d, J = 12,5 HZ, 1H), 3,28 až 3,12 (m, 2H), 2,50 (d, J= 12,87 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).

Příklad 21

Stupeň 1: K míchané směsi 2(R/S)-(terč, butoxykarbonyl)amino-3,3-dimethyl-4-pentenové kyseliny (3,6 g, 15 mmolů) a bezvodého hydrogenuhličitanu sodného (3,78 g, 45 mmolů) ve 25 ml DMF se přikape methyljodid (1,03 ml, 17 mmolů). Tato směs se míchá 27 hodin za teploty místnosti. Potom se vlije do vody (100 ml). Směs se extrahuje směsí ethylacetátu s hexanem (2:1, 3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 5% vodným roztokem thiosíranu sodného, vodou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nakonec solným roztokem. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se tak methyl-2(R/S)-(terč. butoxykarbonyl)amino-3,3-dimethyl-4-pentenoát (3,37 g, 87 %) jako sirup, který byl použit bez dalšího čištění.

Stupeň 2: K roztoku methyl-2(R/S)-(terc.butoxykarbonyl)amino-3,3-dimethyl-4-pentenoátu (4,97 g, 19,3 mmolu) v 50 ml dichlormethanu se při 0 °c přidá 16,5 ml kyseliny trifluoroctové. Po dvou hodinách se roztok zahustí. Zbytek se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a promyje se nasyceným vodným hydrogenuhličitaném'sodným (50 ml). Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a zahustí se. Získá se tak methyl-2(R/S)-amino-

109

	•	• ·	•	• ·		•
• · *	*	•	• ·	• ·		«
• ·· ··	• ·	• ·	9	• ·«·	•	9
• ·	•	· ·	•	•	•	9
·· · ·		• »	·»			99

-3,3-dimethyl-4-pentenoát (2,30 g), který se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a ochladí se na 0 °c. Nejdříve se přidá triethylamin (8,1 ml, 58 mmolů), potom 4-(4-fluorfenoxyJbenzensulfonylchlorid (6,71 g, 21,3 mmolu). Reakce se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 18 hodin. Potom se promyje 3N kyselinou chlorovodíkovou (125 ml), vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu, eluce směsí 20 % ethylacetatu v hexanu. Získá se tak 4,41 g (výtěžek 61 %) methyl-2(R/S)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino-3,3-dimethyl-4-pentenoátu jako bílá pevná látka. Pro ^c2o^H2a^FN0 _sS vypočteno: 58,96 % C, 5,44 % H, 3,44 % N, 7,87 % S, nalezeno: 59,01 % C, 5,47 % H, 3,50 % N, 7,95 % S.

Stupeň 3: Směs methyl-2(R/S)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino-3,3-dimethyl-4-pentenoátu (4,31 g, 10,6 mmolu) a uhličitanu draselného (3,65 g, 26.4 mmolu) se. ínf θηživně ..míchá . ve 25 ml DMF při 65 °C, při čemž se přikapává ethylesterkyše-_____ liny bromoctové. Po 16 hodinách se přidá dalších 1,82 g uhličitanu draselného a 4,1 ml ethylesteru kyseliny bromoctové. Po dalších 3 hodinách při 65 °C se přidá 60 ml ethylesteru kyseliny bromoctové a v míchání se pokračuje další 4 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo ve vakuu odstraní (přibližně 133 Pa). Zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solným roztokem, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se chromátografuje na oxidu . křemičitém, eluce gradientem od 10 % do 20 % ethylacetátu v hexanu. Získá se tak 4,05 g (78 %) methyl-2(R/S)-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl][(ethoxykarbonyl)methyl]amino-3,3-dimethyl-4-pentenoátu. Pro C₂₄H_2sFNO_vS vypočteno: 58,42 % C, 5,72 % H, 2,84 .%-N-,-6-,-50-%-S--na-lezeno:-587-3-4-%-C-—5775-%-H—279Ό%^_Ν~674Ό % S.

Stupeň 4: Ke směsi methyl-2(R/S)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl][(ethoxykarbonyl)methyl]amino-3,3-dimethyl-4-pentenoátu (3,52 g, 7,13 mmolu) ve 40 ml směsi tetrachlormethan/acetonitril/voda (2:2:3) se přidá 0,037 g (0,18 mmolu) monohydrátu chloridu ruthenitého a 7,78 g (36,4 mmolu) jodistanu sodného.

φ

110 φ Φ · Φ φφφ Φ ··· φφφφ ·' φ ♦ φ· • φ · φφ φ φφ φφ • φφφ φ · φ · • Φ·Φ φ · • φ φ 7 φφ ·Φ

Směs se intenzivně míchá 22 hodiny za teploty místnosti, potom se zředí 150 ml vody a extrahuje se dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu, eluce gradientem ethylacetátu s hexanem (od 1:1) až čistým ethylacetátem. Získá se tak 1-methylester 2(R/S)-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl][(ethoxykarbonyl)methyl]amino-3,3-dimethyl-butandiové kyseliny (2,27 g, 62 %) jako téměř bílá pevná látka.

Stupeň 5: K roztoku methylesteru 2(R/S)-(4-(4-fluorfenoxy ) benzensulf onyl ][(ethoxykarbonyl)methyl]amino-3,3-dimethyl-butandiové kyseliny (2,00 g, 3,91 mmolu) a triethylaminu (0,6 ^Λ ml, 4,30 mmolu) v 50 ml benzenu se při 80 °C přidá difenylfosforylazid (0,93 ml, 4,3 mmolu). Po 4 hodinách se přidá benzylalkohol (1,62 ml, 15,6 mmolu). Po dalších 20 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a roztřepe se mezi ethylacetát a 10% vodnou kyselinu citrónovou. Organická vrstva se ’ ......... promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší se nad síranem sodným a zahustí. Nadbytek benzylalkoholu se odstraní destilací v destilačním přístroji Kugelrohr při 35 Pa a 70 °C. Zbytek se vyčistí chromatografií na oxidu křemičitém, eluce 30 % ethylacetátu v hexanu. Získá se tak methyl-2(R/S)~I

-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl][(ethoxykarbonyl)methyl]ami-I no-3-(benzyloxykarbonyl)amino-3-methylbutanoát (1,81 g, 75 %)I jako bezbarvý viskozňí olej. Pro C H FN O_eS vypočteno: 58,34 %I

C, 5,55 % H, 4,54 % N, 5,19 % S, nalezeno: 58,50 % C, 5,43 %I

H, 4,60 % N, 5,16 % S.I

AI

Stupeň 7: Roztok methyl-2(R/S)-[4-(4-fluorfenoxy)benzen-I l*I ______.sul.fonyl.].[_(.e.thoxykarbonyl-).methy-l-]ami-nQ--3-(-benz-y-loxyk-a-rbonyl-)------- 1 . amino-3-methylbutanoátu (1,89 g, 3,06 mmolu) v 50 ml ethanoluI se hydrogenuje 1 hodinu nad 0,19 g 10% paladia na uhlí pod 0,1I

MPa vodíku za teploty místnosti. Katalyzátor se odstraní odfil-I trováním a filtrát se zahustí. Zbytek se rozetře s 50 ml teplé-I ho diethyletheru a zfiltruje se. Získá se tak 1,07 g (80 %) me-I thyl-2(R/s)-1-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-3,3-dimethyl-5-I

-oxo-piperazin-2-karboxylátu jako téměř bílá pevná látka. ProI

111

44 ·	• ·	•	•	4 ·	4	•
• · ·	4 ·		• ·	4 *	• 4
• ♦·· ·	* · ·	•		• Φ· 4	«	4
• 4	* ·	•	4.	•	4 *
·· · ·	• 4		• ·	• ·	··

^C2O^H3 ^FN2°_s ^S vypočteno: 55,04 % C, 4,85 % H, 6,42 % N, 7,35 % S, nalezeno: 55,15 % C, 4,95 % H, 6,33 % N, 7,20 % S.

Stupeň 8: Roztok methyl-2(R/S)-l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulf onyl] -3 , 3 -dimethyl-5-oxo-piperazin-2-karboxylátu (0,20 g, 0,46 mmolu) a 0,123 g (0,92 mmolu) jodidu lithného v 8,8 ml čerstvě předestilovaného 2,6-lutidinu se zahřeje na 120 °C. Po 1,25 hodiny se při 120 °C přidá dalších 0,123 g jodidu lithného. Po dalších třech hodinách se přidá další jodid lithný (0,123 g). Reakce se míchá další dvě hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs vlije do vody (75 ml) a extrahuje se třikrát 40 ml ethylacetátu (aby se odstranil 2,6-lutidin). Vodná vrstva se pak okyselí a extrahuje se ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší nad síranem sodným, nechají se zreagovat s aktivním uhlím, zfiltrují a zahustí. Olejovitý zbytek sé rozetře s diethvletherem. (5 ml) a hexanem (2 ml). Pevná látka se isoluje odfiltrováním_ ’á’pfomytím ďiethyletherem. Získá se tak 121 mg (62 %) 2(R/S)4 -l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-3,3-dimethyl-5-oxo-piperazin-2-kařboxylové kyseliny jako béžová pevná látka. Pro ^Ci9^Hi9^FN2⁰ ₆ ^S vypočteno: 54,02 % C, 4,53 % H, 6,63 % N, 7,59 % S, nalezeno: 54,13 % C, 4,59 % H, 6,54 % N, 7,47 % S.

Stupeň 9: K míchanému roztoku 2(R/S)-l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-3,3-dimethyl-5-oxo-piperazin-2-karboxylové kyseliny (50 mg, 0,12 mmolu) a N-methyl-morfolinu (0,10 ml) v DMF (0,5 ml) se při 25 °C přidá 92 mg (0,18 g) PyBOP. Potom se přiq dá 33 mg (0,47 mmolu) hydrochloridu hydroxylaminu. Po 22,5 hodiny se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát a 10% vodnou ky____ se linu citrónovou___Organická—vrstva—se-promy-je-vodou—nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným a zahustí. Zbytek se znovu rozpustí ve 20 ml diethyletheru a částečně se zahustí. Získá se tak 0,23 g bílé pevné látky, která byla podle TLC analýzy poněkud nečistá. Vyčištěním chromatografií na silikagelu, eluce 0,5% kyselinou octovou v ethylacetátu, se získá 7,1 mg 2(R/S)-1-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-3,3-dimethyl-N-hy-

112

• to ·	•	•	•	to	to «	•	•
• · to	•	•		toto	to ·		··
• ···	r to	•	•	•	• ··«	•	•
·	♦	•	to	•		•	to
»·· ·	··		• ·	·«		··

droxy-5-oxo-piperazin-2-karboxamidu. Hmotnostní spektrum (FAB,

HR-MS) pro ^cls,^Har^FN ₃°_e ^s (M+H)* vypočteno: 438,1135, nalezeno:

438,1145. Pro C_iaH_aoN₃O_eSF.O,25 H.0 vypočteno: 51,63 % C, 4,68 %

H, 9,51 % N, 7,26 % S, nalezeno: 51,58 % C, 4,70 % H, 9,42 %

N, 7,17 % S.

Příklad 22 'ή ., 2(R/S)-3-Acetyl-l-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl-N-hydroxy-hexa*!

hydropyrimidin-2-karboxamid

Stupeň 1: K míchanému roztoku 1,3-diaminopropanu (6,7 ml) ve 100 ml dichlormethanu se během 2 hodin při -10 °C pomalu přidá roztok 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchloridu (5,7 g, 20 mmolů) v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 15 minut po tom, co bylo přidávání ukončeno. Potom se reakční směs...... roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Výsledná emulze se vyčeří při........'dáním dichlormethanu a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se extrahují 0,5N vodným hydrogensíranem sodným. Hodnota pH vodné fáze se přidáním hydrogenuhličitanu sodného upraví na 8 a potom se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sé vysuší nad síranem sodným a zahustí se na objem asi 50 ml. Přidáním hexanu se vytvoří sraženina, která se odfiltruje. Získá se tak N-(3-aminopropyl)-4-(4-fluorfenoxyJbenzensulfonamid (4,27 g) jako bílá pevná látka, t.t. 184 °C (měkne), 237 °C (taje). ^XH NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d_e, ó): 7,84 (d, J - 9, 2H), 7,38 až 7,21 (m, 4H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,6 až 3,2 (široký s, 3H), 2,80 (dd, J= 7, 7 Hz, 2H), 2,77 (dd, J i* ___________7_,_7_.Hz.,_.2H.)_,_l.,_7.2-_až_l-,.60-(-m-,—2H-)-.——------------“------— stupeň 2: K roztoku N-(3-aminopropyl)-4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonamidu (3,24 g, 10 mmolů) ve 100 ml dichlormethanu se přidá 2,26 ml 50% roztoku ethylglyoxalátu v toluenu. Po 2 hodinách se přidá 10 g molekulárního síta (0,3 nm). Po 18 hodinách se po částech přidá dalších 2,26 ml ethylglyoxalátu, při čemž se průběh reakce sleduje TLC. Po 4 hodinách se reakce • · · · • ♦ ·· ··· · ♦ • · *

H ♦♦ • · · · • · ·· ·· *

J

113

Φ ·♦ • ··*· •* ···· ’ ·· ·· í| zfiltruje Celitem 545 a filtrát se zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografii na silikagelu, eluce nejdříve směsí hexan/dichlormethan/ethylacetát (2:2:1) a potom směsí ethylacetátu s dichlormethanem (1:3). získá se tak podle TLC analýzy 1,2 g směsi dvou sloučenin, která byla bez dalšího čištění použita v další reakci.

Stupeň 3: K roztoku produktu (1,1 g) z předchozího odstavce ve 25 ml dichlormethanu se přidá 0,67 ml 4M chlorovodíku v dioxanu. Po 1 hodině za teploty místnosti se roztok ochladí na -20 °c, přidá se acetylchlorid (0,19 ml) a následuje přidání N-methylmorfolinu (0,89 ml). Po 2 hodinách při -20 °C a 1,5 hodiny za teploty místnosti se reakční směs roztřepe mezi vodu a ethylacteát. Organická vrstva se vysuší nad síranem sodným, zahustí a zbytek se vyčistí chromatografií, eluce 40 % acetonu v hexanu. Získá se tak ethyl-2(R/S)-3-acetvl-l-4-(4i-fTrinrfeno-_ xyjbénzensulfonyl-hexahydropyrimidin-2-karboxylát (0,24 g) jako čirý’ širup“Hmotnostní spektrum (LSI, m/e): pro C_2iH₂₄FN₂O_eS (M+H)* vypočteno: 451, nalezeno: 451.

Stupeň 4: Roztok ethyl-2(R/S)-3-acetyl-l-4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl-hexahydropyrimidin-2-karboxylátu (0,225 g) a hydroxylaminu (0,10 ml 50% vodného roztoku) v 5 ml ethanolu se míchá 18 hodin při 25 °C a potom ještě 24 hodin při 55 °C. Reakční roztok se zahustí a chromatografuje, eluce nejdříve 40 % ethylacetátu v dichlormethanu a pak směsí dichlormethah/ethylacetát/methanol/kyselina octová (54:40:5:1). Získá se tak 37 mg (17 %) 2(R/S)-3-acetyl-l-4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl-N-hydroxy-hexahydropyrimidin-2-karboxamidu jako bílá pěna po zahuštění z dichlormethanu^s^i-sook-tanem— tvt—79-°c—^XH^_NMR spektrum (300 MHz, DMSO-d_e, ó): 11,0 (široký s, 1H), 9,05 (široký s, 1H), 7,79 (d, J = 9, 2H), 7,39 až 7,30 (m, 2H), 7,28 až 7,21 (m, 2H), 7,12 (d, J = 9 HZ, 2H), 6,77 (s, 1H), 3,73 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 13 Hz, 1H), 3,33 až 3,13 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,44 až 1,35 (m, 1H), 1,17 až 1,07 (m, 1H). Hmotnostní spektrum (FAB, HR) pro (+Cs)+ vypočteno: 570,0111, nalezeno: 570,0122. Pro C H FN O S.0,1 CH Cl .0,25 isooktanu 19 20 36 ^ř 2 2

• ·

114

vypočteno: 52,05 % C, 4,97 % H, 9,06 % N, 6,91 % S, nalezeno: 52,03 % C, 5,00 % H, 9,05 % N, 6,85 % S. Pro C Η N 0 SF/*. 0,4 21 23 2 ΰ

H^O.0,3 hexanu.0,1 toluenu vypočteno: 52,72 % C, 5,01 % H, 9,09 % N, 6,93 % S, nalezeno: 52,75 % C, 4,96 % H, 9,03 % N, 6,78 % S.

Výsledky, které byly získány během biologického testování některých výhodných provedení sloučenin podle vynálezu, jsou popsány níže.

Biologická data

Enzymové testy

Stromelysinová enzymová aktivita byla měřena použitím modifikované verse fluorogenního testu přenosu resonanční ener-_,. gie, jak je popsána ve FEBS 296(3), 263 (1992); tento popis je zdě zahrnut jako citace. Substrát MCA-peptid je uveden níže. Fluorescenční MCA skupina se zhasne přenosem resonanční energie na 2,4-dinitrofenylovou skupinu. Matrix metaloproteináza štěpí tento substrát na vazbě Gly-Leu. Štěpení vede ke ztrátě přenosu energie a k velkému zvýšení fluorescence MCA skupiny.

NOí

7-methoxykumarin-4-yl-acetyl-pro-leu-gly-leu-3-(2,4-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-ala-arg-NH₌

MCA test byl prováděn při 37 °C v pufru, který obsahuje 50mM Tricin (pH 7,5), lOmM CaCl^, 200mM NaCl a 1% DMSO s následujícími koncentracemi matrix metaloproteináz: l,4nM stromely• to to · · ·

115 sinu, 0,063nM matrilysinu a 0,030nM želatinázy A. Koncentrace

MCA substrátu Éyla 10 nebo 20 μΜ v konečném objemu 1,6 ml.

Fluorescenční data byla měřena na spektrofluorometrech Perkin-

• · · • to · to ·♦· to • · • to toto

-Elmer LS-5B a LS-5B s lambda = 328 nm a lambda

= 393 nm. Spektrofluorometry byly spojeny s mikropočítačovými systémy slučitelnými s IBM.

Kompetitivní inhibiční analýzy

K_m pro substrát MCA peptidu s matrix metaloproteinázami je dost vysoká a přesahuje jeho rozpustnost za podmínek testu. Byla tedy stanovena zdánlivá K (K ), aby se popsala síla inhibiče, v tomto případě by však K byla v podstatě shodná s K , ± f app i jelikož [S]«K Pro stanovení K byly koncentrace inhibitoru měněny při konstantní a nízké koncentraci substrátu a byly stanoveny míry fluorescenčních změn ve stacionárním stavu. Ve většině případů nebylo pozorováno absorpční zhášení díky přítomnos ti ligandu; Pro pomalu še vázající inhibitory byl nástup inhibiční ch křivek měřen po dobu alespoň 45 minut tak, aby byla dosažena rovnováha. Míry změn flurescence ve stacionárním stavu byly získány přizpůsobením křivky na rovnici pro jediný exponenciální pokles obsahující lineární fázi. Tyto proložené hodnoty lineární fáze byly vzaty jako míra stacionárního stavu,. Míry stacionárního stavu byly přizpůsobeny Michaelisově rovnici popisující kompetitivní inhibici pro nelineární způsoby. Data pocházející z inhibice silné vazby byla analyzována. Hodnoty byly stanoveny přizpůsobením dat rovnici pro silnou vazbu

Morrison Seea [Biochem. Biophys. Acta 185, 269 až 286 (1969.] nelineárními metodami.

Výsledky shora popsaných testů jsou uvedeny níže v tabulce

1.

• · ·· ·

116

Tabulka 1

Konstanty (KJ (nM) inhibice enzymu

V

Ar (Ia) proměnné enzym

i!	«	X	Ϊ z	Ar	BSLN	matr.	HFC	HG72kD	CO113
R/S	ch2	HCO2C(CH3)3	cb2	0	4-bromfenyl	0,730	378,00	60,00	0,025	0,070
R/S	ch2	M (ffCl SŮ1)	ch2	0	4-bromfenyl	1,800	263,00	68,00	0,770	1,100
R/s.	fH.. —Z	H-COCEj— =-	ΠΠ *“2	A. V”	r Íéíiyj.	ύ',όΐυ	‘ 113,00 '		0/110	0,050
... R/s	<*2.	. kh3_____	cn2.	.0.	4-bromfenyl....	1,400--	-1860,-00	257,00-	0,035“	0-,022
R/S	ch2	k-conbch3	ch2	0	4-chlorfenyl	0,406	109,00	-	0,034	0,016
R/S	ch2	S	ch2	0	4-bromfenyl	0,333	169,00	-	0,040	-
R/S		N-H	ch2	0	fenyl	6,200	560,00	-	0,864	-
R/S	ch2	S	ch2	0	fenyl	0,647	201,00	-	0,025	0,029
R/S	<*2	N-SOjCHj	ch2	0	4-chlorfenyl	0,150	44,00	5,50	0,022	0,015
R/S	ch2	N-CO2C(CB3)3	ch2	0	4-chlorfenyl	0,310	142,00	-	0,007	0,006

117 * W

Ar HSLN uatr. HFC HG72kD Coll3

ÍT·» φφφ® «φφφ φφφ φ φφφ φ φφφ

Φ ΦΦΦΦ 9 Φ 9 9 9 9 ΦΦ»Φ Φ

Φ · ΦΦΦΦ «φφ

ΦΦΦ Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ

S CHj	s	CMe2	0	4-(furan-3-yl)fenyl	0,06	0,7	1,4	0,0017	0,002
s ch2	s	CKe2	0	4-(imidaz-l-yl)fenyl	0,25	5	15	0,011	0,017
R CHj	N-SO-(l-atethyl							i
	-inidaz-l-yl)	CH2	0	4-chlorfenyl	0,09	40	7	0,004	0,006
S CH2	*S=O(*R)		0	pyrid-4-yl	1,4		32	0,094	0,13
S CH2	*S=O(*S)	CNe2.	0	pyrid-4-yl	2,3		31	0,49-	0,16
R/S C=0	NH	CMe2	0	4-fluorfenyl	0,84		5,9	0,066	0,068
R/S CH2	CH3 N-COCH-	1°	4-fluorfenyl	4,4			0,077	0,088
s ch2	S	CKe2	0	4-chlorfenyl	0,059		1,3	0,017	0,001
S CHj	S=0	CMe2	0	4-chlorfenyl	2,5			0,0018
s ch2	S	C«e2	S	pyrid-4-yl
R/S CH2	n-ch3	ch2	0	fenyl	6,300	2177,00	-	0,101	0,158
R CH2	0	ch2	0	4-chlorfenyl	0,093	77,00	8,90	0,031	0,021
R CH,	Ν-CH, (HC1 sůl) CH, / ti'	0	4-chlorfenvl.	η -7 “ ' *	ΟΛ.Τ nn, - jjv/vv	1 ΠΛ XJV/W	Λ. aa<t	0,020’
R CH2	N-H (EC1 sůl) CH2	0	4-chlorfenyl	1,000 .	. .171,00.:	...34,00	.0,413..	.0,363-
R CH2	n-so2ch3	ch2	0	4-chlorfenyl	0,043	28,00	2,50	0,003	0,002
R/S CH2	s=o	ch2	0	4-bromfenyl	0,410	109,00	23,00	0,013	0,017
R/S CH2	n-co2c(ch3)3	ch2	0	4-kyanofenyl	14,000	3570,00	580,00	0,696	1,97
R/S CH2	n-co2c(ch3)3	CHj	0	2-pyridyl	17,000	2850,00	550,00	0,716	1,640
R/S CH2	s	ch2	0	4-fluorfenyl	0,530	313,00	40,00	0,028	0,035
R/S CH2	s=o	ch2	0	4-fluorfenyl	0,790	306,00	28,00	0,034	0,016
R CE2	N-CO2C(CH3)3	ch2	0	4-fluorfenyl	0,490	220,00	18,00	0,026	-
R CH2	N-H (HC1 sůl)	ch2	0	4-fluorfenyl	0,980	365,00	44,00	0,232	0,257
R CH2	n-so2ch3	ch2	0	4-fluorfenyl	0,130	52,00	4,70	0,007	0,005
R N-H	c=o	ch2	0	fenyl	4,600	1300,00	210,00	0,057	0,124
s ch2	s	CKe2	0-	4-bronfenyl	0,017	2,80	0,56	0,003	0,001
S CH2	s=o	CMe2	0	4-bromfenyl	0,056	11,00	3,60	0,009	0,010
R CH2	N-		0	4-chlorfenyl	0,250_	24O.,.OO	48,00	-	-
	CH ^CO^CH jCH j (HC1 sul)
R CH2	n-so2ch3	ch2	0	4-methoxyfenyl	0,190	74,00	16,00	-	-
R N-H	c=o	CH2	0	4-fluorfenyl	5,100	1840,00	187,00	0,152	-
s ch2	s	CMe2	0	4-pyridyl	0,170	54,00	8,20	0,083	0,038
R CH2	N-H	ch2	0	4-fluorfenyl	1,900	2060,00	176,00	0,410	0,013
s ch2	S	CHe2	0	2-pyridil	0,510	70,00	12,00	0,202	0,074

118

Nádorové modely

Primární subkutánní nádory byly u samiček myší BDF^ vyvolány inokulací trokaru myší nádorovou linií Lewisova plicního karcinomu (NIH). Tato nádorová linie poskytuje spontánní plicní metastáze, které vznikají z primárního nádoru. Růst primárního nádoru byl sledován měřením délky a šířky subkutánního nádoru použitím kaliperu; plicní metastáze byly spočítány na konci pokusu (22 dnů po implantaci nádoru) odstraněním plic a spočtením poranění pomocí pitevního mikroskopu. Testovaná sloučenina byla podávána denně, i.p., počínaje 24 hodinami po implantaci nádoru (den 1) s pokračováním až do dne 21. Objemy primárního nádoru a počet plicních metastází byly srovnávány s kontrolními zvířaty použitím Anova a následujícím srovnáním F statistikou. Například sloučenina z příkladu 9a) v dávce 50 mg/kg vedla ke statisticky významnému (p<0,025) zpoždění růstu nádoru, počítanému jako zpoždění dosažení objemu nádoru 1000 mm³ mezi kontrolními a ošetřenými zvířaty a jako počet plicních metásťiz (p<0,05) vzhledem ke kontrole. Všechna léčiva byla podávána

i.p. denně v dávce 50 mg/kg v den 1 až den 21. Výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 2.

Tabulka 2 příklad zpoždění % inhibice růstu nádoru plicních metastáz

5a)

8a)

-7a-)9a)

2,0 dne

13,6 %

-0,1 dne

0-,0-dne

7,5 %

16.,.1_%.

7,2 dne (p<0,025)

77,6 % (p<0,05)

119 « ΐ * · · · ···«· • ·*···· · ♦ · · ···· · « « · * ♦ ·· v ·

Φ« · i ·· · · ··♦ ·

Model artritidy

Předem zmrazené hovězí nosní chrupavkovité zátky o hmotnosti přibližně 20 mg se upevní do polyvinylových houbiček impregnovaných Mycobacterium tuberculosis a subkutánně se implantují krysím samičkám Lewis. Dávkování začalo 9 dnů po implantaci. Zátky byly isolovány o jeden týden později, byly odváženy a potom byly hydrolyzovány. Byl změřen obsah hydroxyprolinu. Účinnost byla stanovena srovnáním skupiny ošetřené sloučeninou s kontrolní skupinou ošetřenou vehikulem. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3

příklad č.	dávka p.o. (mg/kg/den)	% inhibice ztráty hmotnosti	% ochrany hydroxyprolinu
3 a f '	.......25 .....	97,5 '	n.s.
2b)	25	81,1	n.s.
5a)	10	59,6	72,5
7a)	10	77,4	86,7

p<0,01 pro všechny vstupy; n.s. znamená nestanoveno

Η

120

Claims (2)

i' PATENTOVÉ NÁROKY

1,2,4-triazolylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu nebo imidazol-l-ylovou skupinu, nebo její soli nebo jejího solvátu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň převedení sloučeniny ob.e.cného_vzorce_I.Il____________.— ---------- znaj;

SOjH (III), v němž D a Z znamenají jak shora uvedeno, nebo její soli nebo jejího solvátu na sloučeninu obecného vzorce IV nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vy127 tvoření sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli nebo jejího solvátu.

• ·'· * · ·· « » «· • ···· · » · · · · ««· · « • · * · · · * · · ··· · ·· ·· ·♦ ·»

21. Způsob výroby podle nároku 20, vyznačující se t í i, že zahrnuje stupeň převedení sloučeniny vzorce lila nebo nebo její (lila) soli nebo jejího solvátu (Illb) na sůl vzorce IVa nebo IVb (IVa) solvát ža takových podmínek, které jsou dostatečné její nebo pro vytvoření uvedené sloučeniny vzorce IVa nebo IVb nebo její soli nebo jejího solvátu.

22. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce IV oK (IV), ve kterém D znamená atom dusíku nebo skupinu C-R , kde R zna*i mená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, Z znamená atom kyslíku nebo síry a J znamená atom halogenu, 1,2,4-triazolylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu nebo

J ________imidazoL=L=.y.lo.vou„skupinu.,_nebo—její-soli-nebo—jejího-solvátu.,--; vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň převedení sloučeniny obecného vzorce II ve kterém D a Z znamenají jak shora uvedeno, nebo její soli ne- (II),

128 bo jejího solvátu na sloučeninu obecného vzorce IV nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce IV nebo její soli nebo jejího solvátu.

23. Způsob výroby podle nároku 22, vyznačující se t í m, že zahrnuje stupeň převedení sloučeniny vzorce Ha nebo lib

Or°O CO (Ha) (lib) nebo její soli nebo jejího solvátu na sůl vzorce IVa nebo IVb t ^r· · · · ·· ·*·· • ···· · · · · · · · · ·. »i · · · e · ·· ·♦· · ·· ♦♦·» »t

Cl'· (iva) ^U (IVb) nebo její solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vytvoření uvedené sloučeniny vzorce IVa nebo IVb nebo jejího solvátu.

24. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce VI ť

(VI), ve kterém R_x i R_a znamená methylovou skupinu a ve kterém 0 znamená cykloalkylovou skupinu..__arylovou^skupinu,_______ heteroarylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce

Λ

-a-r₉

Rio >

ve kterém A znamená atom uhlíku nebo atom křemíku a R , R a R jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a jakékoliv vhodné orga129 nické skupiny, nebo její soli nebo jejího solvátů, s tím, že sloučenina, sůl nebo solvát obecného vzorce VI neznamená diester, a s tím, že A neznamená methylovou, ethylovou, isopropylovou, butylovou nebo -CH_z-fenylovou skupinu, skupinu • «II · • ·♦··, · • ·' ··· ·

• · ·· » · • • • * * ··· ·' · • • • • • «« ** ··

Λ vyznačující se t í m, že se sloučenina obecného vzorce V (V), ve kterém R^ a R₌ znamenají jak shora uvedeno, nebo její sůl nebo solvát převede na sloučeninu obecného vzorce VI nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce VI nebo její soli nebo jejího solvátů.

25. Způsob výroby podle nároku 24, vyznačující s e t í m, že v něm, „ .........................

jestliže A znamená atom uhlíku,

R_e znamená znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, O-alkylovou skupinu, S-alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu C=N nebo skupinu ^C(°)R_1X/ kde R znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, a /

130 «» « * · ··· « ····, · · ·· ’ ·,. · · ··. · ·*· · ·· *·

R_g a R jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny a arylove skupiny s tím, R^ a R současně neznamenají methylové skupiny, a dále že v něm, jestliže A znamená atom křemíku,

R_a, R_g a R jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny a arylové skupiny.

26. Způsob výroby podle nároku 25, vyznačující se t í m, že v něm Q znamená skupinu C(CH₃)₃, CH₃-CH=CH₂, CH_aC>N nebo skupinu obecného vzorce ch₃ ch₃ CH(CH3)₂ —Si—; _nei)_O Si-CHÍCH^ ,

CH₃ ^CHlj ckcHjJj ve kterém R_xz znamená skupinu CH_a nebo skupinu CH(CH ) , nebo její sůl nebo solvát.

27. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce VII ve kterém jsou R_x a nezávisle vybrány z atomu vodíku a jakékoliv vhodné organické skupiny nebo R_x a R_a společně tvoří cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, a ve kterém Q znamená cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroary-l-ovGU-skupi-nu—heterocyk-loal-kylovou—skupí nu~nebo^_sku^ pinu obecného vzorce z^R® _A<-Rg

R10 ' ve kterém A znamená atom jsou nezávisle vybrány z nické skupiny, nebo její uhlíku nebo atom křemíku a R , R a R a¹ s ío atomu vodíku a jakékoliv vhodné orgasoli nebo jejího solvátu,

131 vyznačující se tím, že se sloučenina obecného

· • 0 0 0 00 * 0 • 0 • • ••«ί ·> 0 0 0 01« 00 0 0 0 0.1 • 0 0 0,0 0 0 0 • 00 00 00 00

vzorce VI

P) _v (VI), ve kterém R_x, r'₂ a Q znamenají jak shora uvedeno, nebo její sůl nebo solvát převede na sloučeninu obecného vzorce VII nebo její

4.

0' sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce VII nebo její soli nebo jejího solvátu.

i;

28. Způsob výroby podle nároku 27, vyznačující se t í m, že R_x i R_a znamená methylovou skupinu.

29. Způsob výroby podle nároku 28, vyznačující s e ’ t í m,’”žé v riém','.......

jestliže A znamená atom uhlíku,

R_e znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, O-alkylovou skupinu, S-alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu C=N nebo skupinu C(O)R_xx, kde R_xx znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, hete roarylovou skupinu nebo heterocykloalkýlovou skupinu, a

R₉ a R jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny a arylové skupiny, a dále v němž, jestliže A znamená atom křemíku, __R„, R_o a R_xq jsou nezávisle_vybrány—z-a-l-k-y-l-ové-skupi-nv-y— — cykloalkylové skupiny a arylové skupiny.

30. Způsob výroby podle nároku 29, vyznačující se t í m, že v něm Q znamená skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₌, C(CH₃)₃, CH₂-CH=CH₂, CH₂C=N nebo skupinu obecného vzorce

Φ

132 ·♦ * znamená skupinu CH₃ nebo CH(CH₃)₂.

nebo —SI-CHlCHjh

H(CH3)₂ ve kterém R

31. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce VII

H 0

I ||

Gí ^s Ri (VII) , ve kterém jsou R_x a R_a nezávisle vybrány z atomu vodíku a jakékoliv vhodné organické skupiny nebo R a společně tvoří cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu a ve kterém Q znamená cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupiriu^obecného^vzorce ' “-------- ----------------- ve kterém A znamená atom uhlíku nebo atom křemíku a R , R a R jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo jakékoliv vhodné organické skupiny, nebo její soli nebo jejího solvátu, vyznačující se tím, že se stupeň převedení sloučeniny obecného vzorce XI

H 0 (XI), ve kterém a R_a znamenají jak shora uvedeno, nebo její soli nebo solvátu₍na sloučeninu obecného vzorce VII nebo její sůl nebo solvát, provádí za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vytvoření uvedené sloučeniny obecného vzorce VII nebo její soli nebo jejího solvátu.

32. Způsob výroby podle nároku 31, vyznačující se t 1 m, že R_x i R₂ znamená methylovou skupinu.

133 • · ♦ » · ·♦ « r ·· • «Η« »9 * · · ·. ··« ·. φ • . 9 999* 99 9

99 9 9 ·9 99 9· ·9

33. Způsob výroby podle nároku 32, vyznačující se t í m, že v něm, jestliže A znamená atom uhlíku,

R_e znamená znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, O-alkylovou skupinu, S-alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu C~N nebo skupinu C(O)R , kde R znamená alkyXX IX lovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterócykloalkylovou skupinu, a

R a R jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylové \ skupiny a arylové skupiny, a dále že v něm, * jestliže A znamená atom křemíku,

R_e, R^ a R_io jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny a arylové skupiny.

34. Způsob výroby podle nároku 33, vyznačující se t í m, že v něm Q znamená skupinu CH_a, ČH₂CH₃, ČH(ČH₃)₂, C(CH₃)₃, CH₂-CH=CH₂, CH₂C=N nebo skupinu obecného vzorce ch₃ ch₃ CH(CH3)2 —Si—^-^r12 nebo —Sir-CHtCH^ ,

CH3 ^CHa (Íh(CH₃)₂ ve kterém R znamená skupinu CH_a nebo skupinu CH(CH₃)_a.

35. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce XI ve kterém R^ a R₌ nezávisle znamenají methylovou skupinu, nebo její soli nebo jejího solvátů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce v

Ο

134

V' π β r, r; jr_ť

C ¢1 Cj ¢1 t, ς·ο L. <L frů ťfCI Γ.Γ t, «... _______.......

ve kterém R^ a R₌ znamenají“· jak shora³ uvedenonebo ₄ její;sůl nebo solvát převede' na sloučeninu obecného vzorce XI nebo její sůl nebo solvátů p

36.

. *·

Způsob výroby sloučeniny.obecného vzorce VIII

Λ ’ * '‘λ v

I * ;!:!:

i

i.

(VIII), veikterém '

D znamená atom dusíku nebo skupinu C-R , kde R znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylóvóu'skupinu nebo heteroarylovou skupinu,

Z znamená atom kyslíku nebo*síry a

R_x a R_a jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a jakékoliv vhodné organické*;skupiny nebo a R_? společně tvoří cykloalkylovou skupinu'nebo^heterocykloalkylovou skupinu, a dále ve kterémQi znamená cykloalkylovou skupinu, arylovou .skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocykloalkylovou,skupinu nebo skupinu obecného vzorce ni_zRfl .· —A-Rg ' Rw ' vě kterém A znamená; atom uhlíku (nebo atom křemíku a R , R s o a R_xo' nezávisle znamenají atom vodíku nebo jakoukoliv vhodnou organickou skupinu, nebo její soli nebo jejího solvátu, vy z n a č u jící se t í m, že zahrnuje stupeň zreagování sloučeniny obecného _;vzorce VII nebo obecného vzorce. XI

135

• 4 · • 4 O 4 4 44 * • 444 • » 4 4 • 4 444 4 · • • 4 4 4. 4 4 4 · • 4« 4 44 44 44 44

HO HO φ Oí ^S R₂ ^K2 (VII) (XI) , ve kterých R_x, R₂ a Q znamenají jak shora uvedeno, nebo její so-

li nebo jejího solvátu, se sloučeninou obecného vzorce IV (IV), ve kterém D a Z znamenají jak shora uvedeno a J znamená atom halogenu, 1,2,4-triazolylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu nebo imidazol-l-ylovou skupinu, nebp_.její. solí...nebo, jejím solvátem za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vytvoření uvedené sloučeniny obecného vzorce VIII nebo její soli nebo jejího solvátu.

37. Způsob výroby podle nároku 36, v y z n a č u s e t í m, že i R_a znamená methylovou skupinu. 38. Způsob výroby podle nároku 37, v y z n a č u s e tím, že v něm,

jestliže A znamená atom uhlíku,

R_a znamená znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, O-alkylovou skupinu, S-alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu C=N nebo skupinu C(O)R_i;l, kde R znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, a

R^ a R_lo jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny a arylové skupiny, a, jestliže A znamená atom křemíku,

R_e, R_g a R_io jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny, cykloalkýlové skupiny a arylové skupiny.

136

39. Způsob výroby podle nároku 38, vyznačující se t í m, že v něm Q znamená skupinu CH₃, CH₌CH₃, CH(CH₃)₂,

C(CH₃)₃, CH_rCH=CH₂, CH_aC=N nebo skupinu obecného vzorce

v « v v ^w V a • ···· « · · • · • ··· • « · · · • · • • ··· · ·· ··

CH₃ CHj CH(CH3)2 —Si—-nebo —SI-CHťCH^ ,

JL ch, ' I — Lintjwlmm·· ti CHj, - < CH(GHj)2 ™^ι* J¹¹**¹ve kterém R_xa znamená skupinu CH_a nebo skupinu CH(CH₃)₂.

40. Způsob výroby podle nároku 36, vyznačující se t i m, že se stupeň zreagování sloučeniny obecného vzorce Vila

H O (Vila) __ nebo její soli nebo jejího solvátu se solí vzorce IVa nebo IVb ^cr (IVa) nebo jejím solvátem

H ^^SOjCI:

Cl (IVb) provádí za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce Vlila nebo Vlilb (Vlila) (Vlilb) nebo její soli nebo jejího solvátu.

41. Způsob výroby podle nároku 40, vyznačující se t í m, že v něm, φ · • · ····

137 jestliže A znamená atom uhlíku,

R_a znamená znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, O-alkylovou skupinu, S-alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykl oalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou i

skupinu, skupinu C=N nebo skupinu C(O)R_xx, kde R znamená alky lovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou,skupinu,-a-——*— ¹ - _ _R„ a R_iO jsou nezávisle, vybrány .z atomu vodíku, alkylové skupiny á ařylové skupiny, a dále že v něm, jestliže A znamená atom křemíku,

R_e, R_g a R_io jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny, *' cykloalkylová skupiny a arylové skupiny.

42. Způsob výroby podle nároku 41, vyznačující se t í m, že v něm Q znamená skupinu CH , CH CH . chích i .

-3 2 3 * > ’3 '2 '

C(CH₃)₃, CH_a-CH=CH₂, CH₂C=N nebo skupinu obecného vzorce ch_{3 C}h₃ CH(CH3)₂ —SI—^-^R12 nebo —SI-CHtCH^

I ch₃ I ^CH3 CH(CH₃)₂ ve kterém R_xa znamená skupinu CH₃ nebo skupinu CH(CH₃)₂.

43. způsob výroby sloučeniny obecného vzorce IX ve kterém D znamená atom dusíku, Z znamená atom kyslíku nebo atom síry a R_x a R₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a jakékoliv vhodné organické skupiny nebo R_x a R₂ společně tvoří cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, nebo její soli nebo jejího solvátů, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň převedení sloučeniny obecného vzorce VIII

138 : ’···· ·: :: : · ’··:: : :. : .....* ·· (VIII), ve kterém D, Z, R^ a R_, znamenají jak shořa uvedeno, a dále ve kterém Q znamená cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce

-r₉ Rio ve kterém A znamená atom uhlíku nebo atom křemíku a R , R„ a R jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo jakékoliv vhodné organické skupiny, nebo její soli nebo jejího solvátu na sloučeninu obecného vzorce ÍX nebo její sůl nebosolvát za 'takových podmínek, které jsou dostatečné pro vytvořeniuvedené sloučeniny obecného vzorce IX nebo její soli nebo jejího solvátu.

44. „ Způsob výroby podle nároku 43, vyznačující se t í m, že R^ i R^ znamená methylovou skupinu.

45. Způsob výroby podle nároku 44, vyznačující se t í m, že v něm, jestliže A znamená atom uhlíku,

R_a znamená znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, O-alkylovou skupinu, S-alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou__ skupinu, skupinu <>N nebo skupinu CfOJR^, kde R znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, a

R_g a R jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny a arylové skupiny, a dále že v něm, jestliže A znamená atom křemíku,

139 • · ·

R_e, R^ a R jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny a arylové skupiny.

46. Způsob výroby podle nároku 45, vyznačující se t í n, že v něm Q znamená skupinu CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, C(CH₃)₃, CH₂-CH=CH_a, CH₂C=N nebo skupinu obecného vzorce ve kterém R_ia znamená skupinu CH₃ nebo skupinu CH(CH₃)₌.

47. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce IX

ΌΗ ve kterém D znamená atom dusíku, Z znamená atom kyslíku nebo atom síry a R_x a R_a jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a jakékoliv vhodné organické skupiny nebo R a R společně tvoří cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, nebo její soli nebo jejího solvátu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň převedení sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém D a Z znamenají jak shora uvedeno a J znamená atom halogenu, 1,2,4-triazolylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu nebo imidazol-l-ylovou skupinu, nebo její soli nebo jejího solvátu na sloučeninu obecného vzorce IX nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vytvoření uvedené

140 sloučeniny obecného vzorce IX nebo její soli nebo jejího solvátu.

48. Způsob výroby podle nároku 47, vyznačující se t i a, že uvedená sůl obecného vzorce IV znamená sůl vzorce IVa nebo IVb

Cl (IVa)

Cl (IVb).

49. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce IX

ΌΗ (IX) , ve kterém D znamená atom dusíku nebo skupinu C-R , kde R zna mená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu,. Z znamená atom kyslíku nebo síry a dále ve kterém R_x a R^ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a jakékoliv vhodné organické skupiny nebo R_x a R₂ společně tvoří cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, nebo její soli nebo jejího solvátů, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň převedení sloučeniny obecného vzorce VII

H O

OQ ve kterém a R_a znamenají jak shora uvedeno a ve kterém Q znamená cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo sku- • φ φ φ* ··

141 pinu obecného vzorce ve kterém A znamená atom uhlíku nebo atom křemíku a R , R a R jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a jakékoliv vhodné organické skupiny, nebo její soli nebo jejího solvátu na sloučeninu obecného vzorce IX nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vytvoření uvedené sloučeniny obecného vzorce IX.

50. Způsob výroby podle nároku 49, vyznačující se t í i‘, že R i R₃ znamená methylovou skupinu.

51. Způsob výroby podle nároku 50, vyznačující » ě tím, že^D’ znamená atom dusíku;

52. Způsob výroby podle nároku 51, vyznačující se t í m, že v něm, jestliže A znamená atom uhlíku,

R_g znamená znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, O-alkylovou skupinu, S-alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu (>N nebo skupinu C(O)R_xx, kde R_xx znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, hete roarylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, a

R_g a R_xo jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny a arylové skupiny, a dále že v něm, jestliže A znamená atom křemíku,

R_g, R^ a R_xo jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny, cykloalkylová skupiny a arylové skupiny.

53. Způsob výroby podle nároku 52, vyznačující se t í i, že v něm Q znamená skupinu CH_a, CH₌CH_a, CH(CH₃)_a, ^C(CH₃)₃, CH_a-CH=CH_a, CH₂C=n nebo skupinu obecného vzorce

142

CH(CH3>₂ nebo — SI-CHfCH^

ČHfCHjJj ve kterém R znamená skupinu CH nebo skupinu CH(CH ) .

JL 3 .... 3

54. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce X ve kterém D atom síry a kékoliv vhodné organické skupiny nebo ,R a R^.. společně-tvoří- znamená atom dusíku, Z R. a R_ jsou nezávisle atom kyslíku nebo z atomu vodíku á já znamená vybrány

...a R...

' čykióálkyiovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, nebo její soli nebo jejího solvátu, vyznačuj dění sloučeniny ící se tím, že zahrnuje stupeň převeobecného vzorce IX (IX), ve kterém D, Z,

R a R_a znamenají jak shora uvedeno, nebo její . soli.nebo jejího solvátu ria^slo.učeninu-obecnéhQ-vzorce^X^nebb^jejT^uT^-nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vytvoření uvedené sloučeniny obecného vzorce X nebo její soli nebo jejího solvátu.

55. Způsob výroby podle nároku 54, vyznačující se t í n, že R_i i R₂ znamená methylovou skupinu.

143

56. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce X ·+ ve kterém D znamená atom dusíku nebo skupinu C-R , kde R znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu a dále ve kterém R a R₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a jakékoliv vhodné organické skupiny nebo R_x a R_a společně tvoří cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, nebo její soli nebo jejího solvátu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň převedení sloučeniny obecného vzorce vil ’ (VII), v kterém R_x a R_, znamenají jak shora uvedeno a ve kterém Q znamená cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce

Λ ⁷ ~^A7^Rs

R10 , ve kterém A znamená atom uhlíku nebo atom křemíku a R , R a R • S 9 . X. o—. --— jsou nezávisle_vybrány— z— atomu~voďíku a jakékoliv vhodné organické skupiny, nebo její soli nebo jejího solvátu ti¹ na sloučeninu obecného vzorce X nebo její sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vytvoření uvedené r sloučeniny obecného vzorce X nebo její soli nebo jejího solvá-| tU.!

57. Způsob výroby podle nároku 56, vyznačující

144 se t 1 m, že R^ i r^ znamená methylovou skupinu.

58. Způsob výroby podle nároku 57, vyznačující se t í m, že D znamená atom dusíku.

$

59. Způsob výroby podle nároku 58, vyznačující se t í , že v něm, jestliže A znamená atom uhlíku,

R_a znamená znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, O-alkylovou skupinu, S-alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu C>N nebo skupinu C(O)R_i;l, kde R znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, a

R_g a R jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny a arylové skupiny, a, jestliže A znamená atom křemíku, _________________________—.

Ř_e, R₉ a R_xo jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny a arylové skupiny.

60. Sloučenina podle nároku 59, ve kterém Q znamená skupinu CH , CH CH , CH(CH ) , C(CH ) , CH -CH=CH , CH ϋ_ΞΝ nebo skupinu

3 23 32 3 3 2 2 2 obecného vzorce nebo

CHtCHjk —Sl—CH(CHj)₂ ve kterém znamená skupinu CH_a nebo skupinu CH(CH₃)₂- ve kterém /

145

• · ·· i · ·· • · ♦ • Φ·Φ· • · • »· · • * * · · · φ · · · + * · «Φ ♦ ·· ··

Z znamená atom kyslíku nebo atom síry,

V znamená dvojvaznou skupinu, která společně s atomem uhlíku C* a atomem dusíku tvoří kruh se šesti atomy v kruhu, při čemž uvedené atomy tohoto kruhu jiné než atom uhlíku C* a atom dusíku nezávisle nejsou substituovány nebo jsou substituovány vhodným substituentem, alespoň jeden další atom kruhu znamená heteroatom, který.je vybrán z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, a zbývající atomy znamenají atomy uhlíku, a

Ar znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelné proléčivo, sůl nebo solvát.

62. Sloučenina podle nároku 61, ve kterém uvedená sloučenina znamená sloučeninu obecného vzorce Ia ve kterém

W, X a Y znamenají každý, nezávisle na sobě, skupinu CR^R^, C=0, atom síry, skupinu S=0, skupinu S0_a, atom kyslíku, skupinu N-R_a nebo skupinu N*(O~)-R₄, kde

R_x ^a jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a vhodné organické skupiny nebo kde R^ a R_a společně tvoří cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu,

R₃ znamená atom vodíku nebo vhodnou organickou skupí__ —-—nu-a——¹--^- ' —~ “

R^ znamená alkylovou skupinu_f s tím, že alespoň jedna, ale nikoliv všechny, ze skupin

W, X a Y je vybrána ze skupiny CR_xR₂ a C=0, nebo její farmaceuticky přijatelné proléčivo, její sůl nebo solvát.

63.

Sloučenina podle nároku 62, ve kterém R_x a R₌ jsou nezávis • ·· «·· · /

146 le vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, cykloalkylové sku piny, heterocykloalkylové skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, skupiny 0R_g, SR_s, NR_gR_e a skupiny C(O)R_?, kde

R_g znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo skupinu C(O)NR_xaR_x^, kde R_x3 a R jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, arylové skupiny a heteroarylové skupiny nebo R a R_x^ spolu s atomem dusíku, na který jsou napojeny, tvoří heterocykloalkylovou skupinu,

R_s znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu C(O)O-R , C(O)S-R nebo SO -R , při čemž R znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu,. arylovou skupinů nebo ' heteroarylovou skupinu, ___ . ... ___________ ....... -........

R_? znamená hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, O-alkylovou skupinu, skupinu NR R nebo skupinu 0-R , při čemž R , R a R znamenají nezávisle jak shora uvedeno, nebo ve kterém R_x a R_a spolu tvoří cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelné proléčivo, sůl nebo solvát.

64. Sloučenina podle nároku 62, ve kterém R_g znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu_C(_O-).-NR—R—,—G(-0j-OR^-^7—C(O')^SR2^7^—SO₂-R_xgnebo skupinu kde R_x3 a R_xa jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, heterocykloalkylové skupiny, arylové skupiny a heteroarylové skupiny nebo R_x3 a R_xa společně s atomem dusíku, na který jsou napojeny, tvoří heterocykloalkylovou skupinu a

R_ls znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, he147 /

terocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu nebo její farmaceuticky přijatelné proléčivo, sůl nebo solvát.

65. Sloučenina podle nároku 62, ve kterém uvedená sloučenina znamená sloučeninu obecného vzorce nebo její farmaceuticky přijatelné proléčivo, sůl nebo solvát.

66. Sloučenina podle nároku 62, ve kterém uvedená sloučenina znamená sloučeninu obecného vzorce _ . . ......... —

NHOH nebo její farmaceuticky přijatelné proléčivo, sůl nebo solvát.

Ji

67. Sloučenina obecného vzorce If (If), ve kterém

V znamená dvojvaznou skupinu, která společně s atomem uhlíku C* a atomem dusíku tvoří kruh se šesti atomy v kruhu, při čemž /

148 uvedené atomy tohoto kruhu jiné než atom uhlíku C* a atom dusíku nezávisle buď nejsou substituovány nebo jsou substituovány vhodným substituentem, alespoň jeden další atom kruhu znamená heteroatom, který je vybrán z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, a zbývající atomy znamenají atomy uhlíku, a.

Ar znamená moňocyklickou arylovou skupinu nebo monocyklic_ M·' ·* kou heteroarylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelné proléčivo nebo farmaceuticky přijatelná sůl. J

I

68. Sloučenina podle nároku 67, ve kterém tato sloučenina znamená sloučeninu obecného vzorce Ig

-ve -kterém··-------

W a X jsou nezávisle vybrány ze skupiny CH_a, skupiny C=0, atomu síry, skupiny S=0, atomu kyslíku, skupiny N-R₃ a skupiny N⁺(O’)-R₄, kde

R_a znamená atom vodíku nebo vhodný substituent a

R₄ znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, při čemž alkylová skupina znamená jednovaznou skupinu atomů uhlíku a vodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která nemá žádnou nenasycenost a která je popřípadě substituována jedním nebo více vhodnými substituenty, £ s tím, že jestliže W znamená skupinu CH_a nebo C=O, X neznamená skupinu CH nebo C=0, a

R_x a R_a jsou nezávisle_vybrány-z-atomu-vodíkú7~alkylové^

J skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, skupiny -C(O)OR nebo skupiny při čemž R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R_xs znamená alkylovou skupinu, a každá z uvedených alkylových skupin znamená jednovaznou skupinu atomů uhlíku a vodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která nemá žádnou nenasycenost a která je popřípadě ’ /

149 • ♦ ·· • · · · • · · ·♦ ·· substituována jedním nebo více vhodnými substituenty, nebo R_x společně s R^ tvoří monocyklickou cykloalkylovou skupinu nebo monocyklickou heterocykloalkylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelné proléčivo nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

69. Sloučenina podle nároku 68, ve kterém W znamená skupinu CH_a a X znamená atom síry, skupinu S=0, atom kyslíku, skupinu N-R_a nebo skupinu N*(O)-R₄, nebo její farmaceuticky přijatelné proléčivo nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

70. Sloučenina podle nároku 69, ve kterém R_g znamená atom vo- díku, alkylovou skupinu, při čemž alkylová.skupina znamená jednovaznou skupinu atomů uhlíku a atomů vodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který neobsahuje žádnou nenasycenost a který je popřípadě substituován jedním nebo více vhodnými sub— stituenty,-skupinu C(O)-R_χ?, skupinu C(O)O-R_x?, skupinu_ . _........

CÍQJNH-R^,-skupinu-C(0)NR_x7R'_xe', skupinu SO^-R^, při čemž R_x? i R_xe každý nezávisle znamená alkylovou skupinu, kde uvedená alkylová skupina znamená jednovaznou skupinu atomů uhlíku a atomů vodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který neobsahuje žádnou nenasycenost a který je popřípadě substituován jedním nebo více vhodnými substituenty, a R_xg znamená monocyklickou arylovou skupinu nebo alkylovou skupinu jak shora uvedeno, nebo její farmaceuticky přijatelné proléčivo nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

71. Sloučenina podle nároku 68, ve kterém W znamená atom síry, atom kyslíku nebo skupinu N-R_g a X znamená skupinu CH^, nebo její farmaceuticky přijatelné proléčiv.o-nebo—je-jí— farmaceuticky⁷ —při^ťělňá^-sůl?

72. Sloučenina podle nároku 68, ve kterém W znamená skupinu N-R_a a X znamená skupinu C=O, nebo její farmaceuticky přijatelné proléčivo nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

73. Sloučenina podle nároku 68, ve kterém W znamená skupinu

150

· »0 « » I' fV • 9 9 · 9> • 9 9 • 9 9 «9 · 9 9 9 9« 99 9 9 99

ti

C=0 a X znamená atom síry, atom kyslíku nebo skupinu N-R_a, nebo její farmaceuticky přijatelné proléčivo nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

74. Sloučenina podle nároku 68, ve kterém Ar znamená monocyklickou arylovou skupinu, která není substituována nebo která je substituována v para poloze vhodným substituentem, nebo'její farmaceuticky přijatelné proléčivo nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

75. Sloučenina podle nároku 74, ve kterém uvedený vhodný substituent v para poloze uvedené arylové skupiny znamená atom halogenu, 0-alkylovou skupinu, kde uvedená alkylová skupina znamená jednovaznou skupinu atomů uhlíku a atomů vodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který neobsahuje žádnou nenasycenost a který je popřípadě substituován jedním nebo více vhodnými substituenty, nebo monocyklickou heteroarylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelné proléčivo nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

76. Sloučenina podle nároku 68, ve kterém atom uhlíku označený má R-konfiguraci, jestliže X znamená skupinu CH₌, skupinu

C=0, atom kyslíku, skupinu N-R₃ nebo skupinu N^(0^_)R^, a S-konfiguraci, jestliže X znamená atom síry nebo skupinu S=0, nebo její farmaceuticky přijatelné proléčivo nebo její farmaceuticky | přijatelná sůl.

A * 77. Sloučenina podle nároku 75, ve kterém uvedený vhodný sub- * stituent v para poloze uvedené arylové skupiny znamená atom ___fluoru., _a.tom_chloru,_methoxyskupinu_nebo_imidazol.ylo.v.o.u_skupinu,____ j nebo její farmaceuticky přijatelné proléčivo nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

78. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje:

a) terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku

61 nebo jejího farmaceuticky přijatelného proléčiva, soli nebo

151

I í Η í /

solvátů a

b) farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo, vehikulum, nebo excipiens.

79. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje:

a) terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároků

67 nebo jejího farmaceuticky přijatelného proléčiva nebo její farmaceuticky přijatelné soli a

b) farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo, vehikulum, nebo excipiens.

80. Způsob léčení onemocnění savce, které je vyvoláno metaloproteinázovou aktivitou, vyznačující se tím, že se savci, který to potřebuje, podává terapeuticky účinné

-množetví sloučeniny podle nároku 61 nebo jejího farmaceuticky .přijatelného proléčiva, soli .nebo.solvátů.____

81. Způsob léčení onemocnění savce, které je vyvoláno metaloproteinázovou aktivitou, vyznačující se tím, že se savci, který to potřebuje, podává terapeuticky účinné^r množství sloučeniny podle nároku 67 nebo jejího farmaceuticky přijatelného proléčiva, soli nebo solvátů.

82. Způsob léčení podle nároku 80, vyznačující i se t í m, že onemocnění savce znamená růst, invazi nebo * P metastázi nádoru nebo artritidu.

83. Způsob léčení podle nároku 81, vyznačující š~e -f-~£ m,“že onemocnění^-savče“znamená^-růst“invazi—nebo——

J metastázi nádoru nebo artritidu.

84. Způsob inhibování aktivity metaloproteinázy, vyznačující se tím, že se metaloproteináza uvede do kontaktu s účinným množstvím sloučeniny podle nároku 61 nebo jejího farmaceuticky přijatelného proléčiva nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

152

85. Způsob inhibování aktivity metaloproteinázy, vyznačující se tím, že se metaloproteináza uvede do kontaktu s účinným množstvím sloučeniny podle nároku 67 nebo jejího farmaceuticky přijatelného proléčiva nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

86. Sloučenina podle nároku 61, která je vybrána z 2(R)-N-hydroxy-l-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(methansulfonyl)-piperaz in-2-karboxamidu, 2(R)-N-hydroxy-1-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-4-(methansulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu a

3(S)-N-hydroxy-4-(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dime- --thyl-tetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxamidu a jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich farmaceuticky přijatelných proléčiv.

87. Sloučenina podle nároku 86, kterou je 3(S)-N-hydroxy-4- _ -(4-((pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2Η-Ϊ,4-thiazin-3-karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho farmaceuticky přijatelné proléčivo.

88. Sloučenina podle nároku 67, ve kterém ne více než dva z uvedených čtyř atomů kruhu V znamenají heteroatom nezávisle vybraný z atomu kyslíku, dusíku a síry.

89. Sloučenina podle nároku 61, ve kterém je uvedená sloučenina vybrána z:

3(S)-N-hydroxy-4-(4-(4-imidazol-l-yl)fenoxy)benzensulfonyl-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-thiazin-3-karboxamidu,

3(S)-N-hydroxy-4-(4 - (4-fluorfenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl=tetrahydro-2H-thiaz-i-n--3-karboxamidu-7------------—---—

3(S)-N-hydroxy-4-(4-(4-imidazol-2-yl)fenoxy)benzensulfonyl-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-thiazin-3-karboxamidu,

3(S)-N-hydroxy-4-(4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-thiazin-3-karboxamidu,

2(R)-3,3-dimethyl-N-hydroxy-1-(4-(4-chlorfenoxy)benzensul fonyl)-piperazin-2-karboxamidu,

2(R)-3,3-dimethyl-N-hydroxy-1-(4-(4-fluorfenoxy)benzensul

153 fonyl)-piperazin-2-karboxamidu,

2(R)-3,3-dimethyl-N-hydroxy-l-(4-(4-bromfenoxy)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamídu, ‘2(R)-1-(4 —(4-chlorfenoxybenzensulfonyl)-N-hydroxy-3,3,4f f -trimethylpiperazin-2-karboxamidu, i 2(R)-1-(4-(4-fluorfenoxybenzensulfonyl)-N-hydroxy->, 3,4/ -triméthylpiperazin-2-karboxainidu, --— ---3(S)-N-hydroxy-4-(4-(4-chlorfenylsulfanyl)benzensulfonyl)j -2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-thiazin-3-karboxamidu,

3(S)-N-hydroxy-4-(4-(4-fluorfenylsulfanyl)benzensulfonyl)-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-thiazin-3-karboxamidu,

2(R)-3,3-dímethyl-N-hydroxy-l-(4-(4-fluorfenylsulfanyl)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu,

2(R)-3,3-dimethyl-N-hydroxy-l-(4-(4-chlorfenylsulfanyl)benzensulfonyl)-piperazin-2-karboxamidu,

2(R)-1-(4-(4-fluorfenylsulfanyl)benzensulfonyl)-N-hydroxy-3,3,4-trimethylpiperazin-2-karboxamidu, '2 (R) -1-(4-( 4-čhlčr'f enylsulfanyl) benzensulf onyl) -N-hydroxy-3,3,4-trimethylpiperazin-2-karboxamidu,

2(R),3(S)-N-hydroxy-4-(4-(pyrid-4-yl)oxy)benzensulfonyl)-2-methyl-tetrahydro-2H-thiazin-3-karboxamidu a

1. f*

19.

s e nebo nebo nebo

Způsob výroby podle nároku 18, vyznaču m, že zahrnuje stupeň převedení sloučeniny vzorce Ha jící t í lib její

Illb její (Ha) (lib) soli nebo jejího solvátu na sloučeninu vzorce lila

SO₃H

SO3H (Illb) (lila) sůl nebo solvát za takových podmínek, které jsou nebo statečné pro vytvoření uvedené sloučeniny vzorce lila nebo nebo její soli nebo jejího solvátu.

doIllb

20. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce IV.

ť

SO₂J (IV), ve kterém D znamená atom dusíku nebo skupinu C-R_ie, kde R mená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, Z znamená atom kyslíku nebo síry a J znamená atom halogenu,

.1.5-—Sloučenina—podle-nároku—1-4-,—ve-k-terém-Q—z-namená-skup-i-nu--CH₃, CH₃CH₃, CH(CH₃)₂, C(CH₃)₃, CH₃-CH=CH₃, CH₂CxN nebo skupinu obecného vzorce ?^H3 CH₃ —Si—^^R12

CH₃ ^CK3 nebo

CH(CH3)₂ —St—CHfCH^j clíCH^ ve kterém R_x= znamená skupinu CH₃ nebo CH(CH₃)_a, nebo její sůl • 4

4«4« ·'·

125 • · · •„ι

4 ΐ 4 ··

4 I 4 44 4

4 · 4 · .·

4*··

44·· ·♦· ·· * 4>

··44 /

nebo solvát.

16. Sloučenina obecného vzorce IX (IX) , a jakéve kterém D znamená atom dusíku,

Z znamená atom kyslíku nebo síry a

R_x a R_a jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku koliv vhodné organické skupiny nebo R^ a R_a společně tvoří cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, nebo její sůl nebo solvát.

17. Sloučenina podle nároku 16, ve kterém R_x thylovou-skupinu,· nebo 'je jí'sůl nebo' solvát.

18. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce

SO₃I1 i R znamená me

III (III), ve kterém D znamená atom dusíku nebo skupinu C-R , kde R znamená heteroarylovou skupinu, a Z znamená atom kyslíku nebo síry, nebo její soli nebo jejího solvátu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň převedení sloučeniny obecného vzorce II ve kterém D a Z znamenají jak shora uvedeno, nebo její soli nebo jejího solvátu, na sloučeninu obecného vzorce III nebo její sul nebo solvát za takových podmínek, které jsou dostatečné pro vytvoření uvedené sloučeniny obecného vzorce III.

(II),

126

1 2 nebo solvát.

znamená skupinu CH₃ nebo CH(CH₃)₂, nebo její sůl

8. Sloučenina 'obecného vzorce VÍX vodíku a jaké(VII) , ve kterém jsou R_x a R₂ nezávisle vybrány z atomu koliv vhodné organické skupiny nebo R^ a R^ společně tvoří cykloalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu a ve kterém Q znamená cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce _zRb —A7R9

----,---------------------------------------------------------------------------------ve kterém A znamená atom uhlíku nebo atom křemíku a R , R a R B^f 9 XO jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a jakékoliv vhodné organické skupiny, nebo její sůl nebo solvát.

9. Sloučenina podle nároku 8, v němž i R^ znamená methylovou skupinu, nebo její sůl nebo solvát.

123 • ♦ · · · ·· · · ·· b ·♦♦· » · a · · · ··· a a a a aaaa a a a aaa a ·· · aa a·

10. Sloučenina podle nároku 9, ve kterém, jestliže A znamená atom uhlíku,

R_e znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, 0-alkylovou skupinu, s-alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu C=N nebo skupinu C(O)R_xx, kde R znamená alky• lovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteÓ roarylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, a

R_g a R_xo jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny a arylove skupiny, a dále ve kterém, jestliže A znamená atom křemíku,

R_e, R_q a R_xo jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny a arylové skupiny, nebo její sůl nebo solvát.

11. Sloučenina podle nároku 10, ve kterém Q znamená skupinu CH₃, CH₃ČH/ CH(ČH₃)₂, C(ČH₃)₃,· CH“-ČH=ČbF7’chČ=Ň' nebo skupinu obecného vzorce ch₃ ch₃ sí—

CH₃ ^CH3 ^neb0

CH(CH3)₂ —Sí-CH(CHj)₂

CH(CH₃)₃ ve kterém R_x2 znamená skupinu CH₃ nebo CH(CH₃)_a, nebo její sůl nebo solvát.

12. Sloučenina obecného vzorce VIII (VIII), ve kterém D znamená atom dusíku,

Z znamená atom kyslíku nebo síry a

R a R₂ jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a jakékoliv vhodné organické skupiny nebo R_x a R₂ společně tvoří cyk124 loalkylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu a dále ve kterém Q znamená cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce

ΐ * ’ * 9 ·· v »·♦· 9 · * • * • ··· • • * ♦ • · • * • • • tv «* ··

-<r₉

R10 ve kterém A znamená atom uhlíku nebo atom křemíku a R , R a R jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a jakékoliv vhodné organické skupiny, nebo její sůl nebo solvát.

13. Sloučenina podle nároku 12, v němž R i R znamená methylotr ^{1 2} vou skupinu, nebo její sůl nebo solvát.

14. Sloučenina podle nároku 13, ve kterém, jestliže A znamená atom uhlíku,

R_a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, O-alkylovou skupinu, S-aíkyíovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, hetero< cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu C=N nebo skupinu C(O.)R_ix, kde R znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, he— teroarylovou skupinu nebo heterocykloalkylovou skupinu, a

R_g a R_xo jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylové skupiny a arylové skupiny, a, jestliže A znamená atom křemíku, *> R_q, R_g a R jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny a arylové skupiny, ·' nebo její sůl nebo solvát.

1.Sloučenina obecného vzorce III ve kterém D znamená mená heteroarylovou síry, nebo její sůl

H (III), atom dusíku nebo skupinu C-R , skupinu, a Z znamená atom kyslíku nebo atom nebo solvát.

kde

R znaie

2. Sloučenina podle nároku 1, ve kterém tato sloučenina znamená sloučeninu vzorce lila nebo Illb

SO₃H (lila) nebo její sůl nebo solvát.

CUo.H (Illb),

3. Sloučenina obecného vzorce IV (IV), ve kterém D znamená atom dusíku nebo skupinu C-R , kde R znaíl mená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, . Z znamená atom kyslíku nebo síry a J znamená halogenovou skupinu, 1,2,4-triazolylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu ne2_____bo_imidazol-l-ylo_vo.u._skupinu.,_nebo_její_ s.ůl_nebo_s.ol.vát., _____

4. Sůl podle nároku 3, ve kterém tato sůl znamená sůl vzorce

IVa nebo IVb

P^SO,_V, cr (IVa)

Cl (IVb).

121

5. Sloučenina obecného vzorce VI (VI), ve kterém R_x i znamená methylovou skupinu a

Q znamená cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, pinu obecného vzorce heterocykloalkýlovou skupinu nebo sku- r

ve kterém A znamená atom uhlíku nebo atom křemíku a R , R a R jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a jakékoliv vhodné organické skupiny, nebo její sůl nebo solvát, s tím, že sloučenina, sůl nebo solvát obecného vzorce VI neznamená diester, a s tím, že Q neznamená methylovou, ethylovou, isopropyíovou, butylovou nebo -CH^-fenylovou skupinu, skupinu

ί) , skupinu

6. Sloučenina podle nároku 5, ve kterém, . j.e.s.t 1 i ž e_ A_ z namená_a.t om_uhl.í ku-,-----------------------------------R_a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, O-alkylovou skupinu, S-alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu C=N nebo skupinu C(O)R_xx, kde R_xx znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heterocykloalkýlovou skupinu, a

R_g a R_xo jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylové

122 « 9 9 ·*·· · ··4 * ···» · · 9 9 · · 99»9· • 9 9 9 9 9 · ··

9 9 9 9 ·· 9 · 9« · 9 skupiny a arylové skupiny, a dále ve kterém, jestliže A znamená atom křemíku,

R_g, R_e a R jsou nezávisle vybrány z alkylové skupiny, cykloalkylová skupiny a arylové skupiny, nebo její sůl nebo solvát.

7, Sloučenina podle nároku 6, ve kterém Q znamená C(CH₃)₃, CH₂-CH=CH₂, CH₂C=N nebo skupinu obecného vzorce skupinu

9^H3 CH₃ CHfCHýj ^_l Vh nebo —Si-CH(CH3)₂

CH₃ ^CH3 I ³ CH(CH₃)₂ ve kterém R

2(R),3(S)-N-hydroxy-4-(4-(pyrid-4-yl)sulfanylJbenzensulfonyl)-2-methyl-tetrahydro-2H-thiazin-3-karboxamidu nebo jejich farmaceuticky přijatelného proléčiva, soli nebo solvátu.