KR20010005940A - 메탈로프로테이나제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 약제학적 용도 - Google Patents

메탈로프로테이나제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 약제학적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음 구조식 (I)로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
상기에서 Y는 O 또는 S를 나타내며; Ar은 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내며; R은 H, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 -C(O)R1를나타내며, 이때 R1은 수소원자, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 NR2R3이며, 이때 R2와 R3는 각각 수소원자, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기를 나타내며; 그리고 X는 -NH-OH 또는 -OH를 나타낸다.
그리고 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭(prodrug), 이의 염 및 이의 용매화물에 관한 것이다. 상기 구조식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드럭(prodrug), 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여에 의해 메탈로프로테아나제 활성을 억제하는 것이다. 약제학적 조성물은 상기 화합물, 이의 프로드럭(prodrug), 이의 염 및 이의 용매화물의 유효량을 포함한다.

Description

메탈로프로테이나제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 약제학적 용도{Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses}
기질 메탈로프로테아제("MMPs")는 결합조직의 퇴화 및 재생을 포함하고 있는 프로테아제(효소)의 집단을 의미하는 것으로서, 콜라게나제(collagenases), 젤라티나제(gelatinases), 마트리리신(matrilysin) 및 스트로멜리신(stromelysins)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 상기 효소들은 섬유아 세포, 단핵 세포, 대식 세포, 내피 세포, 및 종양세포와 같은 결합조직에서 발견되거나 결합조직에 관련된 다양한 세포 형태로 발견된다. 또한, MMPs는 아연 및 칼슘에 대한 의존성을 포함하고 효소원(zymogens)으로 분비되며, 그리고 아미노산 배열의 40∼50 %가 상동한 다수의 물성을 공유하고 있다.
기질 메탈로프로테아제는 세포외 기질의 퇴화된 단백질 성분으로 행동하는데, 즉 상기 단백질 성분들은 관절, 간질성 결합조직, 기초막 및 연골 등의 내층에서 발견되고 있다. 이러한 단백질은 콜라겐(collagen), 프로테오글리칸(proteoglycans), 피브로넥틴(fibronectin) 및 라미닌(laminin)을 포함하고 있다.
콜라겐은 포유동물 유기체의 전체 단백질 성분의 1/3을 차지하고 있는 포유동물 조직의 주요한 구조 단백질이며, 이는 연골, 뼈, 건(tendons) 및 피부를 포함하는 많은 기질 조직의 필수성분이다. 간질성 콜라게나제(collagenase)는 천연의 콜라겐 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ형을 분할하는 초기절단(속도-제한단계,rate-limiting)을 촉진한다. 상기 효소들는 콜라겐을 두개의 단편 조각으로 절단하고, 이러한 절단편은 생리학적 온도에서 자발적인 변성을 한다. 콜라겐 변성은 단단하게 꼬인 나선형 구조가 젤라틴에 적용되어 무질서한 코일로 전환되는 것을 포함한다. 이러한 젤라틴(변성 콜라겐) 단편은 덜 특이적인 효소에 의해 더 분획되고 변성되기 쉬운 상태가 된다. 그 결과 콜라게나제 분획은 본질적으로 비가역성으로서 기질 조직(콜라겐 붕괴)에 구조적 완전성의 손실을 가져온다.
젤라티나제는 두개의 별개 효소, 즉 72-킬로달톤(kDa) 효소 및 92-킬로달톤(kDa) 효소를 포함한다. 전자는 섬유아 세포들에 의해 분비되는 효소이며, 후자는 단핵구 식세포, 호중구, 각막의 상피 세포, 종양 세포, 세포 영양층 및 케라티노시트(keratinocytes)에 의해 분비되는 효소이다. 두 효소는 모두 젤라틴(변성 콜라겐), 콜라겐 Ⅳ(기초막) 및 Ⅴ형, 피브로넥틴(연한 결합조직 및 기초막에서 발견되는 고분자량의 다기능 당단백질) 및 불용성 탄력소(포유동물의 결합조직의 하중을 견딜 수 있는 섬유들에서 발견되는 크게 가교된 소수성 단백질)를 퇴화시키는 것으로 보여진다.
스트로멜리신(1 및 2)는 라미닌, 피브로넥틴, 프로테오글리칸, 및 콜라겐 Ⅳ 및 Ⅸ형(비나선계)를 포함하는 넓은 범위의 상 기질을 절단한다.
마트리리신(메탈로프로테이나제 또는 PUMP로 추정되는)은 프로테오글리칸, 젤라틴, 피브로넥틴, 탄력소 및 라미닌을 포함하는 넓은 범위의 상 기질을 퇴화시키는 것으로 보여진다. 이러한 마트리리신은 단핵구 식세포, 랫(rat) 자궁의 체외 이식 조직 및 종양에서 산발적으로 발견되고 있다.
정상적인 조직에 있어서, 기질 메탈로프로테이나제의 활성은 단단히 조절된다. 그 결과로서, 상기 효소들에 의해 매개된 결합조직의 파괴는 일반적으로 새로운 기질 조직의 합성과 함께 동적 평형을 이루게 한다.
그러나, 많은 병리학상의 질환 조건들에서 기질 메탈로프로테이나제 활성의 비조절은 억제되지 않은 세포외 기질의 파괴를 유도한다. 이러한 질환 조건들은 관절염(즉, 류마티스 관절염 및 골관절염), 치주질환, 변형혈관형성, 종양 전이 및 침입, 조직 궤양(즉, 각막의 궤양화, 위궤양 또는 상피 궤양), 뼈질환, HIV-감염 및 당뇨병의 합병증을 포함한다.
메탈로프로테이나제 억제제를 투여하면 결합조직의 퇴화 속도를 감소시킨다는 것으로 알려져 있으며, 이는 유리한 치료학적 효과를 유도한다. 예를 들면, 합성 기질 메탈로프로테이나제는 기질 재생의 억제와 함께 일관되게 확실한 방법을 사용하여 난소암에 대한 쥐 모델에서 생체내 효율이 있음을 보이고 있다[in Cancer Res., vol. 53, p. 2087(1993)]. MMPs 억제제의 설계와 용도는 문헌에 개시된 바 있다[in J.Enzyme Inhibition,2,1∼2(1987); Progress in Medicinal Chemistry 29,271∼334(1992); Current Medicinal CHemistry, 2, 743∼762; Exp.Opin.ther.patents, 5, 1287∼1296(1995); 및 Drug Discovery Today, 1, 16∼26(1996)].
또한, 기질 메탈로프로테아나제 억제제는 미국특허 제5,189,178호; 미국특허 제5,183,900호; 미국특허 제5,506,242호; 미국특허 제5,552,419호; 미국특허 제5,455,258호; 유럽특허출원 제 0 438 223 호; 유럽특허출원 제 0 276 436 호; 국제출원공개 WO 92/21360호; 국제출원공개 WO 92/06966호; 국제출원공개 WO 92/09563호; 국제출원공개 WO 96/00214호; 국제출원공개 WO 95/35276호; 국제출원공개 WO 96/27583호 및 국제출원공개 WO 96/33172호를 포함하는 많은 특허 및 특허출원에 공지되어 있으며, 다음에 참증으로서 각각 제시되어 있다.
종양 회저 인자(tumor necrosis factor)-α ("TNF-α")는 28-kDa 프리커서(precursor)로 생산되고 활성적인 17-kDa 형태로 분비되는 시토킨(cytokine)이다. 이러한 활성 형태는 급성 감염 및 쇼크 상태 중에 나타나는 염증, 발열, 심장혈관효과, 출혈, 응고 및 급성 상 반응을 포함하는 생체내의 많은 해로운 효과를 조정할 수 있다. TNF-α의 만성적인 투여는 악액질 및 식용부진을 초래하며; 과량의 TNF-α가 축적되면 치명적일 수 있다.
TNF-α전환제는 TNF-α의 생합성에 포함하고 있는 메탈로프로테이나제이다. TNF-α전환제를 억제하면 TNF-α의 생산이 억제된다.
지나친 TNF-α의 생산 때문에, 다발성 경화증, 관절염과 암을 포함하는 MMP로 매개된 조직 퇴화에 의해 특징지어지는 몇몇 질환조건들을 유념해야하며, 두 가지 메카니즘이 포함된 MMPs 및 TNF-α 전환제 모두를 억제하는 화합물은 질환조건의 치료 또는 예방을 위해 특히 유용하다. MMPs 활성 및 TNF-α 생산 모두를 억제하는 화합물이 국제출원공개 WO 94/24140호 및 국제출원공개 WO 94/02466호에 공지되어 있기는 하지만, 다음에 참증으로서 제시된 발표는 효과적인 MMP 및/또는 TNF-α 전환제 억제제를 위해 여전히 필요하다.
상기 화합물의 유익한 치료학적 효과로 인해, 이는 메탈로프로테이나제 활성을 억제하는 효과를 위해 필요한 것이다. 따라서, 본 발명은 MMPs와 TNF-α 전환제와 같은 메탈로프로테이나제를 억제하는 특정한 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭, 이의 염 및 이의 용매화물, 이들의 제조에 유용한 방법 및 중간체 뿐만 아니라, 이와 동일한 것을 포함하는 이의 약제학적 조성물 및 동일한 방법을 나타내고 있다. 본 발명의 다른 특징 및 이점은 다음의 발명의 상세한 설명에 설명할 것이며, 그리고 일부분은 발명의 상세한 설명으로 명백해지거나 또는 본 발명의 실시예로부터 알게 될 것이다.
본 발명은 메탈로프로테이나제, 특히 기질(matrix) 메탈로프로테이나제 및 종양 회저 인자(tumor necrosis factor, TNF)-α 전환제를 억제하는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭(prodrugs)에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 사람 또는 포유동물의 치료학적 처리방법에 대한 상기 화합물, 이의 염들 및 이의 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
이러한 상기 목적 및 다른 이점들을 위해, 본 발명은 다음 구조식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭(prodrug), 이의 염 또는 이의 용매화물을 제공한다.
상기에서 Y는 O 또는 S를 나타내며; Ar은 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내며; R은 H, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 -C(O)R1이고, 이때 R1은 수소원자, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 NR2R3이며, 이때 R2와 R3는 각각 수소원자, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기를 나타내며; 그리고 X는 -NH-OH 또는 -OH를 나타낸다.
또한, 본 발명은 (a) 청구항 1에서 정의한 치료학적 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭(prodrug), 이의 염 또는 이의 용매화물; 및 (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석체, 매개체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 나타낸다.
또한, 본 발명은 메탈로프로테이나제 활성에 의해 매개된 포유동물의 질환조건을 치료하는 방법을 나타내며, 이는 상기 구조식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭(prodrug), 이의 염 또는 이의 용매화물을 치료학적 유효량으로 포유동물에 투여하는 것을 포함하고 있다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 종양증식(growth), 발병(invasion) 또는 전이(metastasis), 골관절염, 류마티스 관절염, 골다공증, 치주염 또는 치은염, 만성피부창상, 각막궤양 또는 퇴행성 피부질환(degenerative skin disorders), 다발성 경화증(multiple selerosis), 졸중(stroke), 죽상동맥경화, 사구체질환, 알쯔하이머질환, 또는 당뇨망막증, 황반퇴행(macular degeneration), 섬유성 혈관종, 또는 혈관종과 같은 불필요한 혈관형성(unwanted angiogenesis)에 의해 특징지어지는 질환조건을 치료하는 방법을 나타내고 있다.
본 발명은 상기 구조식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭(prodrug), 이의 염 또는 이의 용매화물의 치료학적 유효량을 사용하여 프로테아제와 접촉시키는 것을 포함하는 기질 메탈로프로테이나제 활성을 억제하는 방법을 나타내고 있다.
본 출원에서는 다음과 같은 정의를 사용한다:
"알킬기"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 에텐일, 펜텐일, 부텐일, 프로펜일, 에틴일, 부틴일, 프로핀일, 펜틴일, 헥신일 등과 같은 포화 및/또는 불포화된 탄소 원자와 수소 원자의 직쇄 또는 측쇄의 일가 라디칼을 의미하는 것으로, 다음에 정의된 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체에 의해서 치환되지 않거나(즉, 탄소 및 수소만을 포함하는) 치환될 수 있다.
"O-알킬기" 또는 "알콕시"는 알킬기에 결합된 산소원자를 말하며, 여기서 알킬기는 상기에서 정의된 바와 같다.
"사이클로알킬기"는 비방향족, 1가 단고리, 이중고리, 또는 삼중고리 라디칼을 의미하는 것으로, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 탄소고리 원자를 포함하면서 각각 포화 또는 불포화될 수 있고, 그리고 아래에 정의된 하나 또는 그 이상의 적절한 치환체에 의하여 치환되지 않거나 치환될 수 있으며, 여기에 하나 또는 그 이상의 헤테로사이클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 혼화될 수 있으며, 그들 각각은 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체에 의하여 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 사이클로알킬기의 구현예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[2.2.1.]헵틸, 바이사이클로[2.2.1.]헵트-2-엔-5-일, 바이사이클로[2.2.2.]옥틸, 바이사이클로[3.2.1.]노닐, 바이사이클로[4.3.0.]노닐, 바이사이클로[4.4.0.]데실, 인단-1-일, 인단-2-일, 테트라린-1-일, 테트라린-2-일, 아다만틸 등과 같은 것을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다.
"헤테로사이클로알킬기"는 비방향족, 1가 단고리, 이중고리 또는 삼중고리 라디칼을 의미하는 것으로서, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 탄소고리 원자를 포함하면서 포화 또는 불포화될수 있고, 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 헤테로원자들을 포함하며, 여기서 라디칼은 아래에 정의된 하나 또는 그 이상의 적절한 치환체에 의하여 치환되지 않거나 치한되며, 그리고 하나 또는 그 이상의 사이클로알킬기, 아릴기, 또는 헤테로아릴기로 혼화될 수 있으며, 그들 각각은 하나 또는 그 이상의 치환체에 의하여 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 구현예는 아제티딘일, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라진일, 몰포린일, 테트라하이드로-2H-1,4-티아진일, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 1,3-다이옥소란일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥산일, 1,3-옥사티오란일, 1,3-옥사티안일, 1,3-다이티안일, 아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 아자바이사이클로[3.3.1]노닐, 아자바이사이클로[4.3.0]노닐, 옥사바이사이클로[2.2.1]헵틸, 1,5,9-트리아자사이클로도데실 등과 같은 것을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다.
"아릴기"는 방향족, 1가 단고리, 이중고리, 또는 삼중고리 라디칼을 의미하는 것으로서, 6, 10, 14, 또는 18 탄소고리 원자를 포함하면서, 하나 또는 그 이상의 적절한 치환체에 의하여 치환되지 않거나 치환될 수 있고, 그리고 하나 또는 그 이상의 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 또는 헤테로아릴기로 혼화될 수 있으며, 그들 각각은 하나 또는 그 이상의 적절한 치환체에 의하여 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 아릴기의 구현예는, 페닐, 나프틸, 플로렌-2-일, 인단-5-일 등과 같은 것을 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로아릴기"는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 탄소고리 원자를 포함하는 방향족, 1가 단고리, 이중고리 또는 삼중고리 라디칼을 의미하는 것으로서, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 헤테로원자들을 포함하고, 아래에 정의된 하나 또는 그 이상의 적절한 치환체에 의하여 치환되지 않거나 치환될 수 있으며, 그리고 하나 또는 그 이상의 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 또는 아릴기로 혼화될 수 있으며, 그들 자신들은 하나 또는 그 이상의 치환체에 의하여 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 헤테로아릴기의 구현예로서 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 퓨릴, 티엔일, 티아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 피라진일, 피리딜, 피리미딜, 피리다진일, 인돌일, 이소인돌일, 벤즈이미다졸일, 벤조퓨릴, 이소벤조퓨릴, 벤조티엔일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 프탈라진일, 카바졸일, 푸린일, 프테리딘일, 아크리딘일, 페난트로린일, 페녹사진일, 페노티아진일 등과 같은 것을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다.
"아실기"는 -C(O)-R5- 라디칼을 의미하는 것으로, 이때 R5은 아래에 정의된 임의의 적절한 치환체이다.
"설포닐기"는 -S(O)(O)-R5- 라디칼을 의미하는 것으로, 이때 R5은 아래에 정의된 임의의 적절한 치환체이다.
"적절한 치환체"는 본 발명의 화합물의 억제 활성에 악영향을 주지 않는 것으로서 종래 당업자가 인식할 수 있는 임의의 치환체를 의미한다. 적절한 치환체의 구현예는 옥소기, 알킬기, 하이드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 트리알킬실릴기, 다음 구조식 (A)∼(K)를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다.
구조식 (A)의 기,
이때 Ra는 수소, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 또는 헤테로아릴기이며,
구조식 (B)의 기,
이때 Ra수소, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 또는 헤테로아릴기이며,
구조식 (C)의 기,
이때 Rb와 Rc는 각각 수소, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 또는 헤테로아릴기이며,
구조식 (D)의 기,
이때 Rd는 수소, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 다이알킬아미노기, 또는 아실아미노기이며; 그리고 Re는 수소, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아미노기, 알킬아미노기, 또는 다이알킬아미노기이며,
구조식 (E)의 기,
이때 Rf는 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 또는 헤테로아릴기이며,
구조식 (F)의 기,
이때 Rg와 Rh는 각각 수소, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 또는 헤테로아릴기,
구조식 (G)의 기,
이때 Ri는 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 또는 헤테로아릴기, 또는 구조식 (A), 구조식 (B), 구조식 (C), 구조식 (H)(아래에 정의한), 또는 구조식 (K)의 기(아래에 정의한)이며,
구조식 (H)의 기,
이때 Rj는 수소, 알킬기, 사이클로알킬기. 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 또는 구조식 (A), 구조식 (B), 구조식 (C), 구조식 (D)의 기이며; 그리고 이때 Rk는 수소, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 구조식 (A), 구조식 (B), 구조식 (C), 구조식 (D), 구조식 (E), 구조식 (F)의 기이며,
구조식 (J)의 기를 나타내며,
여기서 Rl는 수소, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 구조식 (C)의 기를 나타내며, 그리고
구조식 (K)의 기
여기서 Rm과 Rn은 각각 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 하이드록시기, 알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 또는 다이알킬아미노기를 나타낸다.
"적절한 유기부"는 본 발명의 화합물의 억제 활성에 악영향을 주지 않는 것으로서 종래 당업자가 인식할 수 있는 임의의 유기부를 의미한다. 적절한 유기부의 구현예는 옥소기, 알킬기, 하이드록시기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 트리알킬실릴기, 그리고 상기에서 정의한 구조식 (A),(B),(C),(D),(E),(F),(G),(H),(J), 및 (K)를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다.
"하이드록시기"는 라디칼 -OH를 의미한다.
"옥소기"는 2가 라디칼 =O를 의미한다.
"할로겐 원자"는 임의의 라디칼 -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 의미한다.
"시아노기"는 라디칼 -C≡N을 의미한다.
"니트로기"는 라디칼 -NO2를 의미한다.
"트리알킬실릴기"는 라디칼 -SiRpRqRs를 의미하는 것으로, 이때 Rp, Rq, 및 Rs는 각각 독립적으로 알킬기이다.
"카르복시기"는 구조식 (B)의 기를 말하며, 이때 Ra는 수소이다.
"알콕시카르보닐기"는 구조식 (B)의 기를 말하며, 이때 Ra는 상기에서 정의한 알킬기이다.
"카바모일기"는 구조식 (C)의 기를 말하며 여기서 Rb및 Rc둘다 수소이다.
"아미노기"는 라디칼 -NH2를 말한다.
"알킬아미노기"는 라디칼 -NHRu를 말하며, 여기서 Ru는 상기에서 정의한 알킬기이다.
"다이알킬아미노기"는 라디칼 -NRuRv를 의미하며, 여기서 Ru및 Rv는 같거나 다른 것으로 각각 상기에서 정의한 알킬기이다.
"약제학적으로 허용 가능한 이의 프로드럭"은 상기 구조식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물을 물리학적 조건하에서 전환시키거나 또는 가용매 분해할 수 있는 화합물을 의미한다.
"약제학적으로 허용 가능한 이의 용매화물"은 상기 구조식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물의 생물학적 활성 성분의 생물학적인 유효성 및 물성을 유지하는 용매화물을 의미한다.
약제학적으로 허용 가능한 이의 용매화물의 예로는 상기 구조식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물을 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산, 또는 에탄올아민과 함께 결합시키는 것을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다.
고체 제제화의 경우에 있어서, 본 발명의 화합물은 발명의 범위 안에 속하는 것으로, 안정 및 준안정 결정 형성과 등방성 및 비결정 형성과 같은 다른 형태로 존재할 수 있다는 것을 설명하고 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 이의 염"은 자유 산 및 염기 그리고 생물학적 또는 다른점에서 고려되지 않은 생물학적 유효성과 물성을 유지하는 염을 의미한다.
약제학적으로 허용 가능한 이의 염의 예로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포름에이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵탄오에이트, 프로피오레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙신에이트, 서버레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시엔조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 만델레이트를 포함하며, 여기에 한정되지는 않는다.
만일 신규성 화합물이 염기일 경우, 목적하는 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 퓨마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산과 같은 유기산, 글루콘산 및 갈락투론산과 같은 피라노시딜 산, 시트르산 및 타르타르산과 같은 알파-하이드록시산, 아스파르트산 및 글루탐산과 같은 아미노산, 벤조산, 신남산 등과 같은 방향족산, p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등과 같은 설폰산을 갖는 자유염기의 처리방법을 포함하는 것으로, 이는 통상적으로 당업자에게 알려져 있는 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다.
만일 신규성 화합물이 산일 경우, 목적하는 염은 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리금속 또는 알칼리토금속 하드록사이드 등의 무기 또는 유기염기를 갖는 자유산의 처리방법을 포함하는 통상적으로 당업자에게 알려져 있는 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기의 적절한 염들의 구현예로는 글리신과 아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민과 같은 아미노산들로부터 얻어진 유기염, 그리고 피페리딘, 몰포린 및 피페라진과 같은 사이클릭 아민; 그리고 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 얻어진 무기염들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단일 입체 이성질체, 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체의 라세미체 및/또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 단일 입체이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위안에 포함된다. 바람직하게, 본 발명의 화합물, 및 이의 프로드럭, 이의 염들 및 이의 용매화물은 다음 구조식 (Ia)로 나타낸다.
일반적으로 종래 기술에 의해 설명된 것처럼, 광학적으로 순수한 한 개의 키랄중심(즉, 하나의 대칭 탄소 원자)을 갖는 화합물은 본질적으로 두 개의 가능한 거울상 이성질체(즉, 거울상적으로 순수한) 중의 하나로 구성된 것이고, 광학적으로 순수한 한 개 이상의 키랄중심을 갖는 화합물은 순수한 부분입체이성질체 및 순수한 거울상이성질체 중의 하나이다. 바람직하게, 본 발명의 화합물은 적어도 90%의 광학적으로 순수한 형태로 사용되는데, 즉 단일 이성질체(80%의 거울 이성질체 대부분("e.e.") 또는 부분입체이성질체를 대부분("d.e"))를 적어도 90%, 더 바람직하기로는 적어도 95%(90% e.e. 또는 d.e.), 보다 바람직하게는 적어도 97.5%(95% e.e. 또는 d.e.), 그리고 가장 바람직하기로는 적어도 99%(98% e.e. 또는 d.e.)를 함유하는 거품 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물, 조성 및 방법에 있어서, 바람직하게 Ar은 Y부의 파라(para) 위치에 상기에 정의된 바와 같은 적합한 치환체를 사용하여 치환된 아릴기이다. 바람직하게 적합한 치환체는 할로겐 원자, 알킬기, O-알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 S-알킬기이다.
부가적으로, R은 알킬기, 바람직하게는 알킬기-(CH3)2-S-알킬이며, 그리고 더 바람직하게는 알킬기-C(CH3)2-S-CH2-헤테로아릴인 것이 바람직하다.
구조식 (I)에 속하는 특히 바람직한 화합물은
2(S)-N-하이드록시-3,3-다이메틸-2-[(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
2(S)-N-하이드록시-3,3-다이메틸-2-[(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(피리드-2-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(피리드-2-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
N-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐]-S-[(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)메틸]-D-페니실아민,
N-[(4-(4-아이오도페녹시)벤젠설포닐]-S-[(피리드-2-일)메틸]-D-페니실아민,
2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(피리드-2-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-아이오도페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
N-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐]-S-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-D-페니실아민,
2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(피리드-2-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-메틸페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸설파닐-2-[(4-(피리드-4-일옥시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸설파닐-2-[(4-{(피리드-4-일)설파닐}벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(1H-이미다졸-4-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(1-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드, 그리고
2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-메틸설파닐-2-[(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드; 그리고 이의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭(prodrug), 이의 염 및 이의 용매화물을 포함하고 있다.
본 발명은 구조식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이의 프로드럭, 이의 염 또는 이의 용매화물을 포유동물의 조직에 투여함으로써, 메탈로프로테이나제 활성을 억제하는 방법을 나타낸다. MMPs(스트로멜리신, 콜라게나제, 젤라티나제 및/또는 마트리리신을 포함하는) 및/또는 TNF-α 전환제와 같은 메탈로프로테이나제의 억제제로서 본 발명의 화합물의 활성은 시험관내(in vivo) 및/또는 생체밖(in vitro)분석을 포함하면서 종래 당업자가 이용할 수 있는 임의의 방법으로 측정할 수 있다. 활성 측정을 위한 적합한 분석의 예는 문헌에 개시되어 있는 것을 포함한다[Anal.Biochem., vol. 147, p.437(1985), Anal.Biochem., vol. 180, p.110(1989), FEBS, vol. 96, p.263(1992) 및 유럽특허출원 제 0 606 046 호].
상기 구조식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭, 이의 염 또는 이의 용매화물의 투여는 종래 당업자가 이용할 수 있는 임의의 허용 가능한 투여 방식에 의해서 수행할 수 있다. 적합한 투여 방식의 구현예는 경구, 코, 안내, 비경구, 국소, 경피 및 직장을 포함한다. 바람직하게는 경구 투여방법이다.
상기 구조식 (Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭, 이의 염 및 이의 용매화물은 당업자가 인식할 수 있는 임의의 적절한 약제학적 형태의 약제학적 조성으로 투여될 수 있다. 적절한 약제학적 형태는 정제, 가루, 캡슐, 좌약, 현탁액 및 에어로졸과 같은 고체, 반고체, 액체, 또는 동결 건조된 제제화를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다. 바람직하게 약제학적 형태는 경구 투여용 정제 또는 캡슐이다. 약제학적 조성은 사용 의도에 의존하는 다른 약제학적 활성제 뿐만 아니라, 적절한 부형제, 희석제, 매개체 및 담체(carriers)를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다.
약제학적 조성 중에서 적절한 약제학적 형태를 제조하는 용인할 수 있는 바람직한 방법은 종래 당업자에게 알려져 있다. 약제학적 제조의 예를 들면, 경구, 비경구, 국소, 질내, 비내, 기관지내, 안내, 귀내 및/또는 직장내 투여에 대한 목적 생성물을 얻기 위하여, 혼합, 과립화 및 정제형이 필요할 때는 가압, 또는 적당한 성분을 혼합, 여과 및 용해와 같은 단계를 포함하는 약제학자의 다음의 통상적인 기술로서 제조될 수 있다.
고체 또는 액체의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 매개체 또는 부형제는 약제학적 조성에 의해서 사용할 수 있다. 고체 담체의 구현예는 전분, 락토오스, 칼슘 설페이트 이수화물, 백색의 흙(terra allba), 슈크로스, 탈크, 젤라틴, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 및 스테아린산을 포함할 수 있다. 액체 담체의 구현예는 시럽, 땅콩 기름, 올리브 기름, 살린 용액, 및 물을 포함할 수 있다. 담체 또는 희석제는 적절한 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트 단독으로 또는 왁스와 함께 있는 적절한 지속성약물방출(prolonged-release) 물질을 포함할 수 있다. 액체 담체를 사용했을 때는 엘릭서, 에멀젼, 소프트 젤라틴 캡슐, 멸균 주사액(즉, 용액), 또는 비수용성 또는 수용성 액체 현탁액의 형태로 제조할 수 있다.
활성 화합물(즉, 구조식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭, 이의 염 또는 이의 용매화물)은 적어도 치료학적 유효량의 약제학적 조성의 복용량을 포함하고 있으며, 바람직하게는 1종 또는 그 이상의 약제학적 투여 방식으로서 제조할 수 있다. 포유동물 숙주에 대한 전형적인 조제 단위는 숙주 체중의 ㎏당 활성 화합물의 0.1∼500 ㎎의 양을 함유하고 있으며, 바람직하게는 0.1∼200 ㎎, 보다 바람직하게는 50 ㎎ 또는 그 이하, 그리고 가장 바람직하게는 약 10 ㎎ 또는 그 이하로 함유한다. 선택적 복용량의 예를 들면, 연고나 크림같은 형태로 경구적 투여; 좌약과 같은 직장투여; 주입에 의한 비경구적 투여; 또는 질내, 비내, 기관지내, 귀내 또는 안내 침출물로써 계속적인 투여를 포함하는 임의의 공지된 투여 방법에 의해 메탈로프로테이나제 활성을 억제함으로써, 조정된 포유동물, 즉 치료가 필요한 사람 환자에 투여할 수 있다.
투여되는 본 발명의 화합물, 이의 염, 이의 용매화물 및/또는 프로드럭의 함량은 특이 메탈로프로테이나제 억제를 포함하는 많은 인자들을 근거로 하고 있는데, 이는 신진대사 안정성 및 본 발명의 화합물이 사용된 특정 활성, 그리고 투여방식을 고려하는 억제에서 포유동물 조직 특성을 원하는 억제도로 억제할 수 있다. 종래 기술 중 어떤 것은 종래 당업자들에게 알려진 방법에 의해 적합한 투약을 쉽게 결정할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭, 이의 염 또는 이의 용매화물을 하루에 체중당 0.1∼100 ㎎/㎏의 범위로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 이의 염, 이의 용매화물 및 이의 프로드럭은 종래에 쉽게 이용할 수 있는 출발 물질을 이용한 기술로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 바람직한 제조방법은 다음에 설명된 바와 같다. 다음 반응식들에서 다른 방법으로 나타내지 않는 한 R, Ar 및 Y는 다음에 명백하게 정의된 바와 같다.
반응식 1
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 구조식 (II)의 하이드록사믹 에시드(즉, 구조식 (I)로 표시되는 화합물, 이때 X는 NH-OH이다)는 1,1'-카르보닐이미다졸, N-(다이메틸아미노프로필)-N'-에틸 카르보이미드, 벤젠트리아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 또는 프로판 포스포닉 안하이드라이드와 같은 적절한 펩티드 결합제의 존재하에, 상응하는 구조식 (III)의 카르복실산(즉, 구조식 (I)로 표시되는 화합물, 이때 X는 OH이다)과 하이드록실아민을 다이메틸포름아마이드와 같은 불활성 극성 용매에서 반응시켜 제조할 수 있다. 선택적으로, 구조식 (IV)의 화합물은 구조식 (II)의 하이드록사믹 에시드를 얻기 위하여, THF/t-부탄올/다이클로로메탄 또는 물/다이클로로메탄과 같은 적절한 용매 혼합물에 바람직하게는 0 ℃의 온도에서 하이드록실아민과 반응시킬 수 있다. 구조식 (IV)의 화합물은 일반적으로 다이클로로메탄 용매에 -78 ℃∼실온에서, 바람직하게는 다이메틸포름아마이드의 촉매량 존재하에, 티오닐 클로라이드 또는 옥살일 클로라이드와 구조식 (III)의 카르복실산을 반응시켜, 분리과정 없이 계속 반응시키기에 유용한 형태로 제조할 수 있다.
선택적으로, 상기 설명된 결합반응은 구조식 (V)로 표시되는 화합물을 얻기 위해, 구조식 (III)(또는 IV)의 화합물 및 O-보호된 하이드록실아민 유도체를 사용하여 수행할 수 있으며, 여기서 Pg는 벤질, tert-부틸, t-부틸다이메틸실릴, 또는 t-부틸다이페닐실릴과 같은 보호기이다. 통상적인 방법을 사용하여 구조식 (V) 화합물의 비보호화로 구조식 (II)의 화합물을 제공할 수도 있다[예를 들면, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience 1991].
다음 반응식 2에 나타낸 것처럼, 구조식 (III)의 카르복실산은 문헌에 공지된 방법과 같은 이상(biphasic)의 기본 조건하에, α-아미노산과 구조식 (VIII)의 아릴설포닐클로라이드를 반응시킴으로써, 제조할 수 있다["The Chemistry of the Amino Acids", J.P. Greenstein 및 M.Winitz, Rober E. Krieger Publishing Company, 1984, p.886∼889].
반응식 2
상기 α-아미노산은 상업적으로-구입하거나, 또는 종래기술에 잘 알려져 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 구조식 (III)의 카르복실산은 아민의 설포닐화에 대한 종래 당업자들에게 알려진 다양한 반응조건하에서, α-아미노산 유도체(이때 Pg는 문헌에 설명된 바와 같이 적절한 보호기이다["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience 1991])와 구조식 (VIII)의 아릴설포닐 클로라이드의 반응시켜 구조식 (VI)의 설폰아마이드를 얻은 다음에 제조할 수 있다. 구조식 (III)의 산을 얻기 위한 구조식 (VI)의 비보호화는 적절한 보호기 Pg로서 수행할 수 있다. 종래 당업자들에게 분명한 것처럼, 상기 아미노산 측쇄의 R 또는 아릴기 Ar의 기능성 조작은 구조식 (VI)을 구조식 (III)으로 비보호화하기 전에 구조식 (VI) 단계에 쉽게 영향을 미칠 수 있다. 아미노산 유도체인 구조식 (VII)는 상업적으로 구입하거나, 또는 종래 기술에 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 3
D-페니실아민과 트리메틸실릴 클로라이드 또는 다이메틸텍실실릴 클로라이드와 같은 트리알킬클로로실란의 몰 당량, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU) 또는 다이이소프로필아민과 같은 적절한 염기의 몰 당량을 DMF와 같은 적당한 용매에 녹여 약 25 ℃의 온도에서 1∼6시간 동안 처리하여 구조식 (VII-A)로 표시되는 실릴 에스테르를 제공할 수 있다. R4의 정의는 구조식 (VII-A)로 표시되는 실릴 에스테르를 얻기 위해 사용된 반응물에 의존하며, 종래 기술의 한 방법에 의해 인식될 수 있다. S-알킬화된 구조식 (VII-B)의 실릴 에스테르를 얻기 위하여, 상기 구조식 (VII-A)의 에스테르 용액은 분리없이, 부가적으로 DBU(적어도 1몰 당량) 및 알킬화제 R5-X(이때 R5는 알킬기, 바람직하게는 CH2-헤테로아릴기이다)를 첨가하여 처리할 수 있다. 구조식 (VII-C)의 설폰아마이드 실릴 에스테르를 제공하기 위하여, 상기 구조식 (VII-B)의 결과용액을 다시 분리없이, 구조식 (VIII)의 아릴 설포닐 클로라이드를 사용하여 처리할 수 있다. 구조식 (III-A)의 목적 산을 제공하기 위하여, 구조식 (VII-C)의 실릴 에스테르를 가수분해하에 워크업(Work-up) 또는, 더 안정한 실릴 에스테르의 경우에 있어 산성 메탄올을 사용하는 간단한 처리방법을 사용한다.
반응식 4
구조식 (VIII)의 아릴 설포닐 클로라이드는 상기 반응식 4에 개요된 바와 같이, 상응하는 아릴 페닐 에테르(IX, 이때 Y=O) 및 아릴 페닐 설파이드(IX, 이때 Y=S)의 클로로설포닐레이션에 의해 대부분 쉽게 얻을 수 있다. 일반적으로, 1,2-다이클로로에탄 또는 다이클로로메탄과 같은 적절한 불활성 용매에 구조식 (IX)와 1몰 당량을 약간 넘는 클로로설폰산을 녹여 -20∼25 ℃의 온도에서 1∼20 시간 동안 처리하여 상응하는 설폰산 유도체를 얻을 수 있다. 구조식 (X)는 분리없이 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드 및 DMF 촉매를 사용하는 반응에 의해 구조식 (VIII)의 설포닐 클로라이드로 전환된다. 어떤 경우는, 과량의 클로로설폰산이 구조식 (X)의 중간매개체를 통해 구조식 (IX)를 직접 구조식 (VIII)으로 효과적으로 전환시킨다. 구조식 (IX)의 화합물은 상업적으로-구입할 수 있거나, 또는 울만(Ullman) 반응에 의해 상업적으로 구입한 물질로부터 종래 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있다.
구조식 (I)로 표시되는 다른 화합물들은 상기 설명된 일반적인 방법과 유사한 방법으로 종래 당업자들에게 알려진 방법에 의해서 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용된 본 발명의 구조식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭, 이의 염 또는 이의 용매화물의 특정한 실시예는 다음에 설명되어 있다.
다음의 특정한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 첨부된 청구항에 정의된 본 발명의 범위안에 한정되는 것은 아니다. 이러한 실시예는 본 발명의 화합물의 바람직한 구현예를 포함한다.
실시예 1. 구조식 (VIII-A)로 표시되는 중간체 화합물의 제조.
실시예 1(a). 4-페녹시벤젠설포닐 클로라이드{Vlll-A: Z=H}
다이클로로메탄 200 ㎖에 페닐 에테르 42.5 g(0.25 mol)을 녹여 교반시킨 용액에 -20 ℃ 온도의 아르곤하에서, 클로로설폰산 23.3 g(0.20 mol)을 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응액을 실온까지 천천히 올렸다. 16시간 동안 반응시킨 후, 이소옥탄 150 ㎖을 첨가하고, 반응용액을 오일성 잔여물로 농축시켰다. 이를 1:3의 다이클로로메탄/이소옥탄 200 ㎖에 재용해시켜 냉각하고 약 100 ㎖로 재농축하여 고체를 얻었다. 상층액은 따로 모으고, 고체는 추가적으로 이소옥탄을 사용하여 분쇄하고 진공하에서 건조하여 4-페녹시벤젠 설폰산 잔사 55.2 g을 얻었다. 잔사 산(acid)을 다이클로로메탄 200 ㎖에 녹이고, 옥살일 클로라이드 22 ㎖(32 g, 0.25 mo|), N,N-다이메틸포름아마이드 2.5 ㎖을 차례로 첨가하였다. 2일 동안 반응시킨 후, 반응액을 얼음물 200 ㎖에 붓고, 헥산 400 ㎖으로 추출하였다. 유기층은 물 100 ㎖와 소금물 100 ㎖로 씻어주고, 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다. 다이클로로메탄/이소옥탄의 잔여물의 재결정으로 흰색 고체의 4-페녹시벤젠설포닐 클로라이드 38.5 g을 얻었다:
녹는점 41.5℃;1H-NMR (CDCl3):δ7.10(apparent t,4H,J=7Hz), 7.28(t,1H,J=7Hz), 7.46(t, 2H, J=8Hz), 7.98(d, 2H, J=8.8Hz).
실시예 1(b). 4-(4-메틸페녹시)벤젠설포닐 클로라이드{VIII-A: Z=CH3}
얼음상에서 다이클로로메탄 2 ㎖을 처리한 4-메틸다이페닐 에테르용액 1.84 g(10.0 mmol)[J. cHem. SOC., Perkin Trans. 1; 1992, 407∼408]에 다이클로로메탄 2 ㎖중에 있는 클로로설폰산(0.73㎖, 11.0 mmol)을 적가하였다. 이러한 혼합물을 0 ℃에서 실온까지 2시간 동안 교반한 다음, 옥살일 클로라이드(11.14㎖, 13.0 mmol), DMF 0.15 ㎖를 차례로 적가하였다. 결과 혼합물을 40 ℃까지 1시간 동안 가열한 다음, 2시간 이상 실온으로 올렸다. 반응 혼합물을 얼음상-pH 7 포스페이트 완충액(50㎖)에 붓고 EtOAc:헥산(4:3)(3×150 ㎖)으로 추출하였다. 혼합 유기층을 소금물(75㎖)로 씻었다. 수용액층은 EtOAc/헥산(4:3)(150 ㎖)으로 추출하였다. 유기층은 Na2SO4로 건조시키고 진공하에서 증발시켜서 흰색 고체인 잔사 생산물을 얻었다. 고체를 헥산으로 분쇄하고 여과하여 모은 다음, 고진공하에서 건조시켜서 흰색 고체의 4-(4-메틸페녹시)벤젠설포닐 클로라이드를 얻었다:
녹는점 295∼300℃;1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.34(s,3H), 6.91∼6.99(dd,J=7.7,8.4Hz, 4H), 7.24∼7.27(d,J=8.4Hz,2H), 7.61∼7.63(d, J=8.1Hz,2H).
C13H1103SCl에 대한 분석계산값: C, 55.22; H, 3.92; S, 11.34; C|, 12.71. 측정값: C, 55.06; H, 3.95; S, 11.28; Cl, 12.71.
다음도 비슷한 방법으로 제조되었다:
실시예 1(b). 4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐 클로라이드{VIII-A: Z=Br}: 출발물질 4-브로모바이페닐 에테르(구입처:Aldrich)로부터 제조되었다.
녹는점 81℃.
실시예 1(c). 4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐 클로라이드{Vlll-A: Z=Cl}: 출발물질 4-클로로바이페닐 에테르(구입처:Transworld)로부터 제조되었다.
녹는점 61℃
실시예 1(d). 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐 클로라이드{Vlll-A: Z=F}: 출발물질 4-플루오로바이페닐에테르(구입처:Riedel-de Haen)로부터 제조되었다.
녹는점 76℃
실시예 1(e). 4-(4-아이오도페녹시)벤젠설포닐 클로라이드{Vlll-A: Z=l}: 출발물질 4-아이오도바이페닐 에테르(구입처:Transworld)로부터 제조되었다:
녹는점 85∼88℃.
실시예 1(f). 4-(4-시아노페녹시)벤젠설포닐 클로라이드{Vlll-A: Z=CN}: 출발물질 4-시아노바이페닐 에테르(구입처:Transworld)로부터 제조되었다:
녹는점 98∼102℃
실시예 1(g). 4-(4-트리플루오로메틸페녹시)벤젠설포닐 클로라이드{Vlll-A: Z=CF3}: 출발물질 4-트리플루오로메틸바이페닐 에테르로부터 제조되었다[J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1988, 3229∼3232]:
녹는점 265∼270℃;1H-NMR(CDCl3):δ7.04(d, J=8.4Hz, 2H), 7.14(d, J=8.7Hz, 2H), 7.65(d, J=8.8Hz, 2H), 7.73(d, J=8.7Hz, 2H).
C13H803SF3Cl(336.71)에 대한 분석 계산값: C, 46.34; H, 2.39; S, 9.52. 측정값: C, 46.34; H, 2.49; S, 9.37.
실시예 1(h). 4-(피리드-2-일)옥시벤젠설포닐 클로라이드
출발물질 2-페녹시피리딘(구입처:ICN)로부터 제조하였다:
1H NMR(CDCl3):δ 8.25(m, 1H), 8.05(d, 2H, J=9 Hz), 7.81(t, 1H, J=8Hz), 7.34(d, 2H, J=9Hz), 7.15(dd, 1H, J=7 ＆ 5Hz), 7.06(d, 1H, J=8Hz).
실시예 2. 구조식(VIIl)인 중간 물질의 제조.
실시예 2(a) 4-(피리드-4-일)옥시벤젠설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드
아세토니트릴(8 ℓ)에 4-(피리드-4-일)옥시벤젠설폰산(1.3 kg)을 넣은 현탁액에 N,N-다이메틸포름아마이드(12.35 ㎖)를 첨가하고 점성이 있는 반응 혼합물을 75℃까지 가열하였다. 티오닐 클로라이드(756 ㎖)를 30분 이상, 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물은 서서히 점성이 없어지고 45분 후에는 균일하게 됨으로써, 반응이 완성되었다. 용매(4 ℓ)를 진공하에서 증발시키고 tert-부틸 메틸 에테르(4 ℓ)를 첨가하였다. 현탁액은 불활성 공기하에서 여과시켰다. 여과물을 tert-부틸 메틸 에테르(2 ℓ)로 세척하고 고체는 진공하에서 건조시켜서 흡습성인 진주빛 박편의 4-(피리드-4-일)옥시벤젠설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드(1.35 kg)를 얻었다:
녹는점 182℃;1H NMR(CDCl3):δ 8.87(d, J=7Hz, 2H), 8.24(d, J=8.5Hz, 2H), 7.50(d, J=8.5Hz, 2H), 7.43(d, J=7Hz, 2H).
출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
건조 1,2-다이클로로에탄(3000 ℓ)에 4-페녹시피리딘 1.00 kg(5.85 mol)을 녹여 격렬히 교반한 용액[Tetrahedron, 1978, 34, 2069∼2076]에 -10 ℃ 온도의 아르곤 기류하에서, 반응온도를 0 ℃이하로 유지하는 속도로 클로로설폰산(974 ㎖)을 첨가하였다. 클로로설폰산의 반을 첨가한 후, 발열이 정지되었다. 냉각조를 제거하고 클로로설폰산을 3시간 이상 계속 첨가하는 동안, 반응액의 온도가 실온까지 올라갔다. 아르곤으로 계속적으로 정화하는 동안, 격렬하게 교반한 반응 혼합물은 45℃까지 가열되었다. 20시간 동안 반응시킨 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 격렬하게 교반된 얼음 냉각물(5 ℓ)에 천천히 부었다. 고체의 인산칼륨 트리베이직(212 g)을 혼합물에 첨가하고 10분 동안 교반하면서 수산화나트륨(2M)을 pH 2가 될 때까지 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 수산화나트륨(2M)을 첨가하여 pH가 7이 되었다. 교반은 5분 동안 계속하였고, 그런 다음 유기층은 유출시켜서 버렸다. 혼합물을 다이클로로메탄(2 ℓ)으로 두 번 추출하고 유기층은 유출시켜 버렸다. 나머지 수용액층은 다이클로로메탄(6 ℓ)에 테트라부틸암모늄 브롬화물(940 g)을 첨가한 용액으로 추출하고, 2M 수산화나트륨 수용액으로 수용액층을 pH 7로 조절하였다. 추출은 두 번 더 반복하였고, 혼합되어 있는 유기층은 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔여물은 에틸 아세테이트(8 ℓ, 건조)에 20% 에탄올이 혼합된 용액으로 녹이고, 염화수소기체를 pH 1이 되도록 첨가하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 침전 용매 혼합물(에틸 아세테이트 중의 20% 에탄올, 2 ℓ)로 세척하였다. 고체를 15시간 동안 45 ℃의 진공하에서 건조하여 흰색 분말고체의 4-(피리드-4-일)옥시벤젠설폰산(1.3 kg)을 얻었다.
녹는점 dec. 〉275℃;1H NMR(DMSO-d6):δ 8.86(dd, J=1.5, 7.4Hz, 2H), 7.84(dd, J=1.5, 7Hz, 2H), 7.54(dd, J=1.5, 7.4Hz, 2H), 7.35(dd, J=1.5, 7Hz, 2H).
C11H9NO4S에 대한 분석 계산값: C, 52.58; H, 3.61; N, 5.57; S, 12.76.
측정값: C, 52.50; H, 3.69; N, 5.51; S, 12.67.
실시예 2(b). 4-(피리드-4-일)설파닐벤젠설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드
출발물질을 4-(페닐설파닐)피리딘으로 하여 상기 실시예 2(a)와 같은 방법으로 제조하였다[J. Am. Chem. SOC. 1937, 59, 2697]:
녹는점 194℃;1H NMR(CDCl3): δ 8.61(d, J=7Hz, 2H), 8.25∼8.20(m, 2H), 7.93∼7.8(m, 2H), 7.48(d, J=7Hz).
실시예 3. 구조식(III-A)인 화합물의 제조
실시예 3(a). S-[(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)메틸]-N-[4-(4-플루오로페녹시) 벤젠설포닐]-D-페니실아민{III-A, W=(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)CH2S, Z=F}
DMF(7 ㎖)에 D-페니실아민(0.500 g, 3.35 mmol)을 녹인 현탁액에 다이이소 프로필에틸아민(0.70 ㎖, 4.0 mmol), 다이메틸텍실실릴(dimethylthexylsilyl) 클로라이드(0.725 ㎖, 3.68 mmol)를 차례로 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 반응시킨 후에, 용액을 0 ℃로 냉각하고, DBU(1.59 ㎖, 10.7 mmol), 2-클로로메틸-1-벤질-1H-이미다졸 하이드로클로라이드(0.977g, 4.02 mmol, Maybridge)를 차례로 첨가하였다. 용액을 실온이 되도록 두었다. 3시간 동안 반응시킨 후에, 용액을 0 ℃로 재냉각하고, 다이이소프로필에틸아민(0.70 ㎖, 4.0 mmol), 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐 클로라이드(1.01 g, 4.O mmol)을 차례로 첨가하였다. 용액을 천천히 실온까지 데우고, 5시간 동안 교반한 다음, 소금물과 에틸 아세테이트로 분획하였다. 유기층은 소금물로 세척하고 셀라이트(celite)를 통해 여과하고 농축하였다. 잔여물은 메탄올(50 ㎖)로 녹이고 아세트산(0.400 ㎖)을 처리하였다. 실온에서 2시간 후에, 용액을 농축하여 잔여물은 5% 메탄올/다이클로로메탄을 용리제로 사용하여 정제하였다. 25% 다이에틸 에테르/헥산을 처리한 잔여물의 분쇄로 흰색 고체인 S-[(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)메틸]-N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-D-페니실아민을 52% 수율로 얻었다:
녹는점 172∼173℃;1H-NMR(CDCl3): δ1.29(s,3H), 1.44(s,3H), 3.75∼4.02(m, 3H), 5.29(s, 2H), 6.95∼7.65(m, 15H).
C28H28FN3O5S2에 대한 분석 계산값: C, 59.03; H, 4.95;N, 7.38; S, 11.26.
측정값: C, 58.77; H,4.97; N,7.33; S, 11.07.
실시예 3(b)∼3(n)도 비슷한 제조방법으로 제조되었다:
실시예 3(b). N-[4-(4-Br-브로모페녹시)벤젠설포닐]-S-[(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)메틸]-D-페니실아민{lll-A, W=(1-벤질-1H-이미다졸-2- 일)CH2S, Z=Br}.
녹는점 176∼177℃; H-NMR(CD3OD):δ 1.36 ＆ 1.41(2s, 6H), 3.67(s, 1H), 4.00(m, 2H), 5.36(s, 2H), 7.01∼7.85(m, 15H);
FAB HRMS: 예상값(M+Cs)=761.9708. 측정값 (M+Cs)=761.9728
C28H28BrN3O5S2에 대한 분석계산값: C, 53.33; H, 4.48; N, 6.66; S, 10.17.
측정값: C, 53.25; H, 4.43; N, 6.59; S, 10.06.
실시예 3(C). N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-S-[(피리드-2-일)메틸]-D-페니실아민{lH-A, W=(피리드-2-일)CH2S, Z=F}
녹는점 194℃;1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.33(s, 6H), 3.85∼3.97(m, 3H), 7.12(d, J=9 hz, 2H), 7.18∼7.54(m, 6H), 7.70∼7.79(m, 1H), 7.84(d, J=9Hz, 2H), 8.3(d, J=10Hz, 1H), 8.4(d, J=4Hz, 1H), 12.68(br s, 1H).
C23H24N2O5S2에 대한 분석 계산값: C, 56.31; H, 4.73; N, 5.71.
측정값: C, 56.06; H, 4.78; N, 5.64.
실시예 3(d). N-[4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐]-S-[(피리드-2-일)메틸]-D-페니실아민{III-A, W=(피리드-2-일)CH2S, Z=Br}
녹는점 165∼168℃;1H-NMR(CD3OD): δ1.39(s, 3H), 1.45(s, 3), 3.92∼3.99(m, 2H), 7.03∼7.12(dd, J=9 ＆ 2Hz, 4H), 7.24∼7.26(m, 1H), 7.53∼7.60(m, 3H), 7.82∼7.90(m, 3H), 8.52(d, J=3Hz, 1H).
C23H24N3O5S2FㆍO.2 H2O에 대한 분석 계산값: C, 49.77; H, 4.25; N, 5.05.
측정값: C, 49.93; H, 4.19; N, 4.12.
실시예 3(e). N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-S-[(피리드-3-일)메틸]-D-페니실아민{III-A, W=(피리드-3-일)CH2S, Z=F}.
녹는점 200∼201℃;1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.35(s, 6H), 3.87(m, 3H), 7.11∼8.60(m, 12H), 8.25(br s, 1H).
C23H23FN2O5S2ㆍ0.3 H2O에 대한 분석 계산값: C, 55.49; H, 4.82; N, 5.63.
측정값: C, 55.34; H, 4.67; N, 5.6.
실시예 3(f). N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-S-[(피리드-4-일)메틸]-D-페니실아민{III-A, W=(피리드-4-일)CH2S, Z=F}
녹는점 197℃;1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.34(s, 6H), 3.80∼4.00(m, 3H), 7.00∼8.80(m, 13H). 8.25(s, 1H).
C23H23FN2O5S2ㆍ0.1H2O에 대한 분석 계산값: C, 56.11; H, 4.75; N, 5.69.
측정값: C, 55.78; H, 4.75; N, 5.73.
실시예 3(g) N-[4-(4-메틸페녹시)벤젠설포닐]-S-[(피리드-2-일)메틸]-D-페니실아민{III-A, w=(피리드-2-일)CH2S, Z=Me}
녹는점 185∼187℃;1H-NMR(CD3OD):δ1.39(s, 3H), 1.44(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.92∼4.01(m, 3H), 6.98∼7.04(m, 4H), 7.25∼7.28(m, 3H), 7.54(d, J=7Hz, 2H), 7.82∼7.85(m, 3H), 8.42(d, J=6Hz, 1H).
C24H23N3O5S2ㆍ0.35CH2Cl2에 대한 분석 계산값: C, 56.64; H, 5.21; N, 5.43.
측정값: C, 56.48;H, 5.32;N, 5.67.
실시예 3(h). N-[4-(4-시아노페녹시)벤젠설포닐]-S-[(피리드-2-일)메틸]-D-페니실아민{III-A, W=(피리드-2-일)CH2S, Z=CN}
녹는점 170∼173℃;1H-NMR(CD3OD): δ 1.42(s.3H), 1.44(s, 3H), 3.82∼4.01(m, 3H), 7.19∼7.23(m, 5H), 7.60(d, J=5Hz, 1H), 7.79(d, J=4Hz, 3H), 7.95∼7.98(d, J=9Hz, 2H), 8.42∼8.43(d, J=5Hz, 1H).
C24H23N3O5S20.7H2Oㆍ0.6CH2Cl2에 대한 분석 계산값: C, 52.23;H, 4.82;N, 7.28
측정값: C,52.22;H, 4.87;N, 7.38.
실시예 3(i) N-[4-(4-요오드페녹시)벤젠설포닐]-S-[(피리드-2-일)메틸]-D-페니실아민{III-A, W=(피리드-2-일)CH2S, Z=l}
녹는점 177∼180℃;1H-NMR(CD3OD):δ1.40(s,3H), 1.44(s, 3H), 3.87∼4.01(m, 3H), 6.91(d,J=8Hz,2H), 7.10(d,J=9Hz, J=2H), 7.32∼7.56(m, 1H), 7.77(d, J=8Hz,1H), 7.81∼7.89(m,4H), 8.44(d, J=5Hz,2H).
C23H23N2O5S2lㆍ0.1H2O에 대한 분석 계산값: C, 46.15; H, 3.94; N, 4.65.
측정값: C, 46.15; H, 3.95; N, 4.51.
실시예 3(j). N-[4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤젠설포닐]-S-[(피리드-2-일)메틸]-D-페니실아민{III-A, W=(피리드-2-일)CH2S, Z=CF3}
녹는점 182∼185℃;1H-NMR(CD3OD): δ1.36(s, 3H), 1.41(s, 3H), 3.83∼3.98(m, 3H), 7.14∼7.30(m, 4H), 7.51(d, J=8Hz, 2H), 7.69∼7.91(m, 4H), 8.41(d, J=4Hz, 2H).
C24H23N2O5S2F3ㆍ0.35 헥산에 대한 분석 계산값: C, 54.92; H, 4.93; N, 4.91.
측정값: C, 55.07; H, 5.01; N, 5.06.
실시예 3(k). N-[4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐]-S-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-D-페니실아민{III-A, W=(5-메틸이이속사졸-3-일)CH2S, Z=Br}
녹는점 119℃;1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.35(s, 6H),2.4(s, 3H),3.3(br s, 1H), 3.73(d,J =14Hz,1H),3.79(d, J=14Hz,1H), 6.21(s, 1H), 7.1∼7.2(br s, 1H),7.13(d, J=9Hz, 2H),7.15(d, J=9Hz, 2H), 7.68(d, J=9Hz,2H), 7.82(d, J=9Hz, 2H).
C22H23BrN2O6S2ㆍ0.1H2Oㆍ0.3CHCl3에 대한 분석 계산값: C, 45.16; H, 3.99;N, 4.72.
측정값: C, 45.24; H, 4.03; N, 4.7.
실시예 3(l). N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-S-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-D-페니실아민{III-A, W=(5-메틸이속사졸-3-일)CH2S, Z=F}
녹는점 112∼113℃;1H-NMR(DMSO-d6): δ1.35(s, 6H), 2.40(s, 3H), 3.3∼3.97(br s, 1H), 3.73(d, J=13Hz, 1H), 3.79(d, J=13Hz,1H), 6.24(s, 1H),6.9∼7.2(br s, 1H), 7.07(d, J=9Hz, 2H), 7.2∼7.38(m, 4H), 7.8(d, J=9Hz,2H).
C22H23FN2O6S2ㆍ0.1H2Oㆍ0.3 CHCl3에 대한 분석 계산값: C, 50.33; H, 4.45; N, 5.26.
측정값: C, 50.27; H, 4.35; N, 5.3.
실시예 3(m). S-벤질-N-[4-페녹시벤젠설포닐]-D-페니실아민{III-A,W=PhCH2S,Z=H}
녹는점 92∼95℃;1H-NMR(CDCl3):δ1.36(s, 3H), 1.59(s, 3H), 2.25(br s,1H), 5.46(d, J=10Hz,2H), 6.99∼7.39(m, 7H), 7.61∼7.85(m, 7H).
C24H26NO5S2ㆍ0.8 NH3에 대한 분석 계산값: C, 59.32; H, 5.89; N, 5.13.
측정값: C, 59.58; H, 5.92; N, 5.13.
실시예 3(n). S-(t-부톡시카르보닐)메틸-N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠-설포닐]-D-페니실아민{III-A, W=t-BuO2CCH2S, Z=F}
녹는점 75℃;1H-NMR(CDCl3): δ1.26(s, 3H), 1.34(s, 3H), 1.43(s, 9H), 3.16(d, J=15Hz, 1H), 3.26(d, J=15Hz, 1H), 3.76(d, J=8Hz, 1H), 6.5(br s, 1H), 6.94(d, J=9Hz, 2H), 6.97∼7.1(m, 4H), 7.82(d, J=9Hz, 2H).
C23H28FNO7S2ㆍ0.2CHCl3에 대한 분석 계산값: C, 51.84; H, 5.29; N, 2.61.
측정값; C, 51.79; H, 5.26; N, 2.70.
실시예 3(o). N-[4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐]-S-[1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-D-페니실아민{III-A, W=(1-메틸-1H-이미다졸-2-일 )CH2S, Z=Br}:
1H NMR(DMSO):δ1.20(s, 3H), 1.27(s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.79(s, 1H), 3.93(s, 2H), 6.81(s,1H), 7.06∼7.14(m,5H), 7.62(d,2H,J=9.0Hz), 7.70(d,2H,J=9.0Hz); C22H24O5N3S2Br에 대한 ESlMS 계산값: 554/556. 측정값: 554/556.
C22H24O5N3S2ㆍ0.08HOAc에 대한 분석 계산값: C, 45.59; H, 4.38; N, 7.51; S, 11.47; Br, 14.29. 측정값: C, 45.55; H, 4.37; N, 7.37; S, 11.46, Br, 14.34
실시예 3(p). N-[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐]-D-tert-류신{III-A,W=CH3,Z=Cl}.
다이클로로메탄(3 ㎖)과 DMF(1.5 ㎖)의 혼합용액에 D-tert-류신(0.250 g, 1.91 mmol, AldricH)을 넣은 현탁액에 N-메틸몰포린(0.50 ㎖, 4.55 mmol), 클로로트리메틸실란(0.30 ㎖, 2.36 mmol)을 차례로 첨가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체 첨가 깔대기를 통해 부분적으로 다이이소프로필에틸아민(0.300 ㎖, 1.72 mmol), 4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐 클로라이드(0.636 g, 2.10 mmol, 실시예 1(c)로부터 얻은)를 차례로 첨가하였다. 그런 다음, 반응 용액을 3.5시간 동안 실온에서 교반하고 에틸 아세테이트와 1N 소듐 바이설페이트사이로 분획하였다. 유기층은 소금물로 두 번 세척하고, MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔여물은 40% 에틸 아세테이트/헥산에 연이어 10% 메탄올/다이클로로메탄을 용리제로 하는 실리카겔 상으로 정제하여 흰색 고체인 N-[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐]-D-tert-류신을 62% 수율로 얻었다:
녹는점 138∼140℃;1H-NMR(CDCl3): δ0.949(s, 9H), 3.51∼3.54(d, 1H, J=10.3Hz), 5.55∼5.59(m, 1H), 6.94∼7.83(m, 8H).
FAB HRMS: 예상값(M+H)=398.0829, 측정값(M+H)=398.084O
실시예 3(q),3(r) 및 3(s)는 실시예 3(P)에서 제공한 과정에 따라 제조되었다:
실시예 3(q). N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-D-tert-류신{III-A,W=CH3,Z=F}.
녹는점 170∼174℃.
실시예 3(r). N-[4-페녹시벤젠설포닐]-D-tert-류신{III-A, W=CH3, Z=H}
녹는점 147∼150℃;1H-NMR(CDCl3):δ0.98(s, 9H), 3.59(d, J=10.7Hz, 1H), 5.17(d, J=10.5Hz, 1H), 6.99∼7.43(m, 6H), 7.77(d, J=7.0Hz, 3H).
C18H21NO5Sㆍ0.3H2O(368.82)에 대한 분석 계산값: C, 58.61; H, 5.90; N, 3.80.
측정값: C, 58.72; H, 5.90; N, 3.74.
실시예 3(s). N-[4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐]-D-(P-하이드록시)발린 {III-A, W=OH, Z=Br}
문헌에 설명되어 있는 방법에 의해 제조한 D-3-하이드록시발린을 출발물질로 하였다[J. org. Chem. 1996, 61, 2582∼2583];
녹는점 153∼154℃.1H NMR(DMSO-d6):δ0.88(s, 3H),1.07(s, 3H), 2.80(d, 1H, J=6.0Hz), 6.79(d, 1H, J=6.0Hz), 7.06∼7.11(m,4H), 7.62(d,2H, J=9.0Hz),7.76(d, 2H, J=8.1Hz); C17H18O6NSBr에 대한 ESIMS계산값: 444/446. 측정값: 444/446.
C17H18BrNO6S에 대한 분석계산값: C, 45.96; H, 4.08; N, 3.15; S, 7.22; Br, 17.98.
측정값: C, 45.73; H, 4.05; N, 3.08; S, 7.08, Br, 17.91.
다음도 비슷한 방법으로 제조되었다:
실시예 3(t). N-[4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐]-D-tert-류신{III-A,W=CH3,Z=Br}
실시예 3(u). N-[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐]-D-(β-하이드록시)발린{lII-A, W=OH, Z=Cl}
실시예 3(v). N-[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐]-D-발린{III-A, W=H, Z=Cl}
실시예 4. 구조식(III)인 화합물 제조
실시예 3(a)과 비슷한 방법으로 실시예 4(a), 4(b) 및 4(c)를 제조하였다.
실시예 4(a). S-벤질-N-[4-(피리드-4-일)옥시벤젠설포닐]-D-페니실아민
녹는점 105∼110℃;1H-NMR(DMSO-d6): δ1.35(s,6H), 3.39∼3.85(m,2H), 7.07(d,J=6Hz,2H), 7.34∼7.39(m,4H), 7.95(d,J=8Hz,3H), 8.41(d.J=9Hz,2H), 8.58(d,J=6Hz, 2H).
C23H24N2O5S2에 대한 분석계산값: C, 58.45; H, 5.12; N, 5.93.
측정값: C, 58.36; H, 5.16; N, 5.89
실시예 4(b). S-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-N-[4(피리드-4-일)옥시벤젠-설포닐]-D-페니실아민
녹는점: 90∼92℃;1H NMR(CDCl3): δ1.42(s,3H), 1.46(s,3H), 2.40(s,3H), 3.80(dd,3H,J=14.3, 19.3 Hz), 5.75(d,1H,J=10.2 Hz), 6.02(s,1H), 6.82(d,2H,J=6.5 Hz), 7.08(d,2H,J=8.7 Hz), 7.98(d,2H,J=8.7Hz), 8.40(d,2H,J=6.5 Hz);
C21H24O6N3S2에 대한 FAB HRMS 계산값 : 478.1107. 측정값: 478.1117.
C21H23O6N3S2ㆍ1.5H2O에 대한 분석 계산값: C,49.99;H,5.19;N,8.33;S,12.71.
측정값: C,49.57;H,4.94;N,8.15;S, 12.43.
실시예 4(c). S-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-N-[4(피리드-4-일)설파닐벤젠설포닐]-D-페니실아민
녹는점: 79∼85℃;1H NMR(DMSO-d6): δ 1.27(s,3H), 1.29(s,3H), 2.33(s,2H), 3.73(dd, 2H, J=1.6, 12.6Hz), 3.77∼3.83(m, 1H), 6.14(d, 1H, J=1.6Hz), 7.13(dd, 1H, J=1.6, 4.7Hz), 7.68(d,2H,J=8.7Hz), 7.85(d, 2H, J=8.7Hz), 8.32∼8.47(m,3H).
IR(KBr): 3425,3248,1713,1608,1557,1478,1337,1161,1096,1077,756,620 cm-1.
C21H24N3O5S3(M+H)에 대한 HR FABMS 계산값: 494.0878. 측정값: 494.0890.
C21H23N3O5S3ㆍ0.1C7H16ㆍ0.3CHCl3에 대한 분석 계산값: C,48.98; H,4.65; N,7.79; S, 17.83. 측정값: C,48.77; H,4.69; N,7.63; S,17.76.
실시예 4(d)는 실시예 3(p)와 비슷한 방법으로 제조하였다.
실시예 4(d). N-[4-(피리드-2-일)옥시)벤젠설포닐]-D-tert-류신
녹는점 202℃ (decomp);1H-NMR(CDCl3): δ1.02(s,9H), 3.55(d,1H,J=10Hz), 5.30(d,1H,J=10 Hz), 7.05∼8.21(m,8H);
FAB HRMS: 예상값(M+Cs)+=497.0147. 측정값(M+Cs)+=497.0160.
실시예 4(e). N-[4-(4-퓨란-3-일)페녹시)벤젠설포닐]-S-[(피리드-2-일)메틸]-D-페니실아민
벤젠 2㎖와 2M Na2CO3수용액 2㎖의 혼합용액에 221 mg(0.40 mmol)의 N-[4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐]-S-[(피리드-2-일)메틸]-D-페니실아민(실시예 3(d)로부터)을 녹인 현탁액에 2㎖ EtOH에 녹인 3-퓨란 보론산[J. Org. Chem., 1984, 49, 5237∼5243] 71 mg(0.48 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 기류하에서 결과 혼합물에 고체 Pd(pph3)4(46 mg,0.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 72 시간 동안 격렬한 교반을 하면서 가열하고 실온으로 냉각한 다음, 에틸 아세테이트와 AcOH/H20 완충액(pH 3)사이로 분배시켰다. 수용액 층에 AcOH를 첨가하여 pH 3으로 맞춘 다음, EtOAc(2×70㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음 농축하였다. 노란색 고체상태의 잔사를 CH2Cl2를 처음 용리제로 사용한 다음, 다이클로로메탄에 10% 메탄올을 혼합한 용액을 용리제로 하는 실리카겔 크로마토그래피를 하여 생성물 부분을 용리하였다. 생성물 부분을 농축한 후에, 잔사를 헥산/t-부틸 메틸 에테르를 사용하여 분쇄하고, 고체를 여과하여 모았다. 고체를 고진공하에서 건조하여 노란색 고체의 N-[4-(4-(퓨란-3-일)페녹시)벤젠설포닐]-S-[(피리드-2-일)메틸]-D-페니실아민 166.1mg(77%)을 얻었다:
녹는점: 185∼189℃;1H-NMR (CDCl3): δ1.40(s,3H) 1.44(s,3H), 3.32∼4.01(m,3H), 6.83(s,1H),7.10∼7.13(m,4H), 7.22∼7.23(m,2H), 7.57∼7.92(m.8H), 8.42(d,J=4 Hz,2H).
C27H26N2O6S2에 대한 분석 계산값: C,60.20; H,4.87; N,5.20.
측정값: C,60.00; H,4.88; N 4.94.
실시예 5. S-카르복시메틸-N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-D-페니실아민
다이클로로메탄 3.4 ㎖에 S-(t-부톡시카르보니)메틸-N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-D-페니실아민(188.8 mg,0.367 mmol)을 녹이고 여기에 20 ℃에서 트리플루오로아세트산(0.85 ㎖)을 첨가하였다. 상기 용액을 16 시간 동안 교반하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(25 ㎖)와 1M aq.포스페이트 완충액(pH 7)사이로 분배하였다. 수용액층을 에틸 아세테이트(25 ㎖)를 두 번 첨가하여 추출하고, 모아진 유기층을 소금물로 세척한 다음 소듐 설페이트로 건조하여 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에테르(5 ㎖)를 사용하여 분쇄하여 회색을 띠는 흰색 고체상태의 S-카르복시메틸-N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-D-페니실아민 67 mg(40%)을 얻었다:
녹는점: 69℃;1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.32(br s, 6H), 3.25∼3.5(br m,3H), 7.12(d,J=8 Hz,2H), 7.2∼7.5(m,4H), 7.82(d,J=8 Hz, 2H), 8.00∼8.40(br s,1H), 12.5∼13.2(v br s,1H).
C19H20FNO7S2ㆍ0.7H2Oㆍ0.2Et2O에 대한 분석 계산값: C,49.04; H,4.86; N,2.89.
측정값: C,49.04; H,4.91; N,2.78.
실시예 6: 구조식 (III) 화합물의 제조
실시예6(a) S-메틸-N-[4-(페녹시)벤젠설포닐]-D-페니실아민{III-A, W=CH3S, Z=H}
DMSO (3 ㎖)에 녹인 S-메틸-N-[4-(페녹시)벤젠설포닐]-D-페니실아민 메틸 에스테르(0.250g., 0.610 mmol) 용액에 실온에서 소듐 티오메톡사이드(171 mg.,2.44 mmo|)를 한 방울씩 첨가하였다. 상기 용액을 45 ℃에서 18 시간 동안 가열한 다음, 0 ℃로 냉각하고 1N 소듐 바이설페이드 수용액을 사용하여 pH=5로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이로 분배시키고, 유기층을 소금물로 세척한 다음, MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔사를 8∼12% 메탄올이 혼합된 다이클로로메탄을 용리제로 하는 실리카 상에서 정제하여 하얀 고체상태의 S-메틸-N-[4-(페녹시)벤젠설포닐]-D-페니실아민을 95% 수율로 얻었다:
녹는점: 156∼158 ℃;1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.28(s,3H), 1.31(s,3H), 1.97(s,3H), 7.08∼7.82(m,10H).
C18H21NO5S2ㆍ0.5CH2Cl2에 대한 분석 계산값: C, 50.73; H,5.06; N,3.20.
측정값: C, 50.46; H,5.00; N,3.24.
출발물질은 다음과 같이 제조되었다:
(i) S-메틸-D-페니실아민 메틸 에스테르
DMF(4 ㎖)에 녹인 D-페니실아민 메틸 에스테르 하이드록사이드(0.250g., 1.25 mmoles)를 0 ℃로 낮춘 용액에 DBU(0.382 ml.,2.56 mmoles)를 첨가하고, 그 다음에 메틸 아이오다이드(0.081 ml.,1.31 mmoles)를 첨가하였다. 1 시간 후에, 용액을 소금물과 에틸 아세테이트 사이로 분배시키고, 유기층을 소듐 설페이트로 건조시킨 다음 농축하였다. 잔사를 6% 메탄올이 혼합된 다이클로로메탄을 용리제로 하는 실리카 상에서 정제하여 무색 오일상태의 S-메틸-D-페니실아민 메틸 에스테르를 81% 수율로 얻었다:
1H-NMR(CDCl3): δ1.25(s,3H), 1.35(s,3H), 2.02(s,3H), 3.44(s,1H), 3.72(s,3H);
FAB HRMS: 예상값(M+H)=178.0902, 측정값(M+H)=178.0905.
(ii) S-메틸-N-[4-(페녹시)벤젠설포닐]-D-페니실라만 메틸 에스테르
다이클로로메탄(3 ㎖)에 S-메틸-D-페니실아민 메틸 에스테르(0.160g.,0.904 mmol)와 다이이소프로필에틸아민(0.172 ㎖,0.99 mmol)을 녹인 용액에 4-페녹시벤젠설포닐클로라이드를 고체 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다(0.304 g,1.13 mmol). 실온에서 2.5 시간 후에, 용액을 농축하고 잔사를 헥산에 20% 에틸 아세테이트가 혼합된 용액을 용리제로 하는 실리카 상에서 정제하여 하얀색 고체상태의 S-메틸-N-[4-(페녹시)벤젠설포닐]-D-페니실아민 메틸 에스테르를 87% 수율로 얻었다:
1H NMR(CDCl3):δ1.31(s,3H), 1.37(s,3H), 1.96(s,3H), 3.48(s,3H), 3.79(d,1H,J=9 Hz), 5.34(d,1H,J=10 Hz), 6.99∼7.79(m,9H);
FAB HRMS: 예상값(M+Na)=432.0915, 측정값(M+Na)=432.0907.
다음도 비슷한 방법으로 제조되었다:
실시예 6(b). S-메틸-N-[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐]-D-페니실아민{III-A, W=CH3S, Z=Cl}
녹는점: 203℃(decomp);1H NMR(CDCl3):δ1.21(s,3H), 1.25(s,3H), 1.88(s,3H), 3.75∼3.84(m,1H), 6.91∼7.95(m,9H);
FAB HRMS: 예상값(M+Cs)+=561.9526. 측정값(M+Cs)+=561.9538.
실시예 7 S-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-D-페니실아민{III-A, W=Et02C(CH2)2S, Z=F}
에틸 아세테이트 5 ㎖에 N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-S-[2-(메톡시카르모닐)에틸]-D-페니실아민 알릴 에스테르(0.36 g,0.687 mmo|)을 녹인 0 ℃ 용액에 Pd(pph3)4(16 mg,0.014 mmol)을 첨가한 다음에 N-메틸아닐린을 첨가하였다. 3 시간 후에, 상기용액을 농축하고 잔사를 처음에 1:1 에틸 아세테이트:헥산을 사용한 다음 10% 메탄올이 혼합된 다이클로로메탄을 용리제로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 하얀 고체상태의 N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-S-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-D-페니실아민을 89% 수율로 얻었다:
녹는점: 123∼124℃;1H-NMR(CDCl3): δ1.27(s,3H), 1.35(s,3H), 2.40∼2.82(m,4H), 3.71(s,3H), 3.94(d,1H,J=11Hz), 5.60(d,1H,J=11 Hz), 6.93, 7.82(m,8H);
FAB HRMS: 예상값(M+Cs)=618.0033. 측정값(M+Cs)=618.0038
출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조되었다:
(i) N-(tert-부톡시카르보닐)-S-[2-(메톡시카르보닐)에틸-D-페니실아민 알릴 에스테르
메탄올(100 ㎖)에 D-페니실아민(10.0 g.,67.02 mmol)을 녹인 용액에 0 ℃에서 25중량%의 나트륨을 녹인 메탄올 용액 14.5 ㎖(67mmol)를 적가하였다. 15분 후에, 메틸 아크릴레이크(6.35 ㎖,70 mmol)를 적가한 다음, 상기 용액을 실온으로 올리고 밤새도록 반응시켰다. 로터리로 용매를 제거하여 하얀 고체를 얻었으며, 이를 50% 수용액(100 ㎖)에 용해시켰다. 결과 용액에 트리에틸아민(14 ㎖,100 mmol)을 첨가하고, 연이어 다이-t-부틸다이카르보네이트(16.05 g.,73.6 mmol)를 첨가하였다. 12 시간 동안 실온에서 교반하여 반응시킨 후에, 혼합물을 농축하고 THF를 거의 제거한 다음, 결과된 수용액을 아세트산을 사용하여 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하여 농축하였다. 잔사를 THF(75 ㎖)에 녹인 다음, DBU(10.2 ㎖,68.2 mmo|)를 첨가하고, 연이어 알릴 브로마이드(6.14 ㎖,71.0 mmol)를 첨가하였다. 상기용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하여 반응시킨 다음 용매를 감압하에서 농축하여 제거하였다. 잔사는 5∼10∼20% 에틸 아세테이트이 혼합된 헥산을 용리제로 사용한 실리카겔 컬럼으로 무색 오일상태의 N-(tert-부톡시카르보닐)-S-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-D-페니실아민 알릴 에스테르를 44% 이상의 수율로 얻었다:
1H-NMR(CDCl3):δ1.36(s,3H), 1.38(s,3H), 1.44(s,9H), 2.52∼2.57(t,2H,J=8Hz), 2.75∼2.82(m,2H), 3.69(s,3H), 4.32∼4.35(m,1H), 4.62∼4.64(m,2H), 5.27∼5.39(m,3H), 5.85∼6.00(m,1H);
FAB HRMS: 예상값(M+Cs)=508.0770. 측정값(M+Cs)=508.0750.
(ii) S-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-D-페니실아민 알릴 에스테르, 트리플루오로아세테이트염
다이클로로메탄(25 ㎖)에 N-(tert-부톡시카르보닐)-S-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-D-페니실아민 알릴 에스테르(2.00g, 5.51 mmol)를 녹인 용액에 0 ℃에서 트리플루오로아세트산(6.7 ㎖)을 첨가하였다. 10 분 후에, 용액을 실온으로 올렸다. 2.5 시간 동안 반응시킨 후에, 용액을 농축하고 벤젠을 사용하여 공비화하여 트리플루오로아세테이트 염상태의 S-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-D-페니실아민 알릴 에스테르를 95% 수율로 얻었다:
1H-NMR(CDCl3):δ 1.37(s,3H), 1.59(s,3H), 2.54∼2.87(2m,4H), 3.71(s,3H), 4.13(s,1H), 4.69∼4.74(m,2H), 5.31(d,1H,J=9.5Hz), 5.39(d,1H,J=17.3Hz), 5.88∼5.97(m,1H);
FAB HRMS: 예상값(M+H)=276.1270, 측정값(M+H)=276.1263.
(iii) N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-S-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-D-페니실아민 알릴 에스테르
다이클로로메탄(3 ㎖)에 S-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-D-페니실아민 알릴 에스테르, 트리플루오로아세테이트 염(0.500g.,1.29 mmol)을 녹인 용액에 0 ℃에서 4-(4-[플루오로페녹시])페닐설포닐 클로라이드(0.438 g.,1.74 mmol)를 첨가한 다음에 DBU(0.425 ㎖,2.84 mmol)를 첨가하였다. 상기용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 다음 실온으로 올렸다. 15 시간 동안 반응시킨 후에, 용액을 농축하고 잔사를 10-＞ 25% 에틸 아세테이트/헥산을 용리제로 사용한 실리카 상에서 정제하여 하얀 고체상태의 N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-S-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-D-페니실아민 알릴 에스테르를 66% 수율로 얻었다:
1H NMR(CDCl3):δ1.36(s,3H), 1.40(s,3H), 2.47∼2.53(m,2H), 2.72∼2.76(m,2H), 3.70(s,3H), 3.83(d,1H.J=10Hz), 4.29∼4.42(m,2H), 5.22(d,1H,J=5Hz), 5.27(d,1H,J=12 Hz), 5.54(d,1H,J=10 Hz), 5.68∼5.78(m,1H), 6.95∼7.79(m,8H);
FAB HRMS: 예상값(M+Cs)=658.0346, 측정값(M+Cs)=658.0370.
실시예 8. 구조식 III-A 화합물의 제조
실시예 8(a). S-[2-하이드록시에틸]-N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-D-페니실아민{III-A, W=HO(CH2)2S, Z=F}
S-[2-하이드록시에틸]-N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-D-페니실아민 알릴 에스테르의 비보호화는 상기 실시예 7과 비슷한 방법으로 수행하였다. 10% 메탄올이 혼합된 다이클로로메탄을 용리제로 사용한 실리카 상에서 정제하여 하얀 고체상태의 S-[2-하이드록시에틸]-N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-D-페니실아민을 61% 수율로 얻었다:
녹는점: 198∼200℃(decomp);1H-NMR(MeOD): δ 1.36(s,3H), 1.40(s,3H), 2.58∼2.74(m,2H), 3.60(t,2H,J=7 Hz), 3.66(s,1H), 7.04∼7.88(m,8H).
C19H22FNO6S2ㆍ0.5CH2C2에 대한 분석 계산값: C,48.19; H,4.77; N,2.88.
측정값: C,48.44; H,4.71; N,2.93.
출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조되었다:
(i) N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-D-페니실아민 알릴 에스테르
DMSO(1 ㎖.)에 N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-S-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-D-페니실아민 알릴 에스테르(0.100g.,0.19 mmol)를 넣은 교반 용액에 실온에서 소듐 티오메톡사이드(0.053g., 0.762 mmol)를 첨가하였다. 3.5 시간 동안 반응시킨 후, 반응물을 1N 소듐 바이설페이트 수용액을 첨가하여 pH=4로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 MgSO4로 건조하여 농축하였다. 잔사는 20% 에틸 아세테이드가 혼합된 다이클로로메탄을 용리제로 사용한 실리카 상에서 정제하여 무색 오일상태의 N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-D-페니실아민 알릴 에스테르를 75% 수율로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3):δ1.43(s,6H), 1.93(s,1H), 3.82∼3.86(d,1H,J=11Hz), 4.25∼4.38(m,2H), 5.23∼5.29(m,2H), 5.49∼5.53(d,1H,J=11Hz), 5.63∼5.78(m,1H), 6.96∼7.79(m,8H)
(ii) S-[2-하이드록시에틸]-N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-D-페니실아민 알릴 에스테르
DMF(2 ㎖)에 N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-D-페니실아민 알릴 에스테르(0.200g, 0.456 mmol)을 녹인 0 ℃ 용액에 DBU (0.102 ㎖, 0.68 mmol)를 첨가하고, 2-브로모에탄올(0.049 ㎖, 0.68 mmo|)을 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 반응시키고 실온에서 5시간 동안 반응시킨 다음, 반응물을 소금물과 에틸 아세테이트사이로 분배하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 Na2SO4로 건조하여 농축하였다. 잔사를 20% 에틸 아세테이트가 혼합된 다이클로로메탄을 용리제로 사용하고, 연이어 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용한 실리카 상에서 정제하여 하얀 고체상태의 S-[2-하이드록시에틸]-N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-D-페니실아민 알릴 에스테르를 72% 수율로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3):δ1.39(s,3H), 1.40(s,3H), 2.75∼2.80(m,2H), 3.67∼3.78(m,2H), 3.87(d,1H,J=10Hz), 4.25∼4.38(m.2H), 5.22∼5.29(m,2H), 5.66∼5.76(m,1H), 5.93(d,1H,J=10Hz), 6.95∼7.77(m,8H);
FAB HRMS: 예상값(M+Cs)=616.0240, 측정값(M+Cs)=616.0265
다음도 비슷한 방법으로 제조되었다:
실시예8(b) S-[2-(아미노카르보닐)에틸]-N-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠-설포닐]-D-페니실아민{lll-A, W=H2N(0=)C(CH2)2S, Z=F}
녹는점: 186∼187℃(decomp);1H-NMR(CD3OD):δ 1.37(s,3H), 1.43(s,3H), 2.40∼2.44(m,2H), 2.72∼2.91(m,2H), 3.60(s,1H), 7.02∼7.87(m,8H).
실시예 9. 구조식 II-A 화합물의 제조
실시예 9(a) 2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-메틸설파닐-2-[(4-페녹시-벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드{II-A,W=CH3S,Z=H}
다이클로로메탄 1 ㎖에 S-메틸-N-[4-(페녹시)벤젠설포닐]-D-페니실아민(75 mg, 0.190 mmol) 및 DMF(0.O03 ㎖, 0.04 mmol)를 녹인 용액에 -75 ℃에서 옥살릴 클로라이드(0.022 ㎖, 0.247 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -75 ℃에서 15 분 동안 교반한 다음 45분 동안 -25 ℃로 온도를 올렸다. 그런 다음 얼음조를 제거하고 THF(1 ㎖)를 첨가한 다음 하이드록실아민 수용액(0.126 ㎖, 1.90 mmol, 50% sorn.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반 반응시킨 다음, 에틸 아세테이트와 0.5 N 소듐 바이설페이트 수용액 사이로 분배시켰다. 유기층을 소금물로 세척한 다음 셀라이트로 여과하여 농축하였고, 잔사를 벤젠을 사용하여 공비화하였다. 잔사를 25% 다이에틸 에테르/헥산을 사용한 분쇄로 하얀 고체상태의 2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-메틸설파닐-2-[(4-페녹시벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드를 74% 수율로 얻었다:
녹는점: 161∼163℃;1H NMR(DMSO-d6):δ1.25(s,3H), 1.28(s,3H), 1.97(s,3H), 3.62∼3.66(m,1H), 7.09∼8.91(m,10);
FAB HRMS: 예상값(M+H)=411.1048, 측정값(M+H)=411.1062.
C18H22N205S2에 대한 분석 계산값: C,52.66; H,5.40; N,6.82.
측정값:C,52.58; H,5.35; N,6.75.
다음도 비슷한 방법으로 제조하였다:
실시예 9(b) 2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-메틸설파닐-2-[(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드{II-A, W=CH3S, Z=Cl}
녹는점: 194∼195℃;1H-NMR(MeOD):δ1.34(s,3H), 1.36(s,,3H), 2.01(s,3H), 3.59 (s,1H), 7.09∼7.88(m,9H).
C18H21ClN205S2에 대한 분석 계산값: C,48.59; H,4.76; N,6.30.
측정값: C,48.49; H, 4.75; N, 6.21.
실시예 9(c) 2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드 {II-A, W=(5-메틸이속사졸-3-일)CH2S, Z=F}
녹는점: 159℃;1H NMR(DMSO-d6): δ 1.3(s,3H), 1.33(s,3H), 2.42(s,3H), 3.70∼3.83(m,3H), 6.20(s,1H), 7.09(d,J=8Hz,2H), 7.2∼7.4(2m,4H), 7.83(d,J=7Hz,2H), 8.08(d,J=9 Hz,1H), 8.94(s,1H), 10.67(s,1H).
C22H24FN306S2에 대한 분석 계산값: C,51.86; H,4.75; N,8.25;
측정값: C,51.86; H,4.75; N,8.25.
실시예 9(d) 2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드{II-A,W=(5-메틸이속사졸-3-일)CH2S, Z=Br}
녹는점: 154℃;1H-NMR(DMSO-d6): δ1.31(s,3H), 1.33(s,3H), 2.42(s,3H), 3.70∼3.82(m,3H), 6.22(s,1H), 7.10∼7.18(overlapping d, J=9.1, 8.8Hz,4H), 7.65(d,J=8.5 Hz,2H), 7.85(d,J=8.5Hz,2H), 8.12(d,J=9.1Hz,1H), 10.68(s,1H).
C22H24BrN306S2에 대한 분석 계산값: C,46.32; H,4.24; N,7.37;
측정값: C,46.19; H,4.29; N,7.18.
실시예 9(e) 2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(피리드-2-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드 {II-A, W=(피리드-2-일)CH2S, Z=Br}
녹는점: 70∼73℃;1H-NMR(CDCl3): δ1.21(s,3H), 1.62(s,3H), 3.82∼3.89(m,3H), 4.92(d,J=5Hz,1H), 5.98(d,J=5Hz,1H), 6.85∼7.14(m,4H), 7.41∼7.95(m,7H), 8.42(br s,1H)
C23H24N305S2Brㆍ0.4H20ㆍ0.5헥산에 대한 분석 계산값: C,49.43, H 4.79, N 7.06.
측정값: C,49.50; H,4.38; N,6.90
실시예 9(f) 2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(피리드-2-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-아이오도페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드 {II-A,W=(피리드-2-일)CH2S, Z=l}
녹는점: 85∼87℃;1H-NMR(CDCl3): δ1.55(s,3H), 1.63(s,3H), 3.84∼3.97(m,2H), 4.96(d,J=5.5Hz,1H), 5.45(d,J=5.6Hz,1H), 5.97(d,J=4.6Hz,1H), 6.83∼7.26(m,4H), 7.68∼7.89(m,8H), 11.22(s,1H)
C23H24N305S2I에 대한 분석 계산값: C,45.30; H,4.30; N,6.40.
측정값: C,45.33; H,4.12; N,6.31.
실시예 9(g) 2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(피리드-2-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-메틸페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드 {II-A, W=(피리드-2-일)CH2S, Z=CH3}
녹는점: 105∼108℃;1H-NMR(CDCl3): δ1.54(s,3H), 1.68(s,3H), 2.40(s,3H), 3.85∼4.01(m,3H), 4.95(d,J=6.0Hz,1H), 5.45(d,J=5.5Hz,1H), 5.89(d,J=6.2Hz,1H), 6.98∼7.03(m,4H), 7.18∼7.22(m,2H), 7.26∼7.86(m,4H), 8.47(d,4.6Hz,2H)
C24H27N305S2ㆍ0.1헥산ㆍ1.1AcOH에 대한 분석 계산값: C,55.64; H,5.66; N,7.35
측정값:C,55.62;H,5.78;N,7.38
실시예 9(h) 2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(피리드-2-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드 {II-A,W=(피리드-2-일)CH2S, Z=F}
녹는점: 66∼69℃;1H-NMR(CDCl3): δ1.23(s,6H), 3.38(m,2H), 4.89∼4.91(d, J=7.5Hz,1H), 5.58∼5.59(d,J=10.2Hz,1H), 5.98∼6.01(d,J=7.5Hz,1H), 6.97∼7.11(m,4H), 7.58∼8.13(m,6H), 8.41(s,2H).
C23H24N305S2FㆍO.2H20ㆍ0.2헥산에 대한 분석 계산값: C,55.96; H,5.52; N,7;77.
측정값: C 55.90; H,5.47; N,7.67.
실시예 9(i) 2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-벤질설파닐-2-[(4-페녹시벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드 {II-A, W=PhCH2S, Z=H}
녹는점: 35∼37 ℃;1H-NMR(CDCl3): δ1.21(s,3H), 1.61(s,3H), 3.62∼3.82(m,2H), 6.98∼7.04(m,6H), 7.21∼7.54(m,6H), 7.89∼7.91(m,2H).
C24H26N205S2ㆍ0.65H20ㆍ0.2NH3에 대한 분석 계산값: C,57.45; H,5.61; N,6.14.
측정값: C,57.42; H,5.59; N,6.11
실시예 9(j) 2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(t-부톡시카르보닐)메틸설파닐-2-[(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드{II-A,W=t-Bu02CCH2S, Z=F}
녹는점: 138℃;1H-NMR(DMSO-d6): δ1.28(s,6H), 1.45(s,9H), 3.38(s,1H), 3.67(d,J=9.6Hz,1H), 7.09(d,J=8.8Hz,2H), 7.20∼7.36(2m,4H), 7.81(d,J=8.8 Hz, 2H), 8.02(d,J=9.9 Hz,1H), 8.90(s,1H), 10.60(s,1H).
C23H29FN207S2에 대한 분석 계산값: C,52.26; H,5.53; N,5.30.
측정값: C,52.21; H,5.54; N, 5.21.
실시예 9(k) 2(S)-N-하이드록시-3,3-다이메틸-2-[(4-페녹시벤젠설포닐)-아미노]부탄아마이드 {II-A, W=CH3, Z=H}
녹는점: 129∼132℃;1H-NMR(CDCl3):δ0.92(s,9H), 3.32(s,1H), 5.60(br,1H), 6.99∼ 7.18(m,4H), 7.21∼7.42(m,4H), 7.77(d,J=9.0 Hz,2H).
C18H22N205Sㆍ0.3H20에 대한 분석 계산값: C,56.32; H,5.93; N,7.30;
측정값: C, 56.31; H,6.03; N,7.68
실시예 9(l) 2(S)-N-하이드록시-3,3-다이메틸-2-[(4-(4-플루오로페녹시)벤젠-설포닐)아미노]부탄아마이드 {II-A, W=CH3, Z=F}
녹는점: 122∼125℃;1H-NMR(CDCl3): δ0.98(s,9H), 3.29(d,J=9.6 Hz,1H), 5.60(d,J= 10.5 Hz,1H), 6.97∼7.09(m,6H), 7.77(d,J=8.5 Hz,2H).
C18H21FN205S에 대한 분석 계산값: C,54.53; H,5.34; N,7.07
측정값: C,54.43; H,5.33; N,7.13
실시예 9(m) 2(S)-N-하이드록시-3,3-다이메틸-2-[(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐아미노]부탄아마이드 {II-A, W=CH3, Z=Cl}
녹는점: 164∼165℃;1H-NMR(CD30D):δ 1.00(s,9 H), 3.30(s,1H), 7.08∼7.86(m, 8H);
FAB HRMS: 예상값(M+H)=413.0938, 측정값(M+H)=413.0951.
C18H21ClN205S에 대한 분석 계산값: C,52.36; H,5.13; N,6.79
측정값: C,52.21; H,5.23; N,6.66.
실시예 9(n) 2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-메틸설파닐
-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드 {II-A, W={1-메틸-1H-이미다졸-2-일)CH2S, Z=Br}:
1H NMR(DMSO): δ1,23(s,3H), 1.28(s,3H), 3.32(s,3H), 3.67(d,1H,J=9.9 Hz), 3.80(d,1H,J=13.6Hz,AB), 3.90(d,1H,J=13.6Hz,AB), 6.77(s,1H), 7.04∼7.12(m,5H), 7.59(d,2H,J=9.0Hz), 7.76(d,2H,J=8.7Hz), 8.05(d,1H,J=9.9Hz), 9.10(s,1H), 10.96(s,1H).
C22H25BrN405S2에 대한 분석 계산값: 569/571.측정값:569/571.
실시예 9(s)를 통하여 실시예 9(o)를 상기와 비슷한 방법으로 제조하였다:
실시예 9(o) 2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸설파닐
-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드 {II-A, W=(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)CH2S, Z=Br}
실시예 9(p) 2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(1H-이미다졸-4-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드{II-A, W=(1H-이미다졸-4-일)CH2S, Z=Br}
실시예9(q) 2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드 {II-A, W=(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)CH2S, Z=Br}
실시예 9(r) 2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드 {II-A, W=(4-메틸4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)CH2S, Z=Br}
실시예 9(s) 2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(1-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드 {ll-A,W=(1-메틸4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)CH2S, Z=Br}
실시예 10(a),10(b) 및 10(c)는 상기 실시예 9(a)와 비슷한 방법으로 제조되었다.
실시예 10(a) 2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸설파닐-2-[(4-(피리드-4-일옥시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드
실시예 9(a)에서 설명된 과정에 의해 제조되었다:
녹는점: 71∼72℃;1H NMR(CD30D):δ1.4(s,3H), 1.6(s,3H), 2.4(s,3H), 3.68(s,1 H), 3.78(d,2H,J=10.6Hz), 6.08(s,1H), 7.08(d,2H,J=5.0Hz), 7.26(d,2H,J=9.0Hz), 7.94(d, 2H,J=9.0 Hz), 8.44(d,2H,J=6.2 Hz).
C21H2406N4S2ㆍ0.5H20ㆍ1.1HOAc에 대한 분석 계산값: C,49.09; H,5.22; N,9.87; S,11.30. 측정값: C 49.33; H,5.23; N,9.69; S,10.94.
실시예 10(b) 2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸설파닐-2-[(4-{(피리드-4-일)설파닐}벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드
1H NMR(아세톤-d6): δ1.36(s,3H), 1.40(s,3H), 2.38(s,2H), 3.75(d,1H,J=13.4 Hz), 3.83(d,1H,J=13.4Hz), 3.88(s,1H), 6.18(s,1H), 7.10∼7.22(m,2H), 7.68(d.2H,J=7.4 Hz), 7.94(d,2H,J=7.4 Hz), 8.35∼8.50(m,2H).
IR:3222,1670,1578,1332,1165 cm-1.
HR FABMS: C21H24N405S3Cs(M+Cs+)에 대한 계산값: 640.9963.
측정값:640.9988.
C21H24N4O5S3ㆍ0.1C7H16ㆍ0.3CHCl3에 대한 분석 계산값: C,47.66; H,4.71; N,10.10; S,17.35. 측정값: C 47.67; H,4.69; N,10.05; S,17.42.
실시예 10(c) 2(S)-N-하이드록시-3,3-다이메틸-2-[4-(피리드-2-일)옥시벤젠-설포닐)아미노]부탄아마이드
녹는점: 186∼187℃;1H NMR(CD30D):δ1.01(s,9H), 3.30(s,1H), 7.15∼8.22(m,8 H);
FAB HRMS: 예상값(M+Cs)=512.0256, 측정값(M+Cs)=512.0267
실시예 11.2(S), S(R/S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(피리드-2-일)메틸설피닐-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드
다이클로로메탄(1㎖)에 2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(피리드-2-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드(57 mg)를 녹인 0 ℃ 용액에 17 mg의 m-클로로퍼벤조산을 첨가하였다. 반응혼합물을 천천히 밤새도록 실온으로 올린 다음, 에틸 아세테이트와 소듐 바이카보네이트 포화 수용액사이로 분배시켰다. 유기층을 소금물로 세척하고 황산나트륨으로 건조하여 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트와 10%메탄올/다이클로로메탄을 차례로 용리제로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 부분을 농축한 다음 t-부틸 메틸 에테르/헥산으로 분쇄하여 하얀 고체상태의 2(S),S(R/S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(피리드-2-일)메틸설피닐-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드 23.8 mg (41%)을 얻었다:
녹는점: 103∼105℃;1H-NMR(CDCl3): δ1.21(s,3H), 1.25(s,3H), 4.09∼4.14(m,3H), 4.65(d,J=6.0Hz,1H), 5.62(d,1H), 6.02(br 1H), 6.91∼7.00(m,5H), 7.40∼7.47(m,6H), 8.52(s,2H), 10.01(s,1H).
실시예 12. 2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(카르복시메틸)설파닐-2-[(4-(4- 플루오로페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드
다이클로로메탄(1.1 ㎖)에 59.5 mg(0.1 13 mmol)의 2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(t-부톡시카르보닐)아미노]부탄아마이드(실시예 9(j))를 녹인 용액에 20 ℃온도에서 트리플루오로아세트산(0.26 ㎖)을 첨가하였다. 16 시간 동안 반응시킨 후에, 추가적으로 트리플루오로아세트산 0.1 ㎖를 첨가하였다. 추가적으로 6 시간 동안 더 반응시킨 후에, 반응물을 벤젠 5 ㎖로 희석하여 농축하였다. 잔사를 0.1%아세트산을 포함하는 5% 메탄올/클로로포름을 용리제로 사용하는실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 회색을 띠는 흰색 고체 상태의 2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(카르복시메틸)설파닐-2-[(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)-아미노]부탄아마이드 28.9 mg(54%)을 얻었다:
녹는점: 180℃;1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.19 (s,3H), 1.25(s,3H), 3.03(d, J=16.9Hz, 1H), 3.13(d,J=16.9Hz,1H), 3.85∼4.00(brs,1H), 7.08(d,J=8.8Hz,2H), 7.2∼7.36(2m,4H), 7.77(d,J=8.8 Hz,2H), 8.30∼8.50(br s,1H), 8.70∼8.90(br s,1H), 11.90∼12.20(br s,1H).
C19H21FN207S2ㆍ0.5H20ㆍ0.5CHCl3에 대한 분석 계산값: C,43.28; H,4.19; N,5.17.
측정값: C,43.36; H,4.40; N,4.91.
본 발명의 화합물의 몇 가지 구현예에 대한 생물학적 시험을 다음과 같이 실시하여 나타내었다.
생물학적 자료
분석을 위한 MMPs'의 분리
인체 콜라게나제-1의 촉매계는 유비퀴틴(ubiquitin)을 사용한 융해 단백질인 것으로서 발현시켰다[E. coli: Gehring, E. R., J Biol. Chem., 1995, 270, 22507]. 융해 단백질의 정제 후에, 섬유아 세포 콜라게나제-1 촉매계(HFC)는 활성 스트로멜리신-1(1:50 w/w 비율)을 정제하여 처리함으로써, 어느 쪽이든 방출되고, 이것은 거의 100% N-말단 페닐, 또는 농축된 콜라게나제-1 융해의 자동화 공정을 한 다음, 37 ℃에서 1 시간 동안 배양함으로써 생성되었다. 최종적인 정제는 아연 킬레이트 크로마토그래피를 이용하여 완결하였다.
프로펩티드 및 인체 콜라게나제-3(Coll3)의 촉매계는 문헌 E. coli에서의 융해 단백질과 N-말단 유비퀴딘을 사용한 융해 단백질로서 발현시켰다. 배양체로부터 융해의 정제 후, 촉매계를 실온에서 밤새도록 2 mM의 APMA를 사용하여 처리함으로써 유리하였다. 최종적인 정제는 아연 킬레이트 크로마토그래피를 이용하여 완결하였다.
인체 스트로멜리신(Hsln)의 촉매계는 문헌 E. coli에서의 숙주 BL21[Marcy et al. Biochem., 1991, 30, 6476]로부터 프로스트로멜리신-1을 절단하여 C-말단에의 발현 및 정제에 의해서 얻었다. 숙성 형태(Hsln)의 순차적인 활성화는 37 ℃에서 1 시간 동안 2 mM의 APMA를 사용하여 완결시켰고, 크기(sizing) 컬럼을 이용하는 분리를 수행하였다.
인체 마트리리신(Matr)은 유비퀴딘을 사용한 융해 단백질로서 E. coli에서 나타내었다. 배양체로부터 마트리리신/유비퀴딘의 정제 후에, 촉매계를 37 ℃에서 2 시간 동안 2 mM의 APMA를 사용하여 유리시켰다. 최종적인 정제는 아연 킬레이트 크로마토그래피를 이용하여 완결시켰다.
인체 프로젤라티나제(GelA)의 촉매와 피브로넥틴과 같은 부분은 E. coli에서 유비퀴딘을 사용하여 융해 단백질로서 나타내었다. 활성화된 물질을 자가촉매화적으로 분석을 수행하였다.
구조식 (I)의 화합물은 다음 분석에 의해 시험했을 때 MMPs를 억제시키는 능력을 보였다.
시험관내(In Vitro) 분석 과정
기질 및 억제제를 그 속으로 희석시키기 전에 분석 완충 용액(2% 다이메틸 설폭사이드(DMSO)를 함유하는 50 mM 트리신 pH 7.5, 200 mM 염화 나트륨, 10 mM 염화 칼슘, 0.5 mM 아연 아세테이트)에서 분석을 수행하였다. 억제제의 저장 용액은 100% DMSO에서 제조하였다. 기질의 저장 용액은 6 mM로 농축한 100% DMSO에서 제조하였다.
분석 방법은 37 ℃[Knight, C. G. et al., FEBS, 1992, 296, 263∼266]에서의 MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2(미국 펩티드 회사) 가수분해를 기초로 하였다. 형광 변화는 328 ㎚의 여기 파장과 393 ㎚의 발광 파장을 이용한 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) LS-50B 형광기를 사용하여 상태를 체크하였다. 분석에 사용된 기질 농도는 10 μM이었다. 억제제는 100% DMSO 용액으로부터 분석하여 희석하였고, 그리고 대조군은 억제제 및 기질 희석으로부터 최종 DMSO 농도가 모든 분석에서 2% 가 되도록 DMSO의 같은 부피로 대신하였다. 분석에서 효소 농도는 젤라티나제 A에 대한 60 pM으로부터 스트로멜리신에 대한 1.5 nM까지의 범위이며, MCA 단백질 기질을 위한 kcat/km효소 각각의 함수이다. 기질 분리의 정류-상태 속도의 정확한 결정은 효소-억제 복합체의 완전한 평형을 위해 인정하는 60분의 기간 분석이 필요하였다. 기질 메탈로프로테이나제를 사용하여 MCA 단백질 기질을 위한 Km은 아주 높아서 분석 조건하에서 그 용해도를 초과하였다. 결론적으로, 명백히 Ki(Ki,app)는 억제 강도를 설명하기 위해 결정되었다. 그러나, 이런 경우, Ki,app는 [S]《Km이므로 본질적으로 Ki와 같아야 한다. Ki,app를 결정하기 위해, 억제제의 농도는 기질의 낮은 농도와 형광 변화의 정류-상태 속도를 결정하여 일정하게 변화시켰다. 모든 경우에서의 흡수 억제는 리간드가 존재함에 기인하여 관찰되지 않았다. 느린-결합 억제제에 대하여, 억제 곡선의 시작은 평형을 확립하기 위하여 적어도 45 분 동안 수집하였다. 형광 변화의 정류-상태 속도는 선상을 포함하는 단일 지수 붕괴를 위한 식으로 적당한 곡선을 얻었다. 선상의 적당한 값을 정류-상태 속도로 하였다. 정류-상태 속도는 비-선형 방법에 의한 완전한 억제를 설명하는 마이클(Michaelis) 식에 맞추었다. 밀접결합 억제제로부터의 결과 자료를 분석하였고, 그리고 Ki,app는 비-선형 방법에 의한 모리슨(Morrison) 밀접결합 식[Biochem. Biophys. Acta, vol. 185, pp 269∼286(1969)]으로 적당하게 결정하였다.
상기 설명으로 시험한 결과는 다음 표 1a ∼ 표 1j에 나타내었다. 모든 Ki값은 nM 단위이다.
실시예 13. 비교예
제 WO 95/35276호의, N-하이드록시-2-(톨루엔-4-설포닐아미노)아세트아마이드(다음 표 2에 나타낸 화합물 13)로부터 얻은 상기 실시예 9의 화합물을 제조하고 젤라티나제 A 및 스트로멜리신에 대비되는 이들의 Ki's를 결정하였다. 이러한 결과들을 본 발명에서 대표적인 바람직한 화합물에 대하여 얻은 결과와 비교하여 나타내었다.
따라서, 상기 실시예 9d,9e 및 9m 화합물은 본 발명에 따르지 않은 상기 실시예 13 조성보다 스트로멜리신 및 젤라티나제 A의 억제제로서 3400∼500,000배 더 효능이 있다.
본 발명은 메탈로프로테이나제 활성에 의해 매개된 포유동물의 질환조건을 치료하는 방법을 나타내며, 이는 상기 구조식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭(prodrug), 이의 염 또는 이의 용매화물을 치료학적 유효량으로 포유동물에 투여하는 것을 포함하고 있다.

Claims (24)

  1. 다음 구조식 (I)로 표시되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭(prodrug), 이의 염 또는 용매화물.
    상기에서:
    Y는 O 또는 S를 나타내며;
    Ar은 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내며;
    R은 H, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 -C(O)R1를나타내며,
    이때 R1은 수소원자, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴 기, 헤테로아릴기, 또는 NR2R3이며, 이때 R2와 R3는 각각 수소원자, 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기를 나타내며;
    X는 -NH-OH 또는 -OH를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 Ar은 Y부의 파라(para) 위치에 적절한 치환체로 치환된 아릴기인 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭(prodrug), 이의 염 또는 이의 용매화물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 적절한 치환체는 할로겐 원자, 알킬기, O-알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 S-알킬기인 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭(prodrug), 이의 염 또는 이의 용매화물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 R은 알킬기인 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭(prodrug), 이의 염 또는 이의 용매화물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 R은 알킬기-C(CH3)2-S-알킬기인 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭(prodrug), 이의 염 또는 이의 용매화물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 R은 알킬기-C(CH3)2-S-CH2-헤테로아릴기인 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭(prodrug), 이의 염 또는 이의 용매화물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 Y는 O인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 Y는 S인 것임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 다음 구조식 (Ia)로 표시되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭(prodrug), 이의 염 또는 이의 용매화물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은
    2(S)-N-하이드록시-3,3-다이메틸-2-[(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
    2(S)-N-하이드록시-3,3-다이메틸-2-[(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
    2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(피리드-2-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
    2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(피리드-2-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
    N-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐]-S-[(1-벤질-1H-이미다졸-2-일)메틸]-D-페니실아민,
    N-[(4-(4-아이오도페녹시)벤젠설포닐]-S-[(피리드-2-일)메틸]-D-페니실아민,
    2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(피리드-2-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-아이오도페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
    N-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐]-S-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]-D-페니실아민,
    2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
    2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
    2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(피리드-2-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-메틸페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
    2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸설파닐-2-[(4-(피리드-4-일옥시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
    2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(5-메틸이속사졸-3-일)메틸설파닐-2-[(4-{(피리드-4-일)설파닐}벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
    2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(1H-이미다졸-4-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
    2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
    2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
    2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드,
    2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-(1-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)메틸설파닐-2-[(4-(4-브로모페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드, 그리고
    2(S)-N-하이드록시-3-메틸-3-메틸설파닐-2-[(4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐)아미노]부탄아마이드; 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭(prodrug), 이의 염 및 이의 용매화물 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물
  11. (a) 상기 청구항 1에서 정의된 구조식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭(prodrug), 이의 염 또는 이의 용매화물의 치료학적 유효량; 그리고
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 매개체(vehicle) 또는 부형제(excipient)가 포함된 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
  12. 치료학적 유효량으로서 상기 청구항 1에서 정의된 구조식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭(prodrug), 이의 염 또는 이의 용매화물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 것으로, 메탈로프로테이나제 (metalloproteinase) 활성에 의해 매개되는 포유동물 질환의 치료방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 포유동물질환이 종양증식(growth), 발병(invasion) 또는 전이(metastasis)인 것임을 특징으로 하는 치료방법.
  14. 제 12 항에 있어서, 상기 포유동물 질환이 골관절염, 류마티스 관절염, 골다공증, 치주염 또는 치은염인 것임을 특징으로 하는 치료방법.
  15. 제 12 항에 있어서, 상기 포유동물 질환이 만성피부창상, 각막궤양 또는 퇴행성 피부질환(degenerative skin disorders)인 것임을 특징으로 하는 치료방법.
  16. 제 12 항에 있어서, 상기 포유동물질환이 다발성 경화증(multiple selerosis) 또는 졸중(stroke)인 것임을 특징으로 하는 치료방법.
  17. 제 12 항에 있어서, 상기 포유동물질환이 죽상동맥경화, 사구체질환 또는 알쯔하이머질환인 것임을 특징으로 하는 치료방법.
  18. 제 12 항에 있어서, 상기 포유동물질환이 불필요한 혈관형성(unwanted angiogenesis)으로 특징지어지는 것임을 특징으로 하는 치료방법.
  19. 제 12 항에 있어서, 상기 포유동물질환이 당뇨망막증, 황반퇴행(macular degeneration), 섬유성 혈관종 또는 혈관종인 것임을 특징으로 하는 치료방법.
  20. 제 12 항에 있어서, 상기 포유동물질환이 기질 메탈로프로테이나제 활성에 의해 매개되는 것임을 특징으로 하는 치료방법.
  21. 제 12 항에 있어서, 상기 포유동물질환이 TNF-α 전환제 활성에 의해 매개되는 것임을 특징으로 하는 치료방법.
  22. 상기 청구항 1에서 정의된 바와 같은 구조식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭(prodrug), 이의 염 또는 이의 용매화물의 치료학적 유효량을 1종 이상의 메탈로프로테이나제에 접촉시키는 것을 포함하는 메탈로프로테이나제의 활성을 억제하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 1종 이상의 메탈로프로테이나제는 기질 메탈로프로테이나제인 것임을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 22 항에 있어서, 상기 1종 이상의 메탈로프로테이나제는 TNF-α 전환제인 것임을 특징으로 하는 방법.
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