KR20000022534A - 매트릭스 메탈로프로티나아제 억제제 - Google Patents

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프란체스카 아브라테
피에르루이지 비솔리노
마시밀리아노 팔라디노
에토레 페론
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메텔리, 라파엘라
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Abstract

화학식 I의 숙신산 아미드 유도체는 매트릭스 메탈로프로티나아제(MMP)의 억제제로서, 세포로부터 종양 괴저 인자-알파(TNF)가 방출되는 것을 억제시키므로 MMP 또는 TNF가 관련되는 질환을 예방, 조절 및 치료하는데 유용하다. 본원에는 또한 당해 화합물의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물이 기술되어 있다.
화학식 I
상기식에서,
W는 -CO2H 또는 -CONHOH 그룹이고,
R, R1및 R2는 각각 수소 또는 유기 잔기이며,
R3은 알파-아미노산의 잔기이고,
R4는 유기 그룹이다.

Description

매트릭스 메탈로프로티나아제 억제제
본 발명은 매트릭스 메탈로프로티나아제(matrix metalloproteinase, MMP)의 신규한 억제제, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 MMP의 단백질 분해 작용이 관여된 질환의 예방, 조절 및 치료를 위한 당해 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 세포로부터 종양 괴저 인자-알파(TNF)가 방출되는 것을 억제하기 때문에, 본 발명의 또다른 목적은 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 사용하여 사이토킨에 의해 촉진되는 염증성, 면역학적 또는 감염성 질환을 치료 또는 예방하는 것이다.
매트릭스 메탈로프로티나아제[특히, 스트로멜리신-1(MMP-3; EC 3.4.24.17), 젤라티나아제 A(MMP-2; EC 3.4.24.24), 간질성 콜라게나아제(MMP-1; EC 3.4.27.7), 콜라게나아제-2(호중성구 콜라게나아제; MMP-8), 콜라게나아제-3(MMP-13) 및 막-유형 메탈로프로티나아제(특히, MT-MMP-1; MMP-14)] 중의 하나 이상을 억제시킬 수 있는 저분자량 화합물이 최근 퇴행성, 종양성 및 자가면역 질환에 있어서 각광받는 치료제로서 간주되고 있다(문헌 참조; P. D. Brown; "Matrix metalloproteinase inhibitors: A new class of anticancer agent", Curr. Opin. Invest. Drugs, 2:617-626, 1993; A. Krantz: "Proteinases in Inflammation", Annu. Rep. Med. Chem. 28:187-195, 1993). 본원에 기술된 이러한 화합물 중의 대부분이 펩타이드 유도체, 또는 이러한 효소의 인가된 펩타이드 기질 유사체를 함유하는 슈도펩타이드이며, 이들은 당해 효소의 촉매 부위에 존재하는 Zn(II) 원자를 결합시킬 수 있는 작용 그룹에 의해 특징지워진다. 공지된 종류의 MMP 억제제에는 Zn 결합 그룹이 (치환된) 숙신산 잔기(특히, 1급 또는 2급 아미드로서 유도화된, 아미노산을 함유하는 화학식 A의 숙신산 아미드)의 일부인 카복실산 또는 하이드록스암산 그룹인 것들이 포함된다.
상기식에서,
W는 -CO2H 또는 -CONHOH이고,
Ra, Rb, Rc및 Rd는 수소원자 또는 적절한 치환체이다(문헌 참조; N.R.A. Beeley et al., "Inhibitors of matrix metalloproteinases(MMP's)", Curr. Opin. Ther. Patents 4:7-16, 1994; J.R. Porter et al., "Recent developments in matrix metalloproteinase inhibitors", Exp. Opin. Ther. Patents 5:1287-1296, 1995" J.R. Morphy et al., "Matrix metalloproteinase inhibitors: Current status", Curr. Med. Chem. 2:743-762, 1995; R.P. Beckett et al., "Recent advances in matrix metalloproteinase research", DDT 1:16-26, 1996). 또한, 본 발명에 이르러, 특히 W가 -CONHOH인 화학식 A의 화합물이 세포막에 고정된 전구체(즉, pro-TNF)로부터 TNF의 방출을 억제시킬 수 있음을 알게 되었다(문헌 참조; G.M. McGeehan et al., "Regulation of tumour necrosis factor-alpha processsing by a metalloproteinase inhibitor", Nature 370:558-561, 1994).
MMP가 20년 이상 동안 약제 타켓으로 인지되어 왔고 화학식 A의 MMP 억제제가 1986년 이전부터 공지되어 왔지만(예를 들면, 디켄스 등, 미국 특허 제4,599,361호 참조), 이러한 유형의 약제가 시판된 적은 없다. 이는 MMP 억제제의 치료학적 잠재성에 대한 문제 때문이 아니라, 억제제 효능, 선택성, 수용해도, 생체내에서의 작용 지속시간, 경구 생체내 이용효율 및 잠재적 독성과 같은 1대 잡종 화합물의 문제성 때문이다(문헌 참조; J.R. Porter, 상기 참조; J. Hodgson, "Remodelling MMPIs", Biotechnology 13:554-557, 1995). 또한, 각종 질환 상태에서 각각의 MMP의 정확한 역할에 대해서도 아직 완전하게 해명되어 있지 않다. 따라서, 상기 언급한 특성에 관한 한 보다 개선되고 다각적인 분자에 대한 요구가 강하게 일고 있다.
앞서 명시한 바와 같이, 수많은 화학식 A의 MMP 억제제(여기서, W는 -COOH 또는 -CONHOH이다)가 문헌 또는 특허 및 특허 공개공보에 기술되었다. 공통되는 화학식 A의 구조를 가지기는 하지만, 기술된 각각의 화합물은 Ra내지 Rd치환체의 특성에 있어서의 미묘한 변화에 의해 특징지워진다. 사실상, 고유 활성도, 각각의 MMP에 대한 특이성의 정도, 및 이화학적 특성과 약력학적 특성은 Ra내지 Rd치환체가 변함에 따라 예측할 수 없는 방식으로 변할 수 있다. Rb내지 Rd에 대한 수많은 값들이 언급되기는 하였지만, Ra가 수소가 아닌 화학식 A의 화합물에 대한 연구는 지금까지 매우 제한되어 왔다. 특히, 현재 임상적 개발 중에 있는 화합물[British Biotechnology BB-2516, 마리마스테이트(marimastat)로서 공지됨)]을 포함하여, Ra가 헤테로원자인 화학식 A의 화합물군 또는 이의 유도체, 특히 Ra가 하이드록시인 경우는 거의 전례가 없었다. 본 발명에 이르러, 본 발명가들은 MMP, 특히 스트로멜리신(들), 젤라틴나아제(들) 및 콜라게나아제(들)에 대한 매우 강력한 생화학 활성을 가지며, 조절할 수 없는 MMP 활성이 관여되는 각종 질환을 치료하는데 있어서 당해 화합물을 약제로서 사용하기에 적합하도록 만드는 이화학적 특성과 약력학적 특성을 가짐을 특징으로 하는, 특정한 그룹의 화학식 I의 화합물을 발견하였다. 또한, 본 발명가들은 이러한 화합물의 대부분이 세포막 전구체(pro-TNF)로부터 TNF의 방출을 효과적으로 억제시킨다는 사실을 발견하였다. 추가로, 본 발명가들은 중간체 시판품으로부터 이들을 제조하는 편리하고 입체선택적인 방법을 알아냈다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 이의 용매화물 및 이의 수화물을 제공한다.
상기식에서,
W는 -COOH 또는 -CONHOH 그룹이고,
R은 수소, C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질이며,
R1은
- 수소,
- 저급 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸; 아릴, 특히 페닐 및 나프틸; 및 아릴-(저급 알킬), 특히 벤질(여기서, 이들 그룹들은 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세트아미도, 카복시 및 카복시메틸로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 치환된다);
- -(CH2)m-헤테로사이클릴 또는 -(CH2)m-사이클로프로필 그룹[여기서, m은 0이거나 1 내지 3의 정수이고, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 질소원자를 함유하는, 단순한 3 내지 6원 헤테로사이클릴 환이거나 벤젠 또는 나프탈렌 환과 축합된 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환, 바람직하게는 숙신이미도, 프탈이미도, 사카린, 하이단토인, 인돌릴, 옥시인돌릴, 2-옥소-이소인돌리닐, 이미다졸릴, 피리딜, 모르폴리노, 피롤리디노, 2-옥소피롤리디노 또는 피페라지노(여기서, 당해 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 브로모, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 벤질, 페닐, 하이드록시, 옥소, 카복시 및 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다)이다];
- -(CH2)nCOOH 또는 -(CH2)mCOORI그룹(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있고, m은 0, 1, 2 또는 3일 수 있으며, RI은 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세트아미도, 카복시 및 카복시메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸, 페닐, 벤질, 알릴, 스티릴, 1-나프틸 또는 2-나프틸이다);
- -(CH2)mSO2RI, -(CH2)mSO2NH2, -(CH2)mSO2N(Me)2및 -(CH2)mSO2NHRI으로부터 선택되는 그룹(여기서, m, RI, 및 RI그룹의 가능한 치환체는 앞서 정의한 바와 같다) 또는 -(CH2)mSO2-(4-모르폴리노), -(CH2)mSO2-(1-피페라지노), -(CH2)mSO2-(4-메틸-1-피페라지노);
- -(CH2)nSO3H 그룹(여기서, n은 앞서 정의한 바와 같다);
- 치환되지 않거나, 브로모, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 벤질, 페닐, 하이드록시, 옥소, 카복시 및 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된, 아실, 특히 아세틸, 또는 벤조일, 또는 펜아세틸;
- -C(O)-RII-C(O)RIII그룹(여기서, -RII-는 화학결합, -CH2-, -CH2(CH2)mCH2-(여기서, m은 앞서 정의한 바와 같다), -CH=CH-, -CH2CH=CH-, 페닐렌(예를 들면, -C6H4-), -CH2CH=CH-C6H4-, -CH2CH2CH=CH-, -CH2-CC-, -CH2CH2-CC-, -CH2CH2CH=CH-C6H4-, -CH2-CC-C6H4- 및 -CH2CH2-CC-C6H4-로부터 선택되고, RIII은 메틸, 에틸, 페닐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 모르폴리노로부터 선택된다];
- -C(O)-헤테로사이클릴 그룹(여기서, 헤테로사이클릴은 앞서 정의한 바와 같고, 당해 헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나, 브로모, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 벤질, 페닐, 하이드록시, 옥소, 카복시 및 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다); 또는
- -C(O)-RII-헤테로사이클릴 또는 -C(O)-RII-아릴 그룹(여기서, RII, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 당해 헤테로사이클릴 또는 아릴의 가능한 치환체는 앞서 정의한 바와 같다)이거나,
R 및 R1은 이들이 결합된 질소원자와 함께 모르폴리노, 피롤리디노, 피페라지노, N-메틸피페라지노, 숙신이미도 또는 프탈이미도를 나타내고,
R2는
- 치환되지 않거나 C3-C7사이클로알킬 그룹으로 치환된, C3-C15직쇄 또는 측쇄 알킬;
- RII-H 그룹(여기서, RII는 앞서 정의한 바와 같으며, 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, C3-C4직쇄 또는 측쇄 알킬, 플루오로, 클로로, C1-C4알콕시, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 카복시 및 카복시메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다);
- -RII-H 그룹(여기서, RII는 앞서 정의한 바와 같으며, 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, C3-C4직쇄 또는 측쇄 알킬, 플루오로, 클로로, C1-C4알콕시, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 카복시 및 카복시메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다);
- -RII-X-RIV그룹(여기서, RII은 앞서 정의한 바와 같고, RIV는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 선택된 그룹으로 치환된, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐, 페닐 (C1-C6) 알킬 또는 페닐 (C2-C6) 알케닐이며, X는 직접 결합하거나, 산소원자, 황원자 또는 설피닐 -S(O)-, 설포닐 -S(O)2또는 카바모일 그룹 -CONH- 또는 -NHCO-이다)이며,
R3은, 작용기가 존재할 경우 모든 작용기가 보호될 수 있는, 특징적인 자연성 또는 비자연성 α-아미노산 그룹이고, C1-C9직쇄 또는 측쇄 알킬, C2-C6알케닐, C3-C7사이클로알킬, 페닐, 인돌릴, 나프틸, 아다만틸; 또는 C3-C7사이클로알킬 (C1-C6) 알킬, 페닐 (C1-C6) 알킬, 나프틸 (C1-C6) 알킬, 인돌릴 (C1-C6) 알킬(여기서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 인돌릴 및 나프틸 그룹은 에틸, 메틸, 하이드록시, 머캅토, 카복시, C1-C6알콕시, 페녹시, 벤질옥시, C1-C6알킬티오, 페닐티오, 벤질티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, 페닐설포닐, 벤질설포닐, 아미노, 모노-(C1-C6) 알킬아미노, 디-(C1-C6) 알킬아미노 또는 구아니디노로 치환될 수 있다)을 포함하고,
R4는
- O-알킬(여기서, 알킬은 C1-C4직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 특히 메틸, 에틸 및 3급-부틸이다) 또는 O-페닐, 및 C1-C4직쇄 또는 측쇄 알킬, 클로로 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 이의 유도체;
- -NH2, -NH(C1-C6알킬), -NH-아릴 또는 -NH-헤테로사이클릴;
- 페닐 또는 헤테로사이클릴로 치환된 -NH(C1-C6알킬);
- -CONH2, -NHCONH2, -SO2NH2및 -NHSO2NH2로부터 선택된 그룹으로 치환된 -NH(C2-C6알킬), 또는 말단 질소원자가 1 또는 2개의 메틸 그룹으로 치환된 이의 유도체, 또는 말단 질소원자가 모르폴리노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노 환의 일부인 이의 유도체; 또는
- 아미노, 보호된 아미노, 모노 (C1-C6) 알킬아미노, 디 (C1-C6) 알킬아미노, 구아니디노, 모르폴리노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노로 치환된 -NH(C2-C6알킬)이거나;
R3과 R4가 함께 화학식 -(CH2)m-NH- 그룹[여기서, m은 5 내지 12이고, 당해 그룹은 -NR5- 그룹(여기서, R5는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시카보닐, 아릴, 아릴 (C1-C6) 알킬 또는 아릴 (C1-C6) 알콕시카보닐로부터 선택된다)에 의해 임의로 차단되거나, -C6H4-O- 그룹에 의해 차단되거나, 이의 C-3과 질소원자를 통해 결합된 인돌 환에 의해 차단된다]을 형성하며,
상기 R, R1, R2, R3, R4및 A에서 알킬, 알케닐, 페닐, 벤질, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 (C1-C6) 알킬, 페닐 (C2-C6) 알케닐, 헤테로사이클릴 (C1-C6) 알킬, 사이클로알킬 (C1-C6) 알킬은 치환되지 않거나 하기에 명시된 바와 같이 하나 이상의 치환체로 치환되고,
단, -NRR1이 -NH2, 보호된 아미노 또는 아실아미노이고, R3이 3급-부틸이며, R4가 아미노 또는 알킬아미노인 경우, R2는 이소부틸이 아니다.
본원에서 사용되는 "알킬"이라는 용어는 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실 등을 포함하는, 탄소수 1 내지 9의 직쇄 또는 측쇄 알킬 잔기를 나타낸다.
"알케닐"이라는 용어는 적용가능한 부위에 E 또는 Z 입체 화학의 하나의 이중결합을 추가로 가지는, 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 잔기를 나타낸다. 알케닐 그룹의 예로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 메탈릴, 크로틸 등이 있다.
"아릴"이라는 용어는 페닐, 나프틸 및 인다닐과 같은, 탄소수 6 내지 10의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 탄화수소 그룹을 나타낸다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸과 같은, 탄소수 3 내지 7의 포화 카보사이클릭 그룹을 나타낸다.
"헤테로사이클릴"이라는 용어는 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 불포화된 3 내지 7원 헤테로사이클릴 환(여기서, 환의 질소는 N-옥사이드로서 산화될 수 있고, 환의 탄소는 카보닐로서 산화될 수 있으며, 환의 황은 설폭사이드 또는 설폰으로서 산화될 수 있으며, 당해 헤테로사이클릴 환은 포화되거나 불포화된 5 내지 6원 헤테로사이클릴 환 또는 C3-C7사이클로알킬 환 또는 벤젠이나 나프탈렌 환에 임의로 융합될 수 있다)을 나타낸다. 헤테로사이클릴 그룹의 예로는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 푸릴, 아지리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 숙신이미도, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피라닐, 피리다지닐, 하이단토이닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 아제피닐 등이 있다.
상기의 "아릴" 및 "헤테로사이클릴"을 정의하는데 있어서, 이러한 아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹이 제2 환에 융합되는 경우, 후자는 페닐, C4-C7사이클로알킬, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 포화되거나 불포화된 3 내지 7원 헤테로사이클릴 환(여기서, 환의 질소는 N-옥사이드로서 산화될 수 있고, 환의 탄소는 카보닐로서 산화될 수 있으며, 환의 황은 설폭사이드 또는 설폰으로서 산화될 수 있다)일 수 있다. 이러한 융합된 아릴 또는 헤테로사이클릴 그룹의 예로는 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 클로메닐, 인돌릴, 옥스인돌릴, 프탈이미도, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 2-옥소이소인돌릴, 사카리닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 푸리닐, 사이클로펜틸페닐, 사이클로헥실페닐, 사이클로펜틸피리딜, 1,3-벤조디옥솔 등이 있다. 이러한 비사이클릭 환은 어떠한 환 원자 구성분 또는 그외의 다른 환 원자 구성분에서 나머지 분자에 결합될 수 있다. 예를 들면, 사이클로헥실피리딜 치환체에는 피리딜 환에 융합된 사이클로헥실 그룹, 및 사이클로헥실 환에 융합된 피리딜 그룹이 포함된다.
"자연적으로 발생하는 α-아미노산의 측쇄"라는 용어는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 및 페니실아민의 측쇄를 포함한다.
"비자연적 α-아미노산의 측쇄"라는 용어는 "자연적으로 발생하는 α-아미노산의 범주에 속하지 않는 공지된 α-아미노산의 측쇄를 포함하며, 예로는 α-아미노-η-부티르산, α-아미노-η-펜탄산, α-아미노-η-헥산산, α-아미노-네오헥산산, α-아미노-네오헵탄산, S-메틸 페니실아민 및 이의 설폭사이드와 이의 설폰, 3급-부틸글리신, 페닐글리신, (디페닐메틸)글리신, 사이클로헥실알라닌, 호모페닐알라닌, 호모시스테인, 호모세린, 알로이소류신, 알로트레오닌, 3,4-디하이드록시페닐알라닌, 5-하이드록시리신, 4-하이드록시프롤린, 오르니틴 등이 있다.
앞서 정의한 R, R1, R2, R3, R4및 A에서 언급된 알킬, 알케닐, 페닐, 벤질, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐 (C1-C6) 알킬, 페닐 (C2-C6) 알케닐, 헤테로사이클릴 (C1-C6) 알킬 및 사이클로알킬 (C1-C6) 알킬에 존재할 수 있는 치환체는 다음으로부터 선택된다 ;
- 할로(즉, 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도),
- 하이드록시,
- 니트로,
- 아지도,
- 머캅토(즉, -SH) 및 이의 아세틸 또는 페닐아세틸 에스테르(즉, -SCOCH3및 -SCOCH2C6H5),
- 아미노[즉, -NH2또는 -NHRV또는 -NRVRVI(여기서, RV및 RVI는 동일하거나 상이한, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬 그룹, C1-C6알킬로 임의로 치환된 페닐, 또는 페닐 (C1-C6알킬) 그룹이거나, RV와 RVI가 질소원자와 함께 피페리디노, 모르폴리노,피롤리디노 또는 피페라지노 그룹과 같은 환을 형성하고, 본원에 열거된 치환체로 임의로 치환될 수 있다)],
- 구아니디노(즉, -NHC(=NH)NH2),
- 포르밀(즉, -CHO),
- 시아노,
- 카복시(즉, -COOH) 또는 이의 에스테르(즉, -COORV) 또는 이의 아미드(즉, -CONRVRVI)(여기서, 아미드에는 모르폴리노 아미드, 피롤리디노 아미드 및 카복시메틸아미드 -CONHCH2COOH가 포함되고, RV및 RVI는 앞서 정의한 바와 같다),
- 설포(즉, -SO3H),
- 아실(즉, -C(O)RV)(여기서, 아실에는 모노플루오로아세틸, 디플루오로아세틸 및 트리플루오로아세틸이 포함되고, RV는 앞서 정의한 바와 같다),
- 카바모일옥시(즉, -OCONH2) 및 N-메틸카바모일옥시,
- 아실옥시(즉, -OC(O)RV)(여기서, RV는 앞서 정의한 바와 같다) 또는 포르밀옥시,
- 아실아미노(즉, -NHC(O)RV또는 -NHC(O)ORV)[여기서, RV는 앞서 정의한 바와 같거나 -(CH2)tCOOH 그룹(여기서, t는 1, 2 또는 3이다)이다],
- 우레이도(즉, -NH(CO)NH2, -NH(CO)NHRV, -NH(CO)NRVRVI(여기서, 우레이도에는 -NH(CO)-(4-모르폴리노), -NH(CO)-(1-피롤리디노), -NH(CO)-(1-피페라지노), -NH(CO)-(4-메틸-1-피페라지노)가 포함되고, RV및 RVI는 앞서 정의한 바와 같다),
- 설폰아미도(즉, -NHSO2RV)(여기서, RV는 앞서 정의한 바와 같다),
- -(CH2)tCOOH 그룹 및 이의 에스테르 및 이의 아미드(즉, -(CH2)tCOORV및 -(CH2)tCONH2, -(CH2)tCONHRV, -(CH2)tCONRVRVI)(여기서, t, RV및 RVI는 앞서 정의한 바와 같다),
- -NH(SO2)NH2, -NH(SO2)NHRV및 -NH(SO2)NRVRVI그룹(여기서, 당해 그룹에는 -NH(SO2)-(4-모르폴리노), -NH(SO2)-(1-피롤리디노), -NH(SO2)-(1-피페라지노) 및 -NH(SO2)-(4-메틸-1-피페라지노)가 포함되고, RV및 RVI는 앞서 정의한 바와 같다),
- -OC(O)ORV그룹(여기서, RV는 앞서 정의한 바와 같다),
- -ORV그룹(여기서, 당해 그룹에는 -OCH2COOH가 포함되고, RV는 앞서 정의한 바와 같다),
- -SRV그룹(여기서, 당해 그룹에는 -SCH2COOH가 포함되고, RV는 앞서 정의한 바와 같다),
- -S(O)RV그룹(여기서, RV는 앞서 정의한 바와 같다),
- -S(O2)RV그룹(여기서, RV는 앞서 정의한 바와 같다),
- -SO2NH2, -SO2NHRV또는 -SO2NRVRVI(여기서, RV및 RVI는 앞서 정의한 바와 같다),
- C1-C6알킬 또는 C2-C6알케닐,
- C3-C7사이클로알킬,
- 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, 아지도메틸, 시아노메틸, 카복시메틸, 설포메틸, 카바모일메틸, 카바모일옥시메틸, 하이드록시메틸, 알콕시카보닐메틸 및 구아니디노메틸로부터 선택되는 치환된 메틸.
존재할 경우, 카복시, 하이드록시, 티올 및 아미노 그룹은 유리 형태 또는 보호 형태일 수 있다. 상기 그룹의 보호 형태에는 문헌(참조; T.W. Greene in "Protective Groups in Organic Chemistry", Wiley Interscience)에 일반적으로 공지되어 있는 것들이 있다. 바람직하게는, 카복시 그룹은 이의 에스테르, 특히 메틸, 에틸, 3급-부틸, 벤질 및 4-니트로벤질 에스테르로서 보호된다. 하이드록시, 티올 및 아미노 그룹이 보호될 경우, 이들이 에스테르, 티오에스테르 및 아미드 유도체(예를 들면, 각각 아세테이트, 티오아세테이트, 아세트아미드)의 형태인 것이 바람직하다.
본 발명은 염형성 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물의 염, 특히 카복실산 그룹, N-하이드록시카바모일 그룹 및 설포 그룹을 함유하는 화합물의 염, 또는 염기성 그룹(특히, 아미노 또는 구아니디노 그룹)을 함유하는 화합물의 염을 제공한다. 염은 특히 생리학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염(예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 및 마그네슘 염), 암모늄 염 및 적절한 유기 아민이나 아미노산을 함유하는 염(예를 들면, 아르기닌 및 프로카인 염), 및 적절한 유기산 또는 무기산을 사용하여 형성된 부가염(예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트 및 포스페이트) 또는 유기 카복실산 및 설폰산을 사용하여 형성된 부가염(예를 들면, 아세테이트, 시트레이트, 숙시네이트, 말로네이트, 락테이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 말레에이트 및 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트)을 제공한다. 카복실레이트 및 암모늄 그룹을 함유하는 몇가지 화학식 I의 화합물은 쯔비터이온(zwitterion)으로서 존재할 수 있다; 이러한 염 또한 본 발명의 일부이다.
또한, 화학식 I의 화합물의 수화물, 용매화물, 및 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 가수분해가능한 유도체(즉, 프로드럭)가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 프로드럭은 에스테르 유도체이다. 이에는 W가 -COOH이거나 카복시 그룹이 R, R1내지 R4치환체 중의 어느 것에 존재하고 이러한 카복시 그룹을 약제학적으로 허용되는 알콜(예를 들면, 에탄올)과 축합시킴으로써 수득되는 화학식 I의 화합물의 에스테르, 또는 하이드록시 그룹이 R, R1내지 R4치환체 중의 어느 것에 존재하고 이러한 하이드록시 그룹을 약제학적으로 허용되는 카복실산(예를 들면, 아세트산, 피발산, 벤조산 등)과 중합시킴으로써 수득되는 화학식 I의 화합물의 에스테르가 포함된다. 그외의 특히 바람직한 본 발명의 프로드럭으로는 화학식 I의 화합물(여기서, W는 -CONHOH이고, R은 수소이다)과 화학식 T-CHO의 약제학적으로 허용되는 알데히드 또는 화학식 TT'CO의 케톤(여기서, T 및 T'는 저급 알킬, 페닐 및 벤질과 같은 탄소 라디칼이다)과의 사이클릭 축합 생성물이 있다. 하기에 제시된 바와 같은 축합 생성물은 두가지 성분을 혼합한 다음 증발시켜 물을 제거함으로써 수득된다.
본 발명은 본 발명의 범위 내에, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 하나 이상 포함하고, 경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 그외의 첨가제를 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 I'의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 프로드럭이다.
상기식에서,
W는 -COOH 또는 -CONHOH 그룹이고,
R은 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질이며,
R1은
- 수소,
- 저급 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸; 아릴, 특히 페닐 및 나프틸; 및 아릴-(저급 알킬), 특히 벤질(여기서, 당해 그룹은 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세트아미도, 카복시 및 카복시메틸로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 치환된다);
- -(CH2)m-헤테로사이클릴 또는 -(CH2)m-사이클로프로필 그룹[여기서, m은 0이거나 1 내지 3의 정수이고, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 질소원자를 함유하는, 단순한 3 내지 6원 헤테로사이클릴 환이거나 벤젠 또는 나프탈렌 환과 축합된 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환, 바람직하게는 숙신이미도, 프탈이미도, 사카린, 하이단토인, 인돌릴, 옥시인돌릴, 2-옥소-이소인돌리닐, 이미다졸릴, 피리딜, 모르폴리노, 피롤리디노, 2-옥소피롤리디노 또는 피페라지노(여기서, 당해 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 브로모, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 벤질, 페닐, 하이드록시, 옥소, 카복시 및 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다)이다];
- -(CH2)nCOOH 또는 -(CH2)mCOORI그룹(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있고, m은 0, 1, 2 또는 3일 수 있으며, RI은 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세트아미도, 카복시 및 카복시메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸, 페닐, 벤질, 알릴, 스티릴, 1-나프틸 또는 2-나프틸이다);
- -(CH2)mCONH2또는 -(CH2)mCON(CH3)2또는 -(CH2)mCONHRI그룹(여기서, m, RI, 및 RI그룹의 가능한 치환체는 앞서 정의한 바와 같다) 또는 -(CH2)m-CO-(4-모르폴리노), -(CH2)m-CO-(1-피페라지노) 및 -(CH2)m-CO-(4-메틸-1-피페라지노) 그룹; 또는
- -(CH2)mSO2RI, -(CH2)mSO2NH2, -(CH2)mSO2N(Me)2및 -(CH2)mSO2NHRI으로부터 선택되는 그룹(여기서, m, RI, 및 RI그룹의 가능한 치환체는 앞서 정의한 바와 같다) 또는 -(CH2)mSO2-(4-모르폴리노), -(CH2)mSO2-(1-피페라지노), -(CH2)mSO2-(4-메틸-1-피페라지노);
- -(CH2)nSO3H 그룹(여기서, n은 앞서 정의한 바와 같다);
- 치환되지 않거나, 브로모, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 벤질, 페닐, 하이드록시, 옥소, 카복시 및 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아실, 특히 아세틸, 또는 벤조일, 또는 펜아세틸;
- -C(O)-RII-C(O)RIII그룹[여기서, -RII-는 화학결합, -CH2-, -CH2(CH2)mCH2-(여기서, m은 앞서 정의한 바와 같다), -CH=CH-, -CH2CH=CH-, 페닐렌(예를 들면, -C6H4-), -CH2CH=CH-C6H4-, -CH2CH2CH=CH-, -CH2-CC-, -CH2CH2-CC-, -CH2CH2CH=CH-C6H4-, -CH2-CC-C6H4- 및 -CH2CH2-CC-C6H4-로부터 선택되고, RIII은 메틸, 에틸, 페닐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 모르폴리노로부터 선택된다];
- -C(O)-헤테로사이클릴 그룹(여기서, 헤테로사이클릴은 앞서 정의한 바와 같고, 당해 헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나, 브로모, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 벤질, 페닐, 하이드록시, 옥소, 카복시 및 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다); 또는
- -C(O)-RII-헤테로사이클릴 또는 -C(O)-RII-아릴 그룹(여기서, RII, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 당해 헤테로사이클릴 또는 아릴의 가능한 치환체는 앞서 정의한 바와 같다)이거나,
R 및 R1은 이들이 결합된 질소원자와 함께 모르폴리노, 피롤리디노, 피페라지노, N-메틸피페라지노, 숙신이미도 또는 프탈이미도를 나타내고,
R2는
- 치환되지 않거나 C3-C7사이클로알킬 그룹으로 치환된 C3-C15직쇄 또는 측쇄 알킬;
- RII-H 그룹(여기서, RII는 앞서 정의한 바와 같으며, 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, C3-C4직쇄 또는 측쇄 알킬, 플루오로, 클로로, C1-C4알콕시, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 카복시 및 카복시메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다);
- -RII-X-RIV그룹[여기서, -RII-은 앞서 정의한 바와 같고, -X-는 직접 결합하거나, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CONH- 또는 -NHCO-이며, RIV는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐 또는 벤질(여기서, 페닐 및 벤질 그룹의 벤젠 환은 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다)이다]이며,
R3은 페닐메틸, 사이클로헥실메틸, 이소부틸, 3급-부틸, -C(CH3)2C6H5, -C(CH3)2OCH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2SOCH3, -C(CH3)2SO2CH3, -CH(C6H5)2, -CH(CH3)OH, -CH(CH3)OMe, -CH(CH3)O-이소프로필, -CH(CH3)O-3급-부틸, -CH(CH3)OPh, -CH(CH3)OCH2Ph, (4-메톡시)페닐메틸, (4-하이드록시)페닐메틸, 인돌릴메틸, (N-메틸)인돌릴메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, (4-카복시메톡시)페닐메틸, 사이클로헥실, 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티에닐, 피리딜메틸, 티아졸릴메틸, 티에닐메틸 및 이의 유도체(여기서, 페닐, 피리딜, 티아졸릴 및 티에닐 그룹은 클로로, 플루오로, 메톡시 또는 C1-C3알킬로 치환된다)이고,
R4는
- O-알킬(여기서, 알킬은 C1-C4직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 특히 메틸, 에틸 및 3급-부틸이다) 또는 O-페닐, 및 C1-C4직쇄 또는 측쇄 알킬, 클로로 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 이의 유도체;
- -NH2또는 -NH-알킬(여기서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸로부터 선택되며, 이러한 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹은 치환되지 않거나, 페닐, 벤질, 2-피리딜, 3-피리딜, 1,3,4-티아디아졸릴-2-일, 2-티아졸릴로부터 선택된 그룹으로 치환되고, 한편 이들 그룹은 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, -SO2NH2, -SO2NHC6H5, -SO2-모르폴리노, -SO2CH3, -CONH2, -CO-모르폴리노로부터 선택된 치환체로 치환된다);
- -NHCH2CH2Y, -NHCH2CH2CH2Y, -NHCH2CH2CH2CH2Y, -NHCH2CH(CH3)Y 또는 -NHCH2C(CH3)2Y[여기서, Y는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페라지노, N-메틸피페라지노, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 2-(디메틸아미노)에틸티오, 2-(모르폴리노)에틸티오, Cl, F, Br, 페녹시 또는 페닐티오(여기서, 페닐 환은 하이드록시 또는 메톡시로 치환될 수 있다)이다];
- -NH-아릴, -NH-헤테로사이클릴, -NH-CH2-아릴, -NH-(CH2)2아릴, -NH-CH2-헤테로아릴 또는 -NH-(CH2)2-헤테로사이클릴(여기서, 아릴 그룹은 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 4-톨릴, 1-인다닐 및 5-인다닐로부터 선택되고, 헤테로사이클릴 그룹은 2-벤즈이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 1-벤조트리아졸릴, 2,5-디메틸-1-피롤리디닐, 2,6-디메틸피페리디닐, 2-이미다졸릴, 1-인돌릴, 5-인돌릴, 5-인다졸릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-메톡시-5-피리딜, 1-메틸-2-벤즈이미다졸릴, 4-메틸-7-쿠마리닐, 3-메틸-5-이소티아졸릴, 5-메틸-3-이소옥사졸릴, 피라지닐, 3-피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 3-퀴놀릴, 5-테트라졸릴, 1-메틸-5-테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 2-티아졸릴, 1,2,4-트리아진-3-일 및 1,2,4-트리아졸-3-일로부터 선택된다); 또는
- -NH(C2-C6알킬)(여기서, 알킬 그룹은 -CONH2, -CONHMe, -NHCONH2, -NHCONMe2, -NHCO-(4-모르폴리노), -NHCO-(4-메틸-1-피페라지노), -NHSO2NH2, -NHSO2NMe2, -NHSO2-(4-모르폴리노) 및 -NHSO2-(4-메틸-1-피페라지노)로부터 선택된 치환체로 치환된다)이거나;
R3과 R4가 함께 화학식 -(CH2)10-NH- 그룹 또는 화학식 -(CH2)4-NH-(CH2)5-NH-그룹을 형성하거나;
R3과 R4가 함께 화학식 B의 그룹 또는 화학식 C의 그룹을 형성하며,
단, -NRR1이 -NH2, 보호된 아미노 또는 아실아미노이고, R3이 3급-부틸이며, R4가 아미노 또는 알킬아미노인 경우, R2는 이소부틸이 아니다.
상기 화학식 B 및 C에서,
n은 3 내지 6의 정수이다.
본 발명의 바람직한 화합물군에는 R2가 이소부틸이고, R3이 페닐메틸이며, W, R, R1및 R4가 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I'의 화합물이 포함된다.
특히 바람직한 화합물군에 속하는 대표적인 예가 하기 표 1에 열거되어 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물 그룹에는
R2가 이소부틸이고,
R3이 4-플루오로페닐메틸, 4-하이드록시페닐메틸, 4-메톡시페닐메틸이거나,
R3이 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티에닐, 피리딜메틸, 티아졸릴메틸, 티에닐메틸, 퀴놀릴메틸, 이소퀴놀릴메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 인돌릴메틸, N-메틸인돌릴메틸, 이미다졸릴메틸, 및 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티에닐, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴 환에서 클로로, 플루오로, 하이드록시, 메톡시, 메틸, 에틸, 3급-부틸 또는 OCH2COOH로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환된 이의 유도체로부터 선택되거나,
R3이 사이클로헥실 또는 사이클로헥실메틸이거나,
R3이 -C(CH3)2OCH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2SOCH3, -C(CH3)2SO2CH3, -CH(CH3)OH, -CH(CH3)OMe, -CH(CH3)O-이소프로필, -CH(CH3)O-3급-부틸, -C(CH3)2CH2OH 및 -(CH2)3OH로부터 선택되거나,
R3이 -CH(C6H5)2, -C(CH3)2C6H5, -CH(CH3)OPh, -CH(CH3)2OCH2Ph, 및 페닐 환(들)에서 클로로, 플루오로, 하이드록시, 메톡시, 메틸, 에틸, 프로필 또는 3급-부틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 이의 유도체로부터 선택되거나,
R3과 R4가 함께 화학식 -(CH2)10-NH- 그룹 또는 상기 화학식 (B) 또는 (C)의 그룹(여기서, n은 6이다)을 구성하며,
W, R, R1및 R4가 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I'의 화합물이 포함된다.
이러한 특히 바람직한 화합물 그룹에 속하는 대표적인 예가 하기 표 2에 열거되어 있다.
본 발명의 또다른 특히 바람직한 화합물 그룹에는
R2가 C7-C15직쇄 알킬이거나,
R2가 사이클로펜틸메틸이거나,
R2가 신나밀, 벤질, (페닐)에틸, (페닐)프로필, (페닐)부틸, 4-페닐-3-부테닐, 4-페닐-3-부티닐, (페닐)펜틸, (페녹시)메틸, (페녹시)에틸, (페녹시)프로필, (페녹시)부틸, (페녹시)펜틸, (벤질아미노카보닐)프로필, 페닐티오, (페닐티오)메틸, (페닐티오)에틸, (페닐티오)프로필, 페닐설포닐, (페닐설포닐)메틸, (페닐설포닐)에틸, (페닐설포닐)프로필, 및 이러한 그룹의 벤젠 환이 바람직하게는 파라-위치에서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 하이드록시, 메톡시, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 페닐, 플루오로페닐, 메톡시페닐, 메틸페닐, 에틸페닐, 프로필페닐 또는 부틸페닐로 치환된 유도체이고,
W, R, R1, R3및 R4가 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I'의 화합물이 포함된다.
이러한 특히 바람직한 화합물 그룹에 속하는 대표적인 예가 하기 표 3에 열거되어 있다.
본 발명의 여전히 다른 특히 바람직한 화합물 그룹에는
R4가 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 NH-아릴 또는 NH-헤테로사이클릴(여기서, 아릴 및 헤테로사이클릴은 앞서 정의한 바와 같다)이거나,
R4가 O-알킬(여기서, 알킬은 C1-C4직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 특히 메틸, 에틸 및 3급-부틸) 또는 O-페닐, 및 C1-C4직쇄 또는 측쇄 알킬, 플루오로 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 이의 유도체이고,
W, R, R1, R2및 R3이 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I'의 화합물이 포함된다.
이러한 특히 바람직한 화합물 그룹에 속하는 대표적인 예가 하기 표 4에 열거되어 있다.
화학식 I의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 모든 적절한 방법 및/또는 본 발명의 또다른 양태를 형성하는 하기의 공정에 의해 제조할 수 있다. 하기에 기술된 설명 및 화학식에서, W, R, R1, R2, R3및 R4그룹은 앞서 정의한 바와 같다. 하기의 방법에서, 필요 및 경우에 따라, 모든 작용 그룹(예를 들면, 카복실, 하이드록실 또는 아미노)을 통상적인 방법으로 매스킹시킬 수 있으며, 공정의 말기에서 편의상 매스킹시키지 않을 수도 있을 것으로 이해된다. 이러한 작용기에 적합한 보호 그룹은 당해 기술분야의 숙련가들이 명확하게 알고 있을 것이며, 화학분야의 문헌(참조; "Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene, Wiley Interscience)에 기술되어 있다. W, R, R1, R2, R3및 R4그룹 중의 어느 그룹을 통상적인 방법을 사용하여 하기 공정의 말기 또는 임의의 단계에서, 앞서 정의한 바와 같은 의미를 가지는 상이한 W, R, R1, R2, R3및 R4그룹으로 전환시킬 수 있을 것으로 이해된다. 이러한 전환 반응은 공지되어 있으며, 당해 기술분야의 숙련가에게 명확하고 화학분야의 문헌(참조; "Comprehensive Organic Transformation" by R.C. Larock, VCH Publisher)에 잘 기술되어 있다.
앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법은
(a) 화학식 II의 베타-락탐 화합물을 화학식 III의 아민과 반응시키는 단계 및
(b) 이렇게 하여 수득된 화학식 IV의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
화학식 I
상기식에서,
W, R, R1, R2, R3및 R4는 앞서 정의한 바와 같다.
상기식에서,
R1및 R2는 앞서 정의한 바와 같고,
W'는 COOH, CONHOH 또는 이의 보호된 유도체이다.
상기식에서,
R3및 R4는 앞서 정의한 바와 같다.
상기식에서,
W', R1, R2, R3및 R4는 앞서 정의한 바와 같다.
바람직한 배위를 가진 화합물은 적절한 배위를 가진 화학식 II 및 III의 화합물을 출발로하여 제조할 수 있음이 명확하다. 따라서, 바람직한 화학식 I'의 화합물의 제조방법은
(a) 화학식 II'의 베타-락탐 화합물을 화학식 III'의 아민과 반응시키는 단계 및
(b) 이렇게 하여 수득된 화학식 IV'의 화합물을 화학식 I'의 화합물로 전환시키는 단계를 포함한다.
화학식 I'
상기식에서,
W', R, R1, R2, R3및 R4는 앞서 정의한 바와 같다.
상기식에서,
R1및 R2는 앞서 정의한 바와 같고,
W'는 COOH, CONHOH 또는 이의 보호된 유도체이다.
상기식에서,
R3및 R4는 앞서 정의한 바와 같다.
상기식에서,
W', R1, R2, R3및 R4는 앞서 정의한 바와 같다.
상기 단계(a)에서, 화학식 II의 베타-락탐과 화학식 III의 아민과의 반응은 외부 염기, 또는 화학식 II의 베타-락탐을 화학식 III의 아민으로 보다 용이하게 절단시키는 친핵체[NuH 또는 이의 염(여기서, Nu는 하기에 정의되는 바와 같다)]의 존재하에서 0 내지 120℃의 온도에서 유기 용매[특히, 디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴 및 톨루엔] 또는 수성 무기 용매(특히, 수성 THF, 수성 DMF 및 수성 아세토니트릴) 속에서 수행하여 화학식 IIa의 활성화된 카복실산 유도체를 생성시킬 수 있으며, 당해 화학식 IIa의 활성화된 카복실산 유도체를 동일한 반응 조건에서 화학식 III의 아민과 반응시킬 경우 화학식 IV의 생성물이 수득된다.
상기식에서,
W', R1및 R2는 앞서 정의한 바와 같고,
Nu는 아지도, 이미다졸, 시아노, 저급 알킬티오, 피리딜티오, 페닐티오 및 벤질티오로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직한 외부 친핵체로는 나트륨 아지드, 이미다졸 및 나트륨 및 칼륨 시아나이드가 있다. 특히 바람직한 용매는 DMF이다. 상기 화학식 II, IIa 및 IV의 화합물에서 W'가 COOH의 보호된 유도체인 경우, 이는 바람직하게는 벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, 트리틸옥시카보닐, 트리메틸실릴옥시카보닐, 3급-부틸디메틸실릴옥시카보닐, 페닐-디메틸실릴옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐이다. 상기 화학식 II, IIa 및 IV의 화합물에서 W'가 CONHOH의 보호된 유도체인 경우, 이는 바람직하게는 화학식 CONHOR10또는 CON(R11)OR10의 그룹(여기서, R10및 R11은 각각 하이드록시- 및 아미노-보호 그룹으로서, 자체로 공지되어 있고 수소분해 또는 가수분해에 의해 제거가능하다)이다. 동일하거나 상이할 수 있는, 바람직한 R10및 R11그룹에는 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 트리메틸실릴, 3급-부톡시카보닐, 테트라하이드로피라닐 및 트리틸이 있다. 상기 단계(b)에서 화학식 IV의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 전환 반응은 하기의 임의의 단계 또는 하기의 모든 단계를 임의의 순서로 포함할 수 있다;
-(bi) : W의 보호된 유도체인 W' 그룹을 COOH 또는 COHNOH인 W 그룹으로 전환시키는 단계. 이러한 전환 반응은 상기에 일반적으로 언급된 바와 같은, 당해 기술분야에 잘 알려진 방법으로 수행한다. 이러한 유형의 바람직한 전환 반응은, 전환(예를 들면, 벤질 및 p-니트로벤질 에스테르의 모 카복실산으로의 전환, 또는 O-벤질 및 O,N-비스-벤질 하이드록사메이트의 모 하이드록스암산으로의 전환)에 적절한, 특히 팔라듐 촉매의 존재하에서, 불활성 유기 용매(예를 들면, 에탄올 또는 DMF 등) 속에서, 특히 실온 및 대기압 또는 적절한 압력하에서의 수소분해이다. 이러한 유형의 또다른 바람직한 전환 반응은, 전환(예를 들면, 3급-부틸 에스테르 및 p-메톡시벤질 에스테르의 모 카복실산으로의 전환 또는 O-(p-메톡시벤질) 및 O,N-비스(p-메톡시벤질)하이드록사메이트의 모 하이드록스암산으로의 전환)에 적합한, 아니졸의 존재 또는 부재하에서, 불활성 유기 용매(예를 들면, THF, 아세토니트릴 등) 속에서 특히 -20 내지 +30℃의 온도에서 트리플루오로아세트산 또는 알루미늄 트리클로라이드에 의한 가수분해이다 ;
(-bii) : COOH 또는 활성화된 이의 유도체인 W' 그룹을 COHNOH인 W 그룹으로 전환시키는 단계. 이러한 전환 반응은 화학식 IV의 화합물을 하이드록실아민 또는 이의 염, 또는 화학식 R10O-NH2의 O-보호된 하이드록실아민, 또는 화학식 R10O-NHR11의 N,O-이중보호된 하이드록실아민 및 이의 염(여기서, R10및 R11은 앞서 정의한 바와 같다)과 축합시킨 다음, 존재하는 경우, 보호 그룹인 R10및 R11을 제거시키는 단계를 수반한다. 이러한 축합 반응은 카복실산 또는 활성화된 이의 유도체를 하이록스암산으로 전환시키기 위한 일반적인 방법에 따라 수행되며, 이는 당해 분야에 잘 알려져 있다. 특히, COOH 그룹의 활성화된 유도체는 산 클로라이드, 혼합된 무수물 및 에스테르이다. 특히, 산 클로라이드는 산 또는 이의 염을 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 시약과 반응시켜 수득된다. 혼합된 무수물은 산 또는 이의 염을 에틸 클로로카보네이트와 같은 클로로카보네이트와 반응시키거나 피발로일 클로라이드와 같은 산 할라이드와 반응시켜 수득되며; 에스테르(바람직하게는, 메틸, 에틸, 펜타플루오로페닐, 하이드로시숙시닐 또는 하이드록시벤조트리아졸릴 에스테르)는 탈수제[예를 들면, 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC), N,N-디메틸아미노프로필-N'-에틸 카보디이미드(EDC) 및 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ)]의 존재하에서 산을 상응하는 알콜과 반응시켜 수득된다. O-보호된 하이드록실아민은 바람직하게는 O-벤질-하이드록실아민, O-(4-메톡시벤질)-하이드록실아민, O-트리메틸실릴-하이드록실아민 및 O-(3급-부톡시카보닐)-하이드록실아민이다. N,O-이중보호된 하이드록실아민은 바람직하게는 N,O-비스(벤질)-하이드록실아민, N,O-비스(4-메톡시벤질)-하이드록실아민, N,O-비스(3급-부톡시카보닐)-하이드록실아민, N-(3급-부톡시카보닐)-O-(3급-부틸디메틸실리)-하이드록실아민 및 N-(3급-부톡시카보닐)-O-(테트라하이드로피라닐)-하이드록실아민이다. 바람직하게는, 하이드록실아민, O-보호된 하이드록실아민, N,O-이중보호된 하이드록실아민 및 이의 염으로의 축합 반응은 임의로 3급 유기 염기의 존재하에 불활성 유기 용매(예를 들면, DMF, THF, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 톨루엔 등)에서 -20 내지 +60℃의 온도에서 수행된다. 보호된 하이드록실아민이 사용되는 경우, 자체에 공지된 조건하에서 축합 반응한 후에 보호 그룹을 제거시킨다. 예를 들면, 벤질 및 4-메톡시벤질 그룹은 바람직하게는, 상기 단계(b')에 기술된 바와 같은 촉매적 수소화 반응에 의해 제거시킬 수 있고, 테트라하이드로피라닐 및 3급-부톡시카보닐은 바람직하게는 적당한 산 가수분해에 의해 제거시킬 수 있으며, 3급-부틸디메틸실릴 그룹은 반응 동안 또는 수성 후처리에 의해 또는 적당한 산 처리에 의해 절단시킨다 ;
-(biii) : R1이 수소가 아닌 NHR1그룹을 NH2그룹으로 전환시키는 단계. 이러한 전환 반응은 자체에 잘 알려진 방법(예를 들면, 펩타이드 화학 기법 중의 일부인 아미노 보호 그룹을 제거시키는 방법)에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 R1이 아미노 보호 그룹인 화학식 IV의 중간체에서 수행할 수 있다. 이러한 전환 반응에 특히 바람직한 R1그룹은 전자-제거 그룹(electron-withdrawing group), 특히 알콕시- 또는 벤질옥시-카보닐 그룹(예를 들면, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 이의 4-니트로 또는 4-메톡시 유도체)이며, 그 이유는 상기와 같은 특정한 R1그룹이 상기에 정의한 바와 같이 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 간의 베타-락탐 절단 반응을 효과적으로 보조하여 화학식 IV의 화합물을 제공하기 때문이다. 본 발명의 바람직한 양태에 있어서, R1은 3급-부톡시카보닐이며, 이는 임의로 아니졸의 존재하에서 불활성 유기 용매 속에서 트리플루오로아세트산(TFA)으로 처리함으로써 제거시킬 수 있다. 또다른 바람직한 양태에 있어서, R1은 벤질옥시카보닐 또는 4-니트로벤질옥시카보닐이며, 이는 촉매적 수소화에 의해 제거시킬 수 있다 ;
-(biv) : 상기 명시된 명세서 내에서 선택되어지는, R1이 수소인 특별한 경우를 포함하는 NHR1그룹을 NRR1그룹으로 전환시키는 단계. 바람직한 R 및 R1그룹은 바람직한 화학식 I의 화합물에 대해 상세하게 설명된 바와 동일한 그룹이다. 이러한 전환 단계는 당해 기술분야에 잘 공지된 아미노 그룹의 작용화 단계(예를 들면, 알킬화, 아실화, 설포닐화 등)를 포함하며, 이는 자체에 잘 공지된 방법에 따라 수행된다. 본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 이러한 전환 반응을 W'가 보호된 카복시인 화학식 IV의 화합물에서 수행한 다음 보호 그룹을 제거시킴으로써 앞서 (bi)에서 기술한 일반적인 방법에 의해 W가 COOH인 화학식 I의 화합물이 수득되며, 임의로, 이렇게 하여 수득된, W가 COOH인 화학식 I의 화합물을 앞서 (bii)에서 기술한 일반적인 방법에 의해 W가 CONHOH인 상응하는 화합물로 전환시킨다 ;
-(bv) : 상기 명시된 명세서 내에서 선택되어지는 R, R1, R2, R3및 R4그룹을 자체에 공지된 방법론에 의해 상이한 R1, R2, R3및 R4그룹으로 전환시키는 단계.
생성된 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산과의 반응에 의한 염의 제조, 또는 약제학적으로 허용되는 알콜 또는 약제학적으로 허용되는 카복실산과의 축합 및 화학식 T-CHO의 알데히드 또는 화학식 TT'CO의 케톤(여기서, T와 T'는 앞서 정의한 바와 같다)을 혼합한 다음 증발시켜 물을 제거시킴에 의한 에스테르 제조와 같은 잘 알려진 반응에 의해, 목적하는 이의 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물로 전환시킬 수 있다.
상기 화학식 III의 아민은 공지된 화합물이거나, 공지된 화합물로부터 공지된 방법으로 제조된다.
상기 화학식 II의 베타-락탐은 공지된 화합물이거나, 공지된 화합물로부터 자체에 공지된 방법 또는 본원의 특정한 예비 실시예와 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 특히, 화합물 II의 화합물의 바람직한 제조방법에는,
- (i) : 화학식 II의 화합물(여기서, R2는 수소이다)을 수득하기 위해 적절한 축합제와 반응시켜 아스파르트산 유도체를 폐환시키는 단계; 및
- (ii) : R2가 수소인 화학식 II의 화합물을 강염기를 사용하여 탈양성자화시킨 다음 생성된 베타-락탐 에놀레이트를 화학식 R2-X의 시약[여기서, X는 할로(예를 들면, 클로로, 브로모 또는 요오도) 또는 설포닐옥시(예를 들면, 트리플레이트, 메실레이트 등)이다]으로 알킬화시켜 R2가 앞서 기술한 바와 같은 화학식 II의 화합물로 전환시키는 단계.
상기 단계(i)을 위한 일반적인 조건이 문헌에 기술되어 있으며, 바람직한 아스파르트산 유도체는 통상적으로 디벤질 아스파르테이트 또는 디(4-니트로)벤질 아스파르테이트이다. 생성된 화학식 II의 아제티디논 중의 몇가지가 시판되고 있다. 단계(ii)에서 바람직한 화합물은 R2가 수소이고, R1이 3급-부틸디메틸실릴이며, W가 COOH인 화학식 II의 화합물이며; 이러한 화합물은 통상적인 방법(특히, 촉매적 수소분해 및 3급-부틸디메틸 클로로실란에 의한 실릴화)에 의해 R1이 수소이고, W가 벤질옥시카보닐 또는 4-니트로벤질옥시카보닐인 단계(i)의 생성물로부터 수득된다.
분명히, 화학식 II의 베타-락탐과 화학식 III의 아민과의 반응, 화학식 IV의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 전환 반응, 및 이렇게 하여 생성된 화학식 I의 화합물의 이의 염, 이의 프로드럭 또는 이의 용매화물로의 전환 반응에 대해 앞서 기술된 조건들은 화학식 II'의 베타-락탐과 화학식 III'의 아민과의 반응, 화학식 IV'의 화합물의 화학식 I'의 화합물로의 전환 반응, 및 이렇게 하여 생성된 화학식 I'의 화합물의 이의 염, 이의 프로드럭 또는 이의 용매화물로의 전환 반응을 위해 바람직한 키랄 유사체에도 적용되는데, 이는 이러한 조건들이 에피머화 또는 라세미화를 야기시키지 않기 때문이다. 유사하게도, 화학식 II의 베타-락탐을 제조하기 위해 앞서 기술한 조건도, 상기 단계(i)에서 아스파르트산 유도체가 L-아스파르트산 유도체인 경우, 화학식 II'의 바람직한 키랄 유사체를 제조하는데 적용된다. 사실상, 아스파르트산 유도체 또는 이의 유도체(예를 들면, 산 할라이드, 에스테르 또는 무수물)의 ω 카복시 그룹과 아스파르트산 유도체의 α-아미노 그룹 또는 이의 트리메틸실릴 유도체와의 분자내 축합을 포함하는 단계(i)에서 탄소원자의 키랄성이 보호된다. 단계(ii)에서, 키랄성은 인접한 입체중심의 배위(즉, R2그룹을 함유하는 탄소원자의 배위)를 유도시킨다. 아제티디논 화학분야에 잘 알려진 바와 같이, 3-비치환된, 4-치환된 아제티디논을 알킬화시킬 경우 C-3 및 C-4 치환체가 서로 트랜스 관계에 있는 생성물이 수득된다. 따라서, L-아스파르트산 유도체로부터 수득되는, R2가 수소원자인 화학식 II'의 아제티디논이 상기 화학식 R2-X의 시약과 알킬화 반응에 착수하여 2개의 키랄 중심에서 앞서 명시한 배위를 가진 화학식 II'의 아제티디논을 제공한다. 2개의 키랄 중심의 배위는 본원에서 특히 바람직한 화학식 I'의 화합물의 배위와 동일하다. 따라서, 상기 단계(i) 및 (ii)는 칸-인골드-그레로그 법칙(Cahn-Ingold-Prelog rule)에 따라, 각각 NRR1및 R2그룹을 함유하는 탄소원자에서 (S) 및 (R) 배위를 특징으로 하는 화학식 I'의 화합물에 대한 충분히 입체조절된 통로의 필수적인 부분인 것으로 생각된다.
본 발명에 의해 제공되는 화학식 I의 화합물은 매트릭스 메탈로프로티나아제(MMP), 특히 콜라게나아제, 젤라티나아제 및 스트로멜리신에 대한 높은 억제활성을 특징으로 한다. 예를 들면, 하기의 프로토콜을 사용하여 MMP-1, MMP-2 및 MMP-3(각각, 사람 간질성 콜라게나아제, 젤라티나아제 A 및 스트로멜리신-1)에 대한 화학식 I의 화합물의 생화학적 활성을 평가한다.
생화학 분석(프로토콜 A)
선택된 매트릭스 메탈로프로티나아제의 경쟁적 억제제로서의 본 발명의 화합물의 시험관내 효능을 하기에 기술한 바와 같이 측정하였다.
사람 콜라게나아제(MMP-1)를 101-269 잔기를 포함하는 절단된 재조합 효소로서 수득하며, 이는 활성화시킬 필요가 없다. 사람 젤라티나아제-A(MMP-2)를 효소 전구체(pro-enzyme; 72kDa)로서 수득하여, 사용하기 직전에 1mM 4-아미노페닐수은 아세테이트를 사용하여 37℃에서 30분 동안 활성화시킨다. 사람 스트로멜리신-1 1-255(MMP-3)를 대장균으로부터 단리시킨 재조합 효소 전구체로서 수득하여, 가열(55℃에서 1시간)하여 활성화시킨다. 바쿨로바이러스(baculovirus)로 감염된 Sf9 곤충 세포로부터 단리시켜 5㎎/ℓ 트립신(37℃에서 30분, 마지막에 아가로스-대두 트립신 억제제에 의해 제거됨)으로 활성화시킨 사람의 재조합 MMP-3 효소 전구체를 사용하여 몇가지 측정을 수행한다.
효소-억제제 해리 상수의 값을 결정하기 위한 모든 효소 분석은 펩타이드 기질인 (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-디니트로페닐]-L-2,3-디아미노프로피오닐)-Ala-Arg-NH2(Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)를 사용하여 수행한다[문헌 참조; C.G. Knight, F. Willenbrock and G. Murphy. FEBS Lett. (1992) 296, 263-266]. 효소를 Gly-Leu 결합 부위에서 절단하여, 내부 켄칭 Dpa 그룹을 제거시킨다. 그후, 온도가 유지되는 4지점 교반셀 체인저(thermostatted four position stirring cell changer)가 장착된 퍼킨 엘머 LS-50 형광 분광광도계를 사용하여 고형광 펩타이드 Mca-Pro-Leu의 방출을 형광측정법으로 측정한다. 여기 파장은 326nm(밴드폭 5nm)로 설정하고 방사 파장은 392nm(밴드폭 20nm)로 설정한다. 최고 시그널/노이즈 비율이 최적화되도록 모든 기타 사항들을 설정한다. 실험은 37℃에서 수행한다.
시험시의 기질 농도가 2μM이였기 때문에, 계산시 (1 + [기질]/Km)을 대략 1단위로 하였으며, Km 값은 3가지 MMP에 대하여 70μM 이상이었다(문헌 참조; Knight, Wilenbrock and Murphy). 기질은 분석 조건에서 60분 이상 안정하여 형광을 인지할 수 있을 정도로 증가시키지 않았다. 200nM Mca-Pro-Leu-OH(방출된 형광 펩타이드)에 대하여 완전하도록 반응을 조절하고, 기구를 2μM 기질을 0 내지 5% 정도 가수분해시키는데 상응하는 0 내지 100nM Mca-Pro-Leu-OH 범위에서 검량한다.
분석용 수성 완충액은 0.15M NaCl, 10mM CaCl2, 0.01mM ZnCl2및 0.05% Brij 35를 함유하는 50mM 트리스/HCl(pH=7.4)이다. 억제제는 통상적으로 DMSO에 용해시키며 1:100의 비율로 가한다. 이를 기질로 하여, 시험에서의 실제 DMSO 농도를 2%(v/v)로 유지시킨다.
시험에서 효소 농도는 통상적으로 1.0nM 콜라게나아제, 0.04nM 젤라티나아제-A 및 3.0nM 스트로멜리신이다. 이러한 조건하에서, 본 발명가들은 MMP-1, MMP-2 및 MMP-3에 대한 각각의 k 계산치/Km 값 26900, 669000 및 9740ℓ/(M×s)를 측정하였다. 이들 3가지 효소는 분석 조건에서 3시간 이상 안정한 것으로 밝혀졌다.
연속 형광에 의해 몇가지 대표적인 억제제에 대하여 예비 연구를 수행하였다. 상세하게 설명하면, 분석용 완충액 1.94㎖를 37℃에서 예열하여, DMSO 중의 억제제(또는 DMSO 단독) 0.02㎖, 0.2mM 기질 0.02㎖, 및 100nM MMP1 또는 4nM MMP2 또는 300nM MMP3 0.02㎖를 가한다. 형광 증가를 통상적으로 30분에 걸쳐 모니터링한다. 효소가 동일한 조건에서 30분의 예비배양 시간에 걸쳐 안정한 것으로 밝혀졌다. 억제제 농도는 효소 및 효능에 따라 0.01 내지 50000nM의 범위이다. 기질 가수분해 정도는 총 농도의 5% 이내인 것이 좋다.
이러한 대표적인 억제제는 가역적인 경쟁적 억제제이며, 관찰사항을 설명해주는 가장 간단한 경쟁적인 슬로우-타이트(slow-tight) 결합 억제 모델은 E + I ⇔ EI ⇔ EI*의 이단계 메카니즘(여기서, 속도결정 단계는 초기 효소-억제제 복합체인 EI를 보다 안정된 EI*로 전환시키는 단계이다)인 것으로 밝혀졌다. 본 발명가들은 모리슨과 월쉬(문헌 참조; J.F. Morrison and C.T. Walsh, Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. (1988) 61, 201-301)가 기술한 바와 같은 슬로우, 타이트 결합 억제에 대한 추이 곡선 데이터를 분석함으로써 효소-억제제 복합체의 해리상수와 속도상수를 수득할 수 있었다.
또한, 다수의 억제제를 빨리 선별하기 위해, 본 발명가들은 예비배양 실험에서 전반적인 해리상수{Ki*= [E]free × [I]free / [EI + EI*]}(즉, 평형 상태에서 측정한 Ki)(문헌 참조; 모리슨 및 월쉬)를 결정하는데에 실험의 초점을 맞추었다. 모든 농도와 조건은 상기와 동일하지만, 이 경우에서 본 발명가들은 효소-억제제 해리가 일정한 경우 이 영역 내에서 억제제의 농도를 달리하여 Vo(억제제의 부재하에서의 초기 속도) 및 Vs(평형 상태에서의 속도)를 측정하였다.
일반적으로, 분석용 완충액 1.94㎖를 37℃에서 바이알 속에서 예열시킨 다음, DMSO 중의 억제제(또는 DMSO 단독) 0.02㎖, 및 100nM MMP-1 또는 4nM MMP-2 또는 300nM MMP-3 0.02㎖를 첨가하여 혼합하고, 바이알을 37℃에서 5 내지 180분간 방치한다. 이어서, 0.2mM 기질 0.02㎖를 가하여 혼합한 다음 예열시킨 셀로 옮긴다. 온도 상의 작은 변화 및 기질 첨가와 관련한 효소-억제제 평형의 변화에 대비하여, 샘플을 37℃에서 3 내지 5분 동안 큐벳 속에서 평형화시킨다. 그후, 형광이 직선적으로 증가하는지를 3 내지 5분에 걸쳐 모니터링하여 슬로프(Vo 또는 Vs)를 수득한다.
억제제 농도를 변화시켜 0.05 내지 0.95 범위의 Vs/Vo비에 대한 데이터를 수집한다. Ki*값은 타이트-결합 방정식(모리슨 및 월쉬)에서 비직선 회귀선으로 계산한다 :
Vs/Vo = [1/(2×Et)] × SQR[(Ki*+It-Et)^2 + 4×Ki*×Et] - (Ki*+It-Et)
여기서, Et 및 It는 효소 및 억제제의 총 농도이다.
Ki*에 대한 최소 한계치는 효소의 농도에 의해 정해진다: 타이트-결합 방정식에 대한 회귀선이 예비 적정에 의해 공지된 Et를 고려하고는 있지만, 일반적으로 본 발명가들은 Et의 1/2 내지 1/4보다 낮은 Ki*값에 대한 신뢰도 있는 추정치를 수득할 수 없었다. 본 발명의 경우에 있어서, 이는 콜라게나아제의 Ki*가 약 200 내지 500이거나, 젤라티나아제-A의 Ki*가 약 10 내지 20pM이거나, 스트로멜리신의 Ki*가 약 0.8 내지 1.5nM임을 의미한다.
정의하자면, 측정은 평형 조건하에서 수행해야 한다. Ki*가 매우 낮고 Et와 It가 Ki*의 범위 내에서 변화하는 경우, 효소, 억제제 및 효소-억제제 복합체 간에 평형을 수립하는데 수분 이상이 소요될 수 있다(모리슨 및 월쉬). 이러한 이유로 인해, 효소와 억제제의 예비배양 시간(생략시 5분)을 3시간까지 연장하여 실험을 반복하며, 본 발명가들은 매번 Ki*를 측정하였으며 이 값은 낮은 nM 범위 또는 그 미만이었다. 그러나, 본 발명의 억제제, 심지어 Ki*가 매우 낮은 억제제를 사용하여 지금껏 실험하였으나, 본 발명가들은 예비배양 시간을 5분에서 3시간으로 연장하였을 때의 차이를 발견할 수 없었다. 예로서, 표 5에는 본 발명의 14가지 화합물에 대하여 상기 프로토콜(A)에 의해 결정된 바와 같은 평형 상태에서의 억제 상수(Ki)가 제시되어 있다.
억제 상수(평형 상태에서의 Ki, 단위 nM)
실시예 번호 화합물 MMP-1 MMP-2 MMP-3
246810121316171820212223 I-25I-2I-44I-61I-72IV-64IV-65III-87III-88I-21II-122IV-2IV-41II-102 3.60.81.10.71.614014387.81.21.90.6<0.20.5 1.61.7101.26.685570.160.0121.3101.10.61.3 5.05.49.531144509302.31.116111.70.53.9
화학식 I의 화합물은 또한 상이한 자극 조건하에서 몇가지 상이한 세포계의 TNF 방출을 억제하는데에 높은 활성을 가지는 것으로 나타났다. 예를 들면, 하기의 세포계 분석을 사용하여 이러한 활성을 평가하였다.
세포 분석(프로토콜 B)
세포로부터의 TNF 방출 억제제로서의 본 발명의 화합물의 시험관내 효능을 하기에 기술한 바와 같이 측정하였다. 10% FCS로 보충시킨 RPMI 1640에서 배양한 THP-1 세포를 각 웰에 1×106세포/㎖ 농도의 현탁액 1㎖를 함유하는 24웰 플레이트에 분포시킨다. DMSO에 용해시키고 배양 매질(최종 DMSO 농도 1%)로 희석시킨 시험 화합물을 가한다. 플레이트를 5% CO2속에서 37℃에서 30분 동안 배양한 다음, 지다당류(LPS 0111:B4, 5㎍/㎖)를 자극제로서 가한다. 4시간 더 배양한 다음, 세포를 수거하여 원심분리(2,000rpm, 7분)시키고, 수득된 상층액을 수거하여 분석 전까지 동결(-20℃)시킨다. 고전적인 ELISA법(모노클로날 항-TNF-α 항체, 래빗 포획 폴리클로날 항체 및 과산화된 항-래빗 항체)을 사용하여 분석한다. 디클로로이소쿠마린을 표준물질로서 사용한다.
예로서, 표 6에는 본 발명의 7가지 화합물에 대하여 상기 프로토콜(B)에 의해 결정된 바와 같은 IC50값(모두 μM)이 제시되어 있다.
THP-1 세포로부터의 TNF-α 방출 억제
실시예 번호 화합물 IC50(μM)
26812131617 I-25I-44I-61IV-64IV-65III-87III-88 9.91.225.140.5127.812.81.9
아미노 또는 치환된 아미노 작용기 α를 카복시 또는 하이드록스암산 작용기에 부가하는 것은 본 발명의 화합물의 특징으로서, 생화학적 효능을 향상시킬 뿐만 아니라, 여러 경우에서 수용해성 및 약력학적 특성을 개선시킨다.
불량한 수용해성이 선행 기술분야의 가장 강력한 하이드록사메이트계 MMP 억제제의 주요한 한계였다. -NRR1그룹이 1급, 2급 또는 3급 아미노 그룹인 화학식 I의 화합물은 생리적 pH에서 양성자화된 형태로 존재한다; 따라서, 이의 수용해도는 R, R1내지 R4그룹 중의 하나 이상이 고지방친화성인 경우라 하더라도 높거나(>5mM) 중간(>1mM) 정도이다. 이러한 특성으로 인해 위장관 벽을 통한 흡수 작용이 향상된다. 예로서, 표 7에는 25℃에서 생리식염수 중의 본 발명의 12가지 화합물의 용해도가 제시되어 있다.
25℃, 염수에서의 용해도
실시예 번호 화합물 용해도(㎎/㎖)
4610121316171820212223 I-2I-44I-72IV-64IV-65III-87III-88I-21II-122IV-2IV-4II-102 >70.050.030.25>90.012.4>8>5>13>100.5
따라서, 화학식 I의 화합물은 이들을 혼화성 약제학적 담체 물질과 함께 함유하는 약제학적 제제의 형태로 사람 또는 수의 약제에 사용될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 양태는 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법, 및 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 사람 및 동물을 포함한 포유동물에 투여함을 포함하여, 사람 및 항온 동물에서 MMP 및/또는 TACE에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 관리(즉, 치료 또는 예방)하는 방법이다.
특히, 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 투여할 수 있다;
A) 경구 투여(예를 들면, 정제, 트로치, 로젠지, 수성 또는 오일상 현탁액, 분산성 분말 또는 과립제, 유제, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 일릭서). 경구 용도를 위한 조성물은 약제학적 조성물을 제조하는데 당해 기술분야에 공지된 모든 방법으로 제조할 수 있으며, 이러한 조성물은 약제학적으로 우수하고 맛있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 방향제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 시약을 함유할 수 있다. 정제는 정제를 제조하는데 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들면, 불활성 희석제(예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨), 과립화제 및 붕해제(예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제(예를 들면, 전분, 젤라틴 또는 아카시아 검) 및 윤활제(예를들면, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석)일 수 있다. 정제는 피복되지 않거나, 위장관에서 붕해 및 흡착을 지연시켜 보다 장시간에 걸쳐 서작용을 제공하도록 위해 공지된 방법으로 피복시킬 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연성 물질을 사용할 수 있다. 경구 용도의 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제(예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질(예를 들면, 낙화생유, 액체 파라틴 또는 올리브유)과 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다. 수성 현탁액은 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제(예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검)이고; 분산제 또는 습윤제는 자연적으로 발생하는 인지질(예를 들면, 레시틴), 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물(예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨으로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레에이트), 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제(예를 들면, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트), 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제 또는 하나 이상의 감미제(예를 들면, 슈크로즈 또는 사카린)를 함유할수 있다. 오일상 현탁액은 활성 성분을 식물성유(예를 들면, 아라키스 오일, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광유(예를 들면, 액체 파라핀)에 현탁시킴으로써 제형화시킬 수 있다. 오일상 현탁액은 증점제(예를 들면, 비스왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜)를 함유할 수 있다. 상기 기술한 바와 같은 감미제 및 방향제를 가하여 맛있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보전할 수 있다. 물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 분산성 분말 및 과립제는 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에 이미 명시된 바에 의해 예시된다. 추가의 부형제(예를 들면, 감미제, 방향제 및 착색제)가 또한 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 유액의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성유(예를 들면, 올리브유 또는 아라키스 오일) 또는 광유(예를 들면, 액체 파라핀) 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연적으로 발생하는 검(예를 들면, 아카시아 검 또는 트라가칸트 검), 자연적으로 발생하는 인지질[예를 들면, 대두, 레시틴 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도되는 에스테르 또는 부분 에스테르(예를 들면, 솔비탄 모노올레에이트)] 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물(예를들면, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 이러한 유액은 또한 감미제 및 방향제를 함유할 수 있다. 시럽제 및 일릭서는 감미제(예를 들면, 글리세롤, 솔비톨 또는 슈크로즈)를 사용하여 제형화시킬 수 있다. 이러한 제형은 또한 점활제, 방부제 및 방향제와 착색제를 함유할 수 있다.
B) 비경구 투여(멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 피하 또는 정맥내 또는 근육내 또는 흉골내 투여하거나 주입 기법에 의함). 이러한 현탁액은 앞서 언급한 습윤제 및 현탁제를 적절히 분산시켜 사용하는 공지된 기술에 따라 제형화시킬 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액(예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액)일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 부형제 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 포함된다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 모든 저자극성 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용되는 것으로 밝혀졌다.
C) 에어로졸 또는 분무기용 용액 형태를 사용한 흡입법,
D) 약제를 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이기 때문에 직장에서 용해되어 약제를 방출시키는 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조되는 좌약 형태를 사용한 직장 투여. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
E) 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 형태를 사용한 국소 투여.
일일 투여량은 특정 화합물의 활성, 치료받을 피검자의 연령, 체중 및 상태, 질환의 유형과 심각한 정도, 및 투여빈도와 투여경로에 따라, 체중 1㎏당 약 0.1 내지 약 50㎎이며, 사람에 있어서 바람직한 일일 투여량은 10㎎ 내지 2g이다. 담체 물질과 혼합되어 단일 투여형태를 생산할 수 있는 활성 성분의 양은 치료받을 숙주 및 특정 투여방식에 따라 좌우될 것이다. 예를 들면, 사람에게 경구 투여할 목적으로 고안된 제형은 총 조성물의 약 5 내지 약 95%로 다양할 수 있는 적절하고 통상적인 양의 담체 물질과 배합된 활성 성분을 5㎎ 내지 2g 함유할 수 있다. 투여 단위 형태는 일반적으로 활성 성분을 약 5 내지 약 500㎎ 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 활성 MMP와 이들의 고유 억제제[메탈로프로티나아제의 조직 억제제(이하, TIMP)] 간의 불균형을 특징으로 하는 질환 상태를 치료하기 위한 약제에 사용될 수 있다. 국부적 TIMP 수준이 불충분하거나 MMP이 과발현되거나 이들의 분비된 불활성 지모겐(pro-MMP)이 과활성된 경우, 세포외 매트릭스가 분해된다. 이러한 분해는 예를 들면, 류마티스성 관절염에서의 연골기질의 감소(문헌 참조; L.A. Walakovits et al., Arthritis Rheum. 35:35-42, 1992) 및 골관절염(문헌 참조; D.D.Dean et al., J. Clin. Invest., 84:678-685, 1989) 및 골다공증에서의 골 매트릭스 분해(문헌 참조; P.A. Hill et al., Biochem. J., 308;167-175, 1995)에서 관찰되는 바와 같이 느리고 점진적이다. 울혈성 심부전과 같은 기타의 상태에서는 심장의 세포외 매트릭스가 급속히 분해된다(문헌 참조; P.W. Armstrong et al., Canadian J. Cardiol. 10:214-220, 1994). 암 세포는 스스로 발현하거나 주변 조직에 의해 발현되는 MMP를 사용하여 세포외 매트릭스를 빨리 재형성시킨다. MMP가 종양의 성장과 확산에 대해 3가지 이상의 측면에서 관여한다는 상당히 증거들이 있다(문헌 참조; A.H. Davidson et al., Chemistry & Industry, 258-261, 1997 및 이의 참고문헌). 종양 전이 과정에서, MMP가 세포외 매트릭스를 분해시키는데 사용되어 주요 종양 암세포를 인접한 혈관으로 침입시켜 다른 기관으로 운반시킴으로써 이차성 종양을 야기시킨다. 이러한 이차성 부위에서의 침입적인 성장은 조직을 분해시키는 것을 돕는 MMP를 필요로 한다. 또한, MMP 활성은 어떠한 크기 이상으로 종양을 성장시키는데 필요한 새로운 혈관의 침입적 내방성장(혈관형성)을 야기시킨다.
MMP 억제제의 약제에서의 용도에 대한 이론적 배경이 최신 문헌에 잘 기술되어 있다(문헌 참조; D.E. Levy & A.M. Ezirn, "Matrix Metalloproteinase Inhibitor Drugs", in : Emerging Drugs : The Prospect for Improved Medicines. Chapter Ten(pp. 205-230), Ashley Publications Ltd., 1997). 이러한 이론적 배경 및 기타의 MMP 억제제에 이미 확립되어 있는 개념 증거들에 따르면, 본 발명의 화합물들은 특히 하기의 질환을 치료하는데 사용될 수 있다;
- 염증질환 및 자가면역 질환, 특히 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 치근막 질환 및 다발성 경화증,
- 종양 성장 및 전이를 포함한 암, 특히 유방암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 뇌종양, 전립선암, 결장직장암 및 카포시 육종,
- 기타의 맥관형성성 장애, 특히 당뇨병성 망막병증 및 각막반 질환,
- 심혈관계 질환, 특히 울혈성 심부전 및 혈관 재협착증,
- 시각 염증, 각막 또는 조직 궤양 형성, 연조직 및 골조직 질환을 포함한 창상,
- MMP 또는 TNF-α 방출이 관련되는 기타의 장애, 특히 건선, 쇼크 증후군 및 이식 거부반응.
본 발명은 또한 기타의 통상적인 치료(예를 들면, 류마티스성 관절염 및 다발성 경화증 치료를 위한 항염증성 약제 또는 면역억제 약제, 및 종양성 질환을 치료하기 위한 세포독성 또는 세포증식억제성 약제)를 수반하여 상기 질환을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
실시예 1
(3S-3급-부톡시카보닐아미노-4-하이드록시-2R-이소부틸)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드(화합물 I-24)
단계(a) : 무수 THF(100㎖) 중의 1-3급-부틸디메틸실릴-4S-카복시아제티디논(6.2g) 용액을 동일한 용매 중의 2M LDA 용액(28.4㎖)으로 0 내지 5℃에서 처리하여 오렌지색의 디-아니온 용액을 수득한다. 15분 후, THF 중의 이소부틸 요오다이드(6.8㎖) 용액을 0℃에서 교반하면서 가하여 생성된 녹색 용액을 동일한 온도에서 밤새 방치한다. 1M 수성 KHSO4(300㎖)로 켄칭시킨 다음 EtOAc로 추출하여, 조악한 1-3급-부틸디메틸실릴-4S-카복시-3R-이소부틸아제티디논을 오렌지색 시럽(7g)으로서 수득한다.
상기 물질을 무수 DMF(20㎖)에 용해시킨 다음, 트리에틸아민(5.85㎖) 및 벤질 브로마이드(4.8㎖)을 사용하여 순서대로 처리한다. 실온에서 4시간 후, 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시킨다. 포화 수성 NaCl로 세척한 다음, 유기상을 건조시키고 증발시켜 조악한 4S-벤질옥시카보닐-1-3급-부틸디메틸실릴-3R-이소부틸아제티디논을 오렌지색 오일로서 수득하여, 이를 THF(10㎖)에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드(2.6g)와 아세트산(1.7㎖)의 존재하에서 밤새 방치한다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3와 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기상을 건조증발시킨다. 실리카겔(n-헥산/EtOAc)에서 섬광 크로마토그래피하여 4S-벤질옥시카보닐-3R-이소부틸 아제티디논(4.7g)을 백색 침상으로서 수득한다. FT-IR(KBr) 3229(NH), 1744-1750 br (CO) cm-1.
NMR (200MHz, CDCl3) 0.94 (d, 3H, J=6.5), 0.87(d, 3H, J=6.5), 1.57-1.82 (m, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.90 (d, 1H, J=2.4), 5.22 (Abq, 2H), 5.96 (br s, 1H), 7.36 (m, 5H)ppm.
단계(b) : MeCN(15㎖) 중의 상기 단계(a)로부터의 4S-벤질옥시카보닐-3R-이소부틸아제티디논(1g) 용액을 40℃에서 30분 동안 DMAP(4-디메틸아미노피리딘; 46㎎)와 BOC2O(디-3급-부틸 디카보네이트; 1.67g)로 처리한 다음 실온에서 밤새 처리한다. 진공하에서 용매를 제거한 다음, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 수성 1M KHSO4, 포화 NaHCO3및 염수로 순차적으로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 증발시켜, 조악한 4S-벤질옥시카보닐-1-3급-부톡시카보닐-3R-이소부틸아제티디논(0.83g)을 황색 오일로서 수득한다. FT-IR(CHCl3) 1820(아제티디논 CO), 1750(에스테르 CO), 1728(카바메이트 CO) cm-1.
단계(c) : 상기 단계(b)로부터의 4S-벤질옥시카보닐-1-3급-부톡시카보닐-3R-이소부틸아제티디논(145㎎)을 무수 DMF(4㎖)에 용해시킨다. 상기 용액에, L-페닐알라닌-N-메틸아미드(p-톨루엔설포네이트 염; 280㎎), N-메틸모르폴린(0.1㎖) 및 나트륨 아지드(25㎎)를 순차적으로 가한다. 실온에서 밤새 교반한 다음, 용매를 진공하에서 부분적으로 제거시켜 생성된 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 물과 염수로 순차적으로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 증발시킨 다음 실리카에서 섬광 크로마토그래피하여 (4-벤질옥시-3S-3급-부톡시카보닐아미노-2R-이소부틸)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드를 백색 분말(150㎎)로서 수득한다. FT-IR(KBr) 3312 br (NH), 1735-1695 br 및 1647(CO)cm-1. FAB-MS 484 (MH)+, 384(MH-BOC)+, 120, 91m/z.
단계(d) : 1:1 EtOH/THF(20㎖) 중의 (4-벤질옥시-3S-3급-부톡시카보닐아미노-2R-이소부틸)-숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드(146㎎) 및 10% Pd/C(50㎎)의 혼합물을 수소 대기에 3시간 동안 노출시킨다. 촉매를 여과(셀리트 필터를 사용함)하여 제거시키고, 추가의 에탄올로 세척하며, 용매를 진공하에서 제거시켜 표제 화합물(100㎎)을 백색 고체로서 수득한다. FT-IR(KBr) 3321 br (NH), 1718-1697 br 및 1646(CO).
NMR (200MHz, DMSO-d6) 0.79 (d, 6H, J=6.4), 1.10-1.50 (m, 3H), 1.34 (s, 9H), 2.46 (d, 3H, J=4.8), 2.82 (m, 2H), 3.94 (dd, 1H, J=8.8 및 6.2), 4.39 (m, 1H), 6.52 (d, 1H, J=8.8), 7.20 (m, 5H), 7.75 (m, 1H), 8.22 (d, 1H, J=7.9), 12.60 (br s, 1H)ppm.
실시예 2
(3S-3급-부톡시카보닐아미노-4-하이드록시아미노-2R-이소부틸)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드(화합물I-25)
단계(a) : 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 (3S-3급-부톡시카보닐아미노-4-하이드록시-2R-이소부틸)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드(300㎎)를 무수 MeCN(30㎖)에 현탁시켜, 질소 대기하에서 O-벤질 하이드록실아민 하이드로클로라이드(117㎎)과 N-메틸모르폴린(0.16㎖)으로 처리한다. 10분 후, 생성된 투명 용액에 TBTU(O-1H-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트; 258㎎)를 가하여, 상기 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거시켜 생성된 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 물로 몇차례 세척하여 건조시키고 백색 고체가 남을 때까지 증발시켜 디이소프로필 에테르로 연마한 후 (4-벤질옥시아미노-3S-3급-부톡시카보닐아미노-2R-이소부틸)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드(320㎎)로 이루어진 생성물을 수거한다.
단계(b) : 상기 단계(a)로부터의 물질(85㎎)을 DMF(5㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C(60㎎)의 존재하에서 수소 대기하에서 30분 동안 처리한다. 촉매를 여과(셀리트 필터를 사용함)시켜 제거시키고, 용매의 대부분을 진공하에서 제거시켜 생성된 잔류물을 에틸 에테르로 연마시켜 표제 화합물을 백색 분말(56㎎)로서 수득한다. FT-IR(KBr) 3314 (NHOH), 1686, 1662 및 1640 (CO) cm-1.
NMR (200MHz, DMSO-d6) 0.70 (2개의 d, 6H, J=6.3), 0.84 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.18-1.48 (m, 2H), 2.41 (d, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 6.50 (d, 1H, J=8.6), 7.06-7.21 (m, 5H), 7.75 (m, 1H), 7.98 (d, 1H, J=8.8), 8.80 (br s, 1H), 10.70 (br s, 1H)ppm. FAB-MS 465 (MH)+, 365, 304, 179, 120m/z.
실시예 3
(3S-아미노-4-하이드록시-2R-이소부틸)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드(화합물 I-1)
실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한 (3S-3급-부톡시카보닐아미노-4-하이드록시-2R-이소부틸)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드(20㎎)를 95% 수성 트리플루오로아세트산(2㎖)에 용해시켜, 생성된 용액을 0℃에서 밤새 방치한다. 톨루엔을 가하여 진공하에서 증발시키고, 이 공정을 수회 반복한다. 생성된 잔류물을 에틸 에테르에서 연마시켜 표제 화합물, 트리플루오로아세테이트 염을 담황색 분말로서 수득한다. FT-IR (KBr) 3400-3300 br, 3294, 1745-1664 br cm-1.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 0.77 (d, 6H, J=6.1), 1.25-1.45 (m, 3H), 2.52 (d, 3H, J=4.6), 2.76 (m, 1H), 2.84 (dd, 1H, J=13.9 및 8.8), 3.01 (dd, 1H, J=13.9 및 5.7), 3.73 (d, 1H, J=2.6), 4.36 (m, 1H), 7.20 (m, 5H), 7.99 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H, J=7.0)ppm.
실시예 4
(3S-아미노-4-하이드록시아미노-2R-이소부틸)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드(화합물 I-2)
실시예 2에 기술된 바와 같이 수득한 (3S-3급-부톡시카보닐아미노-4-하이드록시아미노-2R-이소부틸)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드(30㎎)를 95% 수성 트리플루오로아세트산(3㎖)에 부어 4℃에서 2시간 동안 교반한다. 여과(셀리트 필터 사용)하여 신선한 THF로 세척한 다음, 용액을 톨루엔을 사용하여 진공하에서 반복하여 증발시켜 표제 생성물, 트리플루오로아세테이트 염을 분말로서 수득한다. FT-IR (KBr) 3292(NHOH), 1722-1644 br (CO) cm-1.
NMR (200MHz, DMSO-d6) 0.69-0.73 (2개의 d, 6H, J=6.4), 0.77-1.41 (m, 3H), 2.47 (d, 3H, J=4.6), 2.60 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 7.20 (m, 5H), 7.60-8.00 (br s, NH3 +), 7.95 (m, 1H), 8.25 (d, 1H, J=7.5), 9.25 (br s, 1H), 11.00 (br s, 1H)ppm. FAB-MS 365 (MH)+, 179, 120m/z.
실시예 5
(4-하이드록시-2R-이소부틸-3S-p-톨루엔설포닐아미노)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드(화합물 I-43)
단계(a) : 디클로로메탄(10㎖) 중의, 실시예 1에 기술된 바와 같이 수득한 4S-벤질옥시카보닐-3R-이소부틸아제티디논(400㎎)을 질소 대기하에서 실온에서 밤새 DMAP(4-디메틸아미노피리딘; 25㎎)와 p-톨루엔설포닐 클로라이드(219㎎)로 처리한다.
포화 수성 NaHCO3로 켄칭시킨 다음, 유기층을 수거하여 1M NH4Cl, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 증발시키고 실리카겔(n-헥산/EtOAc)에서 섬광 크로마토그래피로 분획화시켜 일부 반응하지 않은 출발 물질(50㎎)과 오일 상태의 순수한 4S-벤질옥시카보닐-3R-이소부틸-1-(p-톨루엔설포닐)아제티디논(100㎎)을 수득한다. FT-IR (CHCl3) 1802(아제티디논 CO), 1752(에스테르 CO) cm-1.
NMR (400MHz, CDCl3) 0.79 (d, 3H, J=6.4), 0.88 (d, 3H, J=6.4), 1.54-1.72 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 4.32 (d, 1H, J=3.2), 5.19 (s, 2H), 7.31 (d, 2H, J=8.5), 7.33 (m, 5H), 7.87 (d, 2H, J=8.5)ppm.
단계(b) : 상기 단계(a)에서부터의 4S-벤질옥시카보닐-3R-이소부틸-1-(p-톨루엔설포닐)아제티디논(290㎎)을 무수 DMF(15㎖)에 용해시킨다. 상기 용액에 L-페닐알라닌-N-메틸아미드(p-톨루엔설포네이트 염; 486㎎), N-메틸모르폴린(0.17㎖) 및 나트륨 아지드(30㎖)를 순서대로 가한다. 실온에서 밤새 교반한 다음, 용매를 진공하에서 부분적으로 제거시켜 생성된 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 이를 포화 수성 NaHSO4와 염수로 순서대로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 실리카겔에서 섬광 크로마토그래피하고, 에틸 에테르에서 연마시켜 (4-벤질옥시-2R-이소부틸-3S-(p-톨루엔설포닐)아미노)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드를 백색 분말(200㎎)로서 수득한다. FT-IR (KBr) 3330, 3255, 1750, 1721, 1650cm-1.
단계(c) : 단계(b)로부터의 (4-벤질옥시-2R-이소부틸-3S-(p-톨루엔설포닐)아미노)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드(140㎎)를 THF(20㎖)와 DMF(2㎖)와의 혼합물에 용해시킨다. 생성된 용액을 10% Pd/C(100㎎)로 처리하여 수소 대기하에 5시간 동안 노출시킨다. 촉매를 여과(셀리트 필터 사용)하여 제거시키고 추가의 THF로 세척하며, 용매를 진공하에서 제거시켜 표제 화합물(110mg)을 백색 고체로서 수득한다.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 0.60 (d, 3H, J=6.8), 0.64 (d, 3H, J=6.8), 0.86 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.46 (d, 3H, J=4.7), 2.53 (m, 1H), 2.70 (dd, 1H, J=13.7 및 8.1), 2.88 (dd, 1H, J=13.7 및 6.8), 3.71 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 7.18 (m, 5H), 7.27 (d, 2H, J=8.1), 7.57 (d, 2H, J=8.1), 7.60 (br s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=8.1), 12.60 (br s, 1H)ppm.
실시예 6
(4-하이드록시아미노-2R-이소부틸-3S-(p-톨루엔설포닐)아미노)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드(화합물I-44)
단계(a) : 실시예 5에 기술된 바와 같이 제조한 (4-하이드록시-2R-이소부틸-3S-(p-톨루엔설포닐)아미노)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드(170㎎)를 무수 MeCN(15㎖)에서 현탁시키고, 질소 대기하에서 O-벤질 하이드록실아민 하이드로클로라이드(64.7㎎)와 N-메틸모르폴린(0.1㎖)로 처리한다. 10분 후, 생성된 투명 용액에 TBTU(O-1H-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; 131㎎)를 가하여, 상기 혼합물을 5시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거시켜 생성된 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 수성 NH4Cl, 물 및 염수로 순차적으로 세척하여 건조시키고 여과하고 증발시켜, 조악한 (4-벤질옥시아미노-2R-이소부틸-3S-(p-톨루엔설포닐)아미노)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드를 수득한다.
단계(b) : 상기 단계(a)로부터의 물질을 THF(15㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C(100㎎)의 존재하에서 5시간 동안 수소 대기하에서 처리한다. 촉매를 여과(셀리트 필터 사용)하여 제거시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 생성된 잔류물을 에틸 에테르와 디클로로메탄과의 혼합물로 연마하여 표제 화합물을 백색 분말(50㎎)로서 수득한다. FT-IR (KBr) 3298(NHOH), 1640 br (C0) cm-1.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 0.64 (2개의 d, 6H, J=6.4), 0.75 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.62 (d, 1H, J=8.7), 4.25 (m, 1H), 7.11-7.23 (m, 7H), 7.55 (d, 2H, J=8.2)ppm.
실시예 7
(4-하이드록시-2R-이소부틸-3S-(4-모르폴리노카보닐)아미노)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드(화합물 I-60)
단계(a) : 디클로로메탄(10㎖) 중의, 실시예 1의 단계(a)에 기술된 바와 같이 수득한 4S-벤질옥시카보닐-3R-이소부틸아제티디논(200㎎)을 질소 대기하에서 트리에틸아민(0.44㎖), DMAP(4-디메틸아미노피리딘; 10㎎) 및 4-모르폴리노카보닐 클로라이드(0.26㎖)로 실온에서 밤새 처리한다.
포화 수성 NaHCO3로 켄칭시킨 다음, 유기층을 수거하여 1M 수성 KHSO4, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 증발시키고 실리카(n-헥산/EtOAc)에서 섬광 크로마토그래피로 분획화하여 4S-벤질옥시카보닐-3R-이소부틸-1-(4-모르폴리노카보닐)아제티디논(170㎎)을 왁스상 고체로서 수득한다. FT-IR (CHCl3) 1787(아제티디논 CO), 1748(에스테르 CO), 1678(우레아 CO) cm-1.
NMR (400MHz,CDCl3) 0.85 (d, 3H, J=6.4), 0.93 (d, 3H, J=6.4), 1.60-1.83 (m, 3H), 3.19 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.67 (m, 6H), 4.36 (d, 1H, J=3.2), 5.16 (d, 1H, J=12.1), 5.28 (d, 1H, J=12.1), 7.35 (m, 5H)ppm.
단계(b) : 상기 단계(a)로부터의 4S-벤질옥시카보닐-3R-이소부틸-1-(4-모르폴리노카보닐)아제티디논(170㎎)을 무수 DMF(10㎖)에 용해시킨다. 상기 용액에, L-페닐알라닌-N-메틸아미드(p-톨루엔설포네이트 염; 317㎎), N-메틸모르폴린(0.11㎖) 및 나트륨 아지드(20㎎)를 질소 대기하에서 순차적으로 가한다. 실온에서 6시간 방치하고 냉장고 속에서 밤새 정치시킨 후, 용매를 진공하에서 부분적으로 제거시켜 수득된 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 물과 염수로 순차적으로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 증발시켜, 조악한 (4-벤질옥시-2R-이소부틸-3S-(4-모르폴리노카보닐)아미노)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드를 황색 발포체(207㎎)로서 수득한다. FT-IR (KBr) 3312 br, 1743, 1641cm-1.
단계(c) : 상기 단계(b)로부터의 (4-벤질옥시-2R-이소부틸-3S-(4-모르폴리노카보닐)아미노)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드(200㎎)를 에탄올(10㎖)에 용해시킨다. 생성된 용액을 10% Pd/C(100㎎)로 처리하여 수소 대기에 6시간 동안 노출시킨다. 촉매를 여과(셀리트 필터 사용)하여 제거시키고 추가의 EtOH로 세척하며 용매를 진공하에서 제거시켜, 표제 화합물(170㎎)을 백색 고체로서 수득한다.
NMR (200MHz, DMSO-d6) 0.72 (2개의 d, 6H, J=6.2), 1.00-1.60 (m, 3H), 2.44 (d, 3H, J=3.9), 2.60-2.95 (m, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 4.02 (dd, 1H, J=7.3 및 6.4), 4.33 (m, 1H), 6.52 (d, 1H, J=7.9), 7.20 (m, 5H), 7.87 (br s, 1H), 8.38(br s, 1H)ppm.
실시예 8
(4-하이드록시아미노-2R-이소부틸-3S-(4-모르폴리노카보닐)아미노)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드(화합물 I-61)
단계(a) : 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조한 (4-하이드록시-2R-이소부틸-3S-(4-모르폴리노카보닐)아미노)숙시닐-페닐알라닌-N-메틸아미드(120㎎)를 무수 MeCN(20㎖)에 현탁시켜 질소 대기하에서 O-벤질 하이드록시아민 하이드로클로라이드(41㎎)와 N-메틸모르폴린(0.06㎖)으로 처리한다. 10분 후, 생성된 투명 용액에 TBTU(O-1H-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; 100㎎)를 가하여, 상기 혼합물을 5시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거시켜 생성된 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 수성 NH4Cl, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고 건조시켜 여과하고 증발시켜, 조악한 (4-벤질옥시아미노-2R-이소부틸-3S-(4-모르폴리노카보닐)아미노)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드(130㎎)를 백색 고체로서 수득한다.
단계(b) : 상기 단계(a)로부터의 물질을 에탄올(15㎖)과 THF(5㎖)에 용해시키고 10% Pd/C(100㎎)의 존재하에서 수소 대기하에 2시간 동안 처리한다. 촉매를 여과(셀리트 필터 사용)하여 제거시키고, 용매를 진공하에서 제거시켜 생성된 잔류물을 에틸 에테르로 연마하여 조악한 표제 화합물을 분홍색 고체(92㎎)로서 수득한 다음, 이를 실리카겔 크로마토그래피(9:1 디클로로메탄-메탄올)로 추가로 정제시킨다. FT-IR (KBr) 3313 (NHOH), 1694 및 1628 br (CO) cm-1.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 0.72 (d, 3H, J=6.4), 0.73(d, 3H, J=6.4), 0.87 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 2.41 (d, 3H, J=4.7), 2.69 (m, 1H), 2.73 (dd, 1H, J=13.6 및 6.5), 2.83 (dd, 1H, J=13.6 및 7.8), 3.08-3.24 (m, 4H), 3.42-3.51 (m, 4H), 3.98 (dd, 1H, J=8.7 및 8.7), 4.36 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 7.05-7.22 (m, 5H), 7.64 (q, 1H, J=4.7), 7.92 (d, 1H, J=8.1), 8.78 (br s, 1H), 10.60 (br s, 1H)ppm.
실시예 9
(3S-벤즈아미도-4-하이드록시-2R-이소부틸)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드(화합물I-71)
단계(a) : 디클로로메탄(10㎖) 중의, 실시예 1의 단계(a)에 기술된 바와 같이 수득한 4S-벤질옥시카보닐-3R-이소부틸아제티디논(300㎎) 용액을 0℃에서 트리에틸아민(0.5㎖) 및 벤조일 클로라이드(0.4㎖)로 처리하여 질소 대기하에서 실온에서 밤새 방치한다.
상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시켜 수성 NaHCO3, 1M KHSO4및 염수로 순차적으로 수회 세척한다. Na2SO4로 건조시켜 증발시키고 실리카(n-헥산/EtOAc)에서 섬광 크로마토그래피로 분획화시켜 1-벤조일-4S-벤질옥시카보닐-3R-이소부틸아제티디논(235㎎)을 분말로서 수득한다. FT-IR (KBr) 1801, 1749, 1678cm-1.
NMR (200MHz, CDCl3) 0.86 (d, 3H, J=6.0), 0.94 (d, 3H, J=6.0), 1.60-1.90 (m, 3H), 3.30 (m, 1H), 4.37(d, 1H), 5.22-5.31 (Abq, 2H, J=12.0), 7.35-7.64 (m, 8H), 8.05 (m, 2H)ppm.
단계(b) : 상기 단계(a)로부터의 1-벤조일-4S-벤질옥시카보닐-3R-이소부틸아제티디논(235㎎)을 무수 DMF(10㎖)에 용해시킨다. 상기 용액에, L-페닐알라닌-N-메틸아미드(p-톨루엔설포네이트 염; 450㎎), N-메틸모르폴린(0.16㎖) 및 나트륨 아지드(20㎎)를 질소 대기하에서 순차적으로 가한다. 실온에서 6시간 후, 용매를 진공하에서 부분적으로 제거시키고 생성된 잔류물을 EtOAc에 용해시켜 1N 수성 NH4Cl과 염수로 순차적으로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 용매를 증발시킨 후, 생성된 잔류물을 실리카(n-헥산/EtOAc)에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (3S-벤즈아미도-4-벤질옥시-2R-이소부틸)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드를 백색 분말(330mg)로서 수득한다. FT-IR (KBr) 3299, 1734, 1655-1639 br cm-1.
단계(c) : 상기 단계(b)로부터의 (3S-벤즈아미도-4-벤질옥시-2R-이소부틸)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드(330㎎)를 1:1 에탄올-THF(10㎖)에 용해시킨다. 생성된 용액을 10% Pd/C(150㎎)로 처리하여 수소 대기에 4시간 동안 노출시킨다. 촉매를 여과(셀리트 필터 사용)하여 제거시키고 추가의 EtOH로 세척하며 용매를 진공하에서 제거시켜, 표제 화합물(250㎎)을 백색 고체로서 수득한다. FT-IR (KBr) 3297, 1719, 1635 br cm-1.
NMR (200MHz, DMSO-d6) 0.63 (d, 3H, J=6.3), 0.72 (d, 3H, J=6.3), 1.20 (m, 2H), 1.41 (m, 1H), 2.51 (d, 3H, J=4.7), 2.80 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.50 (m, 4H), 7.72 (m, 2H), 8.10 (d, 1H, J=5.9), 8.27 (m, 1H), 8.76 (d, 1H, J=8.3)ppm.
실시예 10
(3S-벤즈아미도-4-하이드록시아미노-2R-이소부틸)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드(화합물 I-72)
실시예 2의 단계(a)와 단계(b)에 기술된 바와 동일한 과정에 의해, (3S-벤즈아미도-4-하이드록시-2R-이소부틸)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸아미드(실시예 9에 기술된 바와 같이 제조함)를 출발로 하여, 표제 화합물을 수득한다. FAB-MS 469 (27, (MH)+), 436(20, (MH-NH2OH)+, 179(45, (PheNHMe+h)+), 105(100,(PhCO)+) m/z.
실시예 11
(3S-3급-부톡시카보닐아미노-4-하이드록시아미노-2R-페닐프로필)숙시닐-L-페닐알라닌-N-2-(4-모르폴리노)에틸 아미드(화합물 III-86)
단계(a) : 무수 THF(20㎖) 중의 1-3급-부틸디메틸실릴-4S-카복시아제티디논(0.7g) 용액을 0 내지 5℃에서 동일 용매 중의 LDA(3.2㎖) 2M 용액으로 처리하여 오렌지색의 디-아니온 용액을 수득한다. 10분 후, THF(2㎖) 중의 신나밀 브로마이드(1.4g) 용액을 0℃에서 교반하면서 가하여, 생성된 용액을 동일한 온도에서 밤새 방치한다. 1M 수성 KHSO4(300㎖)를 사용하여 켄칭시킨 다음, EtOAc로 추출하여 조악한 1-3급-부틸디메틸실릴-4S-카복시-3R-신나밀아제티디논을 시럽으로서 수득한다.
상기 물질을 무수 DMF(5㎖)에 용해시킨 다음, 트리에틸아민(0.5㎖) 및 벤질 브로마이드(0.46㎖)로 순서대로 처리한다. 실온에서 4시간 후, 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시킨다. 수성상을 포화 수성 NaCl로 세척한 다음 건조시키고 증발시켜 조악한 4S-벤질옥시카보닐-1-3급-부틸디메틸실릴-3R-신나밀아제티디논을 수득하고, 이를 THF(5㎖)에 용해시킨 다음 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트(1.16g)과 아세트산(0.84㎖)의 존재하에서 3시간 동안 방치한다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3와 EtOAc 사이에 분배시키고, 유기상을 수거하여 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켜 증발시킨다. 실리카겔(n-헥산/EtOAc)에서 섬광 크로마토그래피하여 4S-벤질옥시카보닐-3R-신나밀아제티디논(0.45g)을 백색 분말로서 수득한다.
NMR (200MHz, CDCl3) 1.45 (s, 9H), 2.70 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 4.22 (d, 1H, J=3.1), 5.15 및 5.25 (2개의 d, 2H, J=12.1), 6.20 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 10H)ppm.
단계(b) : MeCN(10㎖) 중의, 상기 단계(a)로부터의 4S-벤질옥시카보닐-3R-신나밀아제티디논(0.44g)를 40℃에서 1시간 동안 DMAP(0.2g)와 BOC2O(0.75g)로 처리한다. BOC2O의 제2 분획(0.35g)을 가하고, 40℃에서 10분 더 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음 1M 수성 KHSO4, 포화 NaHCO3및 염수로 순차적으로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 4S-벤질옥시카보닐-1-3급-부톡시카보닐-3R-신나밀아제티디논(0.7g)을 시럽으로서 수득한다.
단계(c) : 상기 단계(b)로부터의 조악한 4S-벤질옥시카보닐-1-3급-부톡시카보닐-3R-신나밀-아제티디논(0.28g)을 무수 DMF(3㎖)에 용해시킨다. 상기 용액에, L-페닐알라닌-N-2-(4-모르폴리노)에틸아미드(425㎎), N-메틸-모르폴린(0.19㎖) 및 나트륨 아지드(35㎎)를 순차적으로 가한다. 실온에서 밤새 교반한 다음, 용매를 진공하에서 부분적으로 제거시켜 생성된 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 물과 염수로 순차적으로 세척한다. Na2SO4로 건조시켜 증발시키고 실리카에서 섬광 크로마토그래피하여 (4-벤질옥시-3S-3급-부톡시카보닐아미노-2R-신나밀)숙시닐-L-페닐알라닌-N-2-(4-모르폴리노)에틸아미드(300㎎)를 수득한다.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 1.36 (s, 9H), 2.15 (m, 2H), 2.25 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.75 및 2.90 (2개의 m, 2H), 2.90-3.1 (m, 3H), 3.50 (m, 4H), 4.20 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.95 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.70 (d, 1H, J=7.5), 7.0-7.4 (m, 15H), 7.76 (br s, 1H), 8.40 (br s, 1H)ppm.
단계(d) : 1:1 EtOAc/THF(40㎖) 중의 (4-벤질옥시-3S-3급-부톡시카보닐아미노-2R-신나밀)숙시닐-L-페닐알라닌-N-2-(4-모르폴리노)에틸아미드(300㎎)와 10% Pd/C(100㎎)의 혼합물을 수소 대기에 3시간 동안 노출시킨다. 촉매를 여과(셀리트 필터 사용)하여 제거시키고 추가의 에탄올로 세척하며 용매를 진공하에서 제거시켜, 조악한 (3S-3급-부톡시카보닐아미노-4-하이드록시-2R-페닐프로필)숙시닐-L-페닐알라닌-N-2-(4-모르폴리노)에틸아미드를 백색 고체로서 수득한다.
단계(e) : 상기 단계(d)로부터의 조악한 물질을 실시예 2의 단계(a)에 기술된 바와 동일한 방법으로 O-벤질 하이드록실아민 하이드로클로라이드, N-메틸모르폴린 및 TBTU로 처리한다. 후처리한 다음 크로마토그래피하여 (4-벤질옥시아미노-3S-3급-부톡시카보닐아미노-2R-페닐프로필)숙시닐-L-페닐알라닌-N-2-(4-모르폴리노)에틸아미드(220㎎)를 수득한다.
단계(f) : 상기 단계(e)로부터의 물질을 DMF(5㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C(60㎎)의 존재하에서 수소 대기하에 30분 동안 처리한다. 촉매를 여과(셀리트 필터 사용)하여 제거시키고, 용매의 대부분을 진공하에서 제거시켜 생성된 잔류물을 에틸 에테르로 연마시켜 표제 화합물을 백색 분말(90㎎)로서 수득한다. FT-IR (KBr) 3315 (NHOH), 1685, 1660 및 1640 (CO) cm-1.
실시예 12
(3S-3급-부톡시카보닐아미노-4-하이드록시아미노-2R-이소부틸)숙시닐-(S)-3급-부틸글리신 메틸 에스테르(화합물 IV-64)
단계(a) : 실시예 1의 단계(b)에 기술된 바와 같이 수득한 4S-벤질옥시카보닐-1-3급-부톡시카보닐-3R-이소부틸아제티디논(200㎎)을 무수 DMF(4㎖)에 용해시킨다. 상기 용액에, (S)-3급-부틸글리신 메틸 에스테르(160㎎), N-메틸모르폴린(0.05㎖) 및 나트륨 아지드(25㎎)를 순차적으로 가한다. 실온에서 밤새 교반한 다음, 용매를 진공하에서 부분적으로 제거시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc에 용해시켜 물과 염수로 순차적으로 세척한다. Na2SO4로 건조시켜 증발시키고 실리카에서 섬광 크로마토그래피하여 (4-벤질옥시-3S-3급-부톡시카보닐아미노-2R-이소부틸)숙시닐-(S)-3급-부틸글리신 메틸 에스테르를 백색 분말(260㎎)로서 수득한다. FT-IR (KBr) 3375 br (NH), 1737, 1718 및 1664 (CO) cm-1.
단계(b) : 1:2 EtOH/THF(10㎖) 중의 (4-벤질옥시-3S-3급-부톡시카보닐아미노-2R-이소부틸)숙시닐-(S)-3급-부틸글리신 메틸 에스테르(260㎎)와 10% Pd/C(100㎎)와의 혼합물을 수소 대기에 5시간 동안 노출시킨다. 촉매를 여과(셀리트 필터 사용)하여 제거시키고, 추가의 에탄올로 세척하며, 용매를 진공하에서 제거시켜, (3S-3급-부톡시카보닐아미노-4-하이드록시-2R-이소부틸)숙시닐-(S)-3급-부틸글리신 메틸 에스테르(210㎎)를 황색 왁스상 고체로서 수득한다. FT-IR (KBr) 3372 (OH), 1720, 1686 및 1655 (CO) cm-1.
NMR (200MHz, DMSO-d6) 0.81 (d, 3H, J=6.4), 0.83 (d, 3H, J=6.4), 0.91 (s, 9H), 1.00-1.60 (m, 3H), 1.33 (S, 9H), 2.96 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.89 (dd, 1H, J=8.8 및 6.9), 4.12 (d, 1H,J=8.3), 6.46 (d, 1H, J=8.8), 8.13 (br s, 1H), 12.67 (br s, 1H)ppm.
단계(c) : 상기 단계(b)로부터의 물질(195㎎)을 무수 MeCN(5㎖)에 용해시키고 질소 대기하에서 O-벤질 하이드록실아민 하이드로클로라이드(90㎎)와 N-메틸모르폴린(0.13㎖)으로 처리한다. 10분 후, TBTU(180㎎)를 가하고, 상기 혼합물을 6시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거시켜 생성된 잔류물을 디클로로메탄과 0.2N 수성 HCl 사이에 분배시킨다. 유기상을 염수로 세척하여 건조시키고 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (4-벤질옥시아미노-3S-3급-부톡시카보닐아미노-2R-이소부틸)숙시닐-(S)-3급-부틸글리신 메틸 에스테르(170㎎)를 백색 고체로서 수득한다.
단계(d) : 상기 단계(c)로부터의 물질(170㎎)을 에탄올(5㎖)에 용해시키고 10% Pd/C(100㎎)의 존재하에서 수소 대기하에 2시간 동안 처리한다. 촉매를 여과(셀리트 필터 사용)하여 제거시키고 추기의 에탄올로 세척하여, 혼합된 용액을 건조될 때까지 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체(90㎎)로서 수득한다.
NMR (200MHz, DMSO-d6) 0.76 (d, 6H, J=6.4), 0.92 (s, 9H), 1.29 (s, 9H), 1.20-1.60 (m, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H, J=8.8 및 8.8), 4.14 (d, 1H, J=8.6), 6.47 (d, 1H, J=8.8), 7.73 (d, 1H, J=8.6), 8.89 (br s, 1H), 10.70 (br s, 1H)ppM.
실시예 13
(3S-아미노-4-하이드록시아미노-2R-이소부틸)숙시닐-(S)-3급-부틸글리신 메틸 에스테르(화합물 IV-65)
실시예 12에 기술한 바와 같이 제조한 (3S-3급-부톡시카보닐아미노-4-하이드록시아미노-2R-이소부틸)숙시닐-(S)-글리신 메틸 에스테르(40㎎)를 95% 수성 트리플루오로아세트산(3㎖)에 용해시킨다. 20분 후, 상기 혼합물을 증발시킨다. 톨루엔을 가하여 2회 증발시킨다. 수득된 잔류물을 에틸 에테르로 연마시켜 표제 화합물, 트리플루오로아세테이트 염을 연분홍색 분말(40㎎)로서 수거한다. FT-IR (KBr) 3363 (NHOH), 1717, 1685 br (CO) cm-1.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 0.78 및 0.82 (각각 d, 6H, J=6.4), 0.91 (s, 9H), 1.10-1.5 (m, 3H), 2.95 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.99 (d, 1H, J=7.0), 8.08 (d, 1H, J=7.0), 8.10 (br s, 1H), 9.30 및 9.50 (각각, br s, 메이저 및 s, 마이너; 1H), 10.70 및 11.03 (각각, 마이너 및 메이저; 각 s,1H)ppm.
주의 : 화합물은 두가지 로테머의 혼합물로서 DMSO 용액 중에 존재한다; 마이너 및 메이저 시그널이 제시되어 있다.
하기의 실시예에서, 기타의 화합물들이 유사하게 제조된다;
실시예 14
(3S-3급-부톡시카보닐아미노-4-하이드록시-2R-페닐프로필)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸 아미드
백색 분말.
NMR (200MNHz, DMSO-d6), 1.46 (s, 9H), 1.60 (m, 4H), 2.58 (t, 5H, J=6,7), 2.64 (d, 3H, J=4.8), 2.93 (m, 2H), 3.14 (dd, 1H, J=13.4 및 5.4), 4.34 (dd, 1H, J=2.5 및 6.1), 4.44 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.98 (d, 1H, J=6.1), 7.1-7.3 (m, 10H)ppm.
실시예 15
(3S-아미노-4-하이드록시-2R-페닐프로필)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸 아미드
트리플루오로아세테이트 염(백색 분말)으로서 수득된다.
NMR (200MHz, DMSO-d6), 1.2-1.5 (m, 4H), 2.39 (t, 2H, J=7.9), 2.50 (d, 3H, J=4,4), 2.52 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H, J=13.4 및 10.8), 3.09 (dd, 1H, J=3.5 및 13.4), 3.46 (d, 1H, J=2.6), 4.26 (m, 1H), 7.1-7.3 (m, 10H), 8.46 (br s, 1H), 9.00 (d, 1H, J=8.4)ppm.
실시예 16
(3S-3급-부톡시카보닐아미노-4-하이드록시아미노-2R-페닐프로필)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸 아미드(화합물 III-88)
백색분말.
NMR (400MHz, DMSO-d6), 1.28 (s, 9H), 1.1-1.5 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.38 (d, 3H, J=4.3), 2.57 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 3.83 (dd, 1H, J=8.7 및 8.7), 4.3 (m, 1H), 6.52 (d, 1H, J=8.7), 7.1-7.2 (m, 10H), 7.72 (q, 1H, J=4.3), 8.01 (d, 1H, J=8.1), 8.85 (s, 1H), 10.71 (s, 1H)ppm.
실시예 17
(3S-아미노-4-하이드록시아미노-2R-페닐프로필)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸 아미드(화합물 III-88)
트리플루오로아세테이트 염(백색 분말)으로서 수득된다.
NMR (400MHz, DMSO-d6), 1.40 (m, 4H), 2.4-2.5 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.34 (m, 1H), 7.20 (m, 10H), 7.8-8.3 (3 br s, 5H:CONH, CONHMe 및 NH3 +), 9.2 (br s, 1H), 10.9 (br s, 1H)ppm.
실시예 18
(3S-아미노-4-하이드록시아미노-2R-이소부틸)숙시닐-L-페닐알라닌-N-3급-부틸아미드(화합물 I-21)
트리플루오로아세테이트 염(백색 분말)으로서 수득된다.
NMR (400MHz, DMSO-d6), 0.78 및 0.80 (각각 d, 6H, J=6.8), 1.10 및 1.5(각각 m, 2H), 1.11 (s, 9H), 1.40 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.89 (d, 2H, J=7.3), 3.50 (m, 1H), 4.47 (dt, 1H, J=7.3, 7.3 및 8.6), 7.20 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.23 (d, 1H, J=8.6), 9.37 및 9.53 (각각 br s, 메이저, 및 s,마이너; 1H), 10.76 및 11.09 (각각, 마이너 및 메이저; 각 s, 1H)ppm.
주의 : 화합물은 두가지 로테머의 혼합물(약 5:1)로서 DMSO 용액 중에 존재한다; 마이너 및 메이저 시그널이 제시되어 있다.
실시예 19
(3S-아미노-4-하이드록시아미노-2R-이소부틸)숙시닐-L-페닐알라닌-N-메틸 아미드, 사이클릭 아세톤 디아민알
실시예 18의 화합물을 순수한 아세톤과 함께 교반하여 진공하에서 건조될 때까지 증발시킴으로서 실시예 18의 화합물로부터 (트리플루오로아세테이트 염) 수득한다. 백색 분말.
NMR (400MHz, DMSO-d6), 0.75 및 0.80 (각각 d, 6H, J=6.8), 1.13 및 1.19 (각각 s, 6H), 1.14 (s, 9H), 1.2-1.6 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.78 (dd, 1H, J=8.1 및 13.7), 2.88 (dd, 1H, J=6.0 및 13.7), 2.99 (d, J=8.5), 3.30 (m, 1H, 물과 중첩), 4.40 (ddd, 1H, J=6.0, 8.1 및 8.1), 7.21 (m, 6H), 8.13 (d, 1H, J=8.1), 9.53 (s, 1H)ppm.
실시예 20
(3S-디메틸아미노-4-하이드록시아미노-2R-이소부틸)숙시닐-(S)-3급-부틸글리신-N-메틸 아미드(화합물 II-122)
유리 염기(백색 분말)로서 수득된다.
NMR (400MHz, DMSO-d6), 0.73 및 0.81 (각각 d, 6H, J=6.5), 0.88 (s, 9H), 0.9-1.4 (m, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.53 (d, 3H, J=4.4), 2.80 (m, 2H), 4.22 (d, 1H, J=9.4), 7.26 (d, 1H, J=9.4), 7.79 (q, QH, J=4.4), 8.78 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)ppm.
실시예 21
(3S-아미노-4-하이드록시아미노-2R-이소부틸)숙시닐-(S)-3급-부틸글리신-N-(4-피리딜)아미드(화합물 IV-2)
이중 트리플루오로아세테이트 염(백색 분말)으로서 수득된다.
NMR (400MHz, DMSO-d6), 0.76 및 0.83 (각각 d, 6H, J=6.5), 0.96 및 0.99 (각각, 마이너 및 메이저, 각 s, 9H), 1.1-1.5 (m, 3H), 3.03 및 3.30 (각각, 메이저 및 마이너; 각 m, 1H), 3,58 및 4.20 (각각 메이저, d, J=6.4, 및 마이너, br s; 1H), 4.27 및 4.30 (각각, 메이저 및 마이너; 각 d,J=7.3), 7.88(d,2H,J=6.8), 8.15(br s, 3H), 8.60 (d, 2H, J=6.8), 9.32 및 9.55 (각각, 메이저, br s, 및 마이너, s; 1H), 10.77 및 11.03 (각각, 메이저 및 마이너; 각 s, 1H), 11.12 (s, 1H)ppm.
주의 : 화합물은 두가지 로테머의 혼합물(약 4:1)로서 DMSO 용액 중에 존재한다; 마이너 및 메이저 시그널이 제시되어 있다.
실시예 22
(3S-아미노-2R-사이클로펜틸메틸-4-하이드록시아미노)숙시닐-(S)-부틸글리신-N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)아미드(화합물 IV-41)
트리플루오로아세테이트 염(백색 고체)으로서 수득된다.
NMR (400MHz, DMSO-d6), 0.89 및 0.92 (각각, 마이너 및 메이저; 각 s, 9H), 1.2-1.8 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.28 (d, J=9.4), 5.92 (m, 2H), 6.80 (d, 1H, J=8.2), 6.88 (dd, 1H, J=2.0 및 8.2), 7.20 (d, 1H, J=2.0), 7.85 및 8.10 (각각, 마이너 및 메이저; 각각 br s, NH3 +의 3H), 7.90 및 7.97 (각각, 마이너, d, J=9.0, 및 메이저, d, J=9.4; CONHCH의 1H), 9.26 및 9.35 (각각, 메이저 및 마이너; 각 s, CONHOH의 1H), 9.93 및 10.01 (각각, 메이저 및 마이너, 각 s, CONHAr의 1H), 10.72 및 10.96 (각각, 메이저 및 마이너, 각 s, CONHOH의 1H)ppm.
주의 : 화합물은 두가지 로테머의 혼합물(약 4:1)로서 DMSO 용액 중에 존재한다; 마이너 및 메이저 시그널이 제시되어 있다.
실시예 23
10(S)-[(3S-아미노-4-하이드록시아미노-2R-이소부틸)숙시닐]아미노-1,8-디아자트리사이클로-[10,6,1,013,18]-노나데카-12(19),13(18),14,16-테트라엔-9-온(화합물 II-102)
트리플루오로아세테이트 염(백색 분말)으로서 수득한다.
NMR (400MHz, DMSO-d6), -0.03 및 0.49 (각 m, N-(CH2)3-CH2-(CH2)2-NHCO의 2H), 0.81 및 0.83 (각 d, J=6.8, 6H), 1.0-1.4 (m, N-(CH2)2-CH2-CH2-CH2-CH2-NHCO의 4H), 1.10 및 1.50 (각 m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.60 및 1.80 (각 m, N-CH2-CH2-(CH2)4-NHCO의 2H), 2.30 및 3.30 (dd, J=3.8 및 13.7, N-(CH2)5-CH2-NHCO의 2H), 2.85 (m, CH-iBu 및 CHH-인다닐의 2H), 3.08 (dd,J=3.8 및 13.7, CHH-인다닐의 1H), 3.60 (m, CHNH3 +의 1H), 4.00 및 4.28 (각 m, N-CH2-(CH2)5-NHCO의 2H), 4,50 (m,1H), 7.02 및 7.11(각 m, 6- 및 7-인다닐의 2H), 7.07 (s, 2-인다닐의 1H), 7.37 (m, N-(CH2)6-NHCO의 1H), 7.41 (m, 8-인다닐의 1H), 7.61 (m, 5-인다닐의 1H), 8.00 및 8.20 (각각, 마이너 및 메이저; 각각 br s, MH3 +의 3H), 8.37 (d,J=8.1), 9.37 및 9.50 (각각, 메이저 및 마이너; 각 s, CONHOH의 1H), 10.84 및 11.09 (각각, 마이너 및 메이저, 각 s, CONHOH의 1H)ppm.
주의 : 화합물은 두가지 로테머의 혼합물(약 84:16)로서 DMSO 용액 중에 존재한다; 마이너 및 메이저 시그널이 제시되어 있다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 숙신산 아미드 유도체인 화합물 및 이의 염, 이의 프로드럭, 이의 용매화물 및 이의 수화물.
    화학식 I
    상기식에서,
    W는 -COOH 또는 -CONHOH 그룹이고,
    R은 수소, C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질이며,
    R1은,
    - 수소,
    - 저급 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸; 아릴, 특히 페닐 및 나프틸; 및 아릴-(저급 알킬), 특히 벤질(여기서, 이들 그룹들은 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세트아미도, 카복시 및 카복시메틸로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    - -(CH2)m-헤테로사이클릴 또는 -(CH2)m-사이클로프로필 그룹[여기서, m은 0이거나 1 내지 3의 정수이고, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 질소원자를 함유하는, 단순한 3 내지 6원 헤테로사이클릴 환이거나 벤젠 또는 나프탈렌 환과 축합된 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환, 바람직하게는 숙신이미도, 프탈이미도, 사카린, 하이단토인, 인돌릴, 옥시인돌릴, 2-옥소-이소인돌리닐, 이미다졸릴, 피리딜, 모르폴리노, 피롤리디노, 2-옥소피롤리디노 또는 피페라지노(여기서, 당해 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 브로모, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 벤질, 페닐, 하이드록시, 옥소, 카복시 및 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다)이다]; 또는
    - -(CH2)nCOOH 또는 -(CH2)mCOORI그룹(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있고, m은 0, 1, 2 또는 3일 수 있으며, RI은 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세트아미도, 카복시 및 카복시메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸, 페닐, 벤질, 알릴, 스티릴, 1-나프틸 또는 2-나프틸이다);
    - -(CH2)mSO2RI, -(CH2)mSO2NH2, -(CH2)mSO2N(Me)2및 -(CH2)mSO2NHRI으로부터 선택되는 그룹(여기서, m, RI, 및 RI그룹의 가능한 치환체는 앞서 정의한 바와 같다) 또는 -(CH2)mSO2-(4-모르폴리노), -(CH2)mSO2-(1-피페라지노), -(CH2)mSO2-(4-메틸-1-피페라지노);
    - -(CH2)nSO3H 그룹(여기서, n은 앞서 정의한 바와 같다);
    - 치환되지 않거나, 브로모, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 벤질, 페닐, 하이드록시, 옥소, 카복시 및 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된, 아실, 특히 아세틸, 또는 벤조일, 또는 펜아세틸;
    - -C(O)-RII-C(O)RIII그룹[여기서, -RII-는 화학결합, -CH2-, -CH2(CH2)mCH2-(여기서, m은 앞서 정의한 바와 같다), -CH=CH-, -CH2CH=CH-, 페닐렌(예를 들면, -C6H4-), -CH2CH=CH-C6H4-, -CH2CH2CH=CH-, -CH2-CC-, -CH2CH2-CC-, -CH2CH2CH=CH-C6H4-, -CH2-CC-C6H4- 및 -CH2CH2-CC-C6H4-로부터 선택되고, RIII은 메틸, 에틸, 페닐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 모르폴리노로부터 선택된다];
    - -C(O)-헤테로사이클릴 그룹(여기서, 헤테로사이클릴은 앞서 정의한 바와 같고, 당해 헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나, 브로모, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 벤질, 페닐, 하이드록시, 옥소, 카복시 및 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다); 또는
    - -C(O)-RII-헤테로사이클릴 또는 -C(O)-RII-아릴 그룹(여기서, RII, 헤테로사이클릴, 아릴 및 당해 헤테로사이클릴 또는 아릴의 가능한 치환체는 앞서 정의한 바와 같다)이거나,
    R 및 R1은 이들이 결합된 질소원자와 함께 모르폴리노, 피롤리디노, 피페라지노, N-메틸피페라지노, 숙신이미도 또는 프탈이미도를 나타내고,
    R2는
    - 치환되지 않거나 C3-C7사이클로알킬 그룹으로 치환된 C3-C15직쇄 또는 측쇄 알킬;
    - RII-H 그룹(여기서, RII는 앞서 정의한 바와 같으며, 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, C3-C4직쇄 또는 측쇄 알킬, 플루오로, 클로로, C1-C4알콕시, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 카복시 및 카복시메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다); 또는
    - -RII-X-RIV그룹(여기서, RII은 앞서 정의한 바와 같고, RIV는 치환되지 않거나, F, Cl, Br, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로부터 선택된 그룹으로 치환된, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C6알케닐, 페닐, 페닐 (C1-C6) 알킬 또는 페닐 (C2-C6) 알케닐이며, X는 직접 결합하거나, 산소원자, 황원자 또는 설피닐 -S(O)-, 설포닐 -S(O)2또는 카바모일 그룹 -CONH- 또는 -NHCO-이다)이며,
    R3은 작용기가 존재할 경우 모든 작용기가 보호될 수 있는, 특징적인 자연성 또는 비자연성 α-아미노산 그룹이고,
    R4는
    - O-알킬(여기서, 알킬은 C1-C4직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 특히 메틸, 에틸 및 3급-부틸이다) 또는 O-페닐, 및 C1-C4직쇄 또는 측쇄 알킬, 클로로 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 이의 유도체;
    - -NH2, -NH(C1-C6알킬), -NH-아릴 또는 -NH-헤테로사이클릴;
    - 페닐 또는 헤테로사이클릴로 치환된 -NH(C1-C6알킬);
    - -CONH2, -NHCONH2, -SO2NH2및 -NHSO2NH2로부터 선택된 그룹으로 치환된 -NH(C2-C6알킬), 또는 말단 질소원자가 1 또는 2개의 메틸 그룹으로 치환된 이의 유도체, 또는 말단 질소원자가 모르폴리노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노 환의 일부인 이의 유도체; 또는
    - 아미노, 보호된 아미노, 모노 (C1-C6) 알킬아미노, 디 (C1-C6) 알킬아미노, 구아니디노, 모르폴리노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노로 치환된 -NH(C2-C6알킬)이거나;
    R3과 R4가 함께 화학식 -(CH2)m-NH- 그룹[여기서, m은 5 내지 12이고, 당해 그룹은 -NR5- 그룹(여기서, R5는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시카보닐, 아릴, 아릴 (C1-C6) 알킬 또는 아릴 (C1-C6) 알콕시카보닐로부터 선택된다)에 의해 임의로 차단되거나, -C6H4-O- 그룹에 의해 차단되거나, 이의 C-3과 질소원자를 통해 결합된 인돌 환에 의해 차단된다]을 형성하며,
    알킬, 알케닐, 페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 상기 R1, R2, R3, R4및 A에서 정의된 특징적인 그룹들은 치환되지 않거나, 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    단, -NRR1이 -NH2, 보호된 아미노 또는 아실아미노이고, R3이 3급-부틸이며, R4가 아미노 또는 알킬아미노인 경우, R2는 이소부틸이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I'의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 프로드럭.
    화학식 I'
    상기식에서,
    W는 -COOH 또는 -CONHOH 그룹이고,
    R은 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질이며,
    R1은
    - 수소,
    - 저급 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸; 아릴, 특히 페닐 및 나프틸; 및 아릴-(저급 알킬), 특히 벤질(여기서, 당해 그룹은 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세트아미도, 카복시 및 카복시메틸로부터 선택되는 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 치환된다);
    - -(CH2)m-헤테로사이클릴 또는 -(CH2)m-사이클로프로필 그룹[여기서, m은 0이거나 1 내지 3의 정수이고, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 질소원자를 함유하는, 단순한 3 내지 6원 헤테로사이클릴 환이거나 벤젠 또는 나프탈렌 환과 축합된 3 내지 6원 헤테로사이클릭 환, 바람직하게는 숙신이미도, 프탈이미도, 사카린, 하이단토인, 인돌릴, 옥시인돌릴, 2-옥소-이소인돌리닐, 이미다졸릴, 피리딜, 모르폴리노, 피롤리디노, 2-옥소피롤리디노 또는 피페라지노(여기서, 당해 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나, 브로모, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 벤질, 페닐, 하이드록시, 옥소, 카복시 및 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다)이다]이고;
    - -(CH2)nCOOH 또는 -(CH2)mCOORI그룹(여기서, n은 1, 2 또는 3일 수 있고, m은 0, 1, 2 또는 3일 수 있으며, RI은 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세트아미도, 카복시 및 카복시메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸, 페닐, 벤질, 알릴, 스티릴, 1-나프틸 또는 2-나프틸이다);
    - -(CH2)mSO2RI, -(CH2)mSO2NH2, -(CH2)mSO2N(Me)2및 -(CH2)mSO2NHRI으로부터 선택되는 그룹(여기서, m, RI, 및 RI그룹의 가능한 치환체는 앞서 정의한 바와 같다) 또는 -(CH2)mSO2-(4-모르폴리노), -(CH2)mSO2-(1-피페라지노), -(CH2)mSO2-(4-메틸-1-피페라지노);
    - -(CH2)nSO3H 그룹(여기서, n은 앞서 정의한 바와 같다);
    - 치환되지 않거나, 브로모, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 벤질, 페닐, 하이드록시, 옥소, 카복시 및 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아실, 특히 아세틸, 또는 벤조일, 또는 펜아세틸; 또는
    - -C(O)-RII-C(O)RIII그룹[여기서, -RII-는 화학결합, -CH2-, -CH2(CH2)mCH2-(여기서, m은 앞서 정의한 바와 같다), -CH=CH-, -CH2CH=CH-, 페닐렌(예를 들면, -C6H4-), -CH2CH=CH-C6H4-, -CH2CH2CH=CH-, -CH2-CC-, -CH2CH2-CC-, -CH2CH2CH=CH-C6H4-, -CH2-CC-C6H4- 및 -CH2CH2-CC-C6H4-로부터 선택되고, RIII은 메틸, 에틸, 페닐, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 모르폴리노로부터 선택된다];
    - -C(O)-헤테로사이클릴 그룹(여기서, 헤테로사이클릴은 앞서 정의한 바와 같고, 당해 헤테로사이클릴 그룹은 치환되지 않거나, 브로모, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 메틸, 에틸, 벤질, 페닐, 하이드록시, 옥소, 카복시 및 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다); 또는
    - -C(O)-RII-헤테로사이클릴 또는 -C(O)-RII-아릴 그룹(여기서, RII, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 당해 헤테로사이클릴 또는 아릴의 가능한 치환체는 앞서 정의한 바와 같다)이거나,
    R 및 R1은 이들이 결합된 질소원자와 함께 모르폴리노, 피롤리디노, 피페라지노, N-메틸피페라지노, 숙신이미도 또는 프탈이미도를 나타내고,
    R2는
    - 치환되지 않거나 C3-C7사이클로알킬 그룹으로 치환된 C3-C15직쇄 또는 측쇄 알킬;
    - RII-H 그룹(여기서, RII는 앞서 정의한 바와 같으며, 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, C3-C4직쇄 또는 측쇄 알킬, 플루오로, 클로로, C1-C4알콕시, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 카복시 및 카복시메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다); 또는
    - -RII-X-RIV그룹[여기서, -RII-은 앞서 정의한 바와 같고, -X-는 직접 결합하거나, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CONH- 또는 -NHCO-이며, RIV는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐 또는 벤질(여기서, 페닐 및 벤질 그룹의 벤젠 환은 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 니트로로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다)이다]이며,
    R3은 페닐메틸, 사이클로헥실메틸, 이소부틸, 3급-부틸, -C(CH3)2C6H5, -C(CH3)2OCH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2SOCH3, -C(CH3)2SO2CH3, -CH(C6H5)2, -CH(CH3)OH, -CH(CH3)OMe, -CH(CH3)O-이소프로필, -CH(CH3)O-3급-부틸, -CH(CH3)OPh, -CH(CH3)OCH2Ph, (4-메톡시)페닐메틸, (4-하이드록시)페닐메틸, 인돌릴메틸, (N-메틸)인돌릴메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, (4-카복시메톡시)페닐메틸, 사이클로헥실, 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티에닐, 피리딜메틸, 티아졸릴메틸, 티에닐메틸 및 이의 유도체(여기서, 페닐, 피리딜, 티아졸릴 및 티에닐 그룹은 클로로, 플루오로, 메톡시 또는 C1-C3알킬로 치환된다)이고,
    R4는
    - O-알킬(여기서, 알킬은 C1-C4직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 특히 메틸, 에틸 및 3급-부틸이다) 또는 O-페닐, 및 C1-C4직쇄 또는 측쇄 알킬, 클로로 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 이의 유도체;
    - -NH2또는 -NH-알킬(여기서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸로부터 선택되며, 이러한 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹은 치환되지 않거나, 페닐, 벤질, 2-피리딜, 3-피리딜, 1,3,4-티아디아졸릴-2-일, 2-티아졸릴로부터 선택된 그룹으로 치환되고, 한편 이들 그룹은 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, -SO2NH2, -SO2NHC6H5, -SO2-모르폴리노, -SO2CH3, -CONH2, -CO-모르폴리노로부터 선택된 치환체로 치환된다);
    - -NHCH2CH2Y, -NHCH2CH2CH2Y, -NHCH2CH2CH2CH2Y, -NHCH2CH(CH3)Y 또는 -NHCH2C(CH3)2Y[여기서, Y는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페라지노, N-메틸피페라지노, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 2-(디메틸아미노)에틸티오, 2-(모르폴리노)에틸티오, Cl, F, Br, 페녹시 또는 페닐티오(여기서, 페닐 환은 하이드록시 또는 메톡시로 치환될 수 있다)이다];
    - -NH-아릴, -NH-헤테로사이클릴, -NH-CH2-아릴, -NH-(CH2)2아릴, -NH-CH2-헤테로아릴 또는 -NH-(CH2)2-헤테로사이클릴(여기서, 아릴 그룹은 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 4-톨릴, 1-인다닐 및 5-인다닐로부터 선택되고, 헤테로사이클릴 그룹은 2-벤즈이미다졸릴, 2-벤조티아졸릴, 1-벤조트리아졸릴, 2,5-디메틸-1-피롤리디닐, 2,6-디메틸피페리디닐, 2-이미다졸릴, 1-인돌릴, 5-인돌릴, 5-인다졸릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-메톡시-5-피리딜, 1-메틸-2-벤즈이미다졸릴, 4-메틸-7-쿠마리닐, 3-메틸-5-이소티아졸릴, 5-메틸-3-이소옥사졸릴, 피라지닐, 3-피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 3-퀴놀릴, 5-테트라졸릴, 1-메틸-5-테트라졸릴, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 2-티아졸릴, 1,2,4-트리아진-3-일 및 1,2,4-트리아졸-3-일로부터 선택된다); 또는
    - -NH(C2-C6알킬)(여기서, 알킬 그룹은 -CONH2, -CONHMe, -NHCONH2, -NHCONMe2, -NHCO-(4-모르폴리노), -NHCO-(4-메틸-1-피페라지노), -NHSO2NH2, -NHSO2NMe2, -NHSO2-(4-모르폴리노) 및 -NHSO2-(4-메틸-1-피페라지노)로부터 선택된 치환체로 치환된다)이거나;
    R3과 R4가 함께 화학식 -(CH2)10-NH- 그룹 또는 화학식 -(CH2)4-NH-(CH2)5-NH-그룹을 형성하거나;
    R3과 R4가 함께 화학식 B의 그룹 또는 화학식 C의 그룹을 형성하며,
    단, -NRR1이 -NH2, 보호된 아미노 또는 아실아미노이고, R3이 3급-부틸이며, R4가 아미노 또는 알킬아미노인 경우, R2는 이소부틸이 아니다.
    화학식 B
    화학식 C
    상기식에서, n은 3 내지 6의 정수이다.
  3. 제2항에 있어서, R2가 이소부틸이고, R3이 페닐메틸이며, W, R, R1및 R2가 제2항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R2가 이소부틸이고,
    R3이 4-플루오로페닐메틸, 4-하이드록시페닐메틸, 4-메톡시페닐메틸이거나, R3이 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티에닐, 피리딜메틸, 티아졸릴메틸, 티에닐메틸, 퀴놀릴메틸, 이소퀴놀릴메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 인돌릴메틸, N-메틸인돌릴메틸, 이미다졸릴메틸, 및 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 티에닐, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴 환에서 클로로, 플루오로, 하이드록시, 메톡시, 메틸, 에틸, 3급-부틸 또는 -OCH2COOH로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 이의 유도체로부터 선택되거나, R3이 사이클로헥실 또는 사이클로헥실메틸이거나, R3이 -C(CH3)2OCH3, -C(CH3)2SCH3, -C(CH3)2SOCH3, -C(CH3)2SO2CH3, -CH(CH3)OH, -CH(CH3)OMe, -CH(CH3)O-이소프로필, -CH(CH3)O-3급-부틸, -C(CH3)2CH2OH 및 -(CH2)3OH로부터 선택되거나, R3이 -CH(C6H5)2, -C(CH3)2C6H5, -CH(CH3)OPh, -CH(CH3)OCH2Ph, 및 페닐 환(들)에서 클로로, 플루오로, 하이드록시, 메톡시, 메틸, 에틸, 프로필 또는 3급-부틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 이의 유도체이거나, R3과 R4가 함께 화학식 -(CH2)10-NH- 그룹 또는 제2항에 제시된 화학식 B 또는 C의 그룹을 구성하며,
    W, R, R1및 R4가 제2항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R2가 C7-C15직쇄 알킬이거나, R2가 사이클로펜틸메틸이거나, R2가 신나밀, 벤질, (페닐)에틸, (페닐)프로필, (페닐)부틸, 4-페닐-3-부테닐, 4-페닐-3-부티닐, (페닐)펜틸, (페녹시)메틸, (페녹시)에틸, (페녹시)프로필, (페녹시)부틸, (페녹시)펜틸, (벤질아미노카보닐)프로필, 페닐티오, (페닐티오)메틸, (페닐티오)에틸, (페닐티오)프로필, 페닐설포닐, (페닐설포닐)메틸, (페닐설포닐)에틸, (페닐설포닐)프로필, 및 이러한 그룹의 벤젠 환이 바람직하게는 파라 위치에서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 하이드록시, 메톡시, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 페닐, 플루오로페닐, 메톡시페닐, 메틸페닐, 에틸페닐, 프로필페닐 또는 부틸페닐로 치환된 유도체이고,
    W, R, R1, R3및 R4가 제2항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R4가 NH-아릴 또는 NH-헤테로사이클릴(여기서, 아릴 및 헤테로사이클릴은 제2항에서 정의한 바와 같고, 치환되지 않거나, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다)이거나, R4가 O-알킬(여기서, 알킬은 C1-C4직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 특히 메틸, 에틸 및 3급-부틸이다) 또는 O-페닐, 및 C1-C4직쇄 또는 측쇄 알킬, 클로로 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 이의 유도체이며,
    W, R, R1, R2및 R3이 제2항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  7. (a) 화학식 II의 베타-락탐 화합물을 화학식 III의 아민과 반응시키는 단계,
    (b) 이렇게 하여 수득된 화학식 IV의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계, 및
    필요에 따라, 보호 그룹을 제거시키는 단계 및
    경우에 따라, W, R, R1, R2, R3및 R4그룹을 공정의 말기 또는 공정 중의 임의 단계에서 다른 W, R, R1, R2, R3및 R4그룹으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    상기식에서,
    W, R, R1, R2, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
    화학식 II
    상기식에서,
    R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    W'는 COOH, CONHOH 또는 이의 보호된 유도체이다.
    화학식 III
    상기식에서,
    R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
    화학식 IV
    상기식에서,
    W', R1, R2, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  8. (a) 화학식 II'의 베타-락탐 화합물을 화학식 III'의 아민과 반응시키는 단계,
    (b) 이렇게 하여 생성된 화학식 IV'의 화합물을 화학식 I'의 숙신산 아미드 유도체로 전환시키는 단계, 및
    필요에 따라, 보호 그룹을 제거시키는 단계 및
    경우에 따라, W, R, R1, R2, R3및 R4그룹을 공정의 말기 또는 공정 중의 임의 단계에서 다른 W, R, R1, R2, R3및 R4그룹으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제2항에 따르는 화학식 I'의 화합물의 제조방법.
    화학식 I'
    상기식에서,
    W, R, R1, R2, R3및 R4는 제2항에서 정의한 바와 같다.
    화학식 II'
    상기식에서,
    R1및 R2는 제2항에서 정의한 바와 같고,
    W'는 COOH, CONHOH 또는 이의 보호된 유도체이다.
    화학식 III'
    상기식에서,
    R3및 R4는 제2항에서 정의한 바와 같다.
    화학식 IV'
    상기식에서,
    W', R1, R2, R3및 R4는 제2항에서 정의한 바와 같다.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I 또는 I'의 화합물을 공지된 반응에 의해, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I 또는 I'의 화합물의 제조방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
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