TW460441B - Matrix metalloproteinase inhibitors - Google Patents

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TW460441B
TW460441B TW086108613A TW86108613A TW460441B TW 460441 B TW460441 B TW 460441B TW 086108613 A TW086108613 A TW 086108613A TW 86108613 A TW86108613 A TW 86108613A TW 460441 B TW460441 B TW 460441B
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phenyl
isobutyl
butyl
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TW086108613A
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Marco Alpegiani
Francesca Abrate
Pierluigi Bissolino
Massimiliano Palladino
Ettore Perrone
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Pharmacia & Amp Upjohn S P A
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Description

經濟部中央墦隼局：貝工消費合作社印# 460441 A7 B7五、發明弟明（1 ) 本發明係關於新穎基質金鼷蛋白酶（後文稱MMP)抑制劑 ，其製法，含有該等化合物之醫藥組成物，及該等化合物 用於預防、控制及治療MMP之蛋白質分解作用引起的疾病 。此外，由於此處所述化合物可抑制睡瘤埭死因子-c((後 文稱TNF)由细胞釋放|故本發明之另一目的係有闞含有該 等化合物之皤藥組成物用於治療或預防由此種细胞激素促 成的發炎、免疫或傳染病。 低分子量化合物可抑制一種或多種基質金鼷蛋白酶，特 別基質蛋白分解酶- l(stronielysin-l)(MMP-3 ; EC 3.4.24. 17)，明膠酶 A(MMP-2; EC 3.4.24.24)，間質膠原藺（》舯-1; EC 3.4.27.7)，膠原酶-2(晴中性细胞膠原酶；MMP-8) ，膠原酶-3(HMP-13)，及膜型金屬蛋白酶（特別^»}^-1 ; HMP-14)目前考慮作為退化、腫瘤及自體免疫病之有潛 在展望的治療劑（例如P.D, Brown: h Matrix metalloproteinase inhibitors ： A new class of anticancer agent”，Curr. 0 p i n . Invest. Drugs, 2: 6 1 7-62 6, 1993 ； A. K r a n t z ： ”Proteinases in Inflammation”， A η n u. Rep. Med. C h e m . 2 8 ： 1 8 7 - 1 9 5, 1993).至目前為止敘述的多種化合物皆為肽衍生物或假 肽類*帶有可辨認酶之肽酶基質的類（W物，而其特激為加 上一個可结合存在於酶的催化位置上的Zn(II)原子的官能 基。已知HMP抑制劑類別包含其中Zn结合劑為羧酸或羥肟 酸|其屬於（取代）丁二酸部分的一部分，特別丁二醚胺與 胺基酸結合*其又衍生為第一或第二豳胺如通式（A)表示 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸悵尺度適闲十闯國家標羋（CNS ) Λ4規洛（2丨Οχ: Μ?公釐） 4 460441 A7 B7
五、發明揉明Η 2)
Rd (A) 其中W為-C02H或-CONHOH，及Ra ，Rb ’ Rc及Rd為氫原 子或適當取代基（例如Ν.ϋ.Α. Bee丨ey et al.， "Inhibitors of oatrix raetalloproteinases (HHP's) ,Curr. Opin. Ther. Patents 4·* 7_16. 1994! J.R.
Porter e t a 1. , "Recent deve1opaents i n matrix metalloproteinase inhibitors", Exp. Opin. Ther. Patents 5: 1287-1296, 1995； J.R. Horphy e t a 1 ., "Matrix metalloproteinase inhibitors ； Current status", C u r r. Med. Chem. 2 ： 743-762 , 1 995 ； R.P. Beckett e t al. , "Recent advances in matrix metalloproteinase research", DDT 1 ： 1 6-26, 1996 ). 又今日了解相同通式（A)化合物，其中特別W為-CONHOH可 抑制TNF由细胞膜定錨前驅物，ργο-TNF釋放（例如G.M. McGeehan e t a 1. , "Regulation of tu通our necrosis factor-alpha processing by a metalloproteinase inhibitor". Nature 370： 558-561, 1994). 雖然已經了解MMP為蕖物揋的至少20年，且1986年或更 早已經揭示通式（A)表示之MMP抑制劑（例如參考j.p. Dickens等美國專利4,599,361)，但此類藥物皆未曾上市 —^^^1 I ik^pi ....... _- J— 1 ， f * .V· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局—Η消費合作社印製 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS) Λ4规格UlO/iy7公廢） 經濟部中央樣华局Η工消費合作社印11 4： 6 Ο 4 4 i Α7 Β7五、發明説明（3) 。其原因並非由於質疑HMP抑制劑的治療效果，反而由於’ 第一代”化合物的問題例如抑制劑強度，選擇性，水中溶 解度，活體内作用時間，口服生體利用率，及可能的毒性 (例如J.R. Porte「前文參考文獻；J. Hodgson, "Remodelling MMPIs”， Biotechnology 13: 554-557, 1995)。又各別MMP於多種疾病狀態的正確角色尚未完全閜 明。因此，特別考慮前述相關性質強烈需要有更佳且更多 樣化的分子。 如前述參考文獻或專利或公開的專利申請案中曾經敘述 多種通式U)MHP抑制劑*其中W為-C00H或-C0NH0H。雖然 敘述共通的通式U)，但個別揭示内容於Ra -Rj取代基上 皆有些徽變化。事筲上，活性高低，對個別MHP的特異性 程度，及生理化學及藥物動力學性質間的平衡随著取代基 Ra -Rd的改變可能有無法預期的變化。雖然曾經敘述多 種不同可能的Rb -Rd值，但至目前為止對其中}{ &非為氫 的式（A)化合物的研究非常有限。特別*其中Ra為雜原子 或其衍生物之式U)化合刺類別幾乎並無先例可循，部分特 別之Ra為羥基包含今日在臨床開發中的化合物* British Biotechnology BB-251M亦名”fflariaastat”） ° 發明人今日發現一組通式（I)化合物其特激為對MHP特別基 質蛋白分解素，明膠酶及膠原酶具有強力生物化學活性合 併生理化學及槩物動力學性質，使此等化合物遘合前蟾性 用作藥物用於治療多種MMP活性無法控制引起的疾病；又 發明人發琨多種此類化合物可有效抑削T N F由其细胞膜前 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（21G X 公f ) _ R _ *--- -I ^^^^1 -* i 111 1^1^1 m r — I r? (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標隼局Κ工消资合作社印製 460441 A7 B7五、發明説明（4) 驅物，pro-TNF釋放；又發明人發現由市售中間物方便且 具有立體選擇性之製備法。 本發明提供式（I)化合物。
其中 W 為-C Ο Ο Η 或-C Ο Ν Η Ο Η 基； R為Μ，CrCe烷基，苯基或苄基； R 氫或； ~低碳垸基，特別甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基， 第三丁基；芳基特別苯基及萘基；及芳基-(低碳烷基）特 別芏基；此等基為無取代或由一或多個相同或相異的取代 基取代*取代基係選自：甲基，乙基，異丙基*第三丁基 ，氟，氯*溴，硝基，胺基，二甲胺基，羥基，甲氣基， 乙氧基，乙醢基，乙醚胺基，羧基，羧甲基；或 -(CH2)m -雜瑁基或- (CHz)m -瑁丙基，其中m為0或1至3之 整數，及雜瑁基表示3至6員雜環基環，為單纯環或與苯或 禁環稠合*含有至少一個氮原子；又更佳丁二豳亞胺基， 酞二醢亞胺基•沙卡林基，乙內醯脲基，吲哚基，氧吲咬 ! I . ί II Ϊ _ II II F~ .^ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸悵尺度適用中國阀家標隼（CNS ) Λ4現格（2lO_x2y7公埯） 7 '4-604-4-1 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
Λ7 __r--------： lj?___五、發明説明15年）β«ϋι 基，2-氧基異吲哚啭基，眯唑基，吡啶基·嗎啭基 > 吡咯 啶基，2-氧基吡咯啶基，六氫吡哺基；及其中雜環基為無 取代或由一或多個選自下列之取代基取代：溴，氮，氟， 甲氣基，乙氧基，甲基，乙基，；基，苯基，羥基，氧基 ，羧基及硝基；或 -（CH2)n C00H 基或-（CH2)m C00R1 基其中 η 為 1.2或 3，m 為0,1,2或3，及R1為甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁 基，第三丁基，苯基，苄基*烯丙基，苯乙烯基，1-萘基 * 2 -萘基，或為無取代或由1至3個選自下列之取代基取代 :甲基，乙基*異丙基，第三丁基，氟，氯，溴，硝基， 胺基，二甲胺基，羥基，甲氧基*乙氧基，乙醯基，乙醯 胺基，羧基，羧甲基；或 -選自-（CH2) Π· S0?R 1 - - (CH 2) π. S〇zMHz ,- (CH2)mS〇2N(Me)zf - (CHdmSOdHf?1 之基，其中 m，ίί1 及R1基之可能取代基定義如上，或-(CH2)mS0z-(4-嗎啉 基）* - ( C H z) ™ S 0 2 - U -六氫咁岍基），-(C Η 2) m S 0 2 - ( 4-甲基-1-六氫呲畊基）；或 _((：[{2)115031]基*其中η定義如上； -醯基特別乙醯基，或苯甲醯基，或苯乙醯基，其為無取 代或由一或多個選目下列之取代基取代：溴，氯，氟，甲 氧基，乙氧基*甲基*乙基，罕基，苯基，羥基，氧基， 羧基及硝基；或 -C (0) R11 -C (0) Rm 基，其中R 像選自化學鍵* -CH2 - < -CHz(CH2)mCHz-，其中！n 定義如上，-CH=CH-，-CHZCH = CH-，伸苯基（亦即-CeHr)，-CH2CH = CH-CGiU* -CH2CH2CH {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ti----.--- 丁 --11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -8 -修正頁 經濟部中央標準局負工消費合作社印我 460441 A7 B7五、發明説明（6) = CH-，-CH 2-CC- · -CH 2CH2-CC- - -CHzCH2CΗ = CΗ-C6Η4 --CH2-CC-CSIU-，-CH2CHZ-CC-CSH4-，及 R111 係選自甲基 ，乙基，苯基*羥基，甲氧基，乙氧基，胺基，甲胺基， 二甲胺基，或嗎啭基；或 -C(0)-雜環基，其中雜環基定義如上*及其中雜環基為無 取代或由一或多_選自下列之取代基取代：溴，氯*氟， 甲氧基，乙氧基*甲基，乙基，；基•苯基，羥基，氧基 ，羧基及硝基；或 -C (0) R 11雜環基或-C (0) Ru芳基，其中R11 ，雜環基*芳 基及雜環基或芳基之可能取代基敘述如前：或 尺及1與其附接之氮原子共同表示嗎啭基*吡咯啶基，六 氫吡啩基，N -甲基六氫咁畊基，丁二醢亞胺基，或酞二醯 亞胺基； 尺2為（：3-(：15直鐽或分支烷基，其為無取代或由C3-C7環烷 基取代；或 為- Ru-H基，其中定義如上，其為無取代或由1至3涸 選自下列之取代基取代：甲基•乙基* C3-C<直鏈或分支 烷基氟，氯，Ci-C«烷氧基，硝基•胺基 > 二甲胺基， 羧基，羧甲基；或 R2為-RU-H基，其中Ru定義如上|其為無取代或由1至3 個選自下列之取代基取代：甲基，乙基，C3-C,直鐽或分 支烷基，氟，氮> Ct-C*烷氧基，硝基，胺基，二甲胺基 羧基*羧甲基；或 1?2為-1?11-父-1^基，其中R11定義如上，烷基 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ·4規格（2丨ϋ X W7公釐） _ q _ H - ----- -- < _ _ IE H _ rn Τ 0¾ I -,-° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本瓦) 經濟部中夹懔準局員工消f合作社印11 4 6044 1 A7 B7五、發明説明（7) ，c2-ceji基，苯基*苯基（h-Cs)烷基，或苯基（c2-cB) 烯基·其為無取代或由選自F，Cl，Br，Ci-C4烷基， CrCi烷氧基之基取代；及X為直接鐽或氧原子，硫原子* 或亞碩豳基- s(0)-，磺醯基-s(0)2-或胺甲豳基- C0NH-或 -NHC0-； R3為天然或非天然cc-胺基酸之特激基》其中若存在有官 能基可绂保護；包含直鐽或分支烷基，C2-C6烯基， c3-c7環烷基，苯基，吲垛基，萘基，金剛烷基；或（：3-C7環烷基（Ci-Cs)烷基•苯基（CrCe)烷基，萘基（C丨-c6) 烷基，吲哚基（Ci-Ce)烷基，其中烷基》烯基*瑁烷基， 苯基，吲哚基及策基可由下列任一基取代：乙基·甲基， 羥基，氫硫基，羧基，Ct-Ce烷氧基，苯氧基，苄氧基* Ci-U烷硫基 < 苯硫基，芏硫基，（^-(：6烷基亞磺醯基， Ci-Ce烷基磺醯基，笨基磺醯基*苄基磺髓基•胺基，一 (CrCe)烷胺基，二-(Ci-Cd烷胺基，Μ基； R4為ο -烷基，其中烷基為Ci-C*直鍵或分支烷基·特別甲 基*乙基及第三丁基；或為0-苯基|及其衍生物由1至3個 選自（^-(：4直趟或分支烷基，氯及甲氧基之取代基取代； 或 1U為-NH2，-NHUrCe烷基），-NH-芳基，-NH-雜瓌基；或 R,為- 烷基）·由苯基或雜環基取代；或 R«為-〇(C2-Cs烷基），由選自-C0NHz，-NHC0NH2-， S02NH? · -N丨丨S02NH2或其衍生物之基取代，其中端末氮原 子係由一或兩個甲基或其衍生物取代，其中端末氮原子為 本紙張尺度通用中®國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0 X Μ7公揸） _ , λ _ [~~. 1J μ 衣 J ^訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ 60d4 1 Λ7 Η 7 五、發明説1月 m3! 嗎喵基，吡咯啶基，六氫咁畊基，或Η -甲基六氫吡畊基環 之一部分；或 1Ϊ 4為-N H (C 2 - C 6烷基）其係由下列各基取代：胺基，保護胺 基，一（C^Cb)烷胺基，二（h-Ce)烷胺基，胍基，嗎喵基 ，六氫吡岍基，或N -甲基六氯吡啩基；或 R3及1U共同形成式- (CH2)>n -NH-基，此處m為5至12*選擇 性插人-NR5 -基，其中R5係選自厘，（CrU)烷基，（CL-CS) 烷氧羰基，芳基*芳基（C^Ce)烷基，或芳基（CrU)烷氧 羰基；或插人- CeiU-O-基，或插人經由其C-3原子及氮原 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 子鐽聯的蚓哚環； 及其中與前述R，I，R3，1及為定 ，苯基*芏基，環烷基，雜環基，苯基 基（Cz-Cs)烯基，雜環基（G-Cb)烷基， 基，其為無取代或由一或多個規定如下 其鹽*溶劑合物及水合物， 但當R R i為-Η Η 2，保護胺基或B胺基， 趴為胺基或烷胺基時，非為異丁基。 如此處使用”烷基”一詞表示含1至9個 支鏈烷基部分包含例如甲基，乙基，丙 基I異丁基，第二丁基，第三丁基•正 己基等。 ”烯基”一詞表示含2至6個碳原子，額 體化學（適用時）之雙鍵的直鏈或分支鐽 例有乙烯基*烯丙基，1-丙烯基* 1-丁 義中之烷基，烯基 (C i-C6)烷基，苯 環烷基（U-Cb)烷 之取代基取代；及 R3為第三丁基及 碳原子之直鍵或分 基，異丙基，正丁 戊基，異戊基，正 外具有一涸E或Z立 烯基部分。烯基範 烯基，2-丁烯基， 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 -修正頁 Γ t 經濟部中央橾準局員工消費合作社印繁 A7 I口 五、發明説明 460441 , :取 年片~ (9 ) 補充;丨 meta丨lyl *巴豆基等。 ”芳基”一詞表示含6至10個碳原子之單環或雙環芳族烴 基，例如苯基，萘基，四氫茚基。 ”環烷基”一詞表示含3至7個碳原子之飽和碳環系基例如 環丙基1環丁基，環戊基，環己基，環庚基。 ”雜環基”一詞表示含至少一個選自0，S及N之雜原子的3 至7員飽和或未飽和雜環基環，其中任一個環氮可氧化成 N-氧化物，任一個環碳可氧化成羰基，及任一個環硫可氧 化成亞綑或碾；及其中該雜環基環可選擇性稠合至第二個 5或6員飽和或未飽和雜環基環，或（：3-[：7環烷基環*或苯 環或萘環。雜環基之範例有咁咯基，吡哇基，眯唑基，三 唑基，四唑基*曙唑基，異喝唑基，噻唑基*異噻唑基， 噻二唑基，噻吩基，呋喃基，一氮叁園基，一氧叁圜基， 一氮肆圍基，丁二醯亞胺基，咁啶基，吡畊基，嘧啶基， 哌喃基，嗒哺基，乙醢艉基，嗎啭基，硫嗎啭基，二氧陸 圖基·*二硫陸圜基，氮雜卓基等。 其中於前述”芳基”及”雜環基”之定義中*芳基或雜環基 稠合至第二環*後者可為笨基* c4-c7環烷基，或3至7員 鉋和或未飽和烷環基環，含有1至3個選自0、S及Η之雜原 子，其中任一個環氮可氧化成Ν -氧化物，任一画環碳可氧 化成羰基，及任一個硫可氧化成亞礙。稠合芳基或雜芳基 範例有苯駢唾吩基，苯駢噻唑基，苯駢噚唑基|異苯駢呋 喃基|苯駢呋哺基，色基，吲哚基，氧吲哚基*酞醯亞胺 基，疃唞基|異疃喵基，吲哚叻基I異吲哚基* 2 -氧基異 ^^^1 UPRV th^— 11^1 一 - J 1 m^i— (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 12 _ 修正頁 460441 A7 B7 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 五、發明説明（10) 1 ! 吲 基 沙 卡 林 基 噌 啉 基 吲 哩 基 嘌 呤 基 環 戊 基 苯 1 1 ] 基 環 己 基 苯 基 環 戊 基 吡 啶 基 1， 3- 苯 駢 二 氧 伍 園 基 等 1 1 〇 雙 環 環 可 接 合 於 分 子 之 其 餘 部 分 例 如 個 或 另 個 環 ， 請 kr I j 間 I 原 子 成 分 例 如 環 己 基 n比 啶 基 取 代 基 包 含 環 己 基 碼 合 至 11 比 讀 背 ιέ 1 1 | 啶 基 環 及 11 比 啶 基 稠 合 至 環 己 基 環 0 之 1 I ”天然C Ϊ - 胺 基 酸 側 鏈 tt _ -語包括丙胺酸 精胺酸 天冬 事 項 1 醯 胺 天 冬 酸 半 胱 胺 酸 麩 胺 麩 胺 酸 甘 胲 酸 » 組 胺 再 填 寫 本 頁 i 1 酸 異 白 胺 酸 白 胺 酸 蛋 胺 酸 苯 基 丙 胺 酸 脯 胺 酸 > 絡 胺 酸 蘇 胺 酸 色 胺 酸 酪 胺 酸 纈 胺 酸 及 青 徽 胺 之 側 1 1 链 〇 ，1 ”非天然c X ’ 胺 基 酸 側 m 11 -語包括已知不屬於” 天 然 α — .1 -訂 胺 棊 酸 ”類別的C X 一 胺 基 酸 側 鏈 例 如 α -胺基正丁酸 C X - 1 ] 胺 基 正 戊 酸 α -胺基正己酸 X — 胺 基 新 己 酸 a -胺基 1 1 新 庚 酸 S- 甲 基 青 微 胺 基 及 其 亞 礙 及 礙 第 三 丁 基 甘 胺 酸 1 1 t 苯 基 甘 胺 酸 二 苯 基 甲 基 甘 胺 酸 環 己 基 丙 胺 酸 高 苯 1 基 丙 胺 酸 高 半 胱 胺 酸 高 絲 胺 酸 別 異 白 胺 酸 別 蘇 胺 I 酸 3 , 4- 二 羥 苯 基 丙 胺 酸 5- 羥 離 胺 酸 4- 羥 脯 胺 酸 鳥 1 1 r 胺 酸 等 ύ 1 1 於 R R 1 R 2 R 3 R 4糾之定義 中 可 存 在 於 前 述 院 基 1 i 烯 基 苯 基 基 環 综 基 雜 環 基 苯 基 (Ci- c B)烷基 1 j 9 苯 基 (C 2 - Cb )烯基 •雜環基（C i -CB)烷基 環 烷 基 (C 1 ~ Cb) 1 [ 烷 基 之 取 代 基 係 選 自 下 列 任 „ 者 I 1 j -鹵原子（亦 即 氟 氯 溴 或 碘 ) 1 I -羥基 1 1 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（2丨0乂2〔)7公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印11 460441 A7 B7五、發明説明U J) -硝基； 氮基； -碲醇基（亦即-SH)及其乙醢基酯或苯基乙醢基酯（亦即 -SCOCH^ -SC0CH2CsH5); -胺基（亦即_〇2或-NHRV_ -ΝίΓΓ1 ，其中1^及RVI為相同 或相異，且為直鐽或分支烷基，選擇性以（^-(：6烷基 取代之笨基，或苯基（G-Cs)烷基；或广與^1與氮原子共 同形成一個環，例如六氫吡啶基*嗎唞基，或咁咯啶基或 六氫吡岍基，且可選擇性由此處列舉之任一個取代基取代 )； -胍基亦即- nhc( = hh)nh2; -甲豳基（亦即-CH0); -氰基； -羧基（亦即-C00H)或其酯（亦即-C0〇RV)，或其醯胺（亦即 -C0HRVRVI )，其中1^及RVI定義如前，也包含嗎啭基醯胺 * 11比咯啶基醯胺，及羧甲基醯胺-CONHCHsCOOH; -磺基（亦即-S 0 3 Η ); -醯基亦即-C(0)RV*其中/定義如前，包含一氟乙醯基， 二氟乙豳基，三氟乙醢基； -胺甲釀氧基（亦即- 0C0NH2)及N -甲基胺甲醚氧基； -醢氧基亦即-0C (0) Rv，其中RVS義如前•或甲醯氧基； -豳胺基亦即-“(：（0)1^或^(：(0)01^，其中（^定義如前， 或其_(CH2)t C00H基，此處t為1,2或3; -脲基亦即-NH(C0)NH2* -NH(C0)HHRv， - 本紙悵尺度適用中國國家標华（CNS ) Λ·4規格（2丨0 _x 2<)7公痠） „ 1 * _ . f ---- > - I - 1 士，i - - I_-- 1 一OJ (讀先閱請背面之注意事項再填寫本頁) i ^ 460441 經濟部中央標孽局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（1 2) NH(C0)NRVRVI ，其中[^及！^1定義如前，包含-NH(C0)-(4 -嗎啉基卜-HH(C0卜（1-¾咯啶基）* -NH(CO)-(卜六氫咁哺基），-NH(C0)-(4 -甲基-1-六氫吡岍 基）： -磺醯胺基亦即_}^502!^基，其中定義如前； -(CH2)t C00H基及其酯及醯胺•亦即-(CHz)t C00RV1-(CH 山 C0HHz，-(CH2)t C0NHRV，-(CH 山 C0NRVRVI， 其中t，Rv& RVI定義如前； -NH(S02)NH2， NH(S02)NH2Rv ，-NH(S0Z)HRVRV1基，其 中1^及1^定義如前，包含-NH(S02)-(4 -嗎啉基），-NH(S0Z)-(1-吡咯啶基），-NH(S0e)-(l -六氫吡啡基），-HH(S〇z)-(4 -甲基-卜六氫吡。升基）； -0C (0) 0RV基，其中Rv定義如前； ，其中義如前，包含-0CH2C00H: _51^基，其中Rvg義如前，包含-SCH2C00H: -S (0) 1?'基，其中Rv定義如前； -S (0 2) Rv基，其中Uv定義如前； -S0ZNH2，~502«11!^或-S〇2HRvRvi 基，其中 Rv& RVI 定義 如前； -C i -cs烷基或c2-ce烯基； -c3-c7環院基： -選代甲基選自：氛甲基，氟甲基，二氟甲基*三氟甲基 ，胺基甲基> Ν,Η-二甲胺基甲基，叠氮基甲基，氰基甲基 ，羧甲基，磺甲基·胺甲醯基甲基|胺甲醢氧甲基，羥甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格 ( 210/297公漦） ---- ------1 I ί I— I - —I— t---- -、一'5J----- - 1----. I -- . I—[--1 -I -I - ----- I - ___I ]n _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .460441 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印狀 五、發明説明 ( 13) 1 1 基 iLH? 氧 羰 基 甲基| 胍基甲基。 1 1 I 當 存 在 時 9 羧基I 羥基，硫醇 基及 胺基可為 自由或 經 保 1 1 1 護 形 式 〇 此 等 基之保 護形式可為 業界 —般已知 者例如 逑 於 請 先 1 1 Τ . W. G re e η e in ”Pr 〇 t e c t i v e G roup s in Org a n i c m 讀 背 1 丨 | Ch e m i S tr 11 y 1 Wiley Interscien c e 0 較佳羧基 係保護 成 酯 之 注 1 I s 特 別 甲 基 > 乙基， 第三丁基， 苄基 及4-硝基 芊基酯 0 羥 意 事 項 1 基 硫 醇 基 及 肢基經 保護時*較 佳分 別呈酷類 ，硫酯 類 及 再 填 醢 胺 衍 生 物 例 如乙酸 酯，硫乙酸 酯， 乙醢胺類 0 寫 本 頁 裝 1 本 發 明 提 供 具有鹽 生成基之式 (I)化合物 之鹽類*特別 1 1 含 羧 酸 基 * K- 羥胺甲 醯基，及磺 基之 化合物之 鹽類： 或 具 1 有 鹼 性 基 9 特 別胺基 或胍基之化 合物 之鹽類。 鹽類特 別 為 訂 生 理 容 許 鹽 例 如鹼金 臛及鹼土金 靥鹽 (例如 納 鉀i鋰 [ I m 及 鎂 鹽 ) 銨鹽及與適當有機胺或胺基酸 (如 精胺酸 並 1 1 洛 卡 因 (P Γ 0 c a i ne)鹽 )生成之鹽 及與適當 有機或無機酸 1 1 生 成 之 鹽 (例如氫氯酸鹽，氫溴酸鹽 硫酸 鹽 磷酸鹽） 或 1 與 羧 酸 或 磺 酸 有機酸 生成之鹽（例如乙酸鹽 ，榫攆酸鹽 I 丁 二 酸 鹽 * 丙 二酸鹽 ，乳酸鹽， 酒石 酸鹽 反 丁烯二 酸 鹽 1 1 I t 順 丁 烯 二 酸 鹽，甲 烷磺酸鹽， 對-甲苯磺 酸Μ )。含 有 羧 1 1 酸 基 及 m 基 之 式（I)化合物可圼兩性離子存 在 此等鹽也 ! ! 構 成 本 發 明 之 一部分 0 1 1 此 外 式 (I)化合物之水合物 溶_合物 ，及式（I) 化 合 1 I 物 之 生 理 可 水 解衍生 物（亦即原體）也 包含於本 發明之 範 圍 1 1 I 〇 特 佳 式 (I )化合物原體為酯衍生物 >包含 其中W為-C00H 1 ί 之 式 (I )化合物之酯 或其中羧基存在於任 一個取代基R t 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Λ4規格（21〇Χ297公绝） i * 4 6044 1 A7 B7五、發明説明（ Ri-IU·且係經由羧基與翳藥可接受性酵洌如乙酵縮合所 得者；或式（I)化合物之酯其中羥基存在於任一個取代基 R，H4，其係經由羥基與發藥可接受性羧酸例如乙酸， 特戊酸•苯甲酸等縮合所得者。本發明範圍内之其它特佳 原體為式（I)化合物（其中《為-C0HH0H及1Ϊ為氫）與通式 T-CH0之戡藥可接受性醛*或通式TICO之B藥可接受性顒 (其中T及Τ’為碳基團例如低碳烷基，苯基，芏基）生成之環 系縮合產物。此等縮合產物表示如下*係經由混合兩種成 分並藉蒸發去除水而得。
R
R, i裝----^---Γ"訂------涨 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ®濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明之範圍内也包括翳藥組成物 > 組成物包括一種或 多種化合物（I)作為活性成分連同醫藥可接受性載劑，賦 形劑或其它添加劑（若有所褥）。 本發明較佳化合物具有结構式（Γ ): 0
Ν R, (工) 本紙張尺度適用中國园家標準（CNS ) A4規格（210 /297公釐） 17 4 6044 1 經濟部中夬標準局員工消費合作社印:" A7 B7五、發明説明（1 5) 其中： W為-C00H 或-C0NH0H基； R為氫，甲基，乙基或苄基； R 1為氫或： -低碳烷基|特別甲基，乙基*丙基，異丙基，異丁基， 第三丁基；芳基，特別苯基及禁基；及芳基-(低碳烷基） 特別芏基；此等基為無取代，或由一或個相同或相異的選 自下列之取代基取代；甲基*乙基，異丙基•第三丁基> 氟*氛，溴，硝基，胺基，二甲胺基，羥基*甲氧基，乙 氧基，乙醯基*乙醢胺基，羧基，羧甲基；或 -(CH2)m-雜環基或- (CH?)«-環丙基，其中IB為0或1至3之 整數，及雜環基表示含至少一個氮原子之3至6員雜環基環 ，可翬環或與苯環或萘環稠合；又較佳丁二藤亞胺基，酞 二醯亞胺基|沙卡林基，乙內醯脲基，吲哚基，氧吲哚基 ，2 -氧基異吲哚啭基，眯唑基，咁啶基*嗎啭基，吡咯啶 基，2-氧基吡咯啶基 > 六氫吡畊基；及其中雜環基可為無 取代，或由一或多個選自下列之取代基取代：溴•氯，氟 ，甲氧基，乙氧基，甲基，乙基*苄基，苯基，羥基，氣 基，羧基及硝基；或 -(CHz)n C00H基或-(CH2)m C00R1基，其中 η為 I、 2或 3. m 為0，1，2或3，及P為甲基，乙基，異丙基，異丁基，第 三丁基，苯基，午基*烯丙基，苯乙烯基，1-萘基，2-衆 基|可為無取代或由1至3個選自下列之取代基取代：甲基 *乙基*異丙基，第三丁基，氟，氯，溴，硝基，胺基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ·4规格（2IOX W公釐） _ 1 〇 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 460441 A7 B7五、發明説明（J 6) 二甲胺基，羥基，甲氧基*乙氧基，乙醢基，乙醣胺基， 羧基，羧甲基；或 -(CHz)» (：0^112或-((：112)111 (：011((：113)2或-(CHzhCOHHR1，其中m、R1及R1基之可能取代基定義如上 ，或- (CH2)m -C0-U-嗎啉基），-(CH2)m -C0-(1-六氫吡 哨基）及_(CHz)m -C0-(4 -甲基-卜六氫吡畊基）；或 -選自 _(CH2) - SO^R1，- (CHZ) ™ S0zHH 2 --(CHz)m SOzN(Me)2，-(CHz)» SOzNHR1 之基，其中 in、R1 及 R1基之可能取代基定義如上，或_(CH2)m S0z-(4-嗎啉基） ，-(CH2)m S02-(1-六氫出：岍基），-(CHh)»· S〇2-(4-甲基 -1 -六氫吡畊基）；或 ~(CH2)n S〇3H基其中η定義如上： -醯基特別乙醯基，或苯甲瞌基*或苯乙醯基可為無取代 或Μ —或多個選自下列之取代基取代：溴，氛，氟，甲氧 基，乙氧基，甲基，乙基，苄基，苯基，羥基，氧基，羧 基及硝基；或 -C ( 0) - R11 - C ( 0 ) Rni基，其中-R11 -係選自化學鍵，-CH2- - CH 2 (CH 2 ) n, CH -其中 in 定義如上，-CH = CH-，-CH2CH=CH-，伸苯基（亦即-CBH4-) ， -CHZCH=CH_ C bH 4 · -CH 2CH ZCH = CH- · -CH 2-CC - -CH2CH2-CC · -CH2CH2CH=CH-C丄--CH2-CC-CB1K- * -CHzCHz-CC-C61U -，反Rm偽選自甲基，乙基，苯基，羥基，甲氧 基，乙氧基，胺基，甲胺基，二甲胺基及嗎啭基；或 -C(0) -雜環基，其中雜頊基定義如上，及其中雜環基為無 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（HXM7公,f ) _ 1 q _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ 460441 經濟部中央標隼局眞工消費合作社印狀 A7 B7五、發明説明（17) 、、丨：， 取代或由一或多個選自下列之取代基取代：溴，氮，氟， 甲氧基，乙氧基，甲基，乙基·τ基，苯基，羥基，氧基 ，羧基及硝基；或 -(:(0)-(^1 -雜環基或-c (o)-ru -芳基，其中ru 、雜環基 、芳基及雜環基或芳基可能之取代基定義如上；或 1?及1^與其附接之氮原子共同表示嗎啉基*吡咯啶基，六 氫咁畊基，N -甲基六氫咁岍基，丁二醯亞胺基或酞二醢亞 胺基； 1?2為（：3-(；15直鏈或分支烷基 > 司為無取代或由（：3-(：7環烷 基取代；或 Rz為-R11 -H基，其中R 11定義如上，其可為無取代，或由1 至3個選自下列之取代基取代：甲基，乙基| C3-C*直鐽或 分支烷基，氟，氯，CrC,烷氧基，硝基，胺基，二甲胺 基，羧基，羧甲基；或 Rzg -R11 -X-RIV基，其中RI:定義如上，-X-為直接鐽，-0 —，-s-，-SO-，-SO 2- > -C0HH-或-NHC0-，及 R :v ^ Ci-CB 烷基* CZ-CB烯基，甲基，乙基，丙基，丁基》苯基或苄 基*苯基及苄基之苯環為無取代或由一至多画選自下列之 取代基取代：甲基*乙基，丙基，丁基羥基，甲氧基， 乙氧基，氛，氟，三氟甲基或硝基； R3為苯基甲基，環己基甲基，異丁基•第三丁基，-C(CH3)?CbHs· -c (CH3)2〇CH3 - -C (CH3)2SCH3 --C(CH3)zS0CH3' -C(CH3)2S02CH3· -CH(C6H5)z-- CH(CH3)0H， -CH(CH3)0Me， -CH(CH3)〇-異丙基-- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2 10 :< 297公釐） _ 〇 λ _ (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印氧 460441 A7 B7五、發明説明（J s) CH(CH3)〇-第三TS，-CH(CH3)OPh，- C Η ( C Η 3) 0 C Η 2 P h · ( 4 -甲氧）苯基甲基> (4 -羥）苯基甲基， 吲嶸基甲基，（N -甲基）吲哚基甲基，1 -萘基甲基，2 -萘基 甲基，（4-羧甲氧）苯基甲基，環己基•苯基*吡啶基*噻 唑基，噻吩基，吡啶基甲基|噻唑基甲基*噻吩基甲基及 其衍生物*其中苯基*吡啶基，噻唑基及噻吩基係由氯， 氟，甲氧基或Ci-h烷基取代； IU為0-烷基，其中烷基為Ci-U直鐽或分支烷基，特別甲 基，乙基及第三丁基；或為0-苯基及其由1至3個選自 Ci-C,直鍵或分支烷基，氯及甲氧基之取代基取代的衍生 物；或 或- NH-烷基，其中烷基係選自甲基，乙基，丙基 ，丁基，異丙基，異丁基，第二丁基，第三丁基；直鍵或 分支烷基為無取代或由選自苯基，苄基，2-¾啶基· 3-¾ 啶基> 1,3,4 -唾二唑-2 -基| 2 -噻唑基之基取代；此等基 又為無取代，或由選自下列之一取代基取代：甲基，乙基 ，甲氧基，胺基，甲胺基，二甲胺基，羧基，甲氧羰基， 乙氧羰基，-S02HH2-，-S02NHCsH5 ，-S〇2-嗎啭基， -S0zCH3-， -C〇NH2-， -CO-嗎啉基；或 R4為-NHCH2CH2Y ， -NHCHzCHzCH2Y --NHCH?CH2CHZCHZY ， -NHCH2CH(CH3)Y或- NHCH2C(CH3)2基，其中Y為胺基>甲胺基，二甲胺基>嗎 啭基，吡咯啶基，六氫吡啩基· N -甲基六氫吡叻基，羥基 ，甲氧基，乙氧基·甲硫基· 2-(二甲胺基）乙硫基| 2-( —裝 ； "^訂 , *冰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29?公釐） 21 4 60441 Λ7
嗎啉基）乙硫基，Cl，F· Br，苯氧基或苯硫基，其中苯基 環可由羥基或甲氧基取代；或 經濟部中央橾準局員工消f合作社印製 iU 為-HH-芳基，-NH-雜環基，-MH-CH2-芳基，-NH-(CH2)z 芳基| -KH-CH2 -雜芳基或-NH~(CHz)2 -雜環基，其中芳基 係選自苯基，4-氟苯基，4-甲氧苯基，1 , 3-苯駢二氧伍圜 基，4 -甲苯基，1 -四氫茚基，5 -四氫茚基；及雜環基傜選 自2 -苯駢咪唑基| 2 -苯駢噻唑基 > 卜苯駢三唑基，2,5 -二 甲基-1-¾:咯啶基，2,6-二甲基六氫3比啶基，2-咪唑基| 卜蚓哚基，5-吲唑基* 5-吲哚基* 1-異疃喵基，5-異喈啉 基，2-甲氧-5-¾啶基，1-甲基-2-笨駢眯唑基，4-甲基-7 -薰草素基* 3 -甲基-5-異噻唑基，5 -甲基-3-異噚唑基， 吡畊基，3 -吡唑基，2 -吡啶基，3 -咁啶基，4-¾:啶基* 2-嘧啶基，3-°1啉基，5-四唑基，1-甲基-5 -四唑基，1,3,4 -噻二唑-2-基，2-噻唑基，1,2,4 -三畊-3-基没1,2,4 -三 噻-3-基；或 1U為-N H ( C 2 -C s)烷基*其中該烷基像由選自下列之一個取 代基取代：-C0NH? ， -CONHMe > -NHC0NHz --NHCONMe，-NHC0-U-嗎 eft 基），-HHC0-U -甲基-卜六氫吡 岍基），-NHS02NHe2，-NHS02(4-嗎喵基）及- NHS02-(4-甲 基-1-六氫咐：畊基）；或 1?3及 Ri结合成式-(CH2) -基或- (CH2)4-NH-(CH2)5- NH-基；或 H 3及R *結合成如下式（B )基： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公漦} -22 - ，士正 A60441 A7 B7 五、發明说明（20)
(CH,
NH (B) 或下式（C)基：
---------蘇------^-ΐτ (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 (C) 其中η為3至6之整数； 及其醫藥可接受性鹽，溶劑合物，水合物，或原體（定義 如上）， 但當-NRRig-NHz'經保護胺基或醯胺基畤，R3為第三丁 基，及I為胺基或烷胺基，則非為異丁基。 一類本發明之較佳化合物涵蓋式U ’）化合物，其中： R 2為異丁基； R3為苯基甲基； 及W，R，RialU定義如前。 此特佳化合物中之代表例為下表I列舉者： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4规格（210Χ 2们公釐） 23 4 60441 A7 B7 五、發明妓朗（2 J.) 表I ·
經濟部中央標準局負工消費合作社印製 # W Ri r4 1-1 COOH H NHMe 1-2 CONHOH H NHMe 1-3 CONHOH H NH-iBu 1-4 CONHOH CH2-C6H4-F NHMe 1-5 CONHOH H NHCH2CH2Ph 1-6 CONHOH H NHCH2CH2 -嗎嚇基 1-7 CONHOH H NHCH2CH2COOMe 1-8 CONHOH H NHCH2CH2C6H4-/7-S02NH； 1-9 CONHOH H NHCH2C00Et 1-10 CONHOH H NHCH(CHMe2)C00H 1-11 CONHOH H NHCH2CH2COOH M2 CONHOH H NHCH2Ph 1-13 CONHOH H NHCHr(3-n]t 啶基} 1-14 CONHOH H NH(CH2)i,NMe2 1-15 CONHOH H NHCH2CH2OC6H4-^OMe 1-16 CONHOH Me NH-tBu 1-17 CONHOH C6H4-p-OMe NHMe 1-18 CONHOH CHrCftH4-p-OMe NH-CHr(3-吡啶基） 1-19 CONHOH H NH-CH2- (2-噻唑基） 1-20 CONHOH H 1^仏<^12-(5-甲基-：1,3,4-唾唑-2- -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨OX297公釐） ^^1 m ^^^1 i ^^^1 n - ^^^1 —tn \ ’ 0¾ 1 -、·1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 460441 A7 B7 五、發明就_ ( 22) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 缅 1-21 CONHOH H NH-tBu 1-22 CONHOH H NHCH2CMe2OH 1-23 CONHOH H nhch2ch2nh2 1-24 COOH COOCMe3 NHMe 1-25 CONHOH COOCMe3 NHMe 1-26 CONHOH COOCMe3 NHCHjCH]-嗎啦基 1-27 CONHOH COOCMe3 NHCH2CH2CO-嗎喵基 1-28 CONHOH COOCMe3 NHCH2CH2SOr 嗎啭基 1-29 COOH COOCMe3 NHCH2CH2C6H4-P-S02N 1-30 CONHOH COOCMe3 NHCH2CH2C6H4-p-S02N 1-31 COOH COOCMe3 nh2 1-32 CONHOH COOCMe3 nh2 1-33 CONHOH COOCMe3 NH(CH2)3CONH2 1-34 CONHOH COOCMe3 nhch2ch2cooh 1-35 CONHOH COOCMe3 NH(CH2)4NMe2 1-36 CONHOH COOCMe3 NHCH2CH2SCH2CH2-嗎唞基 1-37 CONHOH COOCMe3 nhch2ch2sch2ch2nm 1-38 CONHOH COOCMe3 NHCH2CH2SMe 1-39 CONHOH COOCMe3 NHCH2CH2NMe2 1-40 CONHOH COOCMe3 NHCH2CH2OMe 1-41 CONHOH COOCMe3 ΝΗ((3Η2)4-嗎啉基 1-42 CONHOH COOCMe3 NHCH2CH2NHSOr 嗎咐基 1-43 COOH S02C6H4-p-Me NHMe 1-44 CONHOH S02C6H4-/j-Me NHMe 1-45 CONHOH S02C6H4-p-Me nh2 1-46 CONHOH S02C6H4-p-Me NHCH2CHr_ 啭基 1-47 CONHOH S02C5H4-/?-Me NH(CH2)4-嗎啉基 1-48 CONHOH S02C6H4-p-Me NHCH2CH2COOH 1-49 CONHOH SOiCgH^p-Me NHCH(CMe3)COOH Ϊ-50 CONHOH S02C6H4-/7-Me NHCHr(3- »比啶基J 1-51 CONHOH S02C6H4-p-0Me NHCH2CH2-嗎啭基 -0 C： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） ^^^1 Im m^i ^1 I I IN ^¾. » Ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 25 A7 B7 五、發明棼明（23) 經濟部中央標準局員工消費合作社印—
‘犢 1-52 CONHOH 1-53 CONHOH 1-54 CONHOH 1-55 CONHOH 1-56 CONHOH 1-57 CONHOH 1-58 CONHOH 1-59 CONHOH 1-60 COOH 1-61 CONHOH 1-62 CONHOH 1-63 CONHOH 1-64 COOH 1-65 CONHOH 1-66 CONHOH 1-67 CONHOH 1-68 CONHOH 1-69 CONHOH 1-70 CONHOH 1-71 COOH 1-72 CONHOH 1-73 CONHOH 1-74 CONHOH 1-75 CONHOH 1-76 CONHOH 1-77 CONHOH 1-78 CONHOH 1-79 CONHOH 1-80 CONHOH 1-81 CONHOH S02C6H4-/?-Me S02C6H4-p-Me S02C6H4-/?-Me CONHCH2Ph CONHCH2Ph CONHMe CONMe2 CONH2 CO-嗎啭基 CO-嗎啭基 CO-嗎啭基 嗎喵基 COOCH2Ph COOCH2Ph COCH3 COCH2CH2COOMe COCH2CH2COOH COCH2CH2COOH coch2ch2conh2 COPh COPh COCH2Ph COCH2C6H4-p-COMe COC6H4-p-NHAc COC6H4-o-OAc COC6H4-o-C〇OH COC6H4 介 COOH COCHr(l-酞二醯亞胺基） COCHr(iV-沙卡林基） COCH2-(5~乙内酿脲基） NHCH2CH2CO 嗎啭基 NHCH2CH2C6H4-;>302ΝΗ2 NHCH2CH2NMe2 NHMe NHCH2CH2-嗎啭基 NHMe NHMe NHMe NHMe NHMe NHCH2CH2C6H4-J5-S02NH2 NH-tBu NHMe NHMe NHMe NHMe NHMe NHCH2CH2C6H4-/>S02NH2 NHMe NHMe NHMe NHMe NHMe NHMe NHMe NHMe NHMe NHMe NHMe NHMe (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) I 丨裝_ 1-82 CONHOH COCHr(3-甲基-卜乙内醜观基）NHMe 本紙張尺度通用中國國家標準（cns ) Λ4規格0x297公t ) -26- 4 6044 1 A7 B7 五、發明説明（24) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 續⑻ CONHOH COCHr(3_苄基-1-乙内醢脾基）NHMe 1*84 CONHOH ΟΧ：ίί2-(1-乙内醯脲基） NHMe 1-85 CONHOH COCH2-(3~乙内醢脲基） NHMe 1-86 CONHOH C〇CHr(I，5,5-Z甲墓_3·乙内酿睬墓）NHMe 1-87 CONHOH coch2ch2oh NHMe 1-88 CONHOH coch2nh2 NHMe 1-89 CONHOH C〇CH2NHAc NHMe 1-90 CONHOH COCH2CH(NHCOOCMe3)COOH NHMe 1-91 CONHOH COCH(CH3)NHAc NHMe 1-92 CONHOH 脯胺醢胺基 NHMe 1-93 CONHOH 3-羥脯胺醯胺基 NHMe 1-94 COOH co-(2-^ 啶基） NHMe 1-95 CONHOH C0-(2-»Ji 啶基） NHMe 1-96 CONHOH ¢0-(3-¾啶基） NHMe 1-97 CONHOH CCK2-噻吩基） NHMe 1-98 CONHOH 苯甲醢基 NHMe 1-99 CONHOH CO-(2~乙醃氧苯基） NHMe 1-100 CONHOH 三氟乙醯基 NHMe 1-101 CONHOH so2cf3 NHMe 1-102 CONHOH S02Me NHMe 1-103 CONHOH S02Me NHCH2CH2-嗎啉基 1-104 CONHOH S02-CH=CH-C6H4-/?-Me NHCH2CHr嗎啭基 1-105 CONHOH S〇2-嗎唞基 NHMe Μ 06 CONHOH Me NHMe 1-107 CONHOH CH2Ph NHMe 1-108 CONHOH H Nti-異丙基 1-109 CONHOH H 啶基） 1-110 CONHOH COOCMe3 NHCHr(2,啶基） Mil CONHOH H NHCH2-(3-<^ 啶基） I-I12 CONHOH COOCMej NHCH2-(3-d比啶基） 1-113 CONHOH H nhch2ch2nhco-(嗎啉基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 27 丨批衣 " ^訂 泳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 460441 A7 B7 五、發明説明（25) 1-114 CONHOH COOCMe3 NHCH2CH2NHCO-(嗎啉基） 1-115 CONHOH H NHCH2CH2NHSOr(嗎啉基） 1-116 CONHOH COOCMe3 nhch2ch2nhso2-(嗎啭基） 1-117 CONHOH CO-嗎啭基 NHCH2CH2NHS02-(d| 啉签） 1-118 CONHOH H NHCH2CH2NHSOrl(4 -甲基六氫吡B井基） 1-119 CONHOH COOCMe3 NHCH2CH2NHS02- (4 -甲基六氫吡喵基） 1-120 CONHOH SOjCgH^p-Me NHCH2CH2NHS02- (4 -甲基六氳吡□升基） 另一組較佳本發明化合物涵蓋式（I，）化合物，其中：
Rz為異丁基； R3為4-氟苯基甲基，4-羥苯基甲基* 4-甲氧苯基甲碁；或 R3係選自苯基•咁啶基，噻唑基，噻吩基，》比啶基甲基· 唾唑基甲基，噻吩基甲基，疃唞基甲基，異疃啭基甲基， 卜萘基甲基，2 -萘基甲基，吲哚基甲基，H -甲基吲嶸基甲 基，咪唑基甲基包含其於苯基，吡啶基，唾唑基，噻盼基 ’咱啉基或異疃啭基環由一或二個選自氛，氟，羥基’甲 氣基*甲基，乙基，第三丁基，或-0CH2C00H之取代基取 代的衍生物；或 經濟部中央標準局員工消費合作社印象 為環己基或環己基甲基；或 R3 係選自-(：(〇3)20(^3*-(：((：1{3)25(：113，-C(CH3)£S0CH3 - -c(CH3)zSOzCHa - -CH(CH3)0H* -CH(CH3)〇Me，-CH(CH3)〇-異丙基，，CH(CH3)0-第三 丁基， -C (CH3)2CH2〇H-，-(CHZ)3〇H ;或 -28 - ---------裝------* 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS) Λ4規格 (2丨0X297公釐} 6044 1 Α7 Β7 五、發明説明（2Θ R3為選自-CH(C6H5)2， -C(CH3)2CSH5， -CH(CH3)0Ph， -CH(CH3)0CH2Ph之基含其於苯基環由1或2個選自氯，氟* 羥基，甲氧基，甲基|乙基，丙基或第三丁基之取代基取 代的衍生物；或 ϋ3及1U共同形成- (CH2)1Q-NH-基*或上式（B)或（C)之基， 其中η為6 ; 及W，R* 1及！？4定義如前。 此組特佳化合物之代表例為下表II列舉者： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2!0'Χ 297公釐） 29 4 604” A7 B7 五、發明锐明（27) 表II.
R #
R1 R N
3 R
4 R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局s貝工消費合作社印取 II-1 nh2 CH2C6H4-j〇-OMe NHMe II-2 nh2 CHPh2 nh2 II-3 nh2 C(Me)2SMe NHMe II-4 NHC00CMe3 C(Me)2SMe NHMe II-5 nh2 C(Me)2SOMe NHMe II-6 NH2 C(Me)2S02Me NHMe II-7 NHCOOCMe3 C(Me)2S02Me NHMe II-8 nh2 CH2C6Hh NHCH2CH2C6H4-p-S02NH2 II-9 nh2 C(Me)2SMe NH-tBu ΙΜ0 nh2 C(Me)2SMe NH-(CH2)2-C6H4 介 so2n II-II NHMe C(Me)2SMe NH-tBu II-12 nh2 C(Me)2SMe NH(2-^:啶基甲基） II-13 NHCOOCMe3 C(Me)2SMe NH(2-»ii啶基甲基） II-14 nh2 C(Me)2SMe NH(3-^fc啶基甲基） II-15 NHCOOCMe3 C(Me)2SMe NH(3-^啶基甲基） II-16 NHCOOCMe3 C(Me)2SMe NHCH2CH2-嗎啭基 II-17 NHS02Me C(Me)2SMe NHCH2CH2-嗎啭基 II-18 NHSO.Me C(Me)2SMe NH(3-^啶基甲基） IM9 NHS02C6H4-p-Me C(Me)2SMe nh2 本紙伕尺度適用中囤國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） 30 460441 A7 B7 五、發明熱明（28) 經濟部中央標準工消費合作社印繁 續 11-20 NHS02C6H4-/?-Me C(Me)2SMe NHCH2CH厂嗎喵基 11-21 NHS02C6H4-p-Me C(Me)2SMe :啶基甲基） 11-22 NHCOMe C(Me)2SMe NHMe 11-23 NHCOMe C(Me)2SMe 啶基甲基: 11-24 NHCO-嗎啉基 C(Me)2SMe NHMe 11-25 NHCO-嗎啉基 C(Me)2SMe NHCH2CH2-嗎啭基 11-26 NHCO-嗎啭基 C(Me)2SMe HH (3-¾啶基甲基） 11-27 NHMe C(Me)2SMe NHMe 11-28 NMe2 C(Me)2SMe NHMe 11-29 NHCOCH2CH2CONH2 C(Me)2SMe NHMe 11-30 nhcoch2ch2conh2 C(Me)2SMe NHCH2CH2,啉基 11-31 nhcoch2ch2conh2 C(Me)2SMe ΝΗ(3-^啶基甲基） 11-32 4-嗎啭基 C(Me)2SMe NHMe 11-33 NHCOCHr(l-酞二輪舜啤勒 C(Me)2SMe NHMe 11-34 NHCOCHr(l-®^__) C(Me)2SMe NH(3-叫:啶墓甲盖） 11-35 1-酞二醢亞胺基 C(Me)2SMe NHCH2CH2-嗎啭基 11-36 1-酞二醢亞胺基 C(Me)2SMe NH (3-¾啶基甲基） 11-37 1-酞二醯亞胺基 C(Me)2SMe NHMe 11-38 卜丁二醢亞胺基 C(Me)2SMe NHMe 11-39 1-丁二醯亞胺基 C(Me)2SMe nhchzch2-嗎唞基 11-40 NHC0CH2-(1-^12-異吲哚咐箠）C(Me)2SMe NHMe 11-41 NHCOCHr(l-氧基-2-異》料唞篡）C(Me)2SMe NHCHzCHz-嗎嚇基 11-42 nh2 C(Me)2SMe NHCMe3 11-43 nh2 C(Me)2SMe HH-異丁基 11-44 nh2 CH(CH3)OH NHMe 11-45 nh2 CH(CH3)OH NHC(Me)3 11-46 NHCOOCMej CH(CH3)OH NHMe 11-47 NHCO-嗎啉塞 CH(CH3)OH NHC(Me)3 11-48 nh2 CH(CH3)OCMe3 NHMe 11-49 NHCOOCMe3 CH(CH3)OCMej NHMe 11-50 nh2 CH(CHj)OCMe3 NH(2-噻唑基） 本紙張尺度適坩中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·! -裝-- 訂 31 460441 A 7 B7 五、發明説明（2¾ 絰濟部中夹標隼局員工消費合作社印製 11-51 nh2 CH(CH3)OCMe3 NH(2-吡啶基） 續 11-52 NHCOOCMe3 CH(CH3)OCMe3 NH(2-^啶基） 11-53 nh2 CH(CH3)OCMe3 NH(5-四氫茚基） 11-54 nh2 CH(CH3)OCMe3 HH-苯基 11-55 nh2 CH(CH3)OCMe3 啶基甲基） 11-56 NHCOOCMe3 CH(CH3)OCMe3 NH(3-〇it啶基甲基） 11-57 NHCOOCMe3 CH(CH3)OCMe3 NHCH2CH2-嗎啉基 Π-58 NHS02Me CH(CH3)OCMe3 NHCH2CH2-嗎啭基 11-59 NHS02Me CH(CH3)OCMe3 啶基甲基） 11-60 NHSC^QHe-Me CH(CH3)OCMe3 NHCH2CH2-嗎啉基 11-61 NHS02C6H4-/?-Me CH(CH3)OCMe3 NH(3->^啶基甲基） 11-62 NHCOMe CH(CH3)OCMe3 NHMe II-63 NHCOMe CH(CH3)OCMe3 NHCH2CH2NHS02-(嗎唞基） 11-64 NHCO-嗎啭基 CH(CH3)OCMe3 NHMe 11-65 NHCO-嗎啉基 CH(CH3)OCMe3 NHCH2CH2-嗎啉基 11-66 NHC0-嗎啉基 CH(CH3)OCMe3 NH(3-吡啶基甲基） 11-67 NHMe CH(CH3)OCMe3 NHMe 11-68 NMe2 CH(CH3)OCMe3 NHMe 11-69 4-嗎啭基 CH(CH3)OCMe3 NHMe 11-70 NHCOCHrn-酞二醯亞胺基）CH(CH3)OCMe3 NH(3 -¾啶基甲基） 11-71 1-酞二醢亞胺基 CH(CH3)OCMe3 NHCH2CH2-嗎啉基 11-72 卜酞二醯亞胺基 CH(CH3)OCMe3 NHMe 11-73 NHCOCtVOI^:異吲哎啉甚）CH(CH3)OCMe3 NHMe 11-74 NHCOCH2-(l辜甚-2-異吲嵘a林基）CH(CH3)OCMe3 NHCH2CH2-嗎喵基 11-75 nh2 CH(CH3)OCMe3 NH-tBu 11-76 nh2 CH(CH3)OCMe3 NH-異丁基 11-77 nhch2conh2 CH(CH3)OCMe3 NHMe ΙΪ-78 NHCH2CONMe2 CH(CH3)OCMe3 NHMe 11-79 NHC丨12C0-嗎啭基 CH(CH3)OCMe3 NHMe II-80 NHCOCHcU-乙内醯脲基）CH(CH3)OCMe〕 NHMe 11-81 NHC0CHz-(3-乙内醯脲基）CH(CH3)OCMe3 NHMe 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 32 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 460441 A7 B7 五、發明説明（30) 續 11-82 NHCOCHrClW-三甲基-3-乙内CH(CH3)OCMe3 NHMe 11-83 NHCO-㈣甚 CH2-的1咩甚 NHMe ΙΪ-84 nh2 ch2-吲哚甚 NH-tBu 11-85 nh2 CHraf| NHMe 11-86 NHCOOCMe3 ch2-吲d朵| NHMe 11-87 nh2 CMe2Ph NHMe 11-88 NHCOOCMe3 CH2C6H4-；7-OCH2COOH NHMe 11-89 NHCOOCMe3 CH2C6H4-/>OCH2COOH NH-tBu 11-90 NHCOCMe3 ch2c6h4-^-och2cooh NH-tBu 11-91 nh2 -(CH2)io-NH- 11-92 NHCOOCMe3 -(CH2)l0-NH- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 11-93 NHCOCHr(l-氧基-2-¾嵊啉甚) II-94 NHCO-嗎 Q材甚 11-95腦02-嗎)]林甚 11-96 NHCOCHr(l._.) 11-97 NH2 11-98 NHCOOCMe3 11-99 NHCOCHr(l-M-2-|j3fa^i 11-100 NHCH2-C6H4介F 11-101 NHS02-C6H4-/?-Me 11-102 NH2 11-103 NH2 11-104 NH2 11-105 NHCOOCMe3 11-106 NH2 11-107 NH2 II-108 NH2 11-109 NH2 11-110 nh2 11-111 nh2 II-112 NHt -(ch2)10-nh- -(CH2)io-NH--(CH2),〇-NH--(CH2)10-NH--(CH2)4-NH-(CH2)5-NH--(CH2)4-NH-(CH2)i-NH--(CH2)4-NH-(CH2)5-NH--(CH2)4-NH-(CH2)5-NH--(CH2)4-NH-(CH2)5-NH--CH2-(3，1-伸吲 0¾ )-(CH2)6-NH--0Η2-06Η4-ρ-Ο-(0Η2)3-ΝΗ-CHrC6H4-p-OH NHMe CH2-C6H4-/?-〇H NHMe CHr(l·菜墓） NHMe CHr(2-桊基) NHMe CHr(N- f 基吲 D呆基 j NHMe CH(CH3)OMe NHMe CH(CH3)0-iPr NHMe CH(CH3)OPh NHMe NHMe 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 33 ϊ * 460441 Α7 Β7 五、發明説明（31) 11-113 NH2 4-氣苯基甲基 NH-tBu 11-114 NH2 3_哎啶ι甲墓 NH-tBu Π-115 ΝΗ2 2-ί|哎甚甲甚 NH-tBu 11-116 ΝΗ2 頭己I NHMe II-117 ΝΗ2 ί|己基 NH-tBu ΙΙ-118 ΝΗ2 王1己ί NH-CHPh; ΙΙ-119 ΝΗ2 L杯基甲| NHMe II-120 ΝΗ2 7·黄啥琳甚f甚 NH-tBu ΙΙ-121 ΝΗ2 -(ch2)3oh NH-tBu ΙΜ22 NMe2 tBu NHMe ΙΙ-123 NH-CH2-C6H4-p-F tBu NH-tBu 經濟部中央標準局員工消費合作社印焚 另一類特佳本發明化合物涵蓋上式U')化合物，其中： 1^為c7-c! 5直鏈烷基；或 1?2為環戊基甲基；或 ϋ2為桂皮基•苄基，（苯基）乙基，（笨基）丙基·（苯基）丁 基，4_苯基-3-丁烯基，4-苯基-3-丁炔基，（苯基）戊基* (笨氧）甲基，（苯氧）乙基，（苯氧）丙基，（苯氣）丁基，（ 苯氧）戊基·（竿基胺羰基）丙基，苯硫基，（苯基碕）甲基 •(苯基硫）乙基，（苯基硫）丙基，苯基磺醯基，（苯基磺 醢基）甲基，（苯基磺醯基）乙基·（苯基磺睡基）丙基，包 含其中此等基之苯環•較佳於對位由下列各基取代之衍生 物：甲基，乙基*丙基*異丙基•丁基，異丁基•羥基| 甲氧基，氯* it 1三氰甲基，苯基|氟苯基，甲氧苯基| 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A·!規格（210 X 297公釐） _ _ ^^^1 - - I ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 i til* ——II I-·-*·_ 丨 m _ i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ^ 460441 B7 五、發明説明（32) 基 苯 基 丙 基 苯 基 乙 基 苯 基 甲 基 苯 基 前 如 義 定 4 R 及 3 R 2 R 1 R U" 及 表 下 於 舉 列 例 表 代 之 物 合 化 佳 特 組 此 ---------坤衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .涨 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21ϋχ297公釐） 35 460441 A7 B7 五、發明説明（33)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 III-1 NH2 CH2CH=CHPh (E) tBu NHMe III-2 NHCOOCMe3 CH2CH2CH2Ph tBu NHMe III-3 NH2 CH2CH2CH2Ph tBu NHMe III-4 NHCOOCMe3 CH2CH2CH2Ph tBu NH-tBu III-5 NH2 CH2CH2CH2Ph tBu NH-tBu III-6 NHCO-喝 _ CH2CH2CH2Ph tBu NHMe III-7 NH2 (CH2)3-C6H4少OMe tBu NHMe III-8 NH2 (CH2)3-C6H4-p-OMe tBu NH-tBu III-9 NH2 (CH2)rC6H4_；j-OMe tBu NH-(CH2)2-C6H4-p-S02NH2 III-10 NMe2 (CH2)3-C6H4-;?-OMe tBu NH-tBu ΠΙ-11 4-喻 α杯墓（CH2)3-C6H4：p-OMe tBu NH-tBu III-12 1·酞二酿 $ 轉(CH2)rC6H4-_p-OMe tBu NHMe III-13 1-蚁二醯亞时 1 (CH2)3-C6H4f OMe tBu NHMe III-14 NH2 CH2CH2C6H4-p-CI tBu NHMe III-15 NH2 CH2CH2C6H4-/j-OMe tBu NHMe III-16 NHCO-D^D^I CH2CH2C6H4-/?-OMe tBu NHMe III-17 nh2 (ch2)3-c6h4 介 cf3 tBu NHMe III-18 NH2 (CH2)5-Ph tBu NHMe III-19 NH2 (CH2)rPh tBu NH-tBu III-20 NH2 (CH2)5-C6H4-^-F tBu NHMe III-21 NH2 (CH2)rC6H4-p-F tBu NH-tBu III-22 NH2 (CH2)5-OPh tBu NHMe III-23 NH2 (CH^i-O-C^-^CH^Me tBu NHMe 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閒讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 訂 ----^--------------- Δ 60 ΛΑ\ Α7 Β7 五、發明説明（34) 礒 經濟部中央標準扃員工消費合作杜印製 ΙΙΙ-24 νη2 (CH2)3-CONHCH2Ph tBu NHMe ΙΙΙ-25 νη2 (CH2)6-CH3 tBu NHMe ΙΙΙ-26 νη2 (CH2)6-CH3 tBu NH-tBu ΙΙΙ-27 νη2 (CH2)i4-CH3 tBu NHMe ΙΙΙ-28 νη2 (CH2)3- C6H4-/?-Cl tBu NH-tBu ΙΙΙ-29 νη2 (CH2)3-C6H4-p-F tBu NH-tBu ΙΙΙ-30 νη2 (CH2)3-C6H4-/7-Me tBu NH-tBu ΙΙΙ-31 νη2 (CH2)3-C6H4-/7-C6H5 tBu NHMe ΙΙΙ-32 νη2 (CH2)3-C6H4-^-C6H5 tBu NH-tBu ΙΙΙ-33 νη2 (CH2)3-C6H4-/>-C6H4-F tBu NHMe ΙΙΙ-34 νη2 (CH2)3-C6H4-p-C6H4-F tBu NH-tBu ΙΙΙ-35 NMe2 (CH2)rC6H4fC6H4-F tBu NH-tBu ΙΙΙ-36 ΙΙΙ-37 卜吡咯 β定墓(CH2)3-C6H4-^-C6H4-F NHCH2C6H5-/j-OMe (CH2)3 -C^-^CeH^F tBu NH-tBu tBu NH-Me ΙΙΙ-38 nh2 (CH2)3-C6H4-^-C6H4-F tBu NHCH2CH2C6H4-/?-S02NH2 ΙΙΙ-39 nh2 CHriS戊甚 tBu NHMe ΙΙΜ0 nh3 CHr瑁戊基 tBu NH-tBu ΙΙΙ-41 NH2 基 tBu ΝΗ0Η20Η206Η4-ρ-802ΝΗ2 ΙΙΙ-42 NH2 S-C6H5-p-OMe tBu NHMe ΙΙΙ-43 nh2 S-C6HrP-C6H5 tBu NHMe ΙΙΙ-44 nh2 S-C6H5-p-C6H4，F tBu NHMe ΙΙΙ-45 nh2 CH2-S-C6H5-p-OMe tBu NHMe ΙΙΙ-46 nh2 CH2-S-C6H5-p-OMe tBu NH-tBu ΙΙΙ-47 nh2 CH2-CHrS-C6H5f OMe tBu NHMe ΙΙΙ48 nh2 CH2-S-C6H5-p-C6H5 tBu NHMe ΙΙΙ-49 nh2 ch2 各 c6h5-；7-c0h4-f tBu NHMe 111-50 nh2 S〇2'C6H5-/?-〇Me tBu NHMe ΙΙΙ-51 nh2 SOrC6Hr^C6HrF tBu NHMe ΙΙΙ-52 nh2 CH2-S02*-C6H4-/7-0Me tBu NHMe ΙΙΙ-53 nh2 CH2-S〇2-C6H4-/7-OMe tBu NH-tBu ΙΙΙ-54 nh2 CH2*S〇2-C6H4-/?-C6H4-F tBu NHMe --------ί '裝------訂 ‘專< (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) Μ規格（2丨〇 X 297公煃） ：* 460441 A 7 B7 五、發明説明（35) 、續 III-55 nh2 CH2-CH2-S02-C6H4-p-0Me tBu NHMe III-56 nh2 CH2-CHrS02-C6H4-p-F tBu NHMe III-57 nh2 (CH2)6-CH3 遺己荖 NH-tBu III-58 nh2 (CH2)14-CH3 NH-tBu III-59 nh2 (CH2)6-CH3 if己甚 NHCH2CH2C6H4-p-S02NH2 III-60 nh2 CHr環戍甚 己甚 NH-tBu III-61 NMe2 基 it己基 NH-tBu III-62 nh2 CHr瓖戊甚 璞己i NHCH2CH2C6H4-p-S02NH2 III-63 nh2 (CH2)3-C6H4-OMe 球己墓 NH-tBu III-64 NMe2 (CH2)3-C6H4-OMe 辑己基 NH-tBu III-65 nh2 (CH2)3-C6H4-OMe 瓖己ί NHCH2CH2C6H4-p-S02NH2 III-66 nh2 (CH2)3-C6H4-p-C6H4-F 環己基 NHMe III-67 nh2 (CH2)rC6H4-_p-C6H4-F i| 己基 NH-tBu III-68 nh2 SOrQHe-C^-F il己基 NHMe III-69 nh2 CH2-SOrC6H4 介 C6H4-F 己基 NHMe III-70 nh2 (CH2)3-C6H4-OMe CHr ί|己基 NHMe III-71 nh2 (CH2)3-C^H4-OMe CHr遺己 基 NH-tBu III-72 nh2 (CH2)3-C6H4-OMe CH2-f^ ^ ^ NHCH2CH2C6H4-P-S02NH2 III-73 nh2 (CH2)3-C6H4-p-C6H4-F ch2-z|己基 NHMe III-74 nh2 (CU2)rCeU4-p-CeH^F CHri| NH-tBu III-75 nh2 (CH2)r C6H4-p-C6H4-F CH2-續己基 NHCH2CH2C6H4-/?-S02NH2 III-76 nh2 C(Me2)SMe NHMe -- I- - ...... ·-1 - 1— —1 I- - I 『批衣 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 III-77 NH2 III-78 NH2 III-79 ΝΗ2 ΙΙΙ-80 ΝΗ2 ΙΙΙ-81 ΝΗ2 ΙΙΙ-82 ΝΗ2 ΙΠ-83 ΝΗ2 ΙΙΙ-84 ΝΗ2 ΙΙΙ-85 ΝΗτ (CH2)3-C6H4-OMe (CH2)3-C6H4-OMe (CH2)3-C6H4-F (CH2)3-C6H4-p-C6H4-F (CH2)3-C6H4-OMeCHr遥戊基 SOrC6H4-OMe S02-C6H4-Ph CH2-S02-C6H4-0Me C(Me2)S02Me NHMe (CH2)3-OMe NHMe -CH2-(3，H^| dJ| )-(CH2)6-NH--CHr(3,l-f^| )-(CH2)6-NH- -CH2-(3, Wi㈣|fl雜)-(CH2)6-NH--CH2-(3,1-#q^|d|4)-(CH2)6-NH--CHr(3,l^ u^| qJ|)-(CH2)6-NH--CH2-(3,1-# o^J Q||)-(CH2)6-NH--CHr(3，l-仲吲哚墓)-(CH2)6-NH- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） 38 - 4 60 44 1 A7 B7 五、發明説明（36) III-86 NHCOOCMe3 CH2CH2CH2Ph CH2Ph NH-CH2 -CH2-(4- ^： III-87 NHCOOCMe3 CH2CH2CH2Ph CH2Ph NHMe III-88 NH2 CH2CH2CH2Ph CH2Ph NHMe III-89 NH2 CH2CH2CH-CHPh tBu NHMe ΪΙΙ-90 NMe2 CH2CH2CCPh ί| S 基 «Π ,其中 又另一組較佳本發明化合物涵蓋上式（I’）化合^ π薄如前 R*為-ΝΗ-芳基或- ΝΗ-雜環基，其中芳基及雜環基$ 短及甲氣 ，可為無取代或由1至3個選自甲基，乙基*氟’ 51 基之取代基取代；或 ίί別甲 R,為0-烷基，其中烷基為Ci-C«直鐽或分支烷基’ β 基，乙基及第三丁基，或為〇-苯基及其由1至3辋壤自 .-步物； C4直鏈或分支烷基，規及甲氧基之取代基取代的衍 及W，R，Ri，R2及R3定義如前。 此组特佳化合物中之代表例為下表IV列舉者： — I------I ----^ i !灯 (请先閱讀背负之注意事項存填寫本育二 表IV . 經濟部中央標準局員工消費合作社印装
r2 HO
Ο'-A # NRR， r2 r3 r4 _--* IV-1 nh2 iBu CH2Ph NH-(4-此赠) IV-2 nh2 iBu tBu NH-(«D史蕃) IV-3 nh2 iBu i|己4 NH-(4-dJ：1：啶基) IV-4 nh2 iBu CHr £| 己 # NH-(4*啤墓) 私紙張尺度適用中國®家標準（CNS ) A4規格（21 Ox 2们公釐） -^ Q - 4 60在41 A7 B7 五、發明説明（37) 讀 經濟部中央樣準局員工消費合作社印繁 IV-5 nh2 CHr環戊基 CH3Ph νη-(4-ΗΚ啶基） IV-6 nh2 CHr環戊基 CHrC6H4-p-F NH-U-吡啶基） IV-7 nh2 CHr環戊基 tBu NH-(4-nJt啶基） IV-8 nh2 環戊基 環己基 NH-(4-〇Jt啶基） IV-9 nh2 CHr環戊基 CHr環己基 NH-(4-^啶基） IV-I0 nh2 (CH2)6-Me tBu 啶基） IV-11 nh2 (CH^-Me 環己基 NH-(4-DJt啶基） IV-12 nh2 (CH2)rC6H5 tBu NH-(4-吡啶基） IV，13 nh2 (CH2)rC6H4：P-OMe tBu ΝΗ(4_ϋϋ：啶基） IV-14 nh2 (C^VC^-p-OMe 環己基 啶基） IV-15 nh2 tBu NH-(4-吡啶基） IV-16 nh2 tBu 啶基） IV-17 nh2 (C H2)3 -C^Hf/T-CgH^p-F 環己基 啶基） IV-18 nh2 iBu CH2Ph NH-(4-F-Ph) rv-i9 nh2 iBu tBu NH-(4-F-Ph) IV-20 nh2 iBu 環己基 NH-(4‘F-Ph) IV-21 nh2 iBu ch2-環己基 NH-(孓 F-Ph) IV-22 nh2 CHr瓖戊基 CH2Ph NH-(4-F-Ph) IV-23 nh2 CHr環戊基 CHj-CeH^-F NH-(4-F-Ph) IV-24 nh2 CHr環戊基 tBu NH-(4-F-Ph) IV-25 nh2 CHr環戊基 環己基 NH-(4-F-Ph) IV-26 nh2 ch2-環戊基 CHr環己基 NH-(4-F-Ph) IV-27 nh2 (CH2)6-Me tBu NH-(4-F-Ph) IV-28 nh2 (CH2)6-Me 環己基 NH-(4-F-Ph) IV-29 nh2 (CH2)3-C6H5 tBu NH-(4-F-Ph) IV-30 nh2 (CH2)3-C6H4-p-OMe tBu NH-(4-F-Ph) IV-31 nh2 (CH2)3-C6H4-p-OMe 環己基 NH^(4-F-Ph) IV-32 nh2 (CH2)3-C6H4-p-Cl tBu NH-(4-F-Ph) IV-33 nh2 (C H2)3 tBu NH-(4-F-Ph) IV-34 nh2 (C H2)；j-C6H4-p-C6H4-/7-F 環己基 NH-(4-F-Ph) IV-35 nh2 iBu CH2Ph 1 HH-(3,4-亞甲二氧苯基 ---------¾------1T------故 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΪΟΧ297公釐） 40 I 60441 A7 B7 五、發明説明（38) 禳 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 IV-36 nh2 iBu tBu NH-(3,4-亞甲二氧苯基） IV-37 nh2 iBu 環己基 NH-(3,4-亞甲二氧苯基） IV-38 nh2 iBu CHr環己基. NH-(3,4-亞甲二氧苯基） IV-39 NH2 CHr環戊基 CH2Ph NH-(3,4-亞甲二氧苯基） IV-40 NH2 CHr環戊基 CH2-C6H4-/;-F NH-(3,4-亞甲二氧苯基） IV-41 nh2 ch2-環戊基 tBu NH-<3,4-亞甲二氧苯基） IV-42 nh2 CHr環戊基 環己基 NH-(3,4-亞甲二氧苯基） IV-43 nh2 (CH2)6-Me tBu NH-(3,4-亞甲二氧苯基） IV-44 NH2 (CH2)6-Me 環己基 NH-(3,4-亞甲二氧笨基） IV-45 nh2 (CH^-QH； tBu NH-(3,4-亞甲二氧苯基） IV-46 nh2 (CH2)3-C6H4-p-OMe tBu NH-(3,4-亞甲二氧苯基） IV-47 nh2 (CH2)3-C6H4-/?~OMe 環己基 NH-(3,4-亞甲二氧苯基） IV-48 nh2 (CH2)3-C6H4-^-Cl tBu NH-(3 3-亞甲二氧苯基） IV-49 NH2 tBu NH-(3，4-亞甲二氧苯基） IV-50 nh2 (CH2)3-C6H4-p-C6H4介F 環己基 NH-(3,4-亞甲二氧苯基） IV-51 nh2 iBu tBu NH-(2-噻唑基） Γ/-52 nh2 iBu 環己基 NH-(2_噻唑基） IV-53 nh2 CHr環戊基 tBu NH-(2-噻唑基） IV-54 nh2 CHr環戊基 環己基 NH-(2-噻唑基） IV-55 nh2 (CH2)6-Me tBu NH-(2-噻唑基） IV-56 NH2 (CH2)3-C6H4-^-〇Me tBu NH-(2_噻唑基） IV-57 nh2 環己基 NH-(2-噻唑基） IV-58 nh2 (CH2)3-C6H4-^C1 tBu NH-(2-噻唑基） IV-59 nh2 (CHjis-C^H^-p-C^H^p-F tBu NH-(2-噻唑基） IV-60 NH2 (CH2)3-C6H4-p-C6H4-p-F 環己基 NH-(2-噻唑基） IV-61 nh2 CH2-環戊基 tBu NH-(5-Me-l,3,4-噻唑 IV-62 nh2 CHr瓌戊基 環己基 NH-(2-噻盼基） NH-(2-呋喃基） 〇-Me O-Me O-tBu IV-63 NH2 (CH2)3-C6H4-^-OMe IV-64 NHCOOCMe] iBu IV-65 NH2 iBu IV-66 NH2 CHr環戊基 tBu tBu tBu tBu 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 1 ，裝 ，訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 6044 1五、發明#明（39) IV-67 NH2 CH2-環戊基 IV-68 NH2 CH2-環戊基 IV-69 NH2 (CH2)3-C6H4-p-OMe A7 B7 環己基 環己基 tBu O-tBu 0-(2,4,6-三甲基苯基） Ο-tBu IV-70 NH2 CHr環戊基 7-異喈啉基甲基NH-(2,3-亞甲二氧）苯基 IV-71 NH2 CH2-環戊基 _(CH2)3OH NH-(2,3-亞甲二氧）苯基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 通式（I)化合物可藉業界已知之任一種方法*及/或藉下 述方法（構成本發明之另一態樣）製備。下文說明及式中W ，R，Ri，R2，h及R4基定義如前。需了解如下方法中若 有所需或若鼷期望，任何官能基（例如羧基*羥基或胺基） 可藉習知方法遮蔽，而於反應结束時或方便時解除遮蔽。 此等官能基之適當保護基為業界人士顯然易知，且於化學 參考文獻有徹底敘述（例如參見："Protective groups ίη Organic Synthesis" by T. tf. Green, Wiley Interscience)。亦需 了解，W， R， Ri， R2* R3及 R«之任 一基，若有所需可於下述製程结束時或任何階段藉習知方 法轉成具有前述任何定義的不同基W，R，I，Rz，ϋ3及h 。此種轉化為已知或為業界人士眾所周知，且徹底敘述於 化學參考文獻（例如參考："Comprehensive Organic Transformation”by R.C. Larock, VCH Publishers)。 一種製備如上定義之式（I)化合物之方法包括： U)通式（III)召-内醢胺化合物：
(II) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 42 460441 A7 B7 五、發明説明（40) 其中1及1^定義如前•及W’為C00H，C0NH0H或其經保護之 衍生物與式（III)胺反應：
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其中W，R，Ri· Rz，1^及队定義如前。 顧然具有所需組態之化合物可始於具有適當組態之化合 物（II)及（III)製備。如此一種製備較佳式U')化合物之 方法包括： (a)通式内醢胺化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 43 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210·Χ 297公嫠） 4 6044 A7 B7 五、發明説明（41) R, .W' (II·)
N Ο 其中1及1?2定義如前，及W'為C00H，C0NH0H或其經保護之 衍生物，與式（II厂）胺反應： 认 其中R 3及R 4定義如前；及 (b)將如此所得式UV’）化合物： {III'
R, Ο r4 (IV) ----------裝---^—Γ—ir------. Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其中W’，Ri，Ιί2，1?3及1定義如前，轉成式（I’）化合物R. ΝΗ 人 (I'}
Ο 其中W，R，I，R2*尺3及|{4定義如前 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 44 460441 A7 _ B7__五、發明説明（42) 前述步驟（a)中式（11>/3 -内醣胺與式（III)胺之反應可 於有機溶爾，特別二甲基甲醸胺（後文稱DHF)，四氫呋喃（ 後文稱THF)，乙_及甲苯，或於有櫬水溶爾特別THP水液 • DHF水液及乙腈水液於0至120 Ό之溫度，於無或有外部 驗或親核基圃（HuH或其鹽，其中Hu定義如下）（其比較式 (III)胺更容易割裂式（11)3 -内醢胺）進行獲得式（Ila)活 化羧酸衍生物：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部十喪橾準局員工消费合作社印製 其中W’，1^及1^定義如前，及Nu係選自叠氮基，眯唑基* 氰基，低碳烷碲基，咁啶基硫基，苯硫基，及芏碕基：該 式（Ila)活化羧酸衍生物於相同介質内及於相同反應條件 下與式（III)胺反應生成式（IV)產物。特佳外部親核基團 為叠氮化納，咪嗖，及納及鉀氰化物。特佳溶爾為DMP。 如上式（II)、（Ila)及（IV)化合物中，當W·為經保護之 C00H衍生物時，其較佳為ΐ氧羰基*對-硝基苄氧羰基， 對-甲氧午氧羰基，第三丁氧羰基，二苯甲氧羰基，三苯 甲氧羰基，三甲基矽烷氧羰基，第三丁基二甲基矽烷氧羰 基，苯基二甲基矽垸氧羰基，烯丙氧羰基，甲氧羰基及乙 氧羰基。上式（II)、（Ila)及（IU化合物中，當V·為經保 護之C 0 Ν Η 0 Η衍生物時，其較佳為式C 0 N Η 0 R ! D或C 0 N U ! i) 0!^。基*其中R1D及Rh分別為已知或可賴氫解或経水解去 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） „ _ 4 6044 1 經濟部中央標华局員工消費合作社印繁 A7 B7五、發明説明（Ί 3) 除的羥基-及胺基-保護基。較佳R1D及Ru基可相同或相異 ，包含苄基，對-甲氧韦基，對-硝基笮基*三甲基矽烷基 ，第三丁氧羰基•四氫哌喃基，及三笨甲基。如上步软 (b)中，式（IV)化合物轉成式（I)化合物之轉化可Μ任一種 順序包含下列任一步驟或全部步驟： _(b’）： tru之經保護衍生物）基轉成W基，其為C00H或 COMHOU。此種轉化係藉業界已知方法進行，槪略如前述。 此型之較佳轉化為氫解作用，特別於鈀催化劑存在下於惰 性有機溶劑如乙酵或DMF等内進行*特別於室溫或於大氣 壓或於中等懕力之適合轉化壓力下進行，例如竿基及對-硝基苄基酯轉成親代羧酸|或0-罕基及Ο,Ν-贰苄基羥肟酸 鹽轉成親代羥肟酸。另一類較佳轉化為酸水解特別藉三氟 乙酸或三氛化鋁於有或無茴香醚存在下於惰性有櫬溶劑如 ΤΗΡ、乙腈等，特別於-20至+ 30 1C於適合轉化之溫度下進 行，例如第三丁基酯及對-甲氧苄基酯轉成親代羧酸，或 〇-(對-甲氧芊基）及Ο,Ν-贰（對-甲氧罕基）羥肟酸鹽轉成親 代羥肟酸； _(b”）： W’基其為C00H或其活化衍生物，轉成W基其為 C0NH0H。此種轉化包括式（IV)化合物與羥胺或其鹽縮合， 或與式Hin〇-NH2之0-保護羥胺，或式U-NHR^iN.O-: 保護羥胺（其中R1D及Rh定義如前）·或其鹽縮合，然後若 存在時去除保護基R1Q及。此種縮合反應係根據羧酸或 其活化衍生物轉成羥肟酸之業界已知方法進行。特別COOH 基之活化衍生物為酸氣，混合酐，及酯。特別酸氮係經由 一 4 6 - 本紙伕尺度適用中國囤家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 60 Α7 Β7五、發明説明（44) 酸或其鹽與反應劑如草醢蜇或亞磺趣氣反應獲得；混合軒 係經由酸或其鹽與氯碳酸酯如氛碳酸乙藤或與酸鹵如特戊 醢氛反應獲得；酯（較佳為甲基|乙基，五氟苯基*羥丁 二醢基或羥苯駢三唑基酯）係經由酸與對懕醇於脫水劑存 在下反應進行，脫水劑例如二環己基甲二醢亞胺{後文稱 DCC) * Ν,Ν-二甲胺基丙基-Ν'-乙基甲二醯亞胺（EDC)，及 2-乙氧-1-乙氧羰基-1,2-二氫疃啉（EEDQ)。0-保護羥胺較 佳為O-ΐ基羥胺，0-(4-甲氧苄基）-羥胺· 0-三甲基矽烷 基-羥胺，及0-(第三丁氧羰基）-羥胺。N，0-二保護羥胺較 佳為Ν,Ο-Ε (苄基）羥胺* Ν,Ο-贰（4-甲氧苄基）-羥胺， N,〇-g：(第三丁氧羰基）羥胺、Η-(第三丁氧羰基）-0-(第三 丁基二甲基矽烷基）-羥胺，及Ν-(第三丁氧羰基）-0-(四氣 哌喃基）羥胺。較佳與羥胺，0-保護羥胺· Η,Ο-二保護羥 胺及其鹽之縮合反懕係於惰性有機溶制㈣MF * THF，乙腈· 二氯甲烷*甲苯等於-2 0至+ 601C之溫度選擇性於第三有機 鹼存在下進行。使用經保護之羥胺時，於縮合反應後保護 基於眾所周知的反應條件下去除。例如芊基及4-甲氧苄基 較佳如前步驟（b')所述藉催化氫化反應去除；四氫哌喃基 及第三丁氣羰基較佳藉弱酸水解反應去除：三甲基矽烷基 及第三丁基二甲矽烷基可於反應中，或藉水液後缅處理， 或藉弱酸處理割裂去除： -(biW ) : [^(^基（Rt非為氫）轉成NHZ基。此種反應可於式 (I)化合物或式（IV)中間物*其中R,為胺基保護基根據眾 所周知之方法進行，例如去除胺基保護基之方法構成肽化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） I I I - - ---1 - 1 - I - I - - n^i 1-i-t - (aJ ί mi PI I . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 460441 A7 經濟部中央標準扃員工消费合作社印裝 ______B7五、發明説明(45) 學技術之一部分。此種轉化之特佳1基為電子吸引基， 特別烷氧-或苄氧-羰基如第三丁氧羰基，苄氧羰基及4-硝 基或4-甲氧基衍生物，原因為該等1^基可有效輔助式（Π) 化合物及式（III)化合物（定義如前）間之JS -内醢胺割裂反 應獲得式（V)化合物。本發明之較佳具通例中，I為第三 丁氧羰基，其可Μ三氟乙酸（TFA)處理*選擇竹於菌番醚存 在下於惰性有機溶劑去除；另一個較佳具體例中，h為苄 氧羰基或4-硝基苄氧羰基*其可藉催化氫化反應去除； -(b;v ): NHR:-(包含其中IN為氫之特例）轉成“(^基（選 自前文之規定）。較佳卩及1基對較佳式（I)化合物而言為 相同。此種轉化包括將胺基Μ業界眾所周知之方式官能化 *例如烷化，豳化*磺醢化等，且係根據業界已知方法進 行。本發明之較佳具體例中*此種轉化係對式（IV)化合物 其中1Γ為經保護羧基進行，陲後藉如上（b’）所述之一般方 法去除保護基獲得式（I)化合物，其中W為C00H，及選擇性 經由將如此所得式（I)化合物，其中W為COOH藉如上（b’M 所述方法轉成對應化合物*其中W為CONH 0H: -(bv): R，R^，Rz，R3及IN基轉成選自如上規定的任一種 不同I，R2，R3及R*基可藉已知方法進行。 所得式（I)化合物可藉眾所周知的反應轉成所需鹽、原 體、水合物或溶_合物•包含經由與《驀可接受性酸反懕 製備鹽，或經由與》藥可接受性醇或》藥可接受性羧酸縮 合轉成_，及混合通式T-CH0之醛或通式TT'CO之酮，其中 T及Τ’定義如前，及藉蒸發去除水。 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210Χ 297公釐) 1 48 - --------- i----r---------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 460441 A7 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 ____B7_五、發明説明（4 S) 如上式（III)胺為已知化合物或可藉已知方法由已知化 合物製備。 如上式（II)/?-内醢胺為已知化合物*或可藉已知方法 或類似此處所逑之特定製法由已知化合物製備。特別式 (Π)化合物之較佳製法包含： ~(i):經由與適當縮合莆反應瓖化夭冬酸衍生物獲得式 (II)化合物，其中Rz為氫； -(Π):轉化其中1£2為篦之式（II)化合物成其中R2定義如 前之式（II)化合物，轉化方式係經由Μ強鹼脫去保護，及 以式R2-X反應劑（其中X為鹵原子，例如氛*漠或碘，或磺 醢氧基例如三氣甲烷磺酸基，甲烷磺酸基等）烷化所得乃-内醸胺烯醇酸酷。 如上步驟（i)之概略程序述於參考文獻，較佳天冬酸衍 生物通常為二芊基天冬酸酯，或二U-硝基芊基）天冬酸酯 。若干所得一氮肆困酮類（II)亦為市售。步驟（ii)之較佳 化合物為式（II)化合物，其中Rz為氫，1為第三丁基二甲 基矽烷基，及W為C00H;此等化合物係藉習知方法，特釗墦 化氫解及藉第三丁基二甲基氛矽烷之矽烷化反應得自步驟 (i)產物，其中h為氫，及W為苄氧羰棊或4-硝基苄氧羰基。 顯然前述反應條件亦適用於其較佳光學活性類似物1亦 即式（II)/S-内醢胺與式（III)胺之反應，式（IV)化合物轉 成式（I)化合物之反應，及所得式（I)化合物轉成鹽、原趙 或溶劑合物之反應條件分別亦通用於式（II·)冷-内醢胺與 式（III’）胺之反應，式（IV·)化合物轉成式（I')化合物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ,〇 (請先閛讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6044 1 A7 B7五、發明説明（47) 及所得式（II化合物轉成鹽、原體或溶劑合物之反應*原 因為此等反應不會引起差向立體異構物作用或外消旋作用 之故。同理*前文對式（11)/9-内醢胺所述製備條件也逋 用於製備較佳式ui’）光學活性類似物*此時前述步驟（i) 之天冬酸衍生物為L-天冬酸衍生物。事實上步驟（i)中， 包括天冬酸衍生物或其衍生物亦即酸鹵、酯或軒之0>羧基 *與其ct胺基，或三甲基矽烷基衍生物進行分子内縮合反 懕可保有碳原子的光學活性。步嫌（Π)中，光學活性誘使 毗鄰立體中心的組慇，亦即含1?2基之碳原子组態。結果如 一氮肆圊嗣化學界眾所周知，3-無取代，4-取代一氮肆園 酮之烷化反應獲得產物，其中C-3及C-4取代基彼此呈類反 式（transoid)關係。因此，式（1厂）一氮肆圜嗣*其中R2 為氫原子（其係由L-天冬酸衍生物獲得）與前述式1?2-爿反懕 劑進行烷化反懕，獲得於兩個光學活性中心具有所箱組態 的一氮肆園酮（II’）。兩個光學中心的組態與此處特佳式 (IM化合物相同。因此，可知前述步驟（㈠及（Π)乃原先 全然立體控制行程式（I’）化合物的主要部分，式（I')化合 物根據Cahn-Insold-Prelog法則分別於帶有01及1{2基之 碳原子位置具有（S)及（R)姐態特徵。 本發明提供之式（I)化合物之特徴為對基質金鼷蛋白繭 (MMP)特別膠原酶*明膠梅及基質蛋白分解酶具有抑制活 性。例如使用下列計劃評估式（I)化合物對HMP-1 | MMP-2 及MMP-3(分別為人類間質膠原酶，明膠酶A及基質蛋白分 解酶-1)之生物化學活性。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X 297公釐） _ t; _ -.—in —n^ I - - - n I - In I --- -.. 1 ~^ ^^^1 ______I— ^^^1 I (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) Δ 60441 經濟部中央標準局貝工消費合作社印袋 Α7 Β7 五、發明説明（4 S ) 生物化學檢定分析u;劃a ) _ 本發明化合物作為特選質金颺蛋白梅之競爭性抑制商1 的試管試驗強度測定如下。 人類膠原酶（MMP-1)係圼含殘基101-269的截頭重組酶獲 得且無需活化。人類明膠酶（MHP-2)係呈酶原（72kDa)獲得 ，且恰於使用前於37Ό使用ImM 4-胺基苯基乙酸亲活化30 分鐘。人類基質蛋白分解酶-1 卜255 (MMP-3)係圼分饑之 大腸桿菌的重姐酶原獲得，且藉熱（1小時，55*0)活化’ 若干测量也使用重組人類MMP-3SS原進行，該酶原係分離 自感染桿病毒的Sf-9昆ft细胞，並藉5^/1胰蛋白酶活化 (30分鐘，371，最终藉瓊脂糖-大豆胰蛋白酶抑制劑去除 )0 全部酶檢定分析係郝定酶-抑制劑解離常數值並使用肢 酶基質（7-甲氧駑孳素-4-基）乙醸基-Pr〇-Leu7G 1 y-Leu-( 3-[2,4-二硝基苯基]4-2,3-二胺基丙豳基）4丨34「8-NH2(Hac-Pro-Leu-Gly-Leu_Dpa-Ala-A「g_NHz)進仃[C_G. Knight, P. Willenbrock and G. Murphy* PEBS Lett. ( 1 992) 296 , 263-266]。_ 割裂 G 1 y-Leu鐽，去除内部淬 熄Dpa基。釋放高度螢光肽Mac-Pro-Leu係使用Perkin
Elmer L S - 5 0螢光分光光度計進行螢光計虽追蹤’分光光 度計配備有一摑恆溫四位置式授拌槽轉換器。激光波茛設 定於326rtni(帶寬5πβ)，及發光波畏為392nm(帶寛20nm)。 所有其它設定值對最佳信號/雜訊比皆為最適化。全部S 驗皆於37C S行。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -51- --------；--裝----r--:訂-----,^ (锖先閱讀背面之注意事項鼻填寫本貫) 460441 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（4 0) 試驗中_基質濃度為2«M，故可诂計計算單位（l+[W基 質]/Km)，設Km值對三種MMP皆大於70« Μ或以上（Knight, Vi 1 1 enbrock and Murphy)。_基質於檢定分析條件下可 稽定超過60分鐘’不產生可察費的營光憎St ◊對200nM Mca-Pro-Leu-OH(釋放螢光肽）調整宪整反應•搔器於〇-100nM Mca-Pro-Leu-OH校準，對應於2 u Μ酶基質水解0-5¾ 程度。 檢定分析水液緩衝液為含0.UM NaCl’ 10nM CaClz’ 0 · 01 η Μ Z n C 1 2 及 〇 * 〇 5 % B r i j 3 5 之 5 0 m Μ T r i s / H C 1 p Η = 7 . 4 。抑制劑溶解於DMS0並Wl: 100之比例添加° _基質亦同 ，故試驗中真正DMS0濃度維持於23ί(ν/ν)° 試驗中之酶濃度通常為膝原酶^ 0.04ηΜ明醪酶- A ，及3.OnM基質蛋白分解酶。於發明人之檢定分析條件下 ，發明人對ΜΜΡ-1 * ΜΗΡ-2及ΜΜΡ-3分別測董k cat/Kn值 26900.66900及9740 l/(MXs)a發現三種藤於檢定分析條 件下皆可穗定超過3小時。 初步研究係藉連鑲螢光對某些代表性抑制劑進行。詳言 之，1.9 41111檢定分析媛衡液於37<0預熱，及添加〇.〇21>1抑 制劑於DMS0(或單玀DMS0)，0.02ml 0_2bM酶基質，及0.02 1 100nM MMP1，或4 nM MMP2，或300nM MMP3。螢光增加 監測30分鐘時間。發現梅於相同條件下可毽定30分鐘前培 育時間。抑制劑濮度於0.0〗-50000nH之範圍，依據酶及強 度而定。載基質水解程度係占總澹度之5¾範圍内。 此種代表性抑制劑為可逆競爭抑制劑*最簡單的競爭緩 ..----_^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 银 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 52 Λ VI 6 0 441 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Α7 Β7五、發明説明（50) 慢緊密結合抑制模式為二步驟式機轉Ε+Ι< = >ΕΙ< = >ΕΙ=Ϊ 此處速率決定步驟為初酶抑制及複合體El轉成更稱定的複 合體 El*。發明人如 Morrison及 Walsh [J.F. Morrison and C.T, lialsh, Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. U98)立丄，20卜3 01]所述藉分析緩慢緊密結合抑制 的進行曲線資料可獲得酶-抑制劑複合體之解離常數及速 率常數。 此外*希望快速篩檢大量抑制劑，進行實驗僅测定總解 離常數 [E]freeX [Ijfree/tEi+EI*] (Morrison and Walsh) *亦即前培育實驗時於穩態測得的Ki。全部湄度及 條件皆如前述，但本例中僅測童於酶-抑制劑解離常數區 於不等抑制劑澹度之Vo =無抑制劑存在下之最初速率及Vs =穩態速度。 例行方法係將1.9 4 ml檢定分析緩衝液於小瓶内於37它預 熱，加入0.02ml抑制劑於DMS0(或單獨DMS0) |及0.02aii ΙΟΟηΜ MHP-1 -或 4 ti Μ Μ Μ P - 2 * 或 3 0 0 η Μ Μ Μ P - 3，混合，及 小瓶於37υ維持5-180分鐘。然後加入0.02ω1 0.2nM酶基 質|混合及轉移入預熱試管内。樣品於試管内於37C對溫 度的小量變化及添加酶基質相瞇酶-抑制劑平衡的變化平 衡3-5分鐘。陲後監測螢光的增加經歷3-5分鐘，並獲得斜 率（V 〇 或 V s )。 抑¾¾濃度改變，收集Vs/Vo比於0.05 -0.95範圍資料。 KU值係賴非線性加權回歸至緊密结合方程式 (Morrison and Walsh)計算： 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） _ r 〇 _ ^1' I -- ! n — -- 1 I n - Kf - n T m _ 1 _ I— r (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 460441五、發明説明（51) A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印繁
Vs/Vo = [1/(2X Et)]X SQR[(Kii+IT-ET)/'2 + 4x Ki^x Et]- (Ki ¢ + It-Et) Et及It為總酶及抑制劑濃度。 Ki*之测定下限偽由酶濃度決定：即使回歸至緊密结合 方程式考應：Et (Et藉初步滴定為已知），但通常無法獲得小 於1/2-1/4 Et的可靠KU·估值。於發明之例中 > 表示膠原 酶約200-500 ρΜ Π*，明膠酶-A約10-20 pM KU，或基質 蛋白分解酶約0.8-105 ηΜ 定義測量必須於”種態"條件下進行。當Ki*搔低時趨近 於E t，而U於K i *值區改變，則酶、抑制钿及酶-抑制剩複 合題間建立平衡可能需時超過數分鐘（Mo「「ison and tfa丨sh)。因此理由故，重複試驗延長酶與抑制劑的前培育 時間（設定為5分鐘）長達3小時•測量Π*值低πΜ範圍或Μ 下。但至今檢視本發明之抑制劑，發明人罕見前培育時間 由5分鐘延長至3小時或以上有任何差異•即使抑制劑顯示 Ki*值極低亦如此。 舉例言之，表V報告對14種本發明化合物藉如上計劃（A) 測定穩態之抑制常數Ki。 表V.抑制常數（於種態之Ki，皆為nM) MHP-1 HHP-2 MHP-3 實例編號 化合物 --------—裝---^--.--訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 1-25 1-44 10 1-6 1 31 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 54 4 R0441 A7 B7 五、發明説明（52) 10 12 13 16 17 18 20 21 22 23 I- 72 IV-64 IV-65 I I 1-87 I I 1-88 1-21 II- 122 IV-2 I V-41 11-102 140 14 38 <0 85 5? 0.16 0.012 1,3 10 14 450 930 16 11 1 . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於不同剌激條件下式（I)化合物於抑制數種不同细胞株 釋放TMF也具有高活性。例如如下基於细胞的檢定分析用 來評估此種活性； 钿胞檢定分析丄計劃B) 本發明化合物作為由细胞釋放TNF抑制劑之試管試驗強 度測定如下。^卩-1细胞於補充有10»；1:^5之]^»1 16 40中培 育，分配於24孔平板，每孔含1 mL IX 1〇6细胞/ nL懸浮 液。試驗化合物溶解於DMS0及Μ培餐基UX DMS0终瀠度） 稀釋加入孔内。平板於37Ό於5!ϊ二氧化碳培育30分鐘’及 加入脂多睡UPS 0111: Β4.5 ws/nL)作為刺激。又培育4 小時後收穫细胞，離心（2 Λ 0 0 r p m，7分鐘）*及收集上清 液並冷凍（-20¾)至分析為止。分析係藉傳統ELISA方法進 行（單株抗THF-o(抗髖，兔捕集多株抗體，及過氧化抗兔 抗體）。使用二氯異薰草素作為標準品。 -----_----I ,裝-----訂------線 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用肀國國家標準（[邓）八4現格（210/ 297公釐） - 55 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 Ο 4 厂 Α7 Β7 五、發明説明（53) 表IV報告藉如上計割（Β)對？種本發明化合物测得之1C 值（皆為《Μ)之範例。 表VI.對TNF-ct由ΤΗΡ-1细胞釋放之抑制作用 實例編號 化合物 IC50 U 2 1-25 9.9 6 1-44 1,2 8 1-61 25.1 12 I V-64 40,5 13 IV-85 127.8 16 I I 1-87 12.8 17 I I 1-88 1.9 羧基或羥肟酸官能基cc位置的胺基或取代胺基官能基乃 本發明化合物之特徵，不僅可改良生物化學強度，同時於 許多例中也促成水中溶解度及藥物動力學性質的改良。 水中溶解度不良乃大半先前技術基於羥肟酸的Η MP抑制 劑的主要限制。式（I)化合物其中-NRRi基為第一、第二或 第三胺基，於生理pH圼質子化形式存在：结果即使當一或 多個R，RrR 4基具有高親脂性質，其水中溶解度仍然高（ >5 bM)或中等（M diM)。此棰特點促成經由贾腸罜吸收的 改良。表VII報告12種本發明化合物於25T：於生理食鹽水 的溶解度作為範例。
表V I I .於鹽水溶解度，2 5 1C 實例編號 化合物 溶解度Us/mL) 4 1~2 >7 本紙張尺度適用中國國家標暴( CNS ) A4規格（210X 297公楚) _ r R _ --------，裝------^--訂------線 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 460441 A7 B7 五、發明説明（54) 6 1-44 0.05 10 1-72 0.03 12 I V-64 0.25 13 IV-65 > 9 16 II 1-87 0.01 17 I11-88 2.4 18 1-21 > 8 20 11-122 > 5 21 I V-2 > 13 22 Ϊ V-41 > 10 23 11-102 0.5 因此， 式（I)化合物可呈B藥製劑用於人類或動物用藥 豁藥製 劑如含有式（I)化合物連同相 容性S藥載劑材科 如此| 本發明之獨特態樣為含有式 (I)化合物作為活性 成分之發藥組成物之製備，及一種處理（亦印治療或預防） 人體或溫血動物體由MMP及/或TACE媒介的疾病或病情之方 法，該方法包括對哺乳類投予有效量之上式（I)化合物或 其B藥可接受性鹽。 特別式（I)化合物可藉下述方式投藥： A)經口投藥，例如圼錠劑*片劑，舌下淀，水或油懸浮 液劑*可分敗敗劑或粒劑，乳液劑，硬或软膠囊，或糖漿 劑或酏劑。口服用組成物可根據業界已知«藥組成物之任 一種製法製備*組成物含有一種或多種«自甜味劑，雉味 劑，著色劑及保藏劑之添加劑，俾提供B藥可口且怡人的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） _ c 7 _ —--------- 裝---^--^---訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印奴 460441 A7 B7五、發明説明（55) 製劑。錠製含有活性成分，混合無毒豁藥可接受性賦形劑 其適用於製造錠劑。賦形劑可為例如愦性稀釋劑如碳酸转 ，碳酸納，乳糖*磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩散劑例如 玉米澱粉，或藻蛋白酸：黏结劑例如澱粉*明膠或阿拉伯 膠；及潤滑劑例如硬脂酸鎂，硬脂酸及滑石。錠劑可未包 衣或藉已知技術包衣來延遲其崩散及於胃腸道的吸收 > 因 而提供長時間持纊作用。例如可使用時間延遲材料如一硬 酸甘油酯或二硬酸甘油酯。口服配方也可呈硬明膠膠囊， 其中琀性成分混合惰性固體稀釋劑•例如碳酸鈣，磷酸鈣或 高嶺土 *或圼軟明膠膠囊，其中活性成分混合水或油介質 例如花生油，液體石蝴或橄欖油。水懸浮液含有活性成分 混合適合製造水懸 浮液之賦形劑。此等賦肜劑為懸浮劑 例如羧甲基纖維素納，甲基織維素，羥丙基甲基纖維素， 藻蛋白酸納，聚乙烯基吡咯啶_ •西黃蕃膠及阿拉伯膠； 分散劑或濕酒劑可為天然磷腊質例如卵磷脂或環氧烷與腊 肪酸之縮合產物，洌如聚氧伸乙基硬脂酸酯，或環氧乙综 與長鍵脂族醇之縮合產物，例如十七伸乙基氧鯨峨醇，或 環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯之縮合產物* 例如聚氧伸乙基山梨糖醇一油酸酯，或環氧乙烷與衍生自 脂肪酸與己糖醇脫水物之部分酯之締合產物，例如聚氣伸 乙基聚山梨糖醇一油酸酯。水懸浮液也含有一種或多種保 藏劑例如乙基或正丙基對-羥苯甲酸酿* 一種或多種著色 劑，一種或多棰矯味劑，或一種或多種甜味劑例如蔗糖或 糖精。油懸浮液可經由將活性成分懸浮於椬物油配方，植 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 1裝------訂------级 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 460441 A7 B7 五、發明説明（56) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物油例如花 油如液體石 或鯨蝤醇。 口眼製劑。 存。可分散 性成分混合 。適當分散 形劑例如甜 藥組成物也 花生油*或 天然樹嗥* 豆磷脂質》 部分酯，例 縮合產物| 可含有甜味 •例如甘油 ，保Μ劑及 Β)腸外投藥 術投藥呈無 據業界已知 方。無菌注 之無菌注射 用之可接受 液^此外· 生油* 蝿配方 甜味劑 此等組 敗劑及 分散劑 劑或濕 味劑， 可呈油 磧油例 例如阿 卵脂質 如聚山 例如聚 劑及矯 ，山梨 矯味劑 ，皮下 菌注射 技術使 射製劑 液或懸 之媒劑 無菌固 撖攬油|芝 。油懸浮液 如前述，及 成物可藉添 粒劑適合藉 或濕潤劑， 潤劑及懸浮 矯味劑及著 /水乳液劑< 如液體石蠟 拉伯膠或西 及衍生自脂 梨糖醇一油 氧伸乙基聚 味劑。糖漿 糖醇或蔗糖 及著色劑； 或靜脈或肌 用水或油懋 用前述濕潤 亦可為於無 浮液劑，例 及溶劑包括 定油習用作 麻油或椰子油，或懸浮於礦 含有增稠劑如蜂蟈，硬石蟣 矯味劑坷添加而獲得可口的 加抗氧化劑例如抗壊血酸保 加水製備水懸浮液，包括活 懸浮劑及一種或多種保藏劑 劑如前文舉例說明。額外賦 色劑也可存在。本發明之醫 油相為植物油如橄_油或 或其混合物。適當乳化劑為 黃蕃膠，天然磷脂質例如黃 肪酸及己糖醇脫水物之酯或 酸酯及部分酯與環氣乙烷之 山梨糖醇一油酸酯。乳液也 劑及酏劑可使用甜味劑配方 。此等配方也可含有乳化劑 肉或胸内投藥I或藉輸注技 浮液劑。此種懋浮液劑可根 劑及懸浮劑之逋當分敗液配 毒腸外可接受稀釋劑或溶劑 如於1,3-丁二酵溶液。可使 水，林格氐液及等張鹽水溶 溶劑或懸浮介質。供此目的 i _ I f— ml 1 1 I * 士- - - -« 1 --- - I i^i— t- U3_ 各 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 59 _ I； Π _ 4 60441 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 五、奁明説明 (57) 1 1 1 之 用 可 使 用 任 何 品 牌 固定 油包 含 合 成 一 -或二- 甘 油 酸 酷 〇 f 1 1 此 外 t 脂 肪 酸 如 油 酸 可用 於製 備 注 射 劑 請 先 閱 1 I C)吸 入 投 m » 圼 氣 m 酬或 辖化 器 用 之 溶 液 1 1 D) 晩 近 圼 栓 劑 劑 型 經由 將藥 物 與 適 當 無 剌 激 性 賦 肜 m 混 讀 背 1 1 j 合 f 該 賦 形 劑 於 常 溫 為固 體但 於 直 腸 溫 度 為 疲 體 t 因 此 可 之 注 1 意 I 於 直 腸 內 熔 化 釋 放 出 藥物 。此 等 物 質 有 可 可 g旨 及 聚 乙 二 醇； 事 項 1 [ 再 E) 局 部 用 圼 乳 齋 軟 音， 凍膠 溶 液 或 懸 浮 液 劑 劑 型 0 填 寫 本 裝 每 曰 劑 Μ 係 於 約 0 . 1至約5 0 id g / k g 體 重 之 範 圍 依 據 特 定 頁 I 化 合 物 活 性 接 受 治 療的 病人 年齡 Mm 體 重 及 情 況 I 疾 病 類 1 1 I 型 及 限 重 程 度 及 投 藥頻 率及 途 徑 而 定 較 佳 人 類 每 曰 劑 1 1 量 係 於 10 Qg 至 2g 之 範 圍0 可與 載 劑 材 料 組 合 生 產 單 一 劑 型 1 訂· 的 活 性 成 分 量 將 随 接 受治 療的 寄 主 及 特 定 投 藥 模 式 而 定 0 1 1 例 如 人 類 口 腋 用 配 方 含有 5iag至活性成分混料適當方便 1 I 用 量 之 載 劑 材 科 $ 其 數霣 佔總 組 成 物 之 約 5至約95¾ 0 單 位 1 1 1 劑 型 含 有 約 5 m g至約 500aig 活性 成 分 〇 Φ 1 含 式 (I)化合物之S藥組成物可用於藥物治療疾病 該 1 等 疾 病 之 特 徵 為 活 性 Μ Μ P及其天然抑制劑 金壩蛋白酶组 1 I 織 抑 制 劑 (後文稱為TIMP) 不平 衡 〇 當 局 部 TIMP 澹 度 不 足 1 1 1 1 或 MMP由其分泌的無活性酶原（pr 〇 - MHP) 過 度 表 現 或 過 度 活 I 1 化 時 出 規 胞 外 基 質 分解 0此 種 分 解 速 度 m 慢 且 為 進 行 性 1 1 t 例 如 出 現 於 類 風 濕 性關 節炎 的 膠 原 基 質 損 失 (L .A * 1 f V a 1 a k 〇 V L t S t a I • f A r t h r it i s Rhe u η * 35 ：35- 42 ,1992) 1 I * 及 甭 Rfl 節 炎 之 膠 原 基質 損失 (D .D De a η e t a I ♦， J ‘ 1 1 I C 1 in» In v e s t *， 84 : 6 78 - 6 8 5 . 1 98 9 ) 及 鬆 骨 病 的 骨 基 質 ί 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 60 ί ^ 460441 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 Α7 Β7___五、發明説明（5S ) 分解（P.A. Hill et al·. Biochem. J., 308:167-175. 1995)。其它病情中，例如充血性心臟衰娼出現心臓胞外 基質快速分解（P*W. Armstrong et al.， Canadian J, C a r· d i o 1 , 1 〇 : 2 1 4 - 2 2 0 , 1 9 9 4 )。癌细胞使用 Η Η P (癌细胞本 身表現或周圍組織表現）達成胞外基質的快速模式化。明 顯證明MMP捗及腫瘤生長與散布的至少三方面（例如參見 A.H. Davidson et al., Chemistry & Industry, 258-26 1 , 1 997及其中之參考文獻）。腫瘤轉移過程中’ MKP用 來分解胞外基質，使原發腫瘤细胞入侵鄰近血管·於血管 内被轉移到不同器官並建立鐵發腫瘤◊繼發位置有入侵生 長也需要MMP來補肋破壊組織。肚外’ MMP的活性促成新血 管的侵襄性向内生長（血管新生），此乃腫瘤生長大於某種 大小K後所需。 使用MMP抑制劑作為藥物的原理為晩近參考文獻明確描 述：例如參見 D.E.Levy & A.M. Ezrin， "Matrix Metalloproteinase Inhibitor Drugs"1 in^ Emerging Drugs ' The Prospect for Improved Medicines, Chapter Ten (pp 205-230) 1 Ashley Publications Ltd. , 1 997。根據此棰原則M及對其它MHP抑制劑已經建 立的構想，本發明化合物特別可用於治療·♦ -發炎及自體免疫病，特別類風濕性藺節炎’骨關節炎’ 鬆骨病，牙周病及多發性硬化i -癌症包含腫瘤生長及轉移，特別乳癌，小细胞肺癌.•非 小细胞肺癌，腦腫描，前列腺癌，结腸直腸腫權及卡波西 ---------裝------訂----ί0 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 61 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，4 6044 1 A7 B7 五、發明説明（59) 氏肉瘤； -其它血管生成病’特別糖尿病性視網膜病變及斑塊病； -心血管病’特別充血性心臟衰竭及血管"再度締g ; -創傷撖合，包含眼炎，角膜或組織潰瘍’软姐織及骨組 撕病； -其它病症該等病症係與MHP或TNF-a之釋放有Μ ’特別乾 癬，休克症候群及移植排斥。 本發明也包含式（I)化合物用於治療前述任一種疾病， 作為其它習知治療的佐藥，例如連同抗發炎或免疫抑制藥 物治療類風卷性關節炎及多發性硬化*以及連同细胞毒性 劑或细胞抑制藥物治療腫瘤病。 實例1 (3S-第三丁氧羰基胺基-4-羥-2R-異丁基）丁二醯基-L-苯 基丙胺酸-Ν-甲基醢胺（化合物1-24) -步驟（a):卜第Η 丁基二甲基矽烷基- 4S-羧一氮肆園鼷 (6.2s)於無水 THFUOOnl)之溶液於 0-51： K LDA(28.4m丨）於 相同溶劑逐滴處理獲得二-陰離子橙色溶鞔。15分鐘後’ 於〇t：K授拌加入異丁基碘（6.“丨）於THF*所得錄色溶液 於相同溫放置隔夜。M1H KHS0*水溶液（300m丨）淬熄’接 著以乙酸乙酯萃取，獲得粗卜第三丁基二甲基矽烷基-4S-狻-3R-異丁基一货1肆園嗣圼橙色糖槳 前述料溶解於無水DMF(20b1)及三乙胺（5.85al)及午 基溴（4 . 8 m 1 )之顒序逐滴處理。於室溫經4小時後，混合物 分配於水與乙酸乙賄。有櫬相以飽和氣化納水溶液洗滌後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X 297公釐） 62 --------i----:---IT------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ 6044 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 Α7Β7五、發明説明（60) ，經脫水及蒸發獲得粗4S-芏氧羰基-卜第三丁氧羰基二甲 基矽烷基-3ϋ-異丁基一氮肆園嗣圼橙色油*油溶解於 THF(IObI)及於氟化四丁銨（2.6g)及乙酸（1.7ml)存在下放 置隔夜。混合物分配於飽和碳酸氫钠水液及乙酸乙酯|有 機相經脫水及蒸發。Μ矽膠急速層析（正己烷/乙酸乙酯） 獲得4S-芏氧羰基-3 R-異丁基一氮肆圜嗣（4.7S)呈白色針 狀物。FT- IR UBr) 3229 (HH)，1 744-1 750 br(CO)cm- 1 .HMR (200MHz，CDC1a )0 . 9 4 (d，3 H , J = 6 . 5 )，0 . 8 7 (d , 3 H , J = 6 · 5 ) * 1 . 5 7 -1 . 8 2 ( ， 3H) · 3.32(ia,lH),3.90(d,lH,J = 2.4) - 5.22(Abq,2H)-5.96(brs, 1H) 1 7.36 ( m,5H)ppm. -步驟（b):得自如上步驟U)之4S-苄氧羰基-3R-異丁基 一氮肆園嗣（lg)於甲膜（15ml)之溶疲KDMAP(4-二甲胺基 咁啶；46mg)及B0C20(二-第三丁基二碳酸醅；1.67g)於40 勺處理30分鐘，然後於室溫處理隔夜。真空去除溶劑後， 殘餘物溶解於乙酸乙酯*依次以1M硫酸氫鉀，飽和碳酸氫 納及鹽水洗滌。Μ硫酸納脫水及蒸發留下粗4S-苄氧羰基-1-第三丁氧羰基-3R-異丁基一氮肆園酮（0.83S)呈黃色油。 FT-IR(CHC13)1320(—氮肆園嗣 C)，1750 (酷 CO}，1 728 (胺 甲酸酿C0)c«i_1 。 -步软（c):如上步驟（b)所得4S-苄氧羰基-卜第三丁軍 羰基- 3R-異丁基一氮肆圜嗣（145Hig)溶解於無水|)Μ1Μ4ιιιΠ 。溶液内依次加入4 -苯基丙胺酸甲基醢胺（對-甲苯gj 酸鹽；230ms)* N -甲基嗎啉（0.1ml)及叠気化納（25ng)〇 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2IOX297公釐)~' ~~ --------—裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貫) 460441 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（6 t) 於室溫授拌隔夜後*真空去除部分溶劑*及殘餘物攝取於 乙酸乙酯*依次以水及播水洗縣°以'硫酸納脫水’蒸發及· Μ矽膠急速層析獲得（4-苄氧-3 S-第三丁氧羰基胺基- 2R-異丁基}丁二醸基-L-苯基丙胺酸-Ν-甲基魅胺圼白色粉末 (150aig)。FT-IRUBr)3312 br(HH) ’ 1735- 1695 br 及 1647 (C〇)cm * 1 ，FAB-MS 484 (ΜΗ + ) · 384 (HH-BOC) +，120 ，91 m / z。 -步媒（d) : 氧- 3S -第三丁氧截基胺基-2R -異丁基） 丁二睡基-L-苯基丙胺酸-N-甲基酸胺（146mg)及10¾ Pd/C( 50bs)於1: 1 EtOH/THF (20nl)之混合物曝露於氫氣氛下3 小時。過滅（西來特（Celite)過滅助劑）去除催化劑’ Μ額 外乙醇洗滌，及真空去除溶劑留下標題化合物U〇〇Dlg)S 白色固體。FT_IR (KBr) 3321 br (NH), 1718-1697 br Ik 1646 (CO). NMR (200 MHz, DMSO-d^) 0.79 (d, 6 H, J= 6.4), 1.10-1.50 (m, 3 H), 1.34 (s, 9 H), 2.46 (d, 3H, J= 4.8), 2.82 (m, 2 H), 3.94 (dd, 1 Hf J= 8.8 ^ 6.2), 4.39 (m, 1 H), 6.52 (d, 1 H, J= 8.8), 7.20 (m, 5 H), 7.75 (m, 1 H), 8.22 (d, 1 H, J= 7.9), 12.60 (br s, 1 H) ppm. 實例2 (3S-第三丁氧羰基胺基-4_羥胺基- 2R-異丁基）丁二藤基 苯基丙胺酸-N-甲基醢胺（化合物卜25) -步鼸（a):如霣例1所述製備之（3S_第三丁氧截基胺基_ 4 —羥- 2R-異丁基）丁二騮基笨基丙胺酸-N-甲基醜胺（ 300ras)懸浮於無水甲腈（3〇al) ’及於氦下以〇 -采基徑胺播 酸M(117iag)及Ν -甲基嗎啭（〇.16β1)處理。分鐘後，TBTU 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格{ 210X297公釐） -64 - (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) ^ 4 6 0 4/1 A7 B7 五、發明説明（62) (0-1H-笨駢三哇-1-基-Ν,Ν,Ν',ίΓ-四甲基黡錨四氟砸酸麴 ;258nig)加至所得澄清溶液，及混合物任其授拌3小時。 真空去除溶劑及殘餘物分配於二氛甲烷與水。有櫬相以水 洗數次，脫水及蒸發留下白色固體，以二異丙醚研製後收 集包含（4-ΐ氧胺基-3S-第三丁氣羰基胺基-2R-異丁基）丁 二醢基-L-苯基丙胺酸-Ν-甲基醢胺（320*g)。 -步驟（b) ··如上步驟（a)之物料U5ng)溶解於DMF(5b1) |及於氫氣氛下於10¾ Pd/C (60ng)存在下處理30分鐘。 過逋（西來特過漶助劑）去除催化劑，真空去除大部分溶劑 ，及殘餘物以乙醚研製獲if標題化合物圼白色粉末（56mg>。 FT-IR (KBr) 3314 (NHOH), 1686, 1662, ii 1640 (CO) cm'1. NMR (200 MHz, DMSO-d6) 0.70 (^id, 6 H, J= 6.3), 0.84 (m, 1 H), 1.27 (s, 9 H), 1.18-1.48 (m, 2 H), 2.41 (d, 3 H), 2.60 (m, 1 H), 2.80 (m, 2 H), 3.79 (m, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 6.50 (d, 1 H, J= 8.6), 7.06-7.21 (m, 5 H), 7.75 (m, 1 H), 7.98 (d, 1 H, J= 8.8), 8.80 (br s, 1 H), 10.70 (br s, 1 H) ppm. FAB-MS 465 (MH)+ , 365, 304, 179, 120 m/z. 實例3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (3S)-胺基-4-羥- 2R-異丁基）丁二醢基-L-苯基丙胺酸- N-甲基醯胺（化合物I-I) 如實例1所述製備之（3S-第三丁氧羰基胺基-4-羥-2 R** 異丁基）丁二醢基-L-苯基丙胺酸-N-甲基醢胺（20«g)溶解 於95S：三氟乙酸水液（2ml)·及溶液於01放置隔夜。加人 甲笨及真空蒸發，皇複製程數次。殘餘物Μ乙醚研製收集 檷題化合物·三氟乙酸醱圼淡黃色粉末。 65 m ί υ» I 1 I— n n r— IP T 0¾. 'V5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 460441 A7 B7 五、發明說明（63) FT-IR (KBr) 3400-3300 br, 3294, 1745-1664 br cm'1. NMR (400 MHz, DMSO-d^) 0.77 (d, 6 H, J= 6.1), 1.25-1.45 (m, 3 H), 2.52 (d, 3 H, J= 4.6), 2.76 (m, 1 H>, 2.84 (dd, 1 H, J= 13.9 ii. 8.8), 3.01 (dd, 1 H, J= 13.9 L· 5.7), 3.73 (d, 1 H, J= 2.6), 4.36 (m, 1 H), 7.20 (m, 5 H), 7.99 (br s, 1 H), 8.64 (d, 1 H, J- 7.0) ppm. 實例4 (3S-胺基-4-羥胺基- 2R-異丁基）丁二豳基-L-苯基丙瞭酸 -N-甲基睡胺（化合物1-2)
如實例2所述製備（3S-第三丁氧羰基胺基-卜經胺基-2R -異丁基）丁二釀基-L-苯基丙胺酸甲基醚胺（3〇®g)倒 入95¾三氟乙酸水疲（3ml)，及於携拌2小時。過濟（ 西來特過漶肋劑）及Μ新製TFA洗滌後，溶解借助於甲笨重 複真空蒸發獲得標題產物，三氟乙酸鹽圼粉末。FT-IR (KBr) 3292 (ΝΗΟΗ), 1722-1644 br (CO) cm*1. NMR (200 MHz, DMSO-d6) 0.69-0.73 (^®d, 6 H, J= 6.4), 0.77-1.41 (m, 3 H), 2.47 (d, 3H, J= 4.6), 2.60 (m, 1 H), 2.95 (m, 2 H), 3.38 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 7.20 (m, 5 H), 7.60-8.00 (br s, NH3+), 7.95 (m, 1 H), 8.25 (d, 1 H, J= 7.5), 9.25 (brs, 1 H), 11.00(brs, 1 H)ppm. FAB-MS 365(MH)+, 179, 120 m/z. 實施例5 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 (4-羥- 2R-異丁基- 3S-對-甲苯磺豳胺基）丁二藤基-L-苯基 丙胺酸-N-甲基醢胺（化合物1-43) -步驟U):實例1步驟（a)所得4S-苄氧羰基-3R-異丁基 一氮肆園酮（400md於二氯甲烷（10b1)之溶液MDMAP(4-二 甲胺基吡啶；25ng)，及對-甲苯磺醯氛（219ag)於室溫於 氮氣氛下處理隔夜。 以飽和碳酸氫納水溶液淬熄後收集有機層，K1H氛化按 水液、播水洗躲，及以硫酸納脫水。蒸發及於矽膠»急速 66 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標卒（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 460441 A7 __B7 五、發明説明（64) 層析分選（正己烷/乙酸乙酯）獲得部分未反應之起始物料 (50w)，然後獲得純4S-;氧羰基-3R-異丁基-1-(對-甲苯 磺醢基）一氮肆園酮（lOOng)圼油。FT-IR(CHC13)1802(— 氮肆園嗣 CO}，1752(酯 C0)cm~ 1 ，HHR(400，MHz， CDCI3) 0.79 (4 3H, J= 6.4), 0.88 (d, 3 H, J= 6.4), 1.54-1.72 (m, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.20 (m, 1 H), 4.32 (d5 1 H, J= 3.2), 5.19 (s, 2 H), 7,31 (d, 2 H, J= 8.5), 7.33 (m, 5 H), 7.87 (d, 2 H, J= 8.5) ppm. -步驟（b):如上步驟（a)所得4S-芏氧羰基-3R-異丁基-1 -(對-甲苯磺醢基）一氮肆H_(290ms)溶解於無水DMF(15 ml)。溶液内依次加入L-笨基丙胺酸-N-甲基醢胺（對-甲苯 磺酸鹽；486mg>，N-甲基碼啭（〇.17al)及叠氮化納（30ag) 。於室溫攢拌隔夜後，冥空去除部分溶劑及殘餘物攝取於 乙酸乙酯，依次以飽和碳酸氫納水液及鹽水洗滌。Μ碇酸 納脫水，蒸發，以矽膠急速層析及Μ乙魅研製獲得（4-芊 氧-2R-異丁基-3S-(對-甲苯磺醢基）胺基）丁二醸基-L-苯 基丙胺酸-Ν-甲基醯胺呈白色粉末（200ng)。FT-IR(KBr) 33 30 , 3255 , 1750 , 1 72 1,1650cb- 1 〇 -步驟（c):如上步嫌（b)所得（4-;氧-2R~異丁基-3S-( 對-甲苯磺醢基）胺基）丁二醸基-L-苯基丙胺酸-N-甲基醢 胺U40ns)溶解於THP(20ml)與DHF(2al)之混合物。所得溶 液 W10S! Pd/C(100«g)處理，及曝霹於氳氣氛下5小時。 過濾（西來特過灌助劑）去除催化劑，Μ額外THF洗滌，及 真空去除溶劑獲得標題化合物（llOng)圼白色固雔。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2?7公釐） 67 ---------裝---_—^--訂------4 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 460441 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（65) NMR (400 MHz, DMSOA) 〇·6〇 (d, 3 Η, J= 6.8), 0.64 (d, 3 H, J= 6.8), 0.86 (m, 1 H), 1.07 (m, 1 H), 1.34 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.46 (d, 3 H, J- 4.7), 2.53 (m, 1 H), 2.70 (dd, 1 H, J= 13.7 R 8.1), 2.88 (dd, 1 H, > 13.7 6.8), 3.71 (m, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 7.18 (m, 5 H), 7.27 (d, 2 H, J- 8.1), 7.57 (d, 2 H, J= 8.1), 7.60 (br s, 1 H), 8.06 (d, 1 H, J= 8.1), 12.60 (br s, 1 H) ppm. 霣例6 (4-羥胺基-2R-異丁基- 3S-(對-甲笨磺豳基）胺基）丁二醢 基-L-苯基丙胺酸-H-甲基醢胺（化合物卜44) -步驟（a):如實例5所述製備之（4-羥-2R-異丁基-3S-( 對-甲苯磺豳基）胺基）丁二釀基-L-笨基丙胺酸-N-甲基醢 胺（170ng)懸浮於無水HeCMlSal)，及於氮下MO-芩基羥 胺鹽酸（64.7mg)及N-甲基碼啉（0.1nl)處理。分鐘後’ TBTlf (0-1H-苯駢三唑-1-基-Η,Ν,Η ·，N 四甲基麻糍四氟硼 酸強；131mg)加至所得澄清溶液，及混合物任其攪拌5小 時。真空去除溶劑，及殘餘物分配於二氛甲烷與水◊有機 相依次Μ氯化銨水溶液、水及鹽水洗滌’脫水，過濟及蒸 發留下粗（4-苄氣胺基-2R-異丁基-3S-(對-甲苯磺醢基）胺 基）丁二醞基-L-苯基丙胺酸-Ν -甲基醣胺。 -步驟（b):如上步驟（a)之物料溶解於THF(15m丨）’及於 氫氣氛下於10¾ Pd/C(100ns)處理5小時。過濾（西來特過 漶肋劑）去除催化劑，真空去除溶萷，及殘餘物以乙链及 二氮甲烷之混合物研製獲得搮題化合物圼白色粉末（50ms) FT-IR (KBr) 3298 (ΝΗΟΗ), 1640 br (CO) cm '. NMR (400 MHz, DMSO-d6) 〇-64 6 H, J= 6.4), 0.75 (m, 1 H), 1.12 (m, 1 H), 1.30 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.65 (m, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 3.62 (d, 1 H, J= 8.7), 4.25 (m, 1 H),7.U-7.23 (m, 7 H), 7.55 (d, 2 H, J= 8.2) ppm. 本紙張尺度適用中國國家標牟i CNS ) A4規格（210X 297公釐} 68 ^^^1 l^ial ^1-1 I —^ϋ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 460441 A7 B7 五、發明説明（6G) 實例7 (4-羥-2R-異丁基- 3SM4-嗎啭基羰基）胺基）丁二醸基- L-苯基丙胺酸-N-甲基醯胺（化合物1-60) -步揉（a):如實例1步驟（a)所述獲得之4S-芏氧羰基-3R -異丁基一氮肆圜酮（200 mg)於二氯甲烷之溶液以三 乙胺（0,44ml>，DHAM4 -二甲胺基》比啶；i〇Bg)，及4 -嗎啭 基羰基氯（0.26ml)於室溫於氮氣氛下處理隔夜。 以飽和碳酸氫納水溶液淬熄後，有機層經收集，以1M硫 酸氫鉀水溶液、鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水。蒸發及藉矽 膠急速層析分選（正己烷/乙酸乙酿）獲得4S-苄氧羰基-3R-異丁基-1_(4-嗎啭基羰基）一氮肆園酮（170bs)呈蠟狀固體 。FT-IR(CHC13)1787(—氮肆圄酮 CO)，17 48 (酯 C0)，1678 (麻 C 0 ) C B _ 1 。 NMR (400 MHz, CDC13) 0.85 (d, 3H, J= 6.4), 0.93 (d} 3 H, J= 6.4), 1.60-1.83 (m, 3 H), 3.19 (m, 1 H), 3.53 (m, 2 H), 3.67 (m, 6 H), 4.36 (d, 1 H, J= 3.2), 5.16 (d, 1 H, J= 12.1)； 5.28 (d, 1 H, J- 12.1), 7.35 (m, 5 H) ppm. -步驟（b):如上步驟（a)所得4S-苄氧羰基- 3R-異丁基 -1-(4-嗎啭基羰基）一氮肆圜嗣（17 0ns)溶解於無水DMF (1〇π1)。溶液内於氮氣氛下依次加入L-苯基丙胺酸-N-甲 基醸胺（對-甲苯磺酸鹽；317mg)，N-甲基嗎唞（O.Ual)及 叠氮化納（20bs)。於室溫經6小時及於冰箱放置隔夜後· 真空去除部分溶劑及殘餘物攝取於乙酸乙酯，依次以水及 鹽水洗滌e W硫酸納脫水及蒸發留下粗（4 -苄氧- 2R -異丁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 69 ---------裝·--U--1--訂-------故 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 460441 A7 B7 五、發明説明（67) 基- 3S-(4-嗎唞基羰基）胺基）丁二醢基-L-苯基丙胺酸- N-甲基豳胺呈黃色泡沬（207m)。FT-IR(KBr)3312br,1743, 1 6 4 1 c ai 1 ° -步嫌（c):如上步软（b)所得U-苄氧- 2R-異丁基- 3S-(4 -嗎啭基羰基）胺基）丁二醢基-L-苯基丙肢酸-Η-甲基睡胺 (200ras)溶解於乙酵（ΙΟπιΙ)。所得溶液以 10S； PdZC(lOOii^) 處理及曝露於氫氣氛下6小時。過瀘（西來特過濾助劑）去 除催化劑，以額外乙醇洗滌*及真空去除溶劑留下標題化 合物（170mg)呈白色固體。 NMR(200MHz，DMSO-d6) 0.72(兩塯d，6H，J= 6.2), 1.00-1.60 (m, 3 Η), 2.44 (d, 3 Η, J= 3.9), 2.60-2.95 (m, 3 Η), 3.16 (m, 4 Η), 3.48 (m, 4 Η), 4.02 (dd, 1 H, J- 7.3 6.4), 4.33 (m, 1 Η), 6.52 (d, 1 H, J= 7.9), 7.20 (m, 5 H), 7.87 (br s, 1 H), 8.38 (br s, 1 H) ppm. 實例8 (4-羥胺基-2 R-異丁基-3 S-(4-嗎啭基羰基）肢基）丁二豳基 -L-苯基丙胺酸-N-甲基醢胺（化合物1-61) -步IS (a):如實例7所逑製備之（4-羥-2R-異丁基- 3S-(4-嗎啉基羰基）胺基）丁二醯基-L-苯基丙胺酸-N-甲基醸胺 (120ns)懋浮於無水甲腈（20ml)，及於氮下M0-苄基羥胺 鹽酸鹽（41bu)及N -甲基嗎啉（Ο.ΟδϋΐΙ)處理。10分撞後， TBTU (0-1Η-笨駢三唑-1-基- Η,Ν,Ν ’，ΙΓ-四丁基脚糍四氟1 酸鹽；100ms)加至所得澄淸溶液，及混合物於室溫搅伴5 小時。舆空去除溶劑，及殘餘物分配於二氯甲烷與水。有 機相依次Μ氛化銨水液*水及馥水洗滌，脫水，過通及蒸 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） _ 7〇 - 丨 II - I I - —裝-I n - - - ---- 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 4 6044 1 A7 B7______ 五、發明说明（6 S) 發留下粗（4-苄氧胺基- 2R-異丁基- 3S-U-嗎啉基羰基）胺 基）丁二醢基-L-苯基丙胺酸-N-甲基醸胺（130ms)呈白色固 體。 -步驟（b):如上步驟之物料溶解於乙酵（15ml)及THF (5ml)*及於氫氣氛下於10¾ Pd/C(l〇〇Bg)存在下處理3小 時。遇濾（西來特遇濾助劑）去除催化韌*真空去除溶劑， 及殘餘物以乙醚研製獲得粗標題化合物呈桃色固艏（9 2 ) *其又藉矽瞎曆析純化（9: 1二氛甲烷-甲酵）。 FT：IR (KBr) 3313 (ΝΗΟΗ), 1694 H 1628 br (CO) cm'1. NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.72 (d, 3 H, J= 6.4), 0.73 (d, 3 H, J= 6.4)f 0.87 (m, 1 H), 1.28 (m, 1 H), 1.45 (m, 1 H), 2.41 (d, 3 H, J= 4.7), 2.69 (m, 1 H), 2.73 (dd, 1 H, J= 13.6 A 6.5), 2.83 (dd, 1 H, J= 13.6 H 7.8), 3.08-3.24 (m, 4 Η), 3.42-3.51 (m, 4H), 3.98 (id, 1 H, 8.7 /L 8.7), 4.36 (m, 1 H), 6.40 (d, 1 H), 7.05-7.22 (m, 5 H), 7.64 (q, 1 H, J- 4.7), 7.92 (d, 1 H, J= 8.1), 8.78 (br s, 1 H), 10.60 (br s, 1 H) ppm. 實例9 (3S-苯甲醸胺基-4-羥-2R-異丁基）-丁二醢基-L-苯基丙胺 酸-N-甲基醢胺（化合物1-71) -步猱U):如實例1步腰（a)所述獲得4S-T氧羰基- 3R-異丁基一氮肆園嗣（300ms)於二氯甲烷（10ml)之溶液於 以三乙胺（0.5ml)及苯甲睡氣（0.4ml)處理隔夜，及於氮氣 氛下於室溫放置隔夜。 反應混合物Μ二氛甲烷稀釋，以碳酸籃納水溶液，然後 Μ1Μ硫酸氫鉀及鹽水洗滌。以碲酸納脫水後，蒸發及以矽
膠賴急速層析分選（正己烷/乙酸乙酯）獲得卜苯甲醢基-4S 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 7 , _ --------‘參--.—-^---ΐτ------- 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 460441 B7 五、發明锐明（69) 基氧羰基-3R-異丁基一氮肆園酮（235ng)圼粉末。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) FT-IR (KBr) 1801,1749,1678 cm"1. NMR (200 MHz, CDC13) 0.86 (d, 3 H, J= 6.0), 0.94 (d, 3 H, J= 6.0), 1.60-1.90 (m, 3 H), 330 (m, 1 H), 4.37 (d, 1 H), 5.22-5.31 (Abq, 2 H, J= 12.0), 7.35-7.64 (m, 8 H), 8.05 (m, 2 H) ppm. -步驟（b):如上步驟（a)所得卜苯甲醢基-4S-;基氧羰 基- 3R-異丁基一氮肆園酮（235Bg)溶解於無水DMF(lOiol)。 溶液內於氮氣氛下依次加入L-苯基丙胺酸-Η-甲基醮胺（對 -甲苯磺酸鹽；450ag)，Ν-甲基嗎啭（0.16·1)及疊氮化納 (20mg)。於室溫經6小時後，真空去除部分溶萷•及殘餘 物攝取於乙酸乙酯，依次K1H氛化銨水溶液及鹽水洗滌。 Κ硫酸納脫水及蒸發去除溶劑後，殘餘物Μ矽膠藉急速層 析純化（正己烷/乙酸乙酯）獲得（3S-苯甲醢胺基-4-苄氧 -2R-異丁基）丁二醢基-L-苯基丙胺酸-Ν-甲基醢胺圼白色 粉末（330mg)。 FT-IR(KBr)3299， 1734* 1655-1639 br cm" 1 0 經濟部中央橾準局員工消t合作社印製 -步驟（c):如上步软（b)所得（3S-苯甲醢胺基-4-芊氧 -2R-異丁基）丁二醢基-L-苯基丙胺酸-N-甲基醢胺（330mg) 溶解於1: 1乙酸乙酯-THF(lOnl)。所得溶液M10S； Pd/C U50 mg)處理，及曝露於氫氣氛4小時。過漶（西來特過漶 肋劑）去除催化劑，Μ額外乙酵洗觫，及真空去除溶劑留 下禰題化合物（250ag)圼白色固體。 FT-IR (KBr) 3297, 1719, 1635 br cm'1. NMR (200 MHz, DMSO-d6) 0.63 (d, 3 H, J= 6.3), 0.72 (d, 3 H, J= 6.3), 1.20 (m, 2 H), 1.41 (m, 1 H), 2.51 (d, 3 H, J= 4.7), 2.80 (m, 2 H), 2.99 (m, 1 H), 4.30 (m, 2 H), 7.20 (m, 4 H), 7.50 (m, 4 H), 7.72 (m, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格-Γ210Χ 297公釐) ~~ ' -72 - 460441 經濟部中央橾準局員工消費合作社印装 A7 ____B7__五、發明説明（70) 2 H), 8.10 (d, 1 H, J= 5.9), 8.27 (m, 1 Η), 8.76 (d, 1 H, J= 8.3 ) ppm. 實例10 (3S-苯甲醢肢基-4-羥胺基-2 R-異丁基）丁二醢基-L-苯基 丙胺酸-H-甲基醯胺（化合物1-7 2) 經由實例2步驟（a)及（b)所述之相同程序，始於（3S-苯 甲醚胺基-4-羥-2 R-異丁基）丁二醢基-L-笨基丙胺酸-N-甲 基醸胺（如實例9所述製備），獲得標翘化合物。PAB-MS 469(27,(ΜΗ) + ) - 436(20- (HH-NH2〇H)+ ) * 179(45· (PheHHHe + H) + )，105 (100 - (PhCO) +)n/z ° g例11 (3S-第三丁氧羰基胺基-4-羥胺基-2 R-苯基丙基）丁二醚基 -L-苯基丙胺酸-N-2-(4-嗎啭基）乙基醢胺（化合物III-8 6) -步驟U):卜第三丁基二甲基矽烷基-4S-羧一氮肆困酮 (〇.7g)於無水 THF(20nil)之溶液於 0-5t!MLDA(3.2ml)於相 同溶劑之2H溶液處理獲得2 -陰廉子橙色溶液。1〇分鐘後* 於授拌下於Ot：加人桂皮釀溴（1.4g)於THF(2nI)之溶液’ 及所得溶液於同溫攪拌隔夜。以1M硫酸氫鉀水液（3〇〇ml) 淬煶，接著Μ乙酸乙酯萃取獲得粗製第三丁基二甲基砂 烷基-4S-羧- 3R-桂皮基一氮肆囷豳圼糖漿。 如上物料溶解於無水DMF(5in丨）及依次以三：乙胺（0·5β1) 及芏基溴（0.46ml)逐滴處理。於室溫經4小時後’混合物 分配於水與乙酸乙酯。以飽和氛化納水液洗嫌後’有機相 經脫水及蒸發獲得粗製4S-苄氧羰基-卜第三丁基二甲基砂烧 基-3R-柱皮基一氮肆園酮，其溶解於THF(5ni)及於類化四 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格UiOX297公釐） 73 4 6044 1 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 A7 B7___五、發明祝明（71) 丁銨三水合物U.16g)及乙酸（0.84ml)存在下放置3小時。 混合物分配於飽和碳酸氫納水液及乙酸乙酯’有機相經收 集，K鹽水洗滌，以疏酸納脫水及蒸發°於矽膠急速層析 (正己烷/乙酸乙酿）獲得4S-苄氧羰基- 3R-桂皮基一氮肆園 _ (0 . 45g)呈白色粉末。 NMR(200 MHz, CDC13) 1.45 (s, 9 Η), 2.70 (m, 2 Η), 3.30 (m, 1 Η), 4.22 (d, 1 H，3.1)，5.15 及 5.25倆個d，2 H，J= 12.1)，6.20 (m，1 H)，6.60 (m, 1 H)，7.2-7.3 (m, 10 H) ppm. -步驟（b):如上步骒（a)所得4S-苄氧羰基-3 R-桂皮基一 氮肆画釅（0.44s)於甲腈（10b1)之溶液MDMAP(0.2s)及 B0Cz0(0.75s)於40C處理〗小時。加人第二份B0Cz0(0,3 5s )，又於40TC經10分鐘後混合物以乙酸乙醣稀釋，及依次 K 1H硫酸氫鉀，豳和碳酸氫納及頭水洗滌。以硫酸納脫水 及蒸發留下粗製4S-^氧羰基-卜第三丁氧羰基-3R-桂皮基 一氮肆圜钃（〇.7g)呈糖漿。 -步驟U):如上步驟（b)所得粗製4S-午氧羰基-1-第三 丁氧羰基-3R-桂皮基一氮肆園蹰（0.28g)溶解於無水DMF (3ml)。溶液内依次加人L-苯基丙胺酸- N-2-(4-嗎啭基）乙 基醢胺（42 5«g)，N-甲基嗎啭（0.19ml)及ft氮化納（35sg) 。於室溫攪拌隔夜後，真空去除部分溶萷及殘餘物攝取於 乙酸乙酯*依次Μ水及鹽水洗躲。以疏酸鈉脫水，蒸發及 Κ矽膠急速層析蒱得（4-ΐ氧-3S-第三丁氧羰基胺基-2R-桂皮基）丁二醢基-L-苯基丙胺酸- H-2-U-嗎啭基）乙基醢 胺（3 0 0 丨g ) 〇 -74 - 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS ) A4規格（210 X 2耵公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 460441 A7 __B7五、發明勢.日月（72) NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.36 (s, 9 Η), 2.15 (m, 2 Η), 2.25 (m, 4 Η), 2_30 (m, 2 Η), 2_75 及 2,9網個m, 2 Η), 2.90-3.1 (m，3 Η)，3.50 (m, 4 Η), 4.20 (m, 1 Η), 4.45 (m, 1 Η), 4.95 (m, 2 Η), 6.10 (m, 1 Η), 6.30 (m, 1 Η), 6.70 (d, 1 Η, J= 7.5)，7.0-7.4 (m，15 Η)，7·76 (寬 s, 1 Η)，8.40 (寬 s，1 Η) ppm. -步驟（d): (4-ΐ氧-3S-第三丁氧羰基胺基-2R-桂皮基） 丁二醢基-L-苯基丙胺酸-N-2-U-嗎唞基）乙基醯胺（300ns) 及 10¾ Pd/C (lOOng)於 1 : lEtOH/THF (40b丨）之混合物曝霣 於氫氣氛3小時。過瀘（西來特過濾助劑）去除催化劑，Μ 額外乙酵洗滌及真空去除溶劑，留下粗製（3S-第三丁氧羰 基胺基-4-羥-2R-苯基丙基）丁二睡基-L-苯基丙胺酸- Κ-2-U-嗎啉基）乙基醢胺圼白色固髏。 -步驟（e):如上步驟（d)所得粗料Κ0-苄基羥胺鹽酸鹽 * N-甲基嗎啭及TBTUM實例2步驟（a)所述相同方式處理。 後續處理及層析獲得（4-芊氧胺基-3S-第三丁氧羰基胺基 -2R-笨基丙基）丁二睡基-L-苯基丙胺酸- 嗎啭基） 乙基醸胺（220ag)。 -步驟（f):如上步驟（e)所得物料（145mg)溶解於DMF (5nl)，及於氫氣氛下於10¾ Pd/C (60mg)存在下處理30分 鐘。過濾（西來特過濾助劑）去除催化劑，大部分溶劑經真 空去除，及殘餘物K乙醚研製獲得標題化合物呈白色粉末 (90ns)。FT-IR(KBr)3315(ΝΗ0Η)* 1685，1660及 1640 (C0) ·ψ» 1 c n 1 〇 實例12 (3S-第三丁氧羰基胺基-4-羥胺基- 2R-異丁基）丁二IS基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ - . _ J^i— ^^^^1 HCB 1^] > ^ife^f fn^ ^^^^1 nn ^~^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 460441 A7 B7 五、發明说明（73) -(S)-第三丁基甘胺酸甲基酯（化合物IV-64) -步驟（a):如實例1步味（b)所述獲得之4S-苄氣截基 -1-第三丁氧羰基-3R-異丁基一氮肆園酮（20〇Bg)溶解於無 水DMF(4ml)。溶液内依次加入（S) -第三丁基甘胺酸甲基酯 (160ng)，H-甲基嗎喵（0.05inl)及叠氮化納（25ms)。於室 溫攪拌隔夜後，真空去除部分溶劑，及殘餘物攝取於乙酸 乙酷，依次Μ水及鹽永洗滌。以硫酸納脫水*蒸發及以矽 膠急速層析獲得（4-苄氣-3 S-第三丁氧羰基胺基_2卜異丁 基）丁二醢基- (S)-第三丁基甘胺酸甲基磨呈白色粉末（260 ng)〇FT-IR(KBr)3375 br(HH)， 1737， 1718及 1664(C0) c m _ 1 。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
S —^1 —^^1 - _ «HI m I -I 1ίι I n ^^^1J' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁J -步驟（b): (4-苄氧- 3S-第三丁氧羰基胺基- 2R-異丁基） 丁二醢基- (S)-第三丁基甘胺酸甲基酯（260mg)及10¾ Pd/C (100ms)於1 : 2Et0H/THF(10ml)之混合物曝露於氫氣氛下5 小時。過漶（西來特過逋助劑）去除催化劑，Μ額外乙酵洗 滌及真空去除溶劑獲得（3S-第三丁氧羰基胺基-4-羥-2ϋ-異丁基）丁二醢基- (S)-第三丁基甘胺酸甲基_ (210as)呈 黃色蟠狀固體。 FT-IR(KBr) 3372 (OH)，1720, 1686，及 1655 (CO) cm·1. NMR (200 MHz，DMSO-d6) 0.81 (d, 3 H, J= 6.4), 0.83 (d, 3 H, J= 6.4), 0.91 (s, 9 H), 1.00-1.60 (m, 3 Η), 1.33 (s, 9 H), 2.96 (m, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.89 (dd, 1 H, 8,8 及 6.9)，4.12 (d, 1 H, J= 8,3)，6.46 (d，1 H，> 8.8)，8.13 (寬 s，1 H)，12.67 (寬 s，1 H) ppm. -步驟（c>:如上步驟（b)之物料（195dis)溶解於無水甲腈 (5b1)及於®下基羥胺鹽酸锂（9〇Bg)及N-甲基嗎啭 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210',<297公釐） 76 經濟部中央橾準局員工消費合作社印策 460441 A7 ___ B7____五、發明齡明（74) (0.13ml)處理。10分鐘後，加人TBTU(180mg)，及混合物 攪拌6小時。真空去除溶劑及殘餘物分配於二氯甲焼與〇.2 N鹽酸水液。有襪相以鹽水洗滌，脫水及蒸發留下殘餘物 *殘餘物藉矽瞭層析純化獲得（4-苄氧胺基-3S-第三丁氧 羰基胺基-2R-異丁基）丁二醱基- (S)-第三丁基甘胺酸甲基 酯（170ms)呈白色固體。 -步驟（d):如上步驟（c)之物料（170ing)溶解於乙酵（5·1) ，及於氫氣氛下於10¾ Pd/C(100is)存在下處理2小時。遇 濾（西來特過濾助劑）去除催化劑，以額外乙醇洗滌，及合 併溶液蒸發至乾，獲得標題產物呈白色粉末（90niS)。 NMR (200 MHz, DMSO-de) 0.76 (d, 6 H, J= 6.4), 0.92 (s, 9 H), 1.29 (s, 9 H)，1.20-1.60 (m，3 H)，2.80 (m，1 H), 3.58 (s，3 H)，3.72 (dd, 1 H, J= 8.8 及 8.8), 4.14 (d, 1 H, J= 8.6), 6.47 (d, 1 H, J- 8.8), 7.73 (d, 1 H, J= 8.6), 8.89 ( M s, 1 H), 10·70< 寬 s, 1 H)ppm, 賁例13 (3S-肢基-4-羥胺基-2R-異丁基> 丁二醸基- (S)_第三丁基 甘胺酸甲基_(化合物IV-6 5) 如實例12所述製備之（3S-第三丁氧羰基胺基-4-羥胺基 -2R-異丁基）丁二醢基- (S)-甘胺酸甲基酿（40ns)溶解於95 三氟乙酸水液（3mU。20分鐘後，蒸發去除混合物。加入 甲苯及蒸發兩次。殘餘物Μ乙魅研製收集標題化合物三氟 乙酸鹽，呈淡桃色粉末（40mg)。FT-IR(KBr)3363 (ΝΗΟΗ)，1717, 1685 br (CO) cm—NMR (400 MHz，DMS〇-d6) 0.78 及 0.82 (各別為 本紙張尺度適用巾國國家揉準（CNS ) Λ4· ( 210X297公着) ~ -77 - --------裝-*----Μ--訂------i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A 60441 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ B7五、發明説明（75) d, 6 H, J= 6.4), 0,91 (s, 9 H)} 1.10-1.5 (m, 3 H), 2.95 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.99 (也 1 H，J= 7.0), 8.08 (d，1 H，J= 7.0)，8.10 (寬 s, 1 H)，9·30 及 9.50 (分別為，寬s*主要，及s，次要：1H)，10.70及11.03(分別為次要 及主要；各別為s，1Η)ρριβ。註：化合物呈兩種幾何異構物之混合物存在於DMS0溶液；指示次要信號及主要信號。下列實例中以類似方式製備其它化合物：實例14(3S-第三丁氧羰基胺基-4-羥- 2R-苯基丙基）丁二醸基- L-苯基丙胺酸-H-甲基醢胺 白色粉末 * NMR (200 MHz, DMSO-d6) 1.46 (s，9 Η)，1.60 (m，4 Η), 2.58 (t, 2Η， 6.7), 2.64 (d，3 H，> 4.8)，2.93 (m，2H)，3.14 (dd，1 H，J= 13.4 及 5.4)，4,34 (dd，1 H，J= 2.5 Ά. 6.1), 4.44 (m, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 5.98 (d, 1 H, J= 6.1), 7.U7.3 (m, 10 H) ppm. 實例15(3S-胺基-4-羥-2卜苯基丙基）丁二醢基-L-苯基丙胺酸- N-甲基醣胺 圼三氟乙酸鹽獲棉；白色粉末》NMR(200 MHz，DMSO-d6) 1.2-1.5 (m, 4 Η), 2.39 (t, 2H, J= 7.9), 2.50 (d, 3 H, J= 4.4), 2.52 (m, 1 H), 2.79 (dd, 1 H, J= 13.4 及 10.8)，3.09 (dd, 1 H, J= 3.5 及 I3·4)，3.46 (d，1 H，J= 2.6)，4,26 (m, 1 H)，7.1-13 (m, 10 H)，8.46 (寛 s，1 H)，9.00 (d，1 H，J= 8.4) ppm. 實例16(3S-第三丁氧羰基胺基-4-羥胺基-2R-苯基丙基）丁二醢基-L-苯基丙胺酸-N-甲基醣胺（化合物III-8 7) 白色粉末，NMR(400 MHz, DMSO-d6) 1.28 (s，9 H)，1.1-1.5 (m，4 H)，2.35 (m，2H)， 2.38 (d, 3 H, J- 4.3), 2.57 (m, 1 H), 2.82 (m, 2 H), 3.83 (dd, 1 H, J= 8.7 and 8.7), 4.34 (m, 1 H), 6.52 (d, 1 H, J= 8.7), 7.1-7.2 (m, 10 H), 7.72 (q, 1 H, > 4.3), 8.01 (d, 1 H, J= 8.1), 8.85 (s, 1 H), 10.71 (s, 1 H)ppm. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS > A4規格ί 210X 297公釐） 78 :460441 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 __B7五、發明説明（76) 實例17 (3S-胺基-4-羥胺基-2R-苯基丙基）丁二醯基-L-苯基丙胺 酸-N -甲基Η胺（化合物III-88) 圼三氟乙酸鹽獲得：白色粉末。NMR(400MHz，DMSO-ct6) 1.40(m， 4 H), 2.4-2.5 (m, 3H), 2.44 (s, 3 H), 4.34 (m, 1 H), 7.20 (m, 10 H), 7.9-8.4 (3 %, s, 5H: CONH, CONHMe R NH3+), 9.2 ( s, 1 H), 10.9 ( Ί； s, 1 H) ppm. 實例18 (3S-胺基-4-羥胺基- 2R-異丁基）丁二醢基-L-苯基丙胺酸 -N-第三丁基睡胺（化合物1-21) 圼三氟乙酸鹽獲得；白色粉末。NMRGOOMHz^DMSO-dd 0.78艮 0.80 (各則為d，6 H, 6.8)，1.10 艮 1.5 (各根2 H), U1 (s, 9 H)，1.40 (m, 1 Η), 2.70 (m, 1 H), 2.89 (d, 2 H, J= 73), 3.50 (m, 1 H), 4.47 (dt, 1 H, J- 7.3,7.3 & 8.6), 7.20 (m, 5 H)，7,40 (s, 1 H)，8.20 ( t s, 1 H), 8.23 (d, 1 H, J= 8.6)，9.37 艮 9.53 (各別為， 寬s ·主要及s *次要；1H)，10.76反11.09 (各別為，次要及主要；各別為S， lH)PPm。註：化合物圼兩種幾何異構物之混合物（約為5: 1)存在於DMS0溶液•，指示次要及主要信號。 實例19 (3S-胺基-4-羥胺基-2R-異丁基）丁二睡基-L-笨基丙胺酸 -N -甲基醚胺環系丙酮二胺基醛 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（210 _x 297公釐） 79
4 6 0 4 A A7 B7
經由與淨丙嗣授拌及真空脫水至乾得自實例18化合物（三 氟乙酸籩）。白色粉末。NMRMOOMH^DMSO-d^) 0‘75 and 0,80 (勒请 d，6 H，J= 6.8)，1.13 艮 1.19 (香利Ijs，6 H)，1.14 (s，9 H)，1.2-1.6 (m，3 H)，2.55(m，lH)，2.78(dd，lH，J=8.1g_13.7)，2.88(dd，lH，J=6.0iil3.7)，2.99(d， J= 8.5), 3.30 (m, 1 H, 與水重 β ), 4.40 (ddd, 1 H, J- 6.0, 8.1 )S. 8.1), 7.21 (m, 6 H), 8.13 (d, 1 H, J= 8.1), 9.53 (s, 1 H) ppm. 實例20 (3S-二甲胺基-4-羥胺基-2R-異丁基）丁二醯基- (S)-第三 丁基甘胺酸-N-甲基醱胺（化合物II-122) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 ^^1 m I*ml mf *^^1· US- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) U 由 |、蛾獲得；白色粉末。NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.73 and 0.S1 (each d, 6 H, J= 6.5), 0.88 (s, 9 H), 0.9-1.4 (ra, 3 H), 2.18 (s, 6 H), 2.53 (d, 3 H, J= 4.4), 2.80 (m, 2 H), 4.22 (d, 1 H, J= 9.4), 7.26 (d, 1 H, J= 9.4), 7.79 (q, 1 H, J= 4.4), 8.78 (s, 1 H), 10.41 (s, 1 H) ppm. 實例21 (3S-胺基-4-羥胺基-2R-異丁基）丁二醢基- (S)-第三丁基 甘胺酸- H-U-吡啶基）醢胺（化合物IV-2) 圼雙重三氟乙酸鹽獲得；白色粉末。HMR(400MHz，DHS0-士）0.76及 0.83(各自為d， 6H. J=6.5)· 0.96及 0.99(分別 為，次要及主要；分別為，9叼，1.1-1.5(«1，311)*3.03及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規^"( 210X 297公釐) " -〇 0 ' 4604^ A7 B7 五、發明説明（78) 3.30(分別為，主要及次要；分別為η，1H)，3.58及4.20( 分別為，主要，〇1,』=6.4，及次要，寬3;11〇，4.27及4.30 (分別為*主要及次要；分別為d，J=7.3)，7.88(d,2H,J = 6.8)，〇夕（|：3，3[〇，8.60((]|,21』=6.8),9.32及9.55( 分別為，主要，寬s，及次要，s: 1H)，10.77及11.03 (分別為次要及主要；各別為s* 1H)，11.12(s,1H)ppsi。 註：化合物呈兩種幾何異構物之混合物（妁為4: 1)存在於 DHS0溶液；指示次要及主要信號。 實例22 (3S-胺基-2 R-環戊基甲基-4-羥胺基）丁二醢基- (S)-第三 丁基甘胺酸-N-(3,4-亞甲基二氧苯基）釀胺（化合物IV-41) 圼三氟乙酸鹽獲得；白色粉末。NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.89及 0.92 (分別為，次要及主要；各別為s，9 H), 1.2-U (m, 11 H)，2_93 (m, 1 Η), 3_58 (m, 1 Η), 4.28 (d, J= 9.4), 5.92 (m, 2 H), 6.80 (d, 1 H, J= 8.2), 6.88 (dd, 1 H, J= 2.0 li 8.2)，7.20(d，lH,J=2.0)，7.85 & 8·10(分別為，次要及主要；各別寬s’ 3H of NH3+)，7.90 殳 7.97(分別為，次要，d, J = 9.0，及主要 d，J= 9.4; 1 H of CONHCH)，9.26 )¾ 9.35(分別為，主要及次要，各別為 s,i H of CONHOH), 9.93 啟10.01(分別為，主要及次要；各自為s * 1 H of CONHAr)，10.72反丨0.96 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i-1^^1 t^i-i Hr Jn- HI —18 0¾ •一5 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (分別為次要及主要；各別為s，C 0 N Η 0 H之1 Η ) p p m .註：化 合物圼兩捶幾何異構物之混合物（約為4: 1)存在於DMS0溶 液；指示次要及主要信號。 實例23 10(S>-[(3S-胺基-4-羥胺基-2R-異丁基）丁二釀基]胺基- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 〇 經濟部中央標準局員工消f合作社印褽 Α7 Β7 五、發明説明（79) NS-二吖三瓌[10,6，l，〇t3，18 ]-十九碳 Ϊ2(19) ’ 13U8)，14, 16-四烯-9-酮（化合物1卜102)
圼三氟乙酸鹽獲得；白色粉末。NMRilOOMHz.DMSO-deJ-O.OS 及 0.49(各別為 m， N-(CH2)3 - C|_2 -(CHz)z-NHCO 之 2Η) ，0.81及0.83(各別為〇1,«1 = 6,8,610,1.0-1.4(11，1<-(〇112)2 -C]i2-CH2-Cji2-CHz-NHCO 之 4H)，1.10 及 1.50(各別為 b’ 2H )，1‘40(π,1Η)，1.60及 1.80(各別為m，H-CH2-C且2-(CH2)4 -[^(；0乏州），：?.扣及3.30(各別為111，》1-((：}12)5-£：五2^{：0之2心 ，2.35(m，Cji-iBu及 Cp-四氫茚基之 2H)，3.08((1^ = 3.8 泛 13.7，CHJi-四氫茚基之 1H)，3.60U,CpH3 + 之 1H)， 4.00及4.28(各自為111，？<-(：丘2-((^2)5-«11(：0之2}〇，4.50 (，11〇，7,02及7.11(各自為《1，6-及7-四氫茚基之2[〇· 7.07(s,2-四氫 ® 基之 1H)，7.37(·· N-(CHZ)6-HJ1C0 之 1H) * 7.41U.8-四氫茚基之1Η)，7.61(··5-四氫茚基之1H)， 8.00及8.20(分別為，次要及主要；各別為寬s，ΝΗ3 +之 3{1)，8.37(^ = 8.1)，9.37及9.50(各別為，主要及次要 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS } Α4規格（2!〇'乂297公釐} <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. 460441 A7 B7 五、發明説明（so) :各別為，C0NH0][之1H)，10.84及11.09(分別為，次要及 主要，各別為C0HPH之1H)ppib。註•·化合物呈兩種幾何異 構物之混合物（約為84: 16)存在於DMS0溶液；指示次要及 主要信號。 n· »~fTI— ^^^1 I— ml tm If*l^i - - mp t. J. -v5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4規格（2丨0X 297公釐） 83

Claims (1)

  1. 4 60441 A8 B8 C8 D8 90. 5.-4 修正本 六、申請專利範圍 Ϊ 補 正 種如式（I )之丁二醯胺衍生物之化合物
    NRR， W 爲-COOH 或-C0NH0H 基；
    (I) 其中： 〇.Λ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R爲氫，Ci-Ce烷基，苯基或苄基； R1爲氫，或 -甲基 --(CHihCOOR1 基或-(CHO.SthR1 基，其中 m 可爲 0、I、 2或3，且R1爲甲基，乙基，丙基，異丁基，第三丁基， 苯基，或爲無取代或由甲基取代； --C(0)雜環基，其中雜環基爲嗎啉基； -苯甲醯基； R2爲氫原子，異丁基，苯基丙基，對甲烷氧基苯基丙基或 環戊烷基甲基； R;爲苯甲基，第三丁基或環己基； R4爲NHiCi -C6烷基），NH亞甲二氧苯基，NH吡啶基，NH嗎 琳基乙基，N(Ci-Ce院基）2或O-C1-C4院基： 或R3和R4共同形成爲n - ( 3，1 -吲哚烯基）-(CH2)6-NH-; 但當- NRR>爲·ΝΗ2、經保護胺基或醯胺基，R3爲第三丁基， 及R4爲胺基或烷胺基時，R2非爲異丁基。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，具有式（I ')= <請先閱讀背面之注音ί事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 460441 8 00 δ 8 A2SCD 六、申請專利範圍 R
    〇 (工，）13 其中： W 爲-C00H 或-C0NH0H 基； R爲氫，甲基，乙基或苄基； 爲氫，或 -甲基 --(CHOWOOR1 基或-(CH2)»S〇2R!基，其中 m 可爲 0、1、 2或3’且R1爲甲基’乙基’丙基，異丁基，第三丁基， 苯基，或爲無取代或由甲基取代； --C(0)雜環基，其中雜環基爲嗎啉基； -苯甲醯基； 爲氫原子，異丁基，苯基丙基，對甲烷氧基苯基丙基或 環戊烷基甲基； r3爲苯甲基，第三丁基或環己基； 爲NiUC, -c6烷基）> NH亞甲二氧苯基，NH吡啶基，NH嗎 啉基乙基，NUCi-Ce烷基）2或O-Ci-O烷基； 或R3和R4共同形成爲- CH2 - (3 , 1 -蚓哚烯基）-(CH2)6-NH-: 但當-帅1^爲-NH:、經保護胺基或醯胺基，R3爲第三丁基， 及L爲胺基或烷胺基時，幻非爲異丁基。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------I ^---------線 2 460441 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 h爲異丁基； 爲苯基甲基； 及W，R，Ri及R2定義如申請專利範圍第2項。 4 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中R2爲異丁基； R3爲4 -氟苯基甲基’ 4 -經苯基甲基’ 4 -甲氧苯基甲基；或 R 3係選自苯基，吡啶基，噻唑基，噻吩基，吡D定基甲基， 嘆π坐基甲基，噻吩基甲基，π奎啉基甲基，異a奎啉基甲基， 1 -萘基甲基，2 -萘基甲基，D引D朵基甲基，N ·甲基[I引π朵基甲 基’咪唑基甲基包含其於苯基，吡啶基，噻唑基，噻吩基， 唯啉基或異喹啉基環由一或二個選自氯，氟，羥基，甲氧 基，甲基，乙基，第三丁基，或-0CH2C00H之取代基取代 的衍生物；或 R3爲環己基或環己基甲基；或 R]係選自-C(CH小0CH3，-C(CH小SCH3，-C(CH3)2SOCH3 , C(CH3):S〇2CH3 ’ -CH(CH3)〇H ’ -CH(CH3)0Me ， -CH(CH3)0-異丙基，-CH(CH3)0-第三丁基，-C(CH3)2CH2〇H-，- (CH2)3〇H; 或 L 爲選自-CH(C6H5h，-C(CH3)2C6H5，-CH(CH〇0Ph， -CH(CH〇0CH2Ph之基含其於苯基環由1或2個選自氯，氟， 羥基，甲氧基，甲基，乙基，丙基或第三丁基之取代基取 代的衍生物；或 L及L共同形成- (CH + o-NH-基’或上式（B)或（C)之基’ 其中η爲6 : 及W，R，R,及R*定義如申請專利範圍第2項。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 4 6 0 4 1 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中R:爲C7-Cm直 鏈烷基：或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L爲環戊基甲基；或 R2爲桂皮基，苄基，（苯基）乙基，（苯基）丙基，（苯基）丁 基，4·苯基-3-丁烯基，4 -苯基-3· 丁炔基，（苯基）戊基，（苯 基）甲基，（苯氧）乙基，（苯氧）丙基，（苯氧）丁基，（苯氧） 戊基，（苄基胺羰基）丙基，苯硫基，（苯基硫）甲基，（苯基 硫）乙基，（苯基硫）丙基，苯基磺醯基，（苯基磺醯基）甲基， (苯基磺醯基）乙基，（苯基磺醯基）丙基，包含其中此等基 之苯環，較佳於對位由下列各基取代之衍生物：甲基，乙 基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，羥基，甲氧基，氯1 氟，三氟甲基，苯基，氟苯基，甲氧苯基，甲基苯基，乙 基苯基，丙基苯基，丁基苯基； 及W，R，R,，定義如申請專利範圍第2項。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印*1衣 6 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中L爲-NH -芳基 或-NH-雜環基，其中芳基及雜環基定義如申請專利範圍第 2項，可爲無取代或由1至3個選自甲基，乙基，氟，氯 及甲氧基之取代基取代；或 L爲0-烷基，其中烷基爲選自甲基，乙基及第三丁基之 C — G直鏈或分支烷基，或爲0-苯基及其由1至3個選自 C, - ◦直鏈或分支烷基，氯及甲氧基之取代基取代的衍生 物； 及W，R，Ri、Ra及R3定義如申請專利範圍第2項。 7.—種用於抑制基質金屬蛋白酶之醫藥組成物，包括如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 604^1 A8 BS C8 D8 、申請專利範圍 申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物及其醫藥可接 受性稀釋劑或載劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------—1τ·--— — — — — — — 線 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 5 4 60441 Λ7
    嗎啉基）乙硫基，Cl，F· Br，苯氧基或苯硫基，其中苯基 環可由羥基或甲氧基取代；或 經濟部中央橾準局員工消f合作社印製 iU 為-HH-芳基，-NH-雜環基，-MH-CH2-芳基，-NH-(CH2)z 芳基| -KH-CH2 -雜芳基或-NH~(CHz)2 -雜環基，其中芳基 係選自苯基，4-氟苯基，4-甲氧苯基，1 , 3-苯駢二氧伍圜 基，4 -甲苯基，1 -四氫茚基，5 -四氫茚基；及雜環基傜選 自2 -苯駢咪唑基| 2 -苯駢噻唑基 > 卜苯駢三唑基，2,5 -二 甲基-1-¾:咯啶基，2,6-二甲基六氫3比啶基，2-咪唑基| 卜蚓哚基，5-吲唑基* 5-吲哚基* 1-異疃喵基，5-異喈啉 基，2-甲氧-5-¾啶基，1-甲基-2-笨駢眯唑基，4-甲基-7 -薰草素基* 3 -甲基-5-異噻唑基，5 -甲基-3-異噚唑基， 吡畊基，3 -吡唑基，2 -吡啶基，3 -咁啶基，4-¾:啶基* 2-嘧啶基，3-°1啉基，5-四唑基，1-甲基-5 -四唑基，1,3,4 -噻二唑-2-基，2-噻唑基，1,2,4 -三畊-3-基没1,2,4 -三 噻-3-基；或 1U為-N H ( C 2 -C s)烷基*其中該烷基像由選自下列之一個取 代基取代：-C0NH? ， -CONHMe > -NHC0NHz --NHCONMe，-NHC0-U-嗎 eft 基），-HHC0-U -甲基-卜六氫吡 岍基），-NHS02NHe2，-NHS02(4-嗎喵基）及- NHS02-(4-甲 基-1-六氫咐：畊基）；或 1?3及 Ri结合成式-(CH2) -基或- (CH2)4-NH-(CH2)5- NH-基；或 H 3及R *結合成如下式（B )基： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公漦} -22 - ，士正 4 60441 A8 B8 C8 D8 90. 5.-4 修正本 六、申請專利範圍 Ϊ 補 正 種如式（I )之丁二醯胺衍生物之化合物
    NRR， W 爲-COOH 或-C0NH0H 基；
    (I) 其中： 〇.Λ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R爲氫，Ci-Ce烷基，苯基或苄基； R1爲氫，或 -甲基 --(CHihCOOR1 基或-(CHO.SthR1 基，其中 m 可爲 0、I、 2或3，且R1爲甲基，乙基，丙基，異丁基，第三丁基， 苯基，或爲無取代或由甲基取代； --C(0)雜環基，其中雜環基爲嗎啉基； -苯甲醯基； R2爲氫原子，異丁基，苯基丙基，對甲烷氧基苯基丙基或 環戊烷基甲基； R;爲苯甲基，第三丁基或環己基； R4爲NHiCi -C6烷基），NH亞甲二氧苯基，NH吡啶基，NH嗎 琳基乙基，N(Ci-Ce院基）2或O-C1-C4院基： 或R3和R4共同形成爲n - ( 3，1 -吲哚烯基）-(CH2)6-NH-; 但當- NRR>爲·ΝΗ2、經保護胺基或醯胺基，R3爲第三丁基， 及R4爲胺基或烷胺基時，R2非爲異丁基。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，具有式（I ')= <請先閱讀背面之注音ί事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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