CN116444420A - β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种β‑catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂及其应用。具体提供了一种如式(I)所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药；其中环A、X、R1、R2和R3的定义如说明书所述。所述如式(I)所示化合物具有较好的β‑catenin/BCL9蛋白‑蛋白的亲和力，抗肿瘤活性好，应用前景广泛。
Description
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，尤其涉及一种β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用小分子抑制剂及其制备方法、药物组合物及其抗肿瘤应用。
背景技术
研究发现人和其他哺乳动物中存在19种Wnt蛋白，它们具有27％-83％的氨基酸序列同源性以及23或24个半胱氨酸残基的保守序列。Wnt信号至少通过三条不同的细胞内通路进行传递：(1)Wnt/β-catenin信号通路；(2)Wnt/Ca2+信号通路；(3)Wnt/pcp(planar cellpolarity)信号通路。其中对于Wnt/β-catenin信号通路的研究最为广泛，该通路也被称为经典Wnt通路或β-catenin依赖的Wnt通路。
研究显示，Wnt/β-catenin信号通路通过调控细胞的增殖、迁移、分化、存活、粘附和干细胞的再生，促进胚胎的发育和维持体内稳态。Wnt/β-catenin信号通路在生命活动中发挥重要作用，当该通路被异常激活时，主要会导致癌症相关疾病的发生。因此，开发作用于Wnt/β-catenin信号通路的药物对肿瘤的治疗具有重要意义。目前，多个作用于Wnt/β-catenin信号通路的小分子化合物被报道用于癌症相关疾病，这类抑制剂主要作用于Wnt/β-catenin通路中的上游组分，由于β-catenin蛋白是Wnt通路的效应器，因此这类抑制剂会影响β-catenin蛋白对细胞之间的粘附作用，导致一系列副反应的发生。而作用于细胞核内蛋白的抑制剂，可以很好的避免此类副作用的产生。
在Wnt/β-catenin信号通路中，细胞核内的蛋白都是以与β-catenin相互作用的形式存在的，其中BCL9作为通路中的细胞核内转录共激活因子，由1350个氨基酸组成。研究显示，结肠癌、肝癌或多发性骨髓瘤的小鼠敲除BCL9后，可以显著地抑制肿瘤的生长和延长小鼠的存活时间，同时，下游的Myc、Ccnd1、Cd44和Vegfa基因也被抑制，且不会影响正常细胞的生长。β-catenin/BCL9复合物晶体结构显示，两个蛋白结合表面达到亲和力为0.5μM，适合小分子停留。以上研究都说明β-catenin/BCL9蛋白-蛋白相互作用可以作为抑制Wnt通路的一个抗肿瘤新靶标。
根据结构类型，β-catenin/BCL9蛋白-蛋白抑制剂分为肽类和小分子。肽类抑制剂制备困难、口服吸收差，而小分子抑制剂制备简便，可口服吸收，靶向性高，为目前β-catenin/BCL9PPI抑制剂研究重点。
现有研究中关于β-catenin/BCL9小分子抑制剂报道较少。化合物a(J Am ChemSoc,2015,137,12249-60)对蛋白亲和力为Ki＝0.41μM，selectivity＝125，但该化合物骨架刚性片段多，成药性较差。
β-catenin/BCL9小分子抑制剂化合物b(Nat Commun,2012,3,680)和化合物c(Anal Biochem,2015,469,43-53)是通过体外筛选获得的。化合物b含苯二酚结构，存在假阳性可能；化合物c是通过高通量筛选得到的，可用于阻断β-catenin/BCL9蛋白-蛋白相互作用，但细胞试验中化合物c无活性(Journal of Medicinal Chemistry,2021,64(9))，推测其可能难以透过细胞膜而发挥作用。
目前亟需一种靶向亲和力高、细胞膜透过性好的β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用小分子抑制剂。
发明内容
本发明提供了一种如式(I)所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药；
其中，
环A为饱和脂肪环基、芳环基或杂芳基；
X为-C(＝O)-(CH2)n-、-C(＝O)-NH-(CH2)n-、-CH(OH)-(CH2)n-、-SO2-(CH2)n-、-SO2-NH-(CH2)n-、-C(＝O)-(CH＝CH)m-(CH2)n-或-(CH2)n-，其中各个n独立地为0、1、2、3或4；m为0、1或2；
R1和R2相互独立地为氢、饱和或不饱和烷基、烷氧基、烷氧羰基、羟基、卤素、氨基、烷胺基、硝基、氰基、羧基、酰基、酰胺基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、取代或非取代环烷基、取代或非取代芳基、-ORa、取代或非取代杂芳基或取代或非取的饱和或不饱和杂环；
Ra为4～6元杂环烷基；
R3为烷氧基、取代或非取代烷基、卤素、硝基、胺基、烷胺基、羧基、
其中，R4为氢、烷基、烷氧基、烷氧羰基、羟基、卤素、硝基、氨基、烷胺基、氰基、羧基、酰基、酰胺基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、取代或非取代烷胺基、取代或非取代胺基、取代或非取代磺酰氨基、取代或非取代芳基、取代或非取代杂芳基或取代或非取代的饱和或不饱和杂环；
结构通式如式(I)所示的化合物不为：
优选地，所述异构体为式(I)所示化合物的对映异构体或非对映异构体。
某一方案中，所述式(I)所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药中的某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如本发明中任一方案所述(本段内容以下简称为“某一方案中”)：
本发明提供了一种与β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂，其为式(I)所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药。
某一方案中，所述与β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂，结构通式如式(I-1)所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药；
其中，
环A为饱和脂肪环、芳环或杂芳环；
X为-C(＝O)-(CH2)n-、-C(＝O)-NH-(CH2)n-、-CH(OH)-(CH2)n-、-SO2-(CH2)n-、-SO2-NH-(CH2)n-或-(CH2)n-，其中n为0、1、2、3或4；
R1、R2相互独立地为氢、饱和或不饱和烷基、烷氧基、烷氧羰基、羟基、卤素、氨基、烷胺基、硝基、氰基、羧基、酰基、酰胺基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、取代或非取代环烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代杂芳基或取代或非取的饱和或不饱和杂环；
R3为烷氧基、取代或非取代烷基、卤素、硝基、胺基、烷胺基、羧基、
其中，R4为氢、烷基、烷氧基、烷氧羰基、羟基、卤素、硝基、氨基、烷胺基、氰基、羧基、酰基、酰胺基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、取代或非取代磺酰氨基、取代或非取代芳基、取代或非取代杂芳基或取代或非取代的饱和或不饱和杂环。
优选的，所述式(I-1)所示化合物的结构通式(II)所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药；
其中，
X、R1和R2的定义如式(I-1)所示；
R4为氢、烷基、烷氧基、烷氧羰基、羟基、卤素、硝基、氨基、烷胺基、氰基、羧基、酰基、酰胺基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、取代或非取代磺酰氨基、取代或非取代芳基、取代或非取代杂芳基或取代或非取代的饱和或不饱和杂环。
优选地，所述脂肪环或环烷基相互独立地为含有5个碳原子以上的环烷基；
优选地，所述芳基/芳环或芳杂基/杂芳环相互独立地为苯基、联苯基、萘基、蒽基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、吡唑基、苯并吡唑基、吲哚基、二氧戊环基、苯并[1,3]二氧戊环基、噁唑基、苯并噁唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基或苯并噻唑基，其可任选被取代；
优选地，所述卤素或卤代中的卤素相互独立地为氟、氯或溴；
优选地，所述烷基为含有1-6个碳原子的烷基；
优选地，所述杂环或杂环基独立地为含有至少1个O、N或S的五元环或六元环。
优选地，所述药学上可接受的盐包括所述小分子抑制剂与下列酸中的一种或多种形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸和杏仁酸。
进一步优选地，包括下述化合物：
2-(3-(1-((3',4'-二甲基苄基)氨基甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-(3-(3',4'-二甲基苯基)丙基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-(3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-(3-(苯并[b]噻吩-6-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-(3-环己基苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-甲基-2-(3-(1-(3-(噻吩-3-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸；
2-甲基-2-(3-(1-(3-(噻吩-2-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸；
2-(3-(1-(3-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-(4'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-([1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-([1,1'-联苯基]-4-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-((3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-((3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-甲基-2-(3-(1-((3-(噻吩-3-基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸；
2-(3-(1-([1,1'-联苯基]-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-((3-环己基苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-甲基-2-(3-(1-((3-(噻吩-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸；
2-(3-(1-((3-(苯并[b]噻吩-6-基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-((3'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-((4'-(叔丁基)-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-((3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
(3S)-3-((5-(3-(3-((2-羧基丙烷-2-基)氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)吡咯烷-1-氯化铵；
(3S)-3-(4-(3-(3-((2-羧基丙烷-2-基)氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-2-环己基苯氧基)吡咯烷-1-氯化铵；
4-(2-(3-(1-((3'，4'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-氯化铵；
4-(2-(3-(1-(3-环己基苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-氯化铵；
2-(3-(1-((3'，4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基-N-(苯磺酰基)丙酰胺；
2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基-N-(苯磺酰基)丙酰胺；
2-(3-(1-(3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基-N-(苯磺酰基)丙酰胺。
某一方案中，所述与β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂，结构通式如式(I-1)所示，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药中，
环A为饱和脂肪环、芳环或杂芳环；
所述环A可为环己烷、苯、联苯、萘或喹啉。
某一方案中，X为-C(＝O)-(CH2)n-、-C(＝O)-NH-(CH2)n-、-CH(OH)-(CH2)n-、-SO2-(CH2)n-、-SO2-NH-(CH2)n-或-(CH2)n-，其中n为0、1、2、3或4。
某一方案中，所述X可为-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)2-、-SO2-、-CH2-或-(CH2)3-，也可以无X(即-(CH2)0-)。
某一方案中，R1和R2相互独立地为氢、饱和或不饱和烷基、烷氧基、烷氧羰基、羟基、卤素、硝基、氨基、烷胺基、硝基、氰基、羧基、酰基、酰胺基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、取代或非取代环烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代杂芳基或取代或非取的饱和或不饱和杂环；R1、R2可以是相同的，也可以不同的。
某一方案中，R1、R2可以独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、烷氧基、噻吩基、苯并噻吩基、吡唑基、卤代芳基和中的任意两种；进一步优选地，所述R1、R2可为下表所示的组合：
R3为烷氧基、取代或非取代烷基、卤素、硝基、胺基、烷胺基、羧基、
某一方案中，R4可为氢、氨基、酰胺基、羧基、
某一方案中，R5为氢、烷基、烷氧基、烷氧羰基、羟基、卤素、氨基、烷胺基、硝基、氰基、羧基、酰基、酰胺基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、取代或非取代磺酰氨基、取代或非取代芳基、取代或非取代杂芳基或取代或非取代的饱和或不饱和杂环。
某一方案中，R5可为氢、烷基、哌嗪或苯磺酰基。
某一方案中，所述如式(II)所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药中，X、R1和R2的定义如式(I-1)所示；
R4为氢、烷基、烷氧基、烷氧羰基、羟基、卤素、硝基、氨基、烷胺基、氰基、羧基、酰基、酰胺基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、取代或非取代磺酰氨基、取代或非取代芳基、取代或非取代杂芳基或取代或非取代的饱和或不饱和杂环。
某一方案中R4可为羟基、烷氧基、烷胺基或苯磺酰基。
某一方案中，所述烷基为C1-C6的烷基。
某一方案中，所述药学上可接受的盐包括所述与β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂与下列酸中的一种多种形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸和杏仁酸。
某一方案中，所述如式(I)所示化合物为如式(III)所示化合物，
其中，
环A为饱和脂肪环基、芳环基或杂芳基，
所述饱和脂肪环基为4～6元环烷基，
所述芳环基为6～14元芳基，
所述杂芳基为5～12元杂芳基；
X为-C(＝O)-(CH2)n-、-C(＝O)-NH-(CH2)n-、-CH(OH)-(CH2)n-、-SO2-(CH2)n-、-SO2-NH-(CH2)n-、-C(＝O)-(CH＝CH)m-(CH2)n-或-(CH2)n-，其中各个n独立地为0、1、2、3或4；m为0、1或2；
R1和R2相互独立地为氢、饱和或不饱和烷基、烷氧基、烷氧羰基、羟基、卤素、氨基、烷胺基、硝基、氰基、羧基、酰基、酰胺基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、取代或非取代环烷基、取代或非取代芳基、-ORa、取代或非取代杂芳基或取代或非取的饱和或不饱和杂环，
所述饱和或不饱和烷基为C1-C6烷基，
所述烷氧基为C1-C6烷氧基，
所述烷氧羰基为C1-C6烷基-O-C(＝O)-，
所述烷胺基为C1-C6烷基-NH-，
所述酰基为C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-SO2-或苯磺酰基，
所述酰胺基为C1-C6烷基-C(＝O)NH-、C1-C6烷基-SO2 NH-或苯磺酰胺基，
所述卤代烷基为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基，
所述卤代烷氧基为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基，
所述卤代烷硫基为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷硫基，
所述取代或非取代环烷基中环烷基为3～6元环烷基，
所述取代或非取代芳基中芳基为6～14元芳基，其中，取代芳基为被一个或多个Rb取代的6～14元芳基，
所述取代或非取代杂芳基中杂芳基为5～12元杂芳基，其中取代杂芳基为被一个或多个Rf取代的5～12元杂芳基，
所述取代或非取饱和或不饱和杂环中杂环为4～6元杂环烷基；
Ra为4～6元杂环烷基；
各个Rb和Rf独立地为卤素或C1-C6烷基；
R3为烷氧基、取代或非取代烷基、卤素、硝基、胺基、烷胺基、羧基、
所述烷氧基为C1-C6烷氧基，
所述取代或非取代烷基中烷基为C1-C6烷基，
所述烷胺基为C1-C6烷基-NH-；
R4为氢、烷基、烷氧基、烷氧羰基、羟基、卤素、硝基、氨基、烷胺基、氰基、羧基、酰基、酰胺基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、取代或非取代烷胺基、取代或非取代胺基、取代或非取代磺酰氨基、取代或非取代芳基、取代或非取代杂芳基或取代或非取代的饱和或不饱和杂环，
所述烷基为C1-C6烷基，
所述烷氧基为C1-C6烷氧基，
所述烷氧羰基为C1-C6烷基-O-C(＝O)-，
所述烷胺基烷胺基为C1-C6烷基-NH-，
所述酰基为C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-SO2-或苯磺酰基，
所述酰胺基为C1-C6烷基-C(＝O)NH-、C1-C6烷基-SO2 NH-或苯磺酰胺基，
所述卤代烷基为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基，
所述卤代烷氧基为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基，
所述卤代烷硫基为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷硫基，
所述取代或非取代烷胺基中烷胺基为-NH-(CH2)k，其中，取代烷胺基为-NH-(CH2)k-Rd，k为1、2、3或4，
所述取代的胺基为-NH-(CH2)k-Rd，k为0，
所述取代的磺酰氨基为-NH-(SO2)-Rc，
所述取代或非取代芳基中芳基为6～14元芳基，
所述取代或非取代杂芳基中杂芳基为5～12元杂芳基，
所述取代或非取代的饱和或不饱和杂环中杂环为4～10元杂环烷基，其中取代的饱和或不饱和杂环为被一个或多个Re取代的4～10元杂环烷基；
Rc为氢、6～14元芳基、4～6元杂环烷基、5～12元杂芳基、被一个或多个Rc-1取代的6～14元芳基或被一个或多个Rc-2取代的5～12元杂芳基；
Rd为氢、6～14元芳基、5～12元杂芳基或4～6元杂环烷基；
各个Rc-1和Rc-2独立地为羟基、氰基、C1-C6烷基、被一个或多个Rc-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、被一个或多个Rc-1-2取代的C1-C6烷氧基或-NHC(＝O)-Rc-1-3；
各个Re独立地为氧代基(C＝O)、羟基或氨基；
各个Rc-1-1和Rc-1-2独立地为卤素；
Rc-1-3为C1-C6烷基；
各个5～12元杂芳基、4～6元杂环烷基和4～10元杂环烷基中杂原子选自N、O或S，杂原子数为1个、2个或3个。
某一方案中，环A为6～14元芳基。
某一方案中，R1和R2各自独立地为氢、C1-C6烷基、5～12元杂芳基、3～6元环烷基、6～14元芳基、-ORa或被一个或多个Rb取代的6～14元芳基。
某一方案中，R1为5～12元杂芳基、3～6元环烷基、6～14元芳基或被一个或多个Rb取代的6～14元芳基。
某一方案中，R1和R2各自独立地为氢、5～12元杂芳基、3～6元环烷基、6～14元芳基、-ORa或被一个或多个Rb取代的6～14元芳基。
某一方案中，X为-C(＝O)-(CH2)n-、-C(＝O)-NH-(CH2)n-、-SO2-(CH2)n-、-SO2-NH-(CH2)n-、-C(＝O)-(CH＝CH)m-(CH2)n-或-(CH2)n-。
某一方案中，X为-C(＝O)-、-SO2-(CH2)n-、-SO2-NH-(CH2)n-、-C(＝O)-(CH＝CH)m-(CH2)n-或-(CH2)n-。
某一方案中，X为羰基，式(III)所示化合物不为：
某一方案中，X为-SO2-(CH2)n-、-SO2-NH-(CH2)n-、-C(＝O)-(CH＝CH)m-(CH2)n-或-(CH2)n-。
某一方案中，各个n独立地为0、1、3。
某一方案中，各个m独立地为1。
某一方案中，R3为例如/>
某一方案中，R4为羟基、C1-C6烷基、4～10元杂环烷基、-NH-(SO2)-Rc、-NH-(CH2)k-Rd或被一个或多个Re取代的4～10元杂环烷基，例如，R4为羟基、4～10元杂环烷基、-NH-(SO2)-Rc或-NH-(CH2)k-Rd，又如R4为羟基、4～10元杂环烷基、-NH-(SO2)-Rc、-NH-(CH2)k-Rd或被一个或多个Re取代的4～10元杂环烷基。
某一方案中，k为0或1。
某一方案中，Rc为6～14元芳基、被一个或多个Rc-1取代的6～14元芳基或5～12元杂芳基。
某一方案中，Rd为6～14元芳基或4～6元杂环烷基，例如，Rd为4～6元杂环烷基，又如Rd为6～14元芳基。
某一方案中，各个Rc-1独立地为氰基、被一个或多个Rc-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、被一个或多个Rc-1-2取代的C1-C6烷氧基或-NHC(＝O)-Rc-1-3，或者，各个Rc-1独立地为羟基、被一个或多个Rc-1-1取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
某一方案中，环A中，所述4～6元环烷基为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。
某一方案中，环A中，所述6～14元芳基为苯基或萘基，例如苯基。
某一方案中，环A中，所述5～12元杂芳基中杂原子为N、S或O，杂原子数为1个或2个，优选为6元含氮杂芳基。
某一方案中，R1和R2中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C(＝O)-、C1-C6烷基-NH-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-C(＝O)NH-和被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基，例如甲基或异丙基。
某一方案中，R1和R2中，所述C1-C6烷氧基和被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基中C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基。
某一方案中，R1和R2中，所述卤素、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基和被一个或多个卤素取代的C1-C6烷硫基中卤素为氟、氯、溴或碘。
某一方案中，R1和R2中，所述被一个或多个卤素取代的C1-C6烷硫基中C1-C6烷硫基为甲硫基、乙硫基、异丙硫基、正丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基或异丁硫基。
某一方案中，R1和R2中，所述3～6元环烷基为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基，例如环己烷基。
某一方案中，R1和R2中，所述6～14元芳基和被一个或多个Rb取代的6～14元芳基中6～14元芳基为苯基或萘基，例如苯基。
某一方案中，R1和R2中，所述5～12元杂芳基和被一个或多个Rf取代的5～12元杂芳基中5～12元杂芳基为5～10元杂芳基，优选地，所述5～10元杂芳基中杂原子为N、O或S，杂原子数为1个或2个，例如噻吩基、吡唑或苯并噻吩基。
某一方案中，R1和R2中，所述4～6元杂环烷基中杂原子为N、S或O，杂原子数为1个或2个，优选为6元含氮杂环己基。
某一方案中，Ra中，所述4～6元杂环烷基为5～6元杂环烷基，优选地，所述5～6元杂环烷基中杂原子为N、O或S，杂原子数为1个，例如氮杂环戊烷。
某一方案中，Rb和Rf中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如为氟。
某一方案中，Rb和Rf中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基，例如为甲基、异丙基或叔丁基。
某一方案中，R3中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基。
某一方案中，R3中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷基-NH-中C1-C6烷基为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基。
某一方案中，R3中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
某一方案中，R4中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C(＝O)-、C1-C6烷基-NH-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-C(＝O)NH-、C1-C6烷基-SO2 NH-和被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基，例如甲基。
某一方案中，R4中，所述C1-C6烷氧基和被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基中C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基。
某一方案中，R4中，所述卤素、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基和被一个或多个卤素取代的C1-C6烷硫基中卤素为氟、氯、溴或碘。
某一方案中，R4中，所述被一个或多个卤素取代的C1-C6烷硫基中C1-C6烷硫基为甲硫基、乙硫基、异丙硫基、正丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基或异丁硫基。
某一方案中，R4中，所述6～14元芳基中6～14元芳基为苯基或萘基。
某一方案中，R4中，所述5～12元杂芳基中5～12元杂芳基为5～10元杂芳基，优选地，所述5～10元杂芳基中杂原子为N、O或S，杂原子数为1个或2个。
某一方案中，R4中，所述4～10元杂环烷基和被一个或多个Re取代的4～10元杂环烷基中4～10元杂环烷基为4～7元杂环烷基，优选地，所述4～7元杂环烷基中杂原子为O或N，进一步优选地，所述4～7元杂环烷基中杂原子数为1个或2个，例如
某一方案中，Rc中，所述6～14元芳基和被一个或多个Rc-1取代的6～14元芳基中6～14元芳基为苯基或萘基，例如苯基或萘基。
某一方案中，Rc中，所述4～6元杂环烷基为5～6元杂环烷基，优选地，所述5～6元杂环烷基中杂原子为N，进一步优选地，所述5～6元杂环烷基中杂原子数为1个。
某一方案中，Rc中，所述5～12元杂芳基和被一个或多个Rc-2取代的5～12元杂芳基中5～12元杂芳基为5～10元杂芳基，优选地，所述5～10元杂芳基中杂原子为S或O，进一步优选地，所述5～10元杂芳基中杂原子数为1个，例如，所述5～10元杂芳基为噻吩。
某一方案中，Rd中，所述6～14元芳基为苯基或萘基，例如苯基。
某一方案中，Rd中，所述5～12元杂芳基为5～6元杂芳基，优选地，所述5～6元杂芳基中杂原子为N、S或O，进一步优选地，所述5～6元杂芳基中杂原子数为1个。
某一方案中，Rd中，所述4～6元杂环烷基为5～6元杂环烷基，优选地，所述5～6元杂环烷基中杂原子为N，进一步优选地，所述5～6元杂环烷基中杂原子数为1个，例如氮杂环己烷。
某一方案中，Rc-1和Rc-2中，所述C1-C6烷基和被一个或多个Rc-1-1取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基，例如甲基。
某一方案中，Rc-1和Rc-2中，所述C1-C6烷氧基和被一个或多个Rc-1-2取代的C1-C6烷氧基中C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基，例如甲氧基。
某一方案中，Rc-1和Rc-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
某一方案中，R c-1-1和R c-1-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
某一方案中，Rc-1-3中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基，例如甲基。
某一方案中，所述结构通式如式(III)所示化合物为如式(III-1)所示化合物，
其中，R1为5～12元杂芳基、3～6元环烷基、6～14元芳基或被一个或多个Rb取代的6～14元芳基；
各个Rb独立地为卤素或C1-C6烷基；
R4为羟基、4～10元杂环烷基、-NH-(SO2)-Rc或-NH-(CH2)k-Rd；k为0、1、2、3或4；
Rc为6～14元芳基、被一个或多个Rc-1取代的6～14元芳基或5～12元杂芳基；
Rd为6～14元芳基；
各个Rc-1独立地为氰基、被一个或多个Rc-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、被一个或多个Rc-1-2取代的C1-C6烷氧基或-NHC(＝O)-Rc-1-3；
各个Rc-1-1和Rc-1-2独立地为卤素；
Rc-1-3为C1-C6烷基；
各个5～12元杂芳基和4～10元杂环烷基中杂原子选自N、O或S，杂原子数为1个、2个或3个。
某一方案中，所述结构通式如式(III)所示化合物为如式(III-2)所示化合物，
R1和R2各自独立地为氢、5～12元杂芳基、3～6元环烷基、6～14元芳基、-ORa或被一个或多个Rb取代的6～14元芳基；
Ra为4～6元杂环烷基；
各个Rb独立地为卤素或C1-C6烷基；
R4为羟基、4～10元杂环烷基、-NH-(SO2)-Rc、-NH-(CH2)k-Rd或被一个或多个Re取代的4～10元杂环烷基；k为0、1、2、3或4；
Rc为6～14元芳基、被一个或多个Rc-1取代的6～14元芳基或5～12元杂芳基；
Rd为4～6元杂环烷基；
各个Rc-1独立地为羟基、被一个或多个Rc-1-1取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
各个Re独立地为氧代基(C＝O)、羟基或氨基；
各个R c-1-1和R c-1-2独立地为卤素；
各个5～12元杂芳基、4～6元杂环烷基和4～10元杂环烷基中杂原子选自N、O或S，杂原子数为1个、2个或3个。
某一方案中，所述结构通式如式(III)所示化合物，或其药学上可接受的盐中，
R1和R2各自独立地为氢、C1-C6烷基、5～12元杂芳基、3～6元环烷基、6～14元芳基、-ORa或被一个或多个Rb取代的6～14元芳基；
Ra为4～6元杂环烷基；
各个Rb独立地为卤素或C1-C6烷基；
X为-C(＝O)-(CH2)n-、-C(＝O)-NH-(CH2)n-、-SO2-(CH2)n-、-SO2-NH-(CH2)n-、-C(＝O)-(CH＝CH)m-(CH2)n-或-(CH2)n-，其中各个n独立地为0、1、2、3或4；m为0、1或2；
R4为羟基、C1-C6烷基、4～10元杂环烷基、-NH-(SO2)-Rc、-NH-(CH2)k-Rd或被一个或多个Re取代的4～10元杂环烷基；k为0、1、2、3或4；
Rc为6～14元芳基、被一个或多个Rc-1取代的6～14元芳基或5～12元杂芳基；
Rd为6～14元芳基或4～6元杂环烷基；
各个Rc-1独立地为羟基、氰基、C1-C6烷基、被一个或多个Rc-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、被一个或多个Rc-1-2取代的C1-C6烷氧基或-NHC(＝O)-Rc-1-3；
各个Re独立地为氧代基(C＝O)、羟基或氨基；
各个Rc-1-1和Rc-1-2独立地为卤素；
Rc-1-3为C1-C6烷基；
各个5～12元杂芳基、4～6元杂环烷基和4～10元杂环烷基中杂原子选自N、O或S，杂原子数为1个、2个或3个。
某一方案中，Ra为4～6元杂环烷基，盐酸与所述4～6元杂环烷基中N原子结合得到所述式(III)所示化合物的盐酸盐。
某一方案中，Re为氨基，盐酸与氨基结合得到所述结构通式如式(III)所示化合物的盐酸盐。
某一方案中，所述式(III)所示化合物药学上可接受的盐优选为盐酸盐。
某一方案中，X为化学键、甲基、/>
某一方案中，R1和R2各自独立地为氢、甲基、
某一方案中，R3为
某一方案中，R4为
某一方案中，所述如式(III)所示的化合物，或其药学上可接受的盐为如下任一化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的物质A和药用辅料；所述物质A为上述如式(I)所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药；
优选地，所述物质A为上述式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防肿瘤，所述物质A为如式(I)所示化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、酯或其前药；
其中，R1、R2、X和R3如本发明任一项所述；
优选地，所述肿瘤为乳腺癌、结肠癌、肝癌、多发性骨髓瘤、肉瘤、肺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤或皮肤癌，进一步优选地，所述肿瘤为乳腺癌、结肠癌或肝癌。
某一方案中，所述应用中，所述物质A为上述式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种治疗和/或预防肿瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A，所述物质A为式(I)所示化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、酯或其前药；
其中，R1、R2、X和R3如本发明任一项所述；
优选地，所述肿瘤为乳腺癌、结肠癌、肝癌、多发性骨髓瘤、肉瘤、肺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤或皮肤癌，进一步优选地，所述肿瘤为乳腺癌、结肠癌或肝癌。
某一方案中，所述方法中，所述物质A为上述式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含物质A和免疫检查点抑制剂(immunecheckpoint inhibitor,ICI)，其中所述物质A为式(I)所示化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、酯或其前药；优选地，所述免疫检查点抑制剂为PD-1，进一步优选地，所述物质A为式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种药物组合物，包括至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂；所述活性组分包括前述技术方案所述与β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂或上述技术方案所述方法制备得到的与β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂，及上述小分子抑制剂的异构体、药学上可接受的盐或酯中的任意一种或多种。
在本发明中，所述药物组合物中的活性组分还可以与其他具有治疗效果或增强治疗效果、降低毒副作用、延长代谢时间的有效成分共同组成药物组合物。
本发明还提供了所述与β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂、前述技术方案所述方法制备得到的与β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂或上述技术方案所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明优选的，所述肿瘤包括乳腺癌、结肠癌、肝癌、多发性骨髓瘤、肉瘤、肺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌。
本发明通过实验证实，本发明所述与β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂对人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人乳腺癌细胞MDA-MB-468、人结肠癌细胞HCT-116、人肝癌细胞株HepG2等肿瘤细胞株具有抗增殖抑制作用，可应用于治疗人或动物细胞增殖性相关的实体瘤或血癌的药物中。
本发明还提供了上述式(I)所示化合物的制备方法，其可由如下任一方案制备得到：
方案(1)：溶剂中，在催化剂作用下，将式(III-4)所示化合物进行如下所示水解反应，得到式(III-3)所示化合物
其中，环A、R1、R2、X和R4如本发明任一项所述；
方案(2)：溶剂中，在催化剂作用下，将式(III-3)所示化合物与NH2-Rg进行如下所示的酰胺化反应得到式(III-5)所示化合物；
其中，Rg为-(CH2)k-Rd或-(SO2)-Rc；
环A、K、R1、R2、X、Rd和Rc如本发明任一项所述；
方案(3)：溶剂中，在催化剂作用下，将式(III-3)所示化合物与H-R4进行如下所示的酰化反应得到式(III-6)所示化合物；
其中，R4为4～10元杂环烷基或被一个或多个Re取代的4～10元杂环烷基；
环A、R1、R2、Re、X、4～10元杂环烷基如本发明任一项所述。
某一方案中，所述制备方法中，所述方案(1)中，所述溶剂为本领域此类反应常规溶剂，例如四氢呋喃、甲醇和水中一种或多种，优选为四氢呋喃/甲醇/水＝3:1:1的混合溶剂。
某一方案中，所述制备方法中，所述方案(1)中，所述催化剂为本领域此类反应常规催化剂，例如氢氧化锂。
某一方案中，所述制备方法中，所述方案(1)中，所述水解反应结束后加入布朗斯特酸，例如盐酸，所述布朗斯特酸加入后体系pH为3-4。
某一方案中，所述制备方法中，所述方案(1)中，所得式(III-3)所示化合物可进一步在盐酸的二氧六环溶液发生成盐反应。
某一方案中，所述制备方法中，所述方案(2)中，所述溶剂为本领域此类反应常规溶剂，例如DCM。
某一方案中，所述制备方法中，所述方案(2)中，所述催化剂为本领域此类反应常规催化剂，例如1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和/或4-二甲氨基吡啶。
某一方案中，所述制备方法中，所述方案(3)中，所述溶剂为本领域此类反应常规溶剂，例如二氯甲烷和/或DMF。
某一方案中，所述制备方法中，所述方案(3)中，所述催化剂为本领域此类反应常规催化剂，例如三乙胺和/或HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)。
某一方案中，所述制备方法中，所述方案(3)中，所得所述式(III-6)所示化合物可进一步在盐酸的二氧六环溶液发生成盐反应。
本发明提供了一种式(III-4)所示化合物，
其中，R4为C1-C6烷氧基，环A、X、R1和R2如本发明任一项所述。
某一方案中，所述式(III-4)所示化合物中，R4中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基，例如甲氧基。
某一方案中，所述式(III-4)所示化合物为如下任一化合物：
2-(3-(1-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯；
2-(3-(1-(3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯；
2-(3-(1-(3-(苯并[b]噻吩-6-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-(1-(3-环己基苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-甲基-2-(3-(1-(3-(噻吩-3-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸甲酯；
2-甲基-2-(3-(1-(3-(噻吩-2-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸甲酯；
2-(3-(1-(3-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-(1-(4'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯；
2-(3-(1-([1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-(1-([1,1'-联苯基]-4-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-(1-((3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯；
2-(3-(1-((3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯；
2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-甲基-2-(3-(1-((3-(噻吩-3-基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸甲酯；
2-(3-(1-([1,1'-联苯基]-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-(1-((3-环己基苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-甲基-2-(3-(1-((3-(噻吩-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸甲酯；
2-(3-(1-((3-(苯并[b]噻吩-6-基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯；
2-(3-(1-((3'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-(1-((4'-(叔丁基)-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯；
2-(3-(1-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯；
2-(3-(1-((3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯；
2-(3-(1-((3,4-二甲基苄基)氨基甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-(1-(3-(3,4-二甲基苯基)丙基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-(1-2-(4-异丙基苯基乙酰基)哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
3-(3-(3-(4-异丙基苯基丙烯酰基)哌啶-3-基苯氧基-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-(1-(4-异丙基苯甲酰基)哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-(1-(4-异丙基苄基)氨甲酰基哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-1-联苯)-4-羰基哌啶-3-苯氧基-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-1-(3'-异丙基联苯)-3-磺酰基哌啶-3-基苯氧基-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-1-叔丁基)-3-磺酰基-3-磺酰基哌啶-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-(1-(3-异丙基苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯。
本发明还提供了上述技术方案所述与β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
将式(V)化合物与式(VI)化合物进行偶联反应，得到式(VII)中间体化合物；
所述偶联反应试剂选自三乙胺、二氯甲烷、HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、DMF、钯碳和Xantphos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)中的一种或多种；
/>
其中，
环A’选自环A或环A的前体化合物；
Y选自X或X的前体基团；
R5选自R3或R3的前体基团，或可被R3或R3的前体基团取代的卤素、羟基、羧基、氨基、酰基、酰胺基、烷氧基、烷胺基、巯基、磺酰基、烃基、芳基、杂芳基或杂环基；
R8为能与哌啶环中1-NH反应的基团；
R6、R7独立地选自R6/R7或R6/R7的前体基团，或可被R6/R7或R6/R7的前体基取代的卤素、羟基、羧基、氨基、酰基、酰胺基、烷氧基、烷胺基、巯基、磺酰基、烃基、芳基、杂芳基或杂环基。
优选的，式(V)化合物的制备方法包括：
5-吡啶硼酸与式(III)化合物进行第一反应，得到式(IV)化合物；
式(Ⅳ)化合物进行第二反应，得到式(Ⅴ)化合物；
所述第一反应的条件包括反应物在碱性条件下加热；
所述第二反应为催化加氢反应，催化剂选自Pt、Pd或Ni类催化剂；
优选地，式(Ⅱ)化合物的制备方法包括以下步骤：
将式(Ⅷ)化合物与式(Ⅵ)化合物偶联，得到式(Ⅸ)中间体化合物；
所述偶联反应试剂选自三乙胺、二氯甲烷、HATU、DMF、钯碳和Xantphos中的一种或多种；
其中，
环A”选自取代或非取代的苯或其前体基团；
R9选自R4或R4的前体基团，或可被R4或R4的前体基团取代的卤素、羟基、羧基、氨基、酰基、酰胺基、烷氧基、烷胺基、巯基、磺酰基、烃基、芳基、杂芳基或杂环基。
优选的，式(Ⅷ)化合物的制备方法包括：
5-吡啶硼酸与式(Ⅹ)化合物进行第三反应，得到式(Ⅺ)化合物；
式(Ⅺ)化合物与2-溴异丁酸甲酯进行第四反应，得到式(Ⅻ)化合物；
式(Ⅻ)化合物进行第五反应，得到式(Ⅷ)化合物；
所述第三反应的条件包括反应物在碱性条件下加热；
所述第四反应的条件包括反应物在碱性条件下加热；
所述第五反应为催化加氢反应，催化剂选自Pt、Pd或Ni类催化剂；
其中，
R10选自可与2-溴异丁酸甲酯发生取代反应的基团；
R9选自R4或R4的前体基团，或可被R4或R4的前体基团取代的卤素、羟基、羧基、氨基、酰基、酰胺基、烷氧基、烷胺基、巯基、磺酰基、烃基、芳基、杂芳基或杂环基。
术语解释：
除非另有说明，本发明中术语有如下定义：
术语“异构体”包括但不限于对映异构体、非对映异构体、对映异构体和非对映异构体的混合物、互变异构体、外消旋混合物与非对映异构体的混合物，及其药学上可接受的盐。除非另做说明，当未具体指明异构体组分时，包括所有可能的异构体。
术语“药学上可接受的盐”是指通过形成本发明所述与β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂其酸式或碱式盐修饰的化合物，包括但不限于无机酸的盐，选自例如，盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐和硝酸盐；以及有机盐的盐，选自例如苹果酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、链烷酸盐如乙酸盐，以及HOOC-(CH2)n-COOH的盐，其中n选自0-4。如果化合物作为酸加成盐获得，则游离碱可以通过碱化酸式盐的溶液而获得。相反地，如果产物是游离碱，加成盐(例如药学上可接受的加成盐)可以通过将游离碱溶于合适的有机溶剂并且用酸处理溶液而制备，与由碱性化合物制备酸加成盐的常规过程一致。本领域技术人员应了解无需过度实验而可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。具体可参见Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth,2011,2nd Revised Edition)，例如盐酸盐。
术语“药学上可接受的酯”是指通过形成本发明所述小分子抑制剂的酯类衍生物，例如小分子抑制剂与甲醇酯化反应得到甲酯衍生物。
术语“药学上可接受的前药”是具有在体内外形成本发明所述小分子抑制剂的前体化合物。
术语“芳环”或“芳基”是指5-12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳环的非限制性实例有：苯环、联苯、萘环和蒽环。
术语“杂芳环”或“杂芳基”是指5-12个环原子的不饱和的碳环，其中一个或多个碳被杂原子例如氧、氮、硫等置换。杂芳环可以是单环，也可以是双环，即通过两个环稠合而成。具体的杂环芳基可以是：吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、吡唑基、苯并吡唑基、吲哚基、二氧戊环基、苯并[1,3]二氧戊环基、噁唑基、苯并噁唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基或苯并噻唑基等。
术语“脂肪环”或“环烷基”是指具有3碳原子以上的饱和单环碳环，除非指明不同数目的原子及饱和度。“脂肪环”或“环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基如上所定义。本发明所用“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴。
术语“杂环的”或“杂环”或“杂环基”指的是选自如下的环：4-12元的单环、双环和三环的饱和和部分不饱和的环，其除了选自氧、硫和氮的1、2、3或者4个杂原子外包含至少一个碳原子。“杂环的”或“杂环”或“杂环基”也指与5、6和/或7元环烷基、碳环芳族或杂芳族环稠合并包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环，条件是当杂环与碳环芳族或杂芳族环稠合时连接点在杂环上，且当杂环与环烷基稠合时连接点可在环烷基或杂环上。“杂环的”或“杂环”或“杂环基”也指包含至少一个选自N、O和S的杂原子的脂族螺环，条件是连接点在杂环上。连接点可以是杂环中的碳原子或杂原子。杂环不是本文中定义的杂芳基。
术语“稠环”指的是如下的多环体系例如二环或三环体系，其中两个环仅共享两个环原子和一个键。稠环的实例可以包括稠合的双环烷基环，如由7-12个环原子排列组成的选自上述[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环体系的双环；稠合双环芳基环，例如上述7-12元双环芳基环体系，稠合的三环芳基环，例如上述10-15元三环芳基环体系；稠合的双环杂芳基环，例如上述8-12元双环杂芳基环，稠合的三环杂芳基环，例如上述11-14元三环杂芳基环；以及上述稠合的双环或三环杂环基环。
术语“-”是指该基团通过该位点与分子其余部分相连。例如，“CH3O-”是指烷氧基。
术语是指该结构片段通过该位点与分子其余部分相连。
术语“药学上可接受”是指相对无毒、安全、适合于患者使用。
术语“药用辅料”是指除活性药物成分以外，包含在药物制剂中的所有物质，一般分为赋形剂和附加剂两大类。具体可参见《中华人民共和国药典(2020年版)》、Handbook ofPharmaceutical Excipients(Paul J Sheskey,Bruno C Hancock,Gary P Moss,David JGoldfarb,2020,9th Edition)。
术语“治疗”是指消除病因或缓解症状。
术语“预防”是指降低发生疾病的风险。
术语“患者”是指需要接受治疗或预防疾病的任何动物，通常是哺乳动物，例如人类。哺乳动物包括但不限于：牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人类等。
术语“治疗有效量”是指给予患者的、足以有效治疗疾病的化合物的量。治疗有效量将根据化合物种类、疾病种类、疾病的严重度、患者的年龄等变化，但可由本领域技术人员视情况调整。
表述“被一个或多个基团A取代的基团B”是指基团B中的一个或多个氢原子独立地被基团A替代。当同时出现多个A基团时，如无特别说明，它们的定义互相独立、互不影响。
术语“氧代基”是指＝O，氧原子替代同一原子上的两个氢，例如，亚甲基(-(CH2-)被氧代后为羰基(-C(＝O)-)。
术语“烷基”是指具有指定碳原子数的、直链或支链的、饱和的一价烃基。例如，C1-C6烷基(C1-6烷基)或C4-C20烷基(C4-20烷基)，优选C1-C4烷基(C1-4烷基)或C9-C15烷基(C1-6烷基)。烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1.本发明所述与β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂为一种新型苯基哌啶类化合物，其结构新颖，药理活高、安全性好，具有如下一个或多个优点：
(1)与β-catenin/BCL9蛋白-蛋白的亲和力较高，具有阻断Wnt通路激活的作用，并可透过细胞膜抑制肿瘤细胞；
(2)对肿瘤细胞具有选择性抑制作用，在体外实验中对人乳腺癌细胞、人结肠癌细胞、人肝癌细胞均显示出较高的抑制活性，对人正常细胞的抑制活性较低，显示出较低的毒副作用。
(3)对hERG钾离子通道的抑制浓度较高，潜在的心脏毒性较低；
(4)肝微粒体代谢稳定；
(5)在动物实验中表现出显著的抑制肿瘤生长作用，可对多种肿瘤细胞产生抑制作用。
2.本发明提供的与β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂制备方法条件简单，原料易得，制备成本低。
附图说明
图1为实施例36中结肠癌小鼠模型不同化合物的体内药效结果比较图。
图2为结肠癌小鼠模型用药后肿瘤体积变化。
图3为结肠癌小鼠模型用药后体重变化。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1 2-(3-(1-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-1的制备
步骤a:3-(吡啶-3-基)苯酚，化合物3的制备
将化合物1(200mg,1.16mmol)和化合物2(171mg,1.39mmol)溶解于乙醇/甲苯(1:2,30mL)的溶液中，随后加入2M的碳酸钠溶液(5mL)，在氮气保护下，110℃反应5h，过滤反应液，减压浓缩，使用乙酸乙酯反复萃取反应液，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品使用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得到淡黄色固体120mg，收率60％
步骤b:2-甲基-2-(3-(吡啶-3-基)苯氧基)丙酸甲酯，化合物5的制备
将化合物3(2.5g,14.6mmol)和化合物4(3.2g,17.5mmol)溶解于乙腈(50mL)溶液中，随后加入碳酸钾(4g,29.2mmol)，90℃下反应20h，将反应液减压浓缩得到粗品，粗品使用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6:1-4:1)，得到淡黄色油状物2.5g，收率64％。
步骤c:2-甲基-2-(3-(哌啶-3-基)苯氧基)丙酸甲酯，化合物6的制备
将化合物5(2.7g，9.9mmol)的甲醇(30mL)溶液中，加入1N的盐酸溶液(10mL)，加入催化量的二氧化铂200mg，在50psi的氢气压力下反应5h，将反应液过滤，除去二氧化铂，加入饱和的碳酸氢钠水溶液将反应液Ph调至碱性，使用乙酸乙酯反复萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品使用硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:1-100:5)，得到淡黄色油状物1.3g，收率47％。
步骤d：3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-羧酸甲酯，化合物9的制备
将化合物7(800mg,3.7mmol)和化合物8(669mg,4.5mmol)溶解于甲苯/甲醇/2M碳酸钠(2:1:1，30mL)的溶液中，加入四三苯基膦钯(129mg,0.11mmol)，氮气保护下，110℃反应3h，过滤，减压蒸干反应液，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1-3:1)得到无色油状物870mg，收率98％。
步骤e：3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-羧酸，化合物10的制备
将化合物9(868mg,3.6mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1，25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(758mg,18mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-6:1))得到白色固体760mg，收率86％。
步骤f：2-(3-(1-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯，化合物11的制备将化合物6(500mg,1.8mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中，分别加入化合物9(316mg,1.4mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(836g,1.2mmol)和三乙胺(364mg,3.6mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-6:1))得到无色油状物648mg，收率98％。
步骤g：2-(3-(1-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-1的制备
将中间体2-(3-(1-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯(671mg,1.4mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(290mg,6.9mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1-1:1)得到白色固体201mg，收率32％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79–7.60(m,2H),7.52(dd,J＝15.7,7.9Hz,1H),7.46–7.28(m,3H),7.17(dt,J＝15.4,10.0Hz,2H),7.02–6.86(m,1H),6.77(dd,J＝20.9,11.6Hz,1H),6.71(s,1H),4.70(d,J＝10.4Hz,1H),3.80(t,J＝12.0Hz,1H),3.16(dd,J＝27.0,13.6Hz,1H),2.88(dd,J＝34.1,22.1Hz,2H),2.33(d,J＝13.0Hz,6H),2.15–1.67(m,4H),1.60–1.46(m,6H)。
实施例2
2-(3-(1-(3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-2的制备
参照实施例1得到中间体2-(3-(1-(3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯
将中间体2-(3-(1-(3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯(660mg,1.3mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(279mg,6.6mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1-2:1)得到白色固体50mg，收率8％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76–7.49(m,4H),7.47–7.27(m,3H),7.15(dt,J＝51.3,7.8Hz,1H),7.01–6.85(m,1H),6.74(dd,J＝21.6,13.1Hz,1H),6.67(s,1H),4.68(d,J＝11.9Hz,1H),3.88–3.63(m,1H),3.16(dd,J＝26.3,13.6Hz,1H),2.98–2.69(m,2H),2.02(t,J＝15.5Hz,1H),1.88–1.70(m,2H),1.66–1.41(m,7H)。
实施例3
2-(3-(1-(3-(苯并[b]噻吩-6-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-3的制备
参照实施例1得到中间体2-(3-(1-(3-(苯并[b]噻吩-6-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯
将中间体2-(3-(1-(3-(苯并[b]噻吩-6-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(660mg,1.2mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(245mg,5.8mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1-1:1)得到白色固体130mg，收率22％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.16(d,J＝15.1Hz,1H),8.00–7.85(m,1H),7.88–7.44(m,5H),7.39(s,2H),7.15(dt,J＝53.2,7.7Hz,1H),7.00–6.83(m,1H),6.85–6.61(m,2H),4.69(d,J＝12.0Hz,1H),3.79(t,J＝14.9Hz,1H),3.16(dd,J＝26.5,13.6Hz,1H),2.84(dt,J＝21.9,11.4Hz,2H),2.02(d,J＝11.3Hz,1H),1.98–1.72(m,2H),1.54(dd,J＝47.5,26.4Hz,7H)。
实施例4
2-(3-(1-(3-环己基苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-4的制备
参照实施例1得到中间体2-(3-(1-(3-环己基苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯
将中间体22-(3-(1-(3-环己基苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(530mg,1.1mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(240mg,5.7mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1-1:1)得到白色固体180mg，收率34％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.44–7.07(m,5H),6.92(dd,J＝48.8,20.5Hz,1H),6.77(dd,J＝24.1,15.9Hz,2H),4.69(s,1H),3.85–3.60(m,1H),3.25–2.98(m,1H),2.99–2.47(m,3H),2.12–1.37(m,20H)。
实施例5
2-甲基-2-(3-(1-(3-(噻吩-3-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸，化合物II-5的制备
参照实施例1得到中间体2-甲基-2-(3-(1-(3-(噻吩-3-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸甲酯
将中间体2-甲基-2-(3-(1-(3-(噻吩-3-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸甲酯(600mg,1.3mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(272mg,6.5mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1-1:1)得到白色固体230mg，收率38％。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.80–7.69(m,3H),7.53–7.47(m,3H),7.34(d,J＝5.4Hz,1H),7.26–7.07(m,1H),7.01–6.87(m,1H),6.78(dd,J＝31.3,7.4Hz,1H),6.70(s,1H),4.70(d,J＝11.7Hz,1H),3.91–3.60(m,1H),3.22–3.05(m,1H),3.00–2.63(m,2H),1.97–1.68(m,3H),1.54(d,J＝61.5Hz,7H)。
实施例6
2-甲基-2-(3-(1-(3-(噻吩-2-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸，化合物II-6的制备
参照实施例1得到中间体2-甲基-2-(3-(1-(3-(噻吩-2-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸甲酯
将中间体2-甲基-2-(3-(1-(3-(噻吩-2-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸甲酯(510mg,1.1mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(231mg,5.5mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1-3:1)得到白色固体135mg，收率27％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.80–7.66(m,2H),7.48(dd,J＝24.4,12.8Hz,3H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.21(dd,J＝30.9,23.0Hz,2H),7.02–6.86(m,1H),6.77(dd,J＝25.1,13.9Hz,2H),4.69(d,J＝11.3Hz,1H),3.76(t,J＝12.2Hz,1H),3.14(dd,J＝26.5,13.3Hz,1H),2.95–2.64(m,2H),2.03-1.93(m,1H),2.01–1.41(m,9H)。
实施例7
2-(3-(1-(3-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-7的制备
参照实施例1得到中间体2-(3-(1-(3-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯
将中间体2-(3-(1-(3-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(200mg,0.45mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(93mg,2.2mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1-3:1)得到白色固体25mg，收率10％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.81–7.45(m,5H),7.42–7.24(m,3H),7.28–7.03(m,1H),7.00–6.86(m,1H),6.77(dd,J＝30.9,7.9Hz,2H),4.69(d,J＝11.7Hz,1H),3.78(t,J＝11.0Hz,1H),3.21–3.03(m,1H),3.03–2.62(m,3H),2.15–1.96(m,1H),1.77–1.34(m,8H)。
实施例8
2-(3-(1-(4'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-8的制备
参照实施例1得到中间体2-(3-(1-(4'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯
将中间体2-(3-(1-(4'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯(400mg,0.66mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(182mg,4.3mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1-3:1)得到白色固体150mg，收率46％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.76–7.62(m,2H),7.54(dt,J＝19.8,7.8Hz,3H),7.43–7.28(m,3H),7.26–7.04(m,1H),7.06–6.86(m,1H),6.77(dd,J＝30.9,7.9Hz,2H),4.69(d,J＝11.7Hz,1H),3.78(t,J＝11.0Hz,1H),3.24–3.09(m,1H),3.01–2.68(m,3H),2.01(t,J＝19.8Hz,1H),1.73(dd,J＝38.7,20.3Hz,2H),1.53(d,J＝36.2Hz,6H),1.29(t,J＝6.3Hz,6H)。
实施例9
2-(3-(1-([1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-9的制备
参照实施例1得到中间体2-(3-(1-([1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯
将中间体2-(3-(1-([1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(425mg,0.92mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(195mg,4.65mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1-3:1)得到白色固体126mg，收率30％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.80–7.33(m,9H),7.20(dd,J＝34.3,26.4Hz,1H),6.93(dd,J＝42.9,15.1Hz,1H),6.86–6.62(m,2H),4.70(d,J＝11.5Hz,1H),3.80(d,J＝10.9Hz,1H),3.15(dd,J＝23.8,11.7Hz,1H),2.93-2.79(m,2H),2.03(s,1H),1.98–1.46(m,9H)。
实施例10
2-(3-(1-([1,1'-联苯基]-4-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-10的制备
参照实施例1得到中间体2-(3-(1-([1,1'-联苯基]-4-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯
将中间体2-(3-(1-([1,1'-联苯基]-4-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(350mg,0.76mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(159mg,3.8mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1-3:1)得到白色固体177mg，收率35％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.68(d,J＝26.9Hz,4H),7.55–7.34(m,5H),7.18(d,J＝42.5Hz,1H),7.03–6.87(m,1H),6.76(d,J＝30.5Hz,2H),4.69(d,J＝10.1Hz,1H),3.80(s,1H),3.14(dd,J＝25.8,12.9Hz,1H),2.86(dd,J＝35.0,23.3Hz,2H),2.03(t,J＝10.0Hz,1H),1.81(dd,J＝43.4,32.2Hz,2H),1.66–1.45(m,7H)。
实施例11
2-(3-(1-((3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-11的制备
步骤a：2-(3-(1-((3-溴苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯，化合物13的制备
将化合物6(1g,3.6mmol)溶解于二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(540mg,5.4mmol)搅拌10min，在氮气保护下，加入化合物12(1.1g,4.3mmol)，室温反应24h，直接将反应液蒸干，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1-3:1)得到白色固体1.06g，收率62％。
步骤b:参照实施例1得到2-(3-(1-((3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯
步骤c:2-(3-(1-((3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-11的制备
将中间体2-(3-(1-((3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(1.1g,2.0mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(428mg,10.2mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:2-100:3)得到白色固体500mg，收率48％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.94–7.80(m,2H),7.72–7.59(m,2H),7.38(s,1H),7.36–7.29(m,1H),7.22–7.16(m,1H),7.16–7.07(m,1H),6.81(d,J＝7.7Hz,1H),6.72(dd,J＝4.1,2.1Hz,2H),3.85–3.70(m,2H),2.73(ddd,J＝11.5,8.2,3.5Hz,1H),2.40–2.20(m,8H),1.86–1.71(m,2H),1.71–1.56(m,1H),1.48(t,J＝11.5Hz,6H),1.46–1.34(m,1H)。
实施例12
2-(3-(1-((3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-12的制备
参照实施例11得到中间体2-(3-(1-((3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯
将中间体2-(3-(1-((3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯(377mg,0.71mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(149mg,3.6mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:2-100:3)得到白色固体148mg，收率39％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),8.03(dt,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.95(d,J＝1.5Hz,1H),7.91–7.80(m,1H),7.82–7.65(m,2H),7.64–7.43(m,2H),7.21–7.08(m,1H),6.84(d,J＝7.7Hz,1H),6.70(d,J＝1.5Hz,1H),6.64(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),3.69(dt,J＝20.0,14.2Hz,2H),2.81–2.64(m,1H),2.41–2.30(m,2H),1.80–1.26(m,10H)。
实施例13
2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-13的制备
参照实施例11得到中间体2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯
将中间体2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(330mg,0.61mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(129mg,3.1mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:2-100:3)得到白色固体101mg，收率32％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.80–7.66(m,2H),7.48(dd,J＝24.4,12.8Hz,3H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.21(dd,J＝30.9,23.0Hz,2H),7.02–6.86(m,1H),6.77(dd,J＝25.1,13.9Hz,2H),4.69(d,J＝11.3Hz,1H),3.76(t,J＝12.2Hz,1H),3.14(dd,J＝26.5,13.3Hz,1H),2.95–2.64(m,2H),1.99(dd,J＝34.5,7.5Hz,1H),2.01–1.41(m,9H)。
实施例14
2-甲基-2-(3-(1-((3-(噻吩-3-基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸，化合物II-14的制备
参照实施例11得到中间体2-甲基-2-(3-(1-((3-(噻吩-3-基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸甲酯
将中间体2-甲基-2-(3-(1-((3-(噻吩-3-基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸甲酯(280mg,0.56mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(94mg,2.2mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:2-100:3)得到白色固体115mg，收率46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),8.12–8.02(m,2H),7.98(s,1H),7.66(dtd,J＝6.4,5.1,2.1Hz,4H),7.16(t,J＝7.9Hz,1H),6.83(d,J＝7.7Hz,1H),6.71(d,J＝1.9Hz,1H),6.64(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),3.91–3.54(m,2H),2.79–2.66(m,1H),2.40–2.28(m,2H),1.77(dd,J＝8.4,4.9Hz,2H),1.67–1.51(m,1H),1.51–1.36(m,7H)。
实施例15
2-(3-(1-([1,1'-联苯基]-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-15的制备
参照实施例11得到中间体2-(3-(1-([1,1'-联苯基]-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯
将中间体2-(3-(1-([1,1'-联苯基]-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(420mg,0.85mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(178mg,4.2mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:2-100:3)得到白色固体101mg，收率24％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),8.02(d,J＝6.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.74(dd,J＝12.2,7.7Hz,4H),7.56–7.46(m,2H),7.44(t,J＝7.2Hz,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),6.85(d,J＝7.4Hz,1H),6.70(d,J＝32.4Hz,1H),6.65(d,J＝7.9Hz,1H),3.80–3.56(m,2H),2.74(t,J＝11.0Hz,1H),2.48(d,J＝37.5Hz,1H),2.39(t,J＝9.0Hz,1H),1.82–1.40(m,10H)。
实施例16
2-(3-(1-((3-环己基苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-16的制备
参照实施例11得到中间体2-(3-(1-((3-环己基苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯
将中间体2-(3-(1-((3-环己基苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(190mg,0.38mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(71mg,1.7mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:2-100:3)得到白色固体110mg，收率30％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.10(t,J＝7.9Hz,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),6.69–6.52(m,2H),3.58(dd,J＝31.0,9.9Hz,2H),2.71–2.48(m,2H),2.25–2.13(m,2H),1.77–1.57(m,7H),1.55–1.18(m,13H)。
实施例17
2-甲基-2-(3-(1-((3-(噻吩-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸，化合物II-17的制备
参照实施例11得到中间体2-甲基-2-(3-(1-((3-(噻吩-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸甲酯
将中间体2-甲基-2-(3-(1-((3-(噻吩-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸甲酯(190mg,0.38mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(71mg,1.7mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:2-100:3)得到白色固体110mg，收率30％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝5.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.72–7.63(m,4H),7.23–7.14(m,2H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(s,1H),6.65(d,J＝8.1Hz,1H),3.70(dd,J＝36.0,10.2Hz,2H),2.73(dd,J＝15.3,7.3Hz,1H),2.44–2.26(m,2H),1.77(dd,J＝17.2,7.0Hz,2H),1.67–1.40(m,8H)。
实施例18
2-(3-(1-((3-(苯并[b]噻吩-6-基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-18的制备
参照实施例11得到中间体2-(3-(1-((3-(苯并[b]噻吩-6-基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯
将中间体2-(3-(1-((3-(苯并[b]噻吩-6-基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯(310mg,0.57mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(119mg,2.8mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:2-100:3)得到白色固体123mg，收率24％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.18(s,1H),8.08–7.88(m,3H),7.82–7.56(m,4H),7.40(d,J＝5.4Hz,1H),7.21–7.12(m,1H),6.83(d,J＝7.7Hz,1H),6.79–6.68(m,2H),3.83(d,J＝11.3Hz,2H),2.87–2.63(m,1H),2.49–2.21(m,2H),1.92–1.45(m,10H)。
实施例19
2-(3-(1-((3'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-19的制备
参照实施例11得到中间体2-(3-(1-((3'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯
将中间体2-(3-(1-((3'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(400mg,0.75mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(57mg,3.8mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:2-100:3)得到白色固体201mg，收率56％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05–7.93(m,1H),7.89(s,1H),7.79–7.65(m,2H),7.55–7.47(m,2H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(t,J＝7.8Hz,1H),6.76(t,J＝12.2Hz,1H),6.67(dd,J＝13.5,5.3Hz,2H),3.68(dt,J＝19.9,11.1Hz,2H),2.97(hept,J＝6.8Hz,1H),2.71(dd,J＝15.2,7.3Hz,1H),2.35(t,J＝11.2Hz,2H),1.74(s,2H),1.63–1.49(m,1H),1.50–1.35(m,7H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H)。
实施例20
2-(3-(1-((4'-(叔丁基)-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-20的制备
参照实施例11得到中间体2-(3-(1-((4'-(叔丁基)-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯
将中间体2-(3-(1-((4'-(叔丁基)-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯(300mg,0.55mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(115mg,2.8mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:2-100:3)得到白色固体121mg，收率46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06–7.94(m,1H),7.89(s,1H),7.76–7.67(m,2H),7.69–7.60(m,2H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.15(t,J＝7.9Hz,1H),6.83(d,J＝7.7Hz,1H),6.68(d,J＝15.1Hz,1H),6.64(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),3.77–3.66(m,2H),2.71(dt,J＝22.4,7.4Hz,1H),2.41–2.26(m,2H),1.76(dd,J＝8.3,4.9Hz,2H),1.58(dt,J＝13.2,7.9Hz,1H),1.49–1.38(m,7H),1.30(d,J＝6.4Hz,9H)。
实施例21
2-(3-(1-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-21的制备
步骤a：2-(3-(1-(3-溴苯基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯，化合物17的制备
将化合物6(1g,3.6mmol)和化合物16(1g,4.3mmol)溶解于甲苯(50mL)中，分别加入醋酸钯(20mg,0.07mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(80mg,0.14mmol)和碳酸铯(1.63g，5mmol)，在氮气保护下，80℃反应过夜，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100:2-100:3)得到白色固体101mg，收率24％。
步骤b：参照实施例1得到2-(3-(1-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯
步骤c：2-(3-(1-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-21的制备
将中间体2-(3-(1-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯(160g,0.35mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(73mg,1.8mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，烘干得到白色固体120mg，收率77％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.31(d,J＝12.6Hz,1H),7.29–7.21(m,2H),7.22–7.10(m,3H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(dd,J＝11.0,5.0Hz,2H),6.86(s,1H),6.75(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),3.73(t,J＝13.4Hz,2H),2.95–2.69(m,3H),2.28(d,J＝12.1Hz,6H),2.07–1.77(m,3H),1.73–1.43(m,7H)。
实施例22
2-(3-(1-((3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-22的制备
步骤a：2-(3-(1-(3-溴苄基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯，化合物21的制备
将化合物6(1g,3.6mmol)和20(666mg,3.6mmol)溶解于1,2-二氯甲烷(50mL)溶液中，室温搅拌2h，然后加入三氟乙酰基硼氢化钠(1.5g,7.2mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得无色油状物310mg，收率19％。
步骤b：参照实施例1得到2-(3-(1-((3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯
步骤c：2-(3-(1-((3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-22的制备
将中间体2-(3-(1-((3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯(300g,0.69mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(145mg,3.5mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，烘干得到白色固体18mg，收率6％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.77(d,J＝16.8Hz,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.67–7.43(m,4H),7.36(dd,J＝18.8,8.5Hz,1H),7.16(t,J＝8.2Hz,1H),6.79(d,J＝7.5Hz,3H),4.35(q,J＝13.0Hz,2H),3.45(t,J＝13.0Hz,2H),3.10–2.90(m,3H),1.92–1.77(m,1H),1.71(dd,J＝25.2,11.1Hz,1H),1.53(d,J＝4.1Hz,6H)。
实施例23
(3S)-3-((5-(3-(3-((2-羧基丙烷-2-基)氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)吡咯烷-1-氯化铵，化合物II-23的制备
步骤a；(S)-3-(2-溴-4-(甲氧羰基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，化合物26的制备
将化合物24(1g,4.33mmol)、化合物25(811mg,4.3mmol)和三苯基磷(1.4mmol,5.2mmol)溶解于甲苯(50mL)溶液中，在氮气保护下，0℃加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.0g,5.2mmol)，逐渐转至室温反应5h，加入10％的氢氧化钠溶液，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-7：1)，得无色油状物1.7mg，收率94％。
步骤b：参照实施例1得到(S)-3-((3',4'-二氟-5-(甲氧基羰基)-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
步骤c：参照实施例1得到(S)-6-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-3',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羧酸
步骤d：参照实施例1得到叔丁基(3S)-3-((3'，4'-二氟-5-(3-(3-((1-甲氧基-2-甲基-1-氧丙烷-2-基)氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸盐
步骤e：参照实施例1得到2-(3-(1-(6-(((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-3',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸
步骤f：(3S)-3-((5-(3-(3-((2-羧基丙烷-2-基)氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)吡咯烷-1-氯化铵，化合物II-23的制备
将中间体2-(3-(1-(6-(((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-3',4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(100mg,0.15mmol)溶解于4M盐酸二氧六环溶液(15mL)，室温反应2h，蒸干反应液，得到白色固体77mg，收率85％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.31(d,J＝12.6Hz,1H),7.29–7.21(m,2H),7.22–7.10(m,3H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(dd,J＝11.0,5.0Hz,2H),6.86(s,1H),6.75(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),3.73(t,J＝13.4Hz,2H),2.95–2.69(m,3H),2.28(d,J＝12.1Hz,6H),2.07–1.77(m,3H),1.73–1.43(m,7H)。
实施例24
(3S)-3-(4-(3-(3-((2-羧基丙烷-2-基)氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-2-环己基苯氧基)吡咯烷-1-氯化铵，化合物II-24的制备
参照实施例23得到中间体2-(3-(1-(4-(((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-3-环己基苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸
将中间体2-(3-(1-(4-(((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)氧基)-3-环己基苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸(125mg,0.20mmol)溶解于4M盐酸二氧六环溶液(15mL)，室温反应2h，蒸干反应液，得到白色固体85mg，收率74％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.38–7.07(m,3H),7.04–6.89(m,1H),6.89–6.60(m,2H),5.24(s,1H),4.63(s,1H),3.82–3.42(m,5H),3.26–2.66(m,4H),2.29-2.26(m,2H),2.10–2.00(m,1H),1.94–1.66(m,7H),1.57–1.19(m,11H)。
实施例25
4-(2-(3-(1-((3'，4'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-氯化铵，化合物II-25的制备
步骤a：参照实施例1得到叔丁基4-(2-(3-(1-((3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-羧酸酯
步骤b：将中间体叔丁基4-(2-(3-(1-((3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-羧酸酯(230mg,0.34mmol)溶解于4M盐酸二氧六环溶液(15mL)，室温反应2h，蒸干反应液，得到白色固体130mg，收率63％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,2H),7.97(dd,J＝5.5,2.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.75–7.63(m,2H),7.49(s,1H),7.43(d,J＝5.7Hz,1H),7.32–7.18(m,2H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),6.64(dd,J＝11.6,3.4Hz,2H),3.95(s,1H),3.73–3.64(m,4H),3.54–3.45(m,1H),2.93(s,2H),2.72(dd,J＝28.2,16.9Hz,3H),2.41–2.20(m,8H),1.74(t,J＝18.9Hz,2H),1.62–1.39(m,8H)。
实施例26
4-(2-(3-(1-(3-环己基苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-氯化铵，化合物II-26的制备
参照实施例25得到中间体4-(2-(3-(1-(3-环己基苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将中间体叔丁基4-(2-(3-(1-(3-环己基苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(120mg,0.19mmol)溶解于4M盐酸二氧六环溶液(15mL)，室温反应2h，蒸干反应液，得到白色固体60mg，收率57％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.31(d,J＝12.6Hz,1H),7.29–7.21(m,2H),7.22–7.10(m,3H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.95(dd,J＝11.0,5.0Hz,2H),6.86(s,1H),6.75(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),3.73(t,J＝13.4Hz,2H),2.95–2.69(m,3H),2.28(d,J＝12.1Hz,6H),2.07–1.77(m,3H),1.73–1.43(m,7H)。
实施例27
2-(3-(1-((3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基-N-(苯磺酰基))丙酰胺，化合物II-27的制备
步骤a：将化合物II-11(200mg,0.39mmol)和化合物34(61mg,0.39mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(113mg,0.59mmol)和4-二甲氨基吡啶(95mg,0.78mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体50mg，收率20％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(d,J＝147.9Hz,1H),7.89(dd,J＝27.4,21.5Hz,4H),7.76–7.36(m,7H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(t,J＝7.8Hz,1H),6.84(d,J＝7.3Hz,1H),6.62(s,1H),6.45(d,J＝7.9Hz,1H),3.68(dd,J＝34.6,10.2Hz,2H),2.61(t,J＝8Hz,1H),2.42–2.18(m,8H),1.78-1.56(m,3H),1.49–1.28(m,7H)。
实施例28
2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基-N-(苯磺酰基)丙酰胺，化合物II-28的制备
将II-13(50mg,0.09mmol)和化合物34(14mg,0.09mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(27mg,0.14mmol)和4-二甲氨基吡啶(22mg,0.18mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体30mg，收率22％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),8.02–7.93(m,1H),7.90–7.66(m,5H),7.59(dd,J＝31.4,19.7Hz,5H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),6.99(t,J＝7.8Hz,1H),6.79(d,J＝6.4Hz,1H),6.59(s,1H),6.43(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),3.67(dd,J＝39.1,11.3Hz,2H),3.01–2.83(m,1H),2.67–2.53(m,1H),2.41–2.26(m,2H),1.80–1.16(m,18H)。
实施例29
2-(3-(1-(3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基-N-(苯磺酰基)丙酰胺，化合物II-29的制备
将II-2(580mg,1.2mmol)和化合物34(171mg,1.1mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(347mg,1.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(296mg,2.4mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体177mg，收率25％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.01(dd,J＝22.3,7.5Hz,2H),7.65(ddd,J＝23.3,21.5,7.5Hz,7H),7.53–7.26(m,3H),7.14–6.42(m,4H),4.69(dd,J＝21.5,13.1Hz,1H),3.74(dd,J＝38.0,12.6Hz,1H),3.23–3.06(m,1H),2.99–2.78(m,1H),2.80–2.57(m,1H),2.08–1.55(m,4H),1.49–1.31(m,6H)。
实施例30 2-(3-(1-((3,4-二甲基苄基)氨基甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物Ⅰ-1的制备
参照实施例1得到中间体2-(3-(1-((3,4-二甲基苄基)氨基甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯
将中间体2-(3-(1-((3,4-二甲基苄基)氨基甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(700mg,1.6mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(335mg,8.0mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1-2:1)得到白色固体280mg，收率40％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),7.19(t,J＝7.9Hz,1H),7.08–6.97(m,3H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝7.7Hz,1H),6.74(s,1H),6.64(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),4.13(t,J＝16.4Hz,2H),4.05(d,J＝4.4Hz,1H),2.75–2.61(m,2H),2.18(d,J＝5.9Hz,6H),1.87(d,J＝11.7Hz,1H),1.77–1.51(m,2H),1.54–1.38(m,7H)。
实施例31 2-(3-(1-(3-(3,4-二甲基苯基)丙基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物Ⅰ-2的制备
参照实施例1得到中间体2-(3-(1-(3-(3,4-二甲基苯基)丙基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯。将中间体2-(3-(1-(3-(3,4-二甲基苯基)丙基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(625mg,1.5mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(310mg,7.4mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100：5-100:10)得到白色固体270mg，收率45％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.12(t,J＝7.9Hz,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.88(d,J＝7.1Hz,1H),6.75(t,J＝9.6Hz,1H),6.72(s,1H),6.64(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),3.05(t,J＝11.5Hz,2H),2.76(dd,J＝15.7,7.5Hz,1H),2.50–2.42(m,4H),2.30–2.09(m,8H),1.80-1.67(m,4H),1.58–1.40(m,8H)。
实施例32 2-(3-(1-(2-(4-异丙基苯基)乙酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-30的制备
参照实施例1得到中间体2-(3-(1-2-(4-异丙基苯基乙酰基)哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯
将中间体2-(3-(1-2-(4-异丙基苯基乙酰基)哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(360mg,0.82mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(172mg,4.1mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1-3:1)得到白色固体130mg，收率51％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06-7.24(m,5H),6.70-6.89(m,2H),6.50-6.54(m,1H),4.54-4.63(m,1H),3.87-4.02(m,1H),3.66-3.81(m,2H),2.84-3.09(m,2H),2.52-2.70(m,1H),1.99-2.12(m,1H),1.63-1.93(m,3H),1.53-1.54(m,7H),1.22-1.28(m,6H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ178.75,178.51,172.18,171.98,157.14,157.09,148.87,148.70,145.77,145.31,133.87,133.80,130.18,129.96,129.65,129.54,128.04,127.77,124.94,121.84,119.55,119.30,118.58,118.22,80.35,80.25,54.38,47.96,44.47,43.64,43.57,41.85,41.26,35.07,35.00,32.60,32.33,26.86,26.29,25.79-25.90(m),24.56,24.52,24.45.
实施例33 3-(3-(3-(4-异丙基苯基丙烯酰基)哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-31的制备
参照实施例1得到中间体3-(3-(3-(4-异丙基苯基丙烯酰基)哌啶-3-基苯氧基-2-甲基丙酸甲酯
将中间体3-(3-(3-(4-异丙基苯基丙烯酰基)哌啶-3-基苯氧基-2-甲基丙酸甲酯(318mg,0.75mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(157mg,3.8mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1-3:1)得到白色固体60mg，收率23％。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.49-7.58(m,3H),7.18-7.27(m,3H),7.04-7.13(m,1H),6.92(d,1H,J＝7.8Hz),6.85(s,1H),6.77(d,1H,J＝7.8Hz),4.65(t,1H,J＝12.0Hz),4.21-4.30(m,1H),3.16-3.24(m,1H),2.87-2.93(m,1H),2.62-2.80(m,1H),2.00-2.01(m,2H),1.84-1.90(m,1H),1.73-1.77(m,1H),1.52-1.62(m,7H),1.22-1.25(m,6H).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ177.93,167.82,167.81,157.11,152.29,145.94,145.67,144.23,134.18,134.10,130.33,130.24,129.17,127.97,122.04,119.40,118.62,117.44,117.27,80.17,53.68,50.20,47.58,45.01,44.05,43.91,35.27,33.09,32.88,30.76,27.59,26.36,25.79,24.23.
实施例34 2-(3-(1-(4-异丙基苯甲酰基)哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-32的制备
参照实施例1得到中间体2-(3-(1-(4-异丙基苯甲酰基)哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯
将中间体将2-(3-(1-(4-异丙基苯甲酰基)哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(410mg,0.96mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(157mg,4.8mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1-3:1)得到白色固体75mg，收率19％。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.33-7.35(m,4H),7.12-7.21(m,1H),6.88-6.96(m,1H),6.70-6.78(m,2H),4.66(s,1H),3.77(t,1H,J＝13.8Hz),3.06-3.13(m,1H),2.73-2.94(m,3H),2.01-2.04(m,1H),1.51-1.90(m,9H),1.24-1.30(m,6H).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ178.13,178.03,172.64,157.14,152.33,145.84,145.26,134.59,134.49,130.27,128.06,127.96,127.70,121.98,121.64,119.38,118.62,80.19,55.78,49.92,44.86,43.77,35.28,32.76,32.61,27.26,26.32,26.32,26.01,25.82,25.54,24.25.
实施例35 2-(3-(1-(4-异丙基苄基)氨甲酰基哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-33的制备
参照实施例1得到中间体2-(3-(1-(4-异丙基苄基)氨甲酰基哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯
将中间体2-(3-(1-(4-异丙基苄基)氨甲酰基哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(400mg,0.88mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(185mg,4.4mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1-3:1)得到白色固体113mg，收率31％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),7.15-7.20(m,5H),7.06(t,1H,J＝6.0Hz),6.87(d,1H,J＝7.2Hz),6.75(s,1H),6.65(dd,1H,J1＝1.8Hz,J2＝7.8Hz),4.19(d,2H,J＝6.0Hz),4.03-4.06(m,2H),2.82-2.87(m,1H),2.65-2.72(m,2H),2.51-2.56(m,1H),1.87-1.89(m,1H),1.66-1.68(m,1H),1.47-1.59(m,8H),1.18(d,6H,J＝7.2Hz).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ175.18,157.23,155.42,146.48,145.23,138.59,128.97,127.09,125.95,120.29,117.37,115.71,78.23,50.14,43.74,43.32,41.97,33.13,31.56,25.13,25.07,23.99.
实施例36 2-(3-1-联苯)-4-羰基哌啶-3-苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-34的制备
参照实施例1得到中间体2-(3-1-联苯)-4-羰基哌啶-3-苯氧基-2-甲基丙酸甲酯
将中间体2-(3-(1-(4-异丙基苄基)氨甲酰基哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(350mg,0.76mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(159mg,3.8mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1-3:1)得到白色固体177mg，收率53％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63-7.70(m,4H),7.36-7.50(m,5H),7.11-7.21(m,1H),6.88-6.96(m,1H),6.70-6.78(m,2H),4.67(d,1H,J＝10.0Hz),3.78(t,1H,J＝10.8Hz),3.08-3.17(m,1H),2.75-2.90(m,2H),1.99-2.04(m,1H),1.47-1.91(m,9H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ178.14,178.01,172.27,157.10,145.81,145.20,144.07,141.29,135.83,130.30,130.00,128.94,128.52,128.42,128.20,128.07,122.01,121.66,119.40,119.23,118.62,80.20,55.84,49.92,44.84,43.76,32.74,32.51,30.77,30.72,27.25,26.30,25.98,25.82,25.50.
实施例37 2-(3-1-3'-异丙基联苯)-3-磺酰基哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-35的制备
参照实施例11得到中间体2-(3-1-(3'-异丙基联苯)-3-磺酰基哌啶-3-基苯氧基-2-甲基丙酸甲酯
将中间体2-(3-1-(3'-异丙基联苯)-3-磺酰基哌啶-3-基苯氧基-2-甲基丙酸甲酯(400mg,0.76mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(157mg,3.8mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1-3:1)得到白色固体288mg，收率61％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98-8.01(m,1H),7.90(s,1H),7.70-7.73(m,2H),7.49-7.53(m,2H),7.41(t,1H,J＝7.6Hz),7.30(d,1H,J＝7.6Hz),7.11(t,1H,J＝7.6Hz),6.78(d,1H,J＝7.6Hz),6.66-6.70(m,2H),3.66-3.74(m,2H),2.92-3.02(m,1H),2.69-2.74(m,1H),2.33-2.38(m,2H),1.74-1.76(m,2H),1.38-1.60(m,8H),1.23(d,6H,J＝6.4Hz).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ175.99,155.82,149.40,143.82,141.66,138.54,136.59,131.47,130.16,129.19,128.87,126.21,125.16,125.01,124.60,119.66,117.54,116.02,78.80,51.88,45.94,41.47,33.48,29.82,25.41,25.25,24.50,23.84.
实施例38 2-(3-1-叔丁基)-3-磺酰基-3-磺酰基哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-36的制备
参照实施例11得到中间体2-(3-1-叔丁基)-3-磺酰基-3-磺酰基哌啶-2-甲基丙酸甲酯
将中间体2-(3-1-叔丁基)-3-磺酰基-3-磺酰基哌啶-2-甲基丙酸甲酯(300mg,0.55mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(115mg,2.75mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1-3:1)得到白色固体120mg，收率48％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97-8.00(m,1H),7.89(s,1H),7.72(d,2H,J＝5.2Hz),7.64(d,2H,J＝8.4Hz),7.52(d,2H,J＝8.8Hz),7.16(t,1H,J＝8.0Hz),6.83(d,1H,J＝7.6Hz),6.70(s,1H),6.64(dd,1H,J1＝2.0Hz,J2＝8.0Hz),3.65-3.73(m,2H),2.70-2.75(m,1H),2.32-2.39(m,2H),1.75-1.78(m,2H),1.41-1.63(m,8H),1.31(s,9H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ175.15,155.51,150.91,144.09,141.22,136.60,135.60,131.14,130.21,129.15,126.70,126.05,125.99,124.79,120.24,117.50,115.99,78.33,51.83,45.98,41.44,34.34,31.05,29.83,25.24,24.97,24.48.
实施例39N-((4-氰基苯基)磺酰基)-2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰)哌啶-3-基(苯氧基)-2-甲基丙酰胺，化合物II-37的制备
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将II-13(100mg,0.19mmol)和化合物34的衍生物(34mg,0.17mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(55mg,0.28mmol)和4-二甲氨基吡啶(46mg,0.38mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体72mg，收率65％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(t,2H,J＝4.8Hz),7.91(t,1H,J＝1.2Hz),7.83-7.88(m,3H),7.60-7.70(m,2H),7.52(d,2H,J＝8.4Hz),7.29(d,2H,J＝8.4Hz),6.98(t,1H,J＝8.0Hz),6.75(d,1H J＝7.6Hz),6.62(s,1H),6.49(dd,1H,J1＝2.0Hz,J2＝8.0Hz),3.73-3.80(m,2H),2.86-2.92(m,6.9Hz,1H),2.60-2.66(m,1H),2.28-2.38(m,2H),1.74-1.80(m,2H),1.60-1.69(m,1H),1.33-1.42(m,7H),1.22(d,6H,J＝7.2Hz).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ177.48,156.42,150.37,145.80,145.45,143.49,138.17,137.81,133.72,132.29,130.98,130.32,129.83,128.24,128.07,127.11,126.45,122.16,119.03,118.50,118.31,117.45,81.59,53.57,47.54,43.31,34.98,31.50,26.04,25.09,24.36.
实施例40N-苄基-2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基丙酰胺，化合物II-38的制备
将II-13(200mg,0.38mmol)和化合物34的衍生物(32mg,0.34mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(109mg,0.57mmol)和4-二甲氨基吡啶(93mg,0.76mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体151mg，收率65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(t,1H,J＝6.0Hz),7.97-8.00(m,1H),7.89(s,1H),7.68-7.73(m,2H),7.63(d,2H,J＝8.4Hz),7.36(d,2H,J＝8.4Hz),7.12-7.25(m,6H),6.88(d,1H,J＝7.6Hz),6.69-6.73(m,2H),4.26-4.28(m,2H),3.63-3.74(m,2H),2.90-2.97(m,1H),2.67-2.72(m,1H),2.28-2.38(m,2H),1.69-1.77(m,2H),1.42-1.63(m,8H),1.22(d,6H,J＝7.2Hz).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.47,154.87,148.67,143.91,141.30,139.54,136.56,135.96,131.11,130.15,129.08,128.07,127.18,127.11,126.92,126.59,125.96,124.74,120.96,118.72,117.97,80.07,51.79,45.93,42.24,41.36,33.11,29.71,25.13,24.97,24.44,23.75.
实施例41 2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基(苯氧基)-2-甲基-N-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰)丙酰胺，化合物II-39的制备
将II-13(200mg,0.38mmol)和化合物34的衍生物(76mg,0.34mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(109mg,0.57mmol)和4-二甲氨基吡啶(93mg,0.76mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体65mg，收率59％。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.08(d,2H,J＝8.4Hz),7.92(t,1H,J＝1.8Hz),7.87-7.88(m,1H),7.79(d,2H,J＝8.4Hz),7.69-7.71(m,1H),7.64(t,1H,J＝7.8Hz),7.54(d,2H,J＝8.4Hz),7.31(d,2H,J＝7.8Hz),6.95(t,1H,J＝7.8Hz),6.75(d,1H,J＝7.8Hz),6.66(s,1H),6.47(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz),3.75-3.81(m,2H),2.85-2.98(m,1H),2.65-2.70(m,1H),2.31-2.39(m,2H),1.78-1.82(m,2H),1.63-1.69(m,1H),1.39-1.43(m,7H),1.24(d,6H,J＝6.6Hz).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ156.77,150.41,146.49,145.36,143.59,138.26,137.92,132.31,130.98,130.13,129.70,128.24,128.08,127.11,126.67,126.64,125.88,124.08,121.77,119.01,118.08,81.72,53.67,47.57,43.39,35.03,31.52,26.05,25.39,25.36,24.34.
实施例42 2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基(苯氧基)-2-甲基-N-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰)丙酰胺，化合物II-40的制备
将II-13(200mg,0.38mmol)和化合物34的衍生物(76mg,0.34mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(109mg,0.57mmol)和4-二甲氨基吡啶(93mg,0.76mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体95mg，收率62％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),8.08-8.10(m,2H),7.98(d,2H,J＝3.0Hz),7.89(s,1H),7.78-7.80(m,1H),7.71-7.72(m,2H),7.62(d,2H,J＝7.8Hz),7.35(d,2H,J＝7.8Hz),6.96(t,1H,J＝7.8Hz),6.78(d,1H,J＝6.6Hz),6.60(s,1H),6.40(d,1H,J＝7.8Hz),3.64-3.73(m,2H),2.90-2.95(m,1H),2.63-2.66(m,1H),2.31-2.37(m,2H),1.68-1.77(m,2H),1.56-1.58(m,1H),1.33-1.43(m,7H),1.21(d,6H,J＝6.6Hz).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ175.16,155.12,148.64,143.92,141.28,136.59,136.00,131.19,131.09,130.16,128.76,127.09,126.94,126.01,124.77,123.84,120.19,117.74,116.05,80.13,51.75,45.94,41.39,33.11,29.76,24.61,24.48,23.74.
实施例43 2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基(苯氧基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰)-2-甲基丙酰胺，化合物II-41的制备
将II-13(205mg,0.39mmol)和化合物34的衍生物(71mg,0.35mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(111mg,0.58mmol)和4-二甲氨基吡啶(95mg,0.78mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体82mg，收率61％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),7.98-8.00(m,1H),7.89(s,1H),7.81(d,2H,J＝9.0Hz),7.71(d,2H,J＝4.8Hz),7.63(d,2H,J＝8.4Hz),7.36(d,2H,J＝8.4Hz),7.12(d,2H,J＝9.0Hz),7.06(t,1H,J＝7.8Hz),6.88(d,1H,J＝7.2Hz),6.65(s,1H),6.45(dd,1H,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz),3.86(s,3H),3.64-3.73(m,2H),2.91-2.95(m,1H),2.64-2.69(m,1H),2.32-2.38(m,2H),1.69-1.78(m,2H),1.57-1.59(m,1H),1.32-1.42(m,7H),1.22(d,6H,J＝7.2Hz).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ173.06,163.05,154.54,148.67,144.14,141.30,136.56,135.99,131.11,130.18,129.99,129.16,127.11,126.94,125.99,124.77,121.19,118.35,116.97,114.11,79.94,55.76,51.71,45.95,41.33,33.11,29.73,24.43,23.94,23.75.
实施例44 2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基-N-((4-硝基苯基)磺酰)丙酰胺，化合物II-42的制备
将II-13(200mg,0.38mmol)和化合物34的衍生物(69mg,0.34mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(109mg,0.57mmol)和4-二甲氨基吡啶(93mg,0.76mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体82mg，收率61％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.30(d,2H,J＝8.4Hz),7.97-8.02(m,3H),7.89(s,1H),7.71(d,2H,J＝4.8Hz),7.62(d,2H,J＝8.4Hz),7.35(d,2H,J＝7.8Hz),6.98(t,1H,J＝7.8Hz),6.75(d,1H,J＝6.6Hz),6.62(s,1H),6.43(d,1H,J＝8.4Hz),3.63-3.73(m,2H),2.90-2.95(m,1H),2.62-2.66(m,1H),2.31-2.37(m,2H),1.68-1.76(m,2H),1.55-1.57(m,1H),1.34-1.46(m,7H),1.22(d,6H,J＝7.2Hz).13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ155.42,148.91,148.63,143.77,141.27,136.60,136.00,131.09,130.18,128.76,128.63,127.10,126.94,126.01,124.75,123.58,117.46,116.03,80.23,51.83,45.94,41.44,33.11,29.72,24.92,24.49,23.76,23.75.
实施例45N-((4-氟苯基)磺酰基)-2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰)哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基丙酰胺,化合物II-43的制备
将II-13(190mg,0.36mmol)和化合物34的衍生物(56mg,0.32mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(103mg,0.54mmol)和4-二甲氨基吡啶(88mg,0.72mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体79mg，收率65％。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.99-8.01(m,2H),7.92(s,1H),7.88(d,1H,J＝7.8Hz),7.70(d,1H,J＝7.8Hz),7.64(t,1H,J＝7.8Hz),7.54(d,2H,J＝7.8Hz),7.31(d,2H,J＝7.8Hz),7.25(t,2H,J＝8.4Hz),7.01(t,1H,J＝7.8Hz),6.80(d,1H,J＝7.2Hz),6.61(s,1H),6.49(dd,1H,J1＝1.8Hz,J2＝7.8Hz),3.75-3.81(m,2H),2.89-2.94(m,1H),2.63-2.67(m,1H),2.29-2.38(m,2H),1.76-1.81(m,2H),1.63-1.70(m,1H),1.35-1.39(m,7H),1.25(d,6H,J＝7.2Hz).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ176.05,166.88,156.31,150.43,145.59,143.61,138.27,137.93,137.18,132.42,132.35,132.32,130.98,130.41,128.25,128.10,127.13,126.50,122.44,119.10,118.50,117.01,116.86,81.48,53.59,47.56,43.36,35.05,31.56,26.04,24.89,24.86,24.35.
实施例46N-((3-氟苯基)磺酰基)-2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰)哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基丙酰胺,化合物II-44的制备
将II-13(190mg,0.36mmol)和化合物34的衍生物(56mg,0.32mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(103mg,0.54mmol)和4-二甲氨基吡啶(88mg,0.72mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体75mg，收率63％。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.92(t,1H,J＝1.8Hz),7.87-7.88(m,1H),7.75-7.76(m,1H),7.69-7.71(m,1H),7.63-7.66(m,2H),7.53-7.58(m,3H),7.39-7.42(m,1H),7.31(d,2H,J＝7.8Hz),7.00(t,1H,J＝8.4Hz),6.79(d,1H,J＝7.8Hz),6.61(s,1H),6.49(dd,1H,J1＝1.8Hz,J2＝7.8Hz),3.74-3.81(m,2H),2.89-2.94(m,1H),2.64-2.65(m,1H),2.30-2.38(m,2H),1.77-1.82(m,2H),1.64-1.69(m,1H),1.35-1.40(m,7H),1.25(d,6H,J＝7.2Hz).13CNMR(150MHz,CD3OD)δ163.34,156.35,150.42,145.59,143.63,143.26,138.26,137.93,132.32,132.04,131.98,130.97,130.39,128.24,128.09,127.11,126.52,125.11,122.34,121.61,121.48,119.05,118.32,116.41,116.25,81.50,53.55,47.57,43.37,35.05,31.64,26.07,24.97,24.89,24.35.
实施例47 2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基-N-((3-硝基苯基)磺酰)丙酰胺,化合物II-45的制备
将II-13(195mg,0.37mmol)和化合物34的衍生物(67mg,0.33mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(105mg,0.55mmol)和4-二甲氨基吡啶(90mg,0.74mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体82mg，收率66％。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.65(t,1H,J＝1.8Hz),8.39-8.40(m,1H),8.25(d,1H,J＝7.8Hz),7.92(s,1H),7.88(d,1H,J＝7.8Hz),7.70-7.75(m,2H),7.65(t,1H,J＝7.2Hz),7.54(d,2H,J＝7.8Hz),7.30(d,2H,J＝7.8Hz),6.89(t,1H,J＝8.4Hz),6.68(d,1H,J＝7.2Hz),6.62(s,1H),6.43(dd,1H,J1＝1.8Hz,J2＝7.8Hz),3.74-3.81(m,2H),2.88-2.93(m,1H),2.59-2.64(m,1H),2.29-2.37(m,2H),1.76-1.81(m,2H),1.62-1.68(m,1H),1.36-1.44(m,7H),1.24(d,6H,J＝6.9Hz).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ179.82,156.93,150.38,149.16,145.31,145.02,143.60,138.25,137.92,134.57,132.30,131.10,130.96,130.01,128.21,128.08,127.72,127.12,126.52,123.95,121.38,118.82,117.65,81.73,53.63,47.57,43.45,35.03,31.59,26.11,25.54,24.33.
实施例48N-((3-氰基苯基)磺酰基)-2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰)哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基丙酰胺,化合物II-46的制备
将II-13(208mg,0.42mmol)和化合物34的衍生物(70mg,0.38mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(121mg,0.63mmol)和4-二甲氨基吡啶(103mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体75mg，收率67％。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.18-8.19(m,2H),7.97(d,1H,J＝7.8Hz),7.93(s,1H),7.87-7.88(m,1H),7.69-7.72(m,2H),7.64(t,1H,J＝7.8Hz),7.54(d,2H,J＝8.4Hz),7.30(d,2H,J＝8.4Hz),6.97(t,1H,J＝7.8Hz),6.77(d,1H,J＝7.8Hz),6.62(s,1H),6.45(dd,1H,J1＝1.8Hz,J2＝7.8Hz),3.75-3.81(m,2H),2.88-2.93(m,1H),2.62-2.64(m,1H),2.31-2.37(m,2H),1.78-1.82(m,2H),1.64-1.70(m,1H),1.36-1.41(m,7H),1.24(d,6H,J＝7.2Hz).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ177.40,156.48,150.40,145.55,143.59,143.09,138.23,137.90,137.46,133.35,132.84,132.31,131.15,130.96,130.31,128.24,128.10,127.13,126.52,122.11,118.94,118.37,117.92,114.08,81.52,53.55,47.58,43.39,35.03,31.65,26.09,25.10,25.05,24.35.
实施例49 2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基-N-(噻吩-2-基磺酰)丙酰胺,化合物II-47的制备
将II-13(200mg,0.40mmol)和化合物34的衍生物(58mg,0.36mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(115mg,0.60mmol)和4-二甲氨基吡啶(121mg,0.80mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体69mg，收率63％。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.92(s,1H),7.88(d,1H,J＝7.8Hz),7.84(d,1H,J＝4.2Hz),7.78(d,1H,J＝3.0Hz),7.68-7.71(m,1H),7.65(t,1H,J＝7.2Hz),7.54(d,2H,J＝8.4Hz),7.32(d,2H,J＝8.4Hz),7.13(t,1H,J＝4.8Hz),7.03(t,1H,J＝7.8Hz),6.78(d,1H,J＝7.8Hz),6.52-6.55(m,2H),3.74-3.81(m,2H),2.90-2.94(m,1H),2.58-2.62(m,1H),2.27-2.37(m,2H),1.75-1.81(m,2H),1.62-1.68(m,1H),1.39-1.44(m,6H),1.25(d,6H,J＝6.6Hz).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ176.17,156.31,150.44,145.56,143.62,141.16,138.22,137.92,135.50,135.01,132.34,131.01,130.49,128.27,128.24,128.10,127.12,126.50,122.35,118.99,118.71,81.47,53.55,48.86,48.71,48.57,47.56,43.40,35.06,31.66,26.07,25.05,24.73,24.36.
实施例50 2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基-N-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰)丙酰胺,化合物II-48的制备
将II-13(200mg,0.38mmol)和化合物34的衍生物(82mg,0.34mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(109mg,0.57mmol)和4-二甲氨基吡啶(93mg,0.76mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体58mg，收率56％。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.00(d,2H,J＝9.0Hz,),7.92(s,1H),7.88(d,1H,J＝7.8Hz),7.70(d,1H,J＝7.8Hz),7.64(t,1H,J＝7.2Hz),7.55(d,2H,J＝7.8Hz),7.36(d,2H,J＝8.4Hz),7.32(d,2H,J＝8.4Hz),6.95(t,1H,J＝7.8Hz),6.73(d,1H,J＝7.2Hz),6.65(s,1H),6.47(dd,1H,J1＝1.8Hz,J2＝8.4Hz),3.76-3.81(m,2H),2.90-2.94(m,1H),2.64-2.68(m,1H),2.30-2.39(m,2H),1.78-1.82(m,2H),1.63-1.69(m,1H),1.39-1.44(m,7H),1.25(d,6H,J＝7.2Hz).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ179.96,156.97,152.83,150.41,145.27,143.61,142.02,138.32,137.95,132.30,131.19,130.96,130.04,128.24,128.09,127.10,126.49,122.57,121.52,120.87,119.02,118.06,81.82,53.71,47.56,43.45,35.05,31.54,26.08,25.61,25.56,24.34.
实施例51N-((4-乙酰氨基苯基)磺酰基)-2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰)哌啶-3-基(苯氧基)-2-甲基丙酰胺,化合物II-49的制备
将II-13(200mg,0.38mmol)和化合物34的衍生物(72mg,0.34mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(109mg,0.57mmol)和4-二甲氨基吡啶(93mg,0.76mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体75mg，收率68％。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.92(s,1H),7.87(d,3H,J＝9.0Hz),7.75(d,2H,J＝8.4Hz),7.69(d,1H,J＝7.8Hz),7.64(t,1H,J＝7.8Hz),7.53(d,2H,J＝7.8Hz),7.30(d,2H,J＝8.4Hz),7.01(t,1H,J＝7.8Hz),6.79(d,1H,J＝7.2Hz),6.57(s,1H),6.48(d,1H,J＝7.8Hz),3.72-3.79(m,2H),2.89-2.93(m,1H),2.59-2.63(m,1H),2.27-2.37(m,2H),2.17(s,3H),1.74-1.79(m,2H),1.61-1.67(m,1H),1.33-1.38(m,7H),1.24(d,6H,J＝7.2Hz).13CNMR(150MHz,CD3OD)δ175.44,172.01,156.20,150.41,145.61,145.05,143.62,138.18,137.91,134.53,132.33,130.98,130.56,130.51,128.24,128.10,127.13,126.52,122.54,119.97,119.04,118.61,81.43,53.52,47.58,43.25,35.04,31.62,26.01,24.85,24.72,24.36,24.16.
实施例52 2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基(苯氧基)-2-甲基-N-(萘-2-基磺酰)丙酰胺，化合物II-50的制备
将II-13(200mg,0.38mmol)和化合物34的衍生物(70mg,0.34mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(109mg,0.57mmol)和4-二甲氨基吡啶(93mg,0.76mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体78mg，收率69％。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.54(s,1H),7.97(t,3H,J＝9.0Hz),7.87-7.92(m,3H),7.60-7.70(m,4H),7.55(d,2H,J＝8.4Hz),7.30(d,2H,J＝7.8Hz),6.84(t,1H,J＝8.4Hz),6.70(d,1H,J＝7.8Hz),6.52(s,1H),6.46(dd,1H,J1＝1.8Hz,J2＝7.8Hz),3.70-3.74(m,2H),2.88-2.92(m,1H),2.46-2.50(m,1H),2.22-2.26(m,2H),1.60-1.66(m,2H),1.34-1.51(m,8H),1.23(d,6H,J＝6.6Hz).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ156.35,150.46,145.49,143.65,138.23,137.96,136.61,133.26,132.34,131.06,131.00,130.53,130.37,130.34,130.08,129.11,128.72,128.27,128.11,127.14,126.52,124.00,122.30,118.71,118.54,81.48,53.51,47.50,43.19,35.06,31.52,25.93,25.14,24.67,24.34.
实施例53 2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基(苯氧基)-N-((3-甲氧基苯基)磺酰)-2-甲基丙酰胺，化合物II-51的制备
将II-13(200mg,0.38mmol)和化合物34的衍生物(68mg,0.34mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(109mg,0.57mmol)和4-二甲氨基吡啶(93mg,0.76mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体81mg，收率70％。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.92(s,1H),7.87(d,1H,J＝7.2Hz),7.70(d,1H,J＝7.8Hz),7.64(t,1H,J＝7.8Hz),7.50-7.54(m,3H),7.41-7.46(m,2H),7.31(d,2H,J＝7.8Hz),7.18-7.20(m,1H),6.98(t,1H,J＝7.8Hz),6.78(d,1H,J＝7.8Hz),6.58(s,1H),6.45(dd,1H,J1＝1.8Hz,J2＝7.8Hz),3.74-3.80(m,5H),2.89-2.93(m,1H),2.60-2.64(m,1H),2.28-2.37(m,2H),1.74-1.80(m,2H),1.62-1.68(m,1H),1.32-1.44(m,7H),1.24(d,6H,J＝6.6Hz).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ175.91,161.03,156.30,150.44,145.58,143.62,142.00,138.26,137.92,132.32,131.02,130.99,130.42,128.26,128.10,127.12,126.51,122.32,121.14,120.80,119.02,118.37,114.04,81.45,56.16,53.54,47.56,43.29,35.05,31.61,26.05,24.94,24.81,24.36.
实施例54N-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰)哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基丙酰胺，化合物II-52的制备
将II-13(200mg,0.38mmol)和化合物34的衍生物(88mg,0.34mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(109mg,0.57mmol)和4-二甲氨基吡啶(93mg,0.76mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体67mg，收率60％。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.28(d,1H,J＝8.4Hz),7.93(s,1H),7.88(d,1H,J＝7.8Hz),7.80(s,1H),7.63-7.72(m,3H),7.55(d,2H,J＝8.4Hz),7.31(d,2H,J＝8.4Hz),7.03(t,1H,J＝7.8Hz),6.77(d,1H,J＝7.2Hz),6.70(s,1H),6.63(dd,1H,J1＝1.8Hz,J2＝7.8Hz),3.79-3.83(m,2H),2.89-2.94(m,1H),2.70-7.74(m,1H),2.34-2.41(m,2H),1.81-1.83(m,2H),1.64-1.71(m,1H),1.43-1.45(m,7H),1.24(d,6H,J＝7.2Hz).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ156.98,150.40,145.34,143.59,138.32,137.94,135.79,134.26,133.88,132.29,130.98,130.16,129.32,128.24,128.10,127.15,126.49,125.13,124.70,123.33,121.74,118.77,118.39,81.70,53.70,47.59,43.56,35.04,31.62,26.14,25.56,25.48,24.33.
实施例55 2-(3-(1-(3-异丙基苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸，化合物II-53的制备
参照实施例1得到中间体2-(3-(1-(3-异丙基苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯
将中间体将2-(3-(1-(3-异丙基苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(380mg,0.93mmol)溶解于四氢呋喃/甲醇/水(3:1:1,25mL)的溶液中，随后加入氢氧化锂(195mg,4.6mmol)，室温搅拌16h，将反应液减压浓缩，使用适量1N盐酸溶液将反应液pH调至3-4，过滤，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5：1-3:1)得到白色固体200mg，收率72％。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.29-7.38(m,3H),7.10-7.22(m,2H),6.88-6.97(m,1H),6.70-6.79(m,2H),4.66-4.67(m,1H),3.67-3.74(m,1H),3.05-3.15(m,1H),2.85-2.97(m,2H),2.72-2.77(m,1H),2.01-2.05(m,1H),1.50-1.93(m,9H),1.25-1.28(m,6H).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ178.00,177.87,172.76,157.14,157.08,150.80,145.85,145.28,137.20,137.15,130.26,129.79,129.73,129.10,125.82,125.60,125.24,125.10,122.03,121.74,119.42,119.34,118.63,118.59,80.17,80.13,55.71,49.83,44.88,43.77,43.68,35.29,32.78,32.62,27.24,26.33,25.88,25.81,25.61,24.37,24.30.
实施例56 2-(3-(1-(3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基-N-(噻吩-2-基磺酰基)丙酰胺，化合物II-54的制备
将II-2(200mg,0.42mmol)和化合物34衍生物(60mg,0.37mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(121mg,0.63mmol)和4-二甲氨基吡啶(103mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体177mg，收率82％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77-7.82(m,2H),7.54-7.71(m,4H),7.27-7.44(m,3H),6.48-7.15(m,5H),4.63-4.70(m,1H),3.66-3.77(m,1H),3.08-3.18(m,1H),2.65-2.87(m,2H),1.72-2.00(m,4H),1.36-1.46(m,6H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ176.73,171.91,156.43,152.80,150.44,145.94,145.28,141.70,140.76,138.77,138.04,137.86,135.15,135.04,134.62,134.50,130.48,130.42,129.40,128.11,127.14,127.03,126.30,124.54-124.64(m),122.34,121.88,118.65-119.04(m),118.53,117.09,116.91,81.54,81.47,55.62,44.84,43.64,32.59-32.80(m),27.21,26.27,25.42,25.02,24.49.
实施例57 2-(3-(1-(3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基-N-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)丙酰胺，化合物II-55的制备
将II-2(200mg,0.42mmol)和化合物34衍生物(83mg,0.37mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(121mg,0.63mmol)和4-二甲氨基吡啶(103mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体217mg，收率90％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11-8.20(m,2H),7.84-7.91(m,2H),7.64-7.71(m,2H),7.25-7.43(m,5H),6.84-7.07(m,2H),6.64-6.76(m,1H),6.42-6.51(m,1H),4.65-4.72(m,1H),3.70-3.78(m,1H),3.12-3.15(m,1H),2.85-2.91(m,1H),2.71-2.74(m,1H),1.61-1.99(m,4H),1.34-1.44(m,6H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ175.84,175.78,171.96,156.21,152.81,150.36,146.13,145.53,144.43,140.76,138.77,138.01,137.91,136.37,136.04,135.71,135.39,130.45,130.42,130.17,129.40,128.84,127.10,126.32,126.28,126.14,124.51-124.61(m),123.43,122.67,122.25,119.38,118.88,118.72,118.20,117.10,116.91,81.48,81.37,55.59,44.79,43.72,32.66,27.17,26.23,24.97,24.84,24.70,24.38.
实施例58 2-(3-(1-(3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基-N-(萘-2-基磺酰基)丙酰胺，化合物II-56的制备
将II-2(200mg,0.42mmol)和化合物34衍生物(77mg,0.37mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(121mg,0.63mmol)和4-二甲氨基吡啶(103mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体201mg，收率86％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56-8.61(m,1H),7.86-7.99(m,4H),7.45-7.68(m,6H),7.24-7.40(m,3H),6.73-6.90(m,2H),6.40-6.65(m,2H),4.59-4.63(m,1H),3.59-3.69(m,1H),2.96-3.00(m,1H),2.72-2.78(m,1H),2.48-2.60(m,1H),1.56-1.82(m,4H),1.26-1.41(m,6H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ175.59,175.44,171.82,156.19,150.33,145.92,145.26,140.73,138.73,137.97,137.81,137.41,136.66,133.21,131.27,130.54,130.45,130.14,130.09,129.38,129.03,128.79,127.16,126.93,126.33,126.23,124.51-124.60(m),123.97,122.58,122.03,118.89,118.72,118.44,117.08,116.90,81.42,81.32,55.64,44.62,43.63,43.44,32.52,32.30,27.09,26.17,25.22,24.85,24.74,24.21.
实施例59 1-(2-(3-(1-(3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-4-酮，化合物II-57的制备
化合物II-2(200mg,0.42mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)溶液中，分别加入4-哌啶酮(316mg,1.4mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(836g,1.2mmol)和三乙胺(364mg,3.6mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-6:1))得到白色固体112mg，收率75％。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.66-7.71(m,2H),7.53-7.56(m,2H),7.42-7.43(m,2H),7.33-7.34(m,1H),7.09-7.25(m,1H),6.73-6.96(m,2H),6.62-6.68(m,1H),4.64-4.69(m,1H),3.59-3.91(m,5H),3.14-3.19(m,1H),2.85-2.92(m,1H),2.78-2.80(m,1H),2.25-2.41(m,1H),1.75-2.02(m,4H),1.55-1.73(m,9H).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ208.59,208.37,173.97,173.77,173.35,173.16,171.93,157.12,152.42,150.78,145.66-146.43(m),140.75,138.80,137.92-138.06(m),130.85,130.70,130.50,130.45,129.42,127.14,127.10,126.33,126.23,124.56-124.62(m),121.24-121.69(m),118.90,118.78,117.10,116.98,116.26-116.85(m),96.13,96.02,81.82,81.72,55.64,55.55,49.85,49.42,44.86-45.10(m),44.26,44.18,43.75,41.93,41.84,41.66,41.56,41.19,41.12,38.87,36.77,36.52,36.13,32.86,32.77,27.20,26.25-26.58(m).
实施例60 4-(2-(3-(1-(3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-氯化铵，化合物II-58的制备
参照实施例25得到中间体2-(3-(1-(3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮
将中间体2-(3-(1-(3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(225mg,0.41mmol)溶解于4M盐酸二氧六环溶液(15mL)，室温反应2h，蒸干反应液，得到白色固体75mg，收率61％。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.57-7.73(m,4H),7.27-7.46(m,4H),7.00-7.15(m,1H),6.65-6.84(m,2H),4.65-4.67(m,1H),3.60-4.18(m,5H),2.73-3.23(m,7H),1.94-2.06(m,1H),1.76-1.80(m,2H),1.57-1.66(m,6H).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ173.64,173.50,172.01,171.89,156.71,156.64,152.41,150.77,146.64,146.07,140.77,138.79,137.96,130.98,130.51,129.46,127.15,127.07,126.30,126.22,124.58-124.64(m),121.89,121.77,118.94,118.82,117.07,117.02,116.95,116.33,116.17,81.84,55.61,49.90,49.43,49.29,43.80-44.72(m),40.81,32.72,27.19,26.46,26.25.
实施例61 1-(2-(3-(1-(3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-4-氯化铵，化合物II-59的制备
参照实施例25得到中间体1-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(3-(1-(3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-1-酮
将中间体1-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(3-(1-(3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-1-酮(150mg,0.27mmol)溶解于4M盐酸二氧六环溶液(15mL)，室温反应2h，蒸干反应液，得到白色固体61mg，收率53％。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.57-7.73(m,4H),7.23-7.44(m,4H),6.97-7.12(m,1H),6.61-6.83(m,2H),4.58-4.78(m,2H),3.71-3.79(m,1H),2.64-3.23(m,6H),1.93-2.05(m,3H),1.34-1.87(m,11H),1.19-1.24(m,1H).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ173.71,173.56,171.88,156.91,156.81,152.42,150.78,146.31,145.75,140.78,140.69,138.79,137.95,130.79,130.52,129.46,127.16,126.30,124.58-124.65(m),121.75,121.59,118.94,118.82,117.37,117.07,116.95,116.78,116.37,81.79,55.63,50.08,49.83,44.67-44.93(m),43.78,42.55,42.45,32.87,32.63,32.52,31.46,30.87,27.20,26.61,26.39,26.20.
实施例62 2-(3-(1-(3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基-1-吗啉丙-1-酮，化合物II-60的制备
化合物II-2(200mg,0.42mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)溶液中，分别加入吗啉(40mg,0.46mmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(239g,0.63mmol)和N,N-二异丙基乙胺(108mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-6:1))得到白色固体108mg，收率65％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53-7.71(m,4H),7.32-7.44(m,3H),6.81-7.26(m,2H),6.61-6.77(m,2H),4.68-4.70(m,1H),3.36-3.87(m,7H),2.80-3.21(m,5H),1.92-2.04(m,3H),1.56-1.75(m,7H).
13C NMR(100MHz,CD3OD)δ173.46,173.25,171.95,171.90,156.85,152.83,150.38,146.32,145.82,140.74,138.79,138.02,130.77,130.47,129.41,127.14,126.33,126.23,124.53-124.63(m),121.59,121.31,118.93,118.76,117.12,116.94,116.68,116.36,81.72,67.35-67.73(m),55.59,49.87,48.17,44.89,44.67,44.58,43.80,43.72,32.93,32.85,27.20,26.44,26.36,26.25.
实施例63 4-(2-(3-(1-(3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酰胺)哌啶-1-氯化铵，化合物II-61的制备
参照实施例25得到中间体2-(3-(1-(3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基-N-(哌啶-4-基)丙酰胺
将中间体2-(3-(1-(3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基-N-(哌啶-4-基)丙酰胺(240mg,0.43mmol)溶解于4M盐酸二氧六环溶液(15mL)，室温反应2h，蒸干反应液，得到白色固体72mg，收率57％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56-7.73(m,4H),7.24-7.44(m,4H),7.01-7.14(m,1H),6.72-6.89(m,2H),4.66-4.74(m,1H),4.01-4.04(m,1H),3.65-3.79(m,1H),3.36-3.39(m,2H),2.77-3.23(m,5H),1.80-2.06(m,8H),1.40-1.68(m,6H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ176.77,176.65,171.96,171.91,156.34,156.18,152.82,150.34,145.84,145.40,140.75,138.75,138.02,130.50,130.36,129.42,127.13,126.68,126.16,124.55-124.65(m),122.33,120.48,120.17,119.65,117.08,116.90,81.47,64.38,64.27,55.64,49.91,45.84,45.77,44.76,44.34,43.81,32.66,29.21,27.20,26.25,26.00,25.66,25.26.
实施例64 2-(3-(1-(3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-N-((4-羟基苯基)磺酰基)-2-甲基丙酰胺，化合物II-62的制备
将II-2(200mg,0.42mmol)和化合物34衍生物(64mg,0.37mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(121mg,0.63mmol)和4-二甲氨基吡啶(103mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体80mg，收率32％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88-7.96(m,2H),7.62-7.70(m,2H),7.26-7.58(m,6H),7.00-7.20(m,3H),6.74-6.92(m,2H),4.65-4.68(m,1H),3.69-3.75(m,1H),3.10-3.15(m,1H),2.75-2.85(m,2H),1.88-2.00(m,2H),1.57-1.75(m,8H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ173.76,173.57,171.98,171.92,157.01,154.59,152.80,150.34,146.17,145.67,142.88,140.72,138.76,137.98,137.84,130.66,130.45,129.41,128.97,128.92,127.14,127.00,126.31,126.42,124.53-124.63(m),123.11,123.03,122.43,122.18,119.25,119.17,118.90,118.72,118.52,118.19,117.09,116.91,80.53,55.63,49.83,44.73,43.71,32.70,27.15,26.19,25.94,25.82,25.68.
实施例65 2-(3-(1-(3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-1-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮，化合物II-63的制备
/>
将II-57(88mg,0.15mmol)的化合物溶解于甲醇(10mL)中，缓慢加入硼氢化钠(11mg,0.30mmol),室温反应过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3：1)，得白色固体55mg，收率75％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.66-7.72(m,2H),7.54-7.57(m,2H),7.31-7.44(m,3H),7.08-7.24(m,1H),6.81-6.95(m,1H),6.61-6.74(m,2H),4.67-4.70(m,1H),3.34-4.31(m,5H),2.78-3.18(m,4H),1.92-2.05(m,1H),1.39-1.94(m,13H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ173.40,173.22,171.94,157.09,152.84,150.38,146.18,145.63,140.76,138.82,138.05,137.94,130.68,130.47,129.42,127.14,126.31,124.54,124.64,124.54-124.64(m),121.55,121.31,118.93,118.76,117.13,116.95,116.34-116.79(m),81.72,67.46,55.62,49.88,44.86,44.22,43.80,41.92,35.28,35.28,35.18,32.84,27.22,26.56,26.45,26.26.
实施例66(S)-2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基(苯氧基)-2-甲基-N-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰)丙酰胺，化合物II-64的制备
将(S)-II-13(219mg,0.42mmol)和化合物34的衍生物(85mg,0.38mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(121mg,0.63mmol)和4-二甲氨基吡啶(103mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体150mg，收率65％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.12(d,2H,J＝8.0Hz),7.92(s,1H),7.73-7.85(m,3H),7.60-7.70(m,2H),7.53(d,2H,J＝8.0Hz),7.29(d,2H,J＝8.0Hz),6.97(t,1H,J＝7.6Hz),6.80(d,1H,J＝7.6Hz),6.68(s,1H),6.46(d,1H,J＝7.6Hz),3.75-3.80(m,2H),2.86-2.93(m,1H),2.66-2.72(m,1H),2.30-2.39(m,2H),1.77-1.80(m,2H),1.60-1.66(m,1H),1.33-1.38(m,7H),1.22(d,6H,J＝6.8Hz).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ175.68,156.13,150.40,145.70,144.33,143.56,138.22,137.88,135.85,132.29,130.97,130.40,130.16,128.24,128.08,127.12,127.08,126.48,126.12,123.41,122.66,119.23,118.25,81.43,53.55,47.56,43.29,35.01,31.54,26.00,24.72,24.70,24.34.
实施例67(1R，4R)-5-(2-(3-(3-(3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-氯化铵，化合物II-65的制备
参照实施例25得到中间体1-((1R，4R)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(3-(1-(3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-1-酮
将中间体1-((1R，4R)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(3-(1-(3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙烷-1-酮(200mg,0.36mmol)溶解于4M盐酸二氧六环溶液(15mL)，室温反应2h，蒸干反应液，得到白色固体84mg，收率55％。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.66-7.73(m,2H),7.57-7.60(m,2H),7.43-7.46(m,2H),7.34-7.38(m,1H),7.15-7.28(m,1H),6.64-6.86(m,3H),5.33-5.44(m,1H),4.60-4.70(m,1H),4.35-4.43(m,1H),3.50-3.77(m,3H),3.19-3.23(m,2H),2.69-2.93(m,3H),1.78-2.05(m,5H),1.56-1.64(m,6H).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ173.37,172.03,156.62,152.60,152.23,150.97,150.59,146.70,140.79,138.80,137.94,130.96,130.53,129.46,127.11,126.27,124.60,122.04,118.94,118.92,117.54,117.07,116.95,116.52,81.62,81.35,59.97,58.29,57.87,56.78,55.57,52.74,50.88,49.84,44.79,43.66,37.43,35.03,32.64,27.18,26.49,26.22,25.33,25.15,24.03.
实施例68(1S，4S)-5-(2-(3-(1-(3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酰基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-氯化铵，化合物II-66的制备
参照实施例25得到中间体1-((1S，4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(3-(1-(3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙-1-酮
将中间体1-((1S，4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(3-(1-(3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙-1-酮(200mg,0.36mmol)溶解于4M盐酸二氧六环溶液(15mL)，室温反应2h，蒸干反应液，得到白色固体92mg，收率56％。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.66-7.72(m,2H),7.44-7.57(m,4H),7.35-7.38(m,1H),7.15-7.28(m,1H),6.64-6.85(m,3H),5.33-5.44(m,1H),4.65-4.68(m,1H),4.34-4.43(m,1H),3.41-3.73(m,4H),2.71-3.21(m,5H),1.80-2.05(m,5H),1.53-1.64(m,6H).13C NMR(150MHz,CD3OD)δ173.38,172.05,156.62,152.58,152.29,150.98,150.64,140.81,138.81,137.94,130.97,130.53,129.47,127.11,126.27,124.62,122.02,118.94,118.82,117.53,117.017,116.95,116.57,81.63,81.36,59.96,58.30,57.86,56.79,55.58,52.73,50.87,49.77,44.81,43.77,37.41,34.95,32.64,27.18,26.38,26.22,25.33,25.13,23.98.
实施例69(R)-2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基(苯氧基)-2-甲基-N-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰)丙酰胺，化合物II-67的制备
将(R)-II-13(270mg,0.51mmol)和化合物34的衍生物(105mg,0.47mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(146mg,0.76mmol)和4-二甲氨基吡啶(124mg,1.0mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体120mg，收率58％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(d,2H,J＝8.4Hz),7.93(t,1H,J＝2.4Hz),7.83-7.89(m,3H),7.69-7.72(m,1H),7.62-7.66(m,1H),7.53-7.56(m,2H),7.30(d,2H,J＝8.4Hz),6.98(t,1H,J＝8.0Hz),6.80(d,1H,J＝7.6Hz),6.68(t,1H,J＝2.0Hz),6.45-6.48(m,1H),3.75-3.81(m,2H),2.88-2.94(m,1H),2.66-2.73(m,1H),2.31-2.41(m,2H),1.79-1.82(m,2H),1.62-1.71(m,1H),1.37-1.40(m,7H),1.24(d,6H,J＝7.2Hz).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ176.14,156.26,150.43,145.68,144.65,143.60,138.26,137.93,135.89,135.56,132.31,130.98,130.37,130.11,128.25,128.10,127.14,127.03,126.50,122.56,119.16,118.24,81.47,53.60,43.34,35.04,31.56,26.03,24.80,24.34.
实施例70 2-(3-(1-(3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-2-甲基丙酰胺，化合物II-68的制备
将II-2(207mg,0.43mmol)和化合物34的衍生物(77mg,0.39mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)溶液，分别加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(243mg,0.64mmol)和4-二甲氨基吡啶(111mg,0.86mmol)，室温搅拌过夜，使用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，使用硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-5：1)，得白色固体72mg，收率42％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88-7.96(m,2H),7.51-7.71(m,4H),7.28-7.48(m,3H),6.45-7.10(m,6H),4.62-4.85(m,1H),3.85(s,3H),3.65-3.77(m,1H),3.04-3.16(m,1H),2.78-2.88(m,1H),2.61-2.68(m,1H),1.68-1.95(m,4H),1.31-1.43(m,6H).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ176.05,171.90,165.07,156.34,152.92,152.68,150.21,145.94,145.26,140.74,138.76,137.94,132.36,131.61,130.46,129.39,127.19,126.99,126.34,124.53-124.63(m),122.46,121.91,119.08,118.91,118.74,118.65,117.10,116.91,114.94,81.52,81.38,56.32,55.67,44.82,43.71,43.58,32.70,32.50,31.80,30.71,27.18,26.22,25.42,25.05,24.86,24.32.
实施例71β-catenin/BCL蛋白-蛋白亲和力实验
荧光偏振实验在2黑色96孔板中进行，并使用Biotek Synergy H1(BioTek)进行检测。在实验中，终浓度为1μM的β-catenin(1-781)被加入到缓冲液中(25mMHEPES pH 7.4,100mM NaCl，0.01％Triton-X100，0.1％BSA)，并加入浓度梯度稀释的抑制剂，摇床上室温孵育1h。后加入终浓度为20nM的BCL9-FAM(Tracer)，体系中DMSO的浓度为10％(V/V)，终体积为200ul，锡箔纸包裹，摇床上室温孵育1h。
最后使用485nM激发光和520发射光分别进行检测，抑制百分比的计算用下列等式：
％inhibition＝100[1-(mP-mPfree)/(mPbound-mPfree)]
其中mPfree是自由探针孔的信号(阳性对照)，mPbound是结合探针孔的信号(阴性对照)。
IC50，即能够取代50％tracer所需的抑制剂浓度，使用中的非线性拟合进行分析。
结果如表1所示：
表1β-catenin/BCL蛋白-蛋白亲和力实验结果
/>
/>
实验结果表明，本发明多数化合物对β-catenin/BCL9蛋白-蛋白显示较好靶向作用。与对照品化合物c(Anal Biochem,2015,469,43-53)相比，本发明所述与β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂中的化合物II-9、II-13、II-16、II-17、II-25、II-27、II-28、II-29、II-37、II-39、II-40、II-42、II-43、II-44、II-45、II-46、II-47、II-48、II-49、II-50、II-51、II-52、II-55、II-56、II-57、II-58、II-59、II-60、II-61、II-63、II-64、II-65、II-66、II-67和II-68对β-catenin/BCL9蛋白-蛋白亲和活性更优。
实施例72抗肿瘤细胞增殖活性测试
1)采用CCK-8法测定本发明部分化合物单浓度(10μM)条件下对人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人乳腺癌细胞MDA-MB-468、人结肠癌细胞HCT-116、人肝癌细胞株HepG2及MRC-5人正常胚肺成纤维细胞的抗增殖活性，选择化合物c为对照。具体结果如表2(单位为：Inh％in10μM)：
表2抗肿瘤细胞增殖活性
A:>90％；B:80％～90％；C:70％～80％；D:50％～70％E:<50％
从上表可见，阳性对照化合物c对细胞株基本无活性，提示其可能较难透过细胞膜。而本发明所述与β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂对多种肿瘤细胞均显示体外抗肿瘤细胞增殖活性，其中对人乳腺癌细胞MDA-MB-468和人结肠癌细胞HCT-116抑制活性最优，提示本发明化合物可透过细胞膜作用相关靶点，且化合物对肿瘤细胞抑制存在一定选择性。
同时，本发明化合物对MRC-5人正常胚肺成纤维细胞的抑制活性较弱，具有更低的毒副作用，揭示了本发明化合物在对于肿瘤细胞和正常细胞的抑制增殖方面具有更好的选择性，预示其作为抗肿瘤药物使用时，具有更低的毒副作用。
2)采用CCK-8法测定本发明部分化合物II-39单浓度(10μM)条件下对人结肠癌细胞HCT-116、人结肠癌细胞CT-26、人结肠癌细胞SW480、人肺癌细胞A549、人结肠腺癌细胞RKO及HEK293人正常细胞的抗增殖活性，选择化合物ICG-001为对照。具体结果如下表：
从上表可知，化合物II-39表现出较好的抗结肠癌活性，尤其是针对CT-26细胞，显著的优于阳性对照药ICG-001,且II-39对正常细胞没有影响，表现出优异的细胞选择性。
实施例73 hERG钾通道影响实验
将稳转的HEK293细胞接种于玻片上，细胞密度低于50％，培养过夜。将实验用细胞转移到一个嵌于倒置显微镜平台的细胞浴槽中，灌流细胞外液，灌流速度为2.7ml/分钟。稳定5分钟细胞沉淀后即可开始实验。采用HEKA EPC-10膜片钳放大器和PATCHMASTER采集系统记录膜电流(HEKA Instruments Inc.,D-67466Lambrecht，Pfalz，Germany)。所有实验均在室温(22-24℃)下完成。实验中使用P-97微电极拉制仪(Sutter Instrument Company，One Digital Drive，Novato，CA 94949)拉直电极(BF150-110-10)。电极内径为1-1.5mm，充满内液后的入水电阻为2-4MΩ。
hERG钾通道的电生理刺激方案，是首先将膜电压钳制在-80mV，给予细胞持续2s,+20mV电压刺激，激活hERG钾通道，再复极化至-50mV,持续5s，产生外向尾电流，刺激频率每15s一次。电流值为尾电流的峰值。
实验中采用全细胞记录模式记录通道电流。首先灌流细胞外液(大约每分钟2毫升)并持续记录，并等待电流稳定(5分钟内电流衰减(Run-Down)小于5％)，此时尾电流峰值即为对照电流值。接着灌流含表3中待测药物的细胞外液并持续记录直到药物对hERG电流的抑制作用到达稳定状态，此时尾电流峰值即为加药后电流值。稳定状态的标准以最近的连续3个电流记录线是否重合来判断。达到稳定态势以后如果以细胞外液灌流冲洗后hERG电流回复或接近加药物之前的大小，则可以继续灌流测试其它浓度或药物。30μMQuinidine(奎尼丁)被用于实验中作为阳性对照以保证所使用的细胞反应正常，本研究通过测量对照组与药物处理组的电流最大值，计算处理组最大电流值所占对照组最大电流值的比率，评估待测化合物在测试浓度下对hERG钾离子通道的作用效果(Mean±SE)。实验数据使用PATCHMASTER V2X60(HEKA Instruments Inc.,D-67466Lambrecht，Pfalz，Germany)采集，并采用Origin 8.5(OriginLab Corporation，Northampton，MA)软件以及MicrosoftExcel进行分析和统计。
选择本发明部分化合物进行测试，结果如表3所示：
表3各化合物对钾离子通道的活性影响
| 化合物 | hERG IC50(μM) |
| II-2 | >10 |
| II-13 | >10 |
| II-14 | >10 |
| II-25 | >10 |
| II-27 | >10 |
| II-28 | >10 |
| II-39 | >10 |
实验结果显示，化合物II-2，II-13，II-14，II-25，II-27和II-28对hERG钾离子通道的抑制活性IC50均大于10μM，提示本发明所述与β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂潜在的心脏毒性较低。
实施例75肝微粒体代谢稳定性
以DMSO为溶剂制备浓度为10mM的表4和表5中的供试品和阳性对照品储备溶液。用70％乙腈将储备液稀释浓度至0.25mM。制备NADPH(还原型辅酶Ⅱ)溶液，由6.5mM的NADP、16.5mm的葡萄糖-6-磷酸、3U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶组成。淬灭剂由乙腈、甲苯丁酰胺和丙醇组成(作为内标)。缓冲液为100mM磷酸钾缓冲液，内含3.3mM MgCl2。将含0.5mg/mL肝微粒体蛋白和1μM供试品/阳性对照品的混合物置于缓冲液中孵育混匀。将每种孵育混合物的80μL等分试样加到400μL淬灭试剂中以沉淀蛋白质来制备初始样品，涡旋样品后加入20μLNADPH溶液的等分试样。将80μL NADPH溶液加至320μL的培养混合物中引发反应。将混合物在37℃水浴中温和摇动孵育。分别在0，10，30，90min时，取100μL混合物移至含400μL淬灭剂的96孔板中，离心(4000转，15min)后取80μL上清液加入预先放有160μL超纯水的96孔板中，用LC-MS/MS分析。
根据以下公式计算T1/2和CLint，其中斜率用残留化合物百分率和时间的自然对数测量，V/M等于1/蛋白质浓度。
根据孵育方法为2mL/mg
表4肝微粒体代谢的稳定性
实验结果显示，化合物II-13、II-27和II-28肝微粒体代谢稳定。
表5肝微粒体代谢的稳定性
化合物II-39肝微粒体代谢稳定
实施例76小鼠体内抗肿瘤实验
1)体内实验一：化合物II-25和II-27体内抑瘤试验
动物实验操作步骤如下：
1.培养CT26结肠癌细胞，待其达到对数期时，将其消化后800rpm离心5min，PBS重悬，细胞浓度为5×106cells/ml，并尽快接种于BALB/c小鼠右腹股沟皮下，每只小鼠注射100ul体积的细胞悬液。操作期间可将细胞悬液放置冰水浴中。
2.待肿瘤体积生长到30-50mm3后，根据肿瘤体积将小鼠随机分组，开始记录肿瘤生长曲线。阳性对照化合物37(Journal of Medicinal Chemistry,2021,64,16,12109-12131)给药剂量为30mg/kg，每天给药一次；测试化合物II-25和II-27的给药剂量为30mg/kg，每天给药一次。每天测量肿瘤体积。肿瘤体积公式：V＝L*W*W*1/2。待肿瘤体积达到约1200mm3后终止实验。
实验结果如图1所示，采用结肠癌小鼠模型进行化合物体内药效测试，试验结果显示本发明的化合物II-25和II-27在给药5天后，可显著抑制小鼠体内肿瘤的生长，且优于阳性对照化合物37。在实验期间，化合物II-25和II-27组动物耐受，安全性良好。
2)体内实验二：化合物II-39体内抑瘤试验
动物实验操作步骤如下：
1.培养CT26结肠癌细胞，待其达到对数期时，将其消化后800rpm离心5min，PBS重悬，细胞浓度为5×106cells/ml，并尽快接种于BALB/c小鼠右腹股沟皮下，每只小鼠注射100ul体积的细胞悬液。操作期间可将细胞悬液放置冰水浴中。
2.待肿瘤体积生长到30-50mm3后，根据肿瘤体积将小鼠随机分组，开始记录肿瘤生长曲线。PD-1抗体(Bio X Cell，BE0146-25MG，InVivoMAb anti-mouse PD-1，cloneRMP1-14)给药剂量为10mg/kg，腹腔给药，一周给药两次；测试化合物II-39腹腔给药剂量为30mg/kg，每天给药一次。每天测量肿瘤体积。肿瘤体积公式：V＝L*W*W*1/2。待肿瘤体积达到约1200mm3后终止实验。
实验结果如图2和图3所示，体内实验结果表明，化合物II-39在30mg/kg的给药剂量下，可以很好的抑制结肠癌的生长，且与PD-1抗体联用后，肿瘤得到进一步的抑制，TGI＝1-(治疗组肿瘤体积/对照组肿瘤体积)×100％，达到81.1％。给药期间，化合物II-39给药组动物耐受，安全性良好，未观察到小鼠体重有明显减轻。
实施例77药物组合物1
将实施例25制备的化合物II-25与填充剂、崩解剂、润滑剂混合、制粒、压片，得到以化合物II-25为活性成分的药物组合物1。
实施例78药物组合物2
将实施例27制备的化合物II-27与溶剂、稳定剂混合、过滤、包装，得到以化合物II-27为活性成分的药物组合物2。
实施例79药物组合物3
将实施例41制备的化合物II-39与填充剂、崩解剂、润滑剂混合、制粒、压片，得到以化合物II-39为活性成分的药物组合物3。
实施例80药物组合物4
将实施例2制备的化合物II-2、实施例13制备的化合物II-13与填充剂、崩解剂、润滑剂混合、制粒、压片，得到以化合物II-2和II-13为活性成分的药物组合物4。
Claims (15)
1.一种式(I)所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药；
其中，
环A为饱和脂肪环基、芳环基或杂芳基；
X为-C(＝O)-(CH2)n-、-C(＝O)-NH-(CH2)n-、-CH(OH)-(CH2)n-、-SO2-(CH2)n-、-SO2-NH-(CH2)n-、-C(＝O)-(CH＝CH)m-(CH2)n-或-(CH2)n-，其中各个n独立地为0、1、2、3或4；m为0、1或2；
R1和R2相互独立地为氢、饱和或不饱和烷基、烷氧基、烷氧羰基、羟基、卤素、氨基、烷胺基、硝基、氰基、羧基、酰基、酰胺基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、取代或非取代环烷基、取代或非取代芳基、-ORa、取代或非取代杂芳基或取代或非取的饱和或不饱和杂环；
Ra为4～6元杂环烷基；
R3为烷氧基、取代或非取代烷基、卤素、硝基、胺基、烷胺基、羧基、 其中，R4为氢、烷基、烷氧基、烷氧羰基、羟基、卤素、硝基、氨基、烷胺基、氰基、羧基、酰基、酰胺基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、取代或非取代烷胺基、取代或非取代胺基、取代或非取代磺酰氨基、取代或非取代芳基、取代或非取代杂芳基或取代或非取代的饱和或不饱和杂环；
结构通式如式(I)所示的化合物不为：
2.如权利要求1所述的式(I)所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于所述式(I)所示化合物为式(I-1)所示化合物，
其中，
环A为饱和脂肪环、芳环或杂芳环；
X为-C(＝O)-(CH2)n-、-C(＝O)-NH-(CH2)n-、-CH(OH)-(CH2)n-、-SO2-(CH2)n-、-SO2-NH-(CH2)n-或-(CH2)n-，其中n为0、1、2、3或4；
R1、R2相互独立地为氢、饱和或不饱和烷基、烷氧基、烷氧羰基、羟基、卤素、氨基、烷胺基、硝基、氰基、羧基、酰基、酰胺基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、取代或非取代环烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代杂芳基或取代或非取的饱和或不饱和杂环；
R3为烷氧基、取代或非取代烷基、卤素、硝基、胺基、烷胺基、羧基、 其中，R4为氢、烷基、烷氧基、烷氧羰基、羟基、卤素、硝基、氨基、烷胺基、氰基、羧基、酰基、酰胺基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、取代或非取代磺酰氨基、取代或非取代芳基、取代或非取代杂芳基或取代或非取代的饱和或不饱和杂环；
优选地，所述式(I-1)所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药为与β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂。
3.如权利要求2所述式(I)所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于，所述式(I-1)所示的化合物为式(II)所示化合物，
其中，
X、R1和R2的定义如权利要求2所述；
R4为氢、烷基、烷氧基、烷氧羰基、羟基、卤素、硝基、氨基、烷胺基、氰基、羧基、酰基、酰胺基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、取代或非取代磺酰氨基、取代或非取代芳基、取代或非取代杂芳基或取代或非取代的饱和或不饱和杂环。
4.如权利要求3所述式(I)所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于，所述化合物满足如下一个或多个条件：
(1)所述脂肪环或环烷基相互独立地为含有5个碳原子以上的环烷基；
(2)所述芳基、芳环、芳杂基和杂芳环相互独立地为苯基、联苯基、萘基、蒽基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、吡唑基、苯并吡唑基、吲哚基、二氧戊环基、苯并[1,3]二氧戊环基、噁唑基、苯并噁唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基或苯并噻唑基，其可任选被取代；
(3)所述卤素或卤代中的卤素相互独立地为氟、氯或溴；
(4)所述烷基为含有1-6个碳原子的烷基；
(5)所述杂环为含有至少1个O、N或S的五元环或六元环；
(6)所述药学上可接受的盐包括所述式(II)所示化合物与下列酸中的一种或多种形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸和杏仁酸。
5.如权利要求4所述式(I)所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于，所述化合物满足如下一个或多个条件：
(1)所述式(I-1)所示化合物中，环A为饱和脂肪环、芳环或杂芳环，例如，环A为环己烷、苯、联苯、萘或喹啉；
(2)X为-C(＝O)-(CH2)n-、-C(＝O)-NH-(CH2)n-、-CH(OH)-(CH2)n-、-SO2-(CH2)n-、-SO2-NH-(CH2)n-或-(CH2)n-，其中n为0、1、2、3或4；例如，X为-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)2-、-SO2-、-CH2-或-(CH2)3-，又如，无X；
(3)R1和R2相互独立地为氢、饱和或不饱和烷基、烷氧基、烷氧羰基、羟基、卤素、硝基、氨基、烷胺基、硝基、氰基、羧基、酰基、酰胺基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、取代或非取代环烷基、取代或非取代芳基、取代或非取代杂芳基或取代或非取的饱和或不饱和杂环；R1、R2相同或不同；优选地，R1、R2独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、烷氧基、噻吩基、苯并噻吩基、吡唑基、卤代芳基和中的任意两种；例如，所述R1、R2为下表所示的组合：
(4)R3为烷氧基、取代或非取代烷基、卤素、硝基、胺基、烷胺基、羧基、
(5)R4为氢、氨基、酰胺基、羧基、优选地，R4为羟基、烷氧基、烷胺基或苯磺酰基；
(6)R5为氢、烷基、烷氧基、烷氧羰基、羟基、卤素、氨基、烷胺基、硝基、氰基、羧基、酰基、酰胺基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、取代或非取代磺酰氨基、取代或非取代芳基、取代或非取代杂芳基或取代或非取代的饱和或不饱和杂环；优选地，R5为氢、烷基、哌嗪或苯磺酰基；
(7)所述烷基为C1-C6的烷基。
6.如权利要求1～5任一项所述式(I)所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于，所述式(I)所示化合物为式(III)所示化合物，
其中，
环A为饱和脂肪环基、芳环基或杂芳基，
所述饱和脂肪环基为4～6元环烷基，
所述芳环基为6～14元芳基，
所述杂芳基为5～12元杂芳基；
X为-C(＝O)-(CH2)n-、-C(＝O)-NH-(CH2)n-、-CH(OH)-(CH2)n-、-SO2-(CH2)n-、-SO2-NH-(CH2)n-、-C(＝O)-(CH＝CH)m-(CH2)n-或-(CH2)n-，其中各个n独立地为0、1、2、3或4；m为0、1或2；
R1和R2相互独立地为氢、饱和或不饱和烷基、烷氧基、烷氧羰基、羟基、卤素、氨基、烷胺基、硝基、氰基、羧基、酰基、酰胺基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、取代或非取代环烷基、取代或非取代芳基、-ORa、取代或非取代杂芳基或取代或非取的饱和或不饱和杂环，
所述饱和或不饱和烷基为C1-C6烷基，
所述烷氧基为C1-C6烷氧基，
所述烷氧羰基为C1-C6烷基-O-C(＝O)-，
所述烷胺基为C1-C6烷基-NH-，
所述酰基为C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-SO2-或苯磺酰基，
所述酰胺基为C1-C6烷基-C(＝O)NH-、C1-C6烷基-SO2 NH-或苯磺酰胺基，
所述卤代烷基为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基，
所述卤代烷氧基为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基，
所述卤代烷硫基为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷硫基，
所述取代或非取代环烷基中环烷基为3～6元环烷基，
所述取代或非取代芳基中芳基为6～14元芳基，其中，取代芳基为被一个或多个Rb取代的6～14元芳基，
所述取代或非取代杂芳基中杂芳基为5～12元杂芳基，其中取代杂芳基为被一个或多个Rf取代的5～12元杂芳基，
所述取代或非取饱和或不饱和杂环中杂环为4～6元杂环烷基；
Ra为4～6元杂环烷基；
各个Rb和Rf独立地为卤素或C1-C6烷基；
R3为烷氧基、取代或非取代烷基、卤素、硝基、胺基、烷胺基、羧基、
所述烷氧基为C1-C6烷氧基，
所述取代或非取代烷基中烷基为C1-C6烷基，
所述烷胺基为C1-C6烷基-NH-；
R4为氢、烷基、烷氧基、烷氧羰基、羟基、卤素、硝基、氨基、烷胺基、氰基、羧基、酰基、酰胺基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、取代或非取代烷胺基、取代或非取代胺基、取代或非取代磺酰氨基、取代或非取代芳基、取代或非取代杂芳基或取代或非取代的饱和或不饱和杂环，
所述烷基为C1-C6烷基，
所述烷氧基为C1-C6烷氧基，
所述烷氧羰基为C1-C6烷基-O-C(＝O)-，
所述烷胺基烷胺基为C1-C6烷基-NH-，
所述酰基为C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-SO2-或苯磺酰基，
所述酰胺基为C1-C6烷基-C(＝O)NH-、C1-C6烷基-SO2 NH-或苯磺酰胺基，
所述卤代烷基为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基，
所述卤代烷氧基为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基，
所述卤代烷硫基为被一个或多个卤素取代的C1-C6烷硫基，
所述取代或非取代烷胺基中烷胺基为-NH-(CH2)k，其中，取代烷胺基为-NH-(CH2)k-Rd，k为1、2、3或4，
所述取代的胺基为-NH-(CH2)k-Rd，k为0，
所述取代的磺酰氨基为-NH-(SO2)-Rc，
所述取代或非取代芳基中芳基为6～14元芳基，
所述取代或非取代杂芳基中杂芳基为5～12元杂芳基，
所述取代或非取代的饱和或不饱和杂环中杂环为4～10元杂环烷基，其中取代的饱和或不饱和杂环为被一个或多个Re取代的4～10元杂环烷基；
Rc为氢、6～14元芳基、4～6元杂环烷基、5～12元杂芳基、被一个或多个Rc-1取代的6～14元芳基或被一个或多个Rc-2取代的5～12元杂芳基；
Rd为氢、6～14元芳基、5～12元杂芳基或4～6元杂环烷基；
各个Rc-1和Rc-2独立地为羟基、氰基、C1-C6烷基、被一个或多个Rc-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、被一个或多个Rc-1-2取代的C1-C6烷氧基或-NHC(＝O)-Rc-1-3；
各个Re独立地为氧代基(C＝O)、羟基或氨基；
各个Rc-1-1和Rc-1-2独立地为卤素；
Rc-1-3为C1-C6烷基；
各个5～12元杂芳基、4～6元杂环烷基和4～10元杂环烷基中杂原子选自N、O或S，杂原子数为1个、2个或3个；
优选地，所述式(I)所示化合物满足如下一个或多个条件：
(1)所述异构体为式(I)所示化合物的对映异构体或非对映异构体；
(2)环A为6～14元芳基；
(3)R1和R2各自独立地为氢、C1-C6烷基、5～12元杂芳基、3～6元环烷基、6～14元芳基、-ORa或被一个或多个Rb取代的6～14元芳基，例如，R1为5～12元杂芳基、3～6元环烷基、6～14元芳基或被一个或多个Rb取代的6～14元芳基，又如，R1和R2各自独立地为氢、5～12元杂芳基、3～6元环烷基、6～14元芳基、-ORa或被一个或多个Rb取代的6～14元芳基；
(4)X为-C(＝O)-(CH2)n-、-C(＝O)-NH-(CH2)n-、-SO2-(CH2)n-、-SO2-NH-(CH2)n-、-C(＝O)-(CH＝CH)m-(CH2)n-或-(CH2)n-，例如，X为-C(＝O)-、-SO2-(CH2)n-、-SO2-NH-(CH2)n-、-C(＝O)-(CH＝CH)m-(CH2)n-或-(CH2)n-；又如，X为-SO2-(CH2)n-、-SO2-NH-(CH2)n-、-C(＝O)-(CH＝CH)m-(CH2)n-或-(CH2)n-；
(5)X为羰基，所述式(III)所示化合物不为：
(6)各个n独立地为0、1、3；
(7)各个m独立地为1；
(8)R3为例如/>
(9)R4为羟基、C1-C6烷基、4～10元杂环烷基、-NH-(SO2)-Rc、-NH-(CH2)k-Rd或被一个或多个Re取代的4～10元杂环烷基，例如，R4为羟基、4～10元杂环烷基、-NH-(SO2)-Rc或-NH-(CH2)k-Rd，又如R4为羟基、4～10元杂环烷基、-NH-(SO2)-Rc、-NH-(CH2)k-Rd或被一个或多个Re取代的4～10元杂环烷基；
(10)k为0或1；
(11)Rc为6～14元芳基、被一个或多个Rc-1取代的6～14元芳基或5～12元杂芳基；
(12)Rd为6～14元芳基或4～6元杂环烷基，例如，Rd为4～6元杂环烷基，又如Rd为6～14元芳基；
(13)各个Rc-1独立地为氰基、被一个或多个Rc-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、被一个或多个Rc-1-2取代的C1-C6烷氧基或-NHC(＝O)-Rc-1-3，或者，各个Rc-1独立地为羟基、被一个或多个Rc-1-1取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
(14)环A中，所述4～6元环烷基为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基；
(15)环A中，所述6～14元芳基为苯基或萘基，例如苯基；
(16)环A中，所述5～12元杂芳基中杂原子为N、S或O，杂原子数为1个或2个，优选为6元含氮杂芳基。
7.如权利要求6所述式(I)所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于，所述化合物满足如下一个或多个条件：
(1)R1和R2中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C(＝O)-、C1-C6烷基-NH-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-C(＝O)NH-和被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基，例如甲基或异丙基；
(2)R1和R2中，所述C1-C6烷氧基和被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基中C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基；
(3)R1和R2中，所述卤素、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基和被一个或多个卤素取代的C1-C6烷硫基中卤素为氟、氯、溴或碘；
(4)R1和R2中，所述被一个或多个卤素取代的C1-C6烷硫基中C1-C6烷硫基为甲硫基、乙硫基、异丙硫基、正丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基或异丁硫基；
(5)R1和R2中，所述3～6元环烷基为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基，例如环己烷基；
(6)R1和R2中，所述6～14元芳基和被一个或多个Rb取代的6～14元芳基中6～14元芳基为苯基或萘基，例如苯基；
(7)R1和R2中，所述5～12元杂芳基和被一个或多个Rf取代的5～12元杂芳基中5～12元杂芳基为5～10元杂芳基，优选地，所述5～10元杂芳基中杂原子为N、O或S，杂原子数为1个或2个，例如噻吩基、吡唑或苯并噻吩基；
(8)R1和R2中，所述4～6元杂环烷基中杂原子为N、S或O，杂原子数为1个或2个，优选为6元含氮杂环己基；
(9)Ra中，所述4～6元杂环烷基为5～6元杂环烷基，优选地，所述5～6元杂环烷基中杂原子为N、O或S，杂原子数为1个，例如氮杂环戊烷；
(10)Rb和Rf中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如为氟；
(11)Rb和Rf中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基，例如为甲基、异丙基或叔丁基；
(12)R3中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基；
(13)R3中，所述C1-C6烷基和C1-C6烷基-NH-中C1-C6烷基为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基；
(14)R3中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
(15)R4中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-C(＝O)-、C1-C6烷基-NH-、C1-C6烷基-C(＝O)-、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-C(＝O)NH-、C1-C6烷基-SO2 NH-和被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基，例如甲基；
(16)R4中，所述C1-C6烷氧基和被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基中C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基；
(17)R4中，所述卤素、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基和被一个或多个卤素取代的C1-C6烷硫基中卤素为氟、氯、溴或碘；
(18)R4中，所述被一个或多个卤素取代的C1-C6烷硫基中C1-C6烷硫基为甲硫基、乙硫基、异丙硫基、正丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基或异丁硫基；
(19)R4中，所述6～14元芳基中6～14元芳基为苯基或萘基；
(20)R4中，所述5～12元杂芳基中5～12元杂芳基为5～10元杂芳基，优选地，所述5～10元杂芳基中杂原子为N、O或S，杂原子数为1个或2个；
(21)R4中，所述4～10元杂环烷基和被一个或多个Re取代的4～10元杂环烷基中4～10元杂环烷基为4～7元杂环烷基，优选地，所述4～7元杂环烷基中杂原子为O或N，进一步优选地，所述4～7元杂环烷基中杂原子数为1个或2个，例如
(22)Rc中，所述6～14元芳基和被一个或多个Rc-1取代的6～14元芳基中6～14元芳基为苯基或萘基，例如苯基或萘基；
(23)Rc中，所述4～6元杂环烷基为5～6元杂环烷基，优选地，所述5～6元杂环烷基中杂原子为N，进一步优选地，所述5～6元杂环烷基中杂原子数为1个；
(24)Rc中，所述5～12元杂芳基和被一个或多个Rc-2取代的5～12元杂芳基中5～12元杂芳基为5～10元杂芳基，优选地，所述5～10元杂芳基中杂原子为S或O，进一步优选地，所述5～10元杂芳基中杂原子数为1个，例如，所述5～10元杂芳基为噻吩；
(25)Rd中，所述6～14元芳基为苯基或萘基，例如苯基；
(26)Rd中，所述5～12元杂芳基为5～6元杂芳基，优选地，所述5～6元杂芳基中杂原子为N、S或O，进一步优选地，所述5～6元杂芳基中杂原子数为1个；
(27)Rd中，所述4～6元杂环烷基为5～6元杂环烷基，优选地，所述5～6元杂环烷基中杂原子为N，进一步优选地，所述5～6元杂环烷基中杂原子数为1个，例如氮杂环己烷；
(28)Rc-1和Rc-2中，所述C1-C6烷基和被一个或多个Rc-1-1取代的C1-C6烷基中C1-C6烷基为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基，例如甲基；
(29)Rc-1和Rc-2中，所述C1-C6烷氧基和被一个或多个Rc-1-2取代的C1-C6烷氧基中C1-C6烷氧基为氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基，例如甲氧基；
(30)Rc-1和Rc-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；
(31)Rc-1-1和Rc-1-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
(32)Rc-1-3中，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基，例如甲基。
8.如权利要求7所述式(I)所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于，所述式(III)所示化合物为如下任一方案：
方案一：
所述式(III)所示化合物为如式(III-1)所示化合物，
其中，R1为5～12元杂芳基、3～6元环烷基、6～14元芳基或被一个或多个Rb取代的6～14元芳基；
各个Rb独立地为卤素或C1-C6烷基；
R4为羟基、4～10元杂环烷基、-NH-(SO2)-Rc或-NH-(CH2)k-Rd；k为0、1、2、3或4；
Rc为6～14元芳基、被一个或多个Rc-1取代的6～14元芳基或5～12元杂芳基；
Rd为6～14元芳基；
各个Rc-1独立地为氰基、被一个或多个Rc-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、被一个或多个Rc-1-2取代的C1-C6烷氧基或-NHC(＝O)-Rc-1-3；
各个Rc-1-1和Rc-1-2独立地为卤素；
Rc-1-3为C1-C6烷基；
各个5～12元杂芳基和4～10元杂环烷基中杂原子选自N、O或S，杂原子数为1个、2个或3个；
方案二：
所述式(III)所示化合物为如式(III-2)所示化合物，
R1和R2各自独立地为氢、5～12元杂芳基、3～6元环烷基、6～14元芳基、-ORa或被一个或多个Rb取代的6～14元芳基；
Ra为4～6元杂环烷基；
各个Rb独立地为卤素或C1-C6烷基；
R4为羟基、4～10元杂环烷基、-NH-(SO2)-Rc、-NH-(CH2)k-Rd或被一个或多个Re取代的4～10元杂环烷基；k为0、1、2、3或4；
Rc为6～14元芳基、被一个或多个Rc-1取代的6～14元芳基或5～12元杂芳基；
Rd为4～6元杂环烷基；
各个Rc-1独立地为羟基、被一个或多个Rc-1-1取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
各个Re独立地为氧代基(C＝O)、羟基或氨基；
各个Rc-1-1和Rc-1-2独立地为卤素；
各个5～12元杂芳基、4～6元杂环烷基和4～10元杂环烷基中杂原子选自N、O或S，杂原子数为1个、2个或3个；
方案三：
所述式(III)所示化合物中，
R1和R2各自独立地为氢、C1-C6烷基、5～12元杂芳基、3～6元环烷基、6～14元芳基、-ORa或被一个或多个Rb取代的6～14元芳基；
Ra为4～6元杂环烷基；
各个Rb独立地为卤素或C1-C6烷基；
X为-C(＝O)-(CH2)n-、-C(＝O)-NH-(CH2)n-、-SO2-(CH2)n-、-SO2-NH-(CH2)n-、-C(＝O)-(CH＝CH)m-(CH2)n-或-(CH2)n-，其中各个n独立地为0、1、2、3或4；m为0、1或2；
R4为羟基、C1-C6烷基、4～10元杂环烷基、-NH-(SO2)-Rc、-NH-(CH2)k-Rd或被一个或多个Re取代的4～10元杂环烷基；k为0、1、2、3或4；
Rc为6～14元芳基、被一个或多个Rc-1取代的6～14元芳基或5～12元杂芳基；
Rd为6～14元芳基或4～6元杂环烷基；
各个Rc-1独立地为羟基、氰基、C1-C6烷基、被一个或多个Rc-1-1取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、被一个或多个Rc-1-2取代的C1-C6烷氧基或-NHC(＝O)-Rc-1-3；
各个Re独立地为氧代基(C＝O)、羟基或氨基；
各个Rc-1-1和Rc-1-2独立地为卤素；
Rc-1-3为C1-C6烷基；
各个5～12元杂芳基、4～6元杂环烷基和4～10元杂环烷基中杂原子选自N、O或S，杂原子数为1个、2个或3个。
9.如权利要求8所述的式(I)所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其特征在于，所述化合物为满足如下一个或多个条件：
(1)Ra为4～6元杂环烷基，盐酸与所述4～6元杂环烷基中N原子结合得到所述式(III)所示化合物的盐酸盐；
(2)Re为氨基，盐酸与氨基结合得到所述如式(III)所示化合物的盐酸盐；
(3)所述式(III)所示化合物药学上可接受的盐优选为盐酸盐；
(4)X为化学键、甲基、/>
(5)R1和R2各自独立地为氢、甲基、
(6)R3为/>
(7)R4为
优选地，所述如式(III)所示的化合物，或其药学上可接受的盐为如下任一化合物：
/>
/>
/>
/>
2-(3-(1-((3',4'-二甲基苄基)氨基甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-(3-(3',4'-二甲基苯基)丙基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-(3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-(3-(苯并[b]噻吩-6-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-(3-环己基苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-甲基-2-(3-(1-(3-(噻吩-3-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸；
2-甲基-2-(3-(1-(3-(噻吩-2-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸；
2-(3-(1-(3-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-(4'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-([1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-([1,1'-联苯基]-4-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-((3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-((3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-甲基-2-(3-(1-((3-(噻吩-3-基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸；
2-(3-(1-([1,1'-联苯基]-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-((3-环己基苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-甲基-2-(3-(1-((3-(噻吩-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸；
2-(3-(1-((3-(苯并[b]噻吩-6-基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-((3'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-((4'-(叔丁基)-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(3-(1-((3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
(3S)-3-((5-(3-(3-((2-羧基丙烷-2-基)氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-3'，4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)氧基)吡咯烷-1-氯化铵；
(3S)-3-(4-(3-(3-((2-羧基丙烷-2-基)氧基)苯基)哌啶-1-羰基)-2-环己基苯氧基)吡咯烷-1-氯化铵；
4-(2-(3-(1-((3'，4'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-氯化铵；
4-(2-(3-(1-(3-环己基苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酰基)哌嗪-1-氯化铵；
2-(3-(1-((3'，4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基-N-(苯磺酰基)丙酰胺；
2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基-N-(苯磺酰基)丙酰胺；
2-(3-(1-(3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基-N-(苯磺酰基)丙酰胺。
10.一种如权利要求1～9任一项所述如式(I)所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药的制备方法，其特征在于，所述制备方法选自如下方案：
方案(1)：溶剂中，在催化剂作用下，将式(III-4)所示化合物进行如下所示水解反应，得到式(III-3)所示化合物
其中，环A、R1、R2、X和R4如权利要求1～9中任一项所述；
方案(2)：溶剂中，在催化剂作用下，将式(III-3)所示化合物与NH2-Rg进行如下所示的酰胺化反应得到式(III-5)所示化合物；
其中，Rg为-(CH2)k-Rd或-(SO2)-Rc；
环A、K、R1、R2、X、Rd和Rc如权利要求1～9中任一项所述；
方案(3)：溶剂中，在催化剂作用下，将式(III-3)所示化合物与H-R4进行如下所示的酰化反应得到式(III-6)所示化合物；
其中，R4为4～10元杂环烷基或被一个或多个Re取代的4～10元杂环烷基；
环A、R1、R2、Re、X、4～10元杂环烷基如权利要求1～9中任一项所述；
方案(4)：
将式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物偶联反应，得到式(Ⅶ)中间体化合物；
所述偶联反应试剂选自三乙胺、二氯甲烷、HATU、DMF、钯碳和Xantphos中的一种或多种；
/>
其中，
环A’选自环A或环A的前体化合物；
Y选自X或X的前体基团；
R5选自R3或R3的前体基团，或被R3或R3的前体基团取代的卤素、羟基、羧基、氨基、酰基、酰胺基、烷氧基、烷胺基、巯基、磺酰基、烃基、芳基、杂芳基或杂环基；
R8为能与哌啶环中1-NH反应的基团；
R6、R7独立地选自R6/R7或R6/R7的前体基团，或被R6/R7或R6/R7的前体基取代的卤素、羟基、羧基、氨基、酰基、酰胺基、烷氧基、烷胺基、巯基、磺酰基、烃基、芳基、杂芳基或杂环基；
优选地，式(Ⅴ)化合物的制备方法包括：
5-吡啶硼酸与式(Ⅲ)化合物进行第一反应，得到式(Ⅳ)化合物；
式(Ⅳ)化合物进行第二反应，得到式(Ⅴ)化合物；
所述第一反应的条件包括反应物在碱性条件下加热；
所述第二反应为催化加氢反应，催化剂选自Pt、Pd或Ni类催化剂；
方案(5)：
式(Ⅱ)化合物的制备方法包括以下步骤：
将式(Ⅷ)化合物与式(Ⅵ)化合物偶联反应，得到式(Ⅸ)中间体化合物；
所述偶联反应试剂选自三乙胺、二氯甲烷、HATU、DMF、钯碳和Xantphos中的一种或多种；
其中，
环A”选自取代或非取代的苯或其前体基团；
R9选自R4或R4的前体基团，或可被R4或R4的前体基团取代的卤素、羟基、羧基、氨基、酰基、酰胺基、烷氧基、烷胺基、巯基、磺酰基、烃基、芳基、杂芳基或杂环基；
优选地，式(Ⅷ)化合物的制备方法包括：
5-吡啶硼酸与式(Ⅹ)化合物进行第三反应，得到式(Ⅺ)化合物；
式(Ⅺ)化合物与2-溴异丁酸甲酯进行第四反应，得到式(Ⅻ)化合物；
式(Ⅻ)化合物进行第五反应，得到式(Ⅷ)化合物；
所述第三反应的条件包括反应物在碱性条件下加热；
所述第四反应的条件包括反应物在碱性条件下加热；
所述第五反应为催化加氢反应，催化剂选自Pt、Pd或Ni类催化剂；
其中，
R10选自与2-溴异丁酸甲酯发生取代反应的基团；
R9选自R4或R4的前体基团，或可被R4或R4的前体基团取代的卤素、羟基、羧基、氨基、酰基、酰胺基、烷氧基、烷胺基、巯基、磺酰基、烃基、芳基、杂芳基或杂环基；
优选地，所述制备方法满足如下一个或多个条件：
(1)所述方案(1)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲醇和水中一种或多种，优选为四氢呋喃/甲醇/水＝3:1:1的混合溶剂；
(2)所述方案(1)中，所述催化剂为氢氧化锂；
(3)所述方案(1)中，所述水解反应结束后加入布朗斯特酸，例如盐酸，所述布朗斯特酸加入后体系pH为3-4；
(4)所述方案(1)中，所述式(III-3)所示化合物进一步在盐酸的二氧六环溶液发生成盐反应；
(5)所述方案(2)中，所述溶剂为DCM；
(6)所述方案(2)中，所述催化剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和/或4-二甲氨基吡啶；
(7)所述方案(3)中，所述溶剂为二氯甲烷和/或DMF；
(8)所述方案(3)中，所述催化剂为三乙胺和/或HATU；
(9)所述方案(3)中，所述式(III-6)所示化合物进一步在盐酸的二氧六环溶液发生成盐反应。
11.式(III-4)所示化合物，
其中，R4为C1-C6烷氧基，环A、X、R1和R2如权利要求1～9中任一项所述。
12.如权利要求11所述式(III-4)所示化合物，其特征在于，R4中，所述C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或异丁氧基，例如甲氧基；
优选地，所述式(III-4)所示化合物为如下任一化合物：
2-(3-(1-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯；
2-(3-(1-(3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯；
2-(3-(1-(3-(苯并[b]噻吩-6-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-(1-(3-环己基苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-甲基-2-(3-(1-(3-(噻吩-3-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸甲酯；
2-甲基-2-(3-(1-(3-(噻吩-2-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸甲酯；
2-(3-(1-(3-(1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-(1-(4'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯；
2-(3-(1-([1,1'-联苯]-3-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-(1-([1,1'-联苯基]-4-羰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-(1-((3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯；
2-(3-(1-((3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯；
2-(3-(1-((4'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-甲基-2-(3-(1-((3-(噻吩-3-基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸甲酯；
2-(3-(1-([1,1'-联苯基]-3-基磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-(1-((3-环己基苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-甲基-2-(3-(1-((3-(噻吩-2-基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)丙酸甲酯；
2-(3-(1-((3-(苯并[b]噻吩-6-基)苯基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯；
2-(3-(1-((3'-异丙基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-(1-((4'-(叔丁基)-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯；
2-(3-(1-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯；
2-(3-(1-((3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)甲基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-丙酸甲酯；
2-(3-(1-((3,4-二甲基苄基)氨基甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-(1-(3-(3,4-二甲基苯基)丙基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-(1-2-(4-异丙基苯基乙酰基)哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
3-(3-(3-(4-异丙基苯基丙烯酰基)哌啶-3-基苯氧基-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-(1-(4-异丙基苯甲酰基)哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-(1-(4-异丙基苄基)氨甲酰基哌啶-3-基苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-1-联苯)-4-羰基哌啶-3-苯氧基-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-1-(3'-异丙基联苯)-3-磺酰基哌啶-3-基苯氧基-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-1-叔丁基)-3-磺酰基-3-磺酰基哌啶-2-甲基丙酸甲酯；
2-(3-(1-(3-异丙基苯甲酰基)哌啶-3-基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯。
13.一种药物组合物，其特征在于，其为如下任一方案：
方案a:
药物组合物a：包含治疗有效量的物质A和药用辅料；所述物质A为如权利要求1～9任一项所述式(I)所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药；
方案b:
药物组合物b：包含物质A和免疫检查点抑制剂，其中所述物质A为如权利要求1～9任一项所述式(I)所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药；
方案c:
药物组合物c：包括至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂；
所述活性组分包括权利要求2～4中任一项所述式(I)所示化合物或权利要求10所述制备方法制备得到的式(I)所示化合物，及其异构体、药学上可接受的盐或酯中的任意一种或多种。
14.一种物质A在制备药物中的应用，其特征在于，所述药物用于治疗和/或预防肿瘤，所述物质A为如式(I)所示化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、酯或其前药；
其中，R1、R2、X和R3如权利要求1～9中任一项所述；
优选地，所述肿瘤为乳腺癌、结肠癌、肝癌、多发性骨髓瘤、肉瘤、肺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤或皮肤癌，进一步优选地，所述肿瘤为乳腺癌、结肠癌或肝癌；更进一步地，所述应用中，所述物质A为如权利要求6～9中任一项所述式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1～9中任一项所述式(I)所示化合物，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药、权利要求10所述方法制备得到的式(I)所示化合物或权利要求13所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，优选地，所述应用中，所述肿瘤包括乳腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌。
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