KR100432602B1 - 매트릭스메탈로프로테아제억제제 - Google Patents

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스티븐 엘 벤터
주디쓰 지 딜
스티븐 혼
텡 제이 리악
젠규 유안
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신텍스(미국) 인크.
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Abstract

화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 스트로멜리신, 젤라티나제, 마트릴리신 및 콜라게나제와 같은, 매트릭스 메탈로프로테아제를 억제하며, 당해 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제에 의해 완화되는 질환 상태를 갖고 있는 포유동물의 치료시 유용하다.
화학식 I

Description

매트릭스 메탈로프로테아제 억제제
매트릭스 메탈로프로테아제("MMP")는 결합 조직의 분해 및 재모델링(remodeling)에 관여하는 프로테아제(효소) 그룹이다. 이러한 엔도펩티다제 효소 그룹의 구성원은 섬유아세포, 단핵 세포, 대식 세포, 내피 세포 및 침윤성 또는 전이성 종양 세포와 같이, 결합 조직에 존재하거나 이와 관련된 다양한 세포의 형태로 존재한다. MMP 발현은 국소 조직의 환경에서 성장 인자 및 사이토킨에 의해 촉진되는데, 여기서 이들 효소는 특히 세포외 매트릭스(예: 콜라겐, 프로테오글리칸(단백질 코어), 프브로넥틴 및 라미닌)의 단백질 성분을 분해하는 작용을 한다. 이러한 도처에 편재한 세포외 매트릭스 성분은 관절, 개재성 결합 조직, 기저막 및 연골의 내층에 존재한다. MMP에 의한 세포외 매트릭스의 지나친 분해는 류마티스성 관절염, 골관절염, 치근막 질환, 이상 혈관 형성, 종양 침윤 및 전이, 각막 궤양화 및 당뇨 합병증을 포함하는, 다양한 질환의 병인론에 관련된다. 따라서,MMP 억제는 치료학적 개입을 위한 양호한 목표로서 인식되고 있다.
MMP는 아연 및 칼슘 의존성, 자이모겐으로서의 분비 및 40 내지 50%의 아미노산 서열 상동성을 포함하는 수 많은 특성을 갖는다. MMP 그룹은 하기에서 보다 상세히 논의되는, 콜라게나제, 스트로멜리신, 젤라티나제 및 마트릴리신을 포함한다.
개재성 콜라게나제는 본래의 콜라겐 형태인 I, II, III 및 X의 초기 및 속도 제한 분해를 촉진한다. 포유동물의 주요 구조 단백질인 콜라겐은 여러 조직, 예를 들면, 연골, 뼈, 건 및 피부의 기질의 필수 성분이다. 개재성 콜라게나제는 생리학적 온도에서 자발적으로 변성됨으로써, 덜 특이성인 효소에 의해 분해되기가 쉬워지는 두 개의 단편을 제공하기 위하여 콜라겐을 분해하는 매우 특이성인 매트릭스 메탈로프로테아제이다. 콜라게나제에 의한 분해로 목표 조직의 구조적 완전성이 손실되는데, 필수적으로 비가역적 공정이다.
젤라티나제는 두 개의 구별되지만, 상당히 관련이 있는 효소를 포함한다: 72-kD 효소는 섬유아세포 및 광범위한 다른 세포 형태에 의해 분비되며, 92-kD 효소는 단핵 식세포, 호중구, 각막 상피 세포, 종 세포, 세포영양막 및 각질 세포에 의해 방출된다. 이들 젤라티나제는 젤라틴(변성 콜라겐), 콜라겐 형태 IV(기저막) 및 V, 피브로넥틴 및 불용성 엘라스틴을 분해하는 것으로 알려지고 있다.
스트로멜리신(1 및 2)은 이들의 비나선형 도메인에 라미닌, 피브로넥틴, 프로테오글리칸 및, 콜라겐 형태 IV와 IX를 포함하는, 광범위한 매트릭스 기질을 분해하는 것으로 알려지고 있다.
마트릴리신(추정 메탈로프로테아제 또는 PUMP)은 최근 기술된 매트릭스 메탈로프로테아제 그룹의 구성원이다. 마트릴리신은 프로테오글리칸, 젤라틴, 피브로넥틴, 엘라스틴 및 라미닌을 포함한 광범위한 매트릭스을 분해하는 것으로 알려지고 있다. 이의 발현은 단핵 식세포, 래트의 자궁 이식편 및 산발적으로 종양에서 나타난다.
MMP 억제제는 세포외 매트릭스의 지나친 분해와 관련된 질환, 예를 들면, 관절염 질환(류마티스 관절염 및 골관절염), 골 재흡수성 질환(예: 골관절염), 당뇨병, 치근막 질환, 각막 궤양화, 피부 궤양화, 종양 침윤 및 전이와 관련된 증진된 콜라겐 파괴, 및 이상 혈관 형성의 치료에 유용하다.
MMP 억제제의 디자인 및 용도는, 예를 들면, 문헌[참조 : J. Enzyme Inhibition(1987), Vol. 2, pp. 1-22; Drug News & Prospectives(1990), Vol. 3, No. 8, pp. 453-458; Arthritis and Rheumatism(1993), Vol. 36, No. 2, pp. 181-189; Arthritis and Rheumatism(1991), Vol. 34, No. 9, pp. 1073-1075; Seminars in Arthritis and Rheumatism(1990), Vol. 19, No. 4, Supplement 1(February), pp. 16-20; Drugs of the Future(1990), Vol. 15, No. 5, pp. 495-508; and J. Enzyme Inhibition(1987), Vol. 2, pp. 1-22]에 기술되어 있다. MMP 억제제는 또한 다양한 특허 및 특허 출원, 예를 들면, 미합중국 특허 제5,189,178호(Galardy) 및 제5,183,900호(Galardy), 유럽 공개 특허원 제0 438 223호(Beecham) 및 제0 276 436호(F. Hoffmann-La Roche), 및 PCT 국제출원 제92/21360호(Merck), 제92/06966호(Beecham) 및 제92/09563호(Glycomed)의 목적이다.
발명의 요약
본 발명은 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제제로서 유용하고, 매트릭스 메탈로프로테아제의 지나친 활성을 특징으로 하는 질환 상태의 치료에 효과적인 신규 화합물을 제공한다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식에서,
R1은 머캅토, 아세틸티오, 카복시, 하이드록시카바모일, N-하이드록시포밀아미노, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 벤질옥시카바모일 또는 화학식
Figure pct00002
의 그룹(여기서, R6은 아릴 또는 헤테로아릴이다)이고,
R2는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 혜테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이며,
R3은 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고,
R7은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이며,
X는 화학식 -(CH2)m-Y-(CH2)n-의 그룹(여기서, Y는 O, S 또는 단일 결합이고, m은 0 내지 4의 정수이며, n은 0 내지 4의 정수이고, m + n은 0 내지 4의 정수이다)이고,
p는 0 내지 4의 정수이되, 단 R2-X는 p가 0이 아닌 경우에, 비페닐알킬이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물 및 염의 합성 방법을 제공하는 것이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 이들의 단일 입체이성체로서 또는 혼합물로서의 화학식 I의 아그룹 화합물, 즉 하기 화학식 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
[화학식 II]
Figure pct00003
상기 화학식에서,
R1은 머캅토, 아세틸티오, 카복시, 하이드록시카바모일, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 벤질옥시아미노카보닐 또는
화학식
Figure pct00004
의 그룹(여기서, R6은 아릴 또는 헤테로아릴이다)이고,
R2는 알킬, 아르알킬 또는 사이클로알킬알킬이며,
R3은 사이클로알킬, 알킬(사이클로알킬, 하이드록시, 머캅토, 알킬티오, 아르알콕시, 카복시, 아미노, 알킬아미노, 구아니디노, 카바모일, 피리딜 또는 인돌릴에 의해 치환되거나 비치환됨) 또는 아르알킬(하이드록시, 카복시, 알킬 또는 알콕시에 의해 치환되거나 비치환됨)이고,
R4는 니트로, 아미노, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 할로알킬, 알콕시카보닐알킬, 테트라졸릴, 카바모일(알킬 또는 디알킬아미노알킬에 의해 치환되거나 비치환됨) 또는 아미노설포닐(알킬에 의해 치환되거나 비치환됨)이며,
R5는 수소, 할로 또는 하이드록시이다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00005
상기 화학식에서,
R2는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
X는 화학식 -(CH2)m-Y-(CH2)n-의 그룹(여기서, Y는 O, S 또는 단일 결합이고, m은 0 내지 4의 정수이며, n은 0 내지 4의 정수이고, m + n은 0 내지 4의 정수이다)이거나, 또는 R2와 X는 함께 저급 알케닐이다.
본 발명의 다른 측면은 (a) 하기 화학식 III의 화합물을 팔라듐/탄소 촉매의 존재하에서 수소화시키거나, (b)하기 화학식 IV의 화합물을 나트륨 헥사메틸디실라지드 및 3급 부틸브로모아세테이트와 접촉시킴을 포함하는, 화학식 V의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
[화학식 III]
Figure pct00006
[화학식 IV]
Figure pct00007
[화학식 V]
Figure pct00008
상기 화학식에서,
R2는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 VI의 화합물 및, (a) 하기 화학식 VII의 화합물을 피리딘 중의 과량의 메실 클로라이드와 접촉시킨 다음, 염기성 조건하에서 환류시키고, (b) 단계(a)에서 R2가 수소인 경우에, 단계(a)의 생성물을 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에서 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드와 반응시킴으로써 이들 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 VI]
Figure pct00009
[화학식 VII]
Figure pct00010
상기 화학식에서,
R2는 수소, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명의 다른 측면은 이들의 단일 입체이성체로서 또는 혼합물로서 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적 유효량으로 이를 필요로 하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물의 매트릭스 메탈로프로테아제 활성의 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 이들의 단일 입체이성체로서 또는 혼합물로서 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적 유효량으로 포함하는, 포유동물의 매트릭스 메탈로프로테아제 활성의 억제에유용한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 매트릭스 메탈로프로테아제(matrix metalloprotease)를 억제하는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것으로, 이러한 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제에 의해 완화되는 질환 상태를 갖는 포유동물의 치료에 유용하다.
정의
본 명세서 및 첨부된 특허청구의 범위에서 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 다음의 용어는 제시된 의미를 갖는다:
"BOC"는 3급 부톡시카보닐을 의미한다.
"CBZ"는 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시)를 의미한다.
"DCC"는 N,N-디사이클로헥실카보디이미드를 의미한다.
"DMAP"는 N,N-디메틸아미노피리딜을 의미한다.
"DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다.
"EDCI"는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드를 의미한다.
"HOBT"는 1-하이드록시벤조트리아졸을 의미한다.
"하이드록시"는 라디칼 -OH를 의미한다.
"아미노"는 라디칼 -NH2를 의미한다.
"아세틸티오"는 라디칼 -SC(O)CH3를 의미한다.
"할로"는 브로모, 클로로 또는 플루오로를 의미한다.
"카바모일"은 라디칼 -C(O)NH2를 의미한다.
"카복시"는 라디칼 -C(O)OH를 의미한다.
"하이드록시아미노"는 라디칼 -NHOH를 의미한다.
"하이드록시카바모일"은 라디칼 -C(O)NHOH를 의미한다.
"N-하이드로시포밀아미노"는 라디칼 -N(OH)C(O)H를 의미한다.
"벤질옥시카바모일"은 -C(O)N(H)OCH2C6H5를 의미한다.
"아실아미노"는 -NHC(O)Ra(여기서, Ra는 알킬이다)를 의미한다.
"머캅토"는 라디칼 -SH를 의미한다.
"알킬"은 불포화되지 않고 탄소와 수소로만 이루어진, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄형인 1가 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 사이클로알킬, 하이드록시, 머캅토, 알킬티오, 아르알콕시, 카복시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 구아니디노, N,N-디알킬구아니디노, 카바모일, 아릴 및 헤테로아릴에 의해 임의로 치환될 수 있는, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-메틸프로필(이소 부틸), 1-메틸에틸(이소 프로필), n-부틸과 1,1-디메틸에틸(3급 부틸) 및 헵틸 등이 있다.
"알칸-디일" 또는 "알킬렌"은 불포화되지 않고 탄소와 수소로만 이루어진, 탄소수 1 내지 5의 직쇄형인 2가 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌(또는 프로판-1,3-디일) 등이 있다.
"저급 알케닐"은 하나 이상의 불포화 결합을 함유하고, 탄소수가 2 내지 6인 직쇄형의 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 프로프-2-에닐, 펜트-4-에닐 등이 있다.
"알킬아미노"는 화학식 -NHRa(여기서, Ra는 위에서 정의한 바와 같이 알킬이다)의 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노및 n-부틸아미노 등이 있다.
"할로알킬"은 화학식 -RaRd(여기서, Ra는 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 할로 그룹(Rd)에 의해 치환된 위에서 정의한 바와 같은 알킬이다)의 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸 및 트리플루오로메틸 등이 있다.
"디알킬아미노알킬"은 화학식 -RaN(Ra)2(여기서, Ra는 서로 독립적으로 위에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이다)의 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노-n-프로필 및 디메틸아미노-n-프로필 등이 있다.
"아미노설포닐"은 -S(O)2NH2를 의미한다.
"알킬설포닐"은 화학식 -S(O)2Ra(여기서, Ra는 위에서 정의한 바와 같은 알킬이다)의 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 메틸설포닐, 에틸설포닐 및 이소프로필설포닐 등이 있다.
"알킬설피닐"은 화학식 -S(O)Ra(여기서, Ra는 위에서 정의한 바와 같은 알킬이다)의 라디칼을 의미한다.
"알킬티오"는 화학식 -SRa(여기서, Ra는 위에서 정의한 바와 같은 임의로 치환된 알킬이다)의 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오 및 n-부틸티오 등이 있다.
"알콕시"는 화학식 -ORa(여기서, Ra는 위에서 정의한 바와 같은 알킬이다)의 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시, n-부톡시 및 3급 부톡시 등이 있다.
"알콕시카보닐알킬"은 화학식 -RaC(O)Rb(여기서, Ra는 위에서 정의한 바와 같은 알킬이고, Rb는 위에서 정의한 바와 같은 알콕시이다)의 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐에틸 및 메톡시카보닐이소프로필 등이 있다.
"아릴"은 알킬, 하이드록시, 카복시, 할로, 시아노, 아미노, 니트로, 테트라졸릴, 헤테로아릴, 아미노알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬 설포닐, 알킬 설피닐, 알킬에 의해 임의로 치환된 아미노설포닐 및 알킬 또는 디알킬아미노알킬에 의해 임의로 치환된 카바모일로 이루어진 그룹으로 부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는, 단일 환(예: 페닐), 두 개의 축합환(예: 나프틸) 또는 세 개의 축합환(예: 페난트레닐 또는 플루오레닐)을 갖는 1가의 불포화 방향족 카보사이클릭 라디칼을 의미하거나, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 다른 아릴 그룹에 의해 치환되어, 예를 들면, 임의로 치환된 비페닐 라디칼을 형성할 수 있다.
"아릴옥시"는 화학식 -ORb(여기서, Rb는 위에서 정의한 바와 같은 아릴이다)의 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 펜옥시, 퀴놀-2-일옥시, 나프트-1-일옥시 또는 나프트-2-일옥시가 있다.
"아르알킬"은 화학식 -RaRb(여기서, Ra는 위에서 정의한 바와 같은 알킬이고,Rb는 위에서 정의한 바와 같은 아릴이다)의 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 벤질, 페닐에틸렌 및 3-페닐프로필 등이 있다.
"아르알콕시"는 화학식 -ORaRb(여기서, Ra는 위에서 정의한 바와 같은 알킬이고, Rb는 위에서 정의한 바와 같은 아릴이다)의 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 벤질옥시 및 3-나프트-2-일프로폭시 등이 있다.
"알콕시카보닐"은 화학식 -C(O)Rb(여기서, Rb는 위에서 정의한 바와 같은 알콕시이다)의 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 3급 부톡시카보닐 등이 있다.
"아르알콕시카보닐"은 화학식 -C(O)Rc(여기서, Rc는 위에서 정의한 바와 같은 아르알콕시이다)의 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 벤질옥시카보닐 등이 있다.
"사이클로알킬"은 불포화되지 않고 탄소와 수소로만 이루어지며, 탄소수가 5 내지 7인 1가의 환 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 있다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -RcRa(여기서, Ra는 위에서 정의한 바와 같은 알킬이고, Rc는 위에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬이다)의 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸 및 사이클로펜틸메틸 등이 있다.
"헤테로아릴"은 알킬, 하이드록시, 카복시, 할로, 시아노, 아미노, 니트로, 테트라졸릴, 아릴, 아미노알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬 설포닐, 알킬 설피닐, 알킬에 의해 임의로 치환된 아미노설포닐 및 알킬 또는 디알킬아미노알킬에 의해 임의로 치환된 카바모일로 이루어진 그룹으로 부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는, 하나 이상의 헤테로 원자(예: N, O, S)를 갖고, 단일 환 또는 다수의 축합환을 갖는 1가의 불포화 방향족 카보사이클릭 라디칼을 의미한다(예: 피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴, 카바졸릴, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 페난트리디닐).
"헤테로아르알킬"은 -RaRb(여기서, Ra는 위에서 정의한 바와 같은 알킬이고, Rb는 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴이다)의 라디칼을 의미한다.
"헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 헤테로 원자(예: N, O, S)를 갖고, 단일 환 또는 다수의 축합환을 갖는 1가의 포화 카보사이클릭 라디칼을 의미한다(예: 모르폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐).
"임의" 또는 "임의로"라는 것은 후속으로 기술되는 상황의 일이 일어날 수도 있고 일어나지 않을 수도 있으며, 기술은 일 또는 상황이 일어나는 예 및 이것이 일어나지 않는 예를 포함함을 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 퀴놀-2-일"은 퀴놀-2-일 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수도 있고, 그 기술은 치환된 퀴놀-2-일 라디칼 및 치환되지 않은 퀴놀-2-일 라디칼을 모두 포함함을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "아미노 보호 그룹"은 합성 반응 도중에 원하지 않는 반응에 대해 질소 원자를 보호하기 위한 유기 그룹을 의미하며, 이로써 제한되지는 않지만, 벤질, 아실, 아세틸, 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 3급 부톡시카보닐 및 트리플루오로아세틸 등이 있다.
본 명세서에서 사용되는 "염기"는 강 염기(예: 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화암모늄 및 탄산칼륨 등) 및 유기 염기(예: 피리딘, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민 및 디메틸아미노피리딘 등)를 모두 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 생물학적 효능 및 유리 염기 또는 유리 산의 특성을 보유하고, 생물학적으로나 다른 측면에서 바람직한 염을 의미한다. 화합물이 유리 염기로서 존재하는 경우에, 바람직한 염은 화합물을 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등) 또는 유기산(예: 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산 등)으로 처리하는 방법과 같이, 당해 분야의 전문가에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물이 유리 산으로서 존재하는 경우에, 바람직한 염은 화합물을 무기 염기 또는 유기 염기로 처리하는 방법과 같이, 당해 분야의 전문가에게 공지된 방법에 의해 또한 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄 염 등이 포함된다. 유기 염기로부터 유도된 염에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 천연으로 존재하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함하는 1급, 2급 및 3급 아민(예: 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메타민, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브롬, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 및 폴리아민 수지 등)의 염이 포함된다.
"포유동물"에는 제한없이, 사람 및 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개 및 고양이 등을 포함하는 모든 가축과 광범위한 동물이 포함된다.
"치료학적 유효량"은 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 경우에, 스트로멜리신, 젤라티나제, 마트릴리신 및/또는 콜라게나제의 활성과 같은, 매트릭스 메탈로프로테아제 활성의 억제에 의해 완화되는 질환 상태에 대해, 하기에 정의되는 바와 같이 치료하기에 충분한 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"을 구성하는 화학식 I의 화합물의 양은 화합물, 질환 상태 및 이의 중증정도와 치료할 포유동물에 따라 좌우되지만, 통상의 지식 및 본 기술을 참조로 당해 분야의 전문가에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "치료(Treating or treatment)"는 포유동물, 특히 사람의 질환 상태를 치료하는 것을 포함하는데, 이때 질환 상태는 스트로멜리신, 젤라티나제, 마트릴리신 및/또는 콜라게나제의 활성과 같은, 매트릭스 메탈로프로테아제 활성의 억제에 의해 완화되며,
(i) 포유동물에 발생되는 질환 상태, 특히 이러한 포유동물이 질환 상태가 되기 쉽지만, 아직은 그 상태가 진단되지 않은 경우에, 질환 상태를 예방하고,
(ii) 질환 상태를 억제, 즉 이의 발병을 저지하거나,
(iii) 질환 상태를 완화, 즉 질환 상태를 퇴화시킴을 포함한다.
"입체이성체"는 분자식 및 결합 특성 또는 서열이 동일하지만, 공간에서의 이들의 원자 배열은 상이한 화합물을 의미한다.
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 이들의 구조에 두개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지므로써, 단일 입체이성체, 라세미체, 및 에난티오머와 디아스테레오머의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이러한 이들의 단일 입체이성체, 라세미체 및 혼합물은 모두 본 발명의 범위내에 포함시키고자 한다.
화학식 I의 화합물의 단일 입체이성체를 명명하는 경우에, 절대 배위 R 또는 S는 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프리로그(Prelog)의 "서열 규칙(Sequence Rule)" 방법에 따라 키랄 탄소 원자에 부여될 수 있다.
명명법
본 명세서에서 사용되는 명명법은 본 발명의 화합물이 펩티드 유도체로서 명명되는 I.U.P.A.C. 명명법의 변형된 형태이다. 화학식 I의 R3이 아미노산 잔기의 측쇄를 포함하는 경우에, 인접한 질소 원자(하기에 제시되어 있고, N' 질소에 대해 반대되는 N 질소로서 명명됨)와 함께 R3을 포함하는 화학식의 그 부분 및 카보닐 그룹은 상응하는 아미노산의 이름이 주어진다. 본 발명의 화합물의 명명 및 넘버링은 대표적인 화학식 I의 화합물에 대해 하기에 제시된다.
예를 들면, R1이 카복시이고 R2가 비페닐이며 R3이 4-(시아노)벤질티오이소프로필이고 R7이 페닐이며 X가 프로판-1,3-디일이고 p가 0인 경우의, 다음의 화학식 I의 화합물은 N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-S-((4-시아노페닐)메틸)-페니실아민-N'-(페닐)카복스아미드로 명명된다.
Figure pct00011
이 화합물에 대한 다른 이름은 N-(5-(비펜-4-일)-2R-카복시메틸펜타노일)-L-S-((4-시아노페닐)메틸)-페니실아민-N'-(페닐)카복스아미드이다. 용이하게 하기 위하여, 화학식의 부분은 이들의 상응하는 명명법과 관련이 있다.
수개의 다른 대표적인 화학식 I의 화합물의 구조 및 이름은 다음과 같다.
Figure pct00012
위의 화합물은 N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 부틸글리신-N'-(피리드-4-일)카복스아미드로 명명된다. 용어 3급 로이신은 3급 부틸글리신으로 상호변경될 수 있고, 용어 피리디닐은 피리딜로 상호변경될 수 있다. 위의 화합물에 대한 다른 이름은 N-(5-비펜-4-일-2R-카복시메틸펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드이다.
Figure pct00013
위의 화합물은 N-(2R-카복시메틸-5-(7-(글리실)-아미노플루오렌-2-일)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드로 명명된다. 이 화합물에 대한 다른 이름은 N-(5-(7-(글리실)아미노플루오렌-2-일)-2R-카복시메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드이다.
Figure pct00014
위의 화합물은 N-((2R-카복시메틸-5-폐닐)펜타노일)-L-6-(N,N'-디에틸구아니도)리실-N'-(4-(에톡시카보닐)페닐)카복스아미드로 명명된다. 용어 구아니디노는 구아니도와 상호변경되어 사용될 수 있다. 이 화합물에 대한 다른 이름은 N-((5-페닐-2R-카복시메틸)펜타노일)-L-6-(N,N'-디에틸구아니디노)리실-N'-(4-(에톡시카보닐)페닐)카복스아미드이다.
Figure pct00015
위의 화합물은 N-((2R-(N"-포밀-N"-하이드록시아미노)메틸)-4-(((3-클로로-5-모르폴리노)펜-1-일)옥시부타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(4-(인돌-5-일)부틸)카복스아미드로 명명된다. 이 화합물에 대한 다른 이름은 N-(4-(3-클로로-5-모르폴리노)펜-1-일)-2R-((N"-포밀-N"-하이드록시아미노)메틸옥시부타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(4-(인돌-5-일)부틸)카복스아미드이다.
용도, 시험 및 투여방법
용도
화학식 I의 화합물은 스트로멜리신, 젤라티나제, 마트릴리신 및 콜라게나제와 같은, 포유동물의 매트릭스 메탈로프로테아제를 억제함으로써, 포유동물의 매트릭스 및 결합 조직의 MMP-유도된 지나친 분해와 관련된 질환, 예를 들면, 관절염 질환(류마티스 관절염 및 골관절염), 골 재흡수성 질환(예: 골다공증), 당뇨병, 치근막 질환, 각막 궤양화, 피부 궤양화, 종양 침윤 및 전이와 관련된 증진된 콜라겐 파괴, 및 이상 혈관 형성의 치료에 유용하다.
시험
스트로멜리신, 젤라티나제, 마트릴리신 및/또는 콜라게나제의 활성과 같은, 매트릭스 메탈로프로테아제 활성을 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력은 문헌[참조: Anal. Biochem. (1985), Vol. 147, p. 437]에 기술된 분석 및 문헌[참조: FEBS (1992), Vol. 296(3), p. 263]에 기술된 MMP 효소 분석 또는 이들의 변형과 같은, 당해 분야의 전문가에게 공지된 다양한 생체내 및 시험관내 분석에 의해 나타낼 수 있다.
투여방법
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 순수한 형태로또는 적절한 약제학적 조성물로 투여하는 것은 유사한 용도로 작용하기 위해 허용된 투여 형태 또는 투여 제제 중의 어느 하나를 통하여 수행할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 정제, 좌제, 환제, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캅셀제, 산제, 액제, 현탁제 또는 에어로졸제 등과 같은, 고체, 반고체, 동결건조된 분말 또는 액체 용량 형태로, 바람직하게는 정밀한 용량의 간단한 투여에 적합한 단위 용량 형태로 경구, 비내, 비경구, 국소, 경피 또는 직장내 투여할 수 있다. 조성물은 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제와 활성제로서의 화학식 I의 화합물을 포함하며, 또한 다른 의학 제제, 약학 제제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
일반적으로, 원하는 투여 형태에 따라, 약제학적으로 허용되는 조성물은 약 1 내지 약 99 중량%의 화학식 I의 화합물(들) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 99 내지 1 중량%의 적절한 약제학적 부형제를 함유한다. 바람직하게는, 조성물은 약 5 내지 75 중량%의 화학식 I의 화합물(들) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하며, 나머지는 적절한 약제학적 부형제이다.
바람직한 투여 경로는 치료할 질환 상태의 중증 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 하루 용량 섭생을 사용하는 경구 투여이다. 경구 투여의 경우에, 화학식 I의 화합물(들) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제학적으로 허용되는 조성물은 통상 사용되는 부형제(예: 약제학적 등급의 만니톨, 락토즈, 전분, 예비 젤라틴화된 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로즈 에테르 유도체, 글루코즈, 젤라틴, 수크로즈, 시트레이트, 프로필 갈레이트 등) 중의 하나를 혼입시킴으로써 형성할 수 있다. 이러한 조성물은 액제, 현탁제, 정제, 환제, 캅셀제, 산제, 서방출 제형 등의 형태를 가질 수 있다.
바람직하게는, 당해 조성물은 캅셀제, 캐플릿 또는 정제의 형태를 가질 수 있고, 이에 따라, 희석제(예: 락토즈, 수크로즈, 인산이칼슘 등), 용해제(예: 크로스카멜로즈 나트륨 또는 이의 유도체), 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트 등) 및 결합제(에: 전분, 아카시아 고무, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로즈 에테르 유도체 등)를 또한 함유한다.
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염은 또한, 예를 들면, 체내에서 서서히 용해되는 담체[예: 폴리옥시에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)[예: PEG 1000(96%) 및 PEG 4000(4%)]에 처리된 활성 성분 약 0.5 내지 약 50%를 사용하여, 좌제로 제형화할 수 있다.
약제학적으로 투여가능한 액체 조성물은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물(들)(약 0.5 내지 약 20%) 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 임의의 약제학적 보조제(예: 물, 염수, 수성 덱스트로즈, 글리세롤 및 에탄올 등)를 담체에 용해시키거나, 분산시켜 액제 또는 현탁제를 형성함으로써 제조할 수 있다.
경우에 따라, 본 발명의 약제학적 조성물은 습윤제 또는 유화제, Ph 완충제 및 산화방지제 등(예: 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 부틸화 하이드록시톨루엔 등)과 같은, 소량의 보조 물질을 또한 함유할 수 있다.
이러한 용량 형태를 제조하는 실제 방법은 공지되어 있거나, 당해 분야의 전문가에게 잘 알려져 있다[참조예: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18thEd., (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990)]. 투여되는 조성물은 어떠한 경우에도, 본 발명의 기술에 따라 매트릭스 메탈로프로테아제 활성의 억제에 의해 완화되는 질환 상태를 치료하기 위한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유한다.
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염은 사용되는 특정 화합물, 대사적 안정성 및 화합물의 작용 길이, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여 형태 및 시간, 분비 속도, 약제의 혼합, 특별한 질환 상태의 중증정도 및 치료받는 대상을 포함한 다양한 요인에 따라 변하는 치료학적 유효량으로 투여된다. 일반적으로, 1일 치료학적 유효량은 하루에 체중 kg당 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 0.14 내지 약 14.3mg이고, 바람직하게는, 약 0.7 내지 약 10mg이며, 가장 바람직하게는, 약 1.4 내지 약 7.2mg이다. 예를 들면, 70 kg인 사람에게 투여하는 경우에, 용량 범위는 하루에 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약 10mg 내지 약 1.0g/일이며, 바람직하게는, 약 50 내지 약 700mg/일이고, 가장 바람직하게는, 약 100 내지 약 500mg/일 이다.
바람직한 양태
X가 알칸-디일이고 p가 0, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
p가 2 또는 3인 화합물 중에서, R1이 카복시이고 R2가 비페닐이며 R3이 사이클로헥실이고 R7이 치환되거나 비치환된 페닐[특히, 4-(아미노설포닐)페닐] 또는 N-모르폴리노인 화합물이 특히 바람직하다.
p가 0인 화합물 중에서, R2가 알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 하기 화학식의 그룹이고, R7이 4-피리딜 또는 치환되거나 비치환된 페닐인 화합물의 그룹이 특히 바람직하다.
Figure pct00016
이 그룹에서, 화합물의 바람직한 서브 그룹은 R1이 카복시, 하이드록시카바모일 또는 N-하이드록시포밀아미노이고, R2가 페닐, 비페닐, 4-(피리딜)페닐 또는 2-메틸프로필이며, R3이 3급 부틸, 4-아미노부틸, 알킬아미노부틸, 디알킬아미노부틸, 4-(N,N'-디에틸구아니디노)부틸, 프로필, 2-메틸프로필, 1-하이드록시이소프로필, 1-하이드록시에틸 또는 사이클로헥실이고, X가 단일 결합, 에틸렌 또는 프로판-1,3-디일인 화합물이다.
이 서브 그룹에서, 바람직한 화합물 그룹은 R2가 비페닐이며 R3이 3급 부틸이고 R7이 4-피리딜이며, 특히 R1이 카복시, N-하이드록시포밀아미노 또는 하이드록시카바모일인 화합물이다.
R2가 하기의 화학식의 그룹이고, R7이 치환되거나 비치환된 페닐이며, X가 프로판-1,3-디일인 화합물의 서브 그룹이 또한 바람직하다.
Figure pct00017
(여기서, A는 CH2이고, R10은 H 또는 아실아미노이며, R11은 H이다)
이 서브 그룹에서, R1이 카복시, 하이드록시카바모일 또는 N-하이드록시포밀아미노이고, R3이 알킬(특히, 2-메틸프로필)이며, R7이 알콕시카보닐페닐[특히, 4-(메톡시카보닐)페닐]인 화합물이 바람직하다.
이 그룹에서, R1이 카복시이고, R2가 페닐이며, R3이 알킬[특히, 4-(아미노)부틸 및 4-(디에틸구아니디노)-N-부틸] 또는 사이클로알킬(특히, 사이클로헥실)이고, R7이 치환되거나 비치환된 페닐[특히, 4-(에톡시카보닐)페닐 또는 4-(디알킬아미노에틸아미노설포닐)페닐]이며, X가 에틸렌 또는 프로판-1,3-디일인 화합물의 서브 그룹이 또한 바람직하다.
이 그룹에서, R1이 머캅토, 카복시, 하이드록시카바모일 또는 N-하이드록시포밀아미노이고, R2가 2-메틸프로필이며, R3이 알킬[특히, 프로필, 2-메틸프로필], 사이클로알킬[특히, 사이클로헥실] 또는 헤테로아르알킬[특히, 3-메틸인돌릴]이고, R7이 치환되거나 비치환된 페닐[특히, 4-메톡시페닐, 4-카복시페닐, 4-(메톡시카보닐)페닐 또는 4-(디메틸아미노에틸카바모일)페닐]이며, X가 단일 결합인 화합물의 서브 그룹이 또한 바람직하다.
이 그룹에서, R1이 카복시이고, R2가 4-(2-하이드록시에틸)페닐, 4-(2-하이드록시프로필)페닐, 4-(2-하이드록시부틸)페닐, 4-(피리딜)페닐, 비페닐, 4'-(아미노에톡시)비페닐, 4'-(시아노)비페닐 또는 4'-(하이드록시)비페닐이며, R3이 2-메틸프로필이고, R7이 4-(메톡시카보닐)페닐이며, X가 프로판-1,3-디일인 화합물의 서브 그룹이 또한 바람직하다.
R2가 비페닐이고, 특히 R7이 치환되거나 비치환된 페닐인 화합물의 서브 그룹이 특히 바람직하다.
이러한 특히 바람직한 서브 그룹에서, R1이 카복시이고, R3이 알킬 또는 사이클로알킬[특히, 사이클로헥실, 4-(아미노)부틸, 4-(이소프로필아미노)부틸, 1-하이드록시이소프로필 또는 3급 부틸]이며, X가 프로판-1,3-디일이고, R7이 페닐, 4-(하이드록시에틸아미노설포닐)페닐, 4-(디메틸아미노에틸아미노설포닐)페닐, 4-(에톡시카보닐)페닐, 4-(N-모르폴리노프로필아미노설포닐)페닐, 4-(메틸아미노설포닐)페닐, 4-(하이드록시에틸아미노설포닐)페닐 또는 4-(메틸설피닐)페닐인 화합물이 바람직하다.
특히, 마트릴리신 억제에 대해 바람직한 다른 그룹은 화학식 II의 화합물, 특히 R1이 머캅토 또는 아세틸티오인 화합물이다.
이 두 번째 그룹에서, 바람직한 화합물의 서브 그룹은 R2가 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬알킬이고, R3이 사이클로알킬 또는 알킬(사이클로알킬, 하이드록시, 아르알콕시, 알킬티오, 피리딜 또는 인돌릴에 의해 임의로 치환됨)이며, R4가 시아노, 카복시, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카바모일(아르알킬 아미노알킬에 의해 임의로 치환됨) 또는 아미노설포닐(알킬에 의해 임의로 치환됨)이고, R5가 수소인 화합물이다.
이 서브 그룹에서, 바람직한 화합물의 그룹은 R2가 알킬이고, R3이 사이클로헥실 또는 알킬(사이클로헥실, 하이드록시, 벤질옥시, 메틸티오, 피리딜 또는 인돌릴에 의해 임의로 치환됨)이며, R4가 카복시, 알콕시카보닐 및 아미노설포닐인 화합물이다.
이 화합물의 그룹에서, R2가 2-메틸프로필인 화합물이 바람직하다. R3이 2-메틸프로필인 화합물이 특히 바람직하다.
마트릴리신 억제에 대해 바람직한 세 번째 그룹은 R1이 카복시인 화학식 II의 화합물이다.
이 세 번째 그룹에서, 바람직한 화합물의 서브 그룹은 R2가 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬알킬이고, R3이 사이클로알킬 또는 알킬(사이클로알킬, 하이드록시, 아르알콕시, 알킬티오, 피리딜 또는 인돌릴에 의해 임의로 치환됨)이며, R4가 시아노, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카바모일(아르알킬아미노알킬에 의해 임의로 치환됨) 또는 아미노설포닐(알킬에 의해 임의로 치환됨)이고, R5가 수소인 화합물이다.
이 서브 그룹에서, 바람직한 화합물의 그룹은 R2가 알킬이고, R3이 사이클로헥실 또는 알킬(사이클로헥실, 하이드록시, 벤질옥시, 메틸티오, 피리딜 또는 인돌릴에 의해 임의로 치환됨)이며, R4가 카복시, 알콕시카보닐 및 아미노설포닐인 화합물이다.
이 화합물의 그룹에서, R2가 2-메틸프로필인 화합물이 바람직하다. R3이 사이클로헥실, 2-메틸프로필, 피리딘-3-일메틸, 1-벤질옥시에틸, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 1-하이드록시에틸 및 인돌-2-일메틸이고, R4가 메톡시카보닐인 화합물이 특히 바람직하다.
마트릴리신 억제에 대해 바람직한 네 번째 그룹은 R1이 하이드록시카바모일인 화학식 II의 화합물이다.
이 네 번째 그룹에서, 바람직한 화합물의 서브 그룹은 R2가 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬알킬이고, R3이 사이클로알킬 또는 알킬(사이클로알킬, 하이드록시, 아르알콕시, 알킬티오, 피리딜 또는 인돌릴에 의해 임의로 치환됨)이며, R4가 시아노, 하이드록시, 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 카바모일(아르알킬 아미노알킬에 의해 임의로 치환됨) 또는 아미노설포닐(알킬에 의해 임의로 치환됨)이고, R5가 수소인 화합물이다.
이 서브 그룹에서, 바람직한 화합물의 그룹은 R2가 알킬이고, R3이 사이클로헥실 또는 알킬(사이클로헥실, 하이드록시, 벤질옥시, 메틸티오, 피리딜 또는 인돌릴에 의해 임의로 치환됨)이며, R4가 카복시, 알콕시카보닐 및 아미노설포닐인 화합물이다.
이 화합물의 그룹에서, R2가 2-메틸프로필인 화합물이 바람직하다. R3이 사이클로헥실, 2-메틸프로필, 피리딘-3-일메틸, 1-벤질옥시에틸, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 1-하이드록시에틸 및 인돌-2-일메틸인 화합물이 특히 바람직하다.
현재, 가장 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
N-(2R-(N"-하이드록시카바모일)메틸-4-(메틸)펜타노일)-L-트립토판-N'-(4-(카복시)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(N"-하이드록시카바모일)메틸-4-(메틸)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(N"-하이드록시카바모일)메틸-4-(메틸)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(카복시)페닐)카복스아미드;
N-(2R-머캅토메틸-4-(메틸)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-아세틸티오메틸-4-(메틸)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(2R-카복시메틸-4-(메틸)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(N"-하이드록시카바모일)메틸-4-(메틸)펜타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(N"-하이드록시카바모일)메틸-4-(메틸)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(N-하이드록시카바모일)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(피리드-4-일)카복스아미드;
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드;
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-((2-하이드록시에틸)아미노설포닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-카복시메틸-5-(4-(피리드-4-일)페닐)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-β-하이드록시발린-N'-(페닐)카복스아미드;
N-(N"-포밀-N"-하이드록시아미노)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드;
N-(2R,S)-(N"-포밀-N"-하이드록시아미노)메틸-4-(메틸)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4R,S-(메틸설피닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-(메틸아미노설포닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-(3-(모르폴린-4-일)프로필아미노설포닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(4-((2-하이드록시에틸)아미노설포닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노설포닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(N"-하이드록시카바모일)메틸-4-(메틸)펜타노일)-D,L-노르발린-N'-(4-(디메틸아미노에틸카바모일)페닐)카복스아미드;
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-리신-N'-(4-(에톡시카보닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-카복시메틸-5-(페닐)펜타노일)-L-(N-리신-N'-(4-(에톡시카보닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-(Nε -이소프로필)리신-N'-(4-(에톡시카보닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-카복시메틸)-4-(페닐)부타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(4-(N" ,N"-디메틸아미노에틸아미노설포닐)페닐)카복스아미드; 및
N-(2R-카복시메틸-5-(페닐)펜타노일)-L-(N,N'-디에틸구아니도)리신-N-(4-(에톡시카보닐)페닐)카복스아미드.
화학식 I의 화합물의 합성법
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 반응식 1 내지 7를 참조로 하기에 기술된 바와 같이 제조하는데, 여기서 제시된 치환체 그룹(예: R1, R2등)은 달리 명시되지 않는 한, 발명의 요약에서 기술된 것과 동일한 의미를 갖는다. 특정 반응식은 p가 0이고 R7이 치환되거나 비치환된 페닐 그룹인 화학식 I의 구조를 나타낸다[치환체 R4및 R5는 발명의 요약에서 화학식 II와 관련하여 기술되었다]. 당해 분야의 전문가는 잘 알 수 있듯이, p가 1 내지 4이고 R7이 다르게 정의되는 상응하는 화합물을유사하게 제조할 수 있지만, 화학식 I의 화합물 및 이의 중간체에서 치환체 및/또는 변수의 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 이러한 조합이 가능하다.
단일 입체이성체 또는 이들의 혼합물로서의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염은 이의 모두 또는 일부가 구성성분인 α-아미노산 유도체(들)로 부터 제조될 수 있는 펩티드 유도체이다. 펩티드 결합의 표준 형성법이 문헌[참조: M. Bodanszky et al., The Practice of Peptide Synthesis(1984), Springer-Verlag; M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis(1984), Springer-Verlag; J.P. Greenstein et al., Chemistry of the Amino Acids(1961), Vol. 1-3, John Wiley and Sons Inc.; G.R. Pettit, Synthetic Peptides(1970), Vol. 1-2, Van Nostrand Reinhold Company]에 기술되어 있다.
합성 반응 파라미터
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 [예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란("THF"), 디메틸포름아미드("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드(또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올 및 피리딘 등을 포함하는] 이와 관련하여 기술되는 반응 조건하에서 불활성인 용매를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에서 사용되는 용매는 불활성 유기 용매이다.
용어 "q.s."는 용액을 원하는 용적으로 만드는 것과 같이, 제시된 작용을 성취하기에 충분한 양을 첨가함을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 기술된 반응은 5 내지 100℃(바람직하게는, 10 내지 50℃, 가장 바람직하게는 "실온" 또는 "주위" 온도, 예를 들면, 20 ℃) 범위의 온도에서 대기압에서 일어난다. 또한, 달리 명시되지 않는 한, 반응 시간 및 조건은, 예를 들면, 약 대기압에서 약 5 내지 약 100℃(바람직하게는, 약 10 내지 약 50℃, 가장 바람직하게는 약 20℃)의 온도 범위에서 약 1 내지 약 10시간(바람직하게는, 약 5시간)에 걸쳐 반응이 일어나도록 한다. 실시예에 제시된 파라미터는 특정한 것으로 근사치가 아니다.
화학식 I의 화합물을 형성하기 위하여 사용되는 아미드 커플링 법은 일반적으로 불활성 용매[예: 디메틸포름아미드(DMF)] 중에서 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)의 존재하에 디사이클로헥실카보디이미드 또는 N'-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDCI)와 같은 시약을 사용하는 카보디이미드 법에 의해 수행한다. 아미드 또는 펩티드 결합을 형성하는 다른 방법에는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 산 클로라이드, 아실 아지드, 혼합 무수물 또는 활성 에스테르(예: 니트로페닐 에스테르)를 통한 합성 경로가 포함된다. 통상적으로, 펩티드 단편의 존재 또는 부재하에 액상 아미드 커플링 반응을 수행한다.
화학식 I의 화합물의 제조시 사용되는 화합물의 말단 아미노 또는 카복시 그룹에 대한 보호 그룹의 선택은 부분적으로는 특별한 아미드 또는 펩티드 커플링 조건에 의해, 그리고 부분적으로는 커플링에 관여하는 아미노산 및/또는 펩티드 성분에 의해 설명된다. 통상 사용되는 아미노 보호 그룹에는 당해 분야에 잘 알려진 그룹, 예를 들면, p-메톡시벤질옥시카보닐, 벤질옥시카보닐(또한, 카보벤질옥시 또는 CBZ로서 언급됨), p-니트로벤질옥시카보닐 및 3급 부톡시카보닐(BOC) 등이 포함된다. 온화한 산(예: 에틸 아세테이트 중의 트리플루오로아세트산(TFA) 또는 염산) 또는 촉매적 수소화에 의한 이의 제거의 상대적인 용이성으로 인하여, α-아미노 그룹에 대한 보호 그룹으로서 BOC 또는 CBZ를 사용하는 것이 바람직하다.
본 명세서에 기술된 화합물 및 중간체의 분리 및 정제는, 경우에 따라, 적절한 분리 또는 정제 방법(예: 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 후층 크로마토그래피나, 이들 방법의 조합)에 의해 수행할 수 있다. 적절한 분리 방법의 특정 예는 하기에 기술되는 실시예를 참조로 할 수 있다. 그러나, 다른 유사한 분리 또는 정제 방법이 또한 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 개개 입체이성체는 당해 분야의 전문가에게 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 선택적인 결정화 또는 크로마토그래피에 의해/의하거나, 본 명세서에 기술된 방법에 의해 서로로부터 분리할 수 있다.
화학식(E)의 화합물의 제조
화학식(E)의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조시 사용되는 중간체이며, 반응식 1에 제시된 바와 같이 제조하고, 이때 R12는 메실 또는 토실이다.
[반응식 1]
Figure pct00018
출발 물질
화학식(Ea)의 화합물은 당해 분야의 전문가에게 공지된 방법(참조예: 유럽 공개 특허원 제0 276 436호)에 따라 제조하거나, 하기의 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식(Ed)의 화합물은 시판되거나, 당해 분야의 전문가에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식(Eb)의 화합물 - 일반적으로, 화학식(E)의 화합물은 화합물(Ea)의 화합물을 염기, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민 및 비스-(트리메틸실릴)아세트아미드의 존재하에, 비양성자성 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 및 메틸렌클로라이드 중에서 0 내지 15℃, 바람직하게는 0℃에서 파라포름알데히드로 먼저 처리함으로써 제조된다. 생성된 용액을 25 내지 37℃, 바람직하게는 37℃에서 18시간 동안 방치시킨다. 그 다음에, 화학식(Eb)의 알콜을 표준 방법, 바람직하게는 용매의 증발, 추출 및 여과에 의해 분리한다.
화학식(Ec)의 화합물 - 그 다음에, 비양성자성 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 중의 화학식(Eb)의 알콜을 -20 내지 약 0℃, 바람직하게는 약 -20℃로 냉각시킨 다음, 알콜을 적어도 화학양론적 양 내지 약 100% 과량의 메실 클로라이드 또는 토실 클로라이드로 처리하는 표준 방법에 의해 에스테르화시킨다. -20℃에서 첫 번째 시간(바람직하게는 15분)에 이어서, 실온에서 두 번째 시간(바람직하게는 3.5시간)에 걸쳐서 에스테르화시킨다. 그 다음에, 화학식(Ec)의 에스테르를 표준 분리 방법, 바람직하게는 추출, 여과 및 증발에 의해 반응 혼합물로부터 분리한다.
화학식(Ee)의 화합물 - 그 다음에, 비양성자성 용매, 바람직하게는 DMF 중의 화학식(Ec)의 에스테르를 약 0℃에서 시작하여 서서히 실온으로 가온된 온도에서 약 16 내지 20시간, 바람직하게는 약 18시간 동안 화학식(Ed)의 화합물의 염(바람직하게는, 비양성자성 용매, 바람직하게는 DMF 중에서의 화학식(Ed)의 화합물과 수소화나트륨의 반응으로부터 형성된 나트륨 염)과 반응시킨다. 생성된 화학식(Ee)의 머캅토 화합물을 표준 분리 기술(예: 추출, 증발 및 플래시 크로마토그래피)에 의해 반응 혼합물로부터 분리한다.
화학식(E)의 화합물 - 이어서, 화학식(Ee)의 화합물을 염기성 조건, 바람직하게는 수산화나트륨의 존재하에 가수분해시켜, 화학식(E)의 화합물을 형성하고, 표준 분리 기술에 의해 반응 혼합물로부터 분리한다.
화학식(Ia)의 화합물의 제조
화학식(Ia)의 화합물은 R1이 화학식
Figure pct00019
의 그룹(여기서, R6이 아릴인 경우에, 이는 바람직하게는 나프트-1-일, 나프트-2-일 또는 페닐이며, R6이 헤테로아릴인 경우에는, 바람직하게는 피리딜 또는 퀴놀-2-일이다)이고 R2는 바람직하게는 알킬이며 R5는 바람직하게는 수소인 화학식 I의 화합물이고, 반응식 2에 제시된 바와 같이 제조한다.
[반응식 2]
Figure pct00020
출발 물질
화학식(A)의 N-보호된 아미노산 및 화학식(B)의 화합물은 시판되거나, 당해분야의 전문가에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식(E)의 화합물은 반응식 1에 제시된 바와 같이 제조한다.
화학식(C)의 화합물 - 일반적으로, 화학식(Ia)의 화합물은 화학식(A)의 화합물을 표준 아미드 커플링 조건하에서 화학식(B)의 화합물(또는 화학식 H2N-(CH2)p-R7의 다른 화합물)과 먼저 커플링시켜 화학식(C)의 화합물을 형성함으로써 제조한다. 예를 들면, DMF중의 화학식(A)의 화합물 및 몰 과량의 HOBT의 냉(0 내지 5℃) 용액에 몰 과량의 EDCI를 가한다. 생성된 용액을 0 내지 5℃, 바람직하게는 0℃에서 약 1 내지 약 2시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 교반한다. 그 다음에, 냉 용액에 염기, 바람직하게는 DMAP의 존재하에서 등몰량의 화학식(B)의 화합물의 용액을 가한다. 생성된 혼합물을 실온, 바람직하게는 25℃에서 12 내지 24시간, 바람직하게는 24시간 동안 교반한다. 그 다음에, 화학식(C)의 화합물을 표준 펩티드 분리 기술에 의해 반응 혼합물로부터 분리한다.
화학식(D)의 화합물 - 이어서, 화학식(C)의 화합물의 아미노 보호 그룹을 온화한 산성 조건하에서, 바람직하게는 트리플루오로아세트산의 존재하에서 제거하여 화학식(D)의 화합물을 수득한다.
화학식(D)의 화합물의 다른 제조 방법 - 특히, R3이 3급 부틸, 다른 β측쇄화된 아미노산 측쇄 또는 사이클로헥실이고, p가 0이며, R7이 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식(D)의 화합물의 다른 제조 방법은 중간체(A-1)을 사용하며, 이의 제조 방법은 반응식 2A에 제시되어 있다. 특히, R3이 1-하이드록시이소프로필 또는 다른 β-하이드록시 아미노산 측쇄이고, R7이 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식(D)의 화합물의 다른 제조 방법이 반응식 2B에 제시되어 있다.
[반응식 2A]
Figure pct00021
반응식 2A에 제시된 바와 같이, 화학식(A)의 화합물은 DCC의 존재하에 0℃에서 아세토니트릴 중의 약 1 몰당량의 N-하이드록시석신이미드와 커플링시킨다. 반응은 0 내지 25℃에서 교반하에 8 내지 16시간 동안 수행하여 화학식(A-1)의 상응하는 N-하이드록시석신이미드 에스테르를 수득한다. 그 다음에, 이 에스테르를 불활성 용매 중에서 100℃에서 바람직하게는 3시간 동안 화학식(B)의 화합물 또는 화학식 H2N-(CH2)p-R7의 다른 화합물과 반응시키고, 생성된 화학식(C)의 화합물을 분리하여 탈보호시킴으로써, 위의 반응식 2에 제시된 바와 같이 화학식(D)의 화합물이 수득된다.
[반응식 2B]
Figure pct00022
반응식 2B에 제시된 바와 같이, 불활성 무수 용매(예: THF) 중의 화학식 (C-1)의 화합물을 10℃ 미만, 바람직하게는 0℃의 온도에서 n-부틸리튬과 약 1시간 동안 교반한 다음, 약 -70℃로 냉각시키고, 3 몰당량의 아세톤과 반응시킨다. 화학식(C-2)의 화합물을 라세미체로서 분리하고, 표준 방법에 의해 정제한다. 이어서, CBZ 보호 그룹을 가수소 분해적으로 제거하여, 화학식(D-1)의 화합물을 수득한다.
화학식(Ia)의 화합물 - 반응식 2에 제시된 바와 같이, 화합물(D)의 화합물을 표준 펩티드 커플링 조건하에서 화학식(E)의 화합물과 커플링시킨다. 예를 들면, 불활성 용매, 바람직하게는 THF 중의 화학식(D)의 화합물의 냉(0 내지 5℃, 바람직하게는 0℃) 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸을 가한다. 생성된 혼합물을 0 내지 5℃, 바람직하게는 0℃에서 60 내지 90분 동안, 바람직하게는 75분 동안 교반한 다음, 화학식(E)의 화합물과 약 12 내지 17시간, 바람직하게는 약 15시간 동안 반응시킨다. 이어서, 생성된 화학식(Ia)의 화합물을 표준 펩티드 분리 기술, 예를 들면, 추출 및 역상 HPLC에 의해 반응 혼합물로부터 분리한다.
화학식(F)의 화합물의 제조 방법
다음 화학식(F)의 화합물
Figure pct00023
(여기서, R8은 3급 부틸이다)은 하기 반응식 4에 제시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 제조시 사용되는 중간체이다. 화학식(F)의 화합물은 반응식 3에 제시된 바와 같이 제조한다.
[반응식 3]
Figure pct00024
출발 물질
화학식(Fa)의 화합물은 시판되거나, 당해 분야의 전문가에게 공지된 방법에 따라, 예를 들면, 하기의 실시예 11에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다. L-(+)-2,10-캄포르 설탐 및 D-(-)-2,10-캄포르 설탐은, 예를 들면, 알드리히(Aldrich)에서 시판하고 있다.
화학식(Fb)의 화합물 - 일반적으로, 화학식(F)의 화합물(이 합성법에 의해 수득될 수 있는 두 개의 이성체 중의 하나로서 나타냄)은 화학식(Fa)의 화합물(여기서, 그룹 R2는 화학식 I의 그룹 "X"를 포함하며, 예를 들면, 비페닐프로필렌 또는 플루오레닐프로필렌 그룹일 수 있다)을 먼저 L-(+)-2,10-캄포르 설탐과 축합시켜 화학식(Fb)의 화합물을 형성함으로써 제조한다.
화학식(Fc)의 화합물 - 1시간 동안 음이온을 생성하기 위하여 나트륨 헥사메틸디실라지드를 사용하여, 반응물을 3급 부틸브로모아세테이트로 급냉시켜 상응하는 화학식(Fc)의 에스테르를 형성한다.
화학식(F)의 화합물 - 이어서, 캄포르 그룹을 먼저 환산 온도(바람직하게는 0℃)에서 15분 동안 염기성 조건[예: 리튬 하이드로퍼옥사이드(수산화리튬과 과산화수소로부터 동일 반응계 내에서 형성됨)]하에 제거한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온한다. 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 아황산나트륨과 중탄산나트륨의 수성 혼합물을 교반하에 가한 다음, 혼합물을 실온으로 다시 가온하고 pH를 중화시켜, -X-R2 그룹이 결합되는 탄소가 (R) 배위인 화학식(F)의 화합물의 개개 입체이성체를 수득한다. 유사한 방법이되, 단 L-(+)-2,10-캄포르 설탐을 D-(-)-2,10-캄포르 설탐으로 대체하여, (S) 배위인 상응하는 개개 입체이성체를 제조할 수 있다.
화학식(F)의 화합물의 다른 제조 방법
화학식(F)의 화합물의 입체이성체의 다른 제조 방법은 하기의 반응식 3A에 제시된 바와 같이, 시판되고 있는 키랄 화합물, 4S-페닐메틸옥사졸리디논을 사용한다(이어서, 화학식(Fa')의 출발 물질 화합물의 제조 방법이 기술되는 출발 물질 부분이 이어진다).
출발 물질
X가 -O-CH2-CH2-인 화학식(Fa')의 화합물은 반응식 3A-1에 제시된 바와 같이 제조한다.
[반응식 3A-1]
Figure pct00025
시판되고 있는 알콜(a)을 0℃ 내지 실온에서 용매(예: DMF) 중에서 화학양론적 양의 수소화나트륨의 존재하에 에틸-4-브로모크로토네이트(b)와 반응시키거나, 페놀(a)인 경우에는, 과량의 탄산칼륨의 존재하에 아세톤 중에서 (b)와 수시간 동안 환류시킨다. 생성된 불포화 에스테르(c)는 탄소상 백금의 존재하에 수소화시켜 포화 에스테르(d)로 전환시킨 다음, 에탄올 중의 수성 수산화나트륨을 사용하여 산(e)으로 비누화시킨다. 산(e)은 실온 내지 50℃에서 옥살릴클로라이드의 작용을 통해 산 클로라이드(Fa'-1)로 전환시킨다.
X가 -S-CH2-CH2-인 화학식(Fa')의 화합물은 반응식 3A-2에 제시된 바와 같이 제조한다.
[반응식 3A-2]
Figure pct00026
시판되고 있는 티올(f)을 실온에서 DMF 중의 수소화리듐과 수시간 동안 반응시켜 리튬 티올레이트를 형성한다. 과량의 부티로락톤(g)을 가하고, 아르곤하에 환류 가열하여 산(h)을 수득한다. 그 다음에, 산(h)은 전과 같이 옥살릴 클로라이드를 사용하여 산 클로라이드(Fa'-2)로 전환시킨다.
X가 -CH2-CH2-O-인 화학식(Fa')의 화합물은 반응식 3A-3에 제시된 바와 같이 제조한다.
[반응식 3A-3]
Figure pct00027
화학식(l) 및 (k)의 화합물은 많은 경우에 시판되고 있다. 그렇치 않은 경우에, 이들은 다음과 같이 제조한다. R2가 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식(j)의 화합물은 톨루엔 중에서 환류하에 촉매적 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에 비닐-트리부틸스탄난(Aldrich Chemical Co.로부터 시판됨)으로 수시간 동안 처리함으로써 알칸(k)으로 전환시킨다. 알칸(k)은 0℃ 내지 실온에서 수시간에 걸쳐 THF 중의 보란으로 수소화 붕소 첨가 반응시킨 다음, 알칼리성 과산화수소로 산화시킴으로써 다시 알콜(l)로 전환시킬 수 있다. 알콜(l)은 승온에서, 바람직하게는 60℃에서 DMF 중의 클로로아세트산 및 과량의 수소화나트륨으로 처리함으로써 산(m)으로 전환시킨다. 산(m)은 앞서와 같이, 옥살릴 클로라이드를 사용하여 산 클로라이드(Fa'-3)로 전환시킨다.
X가 -CH2CH2-S-인 화학식(Fa')의 화합물은 반응식 3A-4에 따라 제조한다.
[반응식 3A-4]
Figure pct00028
알콜(l)은 0℃에서 THF 중의 트리포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트로부터 생성된 시약에 티오아세트산을 첨가함으로써 티오아세테이트(n)로 전환시킨다. 티오아세테이트(n)는 클로로아세트산의 존재하에 메탄올 중의 탄산칼륨으로 처리함으로써 산(p)으로 전환시킨다. 산(p)은 앞서와 같이, 옥살릴 클로라이드를 사용하여 산 클로라이드(Fa'-4)로 전환시킨다.
[반응식 3A]
Figure pct00029
화학식(Fb')의 화합물 - 화학식(Fa')의 화합물을 표준 조건하에서 4S-페닐메틸옥사졸리디논과 먼저 축합시켜 상응하는 화학식(Fb')의 화합물을 수득한다.
화학삭(Fc')의 화합물 - 대략 등몰량의 나트륨 헥사메틸디실라지드를 불활성 용매(예: THF) 중의 화학식(Fb')의 화합물에 가한다. -80 내지 -95℃에서 dirr 15분 동안 반응시킨다. 3급 부틸브로모아세테이트를 이 혼합물에 과량으로 가하고, 용액을 -90 내지 -60℃에서 약 2시간 동안 교반하여 화학식(Fc')의 화합물을 수득한 다음, 이를 표준 유기 화학 방법에 의해 정제한다.
화학식(F')의 화합물 - 화학식(Fc')의 화합물의 옥사졸리디논 그룹은, 예를들면, 반응식 3에서 화학식(F)의 화합물의 제조에 대해 기술한 바와 같이, 염기성 조건하에서 제거하여 화학식(F')의 화합물의 개개 입체이성체를 수득한다. 화학식(F')의 화합물은 이어지는 합성법에서 화학식(F)의 화합물과 교체되어 사용될 수 있다.
화학식(F)의 화합물의 다른 제조 방법 - 화학식(F)의 화합물은 또한 반응식 3B에서 제시된 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 3B]
Figure pct00030
출발 물질
화학식(Fc")로서 제시된 화합물은 화학식(Fa')의 화합물을 X로서 제시된 그룹이 프로프-2-에닐이고 R2가 H인 상응하는 알릴 화합물로 대체함으로써, 반응식 3A에서 제시된 바와 같이 화학식(Fc')의 화합물의 제조 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
화학식(Fc"-1)의 화합물 - 화학식(Fc")의 화합물의 아릴화 또는 헤테로아릴화는 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드, 바람직하게는 브로마이드 또는 요오다이드를 가하고, 반응 혼합물을 약 100℃에서 약 2 내지 4시간, 바람직하게는 4시간 동안 가열하여 화학식(Fc"-1)의 화합물을 형성함으로써, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 수행한다.
화학식(Fc"-2)의 화합물 - 화학식(Fc"-1)의 알릴 화합물의 촉매적 수소화(Pd/C)로 상응하는 화학식(Fc"-2)의 알킬 화합물을 수득한다.
화학식(F)의 화합물 -화학식(Fc"-2)의 화합물을 먼저 환산 온도(바람직하게는 0℃)에서 15분 동안 염기성 조건[예: 리튬 하이드로퍼옥사이드(수산화리튬과 과산화수소로부터 동일 반응계 내에서 형성됨)]하에 반응시킨 다음, 실온으로 2시간 동안 가온한다. 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 아황산나트륨과 중탄산나트륨의 수성 혼합물을 교반하에 가한 다음, 혼합물을 실온으로 다시 가온하고 pH를 중화시킨 후에, 표준 분리법에 의해 화학식(F)의 화합물을 수득한다.
화학식(Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie)의 화합물의 제조 방법
화학식(Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie)의 화합물은 각각 R3이 3급 부틸인, 반응식 4에 제시된 바와 같이 차례로 제조되는, R1치환체가 변하는 화학식 I의 화합물의서브 그룹을 나타낸다. 화학식(Ib)의 화합물에서, R1은 알콕시카보닐 또는 아르알콕시카보닐이다. 화학식(Ic)의 화합물에서, R1은 카복시이다. 화학식(Id)의 화합물에서, R1은 벤질옥시카바모일이다. 화학식(Ie)의 화합물에서, R1은 하이드록시카바모일이다.
[반응식 4]
Figure pct00031
출발 물질
화학식(D)의 화합물은 반응식 2, 2A 및 2B에 제시된 바와 같이 제조한다. 화학식(F)의 화합물은 반응식 3 및 3A에 제시된 바와 같이 제조한다. o-벤질하이드록시아민은, 예를 들면, 알드리히 캄파니(Aldrich Co.)에서 하이드로클로라이드 염으로서 시판되고 있다.
화학식(Ib)의 화합물 - 화학식(F)의 화합물을 표준 아미드 커플링 조건하에서 화학식(D)의 화합물과 커플링시켜, 화학식(Ib)의 화합물을 형성한다. 예를 들면, 다소 몰과량의 HOBT를 함유하는, 비양성자성 용매, 바람직하게는 DMF 중의 화학식(F)의 화합물의 용액에 몰 과량의 EDCI를 가한다. 생성된 용액을 0 내지 5℃(바람직하게는 0℃)에서 약 1 내지 약 2시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 교반한다. 그 다음에, 냉 용액에 염기, 바람직하게는 DMAP의 존재하에서 등몰량의 화학식(D)의 화합물을 가한다. 생성된 혼합물을 실온, 바람직하게는 25℃에서 12 내지 24시간, 바람직하게는 24시간 동안 교반한다. 그 다음에, 화학식(Ib)의 화합물을 표준 펩티드 분리 기술, 예를 들면, 용매의 증발, 추출, 플래시 크로마토그래피 및/또는 HPLC에 의해 반응 혼합물로부터 분리한다.
화학식(Ic)의 화합물 - 화학식(Ib)의 화합물을 온화한 산성 조건하에서, 바람직하게는 트리플루오로아세트산을 사용하여 가수분해시켜, 화학식(Ic)의 화합물을 수득한다.
화학식(Id)의 화합물 - 이어서, 화학식(Ic)의 화합물은 표준 아미드 커플링 조건하에서 o-벤질하이드록시아민으로 처리하여 화학식(Id)의 화합물을 형성한다. 예를 들면, 불활성 용매, 바람직하게는 DMF 중의 화학식(Ic)의 화합물 및 HOBT의냉(0 내지 5℃) 용액을 몰 과량의 EDCI로 처리한다. 생성된 용액을 0 내지 5℃, 바람직하게는 0℃에서 30분 내지 1시간 동안 교반한 후에, 등물량의 o-벤질하이드록시아민을 가한다. 반응 혼합물을 가온시키고, 실온에서 밤새 8 내지 16시간 동안 방치시킨다. 그 다음에, 화학식(Id)의 화합물을 표준 분리 기술에 의해, 예를 들면, 추출 및 플래시 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물로부터 분리한다.
화학식(Ie)의 화합물 - 화학식(Id)의 화합물의 하이드록시 보호 그룹(벤질)을 촉매적 수소화 조건(Pd/C)하에서 제거하여 화학식(Ie)의 화합물을 수득한다.
화학식(Ie)의 화합물의 다른 제조 방법 - 화학식(Ie)의 화합물(특히, R4가 황 함유 잔기, 예를 들면, 알킬설피닐인 경우)의 다른 제조 방법은 상응하는 화학식(Ic)의 화합물을 DMF 용매 중의 3급 아민 염기(예: N-메틸모르폴린)의 존재하에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 펩티드 커플링 시약으로 처리하는 것이다. 생성된 화학식(Ie)의 화합물을 표준 분리 기술, 예를 들면, 추출 및 농축에 의해 반응 혼합물로부터 분리한다.
화학식(Ib)의 화합물의 다른 제조 방법 - R2가 아릴 또는 헤테로아릴이고, X(제시되어 있지 않음)가 프로판-1,3-디일이며, p(제시되어 있지 않음)가 0인 화학식(Ib)의 화합물의 특히 바람직한 제조 방법이 반응식 4A에 제시되어 있다.
[반응식 4A]
Figure pct00032
출발 물질
화학식(Fc")로서 제시된 화합물은 화학식(Fa')의 화합물을 R2가 프로프-2-에닐인 상응하는 알릴 화합물로 대체함으로써, 반응식 3A에서 제시된 바와 같이 화학식(Fc')의 화합물의 제조 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 화학식(D')의 화합물은 화학식(D)의 화합물이며, 반응식 2에 제시된 바와 같을 수 있다. 화학식(D'-2)의 화합물의 제조시 사용되는 할로-아릴 또는 할로-헤테로아릴 시약은 시판되거나, 당해 분야의 전문가에게 공지된 방법에 따라, 예를 들면, 실시예 41C에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식(F")의 화합물은 화학식(Fc")의 화합물로부터 옥사졸리디논 그룹을 알칼리성 가수분해시켜 제조한다. 표준 방법에 의해 분리한 후에, 화학식(F")의 화합물을 위의 반응식 2에서 제시된 바와 같이 표준 펩티드 커플링 조건하에서 화학식(D')의 화합물과 커플링시켜, 화학식(D'-1)의 화합물을 형성한다. 화학식(D'-1)의 화합물의 아릴화 또는 헤테로아릴화는 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드(바람직하게는 아릴- 또는 헤테로아릴 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트)를 가하고, 반응 혼합물을 약 100℃에서 약 2시간 동안 가열하여 화학식(D'-2)의 화합물을 형성함으로써 수행한다. 화학식(D'-2)의 화합물의 촉매적 수소화(Pd/C)로 화학식(Ib')의 화합물을 수득한다.
화학식(G)의 화합물의 제조 방법
화학식(G)의 화합물
Figure pct00033
은 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서의 중간체이고, 하기 반응식 6에 제시된 바와 같이 제조한다. 화학식(G)의 화합물은 반응식 5에 제시된 바와 같이 제조한다.
[반응식 5]
Figure pct00034
출발 물질
화학식(Ga)의 화합물 및 티오아세트산은, 예를 들면, 티씨아이 아메리카 오가닉 케미칼즈(TCI America Organic Chemicals) 및 알드리히 캄파니에서 각각 시판되고 있다.
화학식(Gb)의 화합물 - 화학식(Ga)의 화합물을 등몰량의 염기(예: 수산화칼륨)로 가수분해시켜, 화학식(Gb)의 화합물을 수득한다.
화학식(Gc)의 화합물 - 화학식(Gb)의 화합물을 염기성 조건하에서, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재하에 0 내지 5℃(바람직하게는 0℃)에서 양성자를 제거한 다음, 포름알데히드와 반응시키고, 수성 염기, 바람직하게는 탄산칼륨으로 처리하여 화학식(Gc)의 화합물을 수득한다. 그 다음에, 이를 표준 분리법에 의해 반응 혼합물로부터 분리한다.
화학식(Gd)의 화합물 - 화학식(Gc)의 화합물을 염기성 조건하에서, 바람직하게는 수산화리튬의 존재하에 가수분해시켜, 화학식(Gd)의 화합물을 수득한다.
화학식(G)의 화합물 - 화학식(Gd)의 화합물을 90 내지 100℃(바람직하게는 95℃)에서 불활성 대기하에서 몰과량의 티오아세트산과 반응시킨다. 그 다음에, 화학식(G)의 화합물을 표준 분리 기술에 의해, 예를 들면, 추출 및 증발에 의해 반응 혼합물로부터 분리한다.
화학식(If) 및 (Ig)의 화합물의 제조 방법
화학식(If) 및 (Ig)의 화합물은 각각 반응식 6에 제시된 바와 같이 차례로 제조되는, R1치환체가 황 함유 그룹인 화학식 I의 화합물의 서브 그룹을 나타낸다. 화학식(If)의 화합물에서, R1은 아세틸티오이다. 화학식(Ig)의 화합물에서, R1은 머캅토이다.
[반응식 6]
Figure pct00035
화학식(If)의 화합물 - 화학식(G)의 화합물을 표준 아미드 커플링 조건하에서 화학식(D)의 화합물과 커플링시켜, 화학식(If)의 화합물을 수득한다. 예를 들면, 비양성자성 용매, 바람직하게는 DMF 중의 화학식(G)의 화합물 및 HOBT의 용액에, 몰과량의 EDCI를 가한다. 이어서, 화학식(D)의 화합물을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그 다음에, 생성된 화학식(If)의 화합물을 표준 분리 기술에 의해, 예를 들면, 용매의 증발, 추출 및 플래시 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물로부터 분리한다.
화학식(Ig)의 화합물 - 화학식(If)의 화합물을 수산화암모늄의 존재하에 염기성 조건하에서, 바람직하게는 양성자성 용매(예: 메탄올)에서 가수분해시켜, 화학식(Ig)의 화합물을 형성한다.
화학식(Ih)의 화합물의 제조 방법
화학식(Ih)의 화합물은 R1이 N-하이드록시포밀아미노인 화학식 I의 화합물의 서브 그룹이며, 반응식 7에 제시된 바와 같이 제조한다.
[반응식 7]
Figure pct00036
출발 물질
화학식(Fb")로서 제시된 화합물은 화학식(Fa')의 화합물을 R2가 프로프-2-에닐인 상응하는 알릴 화합물로 대체함으로써, 반응식 3A에 제시된 바와 같이 화학식(Fb')의 화합물의 제조 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
화학식(P-1)의 화합물 -화학식(Fb")의 화합물은 환산 온도, 바람직하게는 0℃에서 염기성 조건하에 1 내지 3시간, 바람직하게는 1시간 동안 사염화티탄과 함께 배양시킴으로써 하이드록시메틸화시키고, 이어서 0℃에서 3 내지 5시간 동안, 바람직하게는 4시간 동안 계속해서 배양시키면서, S-트리옥산 및 사염화티탄을 가한다. 그 다음에, 화학식(P-1)의 화합물을 표준 방법, 예를 들면, 추출 및 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리한다.
화학식(P-2)의 화합물 -화학식(P-1)의 화합물을 환산 온도, 바람직하게는 0℃에서 몰과량의 o-벤질하이드록시아민 및 트리메틸알루미늄과 반응시킨다. 아르곤하에 0℃에서 5 내지 7시간, 바람직하게는 6시간 동안 교반한다. 생성된 화학식(P-2)의 화합물을 표준 방법에 의해 분리한다.
화학식(P-3)의 화합물 - 과량의 메실 클로라이드를 0℃에서 수시간 동안, 바람직하게는 3시간 동안 피리딘 중의 화학식(P-2)의 화합물과 반응시킨다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 유기 용매로 추출하여 농축시킨다. 농축된 추출물을 염기성 조건하에서 수시간 동안, 바람직하게는 3시간 동안 환류하여, 화학식(P-3)의 아제티디논 화합물을 수득하고, 이를 표준 방법에 의해 정제한다.
화학식(P-4)의 화합물 - 화학식(P-3)의 화합물을 염기(예: 트리에틸아민),및 바람직하게는 팔라듐(II) 아세테이트 및 약 2 몰당량의 트리-o-톨릴포스핀으로 부터 형성된 팔라듐 촉매의 존재하에, 불활성 용매 중에서 원하는 할로겐화 R2그룹(예: 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드, 바람직하게는 브로마이드 또는 요오다이드)과 반응시킨다. 반응 혼합물을 100℃에서 15 내지 20시간, 바람직하게는 18시간 동안 가열한 후에, 표준 방법에 의해 상응하는 화학식(P-4)의 화합물을 분리하여 정제한다.
화학식(P-5)의 화합물 - 화학식(P-4)의 화합물의 아제티디논 환은 실온에서 1 내지 3시간 동안, 바람직하게는 1시간 동안 염기성 조건하에 분해한다. 생성된 화합물을 유기 용매로 추출하고 농축시켜, 염기 함유 용매(예: 피리딘)에 다시 용해시킨 다음, 환산 온도, 바람직하게는 0℃에서 30분 동안 포름산 무수물로 카복시화시켜 상응하는 화학식(P-5)의 화합물을 수득하고, 이를 표준 방법으로 분리한다.
화학식(P-6)의 화합물 - 화학식(P-5)의 화합물을 표준 아미드 커플링 조건하에서 화학식(D')의 화합물과 커플링시켜, 상응하는 화학식(P-6)의 화합물을 형성하고, 이를 표준 방법으로 분리한다.
화학식(Ih)의 화합물 - 화학식(P-6)의 화합물을 Pd/C로 촉매적 수소화시킨 다음, 여과하여 촉매를 제거하고 상응하는 화학식(Ih)의 화합물을 수득한다.
염의 제조 방법
또한, 유리 산 또는 유리 염기 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물은 모두 적절한 무기 또는 유기 염기나, 적절한 무기 또는 유기산으로 각각 처리함으로써약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 전환시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염은 또한 유리 산 또는 유리 염기 형태나, 다른 염으로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 카복실산 잔기를 갖는 화학식 I의 화합물은 알콜성 용매 중의 NaOH 또는 KOH 1 당량을 가한 다음, 용매를 증발시킴으로써 카복실레이트 형태로 전환시킬 수 있다. 유리 염기 형태인 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 유기 용매 중의 HCl 1당량을 가한 다음, 농축시킴으로써 클로라이드 염으로 전환시킬 수 있다.
바람직한 합성법 및 최종 단계
요약하면, 화학식 I의 화합물은,
(A) 하기 화학식 D의 화합물을 염기 및 아미드 커플링 시약의 존재하에 화학식 F의 화합물과 접촉시켜, 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
(B) X 및 R2가 함께 임의로 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 알케닐인, 상응하는 화합물을 촉매적으로 수소화시키거나,
(C) R1이 알콕시카보닐 또는 아르알콕시카보닐인 화학식 I의 화합물을 온화한 산성 조건하에서 처리하여, R1이 카복시인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
(D) R1이 카복시인 화학식 I의 화합물을 O-벤질하이드록실아민과 접촉시켜, R1이 벤질옥시카바모일인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
(E) R1이 벤질옥시카바모일인 화학식 I의 화합물을 촉매적으로 수소화시켜, R1이 하이드록시카바모일인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
(F) R1이 카복시인 화학식 I의 화합물을 하이드록실아민과 접촉시켜, R1이 하이드록시카바모일인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
(G) 화학식 P-6의 화합물을 촉매적으로 수소화시켜, R1이 N-하이드록시포밀아미노인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
(H) R1이 아세틸티오인 화학식 I의 화합물을 양성자성 용매 중에서 수산화암모늄으로 처리하여, R1이 머캅토인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득함으로써 제조한다.
[화학식 D]
Figure pct00037
[화학식 F]
Figure pct00038
[화학식 P-6]
Figure pct00039
상기 화학식에서,
R1은 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, 아릴티오메틸포스피노일, 헤테로아릴티오메틸포스피노일 또는 아세틸티오이다.
R1이 N-하이드록시포밀아미노인 화학식 I의 화합물을 제조하는 바람직한 방법은 다음 화학식 P-4의 화합물을 염기성 가수분해시킨 다음 포밀화시켜 전환시킴으로써 다음 화학식 P-5의 화합물을 수득하고, 이를 화학식 D의 화합물과 반응시켜 다음 화학식 P-6의 화합물을 수득한 다음, 이를 촉매적으로 수소화시킴을 포함한다.
[화학식 P-4]
Figure pct00040
[화학식 P-5]
Figure pct00041
화학식 P-6
Figure pct00042
(여기서, R2는 아릴 또는 헤테로아릴이다)
위에서 기술한 본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물은 감지가능한 양의 하나 이상의 화학식(P-3), (P-4) 또는 (P-6)의 화합물의 존재에 의해 확인할 수 있다. 약제는 승인 및/또는 시판 전에 약전의 기준에 부합되어야만 하고, 합성 시약(예: O-벤질하이드록실아민) 또는 전구체[예: (P-3), (P-4) 또는 (P-6)]는 약전의 기준에 처방된 범위를 초과해서는 안된다는 사실이 잘 공지되어 있지만, 본 발명의 방법에 의해 제조된 최종 화합물은 소량이지만, 검출될 수 있는 양, 예를 들면, 50 ppm 이하의 범위의 수준으로 당해 물질이 존재할 수 있다. 화학식(P-3)의 화합물의이들 수준은, 예를 들면, GC-MS에 의해 검출할 수 있고, 화학식(P-4)의 화합물의 수준은, 예를 들면, HPLC-MS 또는 형광 검출 되는 HPLC에 의해 검출할 수 있으며, 화학식(P-6)의 화합물 수준은, 예를 들면, 형광 검출되는 HPLC에 의해 검출할 수 있다. 당해 물질의 존재에 대한 약제학적 화합물의 순도를 모니터하는 것이 중요하며, 이러한 존재는 또한 본 발명의 방법의 검출 사용법으로서 기술되어 있다.
다음의 제조 방법 및 실시예는 당해 분야의 전문가가 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실행하도록 하기 위하여 제시되는 것이다. 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 본 발명을 기술하고 대표하는 것으로 간주되어야만 한다.
실시예 1
화학식(Ea)의 화합물
1A. 결정성 포스핀산(8.4g, 0.13mol)을 순수한 트리에틸오르토포르메이트(22㎖, 0.20mol)와 실온에서 90분 동안 교반한다. 그 다음에, 이를 캐뉼라를 통해 10분 동안 0℃로 냉각시킨, 에틸이소부틸아크릴레이트(8g, 0.036mol) 및 테트라메틸구아니딘(4.5㎖, 0.036mol)의 교반된 용액으로 옮긴다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 디에틸 에테르 200㎖로 희석하고, 용액을 1N HCl(100㎖), 물(4 X 100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하여, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이를 회전 증발시켜, 2-(에톡시)포스피노일메틸-4-메틸펜타노산 에틸 에스테르 8.15g을 다소 황색인 오일로서 수득한다, MS: 349(M-H2O)+.
1B. 유사한 방법으로, 다음의 화학식(Ea)의 화합물을 제조한다:
2-(에톡시)포스피노일메틸-5-페닐펜타노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)포스피노일메틸-4-페닐부타노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)포스피노일메틸-3-페닐프로파노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)포스피노일메틸-3-사이클로헥실프로파노산 에틸 에스테르 및
2-((에톡시)포스피노일메틸)펜타노산 에틸 에스테르.
실시예 2
화학식(Eb)의 화합물
2A. 조질의 2-(에톡시)포스피노일메틸-4-메틸펜타노산 에틸 에스테르(26g)를 THF/CH2Cl2(50/50) 600㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 그 다음에, 디이소프로필에틸아민(32㎖) 및 비스(트리메틸실릴) 아세트아미드 90.8㎖를 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 파라포름알데히드(5.5g)를 가하기 전에 20분 동안 교반한다. 용액을 실온으로 조절하고, 37℃에서 18시간 동안 가열한다. 용매를 증발시켜 제거하고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트 200㎖에 용해시킨다. 용액을 1N HCl 50㎖로 2회, 염수 50㎖로 2회 세척한 다음, MgSO4에서 건조시켜 여과하고, 증발시켜, 2-(에톡시)(하이드록시메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노산 에틸 에스테르 19.3g을 엷은 황색 오일로서 수득한다, MS: 281.2(MH+).
2B. 유사한 방법으로, 다음의 화학식(Eb)의 화합물을 제조한다:
2-(에톡시)(하이드록시메틸)포스피노일메틸-5-페닐펜타노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(하이드록시메틸)포스피노일메틸-4-페닐부타노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(하이드록시메틸)포스피노일메틸-3-페닐프로파노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(하이드록시메틸)포스피노일메틸-3-사이클로헥실프로파노산 에틸에스테르 및
2-((에톡시)(하이드록시메틸)포스피노일메틸)펜타노산 에틸 에스테르.
실시예 3
화학식(Ec)의 화합물
3A. 2-(에톡시)(하이드록시메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노산 에틸 에스테르(5g)를 CH2Cl220㎖에 용해시키고, -20℃로 냉각시킨다(2회). 메탄설포닐 클로라이드(1.5㎖) 및 트리에틸아민(3.0㎖)을 용액에 적가한다. 15분 후에, 욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 31/2시간 동안 방치시킨다. 그 다음에, 각각의 용액을 2% 냉 HCl 10㎖, 포화 NaHCO310㎖ 및 염수 10㎖로 세척한 다음, MgSO4에서 건조시켜 여과하고, 증발시켜, 2-(에톡시)(메탄설포닐옥시메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노산 에틸 에스테르 12.8g을 수득한다.
3B. 유사한 방법을 사용하되, 단 메탄설포닐 클로라이드를 p-톨루엔설포닐 클로라이드로 대체하여, 2-(에톡시)(p-톨루엔설포닐옥시메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노산 에틸 에스테르를 제조한다.
3C. 유사한 방법으로, 다음의 화학식(Ec)의 화합물을 제조한다:
2-(에톡시)(메탄설포닐옥시메틸)포스피노일메틸-5-페닐펜타노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(메탄설포닐옥시메틸)포스피노일메틸-4-페닐부타노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(메탄설포닐옥시메틸)포스피노일메틸-3-페닐프로파노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(메탄설포닐옥시메틸)포스피노일메틸-3-사이클로헥실프로파노산 에틸 에스테르;
2-((에톡시)(메탄설포닐옥시메틸))포스피노일메틸)펜타노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(p-톨루엔설포닐옥시메틸)포스피노일메틸-5-페닐펜타노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(p-톨루엔설포닐옥시메틸)포스피노일메틸-4-페닐부타노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(p-톨루엔설포닐옥시메틸)포스피노일메틸-3-페닐프로파노산 에틸에스테르;
2-(에톡시)(p-톨루엔설포닐옥시메틸)포스피노일메틸-3-사이클로헥실프로파노산 에틸 에스테르 및
2-((에톡시)(p-톨루엔설포닐옥시메틸)포스피노일메틸)펜타노산 에틸 에스테르.
실시예 4
화학식(Ee)의 화합물
4A. 수소화나트륨(1.52g, (60%)) 및 2-퀴놀린티올(6g)을 0℃에서 DMF 50㎖에서 함께 교반한다. 먼저, H2방출이 가라앉은 후에, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 그 다음에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DMF 10㎖ 중의 2-(에톡시)(메탄설포닐옥시메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노산 에틸 에스테르(12.8g)를 캐뉼라를 통해 가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 서서히 실온으로 가온한다. DMF를 증발에 의해 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 50㎖에 용해시켜, H2O 50㎖로 2회 및 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시켜, 황색 반고체로 증발시킨다. 용출을 위해 10% 에틸 아세테이트/헥산 내지 80% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2-(에톡시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일-메틸-4-메틸펜타노산 에틸 에스테르(Rf 0.35, 80% 에틸 아세테이트/헥산) 10g을 수득한다, MS: 424.1(MH+).
4B. 유사한 방법을 사용하되, 단 2-퀴놀린티올을 1-나프탈렌티올, 2-나프탈렌티올 또는 티오페놀로 대체함으로써, 다음의 화학식(Ee)의 화합물을 제조한다:
2-(에톡시)(나프트-1-일티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(나프트-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(페닐티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노산 에틸 에스테르.
4C. 유사한 방법으로, 다음의 화학식(Ee)의 화합물을 제조한다:
2-(에톡시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-5-페닐펜타노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-페닐부타노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-3-페닐프로파노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-3-사이클로헥실프로파노산에틸 에스테르;
2-((에톡시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸)펜타노산 에틸 에스테르;
2-(애톡시)(나프트-1-일티오메틸)포스피노일메틸-5-페닐펜타노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(나프트-1-일티오메틸)포스피노일메틸-4-페닐부타노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(나프트-1-일티오메틸)포스피노일메틸-3-페닐프로파노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(나프트-1-일티오메틸)포스피노일메틸-3-사이클로헥실프로파노산 에틸 에스테르;
2-((에톡시)(나프트-1-일티오메틸)포스피노일메틸)펜타노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(나프트-2-일티오메틸)포스피노일메틸-5-페닐펜타노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(나프트-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-페닐부타노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(나프트-2-일티오메틸)포스피노일메틸-3-페닐프로파노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(나프트-2-일티오메틸)포스피노일메틸-3-사이클로헥실프로파노산 에틸 에스테르;
2-((에톡시)(나프트-2-일티오메틸)포스피노일메틸)펜타노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(페닐티오메틸)포스피노일메틸-5-페닐펜타노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(페닐티오메틸)포스피노일메틸-4-페닐부타노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(페닐티오메틸)포스피노일메틸-3-페닐프로파노산 에틸 에스테르;
2-(에톡시)(페닐티오메틸)포스피노일메틸-3-사이클로헥실프로파노산 에틸 에스테르 및
2-((에톡시)(페닐티오메틸)포스피노일메틸)펜타노산 에틸 에스테르.
실시예 5
화학식(E)의 화합물
5A. 2-(에톡시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노산 에틸 에스테르(4.5g)를 THF 100㎖에 용해시키고, 2N NaOH 12.5㎖를 용액을 균질하게 만들기에 충분한 양의 메탄올과 함께 가한다. 18시간 후에, THF를 증발시켜 제거하고, 잔사를 H2O 50㎖로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트 50㎖로 세척한다. 그 다음에, 수성상을 pH 4로 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트 50㎖로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트를 염수 20㎖로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 증발시켜, 2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노산 3.8g을 황색 오일로서 수득한다, MS: 368(MH+).
5B. 유사한 방법으로, 다음의 화학식(E)의 화합물을 제조한다:
2-(하이드록시)(나프트-1-일티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노산;
2-(하이드록시)(나프트-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노산 및
2-(하이드록시)(페닐티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노산.
5C. 유사한 방법으로, 다음의 화학식(E)의 화합물을 제조한다:
2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-5-페닐펜타노산;
2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-페닐부타노산;
2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-3-페닐프로파노산;
2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-3-사이클로헥실프로파노산;
2-((하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸)펜타노산;
2-(하이드록시)(나프트-1-일티오메틸)포스피노일메틸-5-페닐펜타노산;
2-(하이드록시)(나프트-1-일티오메틸)포스피노일메틸-4-페닐부타노산;
2-(하이드록시)(나프트-1-일티오메틸)포스피노일메틸-3-페닐프로파노산;
2-(하이드록시)(나프트-1-일티오메틸)포스피노일메틸-3-사이클로헥실프로파노산;
2-((하이드록시)(나프트-1-일티오메틸)포스피노일메틸)펜타노산;
2-(하이드록시)(나프트-2-일티오메틸)포스피노일메틸-5-페닐펜타노산;
2-(하이드록시)(나프트-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-페닐부타노산;
2-(하이드록시)(나프트-2-일티오메틸)포스피노일메틸-3-페닐프로파노산;
2-(하이드록시)(나프트-2-일티오메틸)포스피노일메틸-3-사이클로헥실프로파노산;
2-((하이드록시)(나프트-2-일티오메틸)포스피노일메틸)펜타노살;
2-(하이드록시)(페닐티오메틸)포스피노일메틸-5-페닐펜타노산;
2-(하이드록시)(페닐티오메틸)포스피노일메틸-4-페닐부타노산;
2-(하이드록시)(페닐티오메틸)포스피노일메틸-3-페닐프로파노산;
2-(하이드록시)(페닐티오메틸)포스피노일메틸-3-사이클로헥실프로파노산;
2-((하이드록시)(페닐티오메틸)포스피노일메틸)펜타노산.
실시예 6
화학식(E)의 화합물의 분할
2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노산(5.3g)을 따뜻한 무수 에탄올 50㎖에 용해시키고, (-)-신코니딘 4.2g을 가한다. 실온에서 30분 후에, 염은 침전되기 시작한다. 플라스크를 호일로 덮고, 2일 동안 방치시킨다. 그 다음에, 염을 흡인 여과하여 제거하고, 여액을 황색 포움으로 증발시킨다. 염 및 여액을 각각 에틸 아세테이트 100㎖에 용해시키고, pH를 4 보다 높게 유지하면서, 1% HCl을 사용하여 차례로 세척하여 신코니딘을 제거한다. 두 용액을 각각 MgSO4로 건조시키고 증발시켜, 단일 입체이성체, [α]24 D= +10.68° 2.4g(메탄올(2㎖) 중 9.73mg) 및 다른 단일 입체이성체, [α]24 D= -8.70° 2.5g(메탄올(2㎖) 중 9.88mg)을 수득한다.
실시예 7
화학식(B)의 화합물
7A. CH2Cl2(40㎖) 중의 4-아세트아미도벤젠설포닐 클로라이드(4.0g, 17mmol)의 냉(0℃) 현탁액에, 피리딘(1.7㎖, 20mmol) 및 DMAP(209mg, 1.7mmol)를 가한다. (맑은 용액이 생성된다). 무수 메틸아민을 0℃에서 1시간 동안 용액으로 버블링시킨 다음, 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한다. 용액을 1M NaOH 15㎖씩으로 3회 추출하고, 합한 추출물은 3M HCl을 사용하여 0℃에서 pH 6으로 조절한다. 솜털같은 백색 결정으로서 침전되는 생성물을 여과하고, 냉수로 세척하여, 4-아세트아미도-N-메틸벤젠설폰아미드 3.2g(82%)을 수득한다:
Figure pct00043
Figure pct00044
7B. 4-아세트아미도-N-메틸벤젠설폰아미드(3.2g, 14mmol) 및 1M HCl 100㎖의혼합물을 아르곤하에 3시간 동안 환류시킨다. 25℃로 냉각시킨 후에, CH2Cl2(10㎖)를 가하고, 0℃에서 수성상을 1M NaOH로 중화시킨다. 수성상을 분리하고, CH2Cl225㎖씩으로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 염수(10㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켜 농축시킨 후에, R4가 N-메틸설폰아미드인 화학식(B)의 화합물 1.5g(58%)을 무색 고체로서 수득한다:
Figure pct00045
Figure pct00046
실시예 8
화학식(C)의 화합물
8A. DMF(30㎖) 중의 N-3급 부톡시카보닐-L-로이신(1.4g, 6.3mmol) 및 HOBT(1.5g, 9.8mmol)의 냉(0℃) 용액에, EDCI(2.5g, 14mmol)를 획분으로 가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 생성된 용액을 메틸 4-아미노벤조에이트(1.09㎖, 6.8mmol) 및 DMAP(0.32g, 2.6mmol)로 처리한다. 25℃에서 24시간 동안 교반한 후에, DMF를 진공하에 제거한다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 포화 NaHCO3용액, 1M HCl(2회) 및 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시켜 진공하에 농축시킨 다음, 조 생성물을 수득하고, 이를 SiO2(20% 에틸 아세테이트/헥산 용출액) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제한다. N-3급 부톡시카보닐-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드 1.0g(85%)이 발포성 고체로서 수득된다, MS(FAB) 363(M-H)+.
8B. 유사한 방법으로, 다음의 화학식(C)의 화합물을 제조한다:
N-3급 부톡시카보닐-L-트립토판-N'-페닐메틸카복스아미드;
N-3급 부톡시카보닐-L-트립토판-N'-페닐카복스아미드;
N-3급 부톡시카보닐-L-트립토판-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-3급 부톡시카보닐-L-트립토판-N'-(4-에톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-3급 부톡시카보닐-L-로이신-N'-(4-(N"-메틸아미노설포닐)페닐)카복스아미드;
N-3급 부톡시카보닐-L-알라닌-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-3급 부톡시카보닐-L-메티오닌-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-3급 부톡시카보닐-L-로이신-N'-(3-에톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-3급 부톡시카보닐-L-로이신-N'-(2-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-3급 부톡시카보닐-L-로이신-N'-(4-(1-메틸에틸옥시)카보닐)페닐)카복스아미드;
N-3급 부톡시카보닐-L-로이신-N'-(아미노설포닐)페닐)카복스아미드;
N-3급 부톡시카보닐-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐메틸페닐)카복스아미드;
N-3급 부톡시카보닐-L-피리딘-3-일알라닌-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-3급 부톡시카보닐-L-사이클로헥실글리신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-3급 부톡시카보닐-L-이솔로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-3급 부톡시카보닐-L-O-벤질트레오닌-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-3급 부톡시카보닐-L-3급 로이신-N'-(4-메특시카보닐페닐)카복스아미드;
N-3급 부톡시카보닐-L-로이신-N'-(4-시아노페닐)카복스아미드;
N-3급 부톡시카보닐-L-로이신-N'-(4-(N"-(2-디메틸아미노에틸카바모일)카복스아미드 및
N-3급 부톡시카보닐-L-로이신-N'-(4-(N"-(3-디메틸아미노프로필)카바모일)페닐)카복스아미드.
8C. 유사한 방법으로, 다음의 화학식(C)의 화합물을 제조한다:
N-3급 부톡시카보닐-L-트립토판-N'-(4-니트로페닐)카복스아미드;
N-3급 부톡시카보닐-L-트립토판-N'-(4-아미노페닐)카복스아미드;
N-3급 부톡시카보닐-L-로이신-N'-(4-메틸설포닐페닐)카복스아미드;
N-3급 부톡시카보닐-L-로이신-N'-(4-에틸설포닐페닐)카복스아미드 및
N-3급 부톡시카보닐-L-로이신-N'-(4-테트라졸릴페닐)카복스아미드.
실시예 9
화학식(D)의 화합물
9A. 무수 CH2Cl2(10㎖) 중의 N-3급 부톡시카보닐-L-로이신-N'-페닐카복스아미드(3.4g, 11mmol)의 냉(0℃) 용액에 TFA(2㎖)를 가한다. 용액을 25℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배하고, 수성층을 0℃에서 포화 K2CO3용액을 사용하여 염기성으로 만든다. 유기상을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시킨다. 농축시켜 L-로이신-N'-페닐카복스아미드를 수득한다.
9B. 유사한 방법으로, 다음의 화합물을 제조한다:
L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
L-트립토판-N'-페닐메틸카복스아미드;
L-트립토판-N'-페닐카복스아미드;
L-트립토판-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
L-트립토판-N'-(4-에톡시카보닐페닐)카복스아미드;
L-로이신-N'-(4-(N"-메틸아미노설포닐)페닐)카복스아미드;
L-알라닌-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
L-메티오닌-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
L-로이신-N'-(3-에톡시카보닐페닐)카복스아미드;
L-로이신-N'-(2-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
L-로이신-N'-(4-(1-메틸에틸옥시)카보닐)페닐)카복스아미드;
L-로이신-N'-(아미노설포닐)페닐)카복스아미드;
L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐메틸페닐)카복스아미드;
L-피리딘-3-일알라닌-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
L-스피로사이클로펜틸글리신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
L-사이클로헥실글리신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
L-이솔로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
L-O-벤질트레오닌-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
L-3급 로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
L-로이신-N'-(4-시아노페닐)카복스아미드;
L-로이신-N'-(4-(N"-(2-디메틸아미노에틸)카바모일)페닐)카복스아미드 및
L-로이신-N'-(4-(N"-(3-디메틸아미노프로필)카바모일)페닐)카복스아미드.
9C. 유사한 방법으로, 다음의 화학식(D)의 화합물을 제조한다:
L-트립토판-N'-(4-니트로페닐)카복스아미드;
L-트립토판-N'-(4-아미노페닐)카복스아미드;
L-로이신-N'-(4-메틸설포닐페닐)카복스아미드;
L-로이신-N'-(4-에틸설포닐페닐)카복스아미드 및
L-로이신-N'-(4-테트라졸릴페닐)카복스아미드.
실시예 10
화학식(Ia)의 화합물
10A. THF(6㎖) 중의 2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노산(0.20g, 0.54mmol)의 냉(0℃) 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(0.12g, 0.7mmol)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 75분 동안 교반한 다음, L-트립토판-N'-(4-에톡시카보닐페닐)카복스아미드(0.22g, 0.62mmol)로 처리하고, 25℃에서 15시간 동안 교반한다. THF를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(60㎖)에 용해시킨다. 용액을 H2O(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨다. 농축시킨 다음, 아세토니트릴 및 50mM NH4OAc 완충액의 구배를 사용하는 역상 HPLC로, N-(2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노일)-L-트립토판-N'-(4-에톡시카보닐페닐)카복스아미드 30mg을 회색을 띤 백색 고체로서 수득한다, MS(FAB) 701(M-H)+(디아스테레오머의 혼합물).
10B. 유사한 방법으로, 다음의 화학식(Ia)의 화합물을 제조한다:
N-(2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노일)-L-트립토판 -N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드, MS(FAB) 687(M+H)+;
N-(2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노일)-L-알라닌-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드, MS(FAB) 572(M+H)+;
N-(2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노일)-L-메티오닌-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드, MS(FAB) 632(M+H)+;
N-(2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드, MS(FAB) 614(M+H)+;
N-(2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(3-에톡시카보닐페닐)카복스아미드,
Figure pct00047
N-(2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(2-메톡시카보닐페닐)카복스아미드,
Figure pct00048
N-(2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(1,1-디메틸에톡시카보닐페닐)카복스아미드, MS(FAB) 642(MH)+;
N-(2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-아미노설포닐페닐)카복스아미드,
Figure pct00049
N-(2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐메틸페닐)카복스아미드, MS(FAB) 628(MH)+.
10C. 유사한 방법으로, 다음의 화학식(Ia)의 화합물을 제조한다:
N-(2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-5-페닐펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-페닐부타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-3-페닐프로파노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-3-사이클로헥실프로파노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(2-((하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(2-(하이드록시)(나프트-1-일티오메틸)포스피노일메틸-5-페닐펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(2-(하이드록시)(나프트-1-일티오메틸)포스피노일메틸-4-페닐부타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(2-(하이드록시)(나프트-1-일티오메틸)포스피노일메틸-3-페닐프로파노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(2-(하이드록시)(나프트-1-일티오메틸)포스피노일메틸-3-사이클로헥실프로파노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(2-((하이드록시)(나프트-1-일티오메틸)포스피노일메틸)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(2-(하이드록시)(나프트-2-일티오메틸)포스피노일메틸-5-페닐펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메특시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(2-(하이드록시)(나프트-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-페닐부타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(2-(하이드록시)(나프트-2-일티오메틸)포스피노일메틸-3-페닐프로파노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(2-(하이드록시)(나프트-2-일티오메틸)포스피노일메틸-3-사이클로헥실프로파노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(2-((하이드록시)(나프트-2-일티오메틸)포스피노일메틸)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(2-(하이드록시)(페닐티오메틸)포스피노일메틸-5-페닐펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(2-(하이드록시)(페닐티오메틸)포스피노일메틸-4-페닐부타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(2-(하이드록시)(페닐티오메틸)포스피노일메틸-3-페닐프로파노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(2-(하이드록시)(페닐티오메틸)포스피노일메틸-3-사이클로헥실프로파노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(2-((하이드록시)(페닐티오메틸)포스피노일메틸)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드.
10D. THF(2㎖) 및 1M NaOH(1㎖) 중의 N-(2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노산)-L-트립토판-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드의 용액을 25℃에서 24시간 동안 교반한다. 유기 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/H2O에 용해시킨다. 수성 상을 1M HCl로 산성화시키고, 분리도니수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시킨다. 농축시킨 다음, N-(2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노일)-L-트립토판-N'-(4-카복시페닐)카복스아미드 27mg을 황색 분말로서 수득한다.
10E. 유사한 방법을 사용하되, 단 N-(2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드(30mg, 0.048mmol)로부터 개시하여 에틸 아세테이트로 연마한 후에, N-(2-(하이드록시)(퀴놀린-2-일티오메틸)포스피노일메틸-4-메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-카복시페닐)카복스아미드 10mg을 반고체로서 수득한다:
Figure pct00050
실시예 11
화학식(Fa)의 화합물
11A. 25℃ 수욕 중의 4-메틸펜타노산(25g, 0.215mmol)에 티오닐 클로라이드(20.4㎖, 1.3g)을 서서히 가한다. 그 다음에, 혼합물을 아르곤하에 50℃에서 3시간 동안 가열한다(기체의 방출이 멈출 때 까지). 조 반응 혼합물을 대기압에서 증류하여 4-메틸펜타노일 클로라이드(25.3g, 87.3%)를 수득한다, 비점 143℃.
11B. 유사한 방법을 사용하되, 단 4-메틸펜타노산을 5-페닐펜타노산(5g)으로 대체하여, 5-페닐펜타노일 클로라이드(4.4g)를 무색 액체로서 수득한다, 비점 91 내지 93℃.
실시예 12
화학식(Fb)의 화합물
12A. 아르곤하에 실온에서 톨루엔(200㎖) 중의 60% NaH(836mg, 1.5 당량)의 현탁액에 L-(+)-2,10-캄포르 설탐(3.0g, 13.9mmol)을 획분으로 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 강력하게 교반한다. 그 다음에, 4-메틸펜타노일 클로라이드를 0℃에서 용액에 주의해서 적가한다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응물을 물 10㎖로 급냉시키고, 에테르 70㎖를 가한다. 반응 혼합물을 먼저 0.5N HCl 50㎖씩으로 2회, 5% K2CO350㎖씩으로 3회 및 최종적으로, 염수 50㎖로 1회 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 여과하고, 증발 건고시킨다. 칼럼 크로마토그래피(용출제로서의 1:6 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여,N-4-메틸펜타노일-L-(+)-2,10-캄포르 설탐(3.39g, 78%)을 수득한다.
12B. 유사한 방법을 사용하되, 단 4-메틸펜타노일 클로라이드를 적절한 클로라이드로 대체하여, 다음의 화학식(Fb)의 화합물을 제조한다:
N-3-페닐프로파노일-L-(+)-2,10-캄포르 설탐, MS: 347(M+);
N-5-페닐펜타노일-L-(+)-2,10-캄포르 설탐, MS: 375(M+);
N-펜타노일-L-(+)-2,10-캄포르 설탐, MS: 300(M+).
실시예 13
화학식(Fc)의 화합물
13A. 아르곤하에 -78℃에서 무수 THF 75㎖ 중의 N-4-메틸펜타노일-L-(+)-2,10-캄포르 설탐(3.39g, 10.8mmol)의 용액에 NaN(TMS)2(THF 중의 1.0 M, 11.34㎖, 1.05 당량)를 5분 동안 적가한다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 헥사메틸포스포르아미드(5㎖)를 혼합물에 가한 다음에, 3급 부틸브로모아세테이트(5.2㎖, 3당량)에 이어서, 테트라 n-부틸암모늄 요오다이드 400mg을 획분으로 가한다. 생성된 용액을 아르곤하에 -78℃에서 밤새 방치시킨다. 다음날 아침, 반응물을 물(100㎖)로 급냉시키고, 에테르 100㎖씩으로 3회 추출한다. 합한 에테르 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켜 여과하고, 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피(용출제로서 5:95 내지 10:90의 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여, N-(4-메틸-2-3급 부톡시카보닐메틸)펜타노일-L-(+)-2,10-캄포르 설탐(4g, 86.5%)을 수득한다.
13B. 유사한 방법을 사용하되, 단 N-4-메틸펜타노일-L-(+)-2,10-캄포르 설탐을 적절한 화학식(Fb)의 화합물로 대체하여, 다음의 화학식(Fc)의 화합물을 제조한다:
N-(3-페닐-2-3급 부톡시카보닐메틸)프로파노일-L-(+)-2,10-캄포르 설탐, MS: 461(M+);
N-(5-페닐-2-3급 부톡시카보닐메틸)펜타노일-L-(+)-2,10-캄포르 설탐, MS: 490.1(M+H)+;
N-(2-3급 부톡시카보닐메틸)펜타노일-L-(+)-2,10-캄포르 설탐, MS: 414(M+H)+.
실시예 14
화학식(F)의 화합물
14A. 아르곤하에 0℃에서 50% 수성 THF(150㎖) 중의 N-(4-메틸-2-3급 부톡시카보닐메틸)펜타노일-L-(+)-2,10-캄포르 설탐(5.45g, 12.7mmol)의 교반된 용액에, LiOHㆍH2O 결정(2.14g, 4 당량)에 이어서, 30% H2O2(11.5㎖)를 가한다. 그 다음에, 빙욕을 제거하고, 생성된 에멀젼을 3시간 동안 교반한 후에, 맑아진다. THF의 대부분을 35℃에서 감압하에 제거한다. 그 다음에, CH2Cl2(150㎖)를 가하고, 교반하에, 4N HCl을 사용하여 pH 2로 만든다. NaCl을 가한 후에, 수성 층을 다시 CH2Cl2150㎖씩으로 3회 추출한다. 35℃에서 CH2Cl2를 감압하에 제거한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트(150㎖)에 용해시킨다. 이 용액을 5% K2CO350㎖씩으로 3회 추출하고, 합한 추출물을 에테르(50㎖)로 세척한다. 그 다음에, CH2Cl2를 수성 층을 가하고, NaCl과 함께 교반하에, 수성 층을 CH2Cl270㎖씩으로 3회 추출한 다음, 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시켜 여과하고, 농축시킨다. (2R)-4-메틸-2-3급 부톡시카보닐메틸-펜타노산을 무색 오일로서 수득한다(2.95g, 정량적 수율).
14B. 유사한 방법을 사용하되, 단 N-(4-메틸-2-3급 부톡시카보닐메틸)펜타노일-L-(+)-2,10-캄포르 설탐을 적절한 화학식(Fc)의 화합물로 대체하여, 다음의 화학식(F)의 화합물을 제조한다:
(2R)-3-페닐-2-3급 부톡시카보닐메틸-프로파노산, MS: 265(M+H)+;
(2R)-5-페닐-2-3급 부톡시카보닐메틸-펜타노산, MS: 293.1(M+H)+;
(2R)-2-3급 부톡시카보닐메틸-펜타노산, (무색 오일, 1.09g).
14C. (2R)-3-페닐-2-3급 부톡시카보닐메틸-프로파노산(55mg)을 빙초산(20㎖)에 용해시키고, PtO2(25mg)를 아세트산에 가한다. 그 다음에, 비이커를 파르 봄브(Parr bomb)에 넣고, 배기시킨 다음, 100 psi H2로 충전한다. 3일 동안 교반한 후에, 혼합물을 1 cm 셀라이트 층을 통해 흡인 여과한다. 이어서, 여액을 황색 오일인, (2R)-3-사이클로헥실-2-3급 부톡시카보닐메틸-프로파노산(56mg)으로 농축시킨다, MS: 269.5(M+H)+.
실시예 15
화학식(Ib)의 화합물
15A. HOBT(0.22g, 1.8mmol)를 함유하는 DMF(5㎖) 중의 4-메틸-2-3급 부톡시 카보닐메틸-펜타노산(0.28g, 1.2mmol)의 용액에, EDCI(0.31g, 1.8mmol)를 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, L-사이클로헥실글리신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드(1.2mmol) 및 DMAP(27mg, 0.24mmol)로 처리한다. 25℃에서 24시간 동안 계속해서 교반한 후에, DMF를 증발시킨다. 잔사를 CH2Cl2(20㎖)에 용해시키고, 용액을 1M HCl(10㎖), 포화 NaHCO3(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시킨다. 진공하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 SiO2(20% 에틸 아세테이트/헥산 용출액 사용) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제한다. N-(4-메틸-2-3급 부톡시카보닐메틸-펜타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드 0.22g(22%)이 고체로서 수득된다, MS(FAB) 503(MH)+.
15B. 유사한 방법으로, 다음의 화합물을 제조한다:
N-(4-메틸-2-3급 부톡시카보닐메틸펜타노일)-L-피리딘-3-일알라닌-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(4-메틸-2-3급 부톡시카보닐메틸펜타노일)-L-O-벤질-트레오닌-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(4-메틸-2-3급 부톡시카보닐메틸펜타노일)-L-이솔로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(4-메틸-2-3급 부톡시카보닐메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(4-메틸-2-3급 부톡시카보닐메틸펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(4-메틸-2-3급 부톡시카보닐메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-시아노페닐)카복스아미드;
N-(4-메틸-2-3급 부톡시카보닐메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(N"-(3-디메틸아미노프로필)카바모일)페닐)카복스아미드;
N-(4-메틸-2-3급 부톡시카보닐메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(N"-(2-디메틸아미노에틸)카바모일)페닐)카복스아미드;
N-(4-메틸-2-3급 부톡시카보닐메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-아미노설포닐페닐)카복스아미드;
N-(4-메틸-2-3급 부톡시카보닐메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메틸아미노설포닐페닐)카복스아미드;
N-(2-3급 부톡시카보닐메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(3-페닐-2-3급 부톡시카보닐메틸프로파노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(3-사이클로헥실-2-3급 부톡시카보닐메틸프로파노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(4-페닐-2-3급 부톡시카보닐메틸부타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드 및
N-(5-페닐-2-3급 부톡시카보닐메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드.
실시예 16
화학식(Ic)의 화합물
16A. CH2Cl2(2㎖) 중의 N-(4-메틸-2-3급 부톡시카보닐메틸-펜타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드(70mg, 0.14mmol)의 냉(0℃) 용액에 THF(0.5㎖)를 가한다. 25℃에서 5시간 동안 교반한 후에, 용액을 진공하에 농축시키고, 생성물을 아세토니트릴 및 50mM NH4OAc 완충액의 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하여, N-(4-메틸-2-카복시메틸펜타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드 44mg(71%)을 백색 고체로서 수득한다, MS(FAB) 445(M-H)+.
16B. 유사한 방법으로, 다음의 화합물을 제조한다:
N-(4-메틸-2-카복시메틸펜타노일)-L-이솔로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드, MS(FAB) 419(M+H)+;
N-(4-메틸-2-카복시메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시-카보닐페닐)카복스아미드, MS(FAB) 419(M-H);
N-(4-메틸-2-카복시메틸펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(4-메틸-2-카복시메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-시아노페닐)카복스아미드,
Figure pct00051
N-(4-메틸-2-카복시메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-아미노설포닐페닐)카복스아미드,
Figure pct00052
N-(4-메틸-2-카복시메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메틸아미노설포닐페닐)카복스아미드, MS(FAB) 459(M+H)+;
N-(2-카복시메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드, MS(FAB) 405(M+H)+;
N-(3-페닐-2-카복시메틸프로파노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드, MS(FAB) 455(M+H)+;
N-(3-사이클로헥실-2-카복시메틸프로파노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드, MS(FAB) 459(M+H)+;
N-(4-페닐-2-카복시메틸부타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드, MS(FAB) 467(M+H)+;
N-(4-페닐-2-카복시메틸부타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(4-페닐-2-카복시메틸부타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(5-페닐-2-카복시메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드, MS(FAB) 481(M+H)+및
N-(4-메틸-2-카복시메틸펜타노일)-L-O-벤질트레오닌-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드, MS(FAB) 497(M+H)+.
16C. 유사한 방법을 사용하되, 단 조 생성물을 에테르로 연마한 다음, 에테르를 경사하여, 다음의 화합물을 TFA 염으로서 수득한다:
N-(4-메틸-2-카복시메틸펜타노일)-L-피리딘-3-일알라닌-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드, MS(FAB) 456(M+H)+;
N-(4-메틸-2-카복시메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(N"-(3-디메틸아미노프로필)카바모일)페닐)카복스아미드, MS(FAB) 491(M+H)+및
N-(4-메틸-2-카복시메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(N"-(2-디메틸아미노에틸)카바모일)페닐)카복스아미드, MS(FAB) 491(M+H)+.
16D. 에틸 아세테이트/THF(1:1, 25㎖) 중의 N-(4-메틸-2-3급 부톡시카보닐메틸펜타노일)-L-O-벤질트레오닌-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드(60mg) 및 Pd/C의 혼합물을 1 기압에서 밤새 수소화시킨다. 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시킨 다음, 잔사를 에테르/헥산으로 연마하여, N-(4-메틸-2-3급 부톡시카보닐메틸펜타노일)-L-트레오닌-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드를 수득한다, MS(FAB) 407(M+H)+.
16E. 부분 A의 방법을 따르고, N-(4-메틸-2-3급 부톡시카보닐메틸펜타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드를 다음의 화합물, 즉 N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-리신-N'-(4-(에톡시카보닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(페닐)펜타노일)-L-리신-N'-(4-(에톡시카보닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-(Nε -이소프로필)리신-N'-(4-(에톡시카보닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-4-(페닐)부타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(4-(N",N"-디메틸아미노에틸아미노설포닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(페닐)펜타노일)-L-(N,N'-디에틸구아니도)리신-N'-(4-(에톡시카보닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-(메틸티오)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(3-(2-하이드록시에틸)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-비펜-4-일)펜타노일)-L-S-((4-시아노페닐)메틸)페니실아민-N'-(페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(2-(4,-아미노설포닐)페닐에틸)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(3-(모로폴린-4-일)프로필)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-(메틸아미노설포닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(4-((2-하이드록시에틸)아미노설포닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(4-(N",N"-디메틸아미노에틸아미노설포닐)페닐)카복스아미드 및
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-(3-(모르폴린-4-일)프로필)아미노설포닐)페닐)카복스아미드로 대체함으로써,
N-(2R,S)-(N"-포밀-N"-하이드록시아미노)메틸-4-(메틸)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드; MS: 434.2(M+H)+388(M-HCO-OH);
N-(2R-(N"-하이드록시카바모일)메틸-4-(메틸)펜타노일)-D,L-노르발린-N'-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)카바모일)페닐)카복스아미드; MS: 478(M+H)+;
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-리신-N'-(4-(에톡시카보닐)페닐)카복스아미드; MS: 588.3(M+H)+;
N-(2R-카복시메틸-5-(페닐)펜타노일)-L-리신-N'-(4-(에톡시카보닐)페닐)카복스아미드; MS: 512.3(M+H)+;
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-(Nε-이소프로필)리신-N'-(4-(에톡시카보닐)페닐)카복스아미드; MS: 630(M+H)+;
N-(2R-카복시메틸-4-(페닐)부타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(4-(N",N"-디메틸아미노에틸아미노설포닐)페닐)카복스아미드; MS: 586(M+H)+;
N-(2R-카복시메틸-5-(페닐)펜타노일)-L-(N,N'-디에틸구아니도)리신-N'-(4-(에톡시카보닐)페닐)카복스아미드; MS: 610.4(M+H)+;
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-(메틸티오)페닐)카복스아미드; FAB-MS(M+Na)+계산치: 569.2450; 실측치: 569.2461;
N-(2R-카복시메틸-5-비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(3-(2-하이드록시에틸)페닐)카복스아미드; FAB-MS(M+H)+계산치: 545.3015; 실측치: 545.3021;
N-(2R-카복시메틸-5-비펜-4-일)펜타노일)-L-S-((4-시아노페닐)메틸)페니실아민-N'-(페닐)카복스아미드; FAB-MS(M+H)+계산치: 634.2740: 실측치: 634.2749;
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(2-(4-아미노설포닐)페닐에틸)카복스아미드; FAB-MS(M+H)+계산치: 634.2951; 실측치: 634.2963;
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(3-(모르폴린-4-일)프로필)카복스아미드; FAB-MS(M+H)+계산치: 578.3594: 실측치: 578.3583;
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-(메틸아미노
Figure pct00053
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(4-((2-하이드록시에틸)아미노설포닐)페닐)카복스아미드; FAB-MS(M+Cs)+계산치 : 782.1876; 실측치 : 782.1986;
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(4-((2-디메틸아미노)에틸)아미노설포닐)페닐)카복스아미드; FAB-MS(M+Cs)+계산치 : 809.2349; 실측치: 809.2369 및
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-((3-(모르폴린-4-일)프로필)아미노설포닐)페닐)카복스아미드; FAB-MS(M+H)+계산치 : 707.3478; 실측치 : 707.3489.
실시예 17
화학식(Id)의 화합물
17A. 무수 DMF(20㎖) 중의 N-(4-메틸-2-카복시메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드(0.28g, 0.66mmol) 및 HOBT(0.12g)의 용액을 0℃로 냉각시키고, EDCI(0.32g)로 처리한다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후에, O-벤질하이드록실아민(0.30㎖)을 가하고, 반응물을 25℃에서 밤새 가온한다. DMF를 진공하에 제거하고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 5% HCl/5% NaHCO3와 염수로 세척하고, 용액을 Na2SO4로 건조시킨다. 농축시킨 후에, 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, Rf=0.6, 10% MeOH/CH2Cl2)로 정제한다. 생성물 함유 분획을 CH2Cl2로 연마하여 다시 정제함으로써, N-(4-메틸-2-(N"-벤질옥시카바모일)메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드를 고체로서 수득한다, 융점 198 내지 199℃.
17B. 유사한 방법으로, 다음의 화합물을 제조한다:
N-(2-(N"-벤질옥시카바모일)메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(4-페닐-2-(N"-벤질옥시카바모일)메틸부타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드 및
N-(4-메틸-2-(N"-벤질옥시카바모일)메틸펜타노일)-L-트립토판-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드.
17C. N-(4-메틸-2-(N"-벤질옥시카바모일)메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드(210mg)를 THF(20㎖) 및 MeOH(5㎖) 중에서 50 내지 60℃에서 2시간 동안 1M NaOH(1.4㎖)로 가수분해한다. 유기 용매를 증발시키고, 잔사를 H2O 10㎖에 용해시킨 다음, 에테르 10㎖씩으로 2회 세척한다. 수성상을 10% HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 10㎖씩으로 3회 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하여, 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜, N-(4-메틸-2-(N"-벤질옥시카바모일)메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-카복시페닐)카복스아미드(110mg)를 수득한다.
실시예 18
화학식(Ie)의 화합물
18A. MeOH 20㎖ 및 THF 10㎖ 중의 N-(4-페닐-2-(N"-벤질옥시카바모일)메틸부타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드(25mg)의 용액에 10%Pd/C(20mg)를 가한다. 현탁액을 1시간 동안 수소화시킨 다음, 셀라이트를 통해 흡인 여과한다. 농축시켜 생성물을 수득하고, 이를 실리카(2.5% MeOH/CH2Cl2) 상에서 정제하여, N-(4-페닐-2-(N"-하이드록시카바모일)메틸부타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드 8mg을 수득한다, MS(FAB) 482(M+H)+.
18B. 유사한 방법으로, 다음의 화합물을 제조한다:
N-(4-메틸-2-(N"-하이드록시카바모일)메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-카복시페닐)카복스아미드;
N-(4-메틸-2-(N"-하이드록시카바모일)메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드, MS(FAB) 436(M+H)+;
N-(2-(N"-하이드록시카바모일)메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드, MS(FAB) 420(M+H)+;
N-(4-페닐-2-(N"-하이드록시카바모일)메틸부타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(4-페닐-2-(N"-하이드록시카바모일)메틸부타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(4-페닐-2-(N"-하이드록시카바모일)메틸부타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(4-메틸-2-(N"-하이드록시카바모일)메틸펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(4-메틸-2-(N"-하이드록시카바모일)메틸펜타노일)-L-트립토판-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드, MS(FAB) 507(M+H)+및
N-(4-페닐-2-(N"-하이드록시카바모일)메틸부타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드.
18C. 유사한 방법으로, 다음의 화합물을 제조한다:
N-(3-페닐-2-(N"-하이드록시카바모일)메틸프로파노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(5-페닐-2-(N"-하이드록시카바모일)메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드 및
N-(3-사이클로헥실-2-(N"-하이드록시카바모일)메틸프로파노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드.
실시예 19
화학식(Gb)의 화합물
19A. 에탄올 150㎖ 중의 디에틸 이소부틸말로네이트(21.6g, 0.1mol)의 냉(0 ℃) 용액에 KOH(5.89g, 0.1mol)의 용액을 30분에 걸쳐 서서히 가한다. 맑은 용액을 25℃에서 60시간 동안 교반한다. 에탄올을 감압하에 제거하고, 고체 잔사를 H2O 50㎖에 용해시킨다. 수용액을 4M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 에테르 50㎖씩으로 2회 추출한다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜, 에틸 이소부틸말로네이트 19.0g(100%)을 무색 오일로서 수득한다.
19B. 유사한 방법으로, 다음의 화학식(Gb)의 화합물을 제조한다: 에틸 3급 부틸말로네이트; 에틸 프로필말로네이트; 에틸 벤질말로네이트 및 에틸 사이클로헥실말로네이트.
실시예 20
화학식(Gc) 및 (Gd)의 화합물
20A. 0℃에서 순수한 에틸 이소부틸말로네이트(25g, 0.13mol)에 빙냉 디에틸아민(15.1㎖, 0.15mol)을 서서히 가한다. 15분 동안 교반한 후에, 포르말린(37% 수성 포름알데히드 11.1㎖)을 적가하고, 혼합물을 25℃에서 3일 동안 교반한다. 반응물을 H2O 40㎖ 중의 K2CO320g의 용액으로 처리하고, 에테르 100㎖씩으로 2회 추출한다. 합한 에테르 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켜 20℃에서 회전 증발기로 증발시킨다. 조 생성물 에틸 4-메틸-2-메틸렌펜타노에이트(일부 에테르 함유)를 무수 에탄올 250㎖에 용해시키고, 아세토니트릴(250㎖) 및 1M LiOH(H2O 250㎖ 중의 9.7g, 0.23mol)로 처리한다. 밤새 교반한 후에, 유기 용매를 증발시키고, 수성 잔사를 에틸 아세테이트 150㎖씩으로 2회 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켜 증발시킨 다음, 4-메틸-2-메틸렌펜타노산 10.5g을 무색 오일로서 수득한다.
20B. 유사한 방법으로, 다음의 화학식(Gd)의 화합물을 제조한다: 4-페닐-2-메틸렌부타노산; 3-사이클로헥실-2-메틸렌프로파노산; 5-페닐-2-메틸렌펜타노산;2-메틸렌펜타노산 및 3,3-디메틸-2-메틸렌부타노산.
실시예 21
화학식(G)의 화합물
4-메틸-2-메틸렌펜타노산(5.0g) 및 티오아세트산(25㎖)의 혼합물을 아르곤하에 95℃에서 3일 동안 가열한다. 과량의 티오아세트산을 증발시키고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트(40㎖)에 용해시킨 다음, 포화 NaCO340㎖씩으로 3회 추출한다. NaHCO3추출물을 합하고, 0℃에서 1M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시킨다. 수성 층을 CH2Cl240㎖씩으로 3회 추출하고, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켜 증발시킨 다음, 4-메틸-2-아세틸티오메틸펜타노산 3.0g을 수득한다;
Figure pct00054
Figure pct00055
실시예 22
화학식(If)의 화합물
22A. HOBT(92mg, 0.6mmol) 및 L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드(0.6mmol)를 함유하는 무수 DMF(15㎖) 중의 4-메틸-2-아세틸티오메틸펜타노산(204mg, 1.0mmol)의 용액에, EDCI(345mg, 1.8mmol)를 가한다. 용액을 25℃에서 밤새 교반한 후에, DMF를 진공하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트(35㎖)에 용해시키고, 1M HCl, 1M NaOH 및 염수로 세척한다. MgSO4로 건조시켜 증발시킨 다음, 반고체를 수득하고, 이를 실리카 겔( 1:2 에틸 아세테이트:석유 에테르) 상에서 플래시 크로마토그래피하여, N-(4-메틸-2-아세틸티오메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드(190mg)를 백색 고체로서 수득한다,
MS(FAB) 363(M-H)+.
22B. 유사한 방법으로, 다음의 화학식(If)의 화합물을 제조한다:
N-(5-페닐-2-아세틸티오메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(4-페닐-2-아세틸티오메틸부타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(3-페닐-2-아세틸티오메틸프로파노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(3-사이클로헥실-2-아세틸티오메틸프로파노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(2-아세틸티오메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(5-페닐-2-아세틸티오메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-아미노카보닐페닐)카복스아미드;
N-(4-페닐-2-아세틸티오메틸부타노일)-L-로이신-N'-(4-카복시페닐)카복스아미드;
N-(3-페닐-2-아세틸티오메틸프로파노일)-L-로이신-N'-(4-메틸설포닐페닐)카복스아미드;
N-(3-사이클로헥실-2-아세틸티오메틸프로파노일)-L-로이신-N'-(4-카바모일페닐)카복스아미드;
N-(2-아세틸티오메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-시아노페닐)카복스아미드;
N-(5-페닐-2-아세틸티오메틸펜타노일)-L-트립토판-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(4-페닐-2-아세틸티오메틸부타노일)-L-트립토판-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(3-페닐-2-아세틸티오메틸프로파노일)-L-트립토판-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(3-사이클로헥실-2-아세틸티오메틸프로파노일)-L-트립토판-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드 및
N-(2-아세틸티오메틸펜타노일)-L-트립토판-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드.
실시예 23
화학식(Ig)의 화합물
23A. 0℃에서 MeOH(8㎖) 중의 N-(4-메틸-2-아세틸티오메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드(85mg, 0.19mmol)의 용액에, 진한HN4OH(0.4㎖)를 가한다. 0℃에서 5시간 동안 교반한 후에, 메탄올을 증발시키고, 에테르(30㎖)를 가한다. 에테르 용액을 0.5M HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 농축시킨 다음, N-(4-메틸-2-머캅토메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드를 정량적 수율로 백색 발포체로서 수득한다, MS(FAB) 407(M+H)+.
23B. 유사한 방법으로, 다음의 화학식(Ig)의 화합물을 제조한다:
N-(5-페닐-2-머캅토메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(4-페닐-2-머캅토메틸부타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(3-페닐-2-머캅토메틸프로파노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(3-사이클로헥실-2-머캅토메틸프로파노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(2-머캅토메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(5-페닐-2-머캅토메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-아미노카보닐페닐)카복스아미드;
N-(4-페닐-2-머캅토메틸부타노일)-L-로이신-N'-(4-카복시페닐)카복스아미드;
N-(3-페닐-2-머캅토메틸프로파노일)-L-로이신-N'-(4-메틸설포닐페닐)카복스아미드;
N-(3-사이클로헥실-2-머캅토메틸프로파노일)-L-로이신-N'-(4-카바모일페닐)카복스아미드;
N-(2-머캅토메틸펜타노일)-L-로이신-N'-(4-시아노페닐)카복스아미드;
N-(5-페닐-2-머캅토메틸펜타노일)-L-트립토판-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(4-페닐-2-머캅토메틸부타노일)-L-트립토판-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(3-페닐-2-머캅토메틸프로파노일)-L-트립토판-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드;
N-(3-사이클로헥실-2-머캅토메틸프로파노일)-L-트립토판-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드 및
N-(2-머캅토메틸펜타노일)-L-트립토판-N'-(4-메톡시카보닐페닐)카복스아미드
실시예 24
화학식(Fc")의 화합물
-95℃에서 아르곤하에 무수 THF 50㎖ 중의 N-(4-펜테노일)-4S-페닐메틸-2-옥사졸리디논 6.48g(25.0mmol)의 교반된 용액에, 시린지를 통해 THF 중의 1.0 M 나트륨 헥사메틸디실라지드 27.5㎖(27.5mmol)를 반응 혼합물이 -75℃ 미만에서 유지되도록 하는 속도로 가한다. -80 내지 -95℃에서 15분 동안 유지한 후에, 사용 직전에 염기성 알루미나를 통해 여과한 3급 부틸 브로모아세테이트 5.65㎖(6.83g,35mmol)를 시린지를 통해 1분 동안 가한다. 용액을 -90 내지 -60℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 헥산(100㎖)과 묽은 수성 NaHSO4사이에 분배시킨다. 유기층을 소량의 1M 인산염 완충액(pH 7)을 함유하는 포화 수성 NaCl로 세척하고, 농축시킨다. 잔사를 헥산 75㎖로부터 재결정화하여, N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-4-펜테노일)-4S-페닐메틸-2-옥사졸리디논 5.56g(60%)을 엷은 황색 침상으로서 수득한다, 융점 75 내지 76℃.
C21H27NO3에 대한 원소분석:
계산치: C, 67.54, H, 7.29: N, 3.75
실측치: C, 67.76: H, 7.34: N, 3.87.
실시예 25
R2가 비페닐인 화학식(Fc"-1)의 화합물
아르곤하에 무수 DMF 10㎖ 중의 N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-4-펜테노일)-4S-페닐메틸-2-옥사졸리디논 4.75g(12.7mmol), 4-브로모비페닐 3.73g(16.0mmol), 트리-o-톨릴포스핀 0.234g(0.77mmol) 및 트리에틸아민 2.22㎖(1.62g, 16.0mmol)의 용액에, 팔라듐(II) 아세테이트 0.086g(0.385mmol)을 가한다. 용액을 100℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜, 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 침전물을 여과하여 제거하고, 여액을 2:1 에틸 아세테이트:헥산 150㎖와 소량의 아황산나트륨을 함유하는 pH 7 인산염 완충액(0.5 M) 50㎖ 사이에 분배시킨다. 유기 층을 0.2N 수성 황산수소나트륨 및 염수/pH 7 인산염 완충액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 50㎖에 용해시키고, 이소옥탄 250㎖로 희석시켜, 몇몇 생성물 결정으로 씨딩(seeding)한다. 고체를 여과하여 제거하고, 4:1 이소옥탄:에틸 아세테이트 250㎖로부터 재결정화하여, 생성물인 N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-(5-(비펜-4-일)-4-펜테노일)-4S-페닐메틸-2-옥사졸리디논 4.20g(63%)을 미세한 백색 침상으로서 수득한다, 융점 118 내지 119℃;
Figure pct00056
C33H35NO3에 대한 원소분석:
계산치: C, 75.40: H, 6.77; N, 2.66
실측치: C, 75.17: H, 6.84; N, 2.58.
실시예 26
R2가 비페닐인 화학식(Fc"-2)의 화합물
에틸 아세테이트 50㎖ 중의 N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-(5-(비펜-4-일)-4-펜테노일)-4S-페닐메틸-2-옥사졸리디논 5.23g(10.00mmol)의 용액을 10% Pd/C 500mg 위에서 실온에서 2시간 동안 1 기압에서 수소화시킨다. 촉매는 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 약 20㎖로 농축시킨 다음, 이소옥탄 약 75㎖로 희석시킨다. 용액을 몇몇 생성물 결정으로 씨딩(seeding)하고, 혼합물을 약 50㎖로 농축시킨 다음, -20℃로 냉각시킨다. 침전물을 여과하여, N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-(5-(비펜-4-일)펜타노일)-4S-페닐메틸-2-옥사졸리디논 4.91g(94%)을 백색 분말로서 수득한다, 융점 75 내지 76℃;
Figure pct00057
Figure pct00058
C33H37NO5에 대한 원소분석:
계산치: C, 75.11; H, 7.07; N, 2.65
실측치: C, 75.34; H, 7.11; N, 2.69.
실시예 27
R2가 비페닐인 화학식(F)의 화합물
0℃에서 THF 60㎖ 중의 N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-(5-비펜-4-일)펜타노일)-4S-페닐메틸-2-옥사졸리디논 4.02g(7.62mmol)의 용액에, 30% 수성 과산화수소 2.8㎖에 이어서, 2 N 수성 수산화리튬 8.0㎖를 가한다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 강력하게 교반한 다음, 실온으로 가온한다. 2시간 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2N 수성 아황산나트륨 20㎖ 및 포화 수성 중탄산나트륨 30㎖를 가한다. 0 ℃에서 10분 후에, 혼합물을 실온에서 다시 1시간 동안 교반한 다음, 1M pH 7의 인산염 완충액으로 붓는다. 수성 상은 고체 황산수소나트륨을 가하여 pH 6으로 산성화시킨 다음, 혼합물을 1:1 에틸 아세테이트:헥산(200㎖)으로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 농축시킨다. 잔사를 0.5% 아세트산을 함유하는 20 내지 30% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키면서, 실리카 겔 125g 상에서 크로마토그래피한다. 생성물 함유 분획을 농축시킨 다음, 톨루엔으로 수회 공비중류시켜, 생성물인 2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-(5-(비펜-4-일)펜타노산 2.93g(> 100%)을 -20℃에서 저장시 서서히 고형화되는, 농후한 시럽으로 수득한다, 융점 44 내지 45℃(진공하에 고체를 건조시킨 후);
Figure pct00059
Figure pct00060
C23H28O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 74.97; H, 7.66
실측치: C, 75.08; H, 7.76.
실시예 28
화학식(A-1)의 화합물
0℃에서 아세토니트릴 40㎖ 중의 N-(3급 부톡시카보닐)-L-3급 로이신 5.00g(21.6mmol) 및 N-하이드록시석신이미드 2.50g(21.7mmol)의 용액에, 아세토니트릴 40㎖ 중의 디사이클로헥실카보디이미드 4.12g(20mmol)의 용액을 적가한다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 밤새 교반한 다음, 혼합물을 여과하여 침전된 디사이클로헥실우레아를 제거한다. 여액을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 연마하여, N-(3급 부톡시카보닐)-L-3급 로이신, N-하이드록시석신이미드 에스테르 5.06g(80%)을 백색 고체로서 수득한다, 융점 136 내지 137℃;1H
Figure pct00061
실시예 29
R3이 3급 부틸이고, R7이 4-피리딘(기술된 페닐 그룹 대신에)인 화학식(C)의 화합물
디옥산 20㎖ 중의 N-(3급 부톡시카보닐)-L-3급 로이신 N-하이드록시석신이미드 에스테르 2.00g(6.32mmol) 및 4-아미노피리딘 2.98g(31.6mmol)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄 중의 5 내지 10% 메탄올로 용출시키면서, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, N-(3급 부톡시카보닐)-L-3급 로이신-N'-(피리드-4-일)카복스아미드 1.06g(54%)을 백색 고체로서 수득한다;
Figure pct00062
Figure pct00063
FAB-MS(M+H)+; 계산치: 308.1974, 실측치: 308.1970.
실시예 30
30A. R3이 3급 부틸이고, R7이 4-피리딘(기술된 페닐 그룹 대신에)인 화학식(D)의화합물
디클로로메탄 2㎖ 중의 N-(3급 부톡시카보닐)-L-3급 로이신-N'-(피리드-4-일)카복스아미드 132mg(0.43mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 1㎖를 가한다. 실온에서 1시간 후에, 용액을 톨루엔 약 5㎖로 희석시켜 농축시킨다. 톨루엔/디클로로메탄/메탄올 중에서 반복해서 분할하고 농축시켜, 실제로 L-3급 로이신-N'-(피리드-4-일)카복스아미드 비스(트리플루오로아세테이트) 190mg(100%)을 백색 고체로서 수득한다;
Figure pct00064
Figure pct00065
FAB-MS(M+H)+: 계산치: 208.1500, 실측치: 208.1496.
30B. R3이 3급 부틸이고, R7이 4-(메틸티오)페닐인 화학식(D)의 화합물
부분 A와 유사한 방법으로, L-3급 로이신-N'-(4-메틸티오)페닐)카복스아미드를 제조한다:
Figure pct00066
Figure pct00067
실시예 31
31A. R2가 비페닐이고(X가 프로판-1,3-디일이며), R3및 R8이 3급 부틸이고, R7이 4-피리딘(기술된 페닐 그룹 대신에)인 화학식(Ib)의 화합물
DMF 5㎖ 중의 2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-(5-(비펜-4-일)펜타노산 357mg (0.97mmol), L-3급 로이신-N'-(피리드-4-일)카복스아미드 비스(트리플루오로아세테이트) 422mg(0.97mmol) 및 트리에틸아민 0.50㎖(3.6mmol)의 용액에, 벤조트리아졸-1-일-트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 442mg(1.00mmol)을 가한다. 4시간 후에, 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 층은 물 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 헥산 중의 25 내지 75% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(피리드-4-일)카복스아미드 360mg(66%)을 수득한다;
Figure pct00068
Figure pct00069
31B. R7이 변화된 화학식(Ib)의 화합물
부분 A의 방법을 따르고, L-3급 로이신-N'-(피리드-4-일)카복스아미드 비스(트리플루오로아세테이트)를 L-3급 로이신-N'-(4-((2-하이드록시에틸)아미노설포닐)페닐)카복스아미드 및 L-3급 로이신-N'-(4-(메틸티오)페닐)카복스아미드로 대체하여, 다음의 화합물을 수득한다:
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-((2-하이드록시에틸)아미노설포닐)페닐)카복스아미드: 융점 89 내지 92℃;
Figure pct00070
C37H49N3O7S에 대한 원소분석:
계산치: C, 65.37; H, 7.26; N, 6.18; S, 4.72
실측치: C, 65.13; H, 7.33; N, 6.22; S, 4.63.
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-메틸티오)페닐)카복스아미드:
Figure pct00071
Figure pct00072
C36H46NO4Sㆍ0.25H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 71.19: H, 7.72; N, 4.61; S, 5.28
실측치: C, 71.20; H, 7.78; N, 4.58; S, 5.28.
실시예 32
32A. R2가 비페닐이고(X가 프로판-1,3-디일이며), R3이 3급 부틸이고, R7이 4-피리딘(기술된 페닐 그룹 대신에)인 화학식(Ic)의 화합물
디클로로메탄 4㎖ 중의 N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-(5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(피리드-4-일)카복스아미드 360mg(0.64mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 2㎖ 가한다. 실온에서 1시간 후에, 용액을 톨루엔으로 희석시켜 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(15㎖)에 용해시키고, 0.5M pH 4의 시트레이트 완충액 15㎖씩으로 2회 세척한다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 15㎖씩으로 2회 추출하고, 합한 유기 층은 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시켜 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로 연마하여, N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(피리드-4-일)카복스아미드 230mg(71%)을 백색 고체로서 수득한다; 융점 198 내지 201℃;
Figure pct00073
Figure pct00074
C30H36N3O4ㆍ0.5H2Oㆍ0.5에틸 아세테이트(용매화물)에 대한 원소분석:
계산치: C, 69.29; H, 7.27; N, 7.58
실측치: C, 69.46; H, 7.09; N, 7.55.
32B. R7이 변화된 화학식(Ic)의 화합물
부분 A의 방법을 따르고, N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(피리드-4-일)카복스아미드를 다음의 화합물:
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-((2-하이드록시에틸)아미노설포닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4R/S-(메틸설피닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(플루오렌-2-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-(메톡시카보닐))페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(7-(글리실)아미노플루오렌-2-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(4-(피리드-4-일)페닐)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-β-하이드록시발린-N'-(페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-(메틸설포닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(4-(2-하이드록시에틸)페닐)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(4'-하이드록시비펜-4-일)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메특시카보닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(4'-시아노비펜-4-일)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(4'-(2-아미노에톡시)비펜-4-일)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(4-(피리딘-4-일)페닐)펜타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(4-((2-하이드록시에틸)아미노설포닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-트레오닌-N'-(4S-(메틸설피닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(2-플루오로비펜-4-일)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-4-((비펜-4-일)티오)부타노일)-L-3급 로이신-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(4-(2-아미노피리딘-5-일)페닐)펜타노일)-L-트레오닌-N'-(4S-(메틸설피닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(4'-시아노비펜-4-일)펜타노일)-L-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)글리신-N'-(4S-(메틸설피닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-(4-하이드록시테트라하이드로푸란-4-일)글리신-N'-(4S-(메틸설피닐)페닐)카복스아미드 및
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(2R/S-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)페닐)펜타노일)-L-(사이클로헥실)글리신-N'-(4S-(4-((2-하이드록시에틸)아미노설포닐)페닐)카복스아미드로 대체하여, 다음의 화합물을 수득한다.
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-((2-하이드록시에틸)아미노설포닐)페닐)카복스아미드;
Figure pct00075
Figure pct00076
C33H41N3O7Sㆍ0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 62.64; H, 6.69; N, 6.64; S, 5.07
실측치: C, 62.61; H, 6.80; N, 6.31; S, 4.97;
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4R/S-(메틸설피닐)페닐)카복스아미드:
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
N-(2R-카복시메틸-5-(플루오렌-2-일)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드: 융점 188 내지 190℃;
Figure pct00080
Figure pct00081
C34H38N2O6에 대한 원소분석:
계산치: C, 71.56; H, 6.71; N, 4.91
실측치: C, 71.51; H, 6.97; N, 4.84;
N-(2R-카복시메틸-5-(7-(글리실)아미노플루오렌-2-일)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드: 융점 222 내지 224℃;
C40H51N4O7에 대한 FAB-MS(M+H)+분석: 계산치: 699.3758; 실측치: 699.3770;
N-(2R-(카복시메틸-5-(4-(피리드-4-일)페닐)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡
Figure pct00082
Figure pct00083
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-β-하이드록시발린-N'-(페닐)카복스아미드:
Figure pct00084
Figure pct00085
C3H3N4O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 71.69; H, 6.82; N, 5.57
실측치: C, 71.65; H, 6.86; N, 5.53;
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-(메틸설포닐)
Figure pct00086
N-(2R-카복시메틸-5-(4-(2-하이드록시에틸)페닐)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드:
Figure pct00087
Figure pct00088
N-(2R-카복시메틸-5-(4'-하이드록시비펜-4-일)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드: 융점 195 내지 197℃; FAB-MS(M+H)+분석: 계산치: 575.2757; 실측치: 595.2750;
N-(2R-카복시메틸-5-(4'-시아노비펜-4-일)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드:
Figure pct00089
Figure pct00090
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드: 융점 191 내지 193℃;
N-(2R-카복시메틸-5-(4'-(2-아미노에톡시)비펜-4-일)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드: FAB-MS(M+H)+분석: 계산치: 618.3179; 실측치: 618.3189;
N-(2R-카복시메틸-5-(4-(피리딘-4-일)페닐)펜타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(4-((2-하이드록시에틸)아미노설포닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-트레오닌-N'-(4S-(메틸설피닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-카복시메틸-5-(2-플루오로비펜-4-일)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-카복시메틸-4-((비펜-4-일)티오)부타노일)-L-3급 로이신-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드;
N-(2R-카복시메틸-5-(4-(2-아미노피리딘-5-일)페닐)펜타노일)-L-트레오닌-N'-(4S-(메틸설피닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-카복시메틸-5-(2-하이드록시비펜-4-일)펜타노일)-L-트레오닌-N'-(4S-(메틸설피닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-카복시메틸-5-(4'-시아노비펜-4-일)펜타노일)-L-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)글리신-N'-(4S-(메틸설피닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-(4-하이드록시테트라하이드로푸란-4-일)글리신-N'-(4S-(메틸설피닐)페닐)카복스아미드 및
N-(2R-카복시메틸-5-(2R/S-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)페닐)펜타노일)-L-(사이클로헥실)글리신-N'-(4S-(4-((2-하이드록시에틸)아미노설포닐)페닐)카복스아미드.
실시예 33
33A. R2가 비페닐이고(X가 프로판-1,3-디일이며), R3이 3급 부틸이고, R7이 4-피리딘(기술된 페닐 그룹 대신에)인 화학식(Ie)의 화합물
실온에서 DMF 1.0㎖ 중의 N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일-L-3급 로이신-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드 127.4mg(0.200mmol) 및 N-메틸 모르폴린 40㎕의 용액에, 벤조트리아졸-1-일-트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 115mg(0.26mmol)을 가한다. 15분 후에, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 42mg(0.60mmol)을 한 번에 가한 다음, N-메틸 모르폴린 70㎕를 추가로 가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 30㎖와 0.5M 수성 중 탄산나트륨 25㎖ 사이에 분배한다. 유기 층을 부가의 수성 중탄산나트륨 및 염수/pH 7의 완충액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 농축시킨다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, N-2R-(N-하이드록시카바모일)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일-L-3급 로이신-N'-(피리드-4-일)카복스아미드 42.2mg을 수득한다. 여액을 농축시켜, 라디칼 크로마토그래피(1 mm 판, 5 내지 10%의 에탄올:디클로로메탄)로 정제하고, 2:1 에틸 아세테이트:헥산으로부터 재결정화하여, 생성물 21.0mg을 추가로 수득한다. 전체 수율은 백색 분말로서의 N-(2R-(N-하이드록시카바모일)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(피리드-4-일)카복스아미드 63.1mg(61%)이다;
Figure pct00091
C30H36N4O4ㆍ0.25H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 69.14; H, 7.06; N, 10.75
실측치: C, 69.15; H, 7.23; N, 10.56
33B. R2, R3및 R7이 변화된 화학식(Ie)의 화합물
부분 A의 방법을 따르고, N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드를 다음의 화합물:
N-(2R-(카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-트레오닌-N'-(4S-(메틸설피닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(카복시메틸-5-(4-피리딘-4-일)페닐)펜타노일)-L-(β-하이드록시)발린-N'-(4S-(메틸설피닐)페닐)카복스아미드 및
N-(2R-(카복시메틸-4-메틸펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드;
N-(2R-(카복시메틸-5-(4-(2S-하이드록시프로필)페닐)펜타노일)-L-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)글리신-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드;
N-(2R-(카복시메틸-5-(4-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)펜타노일)-L-(β-하이드록시)발린-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드 및
N-(2R-(카복시메틸-5-(4-(2R/S-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)페닐)펜타노일)-L-(β-하이드록시)발린-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드로 대체하여, 다음의 화합물을 수득한다:
N-(2R-(N-하이드록시카바모일)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-트레오닌-N'-(4S-(메틸설피닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(N-하이드록시카바모일)메틸-5-(4-(피리딘-4-일)페닐)펜타노일)-L-β-하이드록시)발린-N'-(4S-메틸설피닐)페닐카복스아미드;
N-(2R-(N-하이드록시카바모일)메틸-4-메틸펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드;
N-(2R-(N-하이드록시카바모일)메틸-(5-(4-(2S-하이드록시프로필)페닐)펜타노일)-L-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)글리신-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드;
N-(2R-(N-하이드록시카바모일)메틸-5-(4-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)펜타노일)-L-(β-하이드록시)발린-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드;
N-(2R-(N-하이드록시카바모일)메틸-5-(4-(2R/S-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)페닐)펜타노일)-L-(β-하이드록시)발린-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드;
N-(2R-(N-하이드록시카바모일)메틸-5-(4-(2S-하이드록시프로필)페닐)펜타노일)-L-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)글리신-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드;
N-(2R-(N-하이드록시카바모일)메틸-5-(4-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)펜타노일)-L-(β-하이드록시)발린-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드 및
N-(2R-(N-하이드록시카바모일)메틸-5-(4-(2R/S-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)페닐)펜타노일)-L-(β-하이드록시)발린-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드를 수득한다.
실시예 34
34A. R3이 3급 부틸이고, R4및 R5가 H인 화학식(C)의 화합물
증류된 아닐린 9㎖ 중의 N-(3급 부톡시카보닐)-L-3급 로이신의 N-하이드록시 석신이미드 에스테르 2.09g(6.32mmol)의 용액을 교반하고, 100℃에서 30분 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 40㎖로 희석시킨다. 용액을 1N 수성 황산수소나트륨 50㎖씩으로 4회 세척하고, 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 25㎖로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(디클로로메탄 중의 2 내지 10% 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피로 정제하여, N-(3급 부톡시카보닐)-L-3급 로이신-N'-페닐카복스아미드 1.36g(74%)을 백색 고체로서 수득한다:
Figure pct00092
Figure pct00093
34B. R3이 3급 부틸이고, R4가 4-메틸티오이며, R5가 H인 화학식(C)의 화합물
부분 A와 유사한 방법으로, N-(3급 부톡시카보닐)-L-3급 로이신-N'-(4-(메틸티오)페닐)카복스아미드를 제조한다:
Figure pct00094
Figure pct00095
C18H23N2O3S에 대한 원소분석:
계산치: C, 61.33; H, 8.01; N, 7.95: S, 9.09
실측치: C, 61.34; H, 8.06; N, 8.00; S, 9.18.
실시예 35
R3이 3급 부틸이고, R4및 R5가 H인, 트리플루오로아세틸 보호 그룹을 갖는 화학식(C)의 화합물
디클로로메탄 10㎖ 중의 N-(3급 부톡시카보닐)-L-3급 로이신-N'-페닐카복스아미드 1.36g(4.4mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 5㎖ 가한다. 실온에서 45분 후에, 용액을 톨루엔으로 희석시켜 농축시킨다. 잔사를 톨루엔으로부터 2회 이상 농축시켜, 과량의 트리플루오로아세트산을 제거한 다음, 진공(약 1 mmHg)하에 건조시킨다. 그 다음에, 잔사를 디클로로메탄 15㎖에 용해시키고, 피리딘(0.90㎖, 11mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(0.70㎖, 4.84mmol)로 차례로 처리한다. 30분 후에, 혼합물을 디클로로메탄(25㎖)과 1N 수성 황산수소나트륨 사이에 분배한다. 유기 층을 부가의 수성 황산수소나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 농축시킨 다음, N-(트리플루오로아세틸)-L-3급 로이신-N'-페닐카복스아미드 1.22g(91%)을 백색 고체로서 수득한다; 융점 201 내지 203℃;1H NMR(300MHz,
Figure pct00096
C14H17F3N2O2에 대한 원소분석:
계산치: C, 55.62; H, 5.67: N, 9.27
실측치: C, 55.57: H, 5.60; N, 9.18.
실시예 36
R3이 3급 부틸이고, R4가 4-(2-하이드록시에틸)아미노설포닐이며, R5가 H인 화학식(C)의 화합물
클로로포름 5㎖ 중의 N-(트리플루오로아세틸)-L-3급 로이신-N'-페닐카복스아미드 250mg(0.83mmol)의 용액에 클로로설폰산 0.4㎖(6mmol)를 가한다. 혼합물을 35분 동안 환류 가열한 다음, 0℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 에탄올아민(1.5㎖)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 층을 1N 수성 황산수소나트륨으로 세척하여, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시킨다. N-(트리플루오로아세틸)-L-3급 로이신-N'-(4-((2-하이드록시에틸)아미노설포닐)페닐)카복스아미드 140mg(40%)을 수득한다:
Figure pct00097
Figure pct00098
실시예 37
R3이 3급 부틸이고, R4가 4-(2-하이드록시에틸)아미노설포닐이며, R5가 H인, 화학식(D)의 화합물
에탄올 8㎖ 중의 N-(트리플루오로아세틸)-L-3급 로이신-N'-(4-((2-하이드록시에틸)아미노설포닐)페닐)카복스아미드 257mg(0.6mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 227mg(6mmol)을 가한다. 혼합물을 15분 동안 55℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켜, 메탄올 중의 10% 수산화암모늄으로 급냉시킨다. 실온에서 20시간 후에, 혼합물을 여과하고, 여액을 실리카 겔 상에 흡수시킨다. 크로마토그래피(디클로로메탄 대 90:9:1의 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄)하여, L-3급 로이신-N'-(4-((2-하이드록시에틸)아미노설포닐)페닐)카복스아미드 110mg(56%)을 오일로서 수득한다;
Figure pct00099
Figure pct00100
FAB-MS(M+H+): 예상치; 330.1488, 실측치; 330.1480.
실시예 38
R2가 비페닐이고(X가 프로판-1,3-디일이며), R3이 3급 부틸이고, R4가 4R/S-메틸설피닐이며, R5가 H인 화학식(Ib)의 화합물
-78℃에서 디클로로메탄 2㎖ 중의 N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-(메틸티오)페닐)카복스아미드 60.3mg(0.100mmol)의 용액에 디클로로메탄 1㎖ 중의 m-클로로퍼벤조산 26mg(0.15mmol)의 용액을 가한다. 반응물을 -78℃에서 50분 동안 교반한 다음, 디메틸 설파이드 0.2㎖를 가한다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 디클로로메탄과 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배한다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켜, N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4R/S-(메틸설피닐)페닐)카복스아미드 59.6mg(96%)을 백색 고체로서 수득한다:
Figure pct00101
실시예 39
화학식(F")의 화합물
0℃에서 THF 30㎖ 중의 N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-4-펜테노일)-4S-페닐메틸-2-옥사졸리디논 2.779g(7.50mmol)의 용액에 30% 과산화수소 2.55㎖(22.5mmol)를 가한 다음, 2.0N 수성 수산화리튬 7.5㎖(15mmol)를 가한다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안, 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 2M수성 아황산나트륨 15㎖ 및 포화 수성 중탄산나트륨 23㎖를 가한다. 혼합물을 0℃에서 다시 30분 동안 교반한 다음, 대부분의 THF를 진공하에 농축시켜 제거한다. 잔사를 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배하고, 수성 층을 부가의 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기 층을 수성 중탄산나트륨으로 추출한 다음, 합한 수성 층을 황산수소나트륨을 사용하여 pH 2로 산성화시킨다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 층은 포화 수성 NaCl로 세척하여, 헥산 0.25 용적으로 희석시킨 다음, Na2SO4로 건조시켜 농축시킴으로써, 2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-4-펜테노산 1.47g(92%)을 무색 오일로서 수득한다;
Figure pct00102
Figure pct00103
실시예 40
R3이 3급 부틸이고, R7이 4-(메톡시카보닐)페닐인 화학식(D'-1)의 화합물
실시예 31과 유사한 방법을 사용하여, 2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-(5-(비펜-4-일)펜타노산을 ℃노산으로 대체하고, L-3급 로이신-N'-(4-(피리드-4-일)카복스아미드를 L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐)페닐)카복스아미드로 대체하여, N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-4-펜테노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐)페닐)카복스아미드를수득한다. 융점 118 내지 119℃(사이클로헥산);
Figure pct00104
Figure pct00105
C25H36N2O6에 대한 원소분석:
계산치: C, 65.20 H, 7.88; N, 6.08
실측치: C, 65.04; H, 7.80; N, 6.06.
실시예 41
41A. R2가 플루오렌-2-일이고(X가 프로판-1,3-디일이며), R3이 3급 부틸이고, R7이 4-(메톡시카보닐)페닐인 화학식(D'-2)의 화합물
아르곤하에 DMF 1.0㎖ 중의 N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-4-펜테노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드 167mg(0.36mmol), 2-브로모플루오렌 108mg(0.44mmol), 트리-o-톨릴포스핀 21mg(0.07mmol) 및 트리에틸아민 69㎕(50mg, 0.50mmol)의 용액에 팔라듐 디아세테이트 8.0mg(0.035mmol)을 가한다. 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 3:1 에틸 아세테이트: 헥산 및 물이에 분배한다. 유기 층을 1N 수성 황산수소나트륨 및 염수/pH 7의 완충액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시킨다. 플래시 크로마토그래피(실리카 20g, 디클로로메탄 중의 5 내지 10% 3급 부틸 메틸 에테르)로 정제하여, TLC에 의해 미량의 불순물을 함유하는 고체로서 생성물 185 mg(82%)을 수득한다. 3급 부틸 메틸 에테르/이소옥탄으로부터 재결정화하여, N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(플루오렌-2-일)-4E-펜테노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드 115mg(51%)을 미세한 침상으로서 수득한다: 융점 189 내지 192℃;1H
Figure pct00106
C38H44N2O6ㆍ0.25H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 72.01; H, 7.16; N, 4.42
실측치: C, 71.87; H, 7.07; N, 4.32.
41B. R2가 7-(N-(벤질옥시카보닐)글리실)아미노플루오렌-2-일이고(X가 프로판-1,3-디일이며), R3이 3급 부틸이고, R7이 4-(메톡시카보닐)페닐인 화학식(D'-2)의 화합물
무수 피리딘 10㎖ 중의 2-아미노-7-브로모플루오렌 600mg(2.31mmol) 및 N-(벤질옥시카보닐)글리신 483mg(2.31mmol)의 용액에 EDC 하이드로클로라이드 442mg(2.31mmol)를 가한다. 반응물을 60 ℃에서 4일 동안 가열한 다음, 용액을 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 1N 수성 염산에 분배시키고, 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시켜 농축시킴으로써, N-(벤질옥시카보닐)글리신-N'-(7-브로모플루오렌-2-일)카복스아미드 813mg (78%)을 갈색 고체로서 수득한다; 융점 194 내지 195℃;
부분 A의 방법을 사용하고, 2-브로모플루오렌을 N-(벤질옥시카보닐)글리신-N'-(7-브로모플루오렌-2-일)카복스아미드로 대체함으로써, N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(7-(N-(벤질옥시카보닐)글리실)아미노플루오렌-2-일)-4E-펜테노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드를 수득한다: 융점 213 내지 214℃.
C47H54N4O9ㆍCs에 대한 FAB-MS(M+Cs)+분석: 계산치: 963.2945, 실측치: 963.2960.
C47H54N4O9에 대한 원소분석:
계산치: C, 69.40; H, 6.51; N, 6.75
실측치: C, 69.47; H, 6.51; N, 6.70.
41C. R2가 4-(피리드-4-일)페닐이고(X가 프로판-1,3-디일이며), R3이 3급 부틸이고, R7이 4-(메톡시카보닐)페닐인 화학식(D'-2)의 화합물
2M 수성 탄산나트륨(3㎖)을 벤젠 2㎖ 중의 4-브로모피리딘 400mg(2.0mMol)의 현탁액에 가하여 맑은 두 개의 상을 수득하고, 수분 동안 아르곤으로 혼합물을 통해 버블시킨 다음, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 115mg(0.10mmol)을 가한다.생성된 혼합물에 에탄올 1㎖ 중의 4-브로모페닐보론산 200mg(1.00mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류 가열한다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(25㎖)와 물(25㎖) 사이에 분배시킨다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시켜 농축시킨다. 잔사를 헥산 중의 25 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출시키면서, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-(4-브로모페닐)피리딘 193mg(82%)을 백색 고체로서 수득한다; 융점 124 내지 126℃;
부분 A의 방법을 사용하고, 2-브로모플루오렌을 4-(4-브로모페닐)피리딘으로 대체함으로써, N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(4-(피리드-4-일)페닐)-4E-펜테노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드를 수득한다:1H NMR(300MHz,
Figure pct00107
실시예 42
42A. R2가 플루오렌-2-일이고(X가 프로판-1,3-디일이며), R3이 3급 부틸이고, R7이 4-(메톡시카보닐)페닐인 화학식(Ib')의 화합물
4.3 에틸 아세테이트:에탄올 7㎖ 중의 N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(플루오렌-2-일)-4-펜테노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드111mg(0.177mmol)의 용액을 탄소상 10% 팔라듐 30mg 위에서 1기압의 수소압에서 3시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 농축시킨다. 3급 부틸 메틸 에테르로 연마하여, N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(플루오렌-2-일)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드 110mg(99%)을 백색 고체로서 수득한다; 융점 166 내지 167℃(161℃에서 연화됨);
C37H46N2O6에 대한 원소분석:
계산치: C, 72.29; H, 7.54; N, 4.56
실측치: C, 72.32; H, 7.54; N, 4.62.
42B. R2가 변하는 화학식(Ib')의 화합물
부분 A의 방법을 사용하고, N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(플루오렌-2-일)-4-펜테노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드를 N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(7-(N-(벤질옥시카보닐)글리실)아미노플루오렌-2-일)-4E-펜테노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드 및 N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(4-(피리드-4-일)페닐)-4E-펜테노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드로 대체함으로써, 다음의 화합물을 수득한다:
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(7-(글리실)아미노플루오렌-2-일)-4-펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드:
C40H51N4O7에 대한 FAB-MS(M+H)+분석: 계산치: 699.3758, 실측치; 699.3770 및
N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(4-(피리드-4-일)페닐)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-(메톡시카보닐)페닐)카복스아미드: 융점 174 내지 176℃;1H NMR(300MHz,
Figure pct00108
실시예 43
R4및 R5가 H인 화학식(C-1)의 화합물
0℃에서 디클로로메탄 55㎖ 중의 N-(벤질옥시카보닐)글리신 4.18g(20.0mmol), 아닐린 2.73㎖(2.79g, 30mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 110mg(1.0mmol)의 교반된 용액에 EDC 메티오다이드 6.53g(22mmol)을 한 번에 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 3:1 에틸 아세테이트:헥산 200㎖ 및 물 사이에 분배시킨다. 유기 층을 1N 수성 황산수소나트륨, 포화 수성 중탄산나트륨 및 최종적으로, 염수/pH 7의 인산염 완충액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 농축시킨다. 1:1 에틸 아세테이트/이소옥탄으로부터 재결정화하여, N-(벤질옥시카보닐)글리신-N'-페닐카복스아미드 3.69g(65%)을 수득한다; 융점 143 내지 144℃.
실시예 44
R4및 R5가 H인 화학식(C-2)의 화합물
-5℃에서 무수 THF 35㎖ 중의 N-(벤질옥시카보닐)글리신-N'-페닐카복스아미드 1.42g(5.00mmol)의 교반된 용액에 헥산 중의 2.6M n-부틸리튬 6.15㎖(16.0mmol)를 시린지에 의해 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지하는 속도로 가한다. n-부틸리튬의 약 2/3를 가한 후에, 황색이 지속되기 시작하며, 부가를 약 10분 동안 정지한 다음, 반응 온도를 약 0℃로 유지하도록 적가하여 소비한다. 부가를 마친 후에, 유기 용액을 0℃에서 45분 동안 교반한 다음, -70℃로 냉각시킨다. 아세톤(1.10 ㎖, 15mmol)을 시린지로 한 번에 가한다. 10분 후에, 반응물을 1M pH 7의 인산염 완충액과 3:1 에틸 아세테이트:헥산 사이에 분배시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 농축시킨다. 잔사는 40% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키면서, 실리카 75g 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 첫 번째 용출된 것은 순수한 생성물 분획(푸울 #1)이고, 생성물 및 출발 글리신아닐리드를 함유하는 분획(푸울 #2)이 이어진다. 푸울 #2로부터 수득한 잔사를 에틸 아세테이트:이소옥탄로부터 재결정화하여, 고체로서의 거의 순수한 출발 물질 및 대부분 생성물을 함유하는 모액을 수득한다. 모액을 농축시켜 수득한 잔사를 라디칼 크로마토그래피(4 mm 판, 30% 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하고, 생성물 분획을 푸울 #1과 합하여, 고무상 잔사를 헥산/3급 부틸 메틸 에테르로 연마한 후에, N-(벤질옥시카보닐)-DL-β-하이드록시발린-N'-(페닐)카복스아미드 423mg(25%)을 엷은 황색 고체로서 수득한다: 융점 128 내지 129℃;
Figure pct00109
Figure pct00110
C19H22N2O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 66.65; H, 6.48; N, 8.18
실측치: C, 66.66; H, 6.57; N, 8.14.
실시예 45
R4및 R5가 H인 화학식(C-2)의 화합물
에틸 아세테이트 10㎖ 중의 N-(벤질옥시카보닐)-DL-β-하이드록시발린-N'-페닐카복스아미드 400mg(1.17mmol)의 용액을 탄소상 10% 팔라듐 50mg 상에서 1기압의 수소압에서 1.5시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 농축시켜, 추가의 정제없이도 사용되는, DL-β-하이드록시발린-N'-(페닐)카복스아미드 259mg(> 100%)을 수득한다: 융점 97 내지 99℃.
C11H16N2O2에 대한 원소분석:
계산치: C, 63.44; H, 7.74; N, 13.45
실측치: C, 63.52; H, 7.79; N, 13.40.
실시예 46
R2가 비페닐이고, R3이 하이드록시-3급 부틸이며, R4및 R5가 H인 화학식(Ib)의 화합물
DMF 2.5㎖ 중의 2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-(5-(비펜-4-일)펜타노산 203mg (0.55mmol), DL-β-하이드록시발린-N'-(페닐)카복스아미드 104mg(0.50mmol) 및 트리에틸아민 90㎕(0.65mmol)의 용액에 벤조트리아졸-1-일-트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 265mg(0.60mmol)을 가한다. 24시간 후에, 반응물을 3:1 에틸 아세테이트:헥산과 약 0.2N 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 유기 층을 1N 수성 황산수소나트륨 및 염수/pH 7의 완충액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 헥산 중의 25 내지 30% 에틸 아세테이트로 용출시키면서, 라디칼 크로마토그래피(4 mm 판)로 정제한다. 첫 번째로 용출된 것은이며, N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-D-β-하이드록시발린-N'-(페닐)카복스아미드(디아스테레오머) 121mg(43%)이며, NMR 부석에 따라, 약 1mole 당량의 이소옥탄(최종 샘플이 농축되는 용매)을 함유하는 고무상 반 고체로서의, N-(2R-(3급 부톡시카보닐)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-β-하이드록시발린-N'-(페닐)카복스아미드 140mg(50%)이 다음으로 수득된다:1H NMR(300MHz,
Figure pct00111
실시예 47
화학식(P-1)의 화합물
0℃에서 디클로로메탄 8㎖ 중의 N-(4-펜테노일)-4S-페닐메틸-2-옥사졸리디논 510mg(1.97mmol)의 용액에 디클로로메탄 중의 1M 사염화티탄 2.2㎖(2.2mMol)를 가한다. 15분 후에, 디이소프로필에틸아민 0.42㎖(2.4mMol)를 농후한 슬러리에 가하여, 심적색 용액을 수득한다. 0℃에서 1시간 후에, 디클로로메탄 2㎖ 중의 s-트리옥산 216mg(2.4mmol)을 캐뉼라를 통해 가한 다음, 디클로로메탄 중의 1M 사염화티탄 2.2㎖를 추가로 가한다. 0℃에서 4시간 후에, 용액을 수성 염화암모늄과 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 유기 층을 1N 수성 HCl 및 pH 7의 인산염 완충액을 함유하는 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 농축시킨다. 잔사를 헥산 중의 30 내지 40% 에틸 아세테이트로 용출시키면서, 실리카 20g상에서 크로마토그래피로 정제한다. 정제된 생성물을 3급 부틸 메틸 에테르/이소옥탄으로부터 재결정화하여, N-(2R-하이드록시메틸-4-펜테노일)-4S-페닐메틸-2-옥사졸리디논 404mg(71%)을 수득한다; 융점 71 내지 72℃;
Figure pct00112
Figure pct00113
실시예 48
화학식(P-2)의 화합물
아르곤하에 0℃에서 THF 50㎖ 중의 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드 4.0g(25.1mmol)의 현탁액에 톨루엔 중의 2M 트리메틸알루미늄 11.4㎖(22.8mMol)를 가한다. 부가를 마친 후에, 용액을 실온으로 가온한다. 15분 후에, 이 용액을 캐뉼라를 통해 아르곤하에 0℃에서 THF 100㎖ 중의 N-(2R-하이드록시메틸-4-펜테노일)-4S-페닐메틸-2-옥사졸리디논 2.40g(8.30mmol)의 용액에 가한다. 반응물을 0℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 1N HCl/염수 및 에틸 아세테이트/디에틸 에테르 사이에 분배시킨다. 유기 층을 1M pH 7의 인산염 완충액 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켜 농축시킨다. 잔사를 헥산 중의 35 내지 45% 에틸 아세테이트로 용출시키면서, 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 4S-페닐메틸-2-옥사졸리디논을 용출시킨 후에, 생성물 2.01g을 수득한다. 에틸 아세테이트:이소옥탄으로부터 재결정화하여, N-벤질옥시-2R-하이드록시메틸-4-펜텐아미드 1.90g(97%)을 백색 분말로서 수득한다: 융점 58 내지 59℃;
Figure pct00114
Figure pct00115
C13H17NO3에 대한 원소분석:
계산치: C, 66.36 H, 7.28; N, 5.95
실측치: C, 66.15; H, 7.32; N, 5.99.
실시예 49
화학식(P-3)의 화합물
0℃에서 무수 피리딘 10㎖ 중의 N-벤질옥시-2R-하이드록시메틸-4-펜텐아미드1.92g(8.17mmol)의 용액에 메실 클로라이드 1.24㎖(16.3mmol)를 가한다. 3시간 후에, 반응물을 얼음으로 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N 수성 황산수소나트륨 사이에 분배시킨다. 유기 층을 부가의 황산수소나트륨으로 세척하고, 합한 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시켜 농축시킨다. 잔류 오일을 아세톤 30㎖에 용해시키고, 분말화된 탄산칼륨 3.38g을 가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 침전물을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 잘 세척한다. 여액을 농축시키고, 잔사를 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용출시키면서, 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여, N-벤질옥시-3R-(2-프로펜-1-일)-2-아제티디논 1.64g(93%)을 다소 오렌지색 오일로서 수득한다:
Figure pct00116
Figure pct00117
C13H15NO2에 대한 원소분석:
계산치: C, 71.86 H, 6.96; N, 6.45
실측치: C, 71.59; H, 6.88; N, 6.37.
실시예 50
R2가 비페닐인 화학식(P-4)의 화합물
DMF 7㎖ 중의 N-벤질옥시-3R-(2-프로펜-1-일)-2-아제티디논 434mg(2.00mmol), 4-브로모페닐 583mg(2.5mmol), 트리에틸아민 0.34㎖(2.5mmol),트리(o-톨릴)포스핀 35mg(0.11mmol) 및 팔라듐 아세테이트 14mg(0.06mmol)의 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열한다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기 층을 물로 세척하여, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용출시키면서, 실리카 상에서 크로마토그래피하여, 다소 불순한 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/이소옥탄으로부터 재결정화하여, N-벤질옥시-3R-(3-비펜-4-일)-2-프로펜-1-일)-2-아제티디논 315mg(43%)을 작은 백색 플레이크로서 수득한다: 융점 109 내지
Figure pct00118
C25H23NO2에 대한 원소분석:
계산치: C, 81.27 H, 6.28; N, 3.79
실측치: C, 81.09; H, 6.31; N, 3.71.
실시예 51
R2가 비페닐인 화학식(P-5)의 화합물
4:1 THF:에탄올 5㎖ 중의 N-벤질옥시-3R-(3-(비펜-4-일)-2-프로펜-1-일)-2-아제티디돈 62.0mg(0.168mmol)의 교반된 용액에 1N 수성 수산화리륨 2㎖를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 강력하게 교반하고, 0.5M pH 4의 시트레이트 완충액 10㎖로 희석시킨다. 혼합물을 3급 부틸 메틸 에테르와 염수 20㎖ 사이에 분배시키고, 유기 층을 헥산 약 5㎖로 희석시킨 후에, 황산나트륨으로 건조시키고, 잔류 유리로 농축시킨다. 이 잔사를 즉시 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시켜, 피리딘 0.10㎖를 가한 다음, 디클로로메탄 5㎖ 중의 EDC 메티오다이드 297 mg(1.00mmol) 및 포름산 80㎕(2.00mmol)를 0℃에서 15분 동안 반응시켜 제조한, 디클로로메탄 중의 포름산 무수물 용액 1.2㎖를 가한다. 30분 후에, 반응물을 디클로로메탄 및 0.5M pH 3의 시트레이트 완충액 사이에 분배시킨다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시켜 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄 중의 5 내지 10% 에탄올의 구배로 용출시키면서, 실리카 5g 상에서 크로마토그래피하여, N-((N"-포밀-N"-벤질옥시아미노)메틸-5-(비펜-4-일)-4-펜테노산 58mg(83%)을 유리로서 수득한다. 실온에서 CDCl3중의1H NMR 스펙트럼으로부터 아미드 로타머의 브로드한 피크가 나타난다.
실시예 52
R2가 비페닐이고, R3이 3급 부틸이며, R7이 4-피리딜이고, p가 0인 화학식(P-6)의 화합물
DMF 4㎖ 중의 N-((N"-포밀-N"-벤질옥시아미노)메틸-5-(비펜-4-일)-4-펜타노산 99.6mg(0.24mmol), L-3급 로이신-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드 비스(트리플루오로아세테이트) 125mg(0.288mmol) 및 트리에틸아민 0.125㎖(0.90mmol)의 용액에 벤조트리아졸-1-일-트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 133mg (0.30mmol)을 가한다. 실온에서 16시간 후에, 반응물을 에틸 아세이트와 약 0.5M 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 유기 층을 1M pH 7의 인산염 완충액 및 염수로 세척하여, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 헥산 중의 40 내지 75% 에틸 아세테이트로 용출시키면서, 크로마토그래피로 정제한 다음, 에틸 아세테이트/이소옥탄으로부터 재결정화하여, N-((N"-포밀-N"-벤질옥시아미노)메틸-5-(비펜-4-일)-4-펜테노일)-L-3급 로이신-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드 97.4mg(67%)을 수득한다: 융점 215 내지 216℃.
실시예 53
53A. R2가 비페닐이고, R3이 3급 부틸이며, R7이 4-피리딜이고, p가 0인 화학식(Ih)의 화합물
3:2 에틸 아세테이트/에탄올 5㎖ 중의 N-((N"-포밀-N"-벤질옥시아미노)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드 87.1mg(0.143mmol)의 용액을 1기압의 수소압하에 탄소상 10% 팔라듐 25mg 상에서 6시간 동안 수소화한다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세이트로부터 재결정화하여, N-((N"-포밀-N"-하이드록시아미노)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드 59.0mg(80%)을 백색 분말로서 수득한다: 융점 190 내지 190℃;1H NMR(300MHz,
Figure pct00119
C30H36N4O4ㆍ0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 68.55 H, 7.10; N, 10.66
실측치: C, 68.48; H, 7.04; N, 10.63.
53B. R2, R3및 R7이 변하는 화학식(Ih)의 화합물
실시예 50 내지 52와 유사한 방법을 사용하고, 실시예 53A의 방법에서 N-((N"-포밀-N"-벤질옥시아미노)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드를 다음의 각각의 화합물:
N-(2R-(N"-포밀-N"-하이드록시아미노)메틸-5-(4-(2RS-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)페닐)-4-펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드;
N-(2R-(N"-포밀-N"-하이드록시아미노)메틸-5-(4-(이미다졸-4-일)페닐)펜타노일)-L-트레오닌-N'-((4S-메틸설피닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(N"-포밀-N"-하이드록시아미노)메틸-5-(4-(피리드-4-일)페닐)펜타노일)-L-3급 로이신-N'-(4-((2-하이드록시에틸)아미노설포닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(N"-포밀-N"-하이드록시아미노)메틸-5-(4-(피리드-4-일)페닐)펜타노일)-L-(β-하이드록시)발린-N'-(4S-메틸설피닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R,S-(N"-포밀-N"-하이드록시아미노)메틸-(4-(메틸)펜타노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐)페닐)카복스아미드; MS (M+H)+: 434.2; (M-CO, H2O): 388 및
N-(2R-(N"-포밀-N"-하이드록시아미노)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노설포닐)페닐)카복스아미드로 대체함으로써, 다음의 화학식(P-6)의 화합물을 수득한다:
N-(2R-(N"-포밀-N"-벤질옥시아미노)메틸-5-(4-(2RS-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)페닐)-4-펜테노일)-L-3급 로이신-N'-(피리딘-4-일)카복스아미드;
N-(2R-(N"-포밀-N"-벤질옥시아미노)메틸-5-(4-(이미다졸-4-일)페닐)-4-펜테노일)-L-트레오닌-N'-((4S-메틸설피닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(N"-포밀-N"-벤질옥시아미노)메틸-5-(4-(2RS-하이드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)페닐)펜테노일)-L-3급 로이신-N'-(피리드-4-일)카복스아미드;
N-(2R-(N"-포밀-N"-벤질옥시아미노)메틸-5-(4-(이미다졸-4-일)페닐)-4-펜테노일)-L-트레오닌-N'-((4S-메틸설피닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(N"-포밀-N"-벤질옥시아미노)메틸-5-(4-(피리딘-4-일)페닐)-4-펜테노일)-L-3급 로이신-N'-(4-((2-하이드록시에틸)아미노설포닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R-(N"-포밀-N"-벤질옥시아미노)메틸-5-(4-(피리딘-4-일)페닐)-4-펜테노일)-L-(β-하이드록시)발린-N'-(4S-메틸설피닐)페닐)카복스아미드;
N-(2R,S-(N"-포밀-N"-벤질옥시아미노)메틸-(4-(메틸)-4-펜테노일)-L-로이신-N'-(4-메톡시카보닐)페닐)카복스아미드 및
N-(2R-(N"-포밀-N"-벤질옥시아미노)메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-사이클로헥실글리신-N'-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노설포닐)페닐)카복스아미드.
실시예 54 내지 59
이들 실시예는 화학식 I의 활성 화합물, 예를 들면, N-(2R-카복시메틸-5-(비펜-4-일)펜타노일)-L-β-하이드록시발린-N'-(페닐)카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 함유하는 대표적인 약제학적 제형의 제조 방법을 기술하는 것이다. 화학식 I의 다른 화합물이 이들 실시예의 제형의 제조시 활성 화합물로서 사용될 수 있다.
실시예 54
본 실시예는 대표적인 경구 투여용 약제학적 제형의 제조 방법을 기술하는 것이다.
Figure pct00120
위의 성분들을 혼합하여, 각각 100mg을 함유하는 껍질이 경질인 젤라틴 캅셀로 충전시킨다. 캅셀 한 개는 전체 하루 용량에 근사하다.
Figure pct00121
마그네슘 스테아레이트를 제외한 위의 성분들을 혼합하고, 물을 사용하여 과립액으로서 과립화한다. 그 다음에, 제형을 건조시키고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여, 적절한 타정기를 사용하여 정제로 형성한다.
Figure pct00122
화학식 I의 화합물을 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베이트 80에 용해시킨다. 그 다음에, 교반하에 충분한 양의 물을 가하여, 용액 100㎖를 수득하고, 이를 여과하여 병에 담는다.
Figure pct00123
위의 성분들을 용융시켜 혼합하고, 연질의 탄성 캅셀에 충전시킨다.
실시예 55
본 실시예는 대표적인 비경구 투여용 약제학적 제형의 제조 방법을 기술하는 것이다.
Figure pct00124
화학식 I의 화합물을 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베이트 80에 용해시킨다. 그 다음에, 교반하에 충분한 양의 0.9% 식염수 용액을 가하여, 정맥내 투여용 용액 100㎖를 수득하고, 이를 0.2 ㎛ 멤브레인 필터를 통해 여과하여, 멸균 상태로 포장한다.
실시예 56
본 실시예는 대표적인 좌약 형태의 약제학적 제형의 제조 방법을 기술하는 것이다.
Figure pct00125
성분들을 함께 용융시켜 스팀 욕에서 혼합하고, 전체 중량이 2.5g인 주형에 붓는다.
실시예 57
본 실시예는 대표적인 흡입용 약제학적 제형의 제조 방법을 기술하는 것이다.
Figure pct00126
성분들을 분쇄하여 혼합하고, 용량 펌프가 장착된 흡입기에 충전시킨다.
실시예 58
본 실시예는 대표적인 분무 형태의 약제학적 제형의 제조 방법을 기술하는 것이다.
Figure pct00127
화학식 I의 화합물을 에탄올에 용해시키고, 물과 혼합한다. 그 다음에, 제형을 용량 펌프가 장착된 분무기에 충전시킨다.
실시예 59
본 실시예는 대표적인 에어로졸 형태의 약제학적 제형의 제조 방법을 기술하는 것이다.
Figure pct00128
화학식 I의 화합물을 올레산 및 추진제에 분산시킨다. 그 다음에, 생성된 혼합물을 계량 밸브가 장착된 에어로졸 용기에 붓는다.
실시예 60
시험관내에서 마트릴리신 분석
마트릴리신을 블루-세파로즈 및 아연 킬레이트된 세파로즈 칼럼 크로마토그래피에 이어서, MONO S 칼럼 대한 신속한 단백질 액체 크로마토그래피로 클론화된 포유동물 세포로부터 정제한다. 효소를 35 내지 37℃에서 1시간 동안 1mmol APMA로 배양시킴으로써 활성화시킨다.
화학식 I의 화합물을 DMSO에 용해시키고, TC 완충액(20mM 트리스, 5mM CaCl2, pH 7.5) 1㎖에 마트릴리신 0.4㎍을 함유(DMSO 최종 농도 2%)하는 크벳에 가한다. 화학식 I의 화합물의 농도는 활성에 있어서의 매 20% 변화에 대하여 하나 이상의 데이터 점이 존재하도록 선택한다. 효소 및 화합물을 37℃에서 예비 배양시킨다. 반응을 개시하기 위하여, N-(7-디메틸아미노-4-메틸-3-쿠마리닐)말레이미드("DACM")(제조원: Sigma) 및 티오펩티트(Ac-Pro-Leu-Gly-S-"Leu"-Leu-Gly-OEt, 제조원: Bachem Bioscience Inc.)를 각각 20
Figure pct00129
에 가한다. 각각 395 및 485nm의 여기 및 방출 파장을 사용하여 형광 증가를 기록한다. 각각의 데이터 점은 2회 시험의 평균이다. 화합물 농도에 대한 분당 형광 변화율로서 표시되는 6개 이상의 데이터 점에서, 프로그램, 엔즈피터(Enzfitter)에서의 IC50고정값을 사용하여 분석한다.
화학식 I의 화합물을 이 분석에서 시험하는 경우에, 마트릴리신을 억제하는 능력을 나타낸다.
실시예 61
시험관내 분석
이 분석은 화학식 I의 화합물이 연골 이식체로부터35S 표지된 글리코사미노 글리칸(GAG's)의 방출을 억제하기 위하여 사용되는 지를 확인하는 것이다.
작은 연골 이식체(직경 3mm)를 새로 죽인 소의 무릎 관절로부터 준비하고,35SO4로 표지한다.35S 표지된 글리코사미노글리칸(GAG's)은 rhIL-1-알파의 첨가에 대한 반응으로 배양 배지로 방출되며, 이는 스트로멜리신 및 콜라게나제를 포함하는, 연골 세포 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP's)의 방출을 유도한다. 표지된 GAG 의 억제율은 rhIL-1-알파의 부재하에서의 자발적인 방출에 대해 보정한다. 각각의 그룹에 대한 결과는 5개의 이식체에 대한 평균 ± S.E.M.으로 나타낸다.
화학식 I의 화합물을 이 분석에서 시험하는 경우에, 연골 이식체로부터의35S 표지된 GAG의 방출을 억제하는 능력을 나타낸다.
실시예 62
시험관내 분석
시험관내에서 태내 래트의 긴 뼈 모델을 화학식 I의 화합물의 뼈 재흡수 방지 효과를 연구하기 위하여 사용한다. 소의 PTH를 시험관내에서 뼈의 재흡수를 유도하기 위하여 사용한다. 뼈의 재흡수 효과는45Ca 예비표지된 태내 래트의 긴 뼈로부터 배양 배지로 방출되는45Ca의 양으로 나타낸다. 소의 PTH 유도된 뼈의 재흡수에 대한 화학식 I의 화합물의 억제 효과는 평균 억제율 ± sem으로서 나타낸다.
45Ca 예비표지된 태내 래트의 긴 뼈(전박으로부터)를 절개하여, 린브로 디시(Linbro dish)에서 37℃에서 밤새 1mg/㎖의 BSA를 보충시킨 BGJb 배지에서 배양한다. 각각의 그룹에는 5쌍의 뼈가 있다. 화학식 I의 화합물을 먼저 에탄올에 용해시킨 다음, 다양한 농도로 희석시켜, 1일째에 1x108M인 소의 PTH(1-34)와 동시에 가한다. 화합물 용액 중의 에탄올 농도는 0.05% 미만이며, 이는 분석을 방해하지 않는 농도이다. 분석은 3일째에 하나의 배지가 변하면서 6일째에 종결된다.
각각의 배지 변화 말기에, 배양 배지에 존재하는45Ca를 계수한다. 나머지 뼈는 0.1N HCl로 분해시키고, 뼈 분해물에 존재하는45Ca를 또한 계수한다. 결과는 뼈의 각각의 쌍으로부터 방출되는 전체45Ca의 %로서 나타낸다. 1x108M인 소의 PTH는 100%로서 고정되는 최대 수준까지 뼈의 재흡수를 유도하며, 이 농도를 기준으로서 사용한다. 단지 배지 만이 존재하는 기준 뼈 재흡수 수준은 0%로서 간주한다. 모든 화합물 처리된 그룹을 1x108M의 소의 PTH(1-34)와 비교한다. 화합물이 뼈의 재흡수를 50% 억제하는 농도를 IC50으로서 정의한다.
화학식 I의 화합물은 이 분석에서 소의 PTH 유도된 뼈의 재흡수를 억제하는 능력을 나타낸다.
실시예 63
시험관내에서 스트로멜리신 분석
63A. 스트로멜리신 효소 활성을 MCA 펩티드 매트릭스: 7-메톡시쿠마린-4-일-아세틸-pro-leu-gly-leu-3-(2,4-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로프리오닐-ala-arg-NH2를 사용하는 공명 에너지 전달 플루오로겐성 분석에 의해 측정한다. 매트릭스을 gly-leu 결합에서 분해하면, 2,4-디니트로페닐 그룹에 대한 공명 에너지 전달이 손실되며, MCA(7-메톡시쿠마린-4-일-아세틸) 그룹의 형광이 증가된다.
분석은 50mM 트리신, pH 7.5의 10mM CaCl2, 200mM NaCl, 1% DMSO 및 1.4mM의 스트로멜리신을 함유하는 완충액에서 37℃에서 수행한다. MCA 매트릭스의 농도는 최종 용적이 1.6㎖인 경우에, 10 또는 20
Figure pct00130
이다. 억제 활성에 대해 시험하는 화합물의 부재하에서, 또는 서서히 결합되지 않는 억제제의 존재하에, λ여기= 328nm이고, λ방출= 393nm인 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) LS-5B 및 LS-50B 스펙트로플루오리미터를 사용하여 3 내지 5분 동안 형광을 측정하고, 데이터를 직선으로 나타낸다. 서서히 결합되는 억제제의 경우에, 억제 데이터는 45분 내지 1시간 동안 수거한다. 정지 상태 형광 변화율은 곡선을 직선 상을 함유하는 단일 지수함수형 붕괴에 대한 반응식에 적용시키고, 직선 상의 적용된 값을 정지 상태 속도로서 간주함으로써 계산한다. 화학식 I의 화합물을 시험하여, 이 분석에서 MMP 활성의 억제제로서 활성이 있는 것으로 밝혀졌다.
63B. MCA 분석은 또한 스트로멜리신을 0.063mM 마트릴리신 또는 0.030mM 젤라티나제 A로 대체함으로써, 다른 매트릭스 메탈로프로테이나제(예: 마트릴리신 또는 젤라티나제 A)를 사용할 수 있다.
본 발명이 이의 특정 양태에 대해 기술되었지만, 당해 분야의 전문가는 본 발명의 진정한 취지 및 범위를 벗어남이 없이, 다양하게 변화시킬 수 있고, 대등한 것으로 대체할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 또한, 많은 변형은 본 발명의 목적, 취지 및 범위에 대해 특별한 상태, 물질, 물질의 조성, 공정 및 공정 단계(또는 단계들)를 채택할 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure pct00131
    상기식에서,
    R1은 머캅토, 아세틸티오, 카복시, N-하이드록시포밀아미노, C1-10-알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴-C1-10-알콕시카보닐(여기서, 아릴 그룹은 페닐, 비페닐 또는 나프틸이다), 벤질옥시카바모일 또는 화학식
    Figure pct00132
    의 그룹(여기서, R6는 상기 정의된 바와 같은 아릴; 또는 피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴 및 티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴이다)이고;
    R2는 C1-10-알킬; C5-7-사이클로알킬; 상기 정의된 바와 같은 아릴; 피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴 및 티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴; 또는 헤테로사이클로-C1-10-알킬(여기서, 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이다)이며;
    R3는 아릴-C1-10-알킬 또는 헤테로아릴-C1-10-알킬(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 상기 정의된 바와 같다)이고;
    R7은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로-C1-10-알킬(여기서, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 그룹은 상기 정의된 바와 같다)이며;
    X는 화학식 -(CH2)m-Y-(CH2)n-(여기서, Y는 O, S 또는 단일 결합이며, m은 0 내지 4의 정수이고, n은 0 내지 4의 정수이며, m + n은 0 내지 4의 정수이다)이고;
    p는 0 내지 4의 정수이되,
    단 p가 0이 아닌 경우 R2-X는 비페닐알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 카복시이고, R3가 사이클로헥실이며, R7이 치환되거나 비치환된 N-모르폴리노이며, X가 프로판-1,3-디일이며, p는 2 또는 3인 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, R2가 C1-10-알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 또는 하기 화학식의 그룹이고; R7이 4-피리딜 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고; p는 0인 화합물 또는 이의 염.
    Figure pct00133
    상기식에서,
    A는 CH2, O, NH, S, CH2-CH2또는 NH-CH2이며; R10은 H, C1-10-알킬, C1-10-알콕시, C1-10-알킬아미노 또는 C1-10-아실아미노이고; R11은 H 또는 할로이다.
  4. 제3항에 있어서, R1이 카복시 또는 N-하이드록시포밀아미노이며;
    R2가 페닐, 비페닐, 4-(피리딜)-페닐 또는 2-메틸프로필이고;
    R3이 3급-부틸, 4-아미노부틸, 디메틸아미노부틸, 4-(N,N'-디에틸구아니도)부틸, 프로필, 2-메틸프로필, 1-하이드록시이소프로필, 1-하이드록시에틸 또는 사이클로헥실이며;
    X가 단일 결합, 에틸렌 또는 프로판-1,3-디일인 화합물 또는 이의 염.
  5. 제3항에 있어서, R3가 비페닐인 화합물 또는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서, R1이 카복시, N-하이드록시포밀아미노이며, R3가 C1-10-알킬이고, R7이 4-피리딜인 화합물 또는 이의 염.
  7. 제6항에 있어서, R3가 3급-부틸이며, X가 프로판-1,3-디일인 화합물 또는 이의 염.
  8. 제7항에 있어서, R1이 카복시 또는 N-하이드록시포밀아미노인 화합물 또는 이의 염.
  9. 제3항에 있어서, R2가 하기 화학식의 그룹이고; X가 프로판-1,3-디일인 화합물 또는 이의 염.
    Figure pct00134
    상기식에서,
    A는 CH2이며;
    R10은 H 또는 C1-10-아실아미노이고;
    R11은 H이다.
  10. 제9항에 있어서, R1이 카복시 또는 N-하이드록시포밀아미노이며, R3가 C1-10-알킬인 화합물 또는 이의 염.
  11. 제10항에 있어서, R1이 카복시이며, R3가 2-메틸프로필인 화합물 또는 이의 염.
  12. 제1항의 화합물 또는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 관절염, 창상치유 이상(abnormal wound healing), 조직 궤양화, 골 흡수성 질환, 당뇨병, 종양 침윤, 종양 전이 및 치근막 질환으로부터 선택되는 매트릭스 메탈로프로테이나제-매개된 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물.
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