CN1111520C - 基质金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

式(I)的化合物和其可药用的盐抑制基质金属蛋白酶，如间质溶素、明胶酶、基质溶素和胶原酶，其可用来治疗患病的哺乳动物，这些疾病是通过抑制这类基质金属蛋白酶而减轻的。

Description

基质金属蛋白酶抑制剂
本发明涉及抑制基质金属蛋白酶从而可用于治疗病态的哺乳动物的化合物及其可药用的盐，这些化合物及其可药用的盐通过抑制这类金属蛋白酶而减轻哺乳动物的病态。
基质金属蛋白酶(“MMPs”)是一族涉及结缔组织的降解和重建的蛋白酶。这族内肽酶的成员存在于位于结缔组织内或与结缔组织有关的各种细胞类型中，如成纤维细胞、单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞以及人侵的或转移性肿瘤细胞。这些酶的作用是特异地降解细胞外基质蛋白质成份，如胶原、粘蛋白(蛋白质核心)、纤维结合素和层粘连蛋白，在这些酶起作用的局部组织环境中，生长因子和细胞活素会刺激MMP的表达。这些普遍存在的胞外基质成份存在于关节的衬里(内表面)、间隙结缔组织、基底膜以及软骨中。MMPs对胞间基质的过度降解与很多疾病的发病机理有关，这些疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周疾病、异常血管生长、肿瘤入侵和转移、角膜溃疡，并且MMPs对基质的过度降解与糖尿病的并发症有关。因此，抑制MMP被认为是一个好的治疗干预的目标。
MMPs具有一些特征，包括锌和钙依赖性、分泌物作为酶原、以及40-50％的氨基酸序列同源。MMP族包括胶原酶、间质溶解素(stromelysins)、明胶酶和基质溶解素(matrilysins)，更详细地讨论如下。
间质胶原酶催化天然胶原I、II、III和X型的最初的以及限速裂解。胶原，哺乳动物的主要结构蛋白质，是很多组织如软骨、骨、腱和皮肤的基质的基本成份。间质胶原酶是非常特殊的金属蛋白酶，其裂解胶原产生两个片段，这两个片段在生理温度下自发变性，从而对特异性较差的酶裂解敏感。胶原酶的裂解会导致目的组织失去结构上的完整性，这实质上是一个不可逆的过程。
明胶酶包括两种不同的但非常相关的酶：一种由成纤维细胞以及很多其他类型的细胞分泌的72-kD酶，以及一种由单核吞噬细胞、嗜中性白细胞、角膜上皮细胞、肿瘤细胞和角质形成细胞释放的92-kD酶。已证实这些明胶酶降解明胶(变性的胶原)、胶原IV型(基底膜)和V型、纤维连蛋白和不溶的弹性蛋白。
已经证实间质溶解素(1和2)裂解各种基质底物，包括层粘连蛋白、纤维连蛋白、粘蛋白以及胶原IV和IX型的非螺旋区域。
近来将基质溶素(推断金属蛋白酶或PUMP)描述为基质金属蛋白酶族的成员。已证明基质溶素降解各种基质底物，包括粘蛋白、明胶、纤维连蛋白、弹性蛋白以及层粘连蛋白。已证明它在单核吞噬细胞、鼠子宫外植块并且偶尔在肿瘤中表达。
抑制MMPs为与胞外基质过度降解相关的疾病提供了有效的治疗，这些疾病如关节炎(类风湿性关节炎和骨关节炎)、骨吸收疾病(如骨质巯松)、与糖尿病、牙周疾病、角膜溃疡、皮肤溃疡、肿瘤侵入和转移以及异常血管发生相关的增强的胶原蛋白破坏。
对设计和应用MMP抑制剂已有描述，例如，在“酶抑制杂志”(J.EnzymeInhibition)(1987)，第2卷，第1-22页；“药物新闻和展望”(Drug News &Prospectives)(1990)，第3卷，第8期，453-458页；“关节炎和风湿病”)(Arthritis and Rheumatism)(1993)，第36卷，第2期，181-189页；“关节炎和风湿病”(Arthritis and Rheumatism)(1991)，第34卷，第9期，1073-1075页；“关节炎与风湿病论文集”(Seminars in Arthritis andRheumatism)(1990)，第19卷，第4期，增补本1(2月)，16-20页；“未来的药物”(Drugs of Future)(1990)，第15卷，第5期，495-508页；以及“酶抑制杂志”(J.Enzyme Inhibition)(1987)，第2卷，1-22页。MMP抑制剂也是各种专利和专利申请的主题，例如，美国专利5,189,178(Galardy)和5,183,900(Galardy)、欧洲已公布的专利申请0 438 223(Beecham)0 276436(F.Hoffman -La Roche)，以及PCT国际申请92/21360(Merck)、92/06966(Beecham)和92/09563(Glycomed)。
本发明提供了新的可用作基质金属蛋白酶抑制剂并且在治疗以基质金属蛋白酶过度活性为特征的疾病状态中有效的化合物。
因此，本发明的一个方面的目的是式(I)的化合物和其可药用的盐：
(本文中t-Bu表示叔丁基，Bn表示苄基)
Figure C9519740900061
                           式(I〕
其中：
R1是巯基、乙酰硫代、羧基、羟基氨基甲酰基、N-羟基甲酰基氨基、烷氧基羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、苄氧基氨基甲酰基，或者下式的基团
其中R6是芳基或杂芳基；
R2是烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；
R3是烷基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；
R7是芳基、杂芳基或杂环烷基；X是式-(CH2)m-Y-(CH2)n-的基团，其中：
Y是O、S或单键，
m是0-4的整数，
n是0-4的整数，并且
m+n是0-4的整数；
以当p不为0时R2-X是二苯基烷基为条件，p是0-4的整数。
本发明的另一方面提供了合成式(I)的化合物和盐的方法。
在又一方面，本发明的目的是式(I)的亚属，即如下式(II)单个立体异构体或其混合物的化合物，以及它的可药用的盐：
                          式(II〕其中
R1是巯基、乙酰硫代、羧基、羟基氨基甲酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、苄氧基氨基羰基，或下式的基团：
Figure C9519740900071
其中R6是芳基或杂芳基；R2是烷基、芳烷基或环烷基烷基；R3是环烷基、烷基(被环烷基、羟基、巯基、烷基硫代、芳氧基、羧基、氨基、烷基氨基、胍基、氨基甲酰基、吡啶基或吲哚基任选取代的)或者芳烷基(被羟基、羧基、烷基或烷氧基任选取代的)；R4是硝基、氨基、氰基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、卤代烷基、烷氧羰基烷基、四唑基、氨基甲酰基(被烷基或二烃基氨基烷基任选取代的)，或者氨基磺酰基(被烷基任选取代的)；并且R5是氢、卤代或羟基；
本发明的再一方面的目的是下式的化合物：
Figure C9519740900072
其中
R2是烷基、芳基或杂烷基；并且
X是式-(CH2)m-Y-(CH2)n-的基团，其中
Y是O、S或单键，
m是0到4的整数，
n是0到4的整数，并且
m+n是0到4的整数；或者R2与X同为低基链烯基。
本发明还有一方面的目的是合成下式的化合物的方法：其中R2是芳基或杂芳基，通过下列方法制备：
(a)在有钯/碳催化剂存在下，使下式的化合物氢化；或者(b)使下式的化合物：
Figure C9519740900082
与六甲基二硅叠氮化钠(sodiumhexamethyl disilazide)和溴乙酸叔丁酯接触。
本发明的其他方面的目的是下式的化合物(其中R2是芳基或杂芳基)：和一种通过下述步骤合成这些化合物的方法：
(a)在吡啶中把下式的化合物(其中R2是氢、芳基或杂芳基)：
Figure C9519740900084
和过量的甲磺酰氯接触，再于碱性条件下回流，并且
(b)在步骤(a)中R2是氢时，使步骤(a)的产物在有碱和钯催化剂存在下与芳基卤或杂芳基卤反应。
本发明还有一个方面的目的是抑制哺乳动物体内的基质金属蛋白酶活性的方法，该方法包括向需要治疗的哺乳动物给药治疗有效剂量的如上定义的式(I)的化合物，该化合物以单一的立体异构体、其混合物或其可药用的盐的形式给药。
本发明的还有一个方面的目的是可用于抑制哺乳动物中基质金属蛋白酶的药用组合物，该组合物包括治疗有效剂量的如上定义的式(I)的化合物，该化合物作为单个的立体异构体或其混合物的形式；或者该组合物包括其可药用的盐；并且包括可药用的赋形剂。定义
如说明书和所附的权利要求书中所应用的，除非相反地规定，以下术语具有指定的含义：
“BOC”指叔丁氧羰基。
“CBZ”指苄氧羰基(苄酯基)。
“DCC”指N，N-二环己基碳化二亚胺
“DMAP”指N，N-二甲基氨基吡啶。
“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺。
“EDCI”指N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺。
“HOBT”指1-羟基苯并三唑。
“羟基”指-OH。
“氨基”指NH2。
“乙酰硫代”指-SC(O)H3。
“卤代”指溴、氯或氟代。
“氨基甲酰基”指-(CO)NH2。
“羧基”指-(CO)OH。
“羟基氨基”指-NHOH。
“羟基氨基甲酰基”指-(CO)NHOH。
“N-羟基甲酰基氨基”指-N(OH)(CO)H。
“苄氧基氨基甲酰基”指-(CO)N(H)OCH2C6H5。
“脂酰基氨基”指-NHC(O)Ra，其中Ra是烷基。
“巯基”指-SH。
“烷基”指直链的或支链的一价基，它完全由碳和氢组成，不具有不饱和键并且有1到10个碳原子，例如，甲基、乙基、正丙基、2-甲基丙基(异-丁基)、1-甲基乙基(异-丙基)、正丁基，以及1，1-二甲基乙基(叔丁基)、庚基等，它们可以选择地被环烷基、羟基、巯基、烷基硫代、芳烷氧基、羧基、氨基、单和二烷基氨基、胍基、N，N-二烷基胍基、氨基甲酰基、芳基和杂芳基取代。
“链烷-二基”或“亚烷基”指直链的二价基团，它们全部由碳和氢组成，不含有不饱合键，有1到5个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基(或丙烷-1，3-二基)等等。
“低级链烯基”指直链的一价烃基，它们具有2到6个碳原子，并且含有至少1个不饱合键，例如，丙-2-烯基、戊-4-烯基等等。
“烷基氨基”指式-NHRa的基团(其中Ra是如上定义的烷基)，例如，甲氨基、乙氨基、异丙氨基、正丁氨基等等。
“卤代烷基”指式-RaRd的基团，其中Ra是如上定义的、且被如上定义的一个或多个卤代基(Rd)取代的烷基，例如,2-氯乙基、2-溴乙基、三氟甲基等等。
“二烷基氨基烷基”指式-RaN(Ra)2的基团，其中每个Ra是相互独立的如上定义的烷基，例如二甲基氨基乙基、二乙基-正丙基、二乙基氨基-正丙基等等。
“氨基磺酰基”指-(SO)2NH2。
“烷基磺酰基”指式-S(O)2Ra的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如，甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基等等。
“烷基亚磺酰基”指式-S(O)Ra的基团，其中Ra是如上定义的烷基。
“烷基硫代”指式-SRa的基团，其中Ra是如上定义的选择取代的烷基，例如，甲硫基、乙硫基、异丙硫基、正丁硫基等等。
“烷氧基”指式-ORa的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等等。
“烷氧羰基烷基”指式-RaC(O)Rb的基团(其中Ra是如上定义的烷基，Rb是如上定义的烷氧基)，例如，甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基、甲氧羰基异丙基等等。
“芳基”指一价的不饱和芳香碳环，其具有一个单环(如苯基)、二个稠环(如，萘基)或三个稠环(如，菲基或芴基)，它们可以选择地被一个或多个任选于下列基团的取代基取代：烷基、羟基、羧基、卤代基、氰基、氨基、硝基、四唑基、杂芳基、氨基烷氧基、烷基硫代、卤代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、选择地被烷基取代的氨基磺酰基、选择地被烷基或二烷基氨基烷基取代的氨基甲酰基、或者取代基可以是如文中定义的另外的芳基基团(如，形成一个选择地取代的二苯基基团)。
“芳氧基”指式-ORb的基团(其中Rb为如上定义的芳基)，例如，苯氧基、喹啉-2-基氧基、萘-1-基氧基或萘-2-基氧基。
“芳烷基”指式-RaRb的基团(其中Ra是如上定义的烷基，并且Rb是如上定义的芳基)，例如，苄基、苯乙烯基、3-苯丙基等等。
“芳烷氧基”指式-ORaRb的基团，其中Ra是如上定义的烷基，且Rb是如上定义的芳基，例如，苄氧基、3-萘-2-丙氧基等等。
“烷氧羰基”指式-C(O)Rb的基团，其中Rb是如上定义的烷氧基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等等。
“芳烷氧羰基”指式-C(O)Rc的基团，其中Rc是如上定义的芳烷氧基，例如，苄氧羰基等。
“环烷基”指一种单价环基，它全部由碳和氢原子组成，不含有不饱和键，并且具5-7个碳原子，例如，环戊基、环己基以及环庚基。
“环烷基烷基”指式-RcRa的基团(其中Ra是如上定义的烷基，并且Rc是如上定义的环烷基)，例如，环己基甲基、环己基乙基、环戊基甲基等等。
“杂芳基”指一种单价不饱和的芳香碳环基团，其具有至少有一个杂原子如N、O、S的单环或多个稠环(例如，吡啶基、喹啉基、吲哚基、咔唑基、氧芴基、硫芴基、菲啶基)能选择地被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代：烷基、羟基、羧基、卤代基、氰基、氨基、硝基、四唑基、芳基、氨基烷氧基、烷基硫代基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、选择地被烷基取代的氨基磺酰基，以及选择地被烷基或二烷基氨基烷基取代的氨基甲酰基。
“杂芳基烷基”指式-RaRb的基团，其中Ra为如上定义的烷基，并且Rb是如上定义的杂芳基。
“杂环烷基”指单价的饱和的碳环基，其具有至少有一个杂原子如N、O、S的单环或多个稠环(如，吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基)。
“选择的”或“选择地”意指随后所描述的情况的事件可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和不发生的情况。例如，“选择地取代的喹啉-2-基”意指喹啉-2-基可以或者可以不被取代，并且该描述既包括取代的喹啉-2-基也包括没有取代的喹啉-2-基。
文中所用的“氨基保护基“指那些意欲在合成过程中保护氮原子以免有不希望有的反应的有机基团，并且包括苄基、酰基、乙酰基、苄氧羰基(苄酯基)、对-甲氧苄氧羰基、对-硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基等等，但不限于这些基团。
文中所用的“碱”既包括如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化铵、碳酸钾等的强碱，也包括如吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺、二甲基氨基吡啶等的有机碱。
“可药用的盐”指那些保持游离酸或游离碱的生物效用和特性的盐，并且它们在生物学或其他方面不是不理想的。如果该化合物以游离碱存在，可以通过本领域的普通技术人员所知的方法来制备所需的盐，例如，用如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸处理该化合物；或者用如乙酸、丙酸、乙醇酸、三聚氰酸、乙二酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、苯基-2-丙烯酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、邻羟基苯甲酸等。如果该化合物以游离酸存在，也可以通过本领域普通技术人员所知的方法来制备所需的盐，如用无机碱或有机碱处理该化合物。由无机碱衍生的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐和铝盐等，但不限于这些盐。由有机碱衍生的盐包括伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐，以及包括有天然取代胺、环胺和碱性离子交换树脂的取代胺的盐，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、三甲胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、醇胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、亚乙基二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(3，7-二甲基黄嘌呤)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺酯类等。
“哺乳动物”包括人和所有家养的和野生的动物，无限制地包括牛、马、猪、绵羊、山羊、狗和猫等。
“治疗有效剂量”指在向需要服药的哺乳动物给药式(I)的化合物时，其剂量对如下定义的用于通过抑制基质金属蛋白酶活性(如间质溶素、明胶酶、基质溶素和/或胶原酶)而减轻病症的治疗是足够的。构成“治疗有效剂量”的式(I)的化合物的量会根据该化合物、疾病状态和其严重性、以及要治疗的哺乳动物来变化，但可由本领域的普通技术人员根据他自己的知识和本公布按常规决定。
文中所用的“治疗(动词)”或“治疗(名词)”包括对哺乳动物的、尤其是人的疾病状态的治疗，该疾病状态由通过抑制基质金属蛋白酶活性如间质溶素、明胶酶、基质溶素和/或胶原酶的活性而减轻，并且包括：
(i)防止哺乳动物的疾病状态的发生，尤其是在预计该动物有该疾病状态但还未诊断患病时；
(ii)抑制该患病状态，即遏制其发展；或者
(iii)减轻该患病状态，即使患病状态消退。
“立体异构体”指有相同的分子式和性质，或相同的键的顺序，但原子的空间排列不同的化合物。
式(I)的化合物或其可药用的盐在其结构中至少有2个不对称碳原子，并且因此可以以单一的立体异构体、外消旋物以及以对映体和非对映体的混合物的形式存在。所有这些单一立体异构体、外消旋物和其混合物都要包括在本发明的范围内。
在命名式(I)的化合物的单一的立体异构体时，可以根据Cahn.Ingold和Prelog的“顺序原则”的方法规定，式中的手性碳原子具有确定的描述符R或S。命名原则
文中所用的命名原则是国际纯粹化学和应用化学联合会(I.U.P.A.C.)命名原则的修正形式，其中把本发明的化合物命名为肽衍生物。当式(I)的R3是一个氨基酸残基时，包括有R3和邻近的氮原子(以下以相对于N′氮的N氮来说明和命名)的那部分化学结构和羰基被命名为相应的氨基酸。以下就式(I)的代表性的化合物来说明本发明的化合物命名和编号。
例如，以下式(I)的化合物其中R1是羧基；R2是二苯基；R3是4-(氰基)-苄基硫代异丙基；R7是苯基；X是丙烷-1，3-二基；并且p是0；被命名为N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)-戊酰基)-L-S-((4-氰基苯基)-甲基)-青霉胺-N′-(苯基)-甲酰胺。该化合物的另一名称是N-(5-(二苯-4-基)-2R-羧甲基戊酰基)-L-S-((4-氰基苯基)-甲基)-青霉胺-N′-(苯基)-甲酰胺。为便于参考，把该结构的各个部分与相应的命名原则联系起来。
式(I)的几种其他的具有代表性的化合物的结构和名称如下。把以上化合物命名为N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)-戊酰基)-L-叔丁基甘氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺。叔亮氨酸一词可以和叔丁基甘氨酸互换。以上化合物的另一命名是：N-(5-二苯-4-基-2R-羧甲基-戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4-基)-甲酰胺。把以上化合物命名为N-(2R-羧甲基-5-(7-(甘氨酰基)-氨基-芴-2-基)-戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基-苯基)甲酰胺。该化合物的另一命名是N-(5-(7-(甘氨酰基)-氨基-芴-2-基)-2R-羧甲基-戊酰基)-L亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基-苯基)甲酰胺。以上化合物被命名为N-(2R-羧甲基-5-(苯基)-戊酰基-L-6-(N，N′-二乙基胍基)-赖氨酰基-N′-(4-(乙氧羰基)-苯基)甲酰胺。可将“guanidino”一词和“guanido”互换着使用。该化合物的另一命名是N-(5-苯基-2R-羧甲基-戊酰基)-L-6-(N，N′-二乙基胍基)-赖氨酰基-N′-(4-乙氧羰基苯基)甲酰胺。以上化合物被命名为N-(2R-(N″-甲酰基-N″-羟基氨基)甲基-4-((3-氯，5-吗啉基)-苯-1-基)氧丁酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(4(吲哚-5-基)丁基)甲酰胺。该化合物的另一命名是N-(4-((3-氯，5-吗啉基)-苯-1-基)-2R-(N″-甲酰基-N″-羟基氨基)-甲氧基-丁酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(4-(吲哚-5-基)丁基)甲酰胺。
                 效用、试药和给药效用
式(I)的化合物抑制哺乳动物基质金属蛋白酶，如间质溶素、明胶酶、基质溶素、和胶原酶，因而可用来治疗与MMP引起的哺乳动物内的基质和结缔组织的过度降解有关的疾病，如关节炎(风湿性关节炎和骨关节炎)、骨吸收疾病(如骨质巯松)、与糖尿病、牙周疾病、角膜溃疡、皮肤溃疡、肿瘤入侵和转移以及异常血管生成有关的胶原蛋白破坏增强。试药
可以通过本领域普通技术人员所知的各种体外和体内检测法来证实式(I)的化合物能抑制基质金属蛋白酶活性，如间质溶素、明胶酶、基质溶素和/或胶原酶的活性，这些检测法如在“分析生物化学”(Anal.Biochem.)(1985)，第147卷，437页中的检测法以及在“欧洲生物化学学会联合会通讯”(FEBS)(1992)，第296(3)卷，263页中的MMP酶检测法或其改进的形式。给药
以纯净物的形式或以适宜的药用组合物形式来给药式(I)的化合物或其可药用的盐，可以通过任何用于类似用途的可接受的给药方式或剂型来进行。因此，可以如下给药，例如，口服、经鼻、非肠道、外用、穿皮、或经直肠；以固体剂型、半固体剂型、冻干粉剂型、或以液体剂型，如片剂、栓剂、丸剂、软胶囊和硬胶囊、粉剂、溶液、悬浮剂或者气雾剂等，优选以适于简易给药精确剂量的单位剂量的剂型。该组合物包括一种常用的药用载体或赋形剂和作为该/一种活性剂的式(I)的化合物，并且，也可以包括有其它药用制剂、药剂、载体和辅药等。
通常，根据所要的给药形式，可药用的组合物可含有1％到大约99％重量的式(I)的化合物或其可药用的盐，以及99％到1％重量的适宜的药用赋形剂。优选该组合物是大约5％到75％重量的式(I)的化合物或其可药用的盐，其余成份是适宜的药用赋形剂。
优选的给药途径是口服、并且用一种可根据要治疗的疾病状态的严重程度进行调节的适宜的日用剂量剂型。对于这样的口服给药，含有式(I)的化合物或其可药用的盐类的可药用的组合物可以通过掺入任何正常使用的赋形剂来制备，这些赋形剂如甘露醇、乳糖、淀粉、预先胶化的淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素醚的衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、柠檬酸和棓酸丙酯等。这样的组合物采取溶液、悬浮剂、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、持续释放的配方等剂型。
这样的组合物优选采取胶囊、caplet或片剂的形式，因而也可含：类似乳糖、蔗糖、磷酸二钙等的稀释剂，类似croscarmellose sodium或其衍生物的崩解剂，类似硬脂酸镁等的润滑剂，以及类似淀粉、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素醚衍生物等的粘合剂。
也可将式(I)的化合物或其可药用的盐配成栓剂来使用，例如，将大约0.5％到50％的活性成份分配到在体内缓慢溶解的载体中去，这些载体如，聚氧乙二醇和聚乙二醇(PEG)，例如PEG 1000(96％)和PEG 4000(4％)。
例如，可以通过把式(I)的化合物(大约0.5％到20％)或其可药用的盐以及任选的药用辅助剂溶解、分散(等)到如水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等载体中以形成溶液或悬浮液，来制备液体的可药用的组合物。
如果有必要，本发明的药用组合物也可以含有少量的助剂，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如柠檬酸、山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸盐、丁基化羟基甲苯等。
实际制备这些剂型的方法是已知的，或者对于那些本领域的技术人员会是明白的，例如，参见Remington的“药物科学”(Pharmaceutical Sciences)，第18版(Mack出版公司，Easton Pennsylvania，1990)。总之，根据对本发明的讲述，给药的组合物都含有治疗有效剂量的用于治疗通过抑制基质金属蛋白酶而减轻疾病的化合物(I)和其可药用的盐。
以治疗有效剂量来给药式(I)的化合物或其可药用的盐，该剂量将根据各种因素而有所变化，这些因素包括所用的特定的化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、整体健康状况、性别、膳食、给药的方式和时间、排泄频率、药物组合、特定疾病状态的严重性以及正进行治疗的病人。通常，治疗有效的每日剂量是每天大约0.14mg-14.3mg/kg体重的式(I)的化合物或其可药用的盐；优选为每天大约0.7mg-10mg/kg体重，最优选为大约1.4mg-7.2mg/kg体重。例如，向一个70kg的人给药时，剂量范围将为每天大约10mg-1.0g的式(I)的化合物或其可药用的盐，优选为每天大约50mg-700mg，最优选是每天大约100mg-500mg。
优选实施方案
优选的是X为链烷-二基并且p为0、2或3的式(I)的化合物。
在p是2或3的化合物中；特别优选的是那些化合物，其中R1是羧基、R2是二苯基、R3是环己基，并且R7是任选取代的苯基[尤其是4-(氨基磺酰基)-苯基]或N-吗啉基。
在p是0化合物中，特别优选的一组化合物的R2是烷基、任选地取代的苯基，或下式的基团：并且R7是4-吡啶基或任选取代的苯基。
在这一类化合物中，优选的亚类化合物的R1是羧基、羟基氨基甲酰基、或N-羟基甲酰基氨基；R2是苯基、二苯基、4-(吡啶基)-苯基、或2-甲基丙基；R3是叔丁基、4-氨基丁基、烷基氨基丁基、二烷基氨基丁基、4-(N，N′-二乙基-胍基)-丁基、丙基、2-甲基丙基、1-羟基异丙基、1-羟基乙基或环己基；并且X为单键、亚乙基或丙烷-1，3-二基。
在这一亚类中，优选的一组化合物的R2是二苯基、R3是叔丁基，并且R7是4-吡啶基；特别优选的是那些R1是羧基、N-羟基甲酰基氨基或羟基氨基甲酰基的化合物。
R2是下式的基团的这一亚类化合物也是优选的：其中A是CH2；R10是H或酰胺；R11是H；R7是任选取代的苯基，并且X是丙烷-1，3-二基。
在这一亚类中，优选的化合物的R1是羧基、羟基氨基甲酰基或N-羟基甲酰基氨基；R3是烷基(特别是2-甲基丙基)；并且R7是烷氧羰基苯基[特别是4-(甲氧羰基)苯基]。
在这一类化合物中，也是优选的一个亚类化合物的R1是羧基，R2是苯基，R3是烷基[特别是4-(氨基)丁基和4-(二乙基胍基)N-丁基]或环烷基(尤其是环己基)，并且R7是任选取代的苯基[尤其是4-(乙氧羰基)-苯基或4-(二烷基氨基乙基氨基磺酰基)苯基]，并且，X是亚乙基或丙烷-1，3-二基。
在这类化合物中，也是优选的一个亚类的化合物的R1是巯基、羧基、羟基氨基甲酰基或N-羟基甲酰基氨基，R2是2-甲基丙基，R3是烷基(尤其是丙基、2-甲基丙基)、环烷基(尤其是环己基)或杂芳基(尤其是3-甲基吲哚基)，R7是任选取代的苯基[尤其是4-甲氧苯基、4-羧基苯基、4-(甲氧羰基)-苯基或4-(二甲基氨基乙基氨基甲酰基)苯基]，并且X是单键。
在这类化合物中，也为优选的一个亚类的化合物的R1是羧基，R2是4-(2-羟乙基)苯基、4-(2-羟基-丙基)苯基、4-(2-羟基丁基)苯基、4-(吡啶基)苯基、二苯基、4′-(氨基乙氧基)二苯基、4′-(氰基)二苯基或4′-(羟基)二苯基，R3是2-甲基丙基，R7是4-(甲氧羰基)苯基，并且X是丙烷-1，3-二基。
特别优选的是R2为二苯基、尤其是R7为任选取代的苯基的那个亚类的化合物。
在这一特别优选的亚类中，优选的化合物的R1是羧基，R3是烷基或环烷基(尤其是环己基、4-(氨基)丁基、4-(异丙基氨基)丁基、1-羟基异丙基或叔丁基)，X是丙烷-1，3-二基，并且R7是苯基、4-(羟基乙基-氨基磺酰基)苯基、4-(二甲基氨基乙基氨基磺酰基)苯基、4-(乙氧羰基)-苯基、4-(N-吗啉基丙基氨基磺酰基)苯基、4-(甲基氨基磺酰基)-苯基、4-(羟基乙基氨基磺酰基)-苯基或4-(甲基亚磺酰基)苯基。
另一类优选的、特别是用于抑制基质溶素的化合物是式(II)的化合物，特别是那些R1是巯基或乙酰硫代的化合物。
在该第二类中，一个优选的亚类化合物的R2是烷基、芳烷基、环烷基烷基，R3是环烷基或烷基(任选被环烷基、羟基、芳烷氧基、烷基硫代、吡啶基或吲哚基取代的)，R4是氰基、羧基、羟基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基(任选地被芳烷基氨基烷基取代的)或氨基磺酰基(任选地被烷基取代的)，并且R5是氢。
在这一亚类中，一组优选的化合物的R2是烷基；R3是环己基、烷基(选择地被环己基、羟基、苄氧基、甲基硫代、吡啶基或吲哚基取代的)，并且R4是羧基、烷氧羰基和氨基磺酰基。
在这组化合物中，优选的是R2为2-甲基丙基的化合物。特别优选的是R3是2-甲基丙基的化合物。
用于抑制基质溶素的第三类优选的化合物是那些R1为羧基的式(II)的化合物。
在该第三类化合物中，优选的亚类的那些化合物的R2为烷基、芳烷基、环烷基烷基，R3是环烷基或烷基(任选被环烷基、羟基、芳烷氧基、烷基硫代、吡啶基或吲哚基)，R4是氰基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基(任选地被芳烷基氨基烷基取代的)，或氨基磺酰基(任选被烷基取代的)，并且R5是氢。
在这一亚类中，优选的一组化合物的R2是烷基，R3是环己基、烷基(任选被环己基、羟基、苄氧基、甲基硫代、吡啶基或吲哚基取代的)，并且R4是羧基、烷氧羰基和氨基磺酰基。
在这一组化合物中，优选的是那些R2为2-甲基丙基的化合物。特别优选的那些化合物的R3是环己基、2-甲基丙基、吡啶-3-基-甲基、1-苄氧乙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、1-羟基乙基和吲哚-2-基甲基；并且R4是甲氧羰基。
用来抑制基质溶素的第四类优选的化合物是那些R1为羟基氨基甲酰基的式(II)的化合物。
在第四类中，一个优选的亚类的化合物的R2是烷基、芳烷基、环烷基烷基，R3是环烷基或烷基(任选被环烷基、羟基、芳烷氧基、烷基硫代、吡啶基或吲哚基取代的)，R4是氰基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基(任选被芳烷基氨基烷基取代的)，或氨基磺酰基(任选被烷基取代的)，并且R5是氢。
在这一亚类中，优选的一组化合物的R2是烷基，R3是环己基、烷基(任选被环己基、羟基、苄氧基、甲基硫代、吡啶基或吲哚基取代的)，并且R4是羧基、烷氧羰基和氨基磺酰基。
在这一组中，优选的化合物是那些R2为2-甲基丙基的化合物。特别优选的那些化合物的R3是环己基、2-甲基丙基、吡啶- 3-基甲基、1-苄氧乙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、1-羟基乙基和吲哚-2-基甲基。
目前，最优选的式I的化合物如下：
N-(2R-(N″-羟基氨基甲酰基)甲基-4-(甲基)戊酰基)-L-色氨酸-N′-(4-(羧基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(N″-羟基氨基甲酰基)甲基-4-(甲基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(N″-羟基氨基甲酰基)甲基-4-(甲基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(羧基)戊基)甲酰胺；
N-(2R-巯基甲基-4-(甲基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-乙酰硫代甲基-4-(甲基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-羧甲基-4-(甲基)戊酰基)-L-亮氨酸-N-(4-(甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(2R-(N″-羟基氨基甲酰基)甲基-4-(甲基)戊酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(N″-羟基氨基甲酰基)甲基-4-(甲基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(N-羟基氨基甲酰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺；
N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基-L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺；
N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-((2-羟乙基)氨基磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-羧甲基-5-(4-(吡啶-4-基)苯基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-β-羟基缬氨酸-N′-(苯基)甲酰胺；
N-(N″-甲酰基-N″-羟基氨基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺；
N-(2R，S)-(N″-甲酰基-N″-羟基氨基)甲基-4-(甲基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N(4R，S-(甲基亚磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-(甲基氨基磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-(3-吗啉-4-基)丙基氨基磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(4-((2-羟基乙基)氨基磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(N″-羟基氨基甲酰基)-甲基-4-(甲基)戊酰基)-D，L-正缬氨酸-N′-(4-(二甲基氨基乙基氨基甲酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-赖氨酸-N′-(4-(乙氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-羧甲基-5-(苯基)戊酰基)-L-赖氨酸-N′-(4-(乙氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-(N∈-异丙基)赖氨酸-N′-(4-(乙氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-羧甲基)-4-(苯基)丁酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(4-(N″，N″-二甲基氨基乙基氨基磺酰基)-苯基)甲酰胺；和
N-(2R-羧甲基-5-(苯基)戊酰基)-L-(N′，N′-二乙基胍基)赖氨酸-N′-(4-(乙氧羰基)苯基)甲酰胺。
合成式(I)的化合物
如以下描述来制备式(I)的化合物，例如，参考反应流程图1-7，除非另外指明，其中所指明的取代基(R1、R2等)有在本发明概要中所描述的含义。某些反应流程说明3式(I)的结构，其中p是0，R7是任选取代的苯基(在本发明的概要中已对与式(II)相关的取代基R4和R5进行了描述)。正如本领域技术人员会认识到的，虽然能够以类似方法合成相应的p是1-4且R7为其它定义的化合物，只有在式(I)的取代基和/或变量结合形成稳定的化合物时，这些结合才是允许的。
作为单一立体异构体或其混合物的式(I)的化合物以及其可药用的盐，都是肽衍生物，或者部分可由α-氨基酸衍生物成份制备。在下述文献中已对形成肽键的标准方法进行了说明：M.Bodanszky等人，“肽合成实践”(ThePractice of Peptide Synthesis)(1984)，Springer-Verlag)；M.Bodanszky，“肽合成的原理”(Principles of Peptide Synthesis)(1984)，Springer-Verlag；J.P.Greenstein等人；“氨基酸化学”(Chemistry of the Amino Acids)(1961)，第1-3卷，John Wiley and Sons Inc.； G.R.Pettit，“合成肽”(SyntheticPeptides)(1970)，第1-2卷，Van Nostrand Reinhold Company。
合成反应的参数
“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”等词意指在本文所描述的反应条件下为惰性的溶剂[包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、二乙醚、甲醇、吡啶等]。除非另外指明，本发明的反应中所用的溶剂都是惰性有机溶剂。
“定量”一词意指加入某一剂量，它足以完成一种一定的作用，如使溶液有所需的体积。
除非另外指明，文中所述的反应是在大气压力下、在5℃-100℃的温度范围(优选10℃-50℃；最优选在“室温”或“环境温度”下，如20℃)内发生。此外，除非另外指明，要使反应时间和条件大约为，例如，在大约大气压力下、大约5℃-100℃(优选大约10℃-50℃；最优选大约20℃)的温度范围内、大约1-10小时(优选大约5小时)的条件下进行。要将实施例中给定的参数看成是具体的，而不是大约的。
用于生成式(I)的化合物的酰胺偶合剂通常是通过碳化二亚胺方法，利用类似二环己基碳化二亚胺或N′-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺(EDCI)的反应剂，在1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下、于惰性溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中而进行的。其它的形成酰胺或肽键的方法包括通过酰氯、酰基叠氮化物、混合的酐或活化的酯如硝基苯酯的合成途径，但不限于这些途径。一般，使用有或无肽片段的溶液相酰胺偶合剂。
对用于制备式(I)的化合物中所用的端氨基或羧基的保护基团的选择，部分由特定的酰胺或肽偶合条件决定，并且部分地由偶合中涉及的氨基酸和/或肽成份决定。通常利用的氨基保护基包括那些本领域熟知的基团，例如对甲氧基苄氧羰基、苄氧羰基(也称为苄酯基或CBZ)、对硝基苯氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)等。优选把或者是BOC或者是CBZ用作α-氨基保护基，这是因为用弱酸[例如，在乙酸乙酯中用三氟乙酸(TFA)或盐酸]或者用催化加氢反应把它们除去时相对容易一些。
如果有必要，可以通过任何合适的分离或纯化方法，如过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱或厚层色谱或者这些方法的组合来完成本文中所述的化合物和中间体的分离和纯化作用。根据下文的实施例，可以对适宜的分离和离析进行具体说明。不过，当然也可以采用其他等效的分离和离析方法。
利用本领域普通技术人员所知的方法如选择结晶或色谱和/或本文中所公开的方法，可以使式(I)化合物的各个立体异构体彼此分离。制备式(E)的化合物
式(E)的化合物是在制备式(I)的化合物中使用的中间体，如反应流程图1中所示来制备，其中R12是甲磺酰基或甲苯磺酰基：
                          反应流程图1原材料：
可以根据本领域普通技术人员所知的方法(例如，参见已公布的欧洲专利申请0276436)或者可以根据以下实施例1中所述的方法来制备式(Ea)的化合物。可以从市场上购买到或者可以根据本领域普通技术人员所知的方法来制备式(Fd)的化合物。
式(Eb)的化合物-通常，通过首先于0-15℃(优选0℃)下在有碱(优选二异丙基乙胺和双-(三甲基甲硅烷基)-乙酰胺和多聚甲醛)存在下，在非质子传递溶剂中处理式(Ea)的化合物，来制备式(E)的化合物。使得到的溶液的温度达到25-37℃(优选为37℃)，持续18小时。再通过标准方法，优选通过蒸发溶剂、萃取和过滤来分离式(Eb)的醇。
式(Ec)的化合物-把溶于非质子传递溶剂(优选为二氯甲烷)的式(Eb)的醇冷却至大约-20℃-0℃，优选至大约-20℃，然后通过标准的处理醇的方法，用至少等于大约过量100％的化学计量的甲磺酰氯或甲苯磺酰氯进行酯化反应。在-20℃下，酯化反应进行一段起始时间(优选3.5小时)，然后是于室温下进行第二段时间(优选3.5小时)。再通过标准分离方法，优选为萃取、过滤和蒸发把式(Ec)的酯从反应混合物中分离出来。
式(Ee)的化合物-把质子惰性溶剂(优选为DMF)中的式(Ec)的酯与式(Ed)的盐[优选为由式(Ed)的化合物和氢化钠在质子惰性溶液(优选为DMF)中反应形成的钠盐]反应大约16-20小时，优选大约18小时，最初是在大约0℃温度下，并且缓慢加热至室温。通过标准的分离技术，如萃取、蒸发和快速色谱法，分离所得到的式(Ee)的巯基化合物。
式(E)的化合物-然后于碱性条件下，优选在有氢氧化钠存在下，把式(Ee)的化合物水解，生成式(E)的化合物，以标准分离技术把式(E)的化合物从反应混合物中分离。
    制备式(Ia)的化合物
式(Ia)的化合物是其中R1为下式基团的式(I)的化合物：
Figure C9519740900261
(其中，在R6为芳基时，这一基团优选为萘-1-基、萘-2-基或苯基；并且在R6是杂芳基时，R1优选是吡啶基或喹啉-2-基；R2优选为烷基；R5优选为氢)，如反应流程2中所述的来制备该化合物。
                          反应流程2
Figure C9519740900271
原材料
可以从市面上买到N-保护的式(A)的氨基酸和式(B)的化合物，或者可以根据本领域中普通技术人员所知的方法来制备这些化合物。参考反应流程1，如所述的来制备式(E)的化合物。
式(C)的化合物-通常，通过首先在标准的酰胺偶合条件下，使式(A)的化合物和式(B)的化合物[或者与另外的式H2N(CH2)p-R7的化合物]偶合，制备式(Ia)的化合物，再生成式(C)的化合物。例如，向冷的(0-5℃)的式(A)的化合物和摩尔数过量的DMF中的HOBT溶液中，加入摩尔数过量的EDCI。在0-5℃(优选为0℃)下，把所得的溶液搅拌大约1-2小时，优选大约1小时。再在有碱(优选为DMAP)存在下，向这一冷的溶液中加入等摩尔数的式(B)的化合物的溶液。于室温(优选25℃)下，把所得的混合物搅拌12-24小时，优选为24小时。再用标准的肽分离技术把式(C)的化合物从反应混合物中分离。
式(D)的化合物-然后在弱酸性条件下，优选在有三氟乙酸存在下，除去式(C)的化合物的氨基保护基团，生成式(D)的化合物。
式(D)的化合物的其他制备方法-特别是在R3为叔丁基、其他β-支链氨基酸侧链或环己基，P为0，并且R7是芳基或杂芳基时，其它的合成式(D)化合物的方法使用了中间体(A-1)，其制备方法见反应流程图2A。特别是在R3为1-羟基异丙基或另外的β-羟基氨基酸侧链，并且R7是芳基或杂芳基时，采取了另外的制备式(D)的化合物的方法，在反应流程图2B中进行了说明。
                         反应流程图2A式
          N-羟基琥珀酰亚胺    (A-1)如反应流程图2A中所示，在0℃下，有DCC存在时，把式(A)的化合物和大约1摩尔当量的乙腈中的N-羟基琥珀酰亚胺偶合。于0℃-25℃下在搅拌进行反应8-16小时，生成相应的式(A-1)的N-羟基琥珀酰亚胺酯。然后将把该酯和惰性溶剂中的式(B)的化合物或其它的式H2N-(CH2)p-R7的化合物在100℃下优选反应3小时，分离得到的式(C)的化合物并去保护，生成如以上于反应流程图2中所描述的式(D)的化合物。
                       反应流程图2B
Figure C9519740900281
如反应流程图2B中所述，在低于10℃的温度(优选0℃)下，于惰性无水溶剂如THF中把式(C-1)的化合物和丁基锂搅拌大约1小时，再冷却至大约-70℃，并且和3摩尔当量的丙酮反应。通过标准方法，把式(C-2)的化合物(以外消旋物的形式)分离并纯化。接着氢解除去CBZ保护基后，得到式(D-1)的化合物。
式(Ia)的化合物-如反应流程图2中所描述的，在标准的肽偶合条件下，把式(D)的化合物和式(E)的化合物偶合。例如，向冷的(0-5℃，优选为0℃)的惰性溶剂(优选THF)中的式(D)的化合物溶液中加入1，1′-羰基二咪唑。于0-5℃(优选0℃)下，把得到的混合物搅拌60-90分钟，优选为75分钟，再与式(E)的化合物反应大约12-17小时，优选大约15小时。然后通过标准的肽分离技术例如，萃取和反相高效液相色谱(HPLC)，把得到的式(Ia)的化合物从反应混合物中分离。
    制备式(F)的化合物式(F)的化合物：
Figure C9519740900291
其中，R8是叔丁基，式(F)的化合物为如以下反应流程(4)中所示的制备式(I)的化合物中所用的中间体。如反应流程图3中所示来制备式(F)的化合物。
                    反应流程图3
Figure C9519740900292
(a)            L-(+)-2，10-(2-莰酮)                 (Fb)
                     磺内酰胺
Figure C9519740900293
                                               L-(2)-2,10-(2-莰酮)
                                                磺内酰胺
原材料
可从市面上买到式(Fa)的化合物，或者可以根本领域普通技术人员所知的方法，例如，通过以下实施例11中所描述的方法来制备。例如，可从Aldrich购买到L-(+)-2，10-(2-莰酮)磺内酰胺和D-(-)-2，10-(2-莰酮)磺内酰胺。
式(Fb)的化合物-通常，通过首先把式(Fa)[其中R2包括式(I)的“X”基，并可以是例如，二苯基亚丙基或芴基亚丙基]的化合物和L-(+)-2，10-(2-莰酮)磺内酰胺缩合制备式(F)的化合物(以该合成反应所得的一或两种异构物来进行说明)，再生成式(Fb)的化合物。
式(Fc)的化合物-利用六甲基二硅叠氮化钠来生成阴离子，持续1小时，用叔丁基溴乙酸盐使反应立即停止，生成相应的式(Fc)的酯。
式(F)的化合物-在碱性条件[如过氧化氢锂(由过氢氧化锂和过氧化氢于原位反应生成)]下，最初于低温(优选0℃)下持续15分钟，温热至室温并持续2小时。把混合物冷却回0℃，在搅拌下加入亚硫酸钠和碳酸氢钠的含水混合物，然后使混合物恢复至室温，中和pH，生成式(F)的化合物的单一的立体异构体，其中与-X-R2基团相连的碳原子处于(R)构型。以类似的方法，但用D-(-)-2，10-(2-莰酮)磺内酰胺代替L-(+)-2，10-(2-莰酮)磺内酰胺，可以制备相应的S构型的单一的立体异构体。式(F)的化合物的其他制备方法
另一种制备式(F)的立体异构体的方法利用了市场上能购买到的手性化合物，4S-苯甲基噁唑烷酮，见以下反应流程图3A[原材料部分的后面，说明了制备式(Fa′)的原材料的化合物]。原材料
如反应流程图3A-1中所示的制备式(Fa′)(其中X为-O-CH2-CH2-)的化合物(图中Et表示乙基)。
                      反应流程图3A-1
在0℃-室温下，在如DMF的溶剂中，在化学计算当量的氢化钠存在下，把市场上能购买到的醇(a)和4-溴巴豆酸乙酯(b)反应；或者在原材料是酚(a)的情况下，在过量碳酸钾存在下与丙酮中的(b)回流数小时。在铂/碳存在下，通过加氢将得到的不饱和酯(c)转化成饱和的酯(d)，然后用乙醇中的氢氧化钠水溶液把酯(d)皂化成酸(e)。在室温至50℃温度范围内，通过草酰氯的作用把酸(e)转化为酰氯(Fa′-1)。
如反应流程图3A-2中所述制备式(Fa′)(其中X是-S-CH2CH2-)的化合物。
                        反应流程图3A-2
Figure C9519740900311
于室温下，把从市场上购买的某硫醇(f)和DMF中的氢化锂反应数小时，生成硫醇锂。加入过量的丁内酯(g)，并在氩气气氛中加热使其回流，生成酸(h)。如前所述，再把用草酰氯把酸(h)转化成酰基氯(Fa′-2)。
根据反应流程图3A-3中所述的制备式(Fa′)(其中X为-CH2CH2-O-)的化合物。
                        反应流程图3A-3
在很多情况下，式(l)和(k)的化合物都是市场上能够买到的。买不到时，如下制备这些化合物。于回流温度且有催化的四(三苯膦)钯存在下，于甲苯中用乙烯基-三丁基锡烷(可从Aldrich Chemical Co.购买到)处理数小时把式(j)(其中R2是芳基或杂芳基)的化合物转化为烯烃(k)。在0℃至室温下，通过用THF中的甲硼烷进行数小时硼氢化作用，再把烯烃(k)转化成醇(l)，然后用碱性的过氧化氢氧化。在升高的温度(优选60℃)下，用氯乙酸和DMF中的过量氢化钠处理，把醇(l)转化成酸(m)。如前所述，用草酰氯把酸(m)转化成酰氯(Fa′-3)。
根据反应流程图3A-4制备式(Fa′)(其中X为-CH2CH2-S-)的化合物。
                    反应流程图3A-4式
Figure C9519740900321
在0℃下，通过向由三膦和THF中的二乙基偶氮碳酸盐生成的反应剂中加入硫代乙酸，把醇(l)转成硫代乙酸酯(n)。有氯代乙酸存在下，用甲醇中的碳酸钾处理，把硫代乙酸酯(n)转化成酸(p)。如前所述，用草酰氯把酸(p)转化成酰氯(Fa′-4)。
                    反应流程图3A式 式
Figure C9519740900332
式(Fb′)的化合物-首先在标准条件下，把式(Fa′)的化合物和4S-苯基甲基噁唑烷酮缩合，生成相应的式(Fb′)的化合物。
式(Fc′)的化合物-向如THF的惰性溶剂中的式(Fb′)的化合物中加入大约等摩尔剂量的六甲基二硅叠氮化钠。反应于-80℃至-95℃下进行大约15分钟。向该混合物中过量加入溴乙酸叔丁酯，并于-90℃至-60℃下把该溶液搅拌大约2小时，生成式(Fc′)的单一的立体异构体，通过标准的有机化学方法来纯化这一产物。
式(F′)的化合物-在碱性条件下，除去式(Fc′)的噁唑烷酮基，生成式(F′)的单一的立体异构体，例如，如参考反应流程图3中式(F)化合物的制备所述的。在以下的合成中，式(F′)的那些化合物可以和式(F)的化合物替换着使用。
其他的制备式(F)的化合物的方法-如参考反应流程图3B所描述的，来制备式F的化合物。
                       反应流程图3B式 式 式
Figure C9519740900342
原材料
如参考到反应流程图3A所述的，可以如制备式(Fc′)的化合物一样，通过用烯丙基化合物替换相应的式(Fa′)的化合物(其中标明为X的基团是丙-2-烯基，且R2是H)来制备式(Fc″)所示的化合物。
式(Fc″-1)的化合物-在有碱和钯催化剂存在下，通过加入芳基或杂芳基卤(优选为溴化物或碘化物)，并于大约100℃下把反应混合物加热大约2-4小时(优选4小时)，进行式(Fc″)化合物的芳基化或杂芳基化作用，生成式(Fc″-1)的化合物。
式(Fc″-2)的化合物-式(Fc″-1)的烯丙基化合物的催化加氢反应(Pd/C)，生成相应的式(Fc″-2)的烷基化合物。
式(F)的化合物-把式(Fc″-2)的化合物置于碱性条件，如有过氧化氢锂(于原位由氢氧化锂和过氧化氢制得)的条件下，最初于低温(优选为0℃)下持续15分钟，加温至室温并持续2小时。把混合物冷却回到0℃，在搅拌下加入亚硫酸钠和碳酸氢钠的含水混合物，在使混合物恢复至室温后，中和pH值，通过标准分离(方法)得到式(F)的化合物。
制备式(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)的化合物
式(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)的化合物分别代表R1取代基变化的式(I)的化合物的亚类，如反应流程4中所述的来依次制备R8为叔丁基的这些化合物。在式(Ib)的化合物中，R1是烷氧羰基或芳烷氧羰基。式(Ic)的化合物中，R1是羧基。式(Id)的化合物中,R1是苄氧氨基甲酰基。式(Ie)的化合物中，R1是羟基氨基甲酰基。
                         反应流程4原材料
如参考反应流程图2、2A和2B所述的制备式(D)的化合物。如参考反应流程图3和3A所述的来制备式(F)的化合物。邻-苄基胲可以从市场上购得，例如，如可从Aldrich Co.作为氢氯化物的盐的形式买到。
式(Ib)的化合物-在标准的酰胺偶合条件下，使式(F)的化合物和式(D)的化合物偶合，生成式(Ib)的化合物。例如，向质子惰性溶剂(优选为DMF)式(F)的化合物的溶液(该溶液含有摩尔数稍微过量的HOBT)中，加入摩尔数过量的EDCI。于0-5℃(优选于0℃)下，搅拌得到的混合物1-2小时(优选为1小时)。再在有碱(优选为DMAP)存在下，向冷的溶液中加入等摩尔量的式(D)的化合物。然后把得到的混合物于室温(优选25℃)搅拌12-24小时(优选24小时)。再通过标准的肽分离技术，例如，蒸发溶剂、萃取、快速色谱和/或高效液相色谱，把式(Ib)的化合物从反应混合物中分离出来。
式(Ic)的化合物-在弱酸性条件下，优选用三氟乙酸，水解式(Ib)的化合物，生成式(Ic)的化合物。
式(Id)的化合物-再于标准的酰胺偶合条件下，用邻-苄基胲处理式(Ic)的化合物，生成式(Id)的化合物。例如，用摩尔数过量的EDCI处理冷(0-5℃)的惰性溶剂(优选为DMF)中的式(Ic)的化合物和HOBT的溶液。于0-5℃(优选于0℃)下，把所得的溶液搅拌30分钟-1小时后，加入等摩尔量的邻-苄基胲。使反应混合物加温并于室温下保存过夜(8-16小时)。然后用标准的分离技术，例如，用萃取和快速色谱把式(Id)的化合物从反应混合物中分离出来。
式(Ie)的化合物在催化加氢反应条件(Pd/C)下除去羟基保护基(苄基)，生成式(Ie)的化合物。
其他的制备式(Ie)的化合物的方法-其他的制备式(Ie)(特别是R4为含硫的残基，如烷基亚磺酰基)方法是，在DMF溶剂中的叔胺碱(如N-甲基吗啉)存在下，在胲的氢氯化物和一种肽偶合剂(优选是苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸酯)处理相应的式(Ic)的化合物。用标准的分离技术，例如，用萃取和浓缩，从反应混合物中分离生成的式(Ie)的化合物。
其他制备式(Ib)的方法-在R2是芳基或杂芳基，并且X(未标明)是丙-1，3-二基和p(未标明)是0时，特别优选的制备式(Ib)的化合物的方法见反应流程图4A。
                          反应流程图4A原材料
可以如参考到反应流程图3A所述的、类似于制备式(Fc′)的化合物，通过用R2为丙-2-烯基的相应的丙烯基化合物替代式(Fa′)的化合物来制备式(Fc″)所示的化合物。式(D′)的化合物是式(D)的一种化合物，可以是如反应流程图2中所述的。在制备式(D′-2)的化合物中所用的卤代芳基或卤代-杂芳基反应物可从市场上购得，或者可根据本领域普通技术人员所知的方法，例如，如实施例41C中所述的来制备。
通过将式(Fc″)的化合物的噁唑烷酮基的碱性水解，可制备式(F″)的化合物。用标准方法分离后，如参考反应流程图2所述在标准肽偶合条件下使式(F″)的化合物与式(D′)的化合物偶合生成式(D′-1)的化合物。通过加入芳基或杂芳基卤(优选芳基或杂芳基溴、碘或triflate)将式(D′-1)的化合物进行芳基化或杂芳基化，并且于大约100℃下把反应混合物加热大约2小时，生成式(D′-2)的化合物。对式(D′-2)的化合物催化加氢(Pd/C)生成式(Ib′)的化合物。制备式(G)的化合物
式(G)的化合物是制备式(I)的化合物中的中间体，是如以下反应流程图6中所述的来制备的。如反应流程图5中所示来制备式(G)的化合物。
                        反应流程图5原材料
式(Ga)的化合物和硫代乙酸可从市场上购得，例如，可分别从TCIAmerica Organic Chemicals和Aldrich Company购得。
式(Gb)的化合物-用等摩尔剂量的碱(如氢氧化钾)水解式(Ga)的化合物，生成式(Gb)的化合物。
式(Gc)的化合物-在碱性条件下(如在三乙胺存在下)，于0-5℃(优选于0℃下)，把式(Gb)的化合物去质子化，然后与甲醛反应，再用水溶性碱处理，优选用碳酸钾处理，生成式(Gc)的化合物，通过标准分离方法把它从反应混合物中分离。
式(Gd)的化合物-在碱性条件下(优选在氢氧化锂存在下)，把式(Gc)的化合物水解，生成式(Gd)的化合物。
式(G)的化合物-在惰性气体中，于90-100℃(优选于95℃下)，使式(Gd)的化合物和摩尔数过量的硫代乙酸反应。再用标准的分离技术，例如，用萃取和蒸发，把式(G)的化合物从反应混合物中分离。制备式(If)和式(Ig)的化合物
式(If)和式(Ig)的化合物都代表式(I)的化合物的亚种，其中R1取代基是含硫的，如反应流程图6中所述先后制备这两种化合物。在式(If)的化合物中，R1是乙酰硫代。在式(Ig)的化合物中，R1是巯基。
                      反应流程图6式(If)的化合物
在标准的酰胺偶合条件下，把式(G)的化合物和式(D)的化合物偶合，生成式(If)的化合物。例如，向质子惰性溶剂中(优选为DMF)的式(G)的化合物和HOBT的溶液中，加入过量摩尔数的EDCI。然后，加入式(D)的化合物，在室温下，把得到的混合物搅拌过夜。再用标准的分离技术，例如，用蒸发溶剂、萃取和快速色谱把生成的式(If)的化合物从反应混合物分离。
式(Ig)的化合物-在碱性条件下，优选于非质子惰性溶剂(如甲醇)中，在氢氧化氨存在下，水解式(If)的化合物，生成式(Ig)的化合物。制备式(Ih)的化合物
式(Ih)的化合物是式(I)的化合物的一个亚种，其中R1是N-羟基甲酰基氨基，如反应流程图7中所示来制备。
                        反应流程图7原材料
如参考反应流程图3A所述的，通过用相应的R2是丙-2-烯基的烯丙基化合物替代式(Fa′)的化合物，可以类似式Fb′)化合物的制备来制备式(Fb″)的化合物。
式(P-1)的化合物-在降低的温度(优选于0℃)，在碱性条件下，通过与四氯化钛一起温育，把式(Fb″)的化合物羟甲基化1到3小时，优选1小时，接着通过加入S-三噁烷和四氯化钛，继续于0℃下温育3-5小时，优选4小时。然后用标准方法，例如，萃取和柱色谱，把式(P-1)的化合物分离出来。
式(P-2)的化合物-在降低的温度(优选为0℃)下，把式(P-1)的化合物与摩尔数过量的邻-苄基胲和三甲基铝反应。于0℃下，在氩气中，搅拌使反应进行5-7小时，优选为6小时。用标准方法把生成的式(P-2)的化合物分离。
式(P-3)的化合物-在0℃下，使过量的甲磺酰氯和吡啶中的式(P-2)的化合物反应数小时，优选3小时。在冰上冷却反应混合物，萃取掉有机溶剂，并浓缩。在碱性条件下回流加热浓缩的萃取物，生成式(P-3)的氮杂环丁烷酮化合物，用标准方法纯化该产物。
式(P-4)的化合物-在碱(如三乙胺)和钯催化剂(钯催化剂优选是由乙酸钯(II)和大约2摩尔当量的三-邻甲苯膦反应制得)存在下，于惰性溶剂中把式(P-3)的化合物和所需的卤化的R2基[如，芳基或杂芳基卤，优选为(杂)芳基溴或(杂)芳基碘]反应。于100℃下，加热反应混合物15-20小时，优选为18小时，用标准方法把相应的式(P-4)化合物分离和纯化。
式(P-5)的化合物-在碱性条件下，于室温下裂解式(P-4)的化合物的噁唑烷酮环，持续1-3小时，优选为1小时。将生成的化合物用有机溶剂萃取、浓缩、再溶于含碱的溶剂(如，吡啶)中、在降低的温度下(优选为0℃下)用甲酸酐羧化，持续30分钟，生成相应的式(P-5)的化合物，用标准方法分离产物。
式(P-6)的化合物-在标准的酰胺偶合的条件下，把式(P-5)的化合物与式(D′)的化合物偶合，生成相应的式(P-6)的化合物，用标准分离方法分离该产物。
式(Ih)的化合物-利用Pd/C将式(P-6)的化合物催化加氢，接着通过过滤除去催化剂，生成相应的式(Ih)的化合物。盐的制备
此外，可以通过分别用适宜的无机碱或有机碱，或者用适宜的有机酸或无机酸处理，把所有的以游离酸或者游离碱存在的式(I)的化合物转化成其可药用的盐的形式。也可以把式(I)的化合物的盐转化成游离酸或游离碱的形式，或者转化为另一种盐。例如，可以通过加入1当量醇溶剂中的NaOH或KOH，接着蒸发溶剂，把一个含有羧酸基团的式(I)的化合物转化为羧酸盐的形式。也可以通过，例如加入1当量的有机溶剂中的HCl，然后通过浓缩，把游离碱形式的式(I)的化合物转化为氯化物盐。优选的合成和最后步骤
总起来说，式(I)的化合物是通过下述步骤来制备的：
(A)在碱和酰胺偶合剂存在下，使式(D)的化合物：
Figure C9519740900421
与式(F)的化合物接触，生成相应的式(I)的化合物；
其中R1是烷氧羰基、芳烷氧羰基、芳基-或杂芳基-硫代甲基膦基或乙酰硫代；或者
(B)催化加氢相应的、X和R2均为任选被芳基或杂芳基取代的链烯基的化合物；或者
(C)在弱酸性条件下，处理R1是烷氧羰基或芳烷氧羰基的式(I)的化合物，生成相应的R1是羧基的式(I)的化合物；或者
(D)把R1是羧基的式(I)的化合物和邻-苄基胲接触，生成相应的R1是苄氧基氨基甲酰基的式(I)的化合物；或者
(E)把R1为苄氧基氨基甲酰基的式(I)的化合物催化加氢，生成相应的R1为羟基氨基甲酰基的式(I)的化合物；或者
(F)把R1为羧基的式(I)的化合物和羟胺接触，生成相应的R1是羟基氨基甲酰基的式(I)的化合物；或者
(G)把其中BnO是苄氧基的下式的化合物催化加氢，生成相应的R1是N-羟基甲酰基氨基的式(I)的化合物；或者
(H)用质子惰性溶剂中的氢氧化铵处理R1是乙酰硫代的式(I)的化合物，生成相应的R1是巯基的式(I)的化合物。
一种优选的制备R1为N-羟基甲酰基氨基的式(I)的化合物的方法，要求通过碱性水解转化R2为芳基或杂芳基的式(P-4)的化合物；
Figure C9519740900432
然后通过甲酰化作用，生成式(P-5)的化合物；
Figure C9519740900433
把式(P-5)的化合物和式(D)的化合物反应，生成式(P-6)的化合物：
Figure C9519740900441
对式(P-6)的化合物进行催化加氢。
可以通过可测剂量的式(P-3)、(P-4)或(P-6)的化合物中的一种或多种的存在，来验证通过本发明的上述方法制备的化合物。虽然众所周知，在批准和/或销售之前，药物必须达到药典标准，并且合成试剂(如邻苄基胲)或前体如式(P-3)、(P-4)或(P-6)的化合物)不应超出药典标准所规定的限度，但通过本发明的方法制备的最终化合物可能会含有少量，但是以可检测量(如以50ppm或更低量的范围)存在的这些物质。例如，通过气相色谱-质谱法(GC-MS)可测得这些含量的式(P-3)的化合物；通过高效液相色谱-质谱法(HPLC-MS)或者通过高效液相色谱(HPLC)和荧光检测可测得这些含量的式(P-4)的化合物；通过高效液相色谱和荧光检测，可以测得这些含量的式(P-6)的化合物。由于这些物质的存在，监控药物的纯度是重要的，本发明还公开了用于检测这些物质存在的方法。
                         实施例
给出下列制备方法和实施例，使那些本领域的熟练技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。不应该认为这些实施例限制着本发明的范围，它们仅仅是本发明的说明和示范。
                         实施例1
                      式(Ea)的化合物1A.于室温下，在纯净的原甲酸三乙酯(22ml，0.20mol)中把次膦酸晶体(8.4g，0.13mol)搅拌90分钟。然后通过套管把它转移到已冷却至0℃10分钟、搅拌过的异丁基丙烯酸乙酯(8g，0.036mol)和四甲基胍(4.5ml，0.036mol)的溶液中。除去冰浴，把反应混合物搅拌4小时。用200ml二乙醚稀释混合物，用1N HCl(100ml)、水(4×100ml)和盐水(100ml)洗涤溶液，并于硫酸镁上干燥。把混合物旋转气化，生成8.15g浅黄色油状的2-(乙氧基)膦甲基-4-甲基戊酸乙酯，质谱(MS)：349(M-H2O)+。1B.以类似的方法，制备以下式(Ea)的化合物：
2-(乙氧基)膦甲基-5-苯基戊酸乙酯；
2-(乙氧基)膦甲基-4-苯基丁酸乙酯；
2-(乙氧基)膦甲基-3-苯基丙酸乙酯；
2-(乙氧基)膦甲基-3-环己基丙酸乙酯；以及
2-(乙氧基)膦甲基戊酸乙酯。
                         实施例2
                     式(Eb)的化合物2A.把粗的2-(乙氧基)膦甲基-4-甲基戊酸乙酯(26g)溶于600mlTHF/CH2Cl2(50/50)中，冷却至0℃。再向溶液中加入二异丙基乙胺(32ml)和90.8ml 2-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，在加入多聚甲醛(5.5g)之前，把所得到的混合物搅拌20分钟。把溶液调整至室温，并于37℃下加热18小时。通过蒸发除去溶剂，把得到的油溶于200ml乙酸乙酯中。用50ml 1N HCl(2次)、50ml盐水(2次)洗涤该溶液，在MgSO4上干燥，过滤并蒸发，产生19.3g淡黄色油状的2-(乙氧基)(羟甲基)膦甲基-4-甲基戊酸乙酯，质谱(MS)：281.2(MH+)。2B.以类似的方法，制备以下式(Eb)的化合物：
2-(乙氧基)(羟甲基)膦甲基-5-苯基戊酸乙酯；
2-(乙氧基)(羟甲基)膦甲基-4-苯基丁酸乙酯；
2-(乙氧基)(羟甲基)膦甲基-3-苯基丙酸乙酯；
2-(乙氧基)(羟甲基)膦甲基-3-环己基-丙酸乙酯；以及
2-(乙氧基)(羟甲基)膦甲基戊酸乙酯。
                          实施例3
                       式(Ec)的化合物3A.把2-(乙氧基)(羟甲基)膦甲基-4-甲基戊酸乙酯(5g)溶于20mlCH2Cl2，并冷却至-20℃(一式两份)。向溶液中滴加甲磺酰氯(1.5ml)和三乙胺(3.0ml)。15分钟后，除去冰浴，将反应在室温下放置3.5小时。再用10ml冷的2％HCl、10ml NaHCO3(饱和的)、10ml盐水洗涤每一溶液，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，生成12.8g(总产率)的2-(乙氧基)(甲磺酰氧甲基)膦甲基-4-甲基戊酸乙酯。3B.以类似的方法，但用对甲苯磺酰氯替代甲磺酰氯，制备2-(乙氧基)-(对甲苯磺酰氧甲基)膦甲基-4-甲基-戊酸乙酯。3C.以类似的方法，制备以下的式(Ec)的化合物：
2-(乙氧基)(甲磺酰氧甲基)膦甲基-5-苯基戊酸乙酯；
2-(乙氧基)(甲磺酰氧甲基)膦甲基-4-苯基丁酸乙酯；
2-(乙氧基)(甲磺酰氧甲基)膦甲基-3-苯基丙酸乙酯；
2-(乙氧基)(甲磺酰氧甲基)膦甲基-3-环己基丙酸乙酯；
2-(乙氧基)(甲磺酰氧甲基)膦甲基-戊酸乙酯；
2-(乙氧基)(对甲苯磺酰氧甲基)膦甲基-5-苯基戊酸乙酯；
2-(乙氧基)(对甲苯磺酰氧甲基)膦甲基-4-苯基丁酸乙酯；
2-(乙氧基)(对甲苯磺酰氧甲基)膦甲基-3-苯基丙酸乙酯；
2-(乙氧基)(对甲苯磺酰氧甲基)膦甲基-3-环己基丙酸乙酯；以及
2-(乙氧基)(对甲苯磺酰氧甲基)膦甲基-戊酸乙酯。
                           实施例4
                        式(Ee)的化合物4A.在0℃下，把氢化钠(1.52g，(60％))和2-喹啉硫醇(6g)一起在50ml DMF中搅拌。在最初的H2放出平息后，于室温下，把混合物搅拌2.5小时。然后把混合物冷却至0℃，通过套管加入溶于10ml DMF中的2-(乙氧基)(甲磺酰氧甲基)膦甲基-4-甲基戊酸乙酯(12.8g)，然后把得到的混合物搅拌18小时，缓慢加温至室温。通过蒸发除去DMF，把残余物溶于50ml乙酸乙酯，并用50ml H2O(2次)和盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，生成黄色半固体物。通过用10％乙酸乙酯/己烷至80％乙酸乙酯/己烷快速色谱法纯化溶液，生成10g 2-(乙氧基)(喹啉-2-基硫代甲基)-膦甲基-4-甲基戊酸乙酯(比移值Rf0.35，80％乙酸乙酯/己烷)，MS：424.1(MH+)。4B.以相似的方法，但用1-萘硫酚、2-萘硫酚或硫代苯酚代替2-喹啉硫醇，制备以下的式(Ee)的化合物：
2-(乙氧基)(萘-1-基硫代甲基)膦甲基-4-甲基戊酸乙酯；
2-(乙氧基)(萘-2-基硫代甲基)膦甲基-4-甲基戊酸乙酯；和
2-(乙氧基)(苯基硫代甲基)膦甲基-4-甲基戊酸乙酯。
4C.以相似的方法，制备以下的式(Ee)的化合物：
2-(乙氧基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-5-苯基戊酸乙酯；
2-(乙氧基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-4-苯基丁酸乙酯；
2-(乙氧基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-3-苯基丙酸乙酯；
2-(乙氧基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-3-环己基丙酸乙酯；
2-(乙氧基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-戊酸乙酯；
2-(乙氧基)(萘-1-基硫代甲基)膦甲基-5-苯基戊酸乙酯；
2-(乙氧基)(萘-1-基硫代甲基)膦甲基-4-苯基丁酸乙酯；
2-(乙氧基)(萘-1-基硫代甲基)膦甲基-3-苯基丙酸乙酯；
2-(乙氧基)(萘-1-基硫代甲基)膦甲基-3-环己基丙酸乙酯；
2-(乙氧基)(萘-1-基硫代甲基)膦甲基-戊酸乙酯；
2-(乙氧基)(萘-2-基硫代甲基)膦甲基-5-苯基戊酸乙酯；
2-(乙氧基)(萘-2-基硫代甲基)膦甲基-4-苯基丁酸乙酯；
2-(乙氧基)(萘-2-基硫代甲基)膦甲基-3-苯基丙酸乙酯；
2-(乙氧基)(萘-2-基硫代甲基)膦甲基-3-环己基丙酸乙酯；
2-(乙氧基)(萘-2-基硫代甲基)膦甲基-戊酸乙酯；
2-(乙氧基)(苯基硫代甲基)膦甲基-5-苯基戊酸乙酯；
2-(乙氧基)(苯基硫代甲基)膦甲基-4-苯基丁酸乙酯；
2-(乙氧基)(苯基硫代甲基)膦甲基-3-苯基丙酸乙酯；
2-(乙氧基)(苯基硫代甲基)膦甲基-3-环己基丙酸乙酯；和
2-(乙氧基)(苯基硫代甲基)膦甲基-戊酸乙酯。
                            实施例5
                         式(E)的化合物5A.把2-(乙氧基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-4-甲基戊酸乙酯(4.5g)溶于100ml THF，12.5ml 2N NaOH和足够的甲醇一起加入以使溶液均匀。18小时后，通过蒸发除去THF，用50ml H2O稀释残余物，并用50ml乙酸乙酯洗涤。把水相酸化至pH4，用50ml乙酸乙酯(2次)萃取产物。用20ml盐水洗去乙酸乙酯，用MgSO4干燥并蒸发，生成3.8g黄色油状的2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-4-甲基戊酸，MS：368(MH+)。5B.以类似的方法，制备以下的式(E)的化合物：
2-(羟基)(萘-1-基硫代甲基)膦甲基-4-甲基戊酸；
2-(羟基)(萘-2-基硫代甲基)膦甲基-4-甲基戊酸；和
2-(羟基)(苯基硫代甲基)膦甲基-4-甲基戊酸。5C.以类似的方法，制备以下的式(E)的化合物：
2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-5-苯基戊酸；
2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-4-苯基丁酸；
2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-3-苯基丙酸；
2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-3-环己基丙酸；
2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-戊酸；
2-(羟基)(萘-1-基硫代甲基)膦甲基-5-苯基戊酸；
2-(羟基)(萘-1-基硫代甲基)膦甲基-4-苯基丁酸；
2-(羟基)(萘-1-基硫代甲基)膦甲基-3-苯基丙酸；
2-(羟基)(萘-1-基硫代甲基)膦甲基-3-环己基丙酸；
2-(羟基)(萘-1-基硫代甲基)膦甲基-戊酸；
2-(羟基)(萘-2-基硫代甲基)膦甲基-5-苯基戊酸；
2-(羟基)(萘-2-基硫代甲基)膦甲基-4-苯基丁酸；
2-(羟基)(萘-2-基硫代甲基)膦甲基-3-苯基丙酸；
2-(羟基)(萘-2-基硫代甲基)膦甲基-3-环己基丙酸；
2-(羟基)(萘-2-基硫代甲基)膦甲基-戊酸；
2-(羟基)(苯基硫代甲基)膦甲基-5-苯基戊酸；
2-(羟基)(苯基硫代甲基)膦甲基-4-苯基丁酸；
2-(羟基)(苯基硫代甲基)膦甲基-3-苯基丙酸；
2-(羟基)(苯基硫代甲基)膦甲基-3-环己基丙酸；和
2-(羟基)(苯基硫代甲基)膦甲基-戊酸。
                       实施例6
                 式(E)的化合物的拆分
把2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-4-甲基戊酸(53g)溶于50ml热的乙醇(无水的)，并加入4.2g(-)-辛可尼定。室温下30分钟后，盐开始沉淀出来。用箔盖上烧瓶，使其放置2天。再通过吸滤除去盐，蒸发滤液成黄色泡沫。把盐和滤液分别溶于100ml乙酸乙酯，在将pH维持在4以上时，依次用1％HCl洗涤除去辛可尼定。把两种溶液分别在MgSO4上干燥、蒸发，生成2.4g单一的一种立体异构体，[α]D 24＝+10.68°[在甲醇(2ml)中含9.73mg]和2.5g单一的另一种立体异构体，[α]D 24＝-8.70°[在甲醇(2ml)中含9.88mg]。
                              实施例7
                     式(B)的化合物7A.向冷的(0℃)4-乙酰氨基苯磺酰氯(4.0g，17mmol)溶于CH2Cl2(40ml)的溶液中加入吡啶(1.7ml，20mmol)和DMAP(209mg，1.7mmol)。(得到透明的溶液)。在0℃下，把无水甲胺鼓泡通入溶液1小时，于25℃下把溶液搅拌2小时。用1M NaOH(3×15ml)萃取溶液，于0℃下用3M HCl把合并的萃取物调节至pH6。把沉淀出来的松散的白色晶体状的产物过滤并用冷水洗涤，得到3.2g(82％)4-乙酰氨基-N-甲基苯磺酰胺：1H核磁共振(1HNMR)(300MHz，甲醇)δ2.35(s，3H)，2.70(s，3H)，7.96(s，4H)。7B.在氩气中把4-乙酰氨基-N-甲基苯磺酰胺(3.2g，14mmol)和100ml1M HCl的混合物回流加热3小时。冷却至25℃后，加入CH2Cl2(10ml)，于0℃下用1M NaOH中和水相。分离水相，用CH2Cl2萃取(2×25ml)。用盐水(10ml)洗涤合并的有机相、干燥(Na2SO4)，并浓缩得到1.5g(58％)无色固体状的式(B)的化合物(R4为N-甲基磺酰胺)：1H NMR(300MHz，甲醇)δ2.46(s，3H)，6.67-6.72(AA1XX1的AA1部分，2H)，7.48-7.52(AA1XX1的XX1部分，2H)。
                              实施例8
                          式(C)的化合物
8A.分批向冷的(0℃)N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸(1.4g，6.3mmol)和HOBT(1.5g，9.8mmol)溶于DMF(30ml)的溶液中加入EDCI(2.5g，14mmol)。于0℃下搅拌1小时后，用4-氨基苯甲酸甲酯(1.09ml，68mmol)和DMAP(0.32g，2.6mmol)处理得到的溶液。于25℃下搅拌24小时后，真空除去DMF。把残余物溶于CH2Cl2，用饱和的NaHCO3溶液，1MHCl(2次)和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥，真空浓缩，得到粗产物，通过在SiO2(20％乙酸乙酯/己烷洗脱液)快速色谱将其纯化。得到1.0g(85％)泡沫状固体的N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺，质谱(快速原子轰击)[MS(FAB)]363(M-H)+。8B.以类似的方法，制备以下的式(C)的化合物：
N-叔丁氧羰基-L-色氨酸-N′-苯甲基甲酰胺；
N-叔丁氧羰基-L-色氨酸-N′-苯基甲酰胺；
N-叔丁氧羰基-L-色氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-叔丁氧羰基-L-色氨酸-N′-(4-乙氧羰基苯基)甲酰胺；
N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸-N′-(4-(N″-甲氨基磺酰基)苯基)-甲酰胺；
N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-叔丁氧羰基-L-甲硫氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸-N′-(3-乙氧羰基苯基)甲酰胺；
N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸-N′-(2-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸-N′-(4-(1-甲基乙氧基)羰基苯基)-甲酰胺；
N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸-N′-(氨基磺酰基苯基)甲酰胺；
N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸-N-(4-甲氧羰基甲基苯基)甲酰胺；
N-叔丁氧羰基-L-吡啶-3-基-丙氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-叔丁氧羰基-L-环己基甘氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-叔丁氧羰基-L-邻苄基苏氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-叔丁氧羰基-L-叔亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸-N′-(4-氰基苯基)甲酰胺；
N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸-N′-(4-(N″-(2-二甲基氨基乙基-氨基甲酰基))甲酰胺；和
N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸-N′-(4-(N″-(3-二甲基氨基丙基)氨基甲酰基)苯基)甲酰胺。8C.以类似的方法，制备以下的式(C)的化合物：
N-叔丁氧羰基-L-色氨酸-N′-(4-硝基苯基)甲酰胺；
N-叔丁氧羰基-L-色氨酸-N′-(4-氨基苯基)甲酰胺；
N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸-N′-(4-甲磺酰苯基)甲酰胺；
N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸-N′-(4-乙磺酰苯基)甲酰胺；和
N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸-N′-(4-四唑基苯基)甲酰胺。
                     实施例9
                 式(D)的化合物9A.向冷的(0℃)干CH2Cl2(10ml)中的N  叔丁氧羰基-L-亮氨酸-N′-苯基甲酰胺(3.4g，11mmol)的溶液中加入TFA(2ml)。把溶液在25℃下搅拌6小时，并于真空中浓缩。将残余物在CH2Cl2和H2O中分配，于0℃下用饱和K2CO3溶液碱化水层。分离有机相，用CH2Cl2萃取水层3次。用盐水洗涤合并的有机层，并在Na2SO4上干燥。浓缩得到L-亮氨酸-N′-苯基甲酰胺。9B.以类似的方法，制备以下化合物：
L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
L-色氨酸-N′-苯基甲基甲酰胺；
L-色氨酸-N′-苯基甲酰胺；
L-色氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
L-色氨酸-N′-(4-乙氧羰基苯基)甲酰胺；
L-亮氨酸-N′-(4-(N″-甲基氨基磺酰基)苯基)甲酰胺；
L-丙氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
L-甲硫氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
L-亮氨酸-N′-(3-乙氧羰基苯基)甲酰胺；
L-亮氨酸-N′-(2-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
L-亮氨酸-N′-(4-(1-甲基乙氧基)羰基苯基)甲酰胺；
L-亮氨酸-N′-((氨基磺酰基)苯基)甲酰胺；
L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基甲基苯基)甲酰胺；
L-吡啶-3-基-丙氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
L-螺环戊基甘氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
L-环己基甘氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
L-异亮氨酸-N ′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
L-邻苄基苏氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
L-叔亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
L-亮氨酸-N′-(4-氰基苯基)甲酰胺；
L-亮氨酸-N′-(4-N″-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基)苯基)甲酰胺；和
L-亮氨酸-N′-(4-N″(3-二甲基氨基丙基)氨基甲酰基)苯基)甲酰胺。9C.以类似的方法，制备以下的式(D)的化合物：
L-色氨酸-N′-(4-硝基苯基)甲酰胺；
L-色氨酸-N′-(4-氨基苯基)甲酰胺；
L-亮氨酸-N′-(4-甲基磺酰基苯基)甲酰胺；
L-亮氨酸-N′-(4-乙基磺酰基苯基)甲酰胺；以及
L-亮氨酸-N′-(4-四唑基苯基)甲酰胺。
                  实施例10
               式(Ia)的化合物10A.向冷的(0℃)THF(6ml)中的2-(羟基)(喹啉-2-基-硫代甲基)膦甲基-4-甲基戊酸(0.20g，0.54mmol)的溶液中，加入l，l′-羰基二咪唑(0.12g，0.7mmol。把混合物在0℃下搅拌75分钟，再用L-色氨酸-N′-(4-乙氧羰基苯基)甲酰胺(0.22g，0.62mmol)处理，并于25℃下搅拌15小时。蒸发THF，把残余物溶于乙酸乙酯(60ml。用H2O(10ml)、盐水(10ml)洗涤，并于MgSO4上干燥。用乙腈梯度和50mM NH4OAc(乙酸铵)缓冲液进行反相高效液相色谱后，浓缩得到30mg灰白色固体状的N-(2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-4-甲基戊酰基)-L-色氨酸-N′-(4-乙氧羰基苯基)甲酰胺；质谱(快速原子轰击)(FAB)701(M-H)+(非对映体的混合物)。10B.以类似的方法，制备以下的式(Ia)的化合物：
N-(2-(羟基)(喹啉-2-基-硫代甲基)膦甲基-4-甲基戊酰基)-L-色氨酸-N′(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺，MS(FAB)687(M+H)+；
N-(2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-4-甲基戊酰基)-L-丙氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺，MS(FAB)572(M+H)+；
N-(2-(羟基)(喹啉-2  基硫代甲基)膦甲基-4-甲基戊酰基)-L-甲硫氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺，MS(FAB)632(M+H)+；
N-(2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-4-甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺，MS(FAB)614(M+H)+；
N-(2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-4-甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(3-乙氧羰基苯基)甲酰胺，
1H NMR(300MHz，甲醇)δ0.73-1.01(m，12H)，1.28-2.00(m，14H)，2.4-3.61(m，2H)，4.27-4.45(m，3H)，7.23-7.44(m，3H)，7.65-7.98(m，6H)，8.29(s，0.5H)，8.50(s，0.5H)；
N-(2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-4-甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(2-甲氧羰基苯基)甲酰胺，
1H NMR(300MHz，甲醇)δ0.78-0.99(m，13H)，1.3-2.4(m，7H)，2.90-3.05(m，1H)，3.5-3.75(m，2H)，3.89，3.90，3.94(3s，3H总数)，4.35-3.50(m，1H)，7.05-8.10(m，11H)，8.32，8.55，8.60(3d，J＝8.7，1H)；
N-(2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-4-甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(1，1-二甲基-乙氧羰基苯基)甲酰胺，MS(FAB)642(MH)+；
N-(2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-4-甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-氨基磺酰基-苯基)甲酰胺，
1H NMR(300MHz，甲醇)δ0.76(d，J＝6.5，3H)，0.81(d，J＝6.5，3H)，0.85-1.1(m，7H)，1.2-2.1(m，7H)，2.92-2.95(m，1H)，3.45-3.70(m，2H)，4.35-4.45(m，1H)，7.28(d，J＝8.7，1H)，7.45(t，J＝8.7，1H)，7.68(t，J＝8.7，1H)，7.7-7.8(m，3H)，7.87(d，J＝8.7，1H)，7.95-8.1(m，3H)；
N-(2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-4-甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基甲基苯基)甲酰胺，MS(FAB)628(MH)+。10C.以类似的方法，制备了以下式(Ia)的化合物：
N-(2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-5-苯基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-4-苯基丁酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-3-苯基丙酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-3-环己基丙酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(2-(羟基)(萘-1-基硫代甲基)膦甲基-5-苯基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基-苯基)甲酰胺；
N-(2-(羟基)(萘-1-基硫代甲基)膦甲基-4-苯基丁酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基-苯基)甲酰胺；
N-(2-(羟基)(萘-1-基硫代甲基)膦甲基-3-苯基丙酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基-苯基)甲酰胺；
N-(2-(羟基)(萘-1-基硫代甲基)膦甲基-3-环己基丙酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基-苯基)甲酰胺；
N-(2-(羟基)(萘-1-基硫代甲基)膦甲基-戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基-苯基)甲酰胺；
N-(2-(羟基)(萘-2-基硫代甲基)膦甲基-5-苯基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(2-(羟基)(萘-2-基硫代甲基)膦甲基-4-苯基丁酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(2-(羟基)(萘-2-基硫代甲基)膦甲基-3-苯基苯酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基-苯基)甲酰胺；
N-(2-(羟基)(萘-2-基硫代甲基)膦甲基-3-环己基丙酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(2-(羟基)(萘-2-基硫代甲基)膦甲基-戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基-苯基)甲酰胺；
N-(2-(羟基)(苯基硫代甲基)膦甲基-5-苯基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(2-(羟基)(苯基硫代甲基)膦甲基-4-苯基丁酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(2-(羟基)(苯基硫代甲基)膦甲基-3-苯基丙酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基-苯基)甲酰胺；
N-(2-(羟基)(苯基硫代甲基)膦甲基-3-环己基丙酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；以及
N-(2-(羟基)(苯基硫代甲基)膦甲基-戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基-苯基)甲酰胺。10D.在25℃下，把N-(2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)-膦甲基-4-甲基戊酰基)-L-色氨酸-N′-(4-甲氧羰基-苯基)甲酰胺溶于THF(2ml)和1M NaOH(1ml)中形成的溶液搅拌24小时。蒸发有机溶剂，把残余物溶于乙酸乙酯/H2O。用1M HCl酸化水相，用乙酸乙酯2次萃取分离的水相。以盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并浓缩成27mg黄色粉末状的N-(2-(羟基)-(喹啉-2-基硫代甲基)-膦甲基-4-甲基戊酰基)-L-色氨酸-N′-(4-羧基苯基)-甲酰胺。10E.以类似的方法，但以N-(2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)膦甲基-4-甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧基-羰基苯基)甲酰胺(30mg，0.048mmol)为原料，在用乙酸乙酯研制后，得到10mg半固体状的N-(2-(羟基)(喹啉-2-基硫代甲基)-膦甲基-4-甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-羧基苯基)-甲酰胺；
1H NMR(300MHz，甲醇)0.81-1.02(m，12H)，1.1-2.3(m，10H)，2.82-3.00(m，1H)，3.49，3.56(2s，2H)，3.5-3.8(m，2H)，4.45-4.55(m，1H)，7.09(d，J＝8.2，1H)，7.19(d，J＝8.2，1H)，7.45(t，J＝8.2，1H)，7.45-7.6(m，3H)，7.65-7.80(m，1H)，7.82-7.98(m，2H)，8.10-8.20(m，1H)。
                        实施例11
                     式(Fa)的化合物11A.向25℃水浴中的4-甲基戊酸(25g，0.215mmol)中缓慢加入亚硫酰氯(20.4ml，1.3g)。然后在50℃下，在氩气中把混合物加热3小时(直至气体发出已经停止)。在大气压下蒸馏粗的反应混合物，得到4-甲基戊酰氯(25.3g，87.3％)，沸点(b.p.)143℃。11B.以类似的方法，但用5-苯基戊酸(5g)替代4-甲基戊酸，制得无色液体状的5-苯基戊酰氯(4.4g)，b.p.91°-93℃。
                        实施例12
                     式(Fb)的化合物12A.在室温下，在氩气中，向甲苯(200ml)中的60％NaH(836mg，1.5当量)的悬浮液中分批加入L-(+)-2，10-(2-莰酮)磺内酰胺(3.0g，13.9mmol)。在室温下把混合物剧烈搅拌1小时。在0℃下向溶液中小心滴加4  甲基戊酰氯。于室温下把反应物搅拌3小时后，用10ml水停止反应，并加入70ml醚。先用0.5N HCl(2×50ml)洗涤反应混合物，再用5％K2CO3(3×50ml)、最后用盐水(1×50ml)洗涤。在MgSO4上干燥有机层、过滤、蒸发使之干燥。通过柱色谱层析(1∶6 乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液)得到N-4-甲基戊酰基-L-(+)-2，10-(2-莰酮)磺内酰胺(3.39g，78％)。12B.以类似的方法，但用适宜的氯化物替代4-甲基戊酰氯，制备以下的式(Fb)的化合物：
N-3-苯基丙酰基-L-(+)-2，10-(2-莰酮)磺内酰胺，MS：347(M+)；
N-5-苯基戊酰基-L-(+)-2，10-(2-莰酮)磺内酰胺，MS：375(M+)；
N-戊酰基-L-(+)-2，10-(2-莰酮)磺内酰胺，MS：300(M+H)+。
                        实施例13
                    式(Fc)的化合物13A.在-78℃下、于氩气中，5分钟内向75ml干THF中的N-4-甲基戊酰基-L-(+)-2，10-(2-莰酮)磺内酰胺(3.39g，10.8mmol)的溶液中滴加NaN(TMS)2[1.0M(溶于THF)，11.34ml，1.05当量]。在-78℃下搅拌1小时后，向混合物中加入六甲基磷酰胺(5ml)，再加入溴乙酸叔丁酯(5.2ml，3当量)，再一次加入400mg碘化四丁基铵。于-78℃，氩气中把所得的溶液保存过夜。第二天早晨，用水(100ml)停止反应，然后用醚(3×100ml)萃取。用盐水洗涤合并的醚层，再于Na2SO4上干燥、过滤并浓缩。通过柱色谱(5∶95乙酸乙酯/石油醚-10∶90 乙酸乙酯/石油醚用作洗脱液)，产生N-(4-甲基-2-叔丁氧羰基甲基)戊酰基-L-(+)-2，10-(2-莰酮)磺内酰胺(4g，86.5％)。13B.以类似的方法，但用适宜的式(Fb)的化合物替代N-4-甲基戊酰基-L-(+)-2，10-(2-莰酮)磺内酰胺，制备以下的式(Fc)的化合物：
N-(3-苯基-2-叔丁氧羰基甲基)丙酰基-L-(+)-2，10-(2-莰酮)磺内酰胺，MS：461(M+)；
N-(5-苯基-2-叔丁氧羰基甲基)戊酰基-L-(+)-2，10-(2-莰酮)磺内酰胺，MS：490.1(M+H)+；
N-(2-叔丁氧羰基甲基)戊酰基-L-(+)-２，10-(2-莰酮)磺内酰胺,MS：414(M+H)+。                          实施例14
                    式(F)的化合物14A.在0℃下、氩气中向搅拌过的50％THF(150ml)水溶液中的N-(4-甲基-2-叔丁氧羰基甲基)-戊酰基-L-(+)-2，10-(2-莰酮)磺内酰胺(5.45g，12.7mmol)溶液中加入LiOH·H2O晶体(2.14g，4当量)，然后加入30％H2O2(11.5ml)。接着除去冰浴，在得到的乳液变澄清前搅拌3小时。在35℃、减压条件下，除去大部分THF。再加入CH2Cl2(150ml)，并搅拌加入4N HCl至pH＝2。加入NaCl后，再用CH2Cl2(3×150ml)萃取水层。在35℃、减压下除去CH2Cl2，再把残余物溶于乙酸乙酯(150ml)。然后用5％K2CO3(3×150ml)萃取该溶液，把结合的萃取物用醚(50ml)洗涤。接着向水层中加入CH2Cl2，并搅拌加入NaCl，用CH2Cl2(3×70ml)萃取水层，在Na2SO4上干燥合并的萃取物，过滤并浓缩，产生无色油状的(2R)-4-甲基-2-叔丁氧羰基甲基-戊酸(2.95g，定量产率)。14B.以类似的方法，但用适宜的式(Fc)的化合物替代N-(4-甲基-2-叔丁氧羰基甲基)戊酰基-L-(+)-2，10-(2-莰酮)磺内酰胺，制备以下的式(F)的化合物：
(2R)-3-苯基-2-叔丁氧羰基甲基-丙酸，
MS：265(M+H)+；
(2R)-5-苯基-2-叔丁氧羰基甲基-戊酸，
MS：293.1(M+H)+；
(2R)-2-叔丁氧羰基甲基-戊酸，
(无色油，1.09g)。14C.把(2R)-3-苯基-2-叔丁氧羰基甲基-丙酸(55mg)溶于冰乙酸(20ml)中，并在乙酸中加入PtO2(25mg)。然后把烧杯放入帕尔高压气体贮罐(ParrBomb)中，抽真空，并充入100磅/平方英寸的H2。搅拌3天后，把混合物通过1cm硅藻土(Celite)床吸滤。再把滤液浓缩成黄色油，(2R)-3-环己基-2-叔丁氧羰基甲基-丙酸(56mg)，MS：269.5(M-H)+。
                        实施例15
                     式(Ib)的化合物
15A.向4-甲基-2-叔丁氧羰基-甲基戊酸(0.28g，1.2mmol)溶于含有HOBT(0.22g，1.8mmol)DMF(5ml)形成的溶液中加入EDCI(0.31g，1.8mmol)。于0℃下搅拌混合物1小时，再用L-环己基甘氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺(1.2mmol)和DMAP(27mg，0.24mmol)处理。于25℃下持续搅拌24小时，接着蒸发DMF。把残余物溶于CH2Cl2(20ml)，用1M HCl(10ml)、饱和的NaHCO3(10ml)、盐水(10ml)洗涤该溶液，并把它于Na2SO4上干燥。真空中浓缩得到一种油，这种油通过利用20％乙酸乙酯/己烷作洗脱液在SiO2上进行快速色谱而纯化。得到0.22g(22％)固体状的N-(4-甲基-2-叔丁氧羰基甲基-戊酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺，MS(FAB)503(MH)+。15B.以类似的方法，制备以下化合物：
N-(4-甲基-2-叔丁氧羰基甲基戊酰基)-L-吡啶-3-基丙氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(4-甲基-2-叔丁氧羰基甲基戊酰基)-L-邻苄基-苏氨酸-N′-(4-甲氧羰基甲基苯基)甲酰胺；
N-(4-甲基-2-叔丁氧羰基甲基戊酰基)-L-异亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(4-甲基-2-叔丁氧羰基甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(4-甲基-2-叔丁氧羰基甲基戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(4-甲基-2-叔丁氧羰基甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-氰基苯基)甲酰胺；
N-(4-甲基-2-叔丁氧羰基甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(N″-(3-二甲基氨基丙基)氨基甲酰基)苯基)-甲酰胺；
N-(4-甲基-2-叔丁氧羰基甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(N″-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基)苯基)-甲酰胺；
N-(4-甲基-2-叔丁氧羰基甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-氨基磺酰基苯基)甲酰胺；
N-(4-甲基-2-叔丁氧羰基甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲基氨基磺酰基苯基)甲酰胺；
N-(2-叔丁氧羰基甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(3-苯基-2-叔丁氧羰基甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(3-环己基-2-叔丁氧羰基甲基丙酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(4-苯基-2-叔丁氧羰基甲基丁酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；和
N-(5-苯基-2-叔丁氧羰基甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺。
                              实施例16
                           式(Ic)的化合物16A.向冷的(0℃)CH2Cl2(2ml)中的N-(4-甲基-2-叔丁氧羰基甲基戊酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺(70mg，0.14mmol)溶液中加入TFA(0.5ml)。于25℃下搅拌5小时后，在真空中浓缩溶液，通过用乙腈梯度和50mM NH4OAc缓冲液反相高效液相色谱法纯化产物，得到44mg(71％)白色固体状的N-(4-甲基-2-羧甲基戊酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺，MS(FAB)445(M-H)-。16B.以类似的方法，制备以下化合物：
N-(4-甲基-2-羧甲基戊酰基)-L-异亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺，
MS(FAB)419(M-H)-；
N-(4-甲基-2-羧甲基戊酰基)  L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺，
MS(FAB)419(M-H)-；
N-(4-甲基-2-羧甲基戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(4-甲基-2-羧甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-氰基苯基)甲酰胺，
1H NMR(300MHz，甲醇)δ0.84-0.99(m，12H)，1.15-1.82(m，6H)，2.36-2.41(m，1H)，2.52-2.65(m，1H)，2.8-2.95(m，1H)，4.49-4.54(m，1H)，7.4-7.9(m，4H)；
N-(4-甲基-2-羧甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-氨基磺酰基苯基)甲酰胺，
1H NMR(300MHz，甲醇)δ0.85-1.00(m，12H)，1.1-1.3(m，2H)，1.52-1.85(m，4H)，2.31-2.95(m，3H)，4.49-4.55(m，1H)，7.75-7.91(m，4H)；
N-(4-甲基-2-羧甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲基-氨基磺酰基苯基)甲酰胺，MS(FAB)459(M-H)-；
N-(2-羧甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺，MS(FAB)405(M-H)-；
N-(3-苯基-2-羧甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺，MS(FAB)455(M+H)+；
N-(3-环己基-2-羧甲基丙酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺，MS(FAB)459(M-H)-；
N-(4-苯基-2-羧甲基丁酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺，MS(FAB)467(M-H)-；
N-(4-苯基-2-羧甲基丁酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(4-苯基-2-羧甲基丁酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(5-苯基-2-羧甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺，MS(FAB)481(M-H)-；以及
N-(4-甲基-2-羧甲基戊酰基)-L-邻-苄基苏氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺，MS(FAB)497(M-H)-。16C.以类似的方法，但用醚研制粗产物，然后倾析醚，产生以下作为TFA盐的化合物：
N-(4-甲基-2-羧甲基戊酰基)-L-吡啶-3-基丙氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺，
MS(FAB)456(M+H)+；
N-(4-甲基-2-羧甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-N″-(3-二甲基氨基丙基)氨基甲酰基)苯基)甲酰胺，MS(FAB)491(M+H)+；以及
N-(4-甲基-2-羧甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(N″-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基)苯基)-甲酰胺，
MS(FAB)491(M+H)+。16D.在1大气压下，将乙酸乙酯/THF(1∶1，25ml)中的N-(4-甲基-2-叔丁氧羰基甲基-戊酰基)-L-邻-苄基苏氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺(60mg)和Pd/C的混合物氢化过夜。通过硅藻土过滤，浓缩滤液，用醚/乙烷研制残余物，生成N-(4-甲基-2-叔丁氧羰基甲基-戊酰基)-L-苏氨酸-N′-(4-甲氧羰基-苯基)甲酰胺，MS(FAB)407(M-H)-。
16E.按照A部分的方法，用以下化合物替代N-(4-甲基-2-叔丁氧羰基甲基-戊酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)-甲酰胺：
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-赖氨酸-N′-(4-(乙氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(苯基)戊酰基)-L-赖氨酸-N′-(4-(乙氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-(N∈-异丙基)赖氨酸-N′-(4-(乙氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-4-(苯基)丁酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(4-(N″，N″-二甲基氨基乙基氨基磺酰基)-苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(苯基)戊酰基)-L-(N，N′-二乙基胍基)赖氨酸-N′-(4-乙氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-(甲基硫代)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(3-(2-羟乙基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-二苯-4-基)戊酰基)-L-S((4-氰基苯基)甲基)青霉胺-N′-(苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(2-4-(氨基磺酰基)苯基乙基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(3-(吗啉-4-基)丙基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-(甲基氨基磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(4-((2-羟乙基)氨基磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(4-(N″，N″-二甲基氨基乙基氨基磺酰基)苯基)甲酰胺；和
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-((3-(吗啉-4  基)丙基)氨基磺酰基)苯基)甲酰胺。得到以下化合物：
N-(2R，S)-(N″-甲酰基-N″-羟基氨基)甲基-4-(甲基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺，MS：434.2(M-H)-388(M-HCO-OH)；
N-(2R-(N″-羟基氨基甲酰基)甲基-4-(甲基)戊酰基)-D，L-正缬氨酸-N′-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)甲酰胺，MS：478(M+H)+；
N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-赖氨酸-N′-(4-(乙氧羰基)苯基)甲酰胺，MS：588.3，(M+H)+；
N-(2R-羧甲基-5-(苯基)戊酰基)-L-赖氨酸 N′-(4-(乙氧羰基)苯基)甲酰胺，MS：512.3 ，(M+H)+；N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-(N-异丙基)赖氨酸-N′-(4-(乙氧羰基)苯基)甲酰胺， MS：630，(M+H)+；
N-(2R-羧甲基-4-(苯基)丁酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(4-(N″，N″-二甲基氨基乙基氨基磺酰基)-苯基)甲酰胺，MS：586(M+H)+；N-(2R-羧甲基-5-(苯基)戊酰基)-L-(N，N′-二乙基胍基)赖氨酸-N′-(4-(乙氧羰基)苯基)甲酰胺，MS：610.4，(M+H)+；
N-(2R-羧甲基)-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-(甲基硫代)苯基)甲酰胺，FAB-MS：(M+Na)+计算值：(Calc)569.2450实测值(found): 569.2461；
N-(2R-羧甲基-5-二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(3-(2-羟乙基)苯基)甲酰胺，FAB-MS(M+H)+计算值：545.3015；实测值：545.3021；
N-(2R-羧甲基-5-二苯-4-基)戊酰基)-L-S-((4-氰基苯基)甲基)青霉胺-N′-(苯基)甲酰胺，FAB-MS(M+H)+计算值：634.2740；实测值：634.2749；
N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(2-(4-氨基磺酰基)苯基乙基)甲酰胺，FAB-MS(M+H)+计算值：634.2951；实测值：634.2963；
N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(3-(吗啉-4-基)丙基)甲酰胺，FAB-MS(M+H)+计算值：578.3594；实测值：578.3583；
N-(2R-(羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-(甲基氨基磺酰基)苯基)甲酰胺，
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ9.73(br，s，1H)，7.91(d，2H，J＝9Hz)，7.79(d，2H，J＝9Hz)，7.56(d，2H，J＝8Hz)，7.25-7.45(m，6H)，7.19(d，2H，J＝8Hz)，4.48(d，1H，J＝9Hz)，2.38-3.00(m，9H)，1.43-1.72(m，4H)，1.04(s，9H)；
N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(4-((2-羟乙基)氨基磺酰基)苯基)甲酰胺，FAB-MS(M+Cs)+计算值：782.1876，实测值：782.1896；
N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(4-((2-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯基)甲酰胺，FAB-MS(M+Cs)+计算值：809.2349，实测值：809.2369；和
N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-((3-(吗啉-4-基)丙基)氨基磺酰基)苯基)甲酰胺：FAB-MS(M+H)+计算值：707.3478，实测值：707.3489。
                    实施例17
                 式(Id)的化合物
17A.把干DMF(20ml)中的N-(4-甲基-2-羧甲基苯基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺(0.28g，0.6mmol)和HOBT(0.12g)的溶液冷却至0℃，并用EDCI(0.32g)处理。于0℃下搅拌0.5小时后，加入邻-苄基胲(0.30ml)，使反应加温至25℃过夜。于真空中除去DMF，把残余物溶于CH2Cl2中，用5％HC1/5％NaHCO3和盐水洗涤，把溶液于Na2SO4上干燥。浓缩后，通过快速色谱(SiO2，R1＝0.6，10％甲醇/CH2Cl2)纯化产物。把含有各级分的产物通过与CH2Cl2研制再纯化，生成固体状的N-(4-甲基-2-(N″-苄氧基氨基甲酰基)甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺，熔点(mp)198-199℃。17B.以类似的方法，制备以下化合物：
N-(2-(N″-苄氧基氨基甲酰基)甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(4-苯基-2-(N″-苄氧基氨基甲酰基)甲基丁酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；以及
N-(4-甲基-2-(N″-苄氧基氨基甲酰基)甲基戊酰基)-L-色氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺。
17C.在50-60℃下、在THF(20ml)和甲醇(5ml)中，用1M NaOH(1.4ml)水解N-(4-甲基-2-(N″-苄氧基氨基甲酰基)-甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺(210mg)2小时。蒸发有机溶剂，将残余物溶解在水中，并用醚(2×10ml)洗涤。用10％HCl把水相酸化至pH2，并且用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物、干燥(Na2SO4)、浓缩，生成N-(4-甲基-2-(N″-苄氧基氨基甲酰基)-甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-羧基苯基)-甲酰胺(110mg)。
                    实施例18
                 式(Ie)的化合物18A.向N-(4-苯基-2-(N″-苄氧基氨基甲酰基)甲基丁酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺(25mg)溶于20ml甲醇和10ml THF的溶液中加入10％Pd/C(20mg)。把悬浮液氢化1小时，然后通过硅藻土吸滤。浓缩得到产物，将产物在硅胶(2.5％甲醇/CH2Cl2)纯化，得到8mg N-(4-苯基-2(N″-羟基氨基甲酰基)甲基丁酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺，MS(FAB)482(M-H)。18B.以类似的方法，制备以下化合物：
N-(4-甲基-2-(N″-羟基氨基甲酰基)甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-羧基苯基)甲酰胺；
N-(4-甲基-2-(N″-羟基氨基甲酰基)L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺，MS(FAB)436(M+H)+；
N-(2-(N″-羟基氨基甲酰基)甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺，MS(FAB)420(M-H)-；
N-(4-苯基-2-(N″-羟基氨基甲酰基)甲基丁酰基-L-叔亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(4-苯基-2-(N″-羟基氨基甲酰基)甲基丁酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(4-苯基-2-(N″-羟基氨基甲酰基)甲基丁酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(4-甲基-2-(N″-羟基氨基甲酰基)甲基戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(4-甲基-2-(N″-羟基氨基甲酰基)甲基戊酰基)-L-色氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺，MS(FAB)507(M-H)-；以及
N-(4-苯基-2-(N″-羟基氨基甲酰基)甲基丁酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺。18C.以类似的方法，制备以下化合物：
N-(3-苯基-2-(N″-羟基氨基甲酰基)甲基丙酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(5-苯基-2-(N″-羟基氨基甲酰基)甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；以及
N-(3-环己基-2-(N″-羟基氨基甲酰基)甲基丙酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺。
                    实施例19
                 式(Gb)的化合物19A.在30分钟内，向冷的(0℃)150ml乙醇中的异丁基丙二酸二乙酯(21.6g，0.1mol)形成的溶液中缓慢加入KOH(5.89g，0.1mol)溶液。在25℃下把该透明的溶液搅拌60小时。在减压下除去乙醇，并把固体残余物溶于50ml水中。用4M HCl把该水溶液酸化至pH2，用醚(2×50ml)萃取。在MgSO4上干燥合并的萃取物、蒸发，得到19.0g(100％)无色油状的异丁基丙二酸乙酯。19B.以类似的方法，制备以下式(Gb)的化合物：
叔丁基丙二酸乙酯；丙基丙二酸乙酯；苄基丙二酸乙酯；以及环己基甲基丙二酸乙酯。
                               实施例20
                         式(Gc)和(Gd)的化合物20A.在0℃向纯净的异丁基丙二酸乙酯(25g，0.13mol)中缓慢加入冰冷的二乙胺(15.1ml，0.15mol)。搅拌15分钟后，滴加甲醛水溶液(11.1ml，37％甲醛水溶液)，并把该混合物于25℃下搅拌3天。用40ml水中的20g K2CO3溶液处理反应物，并用醚(2×100ml)萃取。用盐水洗涤合并的醚层，在MgSO4上干燥，在20℃下在旋转汽化器上蒸发。把粗产物4-甲基-2-亚甲基戊酸乙酯(含有一些醚)溶于250ml无水乙醇中，用乙腈(250ml)、1M LiOH(9.7g溶于250ml水中，0.23mol)处理。搅拌过夜后，蒸发有机溶剂，并用乙酸乙酯萃取残余物(2×150ml)。用盐水洗涤结合的萃取物、干燥(MgSO4)、蒸发、得到10.5g无色油状的4-甲基-2-亚甲基戊酸。20B.以类似的方法，制备式(Gd)的下列化合物：
  4-苯基-2-亚甲基丁酸；3-环已基-2-亚甲基丙酸；5-苯基-2-亚甲基戊酸；2-亚甲基戊酸；以及3，3-二甲基-2-亚甲基丁酸。
                         实施例21
                       式(G)的化合物
在95℃下，在氩气中，把4-甲基-2-亚甲基戊酸(5.0g)和硫代乙酸(25ml)的混合物加热3天。蒸发过量的硫代乙酸，并把残余的油溶于乙酸乙酯(40ml)，用饱和的NaHCO3(3×40ml)萃取。把NaHCO3萃取物合并，并于0℃下用1M HCl酸化至pH2。用CH2Cl2(3×40ml)萃取水层，干燥(MgSO4)合并的有机相、蒸发，得到3.0g 4-甲基-2-乙酰硫代甲基-戊酸；
1H NMR(80MHz，CDCl3)δ0.95(d，J＝8.0，6H)，1.20-1.90(m，4H)，2.35(s，3H)，250-3.20(m，3H)，6.7(br，s，1H)。
                         实施例22
                       式(1f)的化合物22A.向含有HOBT(92mg，0.6mmol)和L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺(0.6mmol)的干DMF(15ml)中的4-甲基-2-乙酰基硫代甲基-戊酸(204mg，1.0mmol)溶液中，加入EDCI(345mg，1.8mmol)。在25℃下把该溶液搅拌过夜，然后于真空中除去DMF。把残余物溶于乙酸乙酯(35ml，用1MHCl、1MNaOH和盐水洗涤。在MgSO4上干燥、蒸发，得到半固体物，将半固体物在硅胶(乙酸乙酯1：石油醚2)上快速色谱，产生白色固体状的N-(4-甲基-2-乙酰基硫代甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺(190mg)。22B.以类似的方法，制备以下式(If)的化合物：
N-(5-苯基-2-乙酰基硫代甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(4-苯基-2-乙酰基硫代甲基丁酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(3-苯基-2-乙酰基硫代甲基丙酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(3-环己基-2-乙酰基硫代甲基丙酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(2-乙酰基硫代甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(5-苯基-2-乙酰基硫代甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-氨基羰基苯基)甲酰胺；
N-(4-苯基-2-乙酰基硫代甲基丁酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-羧基苯基)甲酰胺；
N-(3-苯基-2-乙酰基硫代甲基丙酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲基磺酰基苯基)甲酰胺；
N-(3-环己基-2-乙酰基硫代甲基丙酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-氨基甲酰基苯基)甲酰胺；
N-(2-乙酰基硫代甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-氰基苯基)甲酰胺；
N-(5-苯基-2-乙酰基硫代甲基戊酰基)-L-色氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(4-苯基-2-乙酰基硫代甲基丁酰基)-L-色氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(3-苯基-2-乙酰基硫代甲基丙酰基)-L-色氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(3-环己基-2-乙酰基硫代甲基丙酰基)-L-色氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；以及
N-(2-乙酰基硫代甲基戊酰基)-L-色氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺。
                     实施例23
                  式(Ig)的化合物23A.在0℃下，向甲醇(8ml)中的N-(4-甲基-2-乙酰基硫代甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基-苯基)甲酰胺(85mg，0.19mmol)溶液中，加入浓缩的HN4OH(0.4ml)。在0℃下搅拌5小时后，蒸发甲醇，加入乙醚(30ml)。用0.5M HCl、盐水洗涤该醚溶液，用MgSO4干燥。浓缩得到定量产率的白色泡沫状的N-(4-甲基-2-巯基甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基-苯基)甲酰胺，MS(FAB)407(M-H)-。23B.以类似的方法，制备以下式(Ig)的化合物：
N-(5-苯基-2-巯基甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(4-苯基- 2- 巯基甲基丁酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(3-苯基-2-巯基甲基丙酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(3-环己基-2-巯基甲基丙酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(2-巯基甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺。
N-(5-苯基-2-巯基甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-氨基羰基苯基)甲酰胺；
N-(4-苯基-2-巯基甲基丁酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-羧基苯基)甲酰胺；
N-(3-苯基-2-巯基甲基丙酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲基磺酰基苯基)甲酰胺；
N-(3-环己基-2-巯基甲基丙酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-氨基甲酰基)甲酰胺；
N-(2-巯基甲基戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-氰基苯基)甲酰胺；
N-(5-苯基-2-巯基甲基戊酰基)-L-色氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(4-苯基-2-巯基甲基丁酰基)-L-色氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(3-苯基-2-巯基甲基丙酰基)-L-色氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；
N-(3-环己基-2-巯基甲基丙酰基)-L-色氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺；以及
N-(2-巯基甲基戊酰基)-L-色氨酸-N′-(4-甲氧羰基苯基)甲酰胺。
                       实施例24式(Fc″)的化合物
于-95℃下氩气中，向50ml干THF中的6.48g(25.0mmol)N-(4-戊酰基)-4S-苯基甲基-2-噁唑烷酮溶液中用注射器以一定速率加入27.5ml(27.5mmol)THF中的1.0M六甲基二硅叠氮化钠(sodiumhexamethyIdisilazide)，使反应温度保持在-75℃下。于-80℃至-95℃下15分钟后，通过注射器在1分钟内加入5.65ml(6.83g，35mmol)的溴乙酸叔丁酯，该溴乙酸叔丁酯在用碱性氧化铝过滤后立即使用。在-90℃至-60℃下把溶液搅拌2小时，接着溶液在己烷(100ml)和稀的NaHSO4水溶液之间分配。用含有少量1M磷酸盐缓冲液(pH7)的饱和的NaCl水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。从75ml己烷中再结晶残余物，得到5.56g(60％)作为浅黄色针状体的N-(2R-叔丁氧羰基(甲基-4-戊酰基)-4S-苯甲基-2-噁唑烷酮，mp 75-76℃。元素分析：C21H27NO5的计算值：C，67.54；H，7.29；N，3.75；实测值：C，67.76；H，7.34；N，3.87。
                      实施例2R2为二苯基的式(Fc″-1)的化合物
在氩气气氛中，向10ml无水DMF中的4.75g(12.7mmol)N-(2R-叔丁氧羰基)-甲基-4-戊烯酰基)-4S-苯甲基-2-噁唑烷酮、3.73g(16.0mmol)4-溴二苯、0.234g(0.77mmol)三-邻甲苯基膦和2.22ml(1.62g，16.0mmol)三乙胺的溶液中，加入0.086g(0.385mmol)乙酸钯(II)。在100℃下，把溶液加热4小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。通过过滤除去沉淀，滤液在150ml 2∶1 乙酸乙酯∶己烷和含少量亚硫酸钠的50ml pH7磷酸盐缓冲液(0.5M)之间分配。用0.2N硫酸氢钠的水溶液和盐水/pH7磷酸盐缓冲液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。把残余物溶于50ml乙酸乙酯，用250ml异辛烷稀释，放入(seed)少量产物的晶体。通过过滤除去固体，从250ml 4∶1异辛烷∶乙酸乙酯再结晶，产生4.20g(63％)细白色针状体状的产物，即N-(2R-叔丁氧羰基)甲基-(5-二苯-4-基)-4-戊烯酰基)-4S-苯甲基-2-噁唑烷酮，
mp 118-119℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)7.25-7.60(m，14H)，6.47(d，1H，J＝16Hz)，6.25(dt，1H，J＝16和8Hz)，4.65-4.70(m，1H)，4.34-4.44(m，1H)，4.11(dd，1H，J＝9和2Hz)，4.01(t，1H，J＝8Hz)，3.33(dd，1H，J＝14和3Hz)，2.89(dd，1H，J＝17和11Hz)，2.76(dd，1H，J＝14和10Hz)，2.40-2.57(m，3H)，1.43(s，9H)。元素分析，C33H35NO5的计算值：C，75.40；H，6.77；N，2.66。实测值：C，75.17；H，6.84；N，2.58。
                       实施例26R2是二苯基的式(Fc″-2)的化合物
在室温下、在1大气压的氢气中、在500mg 10％的Pd/C上，把50ml乙酸乙酯中的5.23g(10.00mmol)N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基(5-(二苯-4-基)-4-戊烯酰基)-4S-苯基甲基-2-噁唑烷酮溶液氢化2小时。用硅藻土过滤除去催化剂，把滤液浓缩到大约20ml，再用大约75 ml异辛烷稀释。向该溶液中放入少量产物的晶体，把溶液浓缩至大约50ml，再冷却至-20℃。过滤沉淀，产生4.91g(94％)白色粉末状的N-(2R-叔丁氧羰基)甲基-(5-(二苯-4-基)戊酰基)-4S-苯甲基-2-噁唑烷酮：mp：75-76℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.22-7.59(m，14H)，4.61-4.70(m，1H)，4.18-4.24(m，1H)，4.14(d，2H，J＝5Hz)，3.34(dd，1H，J＝13和3Hz)，2.57-2.89(m，4H)，2.48(dd，1H，J＝13和5Hz)，1.65-1.83(m，3H)，1.50-1.60(m，1H)，1.42(s，9H)。元素分析，C33H37NO5的计算值：C，75.11；H，7.07；N，2.65。实测值：C，75.34；H，7.11；N，2.69。
                   实施例27R2为二苯基的式F的化合物
在0℃下，向60ml THF中的4.02g(7.62mmol)N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-(5-(二苯-4-基)戊酰基)-4S-苯甲基-2-噁唑烷酮溶液中，加入2.8ml 30％过氧化氢的水溶液，然后加入8.0ml 2N的氢氧化锂的水溶液。在0℃下把混合物剧烈搅拌15分钟，然后使之加温至室温。2小时后，把混合物冷却至0℃，加入20ml 2N亚硫酸钠水溶液和30ml饱和的碳酸氢钠水溶液。在0℃下10分钟后，在室温下再把混合物搅拌1小时，然后把其倒入1M pH7的磷酸盐缓冲液中。加入固体硫酸氢钠把水相酸化至pH6，再用1∶1 乙酸乙酯∶己烷(200ml)萃取。用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并浓缩。把残余物在125g硅胶上色谱层析，用20％-30％的含有0.5％乙酸的乙酸乙酯∶己烷洗脱。把含有产物的级分浓缩，再和甲苯共沸几次，产生2.93g(＞100％)稠浆状的产物，2R-(叔丁氧羰基)-甲基-(5-(二苯-4-基)戊酸，其在-20℃下贮藏时能缓慢固体：mp 44-45℃(在真空中干燥固体后)；
1H NMR(300MHz，CDCCl3)7.22-7.59(m，9H)，2.82-2.90(m，1H)，2.59-2.75(m，3H)，2.40(dd，1H，J＝14和5Hz)，1.55-1.80(m，4H)，1.42(s，9H)。
元素分析：C23H28NO4的计算值：C，74.97；H，7.66；实测值：C，75.08；H，7.76。
                       实施例28式(A-1)的化合物
向0℃下的40ml乙腈中的5.00g(21.6mmol)N-(叔丁氧羰基)-L-叔亮氨酸和2.50g(21.7mmol)N-羟基琥珀酰亚胺溶液中，滴加40ml乙腈中的4.12g(20mmol)二环己基碳化二亚胺溶液。在0℃至室温下把混合物搅拌过夜，然后过滤混合物以除去沉淀的二环己脲。浓缩滤液，并把残余物和乙酸乙酯/二氯甲烷研制，产生5.06g(80％)白色固体状的N-(叔丁氧羰基)-L-叔亮氨酸，N-羟基琥珀酰亚胺酯：mp 136-137℃；
1H NMR(300MHz，CDCCl3)δ5.07(br d，1H)，4.43(d，1H，J＝10Hz)，2.84(s，4H)，1.46(s，9H)，1.10(s，9H)。
                          实施例29R3为叔丁基且R7是4-吡啶(替代所述的苯基)的式(C)的化合物
在100℃下，把2.00g(6.32mmol)N-(叔丁氧羰基)-L-叔亮氨酸，N-羟基琥珀酰亚胺酯和2.98g(31.6mmol)4-氨基吡啶溶于20ml二噁烷中形成的溶液加热3小时。将反应冷却至室温，并浓缩。在硅胶上色谱层析来纯化残余物，用5％-10％二氯甲烷的甲醇洗脱，得到1.06g(54％)白色固体状的N-(叔丁氧羰基)-L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.47(d，2H，J＝6Hz)，8.35(宽s，1H)，7.50(d，2H，J＝6Hz)，5.23(宽d，1H)，4.00(宽d，1H)，1.44(s，9H)，1.05(s，9H)。FAB-MS(M+H)+计算值：308.1974，实测值：308.1970。
                        实施例3030A.R3为叔丁基且R7是4-吡啶(替代所述的苯基)的式(D)的化合物
向2ml二氯甲烷中的132mg(0.43mmol)N-(叔丁氧羰基)-L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺的溶液中，加入1ml三氟乙酸。在室温下1小时后，用大约5ml甲苯稀释并浓缩。在甲苯/二氯甲烷/甲醇中重复稀释，浓缩，最后得到190mg(100％)白色固体状的L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺双(三氟乙酸酯)；
1H NMR(300MHz，DMSO(二甲基亚砜)-d6)δ11.58(br(宽的)s，1H)，8.68(d，2H，J＝6Hz)，8.35(br s，2H)，7.91(d，2H，J＝6Hz)，3.81(s，1H)，1.04(s，9H)，FAB-MS(M+H)+计算值：308.1500；观察值：208.1496。30B.式(D)的化合物，其中R3是叔丁基且R7是4-(甲基硫代)苯基
以类似于A部分的方法，制备L-叔亮氨酸-N′-(4-(甲基硫代)苯基)甲酰胺：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.02(s，1H)，7.49(d，2H，J＝6.5Hz)，7.23(d，2H，J＝6.5Hz)，3.23(s，2H)，2.44(s，3H)，1.03(s，9H)。
                            实施例3131A.式(Ib)的化合物，式中R2是二苯基(X是丙烷-1，3-二基)，R3和R8是叔丁基，且R7是4-吡啶(替代所述的苯基)
向357mg(0.97mmol)2R-(叔丁氧羰基)甲基-(5-(二苯-4-基)戊酸、422mg(0.97mmol)L-叔亮氨酸-N′-(4-(吡啶-4-基)甲酰胺双(三氟乙酸酯)以及0.50ml(3.6mmol)三乙胺溶于5ml DMF中形成的溶液中，加入422mg(1.00mmol)苯并三唑-1-基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐。4小时后，反应物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯把水层萃取2次，用水和盐水洗涤合并的有机层，于硫酸钠上干燥，并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用己烷中的25％-75％的乙酸乙酯洗脱，得到360mg(66％)的N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′--(吡啶-4-基)甲酰胺：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，8.42(d，2H，J＝6Hz)，7.54(d，2H，J＝7Hz)，7.40-7.48(m，6H)，7.32(d，2H，J＝8 Hz)，7.13(d，2H，J＝8Hz)，6.62(d，1H，J＝9Hz)，4.35(d，1H，J＝9Hz)，2.58-2.68(m，4H)，2.40(dd，1H，J＝16和3Hz)，1.40-1.75(s覆盖m，被H2O所遮蔽，13H)，1.08(s，9H)。31B.R7不同的式(Ib)的化合物
按照A部分的方法，用以下化合物替代L-叔亮氨酸-N′-(4-(吡啶-4-基)甲酰胺双(三氟乙酸酯)：
L-叔亮氨酸-N′-(4-((2-羟乙基)氨基磺酰基)苯基)甲酰胺；
L-叔亮氨酸-N′-(4-甲基硫代)苯基)甲酰胺；得到以下化合物：
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-((2-羟乙基)氨磺酰基)苯基)甲酰胺：熔点92℃；
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.80(s，4H)，7.51(d，2H，J＝7Hz)，7.41(d，2H，J＝7Hz)，7.36(d，2H，J＝8Hz)，7.28(t，1H，J＝7Hz)，7.14(d，2H，J＝8Hz)，4.47(s，1H)，3.47(t，2H，J＝6Hz)，2.85-2.95(t覆盖m，3H)，2.52-2.62(m，3H)，2.32(dd，1H，J＝16.5和5Hz)，1.48-1.62(m，4H)，1.41(s，9H)，1.09(s，9H)；
元素分析：C37H49N3O7S计算值：C，65.37；H，7.26；N，6.18；S，4.72；实测值：C，65.13；H，7.33；N，6.22；S，4.63。
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-(甲基硫代)苯基)甲酰胺：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.53(d，2H，J＝7Hz)，7.31-7.44(m，7H)，7.19(d，2H，J＝9Hz)，7.13(d，2H，J＝8Hz)，6.58(d，1H，J＝9Hz)，4.36(d，1H，J＝9Hz)，2.55-2.67(m，4H)，2.34-2.40(s覆盖m，4H)，1.38-1.75(s覆盖m，13H)，1.07(s，9H)；
元素分析：C36H46NO4S°0.25H2O的计算值：C，71.19；H，7.72；N，4.61；S，5.28。实测值：C，71.20；H，7.78；N，4.58；S，5.28。
                         实施例3232A.式(Ic)的化合物，式中R2是二苯基(且X是丙烷-1，3-二基)，R3是叔丁基，并且R7是4-吡啶(替代所述的苯基)
向4ml二氯甲烷中的360mg(0.64mmol)N-(2R-(叔丁氧羰基)-甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4--基)甲酰胺溶液中，加入2ml三氟乙酸。在室温下1小时后，用甲苯稀释溶液，并浓缩。把残余物溶于乙酸乙酯(15ml)，并用0.5M pH4的柠檬酸盐缓冲液(2×15ml)洗涤。以乙酸乙酯(2×15ml)萃取合并的水层，用盐水洗涤合并的有机层，于硫酸钠上干燥并浓缩。把残余物用乙酸乙酯/己烷研制，得到230mg(71％)白色固体的N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺：
mp 198-201℃；1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.32(d，2H，J＝7Hz)，7.64(d，2H，J＝5Hz)，7.45(d，2H，J＝7Hz)，7.24-7.38(m，7H)，7.10(d，2H，J＝8Hz)，4.42(s，1H)，2.85-3.00(m，1H)，2.33-2.65(m，4H)，1.40-1.62(m，4H)，1.02(s，9H)。
元素分析C30H36N3O4·0.5H2O·0.5乙酸乙酯(溶剂化物)的计算值：C，69.29；H，7.27；N，7.58。实测值：C，69.46；H，7.09；N，7.55。30B.R7变化的式(Ic)的化合物
按照A部分的方法，用以下化合物来替代N-(2R-叔丁氧羰基)-甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-(吡啶-4-基)甲酰胺：
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-((2-羟乙基)氨基磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4R/S-(甲基亚磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(芴基-2-基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(7-甘氨酰)氨基芴-2-基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(4-(吡啶-4-基)苯基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-β羟基-缬氨酸-N′-(苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-(甲基磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(4-(2-羟乙基)苯基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5- (4′-羟基二苯-4-基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(4′-氰基二苯-4-基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(4′-(2-氨基乙氧基)二苯-4-基)戊酰基)-L-亮氨酸-N_(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(4-(吡啶-4-基)苯基)戊酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(4-((2-羟基乙基)氨基磺酰基)-苯基)-甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-苏氨酸-N′-(4S-(甲基亚磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基  5-(4-(2-氟二苯-4-基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-4-((二苯-4-基)硫代)丁酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(4-(2-氨基吡啶-5-基)苯基)戊酰基)-L-苏氨酸-N′-(4S-(甲基亚磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(2-羟基二苯-4-基)戊酰基)-L-苏氨酸-N′-(4S-(甲基亚磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(4′-氰基二苯-4-基)戊酰基)-L-(反-4-羟基环己基)甘氨酸-N′-(4S-(甲基亚磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-(4-羟基四氢吡喃-4-基)甘氨酸-N′-(4S-(甲基亚磺酰基)苯基)甲酰胺；和
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(2R/S-羟基-3，3，3-三氟丙基)苯基)戊酰基)-L-(环己基)甘氨酸-N′-(4S-(4-((2-羟基乙基)氨基磺酰基)苯基)甲酰胺；得到下列化合物：
N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-((2-羟基乙基)氨基磺酰基)苯基)甲酰胺；
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.80(s，4H)，7.50(d，2H，J＝7Hz)，7.25-7.42(m，5H)，7.15(d，1H，J＝8Hz)，4.47(s，1H)，3.47(t，2H，J＝6Hz)，2.89-3.00(m，1H)，2.87(t，2H，J＝6Hz)，2.49-2.70(m，3H)，2.39(dd，1H，J＝16和5Hz)，1.46-1.67(m，4H)，1.07(s，9H)；
元素分析C33H41N3O7S·0.5H2O的计算值：C，62.64；H，6.69；N，6.64；S，5.07。实测值：C，62.61；H，6.80；N，6.31；S，4.97。
N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4R/S-(甲基亚磺酰基)苯基)甲酰胺：
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.03(d，1H，J＝9Hz)，7.76(d，2H，J＝9Hz)，7.57(dd，2H，J＝9和2Hz)，7.44(d，2H，J＝7Hz)，7.36(t，2H，J＝7Hz)，7.23-7.28(m，3H)，7.10(d，2H，J＝8Hz)，4.45(d，1H，J＝9Hz)，2.85-2.98(m，1H，J＝8Hz)，2.44-2.64(m，7H)，2.35(dd，1H，J＝16和5Hz)，1.43-1.62(m，4H)，1.03(s，9H)。
N-(2R-羧甲基-5-(芴-2-基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺：
mp 188-190℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.06(s，1H)，10.30(s，1H)，8.19(d，1H，J＝8Hz)，7.86(d，2H，J＝9Hz)，7.68-7.77(m，3H)，7.62(d，1H，J＝8Hz)，7.48(d，1H，J＝7Hz)，7.20-7.35(m，3H)，7.10(d，1H，J＝7Hz)，4.48(m，1H)，3.76(s，3H)，3.70(s，2H)，2.15-2.75(m，5H)，1.35-1.75(m，5H)，0.90-0.99(m，4H)；
元素分析C34H38N2O6的计算值：C.71.56；H，6.71；N，4.91；实测值：C，71.51；H，6.97；N，4.84。
N-(2R-羧甲基-5-(7-(甘氨酰)氨基芴-2-基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺：mp 222-224℃，FAB-MS(M+H)+C40H51N4O7的计算值：699.3758；观测值(Obseved)：699.3770；
N-(2R-羧甲基-5-(4-(吡啶-4-基)苯基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺：
1H NMR(300MHz，d4-甲醇)δ8.52(d，2H，J＝5.5Hz)，7.92(d，2H，J＝9.19Hz)，7.67(d，2H，J＝8.82Hz)，7.58(d，2H，J＝6.25Hz)，7.46(d，2H，J＝8.45Hz)，7.20(d，2H，J＝8.46Hz)，4.6-4.4(m，1H)，3.84(s，3H)，2.83-2.59(m，4H)，2.38(dd，1H，J＝16.7和5Hz)，1.71-1.57(m，7H)，0.96(dd，6H，J＝9.92和6.3Hz)。
N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-β-羟基缬氨酸-N′-(苯基)甲酰胺：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.07(d，1H，J＝8.09Hz)，7.52-7.25(m，11H)，7.10(t，1H，J＝7.54Hz)，6.97(d，2H，J＝8.08Hz)，4.41(d，1H，J＝8.45Hz)，3.02-3.00(m，1H)，2.75(dd，1H，J＝16.55和8.45Hz)，2.53-2.51(m，2H)，2.44(dd，1H，J＝17.1和4.6Hz)，1.85-1.47(m，4H)，1.45(s，3H)，1.21(s，3H)；
元素分析：C3H3N4O4的计算值：C，71.69；H，6.82；N，5.57；实测值：C，71.65；H，6.86；N，5.53。
N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-(甲基-磺酰基)苯基)甲酰胺：
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.10(d，1H，J＝9Hz)，7.84(s，4H)，7.47(d，2H，J＝8Hz)，7.25-7.40(m，5H)，7.13(d，2H，J＝8Hz)，4.48(d，1H，J＝9Hz)，2.95(s，3H)，2.44-2.70(m，4H)，2.6(dd，1H，J＝16和5Hz)，1.47-1.63(m，4H)，1.06(s，9H)；
N-(2R-羧甲基-5-(4-(2-羟乙基)苯基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺：
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.91(d，2H，J＝9Hz)，7.64(d，2H，J＝9Hz)，6.96(s，4H)，4.47-4.51(m，1H)，3.84(s，3H)，3.63(t，2H，J＝7Hz)，2.68(t，2H，J＝7Hz)，2.46-2.75(m，4H)，2.37(dd，1H，J＝16和5Hz)，1.51-1.73(m，7H)，0.93和0.89(2d，6H，J＝7Hz)；
N-(2R-羧甲基-5-(4′-羟基-二苯-4-基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺：mp 195-197℃；FAB-MS(M+H)预计值(expected)：575.2757；观测值(observed)：595.2750
N-(2R-羧甲基-5-(4′-氰基二苯-4-基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺：
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ10.02(s，1H)，8.37(d，1H，J＝7Hz)，7.87(d，2H，J＝8Hz)，7.71(d，2H，J＝8.5Hz)，7.64(d，4H，J＝9Hz)，7.35(d，2H，J＝8Hz)，7.16(d，2H，J＝8Hz)，4.50-4.53(m，1H)，3.81(s，3H)，2.49-2.78(m，4H)，2.35(dd，1H，J＝16和5Hz)，1.46-1.72(m，7H)，0.88和0.90(2d，2H，J＝7Hz)；
N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺：mp 191-193℃；
N-(2R-羧甲基-5-(4′-(2-氨基乙氧基)二苯-4-基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺：
FAB-MS(M+H)+，计算值：618.3179；实测值：618.3189；
N-(2R-羧甲基-5-(4-(吡啶-4-基)苯基)戊酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(4-((2-羟乙基)氨基磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-羧甲基-5-(二苯  4-基)戊酰基)-L-苏氨酸-N′-(4S-(甲基亚磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-羧甲基-5-(2-氟二苯-4-基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-羧甲基-4-((二苯-4-基)硫代)丁酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺；
N-(2R-羧甲基-5-(4-(2-氨基吡啶-5-基)苯基)戊酰基)-L-苏氨酸-N′-(4S-(甲基亚磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-羧甲基-5-(2-羟基二苯-4-基)戊酰基)-L-苏氨酸-N′-(4S-(甲基亚磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-羧甲基-5-(4′-氰基二苯-4-基)戊酰基)-L-(反-4-羟基环己基)甘氨酸-N′-(4S-(甲基亚磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-(4-羟基四氢吡喃-4-基)甘氨酸-N′-(4S-(甲基亚磺酰基)苯基)甲酰胺；以及
N-(2R-羧甲基-5-(2R/S-羟基-3，3，3-三氟丙基)苯基)戊酰基)-L-(环己基)甘氨酸-N′-(4S-(4-((2-羟乙基)氨基磺酰基)苯基)甲酰胺。
                         实施例3333A.式(Ie)的化合物，式中的R2是二苯基(X是丙烷-1，3-二基)，R3是叔丁基，且R7是4-吡啶(替代所述的苯基)
向室温下的127.4mg(0.200mmol)N-(2R-羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺和40μl的N-甲基吗啉溶于1.0mlDMF形成的溶液中，加入115mg(0.26mmol)的苯并三唑-1-基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐。15分钟后，一次加入42mg(0.60mmol)盐酸胲，然后加入另外的70μl N-甲基吗啉。在室温下把混合物搅拌24小时，然后将混合物在30ml乙酸乙酯和25ml 0.5M碳酸氢钠水溶液之间分配。用另外的碳酸氢钠水溶液和盐水/pH7缓冲液洗涤有机层，于硫酸钠上干燥，并浓缩。从乙酸乙酯再结晶，得到42.2mg N-(2R-(N-羟基氨基甲酰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基-L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺。浓缩滤液并通过径向色谱法(1mm板，5％-10％乙醇∶二氯甲烷)纯化，从2∶1 乙酸乙酯∶己烷再结晶后，产生另外的21.0mg产物。总产量为63.1mg(61％)白色粉末状的N-(2R-(N-羟基氨基甲酰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基-L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，10.34(s，1H)，8.68(s，1H)，8.38(d，2H，J＝7Hz)，8.04(d，1H，J＝9Hz)，7.25-7.60(m，9H)，7.12(d，2H，J＝7Hz)，4.39(d，1H，J＝9Hz)，2.86-2.97(m，1H)，2.36-2.60(m，2H，与DMSO-d5共振而模糊)，2.14(dd，1H，J＝15和7Hz)，2.02(dd，1H，J＝15和8Hz)，1.30-1.53(m，4H)，0.94(s，9H)；元素分析，C30H36N4O4·0.25H2O的计算值：C，69.14；H，7.06；N，10.75；实测值：C，69.15；H，7.23；N，10.56。33B.R2、R3和R7变化的式(Ie)的化合物
按照A部分的方法，并用以下化合物替代N-(2R-(羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺：
N-(2R-(羧甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-苏氨酸-N′-(4S-(甲基亚磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(羧甲基-5-(4-(吡啶-4-基)苯基)戊酰基)-L-(β-羟基)缬氨酸-N′-(4S-甲基亚磺酰基)苯基甲酰胺；以及
N-(2R-(羧甲基-4-甲基戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺；
N-(2R-(羧甲基-(5-(4-(2S-羟丙基)苯基)戊酰基)-L-(反-4-羟基环己基)甘氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺；
N-(2R-(羧甲基-5-(4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)戊酰基)-L-(β-羟基)缬氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺；以及
N-(2R-(羧甲基-5-(4-(2R/S-羟基-3，3，3-三氟丙基)苯基)戊酰基)-L-(β-羟基)缬氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺；得到如下化合物：
N-(2R-(N-羟基氨基甲酰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-苏氨酸-N′-(4S-(甲基亚磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(N-羟基氨基甲酰基)甲基-5-(4-(吡啶-4-基)苯基)戊酰基)-L-(β-羟基)缬氨酸-N′-(4S-甲基亚磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(N-羟基氨基甲酰基)甲基-4-甲基戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(吡-啶4-基)甲酰胺；
N-(2R-(N-羟基氨基甲酰基)甲基-5-(4-(2S-羟基丙基)苯基)-戊酰基)-L-(反-4-羟基环己基)甘氨酸)-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺；
N-(2R-(N-羟基氨基甲酰基)甲基-5-(4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)戊酰基)-L-(β-羟基)缬氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺；
N-(2R-(N-羟基氨基甲酰基)甲基-5-(4-(2R/S-羟基-3，3，3-三氟丙基)苯基)戊酰基)-L-(β-羟基)缬氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺；
N-(2R-(N-羟基氨基甲酰基)甲基-(5-(4-(2S-羟基丙基)-苯基)-戊酰基)-L-(反式-4-羟基环己基)甘氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺；
N-(2R-(N-羟基氨基甲酰基)甲基-5-(4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基戊酰基)-L-(β-羟基)缬氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺；以及
N-(2R-(N-羟基氨基甲酰基)甲基-5-(4-(2R/S-羟基-3，3，3-三氟丙基)苯基)戊酰基)-L-(β-羟基)缬氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺。
                         实施例3434A.R3是叔丁基且R4与R5是H的式(C)的化合物
把9ml已蒸馏的苯胺中的2.00g(6.32mmol)N-(叔丁氧羰基)-L-叔亮氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯溶液搅拌，并于100℃下加热30分钟。使混合物冷却至室温，用40ml乙酸乙酯稀释。用4×50ml 1N硫酸氢钠的水溶液洗涤该溶液，以25ml乙酸乙酯萃取合并的水层。用盐水洗涤合并的有机层，于硫酸钠上干燥，并浓缩。通过于硅胶(2％-10％二氯甲烷中的乙酸乙酯)纯化残余物，得到1.36g(74％)白色固体状的N-(叔丁氧羰基)-L-叔亮氨酸-N ′苯基甲酰胺：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(d，2H，J＝8Hz)，7.31(t，2H，J＝8Hz)，7.11(t，1H，J＝7Hz)，5.30-5.36(m，1H)，3.95(d，1H，J＝9Hz)，1.44(s，9H)，1.07(s，9H)。34B.式(C)的化合物，其中R3是叔丁基、R4是4-甲基硫代基且R5是H
以与A部分类似的方法，制备N-(叔丁氧羰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-(甲基硫代)苯基)甲酰胺：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(br s，1H)，7.42(d，2H，J＝8.5Hz)，7.21(d，2H，J＝8.5Hz)，5.32(br d，1H)，3.95(d，1H，J＝8.5Hz)，2.45(s，3H)，1.44(s，9H)，1.06(s，9H)；元素分析，C18H23N2O3S的计算值：C，61.33；H，8.01；N，7.95；S，9.09；实测值：C，61.34；H，8.06；N，8.00；S，9.18。
                         实施例35
具有一个三氟乙酰保护基的式(C)的化合物，其中R3是叔丁基，并且R4和R5是H
向10ml二氯甲烷中的1.36g(4.4mmol)N-(叔丁氧羰基)-L-叔亮氨酸-N′-苯基甲酰胺溶液中加入5ml三氟乙酸。于室温下45分钟后，用甲苯稀释该溶液，并浓缩。把残余物从甲苯中浓缩2次以上，以除去多余的三氟乙酸，然后于真空(大约1mmHg)下干燥。再把残余物溶于15ml二氟甲烷，并依次用吡啶(0.90ml，llmmol)和三氟乙酸酐(0.70ml，4.84mmol)处理。30分钟后，混合物在二氯甲烷(25ml)和1N硫酸氢钠的水溶液之间分配。用另外的硫酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机层，于硫酸钠上干燥，浓缩得到1.22g(91％)白色固体状的N-(三氟乙酰基)-L-叔亮氨酸-N′-苯基甲酰胺：
mp 201-203℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，2H，J＝8Hz)，7.36(t，2H，J＝8Hz)，7.17(t，1H，J＝7Hz)，4.43(d，1H，J＝9Hz)，1.10(s，9H)；元素分析：C14H17F3N2O2的计算值，C，55.62；H，5.67；N，9.27；实测值：C，55.57；H，5.60；N，9.18。
                        实施例36
具有一个三氯乙酰基保护基的式(C)的化合物，其中R3是叔丁基，R4是4-(2-羟乙基)氨基磺酰基，且R5是H。
向5ml氯仿中的250mg(0.83mmol)N-(三氟乙酰基)-L-叔亮氨酸-N′-苯基甲酰胺溶液中，加入0.4ml(6mmol)氯磺酸。把混合物加热使之回流35分钟，然后冷却至0℃，并用乙酸乙酯稀释。加入乙醇胺(1.5ml)，并于0℃下搅拌混合物15分钟。混合物在水和乙酸乙酯之间分配，用1N硫酸氢钠水溶液洗涤有机层，于硫酸钠上干燥，浓缩得到140mg(40％)N-(三氟乙酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-((2-羟基乙基)氨基-磺酰基)苯基)甲酰胺：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.84(d，2H，J＝9 Hz)，7.67(d，2H，J＝9Hz)，7.15(br d，1H)，4.90(br t，1H)，4.49(d，1H，J＝9Hz)，3.70(t，2H，J＝5Hz)，3.11(q，2H，J＝5Hz)，1.12(s，9H)。
                          实施例37
式(D)的化合物，其中R3是叔丁基，R4是4-(2-羟基乙基)氨基磺酰基，且R5是H
向8ml乙醇中的257mg(0.6mmol)N-(三氟乙酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-((2-羟基乙基)氨基磺酰基)苯基)甲酰胺溶液中加入227mg(6mmol)的硼氢化钠。把混合物加热至55℃，持续15分钟，使之冷却至室温，并用10％甲醇中的氢氧化铵停止反应。于室温下20小时后，过滤混合物，并把滤液吸收到硅胶上。色谱(二氯甲烷至90∶9∶1 二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵)得到110g(56％)油状的L-叔亮氨酸-N′-(4-((2-羟乙基)氨基磺酰基)苯基)甲酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.48(br s，1H)，7.81(d，2H，J＝9Hz)，7.72(d，2H，J＝9Hz)，3.67(t，2H，J＝5Hz)，3.30(s，1H)，3.08(q，2H，J＝5Hz)，1.06(s，9H)；FAB-MS(M+H)+：预计值：330.1488，观测值330.1480。
                          实施例38
式(Ib)的化合物，其中R2是二苯基(X是丙烷-1.3- 二基)，R3是叔丁基，R4是4R/S-甲基亚磺酰基，且R5是H。
向-78℃下的2ml二氯甲烷中的60.3mg(0.100mmol)N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基-L-叔亮氨酸-N′-(4-(甲基硫代)苯基)甲酰胺溶液中，加入26mg(0.15mmol)1ml二氯甲烷中的间-氯过苯甲酸溶液。把反应于-78℃搅拌50分钟，然后加入0.2ml二甲基硫。使混合物加温至室温，然后混合物在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠的水溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，于硫酸钠上干燥，并浓缩得到59.6mg(96％)白色固体状的N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4R/S-(甲基亚磺酰基)苯基)甲酰胺：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(br s，1H)，7.32-7.68(m，11H)，7.14(d，2H，J＝8Hz)，6.63(d，1H，J＝9Hz)，4.42(d，1H，J＝9Hz)，2.36-2.72(m，8H)，1.42-1.76(s覆盖m，13H)，1.09(s，9H)。
                      实施例39式(F″)的化合物
向0℃下的30ml THF中的2.779g(7.50mmol)N-(2R-(叔丁氧羰基)-甲基-4-戊酰基)-4S-苯基甲基-2-噁唑烷酮溶液中，加入2.55ml(22.5mmol)30％过氧化氢水溶液，随后加入7.5ml(15mmol)2.0N氢氧化锂的水溶液。在0℃下把混合物搅拌2小时，再在室温下搅拌0.5小时。把混合物再冷却至0℃后，加入15ml 2M亚硫酸钠的水溶液和饱和的23ml碳酸氢钠水溶液。在0℃下，再将水混合物搅拌30分钟，然后于真空中通过浓缩除去大部分的THF。残余物在CH2Cl2和H2O之间分配，用另外的CH2Cl2萃取水层。用碳酸氢钠的水溶液萃取合并的有机层，再用碳酸氢钠把合并的水层酸化至pH2。把得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次，用饱和的NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用0.25体积的己烷稀释，并在Na2SO4上干燥，浓缩得到1.47g(92％)无色油状的2R-(叔丁氧羰基)甲基-4-戊酸：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.68-5.82(m，1H)，5.07-5.15(m，2H)，2.86-2.96(m，1H)，2.60(dd，1H，J＝18和10Hz)，2.25-2.52(m，3H)，1.43(s，9H)。
                          实施例40
式(D′-1)的化合物，式中R3是叔丁基，R7是4-(甲氧羰基)苯基。
以类似于实施例31的方法，用2R-(叔丁氧羰基)甲基-4-戊酸代替2R-(叔丁氧羰基)甲基-(5-(二苯-4-基)戊酸，用L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺代替L-叔亮氨酸-N′-(4-(吡啶-4-基)甲酰胺，制备N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-4-戊烯酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺：mp 118-119℃(环己烷)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，7.95(d，2H，J＝9Hz)，7.57(d，2H，J＝9Hz)，6.32(d，1H，J＝7Hz)，5 63-5.77(m，1H)，4.95-5.08(m，2H)，4.52-4.60(m，1H)，3.88(s，3H)，2.36-2.77(m，4H)，2.14-2.27(m，1H)，1.60-1.87(m，3H)，1.45(s，9H)，0.97(d，3H，J＝7 Hz)，0.91(d，3H，J＝7Hz)。元素分析：C25H36N2O6的计算值：C，65.20；H，7.88；N，6.08；实测值：C，65.04；H，7.80； N，6.06。
                           实施例4141A.式(D′-2)的化合物，式中R2是芴-2-基(X是丙烷-1，3-二基)，R3是叔丁基，且R7是4-(甲氧羰基)苯基。
在氩气中，向167mg(0.36mmol)N-(2R-(叔丁氧羰基)-甲基-4-戊烯酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)-甲酰胺、108mg(0.44mmol)2-溴芴、21mg(0.07mmol)的三-邻甲苯基膦和69μl(50mg，0.50mmol)三乙胺溶于1.0ml DMF的溶液中，加入8.0mg(0.035mmol)二乙酸钯。在100℃下把溶液加热2小时，冷却至室温，然后混合物在3∶1 乙酸乙酯∶己烷和水之间分配。用1N硫酸氢钠的水溶液和盐水/pH7缓冲液洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，浓缩。以快速色谱(20g硅胶，5％-10％的二氯甲烷中的叔丁基甲基醚)得到185mg(82％)的固体产物，由薄层色谱法(TLC)可知产物固体中有痕量杂质。从叔丁基甲醚/异辛烷中再结晶，得到115mg(51％)细白色针状体状的N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(芴-2-基)-4E-戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺：熔点189-192℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.72(d，1H，J＝8Hz)，7.57(d，1H，J ＝8Hz)，7.45-7.53(m，3H)，7.36(t，1H，J＝7.5 Hz)，7.25-7.32(m，2H)，7.17(d，1H，J＝7Hz)，4.52-4.60(m，1H)，3.75(s，5H)，2.33-2.87(m，5H)，1.60-1.90(m，3H)，1.45(s，9H)，0.92(明显的t，6H)；元素分析，C38H44N2O6·0.5H2O的计算值：C，72.01；H，7 16；N，4.42。实测值：C，71.87；H，7.07；N，4.32。41B.式(D′-2)的化合物，其中R2是7-(N-(苄氧羰基)甘氨酰)-氨基芴-2-基(X是丙烷-1，3-二基)，R3是叔丁基，R7是4-(甲氧羰基)苯基。
向10ml无水吡啶中的600mg(2.31mmol)2-氨基-7-溴芴和483mg(2.31mmol)N-(苄氧羰基)甘氨酸的溶液中，加入442mg(2.31mmol)EDC氢氯化物。在60℃下把反应物加热4天，然后浓缩该溶液。残余物在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，浓缩得到813mg(78％)褐色固体状的N-(苄氧羰基)-甘氨酸-N′-(7-溴芴-2-基)甲酰胺：mp 194-195℃。
通过按照A部分的方法并用N-(苄氧羰基)甘氨酸-N′-(7-溴芴-2-基)甲酰胺替代2-溴芴，得到N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(7--(苄氧羰基)甘氨酰基)氨基芴-2基)-4E-戊烯酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺：mp 213-214℃，FAB-MS(M+Cs)+：C48H54N4O9·Cs的计算值：963.2945；观察值：963.2960。
 元素分析：C47H54N4O9的计算值：C，69.40； H，6.51；N，6.75；实测值：C，69.47；H，6.51；N，6.70。41C.式(D′-2)的化合物，式中R2是4-(吡啶-4-基)苯基(X是丙烷-1，3-二基)，R3是叔丁基，且R7是4-(甲氧羰基)苯基。
把2M碳酸钠的水溶液(3ml)加入到2ml苯中的400mg(2.0mmol)4-溴吡啶的悬浮液中，产生2个透明的相，将氩气鼓泡通入混合物几分钟，然后加入115mg(0.10mmol)四(三苯膦)钯。向得到的混合物加入1ml乙醇中的200mg(1.00mmol)4-溴苯基硼酸溶液，在回流温度下加热混合物4小时。冷却至室温后，混合物在乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之间分配。在硫酸钠上干燥有机层，并且浓缩。通过硅胶色谱来纯化残余物，用25％-50％的己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到193mg(82％)白色固体状的4-(4-溴苯基)吡啶：mp 124-126℃。
按照A部分的方法，并且用4-(4-溴苯基)吡啶替代2-溴芴，得到N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(4-(吡啶-4-基)苯基)-4E-戊烯酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.64(d，2H，J＝6Hz)，7.85(d，2H，J＝8.5Hz)，7.49(d，2H，J＝9Hz)，7.45(d，2H，J＝6Hz)，7.19(d，2H，J＝8Hz)，6.40(d，1H，J＝16Hz)，6.33(d，1H，J＝8Hz)，6.09-6.17(m，1H)，4.54-4.57(m，1H)，3.80(s，3H)，2.38-2.81(m，5H)，1.48-1.84(m，3H)，1.44(s，9H)，0.90和0.94(2 d，6H，J＝7Hz)。
                         实施例4242A.式(Ib′)的化合物，式中R2是芴-2-基(X是丙烷-1，3-二基)，R3是叔丁基，且R7是4-(甲氧羰基)苯基。
将7ml 4∶3 乙酸乙酯∶乙醇中的111mg(0.177mmol)N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(芴-2-基)-4-戊酰基-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺溶液，在1个大气压的氢气压力下在30mg 10％Pd/C氢化3小时。用硅藻土过滤来除去催化剂，并浓缩滤液。把滤液用叔丁基甲醚研制，得到110mg(99％)白色固体状的N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(芴-2-基)戊酰基-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺：mp 166-167℃(在161℃下软化)；元素分析，C37H46N2O6的计算值：C，72.29；H，7.54；N，4.56；实测值：C，72.32；H，7.54；N，4.62。42B.R2变化的式(Ib′)的化合物
按照A部分的方法，并用以下化合物替代N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(芴-2-基)-4-戊烯酰基-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺：
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(7-(N-(苄氧羰基)甘氨酰)氨基芴-2-基)-4E-戊烯酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺：以及
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(4-(吡啶-4-基)苯基)-4E-戊烯酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺；得到下列化合物：
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(7-(甘氨酰)氨基芴-2-基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺：快速原子轰击质谱(FAB-MS)(M+H)+ C40H51N4O7的计算值：699.3758；观测值：699.3770；以及
N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(4-(吡啶-4-基)苯基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺：
mp 174-176℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.63(d，2H，J＝5Hz)，7.95(d，2H，J＝8Hz)，7.57(d，2H，J＝9Hz)，7.41-7.47(m，4H)，7.07(d，2H，J＝8Hz)，6.19(d，1H，J＝7Hz)，4.53-4.56(m，1H)，3.85(s，3H)，2.37-2.66(m，5H)，1.45-1.83(m，7H)，1.42(s，9H)，0.91和0.95(2d，6H，J＝7Hz)。
                        实施例43R4和R5是H的式(C-1)的化合物
在0℃下向55ml二氯甲烷中的已搅拌过的4.18g(20.0mmol)N-(苄氧羰基)甘氨酸、2.73ml(2.79g，30mmol)苯胺以及110mg(1.0mmol)4-二甲基氨基吡啶溶液中，一次加入6.53g(22mmol)EDC甲碘化物。在室温下把混合物搅拌18小时，然后将混合物在200ml 3∶1 乙酸乙酯∶己烷和水之间分配。用1N硫酸氢钠水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液、并且最后用盐水/pH7磷酸盐缓冲液洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并浓缩。从1∶1 乙酸乙酯∶异辛烷再结晶，产生3.69g(65％)N-(苄氧羰基)甘氨酸-N′苯基甲酰胺：熔点143-144℃。
                    实施例44R4和R5是H的式(C-2)的化合物
在-5℃下向35ml干THF中的已搅拌的1.42g(5.00mmol)N-(苄氧羰基)-甘氨酸-N′-苯基甲酰胺溶液中，用注射器以一定速率加入己烷中的6.15ml(16.0mmol)2.6M正丁基锂溶液，使反应温度维持在10℃下。已加入大约2/3正丁基锂后，溶液开始持续呈黄色，停止加入大约10分钟，再以滴加方式继续加入以使反应维持在大约0℃。加入结束后，在0℃下把该桔黄色溶液搅拌45分钟，然后冷却至-70℃。用注射器一次加入丙酮(1.10ml，15mmol)。10分钟后，反应液在1M pH7磷酸盐缓冲液和3∶1 乙酸乙酯∶己烷之间分配。用盐水洗涤有机层，并将其在硫酸钠上干燥，浓缩。通过在75g硅胶上色谱法纯化残余物，用40％乙酸乙酯∶己烷洗脱。首先洗脱下来的是纯的产物级分(池#1)，然后是含有产物和原来的N-甘氨酰苯胺的级分(池#2)。把池#2的残余物从乙酸乙酯∶异辛烷再结晶，得到几乎纯粹的固体状的原料，以及基本上含有产物的母液。把由浓缩母液所得的残余物通过径向色谱(4mm板，30％乙酸乙酯∶己烷)纯化，把产物级分和池#1的合并起来，将胶质残余物用己烷/叔丁基甲醚研制后得到423mg(25％)浅黄色固体状的N-(苄氧羰基)-DL-β-羟基缬氨酸-N_(苯基)甲酰胺：
mp 128-129℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(br s，1H)，7.39(d，2H，J＝8Hz)，7.18-7.28(m，7H)，7.06(t，1H，J＝7Hz)，5.83(br d，1H)，5.05(s，2H)，4.04(d，1H，J＝9Hz)，3.73(s，1H)，1.33(s，3H)，1.16(s，3H)；元素分析，C19H22N2O4的计算值：C，66.65；H，6.48；N，8.18；实测值：C，66.66；H，6.57；N，8.14。
                       实施例45R4和R5是H的式(C-2)的化合物
将10ml乙酸乙酯中的400mg(1.17mmol)N-(苄氧羰基)-DL-β-羟基缬氨酸-N′-苯基甲酰胺溶液，在1个大气压氢气压力下50mg 10％的Pd/C上氢化1.5小时。用硅藻土过滤来除去催化剂，并将滤液浓缩得到259mg(＞100％)的DL-β-羟基缬氨酸-N′-(苯基)甲酰胺，它不经过进一步纯化而使用：mp 97-99℃；元素分析:C11H16N2O4的计算值：C，63.44；H，7.74；N，13.45；实测值：C，63.52；H，7.79；N，13.40。
                        实施例46式(Ib)的化合物，式中R2是二苯基，R3是羟基叔丁基，且R4和R5是氢。
向2.5ml DMF中的203mg(0.55mmol)2R-(叔丁氧羰基)-甲基(5-(二苯-4-基)戊酸、104mg(0.50mmol)的DL-β-羟基缬氨酸-N′-(苯基)甲酰胺以及90μl(0.65mmol)三乙胺的溶液中加入265mg(0.60mmol)的苯并三唑-1-基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸酯。24小时后，反应物在3∶1 乙酸乙酯∶己烷和大约0.2N碳酸氢钠的水溶液之间分配。用1N碳酸氢钠的水溶液和盐水/pH7缓冲液洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并浓缩。通过径向色谱(4mm板)纯化残余物，用25％-30％己烷中的乙酸乙酯洗脱。首先洗脱的是121mg(43％)的N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-D-β-羟基缬氨酸-N′-(苯基)甲酰胺(非对映体)；然后是140mg(50％)胶质半固体状的N-(2R-(叔丁氧羰基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-β-羟基缬氨酸-N′-(苯基)甲酰胺，根据NMR分析，它含有大约1摩尔当量的异辛烷(最终样品从中浓缩出的溶剂)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.77(s，1H)，7.24-7.56(m，11H)，7.03-7.14(m，3H)，6.89(d，1H，J＝8.5Hz)，4 46(d，1H，J＝8.5Hz)，4.17(s，1H)，2.52-2.70(m，4H)，2.36(br d，1H，J＝12.5Hz)，1.50-1.70(m，4H)1.43(s，3H)，1.40(s，9H)，1.25(s，3H)。
                           实施例4式(P-1)的化合物
在0℃下向8ml二氯甲烷中的510mg(1.97mmol)N-(4-戊烯酰基)-4S-苯甲基-2-噁唑烷酮溶液中，加入22ml(2.2mmol)1M二氯甲烷中的四氯化钛。15分钟后，向该粘稠的浆液中加入0.42ml(2.4mmol)二异丙基乙胺，产生深红色的溶液。在0℃下1小时后，通过套管加入2ml二氯甲烷中的216mg(2.4mmol)S-三噁烷，然后再加入2.2ml的1M二氯甲烷中的四氯化钛。置于0℃下4小时后，溶液在氯化铵的水溶液和二氯甲烷之间分配。用1N HCl水溶液、含pH7磷酸盐缓冲液的盐水洗涤有机层，将有机层在硫酸钠上干燥，并浓缩。在20g硅藻土上色谱法纯化残余物，用30-40％的己烷中的乙酸乙酯洗脱。从叔丁基甲醚/异辛烷中再结晶纯化的产物，得到404mg(71％)的N-(2R-羟甲基-4-戊酰基)-4S-苯甲基-2-噁唑烷酮：
mp 71-72℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22-7.37(m，5H)，5.78(dddd，J＝10，7，4和3Hz)，5.03-5.15(m，2H)，4.69(dddd，1H，J＝10，6，4和3Hz)，4.17-4.24(m，2H)，4.02-4.10(m，1H)，3.85-3.91(m，2H)，3.29(dd，1H，J＝4和3Hz)，2.82(dd，1H，J＝14和10Hz)，2.44(dt，1H，J＝14和7 Hz)，2.31(dd，1H，J＝14和7Hz)，2.17(br s，1H)。
                          实施例48式(P-2)的化合物
在0℃下、氩气中向50ml THF中的4.09g(25.1mmol)邻-苄基胲氢氯化物悬浮液中，加入11.4ml(22.8mmol)2M甲苯中的三甲基铝。加入结束后，使溶液加温至室温。15分钟后，在0℃下、氩气中，通过套管把该溶液加入到100ml THF中的2.40g(8.30mmol)N-(2R-羟甲基-4-戊烯酰基)-4S-苯甲基-2-噁唑烷酮溶液中。在0℃下把反应物搅拌6小时，然后反应物在1N HCl/盐水和乙酸乙酯/二乙醚之间分配。用1M pH7的磷酸盐缓冲液和盐水洗涤有机层，把它在硫酸钠上干燥，并浓缩。通过在硅胶上色谱法纯化残余物，用35％-45％己烷中的乙酸乙酯洗脱，用4S-苯甲基-2-噁唑烷酮洗脱后，得到2.01g产物。从乙酸乙酯：异辛烷中再结晶得到1.90g(97％)白色粉末状的N-苄氧基-2R-羟甲基-4-戊烯酰胺：mp 58-59℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.38(m，5H)，5.71(m，1H)，5.03-5.06(m，1H)，4.91(dd，1H，J＝16和12Hz)，3.73(m，1H)，2.20(m，2H)；元素分析，C13H17NO3的计算值：C，66.36；H，7.28；N，5.95；实测值：C，615；H，7.32；N，5.99。
                           实施例49式(P-3)的化合物
在0℃下向10ml无水吡啶中中的1.92g(8.17mmol)N-苄氧基-2R-羟甲基-4-戊烯酰胺溶液中，加入1.24ml(16.3mmol)甲磺酰氯。3小时后，把反应物泼到冰上，将混合物在乙酸乙酯和1N硫酸氢钠的水溶液之间分配。用另外的硫酸氢钠洗涤有机层，并用乙酸乙酯萃取合并的水层。把合并的有机层在硫酸钠上干燥并浓缩。将残余的油溶于30ml丙酮中，加入3.38g粉状碳酸钾。在回流温度下加热混合物3小时，然后冷却至室温。用硅藻土过滤来除去沉淀，用乙酸乙酯彻底洗涤滤饼。浓缩滤液，通过在硅胶上色谱法纯化残余物，用25％己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到1.64g(93％)淡桔红色油状的N-苄氧基-3R-(2-丙烯-1-基)-2-氮杂环丁烷酮：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.42(m，5H)，5.65-5.75(m，1H)，5.00-5.06(m，1H)，4.93(s，2H)，3.32(ddd，1H，J＝5，4和2Hz)，2.95(m，2H)，2.40-2.47(m，1H)，2.20-2.28(m，1H)；元素分析，C13H15NO2的计算值：C，71.86；H，6.96；N，6.45；实测值：C，71.59；H，6.88；N，6.37。
                         实施例50R2是二苯基的式(P-4)的化合物
将434mg(2.00mmol)N-苄氧基-3R-(2-丙烯-1-基)-2-氮杂环丁烷酮、583mg(2.5mmol)4-溴二苯、0.34ml(2.5mmol)三乙胺、35mg(0.11mmol)三(邻甲苯基)膦和14mg(0.06mmol)二乙酸钯溶于7ml DMF中的溶液在100℃下加热18小时。将反应溶液冷却至室温，将它在乙酸乙酯和水之间分配。用水洗涤有机层，将它在硫酸钠上干燥，浓缩。在硅胶上色谱层析残余物，用25％己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到稍微不纯的产物，将其从乙酸乙酯/异辛烷中再结晶得到315mg(43％)的小白色薄片的N-苄氧基-3R-(3-(二苯-4-基)-2-丙烯-1-基)-2-氮杂环丁烷酮：mp 109-110℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.61(m，14H)，6.43(d，1H，J＝15Hz)，6.18(ddd，1H，J＝15，9和7Hz)，4.94(s，2H)，3.36(dd，1H，J＝10，和5Hz)，3.00-3.04(m，2H)，2.60-2.75(m，1H)2.20-250(m，1H)；元素分析，C25H23NO2的计算值: C，81.27；H，6.28；N，3.79；实测值：C，81.09；H，6.31；N，3.71。
                         实施例51R2为二苯基的式(P-5)的化合物
向已搅拌过的5ml 4∶1 THF∶乙醇中的62.0mg(0.168mmol)的)N-苄氧基-3R-(3-(二苯-4-基)-2-丙烯-1-基)-2-氮杂环丁烷酮溶液中，加入2ml 1N的氢氧化锂的水溶液。于室温下把混合物剧烈搅拌1小时后，用10ml 0.5M pH4柠檬酸盐缓冲液稀释。混合物在20ml叔丁基甲醚和盐水之间分配，将有机层干燥，在用大约5ml己烷稀释后，在硫酸钠上干燥有机层，将其浓缩为残余的玻璃状物。立即将该残余物溶于5ml二氯甲烷，冷却至0℃，并加入0.10ml吡啶，接着加入1.2ml二氯甲烷中的甲酸酐溶液，该溶液是通过将297mg(1.00mmol)EDC甲碘化物和80μl(2.00mmol)溶于5ml二氯甲烷的甲酸于0℃下反应15分钟来制备的。30分钟后，反应物在二氯甲烷和0.5M pH3柠檬酸盐缓冲液之间分配。在硫酸钠上干燥有机层并浓缩。在5g硅胶上色谱层析残余物，用5％-10％二氯甲烷中的乙醇梯度洗脱，得到58mg(83％)玻璃状物的N-((N″-甲酰基-N″-苄氧氨基)甲基-5-(二苯-4-基)-4-戊烯酸。在室温下，CDCl3中进行1H NMR谱表明有酰胺旋转异构体的宽峰。
                          实施例52式(P-6)的化合物，式中的R2是二苯基，R3是叔丁基、R7是4-吡啶基，并且p是0。
向4ml DMF中的99.6mg(0.24mmol)N-((N″-甲酰基-N″-苄氧氨基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酸、125mg(0.288mmol)L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4-基)羧基胺双(三氯乙酸酯)和0.125ml(0.90mmol)三乙胺的溶液中加入133mg(0.30mmol)苯并三唑-1-基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐。在室温下16小时后，反应物在乙酸乙酯和大约0.5M碳酸氢钠的水溶液之间分配。用1M pH7的磷酸盐缓冲液和盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并浓缩。通过色谱法纯化残余物，用40％-75％己烷中的乙酸乙酯洗脱，接着从乙酸乙酯/异辛烷中再结晶，得到97.4mg(67％)N-((N″-甲酰基-N″-苄氧基氨基)甲基-5-(二苯-4-基)-4-戊烯酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺：mp：215-216℃。
                     实施例5353A.式(Ih)的化合物，式中R2是二苯基、R3是叔丁基、R7是4-吡啶基且p是0。
将5ml 3∶2 乙酸乙酯∶乙醇中的87.1mg(0.143mmol)N-((N″-甲酰基-N″-苄氧氨基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺溶液在-大气压氢气压力下、25mg 10％Pd/C上氢化6小时。用硅藻土过滤除去催化剂，并浓缩滤液。从乙酸乙酯中再结晶得到59.0mg(80％)的白色粉末状的N-((N″-甲酰基-N″-羟基氨基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺：
mp 190-191℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.52(br s，1H)，9.97(br s，1H)，9.53(br s，1H)，8.38(d，2H，J＝7Hz)，7.20(br s，1H)，7.14(br d，1H，J＝8Hz)，7.23-7.60(m，9H)，7.12(d，2H，J＝7Hz)，4.41(d，1H，J＝9Hz)3.40-3.62(m，2H)，2.90-3.10(m，1H)，2.4-2.6(m，2H，由于DMSO-d5共振而部分模糊)，1.28-1.52(m，4H)，0.94(s，9H)；元素分析：C30H36N4O4·0.5H2O的计算值：C，68.55；H，7.10；N，10.66；实测值：C，68.48；H，7.04；N，10.63。58B.R2、R3和R7变化的式(Ih)的化合物
用类似于实施例50-52的方法，得到下列式(P-6)的化合物：
N-(2R-(N″-甲酰基-N″-苄氧氨基)甲基-5-(4-(2RS-羟基-3，3，3-三氟丙基)苯基)-4-戊烯酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺；
N-(2R-(N″-甲酰基-N″-苄氧氨基)甲基-5-(4-(咪唑-4-基)-4-戊烯酰基)-L-苏氨酸-N′-((4S-甲基亚磺酰基)苯基)-甲酰胺；
N-(2R-(N″-甲酰基-N″-苄氧氨基)甲基-5-(4-(2RS-羟基-3，3，3-三氟丙基)苯基)-4-戊烯酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4-基)-甲酰胺；
N-(2R-(N″-甲酰基-N″-苄氧氨基)甲基-5-(4-(咪唑-4-基)苯基)-4-戊烯酰基)-L-苏氨酸-N′-((4S-甲基亚磺酰基)苯基)-甲酰胺；
N-(2R-(N″-甲酰基-N″-苄氧氨基)甲基-5-(4-(吡啶-4-苯基)-4-戊烯酰基)-L-叔亮氨酸-N′(4-((2-羟乙基)-氨基磺酰基)苯基)羟基酰胺；
N-(2R-(N″-甲酰基-N″-苄氧氨基)甲基-5-(4-(吡啶-4-基)苯基)-4-戊烯酰基)-L-(β-羟基)缬氨酸-N′-(4S-甲基亚磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R，S-(N″-甲酰基-N″-苄氧氨基)甲基-(4-(甲基)-4-戊烯酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-甲氧羰基)苯基)甲酰胺；以及
N-(2R-(N″-甲酰基-N″-苄氧氨基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯基)甲酰胺，
然后，用这些化合物取代实施例53A的方法中的N-((N″-甲酰基-N″-苄氧基氨基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺，分别生成以下化合物：
N-(2R-((N″-甲酰基-N′-羟基氨基)甲基-5-(4-(2RS-羟基-3，3，3-三氟丙基)苯基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(吡啶-4-基)甲酰胺；
N-(2R-((N″-甲酰基-N″-羟基氨基)甲基-5-(4-(咪唑-4-基)苯基)戊酰基)-L-苏氨酸-N′-((4S-甲基亚磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(N″-甲酰基-N″-羟基氨基)甲基-5-(4-(吡啶-4-基)苯基)戊酰基)-L-叔亮氨酸-N′-(4-((2-羟乙基)氨基磺酰基)苯基)甲酰胺；
N-(2R-(N″-甲酰基-N″羟基氨基)甲基-5-(4-(吡啶-4-基)苯基)-戊酰基)-L-(β-羟基)缬氨酸-N′-(4S-甲基亚磺酰基)苯基)甲酰胺；N-(2R，S-(N″-甲酰基-N″-羟基氨基)甲基-(4-甲基)戊酰基)-L-亮氨酸-N′-(4-(甲氧羰基)苯基)甲酰胺：MS(M-H)：434.2；(M-CO，H2O)：388；以及
N-(2R-(N″-甲酰基-N″-羟基氨基)甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-环己基甘氨酸-N′-(4-((2-二甲基氨基)乙基)氨基磺酰基)苯基)甲酰胺。
                        实施例54-59
这些实施例对制备-种典型的含有式(I)的活性化合物(如N-(2R-羧式甲基-5-(二苯-4-基)戊酰基)-L-β-羟基缬氨酸-N′-(苯基)甲酰胺)的药物制剂或其可药用盐进行了说明。式(I)的其它的化合物可以作为活性化合物用于这些实施例的制剂的制备。
                        实施例54
这一实施例说明了典型的口服药物制剂的制备。
A    成分                   ％重量/重量
    式(I)的化合物             20.0％
    乳糖                      79.5％
    硬脂酸镁                  0.5％
把以上成分混合，并分散到每个盛100mg的硬壳胶囊中，一个胶囊将近似整个日剂量。
B    成分                   ％重量/重量
    式(I)的化合物             20.0％
    硬脂酸镁                  0.9％
    淀粉                      8.6％
    乳糖                      79.6％
    PVP(聚乙烯吡咯烷酮)       0.9％
把除硬脂酸镁的上述成分结合，用水作为成粒液进行粒化。然后将制剂干燥、和硬脂酸镁混合，用合适的压片机制成片剂。
C    成分                    重量
    式(I)的化合物              0.1g
    丙二醇                     20.0g
    聚乙二醇400                20.0g
    多乙氧基醚(Polysorbate 80) 1.0g
    水                         足量至100ml把式(I)的化合物溶于丙二醇、聚乙二醇400和多乙氧基醚。然后在搅拌下加入足量的水，得到100ml溶液，把该溶液过滤并装瓶。
D    成分                    ％重量/重量
    式(I)的化合物              20.0％
    花生油                     78.0％
    山梨糖醇酯60               2.0％
把以上成分熔化、混合并装入软弹性胶囊中。
                          实施例55
本实施例说明用于不经肠给药的药物制剂的制备。
     成分
    式(I)的化合物             0.02g
    丙二醇                    20.0g
    聚乙二醇400               20.0g
    多乙氧基醚                1.0g
    0.9％的盐水溶液           足量100ml
把式(I)的化合物溶于丙二醇、聚乙二醇400和多乙氧基醚中。然后在搅拌下加入足量的0.9％盐水溶液，制成100ml静脉注射用溶液，把它通过0.2μ膜滤器过滤，并在无菌条件下包装。
                        实施例56
本实施例说明典型的栓剂形式的药物制剂的制备。
     成分                 ％重量/重量
    式(I)的化合物           1.0％
    聚乙二醇1000            74.5％
    聚乙二醇4000            24.5％
在蒸气浴上把各成分熔化在一起并混合，倒入模具中，每一模具可盛装2.5g总量的制剂。
                        实施例57
本实施例说明典型吹入用的药物制剂的制备。
     成分                        ％重量/重量
    微粉化的式(I)的化合物          1.0％
    微粉化的乳糖                   99.0％
把各成分压碎、混合，并用配料泵装入吹入器中。
                        实施例58
本实施例说明了典型的喷雾状的药物制剂的制备。
     成分                     ％重量/重量
    式(I)的化合物                0.005％
    水                           89.995％
    乙醇                         10.000％把式(I)的化合物溶于乙醇，并和水掺合。再用配料泵把制剂装入气雾器中。
                        实施例59
本实施例对制备有典型的烟雾剂型的药物制剂进行了说明。
     成分              ％重量/重量
    式(I)的化合物       0.10％
    推进剂11/12        98.90％
    油酸               1.00％把式(I)的化合物分散到油酸和推进剂中。然后用计量阀把得到的混合物倒入气雾剂容器中。
                     实施例60
                  体外基质溶素分析
通过蓝-琼脂糖和锌-螯合琼脂糖柱，然后在MONO S柱进行快速蛋白质液相色谱，从克隆的哺乳动物细胞培养物纯化基质溶素。在35-37℃下，与1mmol APMA温育来激活该酶。
把式(I)的化合物溶于DMSO，并将其加入到盛有1ml TC缓冲液(20mMTris，5mM CaCl2，pH7.5)中的0.4μg基质溶素的比色杯中(DMSO的最终浓度为2％)。选择式(I)的化合物的浓度，使每20％活性变化至少有一个数据点。允许把酶和化合物在37℃下预温育3分钟。为引发反应，把N-(7-二甲基氨基-4-甲基-3-香豆酰基)顺丁烯二酰亚胺(“DACM”)(Sigma)和硫肽(酰基-脯氨酸-亮氨酸-甘氨酸-S-“亮氨酸”-亮氨酸-甘氨酸-OC2H5，Bachem Bioscience Inc.)分别加至20μM。分别用395和485nm的激发波长和发射波长来记录荧光增加。每一数据点是重复试验的平均值。采用适合程序Enzfitter的IC50来分析至少六个数据点(表示为每分钟的荧光变化与化合物浓度之间的关系)。
在该检测中试验时，式(I)的化合物显示出抑制基质溶素的能力。
                      实施例61
                      体外检测
该检测测定式(I)的化合物是否抑制35S标记的葡糖氨基聚糖(GAG′S)从软骨外植体的释放。
从新宰杀的牛膝关节制备小的软骨外植体(3mm直径)，并用35SO4标记。响应诱导软骨细胞基质金属蛋白酶(MMP′S)(包括基质溶解素和胶原酶)的rhIL-l-α的加入，35S标记的葡糖氨基聚糖(GAG′S)释放到培养介质中去。以没有rhIL-l-α时的自发释放来校正标记了的GAG′S的抑制百分数。每组的结果代表着5个外植体的平均值±标准平均误差。
在检测中测试时，式(I)的化合物表现出能够抑制35S-标记的GAG′S从软骨外植体释放。
                     实施例62
                     体外分析
用体外的胎鼠长骨模型来研究式(I)的化合物的抗骨吸收效果。用牛的甲状旁腺素(PTH)来体外诱导骨吸收作用。以由45钙预标记的胎鼠长骨释放到培养基中的45钙的量来表示骨的吸收作用。用平均抑制百分数±标准平均误差来表示式(I)的化合物对牛的PTH诱导的骨吸收作用的抑制效果。
把45钙预标记的胎鼠长骨(来自前臂)解剖，在37℃下、Linbro皿中BGJb培养基上培养过夜，补充1mg/ml BSA(牛族血清白蛋白)。每组有5对骨。在第一天先将式(I)的化合物溶于乙醇，然后稀释至各种不同浓度，同时以1×108M浓度加入牛的PTH(1-34)。化合物溶液中的乙醇浓度小于0.05％，其不影响分析。在第3天改变培养基使检测在第6天结束。
在每次改变培养基结束时，对培养基中存在的45钙计数。用0.1N HCl消化留下来的骨，对骨消化液中存在的45钙也进行计数。结果表示为每对骨释放的全部45钙的％。1×10-8M时，牛PTH对骨吸收的诱导达到最高水平，将这一水平定为100％，并把此浓度用作标准。把仅在培养基存在下的基线骨吸收规定为0％。把所有化合物处理过的组和1×108M的牛的PTH(1-34)相比较。将化合物抑制骨吸收达50％的浓度定义为IC50。
在本次检测中，式(I)的化合物显示出能够抑制牛的PTH诱导的骨吸收作用。
                         实施例63
                    体外间质溶素分析63A.利用MCA肽底物：7-甲氧基香豆素-4-基-乙酰基-脯氨酸-亮氨酸-甘氨酸-亮氨酸-3(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基-丙氨酸-精氨酸-胺，通过共振能量传递荧光产生分析来测量间质溶素的酶催化活性。底物甘氨酸-亮氨酸键的裂解导致向2，4-二硝基苯基团的共振能传递的损失和MCA(7-甲氧基香豆素-4-基-乙酰基)基团的荧光增加。
分析是在37℃下，在含有50mM麦黄酮、pH7.5，10mM CaCl2、200mMNaCl、1％DMSO和1.4nM间质溶素的缓冲液中进行的。MCA底物在1.6ml的终体积中的浓度是10或20μM。在要测试抑制活性的化合物不存在时，或者在有非慢结合抑制剂存在时，用Perkin-Elmor LS-5B和LS-50B分光荧光计，以λ激发＝328nm且λ发射＝393nm在3-5分钟时间段内测量荧光，并使数据与一条直线相符合。对于慢性结合的抑制剂，在45分钟至1小时内采集抑制数据。通过使曲线与含有一个直线相的单指数衰减的等式相符合，并将直线相的符合值作为稳态比率，来计算荧光变化的稳态比率。
对式(I)的化合物进行测试，发现在本次分析中该化合物作为MMP活性的抑制剂是有效的。63B.通过用0.063nM基质溶解素或0.030nM明胶酶A替代间质溶解素，也可以将MCA分析用于其它基质金属蛋白酶，如基质溶解素或明胶酶A。
虽然根据本发明的特定实施方案，已对本发明进行描述，但本领域的熟练技术人员应该明了的是在不偏离本发明的真正精神和范围的情况下可以作各种变化并替换等价物。此外，也可以作一些修改，以使特定的条件、原料、物质的组成、方法、工艺步骤或过程与本发明的目标、精神和范围相适合。

Claims (7)

1.下式的化合物或其可药用的盐
其中：
R1是巯基、乙酰硫代、羧基、N-羟基甲酰氨基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、苄氧氨基甲酰基或下式的基团其中：
R6是芳基或杂芳基，选自吡啶基、喹啉基、吲哚基和噻唑基；
R2是烷基；环烷基；被羟基、氰基或氨基烷氧基任选取代的联苯基；被2-羟基烷基或吡啶基任选取代的芳基；上文定义的杂芳基；或杂环烷基；其中杂环是吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基；或下式的基团：其中A是CH2；R10是H或酰氨基；R11是H；R3是烷基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基，其中杂芳基如上文所定义；R7是杂芳基或杂环烷基，其中杂芳基和杂环基如上文所定义；X是式-(CH2)m-Y-(CH2)n-的基团，其中：
Y是O、S或单键，
m是0-4的整数，
n是0-4的整数，且
m+n是0-4的整数；
p是0-4的整数，条件是p不为0时R2-X是联苯基烷基。
2.权利要求1的化合物或盐，其中，R1为羧基；R3是环己基；R7是吡啶基；X是丙-1，3-二基，且p是2或3。
3.权利要求1的化合物或盐，其中R2是联苯基、4-(吡啶基)苯基或下式的基团：
Figure C9519740900031
其中A是CH2；R10是酰氨基；R11是H；
R7是4-吡啶基；且p是0。
4.权利要求1的化合物或盐，其中R1为羧基或N-羟基甲酰基氨基；R3是烷基；和R7是4-吡啶基。
5.权利要求4的化合物或盐，其中R1为羧基；R3是2-甲基丙基或叔丁基。
6.一种药用组合物，该组合物含有权利要求1的化合物或盐和可药用的赋形剂，该组合物用于治疗哺乳动物中由基质金属蛋白酶引起的疾病，所述疾病选自关节炎、不正常的创伤愈合、组织溃疡、骨吸收疾病、糖尿病、肿瘤侵入、肿瘤转移以及牙周疾病。
7.权利要求1的化合物或盐在制备用于治疗哺乳动物中由基质金属蛋白酶引起的疾病的药物组合物中的应用，所述疾病选自关节炎、不正常的创伤愈合、组织溃疡、骨吸收疾病、糖尿病、肿瘤侵入、肿瘤转移以及牙周疾病。
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