CZ156597A3 - Inhibitors or matrix metalloprotease - Google Patents

Inhibitors or matrix metalloprotease Download PDF

Info

Publication number
CZ156597A3
CZ156597A3 CZ971565A CZ156597A CZ156597A3 CZ 156597 A3 CZ156597 A3 CZ 156597A3 CZ 971565 A CZ971565 A CZ 971565A CZ 156597 A CZ156597 A CZ 156597A CZ 156597 A3 CZ156597 A3 CZ 156597A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
phenyl
carboxamide
leucine
Prior art date
Application number
CZ971565A
Other languages
English (en)
Inventor
Arlindo L Castelhano
Steven L Bender
Judith G Deal
Stephen Horne
Teng J Liak
Zhengyu Yuan
Original Assignee
Syntex Inc
Agouron Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc, Agouron Pharma filed Critical Syntex Inc
Publication of CZ156597A3 publication Critical patent/CZ156597A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/02—Monothiocarboxylic acids
    • C07C327/04—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/12—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3241—Esters of arylalkanephosphinic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
    • C07F9/4808—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4816—Acyclic saturated acids or derivatices which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Inhibitory matricové metaloproteázy
I
Oblast techniky í • ·
Předkládaný vynález se týká sloučenin a jejich farmaceuticky vhodných solí, které inhibují matricové metaloproteázy a jsou proto vhodné pro zmírnění projevů nemocí savců.
Dosavadní stav techniky
Matricové metaloproteázy („MMPs“) jsou skupinou proteáz (enzymů), které působí při odbourání a přeměně pojivových tkání. Některé tyto enzymy endopeptidáz jsou přítomny v různých typech buněk tak, že jsou v nich usazeny nebojsou spojeny s pojivovou tkání jako jsou fibrioblasty, monocyty, makrofágy, výstelkové buňky a nádorové nebo metastatické nádorové buňky. Exprese MPP je stimulována růstovými faktory a cytokiny v prostředí lokální tkáně, kde tyto enzymy působí na specificky odbourané součásti proteinů mimobuněčné matrice jako je kolagen, „proteoglykany“ (jádro proteinu), fibronektin a laminin. Tyto součásti mimobuněčné matrice jsou přítomny ve spojovacích drahách, intersticiálních pojivových tkáních, základních membránách a chrupavkách. Nadměrné odbourávání extracelulámí matrice pomocí MMPs je způsobeno patogenezí mnoha onemocnění jako jsou revmatoidní artritida, osteoartritida, periodontální onemocnění, odchylky angiogeneze, nádory a metastázy, zvředovatění rohovky a komplikace při diabetů. Inhibice MMP je proto uznána za vhodnou léčebné použití.
MMP má mnoho vlastností jako například závislost na zinku a vápníku, vylučování jako zymogenáza a 40-50 % homologie sekvence aminokyselin. Skupina MMP obsahuje kolageny, stromelyziny, želatinázy a matrilyzin, jak je podrobně diskutováno níže.
Intersticiální kolagenázy katalyzují počáteční rozštěpení přírodního kolagenu typu I, Π, ΙΠ a X. Kolagen, hlavní stavební protein savců, je základní složkou matrice mnoha tkání, např. chrupavky, kosti, šlachy a kůže. Intersticiální kolagenázy jsou specifickými matricovými metaloproteázami, které štěpí kolagen za vzniku dvou fragmentů, které samovolně denaturují za fyziologické teploty a proto se stávají přístupnými pro štěpení • · · · méně specifickými enzymy. Štepení pomocí kolagenázy způsobuje ztráty ve strukturní celistvosti cílových tkání a je to v podstatě nevratný proces.
Želatinázy mají dva jiné, ale příbuzné, enzymy: 72 kD enzym vylučovaný fibrioblasty a dalšími typy buněk a 92 kD enzym, vylučovaný monomolekulámími fagocyty, neutroťily, buňkami epitelu rohovky, nádorovými buňkami, cytotrofoblasty a keratinocyty. Bylo prokázáno, že tyto želatinázy odbourávají želatinu (denaturovanou kolageny), kolagen typu IV (základ membrán a V, fibronektin a nerozpustný elastin.
Bylo prokázáno, že stromelisiny (1 a 2) štěpí široký rozsah matricových substrátů, jako laminin, fibronektin, proteoglykany a kolageny typu IV a IX v jejich nehelikálních oblastech.
Matrilysin (domnělá metaloproteáza nebo PUMP) je nedávno popsaný člen skupiny matricových metaloproteáz. Bylo prokázáno, že matrilysin odbourává velké množství matricových substrátů jako proteoglykany, želatiny, fibronektin, elasti a laminin. Jeho exprese byla dokumentována na molekulárních fagocytech, na explantovaných dělohách krys a řídce na nádorech.
Inhibitory MMP umožňují léčení pro onemocnění spojené s nadměrným odbouráváním extracelulámích matricí jako artritidní onemocnění (revmatoidní artritida a osteoartritida), onemocnění, při kterých řídně kostní tkáň (jako osteoporoza), zvýšené odbourávání kolagenu spojené s diabetem, periodontální onemocnění, zvředovatěni rohovky, zvředovatěni pokožky, nádorová onemocnění a metastázy a odchylky angiogeneze.
Vzhled a použití MMP inhibitorů je popsáno např. v J. Enzyme Inhibition (1987), Vol. 2, pp 1-22; Drug News & Prospectives (1990), Vol. 3, No. 8, pp 453-458; Arthritis and Rheumatism (1993), Vol. 36, No. 2, pp 181-189; Arthritis and Rheumatism (1991), Vol. 34, No. 9, pp 1073-1075; Seminář in Arthritis and Rheumatism (1990), Vol. 19, No. 4, Supplement 1 (February), pp 16-20; Drugs of the Future (1990), Vol. 15, No. 5, pp 495-508; a J. Enzyme Inhibition (1987), Vol. 2, pp 1-22. MMP inhibitory jsou také předmětem mnoha patentů a patentových aplikací, např. U.S. Patent Nos. 5,189,178 (Galardy) a 5,183,900 (Galardy), Europian Published Patent Application 0 438 223 (Beecham) a 0 276 436 (F. Hoffmann- La Roche), a Patent Cooperation Treaty • · · · · · • ·
International Application 92/21360 (Merck), 92/06966 (Beecham) a 92/09563 (Glycomed).
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny, které jsou výhodné jako inhibitory matricových metaloproteáz a které jsou účinné při léčení onemocnění savců charakterizovaných zvýšenou aktivitou matricových metaloproteáz.
Jeden aspekt předkládaného vynálezu vede ke sloučenině obecného vzorce I:
kde:
R1 je merkapto, acetylthio, karboxy, hydroxykarbamoyl, N-hydroxyformylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, benzyloxykarbamoyl nebo skupina vzorce
R6 kde R6 je aryl nebo heteroaryl;
R2 je alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl nebo heteroaryl; R3 je alkyl, cykloalkyl, aralkyl nebo heteroaralkyl;
R je aryl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl;
X je je skupina vzorce -(CH2)m-Y-(CH2)n, kde :
Y je O, S nebo jednoduchá vazba, m je celé číslo 0 až 4, nje celé číslo 0 až 4 a • · m+n je celé číslo 0 až 4;
p je celé číslo 0 až 4 za předpokladu, že R2-X je bifenylalkyl kde p není 0; a farmaceuticky vhodné soli.
Další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje postupy pro přípravu sloučenin a solí vzorce I.
Další aspekt předkládaného vynálezu vede ke skupině sloučenin vzorce I, to je ke sloučeninám vzorce H, jak je uvedeno dále:
kde :
R1 je merkapto, acetylthio, karboxy, hydroxykarbamoyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, benzyloxyaminokarbonyl nebo skupina vzorce
R6 kde R6 je aryl nebo heteroaiyl;
R2 je alkyl, aralkyl nebo cykloalkylalkyl;
R3 je cykloalkyl, alkyl (nesubstituovaný nebo substituovaný cykloalkyl, hydroxy, merkapto, alkylthio, aralkoxy, karboxy, amino, alkylamino, guanidino, karbamoyl, pyridyl nebo indolyl skupinou) nebo aralkyl (nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxy, karboxy, alkyl nebo alkoxy skupinou);
R4 je nitro, amino, kyano, hydroxy, alkoxy, karboxy, alkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkyl, alkoxykarbonylalkyl, tetrazolyl, karbamoyl (nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl nebo dialkylaminoaíkyl skupinou) nebo aminosulfonyl (nesubstituovaný nebo substituted alkyl skupinou);a
R5 je vodík, halo nebo hydroxy skupina, jako jeden stereoizomer nebo jako jejich směs; a farmaceuticky vhodné soli. (
Další aspekt předkládaného vynálezu vede ke sloučeninám vzorce:
kde:
R2 je alkyl, aiyl nebo heteroaiyl; a
X je skupina vzorce - (CH2)m-Y-(CH2)n, kde:
Y je 0, S, nebo jednoduchá vazba, m je celé číslo 0 až 4, n je celé číslo 0 až 4, and m + n je celé číslo 0 až 4;
nebo R2 a X společně jsou nižší alkenyl.
Další aspekt předkládaného vynálezu vede k syntéze sloučeniny vzorce
kde R je aryl nebo heteroaryl, pomocí (a) hydrogenace sloučeniny vzorce:
za přítomnosti paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru; nebo (b) spojením sloučeniny vzorce
s hehamethyldisilazidem sodným a t-butylbromacetátem.
Další aspekt předkládaného vynálezu vede ke sloučenině vzorce
kde R je aiyl nebo heteroaryl a tato sloučenina se připravuje pomocí (a) spojení sloučeniny vzorce • · · · • · · · · · · • ·· ·· ···· • · · · · · • · · · · · ·
η kde R je vodík, aryl nebo heteroaryl s přebylkem mesyl chloridu v pyridinu s následným refluxem za bazických podmínek a •y (b) kde R je vodík v kroku (a), reakcí produktu kroku (a) s arylhalogenidem nebo heteroarylhalogenidem v přítomnosti báze a paladiového katalyzátoru.
Další aspekt předkládaného vynálezu vede k metodám inhibice aktivity matricových metaloproteáz savců. Tyto metody zahrnují podávám potřebného terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I, jak bylo definováno výše, savcům buď ve formě jednoho stereoizomeru nebo směsi stereizomerů nebo farmaceuticky vhodných solí.
Další aspekt předkládaného vynálezu vede ke vhodné farmaceutické skladbě inhibice aktivity matricových metaloproteáz u savců. Tato skladba zahrnuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I, která je definovaná výše, jako jeden stereoizomer nebo jako směs stereoizomerů; nebo farmaceuticky vhodné soli; a farmaceuticky vhodnou formu.
Podrobný popis vynálezu
Definice
Jestliže není uvedeno jinak, jsou ve specifikaci a v přiložených patentových nárocích použity následující zkratky:
„BOC“ znamená t-butoxykarbonyl „CBZ“ znamená benzyloxykarbonyl (karbobenzyloxy) „DCC“ znamená N,N-dicyklohexylkarbodiimide.
„DMAP“ znamená N,N-dimethylaminopyridin.
„DMF“ znamená N,N-dimethylformamid.
• ···· · » · • ·· ·· ·· · · · · • · · · · · · • · · · ·· ·· ·· · „EDO“ znamená N-ethyl-N'-(3~dimethylaminopropyl)karbodiimid.
„HOBT“ znamená 1-hydroxybenzotriazol.
„Hydroxy“ znamená zbytek -OH.
„Amino“ znamená zbytek -NH2.
„Acetylthio“ znamená zbytek -SC(0)OÍ3.
„Halo“ znamená atom bromu, chloru nebo fluoru.
„Karbamoyl“ znamená zbytek -C(O)NH2„Karboxyl“ znamená zbytek -C(O)OH.
„Hydroxyamino“ znamená zbytek -NHOH.
„Hydroxykarbamoyl“ znamená zbytek -C(O)NHOH.
„N-Hydroxyformylamino“ znamená zbytek -N(OH)C(O)H „Benzyloxykarbamoyl“ znamená zbytek -C(O)N(H)OCH2C6H5.
„Acylaminol“ znamená zbytek -NHC(O)Ra where Ráje alkyl.
„Merkapto“ znamená zbytek -SH.
„Alkyl“ je přímý nebo rozvětvený jednovazný řetězec skládající se pouze z atomů uhlíku a vodíku, obsahující pouze nasycené vazby a obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, např. methyl, ethyl, n-propyl, 2-methylpropyl (iso-butyl), 1-methylethyl (iso-propyl), n-butyl, a 1,1-dimeťhylethyl (t-butyl), heptyl, kteiý je nesubstituovaný nebo substituovaný cycloalkyl, hydroxy, merkapto, alkylthio, aralkoxy, karboxy, amino, mono- a di-alkylamino, guanidino, Ν,Ν-dialkylguanidino, karbamoyl, aryl a heteroaryl skupinami.
„Alken-diyl“ nebo „alkylen“ je přímý dvouvazný řetězec obsahující pouze atomy uhlíku a vodíku, obsahující pouze nasycený řetězec a obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, např. methylen, ethylen, propylen (nebo propan-1,3-diyl) a podobně.
„Nižší alkenyl“ znamená přímý jednovazný uhlovodíkový řetězec o 2 až 6 atomech uhlíku a obsahující nejméně jednu nenasycenou vazbu např. prop-2-enyl, pent-4-enyl a podobně..
„Alkylaminol“ znamená zbytek vzorce -NHRa, kde Ráje alkyl jak bylo definováno výše, např. methylamino, ethylamino, iso-propylamíno, n-butylamino a podobně.
Q ·· · · „Haloalkyl“ znamená zbytek vzorce -RaR<i kde Ráje alkyl jak bylo definováno výše substituovaný jednou nebo více halogen skupinami (R<j) jak bylo definováno výše 2chlorethyl, 2-bromethyl, trifluormethyll a pod..
„Dialkylaminoalkyl“ znamená zbytek vzorce -RaN(Ra)2 kde Ráje nezávisle alkyl zbytek jak bylo definováno výše, např. dimethylaminoethyl, diethylamino-n-propyl, dimethylamino-n-propyl, a pod..
„Aminosulfonyl“ znamená -S(O)2NH2„Alkylsulfonyl“ znamená zbytek vzorce -S(O)2Ra kde Ráje alkyl, jak bylo definováno výše, např. methylsulfonyl, ethylsulfonyl, iso-propylsulfonyl, apod..
„Alkylsulfinyl“ znamená zbytek vzorce -S(O)Ra kde Ráje alkyl jak bylo definováno výše.
„Alkylthio“ znamená zbytek vzorce -SRa kde Ráje nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl jak bylo definováno výše, např. methylthio, ethylthio, iso-propyltbio, n-butylthio, apod..
„Alkoxy“ znamená zbytek vzorce -ORa kde Rá je alkyl jak bylo definováno výše, např. metboxy, ethoxy, n-propoxy, 1-methyleťhoxy, n-butoxy, t-butoxy, apod..
„Alkoxykarbonylalkyl“ znamená zbytek vzorce -RaC(O)Rb kde Ráje alkyl jak bylo definováno výše, a Rb je alkoxy jak bylo definováno výše, např. methoxykarbonylethyl, ethoxykarbonylethyí, methoxykarbonyl-iso-propyl, apod..
„Aryl“ znamená jednovazný nenasycený karbocyklický zbytek o jednom kruhu (např. fenyl), o dvou kondenzovaných kruzích (např. naftyl) nebo o třech kondenzovaných kruzích (např. fenanthrenyl nebo fluorenyl), který je buď nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty za skupiny: alkyl, hydroxy, karboxy, halo, kyano, amino, nitro, tetrazolyl, heteroaryl, aminoalkoxy, alkylthio, halodlkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, alkyl sulfonyl, alkyl sulfinyl, aminosulfonyl nesubstituovaný nebo substituovaný alkylem, karbamoyl nesubstituovaný nebo substituovaný alkylem nebo dialkylaminoalkylem nebo může být substituentem jiná • · · · • · · · · · ·· ίο ........ ·· ·· · aryl skupina jak je zde definováno (např. za vzniku nesubstituovaného nebo substituovaného bifenyl zbytku).
„Aryloxy“ znamená zbytek vzorce -ORb kde Rb je aryl jak bylo definováno výše, např. fenoxy, quinol-2-yloxy, naft-l-yloxy, nebo naflh-2-yloxy.
„Aralkyl“ znamená zbytek vzorce -RaRb kde Ráje alkyl jak bylodefinováno výše a Rb je aryl jak bylo definováno výše např. benzyl, fenyletbylen, 3-fenylpropyl, a pod..
„Aralkoxy“ znamená zbytek vzorce -ORaRb kde Ráje alkyl jak bylo definováno výše a Rb je aryl jak bylo definováno výše např. benzyloxy, 3-nafth-2-ylpropoxy, a pod..
„Alkoxykarbonyl“ znamená zbytek vzorce -C(O)Rb kde Rb je alkoxy jak bylo definováno výše např. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, a pod..
„Aralkoxykarbonyl“ znamená zbytek vzorce -C(O)Rc kde Reje aralkoxy jak bylo definováno výše např. benzyloxykarbonyl, a pod..
„Cykloalkyl“ znamená jednovazný cyklický zbytek obsahující pouze atomy uhlíku a vodíku, neobsahující žádné nenasycené vazby a skládající se z 5 až 7 atomů uhlíku, např. cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
„Cykloalkylalkyl“ znamená zbytek vzorce -ReRa kde Ráje alkyl jak bylo definováno výše a Re je cykloalkyl jak bylo definováno výše např. cyklohexylmetbyl, cyklohexylethyl, cyklopentylmethyl, a pod..
„Heteroatyl“ znamená jednovazný nenasycený aromatický zbytek obsahující jeden kruh nebo několik kondenzovaných kruhů s nejméně jedním heteroatomem jako je N,O,S, (např. pyidyl, quinolyl, indolyl, karbazolyl, dibenzofuranyl, ibenzothiofenyl, fenanthridinyl), který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny: alkyl, hydroxy, karboxy, halo, kyano, amino, nitro, tetrazolyl, aryl, aminoalkoxy, alkylthio, haloalkyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, alkyl sulfonyl, alkyl sulfinyl, aminosulfonyl nesubstituovaný nebo substituovaný alkylem a karbamoyl nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl nebo dialkylaminoalkyl.
„Heteroaralkyl“ znamená zbytek vzorce -RaRb kde Ráje alkyl jak bylo definováno výše a Rb je heteroaryl jak bylo definováno výše.
π ··· · „Heterocykloalkyl“ znamená jednovazný nasycený aromatický zbytek obsahující jeden kruh nebo několik kondenzovaných kruhů s nejméně jedním heteroatomem jako je N,O,S (např. morfolino, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl).
„Nesubstituovaný nebo substituovaný“ znamená, že okolnosti následně popsané se mohou, ale nemusí vyskytnout a že popis zahrnuje příklady, kde jsou uvedeny tyto možnosti nebo okolnosti. Např. „nesubstituovaný nebo substituovaný quinol-2-yl“ znamená, že quinol-2-yl zbatek může nebo nemusí být substituovaný a že popis zahrnuje jak substituovaný quinol-2-yl tak nesubstituovaný quinol-2-yl.
„Amino-chránící skupina“ jak je zde uvedeno znamená organickou skupinu použitou k chránění atomu dusíku proti nežádoucím reakcím v průběhu syntézy a zahrnuje např. benzyl, acyl, acetyl, benzyloxykarbonyl (karbobenzyloxy), p-methoxybenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, triťluoracetyl, a pod., ale není omezena pouze na tato příklady.
„Báze“ jak je zde uvedeno zahrnuje silné báze jako je hydroxid sodný, hydroxid lithný, hydroxid amonný, uhličitan draselný a pod. a organické báze jako pyridin, diisoprOpylethylamin, N-methylmorfolin, triethylamin, dimethylaminopyridin a pod..
„Farmaceuticky vhodná sůl“ znamená takovou sůl, která má biologickou účinnost a vlastnosti volné báze nebo volné kyseliny a která není biologicky nebo jinak nežádoucí. Jestliže sloučenina existuje jako volná báze, požadovaná sůl se připraví pomocí známých běžně používaných postupů, jako je reakce sloučeniny s anorganickou kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod; nebo s organickou kyselinou jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina tartarová, kyselina citrónová, kyselina bezoová, kyselinaskořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina salicylová a pod. Jestliže se sloučenina vyskytuje jako volná kyselina, požadovaná sůl se také připraví pomocí známých a běžně používaných postupů, jako je reakce sloučeniny s anorganickou bází nebo organickou bází. Soli odvozené od anorganických bází jsou sodné, draselné, lithné, amonné, vápenaté, hořečnáté, železnaté, zinečnaté, měďnaté, soli manganu, hlinité soli a pod., ale použití ··· · anorganických solí není omezeno pouze na tyto příklady. Soli ovozené od organických bází jsou soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituované aminy zahrnující přírodně se vyskytující aminy, cyklické aminy a bazické iontově výměnné resiny, jako je isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylamino ethanol, 2-diethylaminoethanol, trimethamin, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kaffein, prokain, hydrabamin, eholin, betain, ethylendiamin, glukosamine, methylglukamine, theobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyamin resiny apod., použité báze však nejsou omezeny pouze na tyto příklady.
„Savci“ zahrnují člověka a všechna domestikovaná a divoká zvířata jako např. hovězí dobytek, koně, vepře, ovce, kozy, psy, kočky a pod., bez omezení.
„Terapeuticky účinné množství“ znamená takové množství sloučeniny vzorce I, které když je podáváno savcům, je dostatečné pro účinnou léčbu, jak je definováno níže, pro onemocnění při kterých je nutné inhibovat aktivitu matricové metaloproteázy, jako je aktivita stromelysinu, želatináz, matrilysinu a/nebo kolagenáz. Množství sloučeniny vzorce I, která tvoří „terapeuticky účinné množství“ se mění v závislosti na sloučenině, onemocnění a jeho závažnosti a na léčeném zvířeti, ale může být rutinně určeno pomocí běžně používaného postupu s ohledem na znalosti terapeuta.
„Léčení nebo léčba“ jak je zde uvedeno znamená léčbu onemocnění savců, s výhodou člověka, pro onemocnění při kteiých je nutné inhibovat aktivitu matricové metaloproteázy, jako je aktivita stromelysinu, želatináz, matrilysinu a/nebo kolagenáz a zabmuje:
(i) prevenci onemocnění vyskytujících se u savců, s výhodou jeli savec náchylný k těmto onemocněním, ale jeho onemocnění nebylo ještě přesně určeno;
(ii) inhibici onemocnění např. zastavení jeho vývoje; nebo (iii) zmírnění onemocnění např. způsobení obratu v onemocnění.
„Stereoizomery“ znamená sloučeniny o stejném molekulovém vzorci a povaze nebo pořadí vazeb, ale různém uspořádání na atomech v prostoru.
· • · · · · · · ···· ·· · · ·· ·
Sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli obsahují ve své struktuře nejméně dva asymetrrické uhlíkové atomy a mohou proto existovat jako jednotlivé stereoizomery, racemát a směs enantiomerů a diastereomerů. Všechny takové jednotlivé stereoizomery, racemáty a jejich směsi jsou předmětem předkládaného vynálezu.
Jestliže je v názvu jednotlivých stereoizomerů sloučenin vzorce I uveden znak absolutní konfigurace R nebo S, chirální uhlíkový atom je zde označen v souladu se „Sekvenčními pravidly“ popsanými Gahnem, Ingoldem a Prelogem.
Názvosloví
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou zde pojmenovány pomocí modifikovaného názvosloví I. U. P. A. C. jako deriváty peptidů. Jestliže R3 Vzorce I představuje vedlejší řetězec aminokyselinového zbytku, je tato část část chemické struktury, která obsahuje R3 společně se sousedním atomem dusíku (ilustrováno níže a pojmenováno jako N dusík, protilehlý jako N' dusík) a karbonylovou skupinou pojmenována jako odpovídající amino kyselina. Pojmenování a očíslování sloučenin předkládaného vynálezu je ilustrováno níže na representativní sloučenině vzorce I.
Např. následující sloučenina vzorce I
··· · • · · · · · · ·· ·· ·· · · · · • · · · · · • · · · · · · kde R1 je karboxy; R2 je bifenyl; R3 je 4-(kyano)benzylthioisopropyl; R7 je fenyl; X je propan-1,3-diyl; a p je 0, je pojmenována
N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-S-((4-kyanofenyl)methyl)penicillamin-N'-(fenyl)karboxamid. Jiný název pro tuto sloučeninu je N-(5-(bifen-4-yl) 2R-karboxymetbylpentanoyl)-L-S-((4-kyanofenyl)methyl)penicillaminN'-(fenyl)karboxamid. Pro zjednodušení přístupu jsou části struktury spojeny podle odpovídajících názvů.
Následuje struktura a názvy několika dalších sloučenin vzorce I.
Výše uvedená sloučenina se nazývá N-(2R-karboxymethyl)-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)L-t-butylglycine-N'-(pyrid-4-yl)karboxamide. Termín t-leucine může být zaměněn za t-butylglycin a termín pyridinyl může být zaměněn za pyridyl. Jiný názen této sloučeniny je: N-(5-bifen-4-yl-2R-karboxymethylpentanoyl)-L-t-leucin-N'-(pyridm4-yl)karboxamid.
• · ·· ·· · · · ·
Η αν^ύν ο
Výše uvedená sloučenina má název N-(2R-karboxymethyl-5-(7-(glycyl)aminofluoren2-yl)pentanoyl)-L-leucine-N'-(4-(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid.
Jiný název této sloučeniny zní N-(5-(7-(glycyl)aminofluoren-2-yl)2R-karboxymethylpentanoyl)-L-leucine-N'(4-(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid.
Výše uvedená sloučenina má název N-((2R-karboxymethyl-5-fenyl)pentanoyl)-L6-(N,N'-diethylguanido)lysyl-N'-(4-(ethoxykarbonyl)fenyl)karboxamid. Slovo guanidino může být změněno na guanido. Jiný název této sloučeniny je N-((5-fenyl-2R karboxymethyl)pentanoyl)-L-6-(N,N'-diethylguanidino)lysyl-N'(4-(ethoxykarbonyl)fenyl)karboxamid.
·
Výše uvedená sloučenina má název N-((2R-(N''-formyl-N-hydroxyamino)methyl)4- (((3-chlor-5-morfolino)fen-l-yl)oxybutanoyl)-L-cyklohexylglycin-N'(4-(indol5- yl)butyl)karboxamid. Jiný název této sloučeniny je N-(4-(3-chlor-5-morfolino)fen1 -yl)-2R-(( N' '-formyl-N' '-hydroxylamino)methyloxybutanoyl)-L-cyklohexylglycinN'-(4-(indol-5-yl)butyl)karboxamid.
Použitelnost, testování a podávání
Průmyslová využitelnost
Sloučenina vzorce I inhibuje matricové metaloproteázy savců, jako je stromelisin, želatinázy, matrilysin a kolagenázy a je proto vhodná pro léčbu onemocnění spojených s MMP vyvolaným nadměrným odbouráváním matric a pojivových tkání u savců, např. artritická onemocnění (revmatoidní artritida a osteoartritida), onemocnění spojená se vstřebáváním kosti (jako osteoporoza), zvýšené odbourávám kolagenu spojené s diabetem, periodontální onemocnění, vředovatění rohovky, vředovatění pokožky, nádorová onemocnění a metastázy a poruchy angiogeneze.
Testování
Schopnost sloučenin vzorce I inhibovat aktivitu matricové metaloproteázy, jako je aktivita stromelysinu, želatináz, matrilysinu a/nebo kolagenázy může být demonstrována pomocí různých in vitro a in vivo zkouškách obecně známých a používaných v této • · • · · · · · · • · · · · · · « ·· · · · · · · • · · · · · • · · · · · · oblasti, jako jsou zkoušky popsané v Anal. Biochem. (1985), Vol. 147, p. 437 a v MMP Enzymatic Assay popsaném v FEBS (1992), Vol. 296(3), p. 263 nebo jejich modifikace.
Podávání
Podávání sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí v čistém stavu nebo ve farmaceuticky vhodné formě může být prováděno prostřednictvím jakéhokoli přijatelného postupu podávání pro podávání podobných prostředků. Látky mohou být například podávány orálně, nasálně, nitrožilně, místně, přes pokožku nebo rektálně ve formě pevné látky, polotuhé látky, lyofilizovaného prášku nebo v kapalné dávkovači formě, jako jsou např. tablety, čípky, pilulky, měkké elastické a tvrdé želatinové kapsle, prášek, roztok, suspenze nebo aerosol a pod., s výhodou v jednotkové dávkové formě vhodné pro jednoduché podávání přesných dávek. Směs bude zahrnovat obvyklé farmaceutické nosiče nebo excipienty a sloučeninu vzorce I jako aktivní složku a dále může zahrnovat další medicionální činidla, farmaceutická činidla, nosiče, adjuvanty atd.
Obecně, v závislosti na miste určení při podávání, bude farmaceuticky vhodné složení obsahovat asi 1 % až 99 % (hmotnostních) sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a 99 % až 1 % (hmotnostní) vhodného farmaceutického expicientu.
S výhodou bude směs obsahovat 5 % až 75 % (hmotnostních) sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a zbytek vhodného farmaceutického expicientu.
Výhodný způsob podávání je orální, za použití vhodné denní dávky, která může být přizpůsobena stupni a závažnosti onemocnění. Pro orální podávání je farmaceuticky vhodná směs tvořena sloučeninou vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou solí, která je smísena s běžně používaným excipientem, jako je např. farmaceuticky čistý mannitol, laktosa, škrob, želatinovaný škrob, stearát hořečnatý, sacharin sodný, pudr, deriváty etheru celulosy, glukosa, želatina, sacharosa, citrát, propyl galát, apod. Toto složení tvoří roztok, suspenzi, tablety, pilulky, kapsle, prášek, a podobně.
S výhodou je toto složení podáváno ve formě kapslí, kablet, nebo tablet a proto obsahuje také „ředidlo“ jako je laktosa, sacharosa, fosforečnan vápenatý a pod.; disintegrant jako je krokarmelosat sodný nebo jejich deriváty; lubrikant jako je stearát hořečnatý apod; a pojivo jako je škrob, akáciová klovatina, polyvinylpyrrolidon, želatina, deriváty etheru celulosy, apod.
* • · · · · ·· ·· ·· ··· · • · · · · · •· 9 9 9 9 9
Sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl může být také upravena pro použití jako Čípek např. asi 0,5 % až 50 % aktivní složky umístěné na vhodném nosiči tak, že se v těle pomalu rozpouští, např. polyoxyethylenglykoly a polyethylenglykoly (PEG) např. PEG 1000 (96 %) a PEG 4000 (4 %).
Kapalné farmaceuticky vhodné složení může být např. připraveno rozpuštěním, dispergováním atd., sloučeniny vzorce I (asi 0,5 % až 20 %) nebo její farmaceuticky vhodné soli a výhodného farmaceutického adjuvantu jako nosič, jako je např. voda, solný roztok, vodná dextrosa, glycerol, ethanol a pod., čímž vznikne roztok nebo suspenze.
Je-li to nutné, farmaceutická směs předkládaného vynálezu může také obsahovat malé množství přídavných sloučenin jako jsou zvlhčovadla nebo emulgátory, pH pufrovací činidla, antioxidanty a pod., jako jsou např. kyselina citrónová, sorbitan monolaurát, triethanolamin oleát, butylovaný hydroxytoluen, atd.
Účinné metody pro přípravu takových dávkovačích forem jsou známé nebo budou podobné těm, které se běžně používají; např. Remingtonš Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pensylvánie, 1990). Směs, která se podává vždy obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli, k léčení onemocnění, kdy je nutné inhibovat aktivitu matricové metaloproteázy v souladu se závěry předkládaného vynálezu.
Sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl jsou podávány v terapeuticky účinném množství, které se mění v závislosti na různých faktorech včetně aktivity použitých sloučenin, metabolické stability a délky působení sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, zdravotního stavu, pohlaví, dietě, způsobu a době podávání, rychlosti vyměšování, kombinaci s léky, závažnosti onemocnění a podstupované terapii. Obecně je terapeuticky účinná denní dávka sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli od 0,14 mg do 14,3 mg/kg tělesné hmotnosti za den; s výhodou asi 0,7 mg až 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den; a nej výhodněji od 1,4 mg až 7,2 mg tělesné hmotnosti za den. Např. při podávání 70 kg osobě se denní dávka může pohybovat mezi 10 mg až 1 g za den sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli, s výhodou mezi 50 mg až 700 mg za den a nejvýhodněji mezi 100 mg až 500 mg za den.
• · · · · · ’*· *
Výhodná složení
Výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde X je alkan-diyl a kde p je 0,2 nebo 3.
Ze sloučenin, kde p je 2 nebo 3 jsou výhodné ty sloučeniny, kde R je karboxy, R je bifenyl, R3 je cyklohexyl a R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl (s výhodou 4-(aminosulfonyl)fenyl) nebo N-morfolino.
Ze sloučenin, kde p je 0 jsou výhodné ty skupiny sloučenin, kde R2 je alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl nebo skupina vzorce:
a R7 je 4-pyridyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl.
U těchto skupin jsou výhodné podskupiny sloučenin, kde R1 je karboxy, hydroxykarbamoyl nebo N-hydroxyformylamino; R2 je fenyl, bifenyl, 4-(pyridyl)fenyl, nebo 2-methylpropyl; R3 je t-butyl, 4-aminobutyl, alkylaminobutyl, dialkylaminobutyl, 4-(N,N'-diethylguanidino)butyl, propyl, 2-methylpropyl, 1-hydroxyisopropyl, 1-hydroxyethyl nebo cyklohexyl; a X je jednoduchá vazba, ethylen nebo propan1,3-diyl.
U této podskupiny je výhodná třída sloučenin, kde R2 je bifenyl, R3 je t-butyl a R4 je 4pyridyl, výhodné jsou ty, kde R1 je karboxy, N-hydroxyformylamino nebo hydroxykarbamoyl.
Dále jsou výhodně podskupiny sloučenin, kde R je skupina vzorce:
kde A je CH2; R10 je H nebo acylamino; R11 je H; R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl; a X je propan-1,3-diyl.
U těchto podskupin jsou výhodné sloučeniny, kde R1 je karboxy, hydroxykarbamoyl nebo N-hydroxyformylamino; R3 je alkyl (zvláště 2-methylpropyl); a R7 je alkoxykarbonylfenyl (zvláště 4-(methoxykarbonyl)fenyl).
U těchto skupin je také výhodná podskupina sloučenin, kde R1 je karboxy; R2 je fenyl; R3 je alkyl (zvláště 4-(amino)butyl a 4-(diethylguanidino)-N-butyl) nebo cykloalkyl (zvláště cyklohexyl); a R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl (zvláště 4-(ethoxykarbonyl)fenyl nebo 4-(dialkylaminoethylaminosulfonyl)fenyl); a X je ethylen nebo propan-1,3-diyl.
U těchto skupin je také výhodná podskupina sloučenin, kde R1 je merkapto, karboxy, hydroxykarbamoyl nebo N-hydroxyformylamino; R je 2-methylpropyl; R je alkyl (zvláště propyl, 2-methylpropyl), cykloalkyl (zvláště cyklohexyl) nebo heteroaralkyl (zvláště 3-methylindolyl); R7 je je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl (zvláště 4-methoxyfenyl, 4-karboxyfenyl, 4-(methoxykarbonyl)fenyl nebo
4-(dimethylaminoethylkarbamoyl)fenyl); a X je jednoduchá vazba.
U těchto skupin je také výhodná podskupina sloučenin, kde R je karboxy; R je 4-(2-hydroxyethyl)fenyl, 4-(2-hydroxypropyl)fenyl, 4-(2-hydroxybutyl)fenyl, 4-(pyridyl)fenyl, bifenyl, 4'-(aminoethoxy)bifenyl, 4'-(kyano)bifenyl nebo 4'-(hydroxy)bifenyl; R3 je 2-methylpropyl; R7 je 4-(methoxykarbonyl)fenyl; a X je propan-1,3-diyl.
··· · • · · · · · · ·· ·· ·· ··· · • · · · · · • ·· ·· ·· · · 7
Zvláště výhodná je podskupina sloučenin, kde R je bifenyl, zejména, kde R je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl.
U těchto výhodných podskupin jsou výhodné sloučeniny, kde R1 je karboxy; R3 je alkyl nebo cykloalkyl (zejména cyklohexyl, 4-(amino)butyl, 4-(isopropylamino)butyl, 1-hydroxyisopropyl nebo t-butyl); X je propan-l,3-diyl a R je fenyl, 4-(hydroxyethylaminosulfonyl)fenyl, 4-(dimethylaminoethylammosulfonyl)fenyl, 4-(ethoxykarbonyl)fenyl, 4-(N-morfolinopropylaminosulfonyl)fenyl, 4(methylaminosulfonyl)fenyl, 4-(hydroxyet4ylaminosulfonyl)fonyl nebo 4-(methylsulfinyl)fenyl.
Další výhodnou skupinou, zejména pro inhibici matrilysinu jsou sloučeniny vzorce H, zvláště ty sloučeniny, kde R1 je merkapto nebo acetylthio.
U této druhé skupiny je výhodná podskupina sloučenin, kde R je alkyl, aralkyl, cykloalkylalkyl; R3 je cykloalkyl nebo alkyl (nesubstituovaný nebo substituovaný cykloalkyl, hydroxy, aralkoxy, alkylthio, pyridyl nebo indolyl skupinami); R4 je kyano, karboxy, hydroxy, alkoxy, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, karbamoyl (nesubstituovaný nebo substituovaný aralkylaminoalkyl skupinou) nebo aminosulfonyl (nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl skupinou); a R5 je vodík.
U těchto podskupin jsou výhodnou třídou sloučeniny, kde R je alkyl; R je cyklohexyl, alkyl (nesubstituovaný nebo substituovaný cyklohexyl, hydroxy, benzyloxy, methylthio, pyridyl nebo indolyl skupinou); a R4 je karboxy, alkoxykarbonyl a aminosulfonyl.
U této třídy sloučenin jsou výhodné ty sloučeniny, kde R je 2-methylpropyl. Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny, kde R3 je 2-methylpropyl.
Třetí skupinou, která je výhodná pro inhibici matrilysinu jsou sloučeniny vzorce Π, kde R1 je karboxy.
U této třetí skupiny je výhodná podskupina sloučenin, kde R je alkyl, aralkyl, cykloalkylalkyl; R3 je cykloalkyl nebo alkyl (nesubstituovaný nebo substituovaný cykloalkyl, hydroxy, aralkoxy, alkylthio, pyridyl nebo indolyl skupinou); R4 je kyano, hydroxy, alkoxy, karboxy, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, karbamoyl ··· · • · · · · · · ·· · · ·· ··· · • · · · · · • * · ·· · · · (nesubstituovaný nebo substituovaný aralkylaminoalkyl skupinou) nebo aminosulfonyl (nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl skupunou) ; a R5 je vodík.
U této podskupiny je výhodná třída sloučenin, kde R2 je alkyl; R3 je cyklohexyl, alkyl (nesubstituovaný nebo substituovaný cylklohexyl, hydroxy, benzyloxy, methyltbio, pyridyl nebo indolyl skupinou); a R4 je karboxy, alkoxykarbonyl a aminosulfonyl.
U této třídy sloučenin jsou výhodné ty sloučeniny, kde R2 je 2-methylpropyl. Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny, kde R3 je cyklohexyl, 2-methylpropyl, pyridin-3-ylmethyl, 1-benzyloxyethyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, 1-hydroxyetbyl a indol-2ylmethyl; a R4 je methoxykarbonyl.
Čtvrtou skupinou, která je výhodná pro inhibici matrilysinu jsou sloučeniny vzorce Π, kde R3 je medroxykarbamoyl.
U této čtvrté skupiny je výhodná podskupina sloučenin, kde R je alkyl, aralkyl, cykloalkylalkyl; R3 je cykioaikyl nebo alkyl (nesubstituovaný nebo substituovaný cykioaikyl, hydroxy, aralkoxy, alkylthio, pyridyl nebo indolyl skupinou); R4 je kyano, hydroxy, alkoxy, karboxy, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, karbamoyl (nesubstituovaný nebo substituovaný aralkylaminoalkyl skupinou) nebo aminosulfonyl (nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl skupinou) ; a R5 je vodík.
U této podskupiny jsou výhodnou třídou sloučenin ty sloučeniny, kde R je alkyl; R je cyklohexyl, alkyl (nesubstituovaný nebo substituovaný cyklohexyl, hydroxy, benzyloxy, methylthio, pyridyl nebo indolyl skupinou); a R4 je karboxy, alkoxykarbonyl a aminosulfonyl.
U této třídy sloučenin jsou výhodné ty sloučeniny, kde R2 je 2-metbylpropylZvláště výhodné jsou ty sloučeniny, kde R3 je cyklohexyl, 2-methylpropyl, pyridin-3-ylmethyl,
1- benzyloxyethyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, 1-hydroxyethyl a indol2- ylmethyl.
Nejvýhodnější sloučeniny vzorce I jsou tyto:
N-(2R-(N''-hydroxykarbamoyl)methyl-4-(methyl)pentanoyl)-L-tryptofan-N’-(4(karboxy)fenyl)karboxamide;
·
N-(2R-( N' '-hydroxykarbamoyl)metbyl-4-(methyl)pentanoyl)-L-leucin-N'-(4(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(N''-hydroxykarbamoyl)meťhyl-4-(metbyl)pentancyl)-L-leueinN’-(4-(karboxy)fenyl)karboxamid;
N-(2R-merkaptomethyl-4-(methyl)pentanoyl)-L-leucin-N’-(4(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-acetylthiamethyl-4-(methyl)pentanoyl)-L-leucin-N’-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(2R-karboxymethyl-4-(methyl)pentanoyl)-L-leucin-N’-(4(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-( N-hydiOxykarbamoyl)inethyl-4-(methyl)pentanoyl)-L-cyklohexylglycinN-(4-(methoxykarbonyl)fenyl)-karboxamid;
N-(2R-( N-hydroxykarbamoyl)meťhyl-4-(methyl)pentanoyl)-L-t-leucm“N'-(4(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(N-hydroxykarbamoyl)methyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl-L-t-leucin-N'-(pyrid4-yl)karboxamid;
N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucin-N'-(pyridm-4-yl)karboxamid;
N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucine-N’-(4-((2hydroxyethyl)aminosulfonyl)-fenyl)karboxamid;
N-(2R-karboxymethyl-5-(4-(pyrid-4-yI)fenyl)pentanoyl)-L-leucin-N'(4-(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-P“hydroxyvalm-N1(fenyl)karboxamid;
N-(N”-formyl-N''-hydroxyamino)methyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucin-N'(pyridin-4-yl)karboxamid;
N-(2R,S)-( N''-formyl-N''-hydroxyamino)methyl-4-(methyl)pentanoyl)-L-leucin-N'-(4(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-]eucin- N'-(4R,S(methylsulfinyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucine-N,-(4(methylammosulfonyl)fenyl)-karboxamid;
* • ···· · · · • ·· ·· ·· · · · · • · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·
N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucin-N’-(4-(3-(morfolin4-yl)propylamino-sulfonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-cyklohexylglycin-N'-(4-((2hydroxyethyl)-aminosulfonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-cyklohexylglycin-N'-(4((2(dimethylamino)ethyl)-aminosulfonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(N-hydroxykarbamoyl)methyl-4-(methyl)pentanoyl)-D,L-norvalin-N'-(4(dimethylaminoethylkarbamoyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-lysin-N'-(4(ethoxykarbonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-karboxymethyl-5-(fenyl)pentanoyl)-L-(N-lysin-N,-(4(ethoxykarbonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-(NE-isopropyl)lysine-N’-(4(ethoxykarbonyl)-fenyl)karboxamid;
N-(2R-karboxymetbyl)-4-(fenyl)butanoyl)-L-cyklohexylglycin-N’-(4-(N,,,N,,-dimethylaminoethylaminosulfonyl)-fenyl)karboxamid; a
N-(2R-karboxymethyl-5-(fenyl)pentanoyl)-L-(N,N'-diethylguanido)lysinN-(4-(ethoxykarbonyl)fenyl)karbodiimid.
Syntéza sloučenin vzorce I
Sloučeniny vzorce I jsou připraveny podle postupu popsaného níže, např. v souladu s Reakčními schématy 1-7, kde uvedené substituující skupiny (např. R , R , atd.) mají stejný význam, jak bylo uvedeno v Podstatě vynálezu, jestliže není uvedeno jinak.
Určitá reakčni schémata uvádějí struktury vzorce I, kde p je nula a R7 je nesubstituovaná nebo substituovaná fenylová skupina (substituenty R4 a R5 jsou uváděny ve spojení se vzorcem Π v Podstatě vynálezu). Odborníci mohou potvrdit že když odpovídající sloučeniny, kde p je 1-4 a R7 je definováno jinak, mohou být připraveny analogicky kombinacemi substituentů a/nebo záměnami ve sloučeninách vzorce I a meziproduktech pouze v případě, že takovýmito kombinacemi vzniknou stabilní sloučeniny.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli ve formě jednotlivých stereoizomerů nebo jejich směsí jsou deriváty peptidů nebo jejich části, ze kterých mohou být připraveny složky derivátů α-aminokyselin. Standardní metody pro tvorbu ··· · • · · · · · · • · ·· ·· ··· · • · · · · · • · · ·· ·· · peptidových vazeb jsou popsány M. Bodanszky a kol.,The Practice of Peptide Synthesis (1984), Springer-Verlag; M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis (1984), Springer-Verlag; J. P. Greenstein a kol., Chemistry of the Amino Acides (1961), Vol. 1-3, John Wiley and Sons lne.; G. R. Pettit, Synthetic Peptides (1970), Vol. 1-2, Van Nostrand Reihold Company.
Syntetické reakční parametry
Termíny „rozpouštědlo“, „inertní organické rozpouštědlo“ nebo „inertní rozpouštědlo“ znamenají rozpouštědlo, které je inertní k podmínkám reakce a je uvedeno v souvislosti s reakcí (je to např. benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofurán (,,THF‘), dimethylformamid („DMF“), diethylether, methanol, pyridin apod.). Jestliže není uvedeno jinak, jsou rozpouštědla použitá při reakcích předkládaného vynálezu inertní organická rozpouštědla.
Termín „q. s.“ znamená přidání množství dostatečného k dosažení uvedené funkce, jako je přidání rozpouštědla požadovaného objemu.
Jestliže není uvedeno jinak, zde popsané reakce probíhají za atmosférického tlaku v rozmezí teplot od 5 °C do 100 °C (s výhodou od 10 °C do 50 °C; nejvýhodněji při teplotě místnosti nebo okolí, např. při 20 °C). Dále, jestliže není uvedeno jinak, reakční doba a podmínky jsou určeny přibližně, např. reakce při přibližně atmosférickém tlaku v rozmezí teplot od 5 °C do 100 °C (s výhodou od 10 °C do 50 °C; nejvýhodněji asi při 20 °C) v době mezi 1 až 10 hodinami (s výhodou asi 5 hodin). Parametry uvedené v Příkladech jsou určeny přesně, ne přibližně.
Amidové kaplingy použité při přípravě sloučenin vzorce I jsou obecně provedeny karbodiimidovou metodou s činidly jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo N'-ethylN'-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimid (EDCI) v přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid (DMF). Další metody tvorby amidové nebo peptidové vazby jsou například přes chlorid kyseliny, acyl azid, smíšený anhydrid nebo aktivovaný ester jako je nitrofenyl ester, ale syntetické metody předkládaného vynálezu nejsou omezeny pouze na tyto postupy. Obvykle se amidové kaplingy provádějí s nebo bez peptidových fragmentů.
• ·· ·· ·· ·
Výběr chránících skupin pro koncové amino nebo karboxy skupiny sloučenin použitých při přípravě sloučenin vzorce I je z části řízen specifickými podmínkami amidového nebo peptidového kaplingu a z části aminokyselinovou a/nebo peptidovou částicí zapojenou do kaplingu.
Obecně používanými amino chránícími skupinami jsou ty, které se běžně používají v této oblasti, např. p-methoxybenzyloxykarbonyl, benzyloxykarbonyl (uváděný také jako karbobenzyloxy nebo CBZ), p-nitrobenzyloxykarbonyl, t-butoxykarbonyl (BOC), a pod. S výhodou byl pro chránění α-amino skupiny použit BOC nebo CBZ, protože se snadno odstraňuje pomocí slabých kyselin (např. trifluoroctovou kyselinou (TFA) nebo kyselinou chlorovodíkovou v ethylacetátu) nebo katalytickou hydrogenaci.
Isolace a čištění sloučenin a meziproduktů popsaných zde se provádí, je-li to potřebné, pomocí vhodných separačních a čistících postupů jako je např. filtrace, extrakce, kraystalizace, kolonová chromatografie, tenkovrstvá chromatografie nebo silnovrstvá chromatografie nebo kombinace těchto postupů. Přesný popis vhodných separačních a isolačních postupů je uveden v příkladech níže. Mohou být také použity další isolaění a separační postupy.
Jednotlivé stereoizomery sloučenin vzorce I mohou být získány pomocí jakékoli známé metody, která se běžně v těchto případech používá, např. selektivní kiystalizace nebo chromatografie a/nebo pomocí postupů uvedených zde.
Příprava sloučeniny vzorce E
Sloučeniny vzorce E jsou meziprodukty použité při přípravě sloučenin vzorce I a jsou připraveny tak, jak je uvedeno v Reakčním schématu I, kde R je mesyl nebo tosyl.
• · · · · ·
Reakční schéma 1
(Ec) + R6-SH (Ed)
Výchozí látky
Sloučenina vzorce Ea se připravuje v souladu se známým a běžně používaným postupem (např. viz. Europian Published Patent Application 0 276 436) nebo nebo se připraví podle postupu popsaného v Příkladu 1 níže. Sloučenina vzorce Ed je komerčně dostupná nebo se připraví podle postupu, který se běžně používá při tomto typu reakcí.
Sloučenina vzorce Eb- Obecně se sloučeniny vzorce E připravují nejprve reakcí sloučeniny vzorce Ea v aprotickém rozpouštědle, s výhodou v tetrahydrofiiranu a dichlormethanu při 0-15 °C, svýbodou při 0 °C, za přítomnosti báze, s výhodou diisopropylethylaminu a bis-(trimethylsilyl)acetamidu s paraformaldehydem. Vzniklý roztok se zahřívá na 25-37 °C, s výhodou na 37 °C po dobu 18 hodin. Alkohol vzorce Eb se poté izoluje pomocí běžných postupů, s výbodou odpařením rozpouštědla, extrakcí a filtrací.
Sloučenina vzorce Ec- Alkohol vzorce Eb v aprotickém rozpouštědle, s výhodou v dichlormethanu, se poté ochladí na -20 °C až 0 °C, s výhodou na -20 °C a poté se esterifikuje pomocí standardního postupu reakcí alkoholu s nejméně stechiometrickým množstvím až stoprocentním přebytkem buď mesyl chloridu nebo tosyl chloridu. Esterifikace probíhá v počáteční fázi (s výhodou 15 minut) při -20 °C, ve druhé fázi (s výhodou 3,5 hodiny) při teplotě místnosti. Ester vzorce Ec se poté isoluje z reakční směsi pomocí běžných isolačních postupů, s výbodou pomocí extrakce, filtrace a odpaření.
· · · · · ·
Sloučenina vzorce Ae-Ester vzorce Ec v aprotickém rozpouštědle, s výhodou v DMF, se poté reaguje se solí sloučeniny vzorce Ed (s výhodou sodnou solí, vytvořenou pomocí reakce sloučeniny vzorce Ed s hydridem sodným v aprotickém rozpouštědle, s výhodou v DMQF) po dobu 16-20 hodin, s výhodou 18 hodin při teplotě 0 °C na začátku a za pomalého zahřívání na teplotu místnosti. Vzniklá merkapto sloučenina vzorce Ee se izoluje z reakční směsi pomocí běžně používaných izolačních postupů jako je extrakce, odpařování a „flash“ chromatografie.
Sloučenina vzorce Ε-Sloučenina vzorce Ee se poté hydrolyzuje za bazických podmínek, s výhodou za přítomnosti hydroxidu sodného, za vznoku sloučeniny vzorce E, která se izoluje z reakční směsi pomocí běžně používaných izolačních postupů.
Příprava sloučeniny vzorce Ia
Sloučeniny vzorce Ia jsou sloučeniny vzorce I, kde R1 je skupina vzorce
\R 6 (kde , je-li R6 je aiyl, je to s výhodou naft-1-yl, naft-2-yl nebo fenyl a je-li R6 je heteroaryl, je to s výhodou pyridyl nebo chinol-2-yl; R2 je s výhodou alkyl; a R5 je s výhodou vodík) se připravuje podle postupu popsaného v Reakčním schématu 2.
• · · · · ·
Výchozí látky
N-chráněná aminokyselina vzorce A a sloučenina vzorce B jsou komerčně dostupné nebo se připravují v souladu se známými postupy pro přípravu látek tohoto typu. Sloučenina vzorce E se připravuje tak, jak je zmíněno v Reakčním schématu 1.
Sloučenina vzorce C- Obecně se sloučeniny vzorce Ia připravují nejprve kaplingem sloučeniny vzorce A se sloučeninou vzorce B (nebo jinou sloučeninou vzorce *7
EhN-ýCHjjp-R ) za podmínek, které jsou standardní pro amidový kapling, za vzniku sloučeniny vzorce C. Např. se ochladí (0-5 °C) roztok sloučeniny vzorce A a přidá se molární přebytek HOBT v DMF a molární přebytek EDCI. Vzniklý roztok se míchá 1 až 2 hodiny, s výhodou 1 hodinu při 0-5 °C, svýhodou při 0 °C. K chladnému roztoku se poté přidá roztok ekvimolámího množství sloučeniny vzorce B v přítomnosti báze, s výhodou DMAP. Vniklá směs se míchá 12 až 24 hodin, s výhodou 24 hodin při teplotě místnosti, s výhodou při 25 °C. Sloučenina vzorce C se poté izoluje z reakční směsi pomocí standardního postupu pro izolaci peptidů.
Sloučenina vzorce D- Amino chránící skupina ve sloučenině vzorce C se poté odstraní za slabě kyselých podmínek, s výhodou za přítomnosti kyseliny trifluoroctové, za vzniku sloučeniny vzorce D.
• · ·· ·· ······ • · · · · · · · · _Λ · · ···· ··
30........ ·· ·· ’
Alternativní postupy pro přípravu sloučeniny vzorce D- Jiný postup pro přípravu o
sloučeniny vzorce D zvláště je-li R t-butyl, jiná β-rozvětvený aminokyselinový vedlejší řetězec nebo cyklohexyl, p je 0 a R7 je aryl nebo heteroaryl, využívá meziprodukt A-l, jehož příprava je vedena v Reakčním schématu 2 A. Jiný alternativní postup pro přípravu sloučeniny D, zvláště je-li R31-hydroxyisopropyl nebo jiný β-hydroxy aminokyselinový vedlejší řetězec a R7 je aryl nebo heteroaryl je znázorněn v Reakčním schématu 2B.
Reakční schéma 2A o
Sloučenina vzorce A + ho—N o
N-hydroxysukcinimid
Jak je uvedeno v Reakčním schématu 2A, sloučenina vzorce A je kaplována s asi jedním molámím ekvivalentem N-hydroxysukcinimidu v acetonitrilu při 0 °C v přítomnosti DCC. Reakce se provádí za míchání při teplotě 0 až 25 °C po dobu 8 až 16 hodin za vzniku odpovídajícího esteru N-hydroxysukcinimidu vzorce A-l. Tento ester se poté reaguje se sloučeninou vzorce B nebo jinou sloučeninou vzorce H2N-(CH2)P-R7 v inertním rozpouštědle při 100 °C s výhodou po dobu 3 hodin; vzniklá sloučenina vzorce C se izoluje a odstraní se chránící skupina za vzniku sloučeniny vzorce D, jak je popsáno výše v Reakčním schématu 2.
Reakční schéma 2B
(C-2)
(D-l)
Jak je uvedeno v Reakčním schématu 2B, sloučenina vzorce C-l v inertním bezvodém rozpouštědle jeko je THF se míchá s n-butyllithiem při teplotě nižší než 10 °C, s výhodou při 0 °C, po dobu 1 hodiny, poté se ochladí na -70 °C a reaguje se 3 molámími ekvivalenty acetonu. Sloučenina vzorce C-2, v racemické formě, se izoluje a čistí pomocí standardních postupů. Následuje hydrogenolytické odstranění CBZ chránící skupiny za vzniku sloučeniny vzorce D-l.
··· ·
Sloučenina vzorce Ια- Jak je uvedeno v Reakčním schématu 2, sloučenina vzorce D se kapluje se sloučeninou vzorce E za podmínek, které jsou standardní pro peptidový kapling. Např. k ochlazenému roztoku (0-5 °C, s výhodou 0 °C) sloučeniny vzorce D v inertním rozpouštědle, s výhodou v THF, se přidá Ι,Γ-karbonyldiimidazol. Vzniklá směs se míchá 60 až 90 minut, s výhodou 75 minut, při 0-5 °C, s výhodou při 0 °C a poté se reaguje se sloučeninou vzorce E po dobu 12 až 17 hodin, s výhodou asi 15 hodin. Vzniklá sloučenina vzorce la se poté izoluje z reakční směsi pomocí standardního postupu pro izolaci peptidů, např. extrakce a HPLC na reverzní fázi.
Příprava sloučeniny vzorce F
Sloučeniny vzorce F:
kde R8 je t-butyl, jsou meziprodukty při přípravě sloučenin vzorce I jak je uvedeno níže v Reakčním schématu 4. Sloučenina vzorce F se připravují podle postupu, který je uveden v Reakčním schématu 3.
• · • · ·
Reakční schéma 3
(Fa) L(+)-2,10-kafřsultam (Fb)
Výchozí látky
Sloučenina vzorce Fa je komerčně dostupná nebo může být připravena v souladu s metodou běžně používanou pro přípravu tohoto typu sloučenin, např. pomocí metody popsané v Příkladu 11 níže. L-(+)-2,10-kafrsultam a D-(-)-2,10-kafrsultam je komerčně dostupný např od firmy Aldrich.
Sloučenina vzorce Fb- Obecně se sloučeniny vzorce F (uvedené jako jeden ze dvou izomerů, které se dají získat pomocí této syntézy) připravují nejprve kondenzací sloučeniny vzorce Fa (kde skupina R2 zahrnuje skupinu „X“ vzorce I a je to např. bifenylpropylen nebo fluorenylpropylen skupiny) s L-(+)-2,10-kafrsultamem za vzniku sloučeniny vzorce Fb.
• · · ·
• · · • · · · • · • · ·
Sloučenina vzorce Fc- N průběhu 1 hodiny se za použití hexamethyldisilazidu sodného anion a poté se reakční směs rozloží t-butylbromacetátem za vzniku odpovídajícího esteru vzorce Fc.
Sloučenina vzorce F- Kafr skupina se poté odstraní za bazických podmínek, jako je lithiumhydroperoxid (vytvořený in šitu z hydroxidu lithného a peroxidu vodíku) zpočátku za snížené teploty (s výhodou při 0 °C) po dobu 15 minut poté 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se znovu ochladí na 0 °C a za míchám se přidá vodná směs siřičitanu sodného a uhličitanu sodného a poté se směs nechá vytemperovat na teplotu místnosti a neutralizuje se pH za získám jednoho stereoizomeru sloučeniny vzorce F, kde uhlík, který nese -X-R2 skupinu má konfiguraci R. Podobným způsobem, ale za použití D-(-)-2,10-kafrsultamu místo L-(+)-2,10-kafrsultamu se získá druhý stereoizomer o konfiguraci S.
Alternativní postup pro přípravu sloučeniny vzorce F- Další metoda pro přípravu stereoizomerů sloučeniny vzorce F využívá komerčně dostupné chirální sloučeniny 4S-fenylmethyloxazolidinonu, jak je uvedeno níže v ReakČním schématu 3 A (následuje část o Výchozích látkách, kde je uvedena příprava sloučenin, které jsou výchozími látkami vzorce Fa'.
Výchozí látky
Sloučeniny vzorce Fa', kde X je -O-CH2--CH2- se připravujítak, jak je uvedeno v Reakčním schématu 3A-1.
Reakční schéma 3A-1
(a) (b) (c)
R^ R^ R^
Komerčně dostupný alkohol (a) se v přítomnosti stechiometrického množství hydridu sodného v DMF jako rozpouštědle při 0 °C až teplotě místnosti nechá reagovat s ethyl4-krotonátem (b) nebo, v případě fenolu (a), se po dobu několika hodin nechá reťluxovat • · · · · · s (b) v přítomnosti přebytku uhličitanu sodného. Vzniklý nenasycený ester (c) se pomocí hydrogenace za přítomnosti platiny na uhlí převede na nasycený ester (d), kteiý se poté zmýdelní pomocí hydroxidu sodného v ethanolu na kyselinu (e). Kyselina (e) se převede na chlorid kyseliny Fa'-1 pomocí reakce s oxalylchloridem při teplotě místnosti až 50 °C.
Sloučeniny vzorce Fa', kde X je -S-CH2CH2- se připravují tak, jak je uvedeno v Reakčním schématu 3A-2.
Reakční schéma 3A-2
Komerčně dostupný thiol (f)se nechá reagovat s hydridem lithným v DMF při teplotě místnosti po dobu několika hodin za vzniku thiolátu lithného. Přidá se přebytek butyrolaktonu (g) a směs se zahřívá pod argonovou atmosférou k refluxu za vzniku kyseliny (h). Kyselina (h) se poté převede pomocí oxalylchloridu na chlorid kyseliny Fa' stejně, jak bylo uvedeno výše.
Sloučeniny vzorce Fa', kde X je -CH2CH2-O- se připravují podle popisu v Reakčním schématu 3 A-3.
Reakční schéma 3A-3
R2-Br
-► (j) (k)
OH
0)
R2
(m)
O
-►
R2
Cl (Fa-3) ·· ···· • · ···· · ·
35.............
Sloučeniny vzorce (1) a (k) jsou v mnoha případech komerčně dostupné. Jestliže ne, o
připravují se následujícím způsobem. Sloučeniny vzorce (j), kde R je aryl nebo heteroaryí, se převádějí na alkeny (k) pomocí několikahodinové reakce s vinyl-tributylstannanem (komerčně dostupný od Aldrich Chemical Co.) za přítomnosti katalyzátoru tetrakis(trifenylfosfin)palladium za refluxu v toluenu. Alkeny (k) se dále převádějí na alkoholy (1) pomocí hydroborace boranem v THF při 0 °C až teplotě místnosti v průběhu několika hodin za následné oxidace pomocí alkalického peroxidu vodíku. Alkohol (1) se převádí na kyselinu (m) reakcí s chloridem kyseliny octové a přebytkem hydridu sodného v DMF za zvýšené teploty, s výhodou při 60 °C. Kyselina (m) se převede na chlorid kyseliny Fa'-3 pomocí oxalylchloridu, jak bylo uvedeno výše.
Sloučeniny vzorce Fa', kde X je -CH2CH2-S- se připravují tak, jak je uvedeno v Reakčním schématu 3A-4.
Reakční schéma 3A-4
Sloučenina vzorce (1)
Alkoholy (1) se převedou na thioacetáty (n) přidáním kyseliny thiooctové k činidlu vytvořenému z trifenylfosfinu a diethyl azodikarboxylátu v THF při 0 °C. Thioacetáty (n) se převedou na kyseliny (p) reakcí s uhličitanem draselným v methanolu za přítomnosti kyseliny chloroctové. Kyseliny (p) se převedou na chloridy kyselin (Fa'-4) pomocí oxalylchloridu, jak bylo uvedeno výše.
• · · · ·
Reakční schéma 3A
Sloučenina vzorce Fb - Sloučenina vzorce Fa' se nejprve kondenzuje s
4S-fenylmethyloxazolidinonem za standardních podmínek za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce Fb'.
Sloučenina vzorce Fc'- Přibližně ekvimolární množství hexamethyldisilazidu sodného se v inertním rozpouštědle jako je THF přidá sloučenina vzorce Fb'. Reakce probíhá při -80 °až -95 °C po dobu 15 minut. Ke směsi se přidá přebytek t-butylbromacetátu a roztok se míchá 2 hodiny při -90 až -60 °C za vzniku jednoho stereizomeru sloučeniny vzorce Fc', která se čistí pomocí metod běžných organické chemii.
Sloučenina vzorce F- Oxazolidinonová skupina ve sloučenině vzorce Fc' se odstraní za bazických podmínek za vzniku jednoho stereoizomeru sloučeniny vzorce F', např. jak je popsáno v odkazu přípravy sloučeniny vzorce F v Reakčním schématu 3. Sloučenina vzorce F' se může v následující syntéze zaměnit za sloučeninu vzorce F.
• · · · • · · · · · ··
37...... ·· ·· ·· ·
Alternativní příprava sloučeniny vzorce F- Sloučenina vzorce F se může také připravit pomocí postupu uvedeného v Reakčním schématu 3B.
Reakční schéma 3B
Sloučenina vzorce (Fc)
Sloučenina vzorce (Fc-l·)-►
Sloučenina vzorce (Fc-2)
Výchozí látky
Sloučenina uvedená jako vzorec Fc se připraví analogicky jako sloučenina Fc' jak je popsáno v odkazu k Reakčnímu schématu 3A pomocí substituce sloučeniny vzorce Fa' odpovídající allylovou sloučeninou, kde skupina pojmenovaná jako X je prop-2-enyl a R2jcH.
Sloučenina vzorce Fc-1- Arylace nebo heteroaiylace sloučeniny vzorce Fc se provádí za přítomnosti báze a palladiového katalyzátoru přidáním aryl- nebo heteroaryl38 * • ···· ·· · • · · · · ·· ···· • · · · · · · • ··· ·· ·· · · · halogenidu, s výhodou bromidu nebo jodidu, a zahřívání reakční směsi 2 až 4 hodiny, s výhodou 4 hodiny při 100 °C za vzniku sloučeniny vzorce Fc''-1.
Sloučenina vzorce Fc-2- Katalytická hydrogenace (Pd/C) allylové sloučeniny vzorce Fc-1 za vzniku odpovídající alkylové sloučeniny vzorce Fc-2.
Sloučenina vzorce F- Sloučenina vzorce Fc-2 se podrobí bazickým podmínkám, jako lithium hydroperoxid (vytvořený in šitu z hydroxidu lithného a peroxidu vodíku) zpočátku za snížené teploty (s výhodou 0 °C) po dobu 15 minut a poté se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se znovu ochladí na 0 °C a za míchám se přidá vodný roztok siřičitanu sodného a uhličitanu sodného, poté se směs ohřeje na teplotu místnosti, neutralizuje pH a sloučenina vzorce F se získá pomocí standardního izolačního postupu.
Příprava sloučenin vzorců lb, Ic, Id a Ie
Sloučeniny vzorců lb, Ic, Id a Ie představují podtřídu sloučenin vzorce I, kde se substituent R1 liší se připravují postupně, jak bylo popsáno v Reakčním schématu 4, kde R8 je t-butyl. Ve sloučeninách vzorce lb je Rl alkoxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl. Ve sloučeninách vzorce Ic je R1 karboxy. Ve sloučeninách vzorce Id je R1 benzyloxykarbamoyl. Ve sloučeninách vzorce Ie je R'hydroxykarbamoyl.
Reakční schéma 4
Výchozí látky
Sloučenina vzorce D se připravuje podle popisu v odkazu Reakčního schématu 2,2A a 2B. Sloučenina vzorce F se připravuje podle popisu v odkazu Reakčního schématu 3 a 3A. O-Benzylhydroxylamin je komerčně dostupný, např. jako hydrochlorid u firmy Aldrich Co.
Sloučenina vzorce lb- Sloučenina vzorce F se kapluje se sloučeninou vzorce D za standardních podmínek amidového kaplingu za vzniku sloučeniny vzorce lb. Například se k roztoku sloučeniny vzorce F v aprotickém rozpouštědle, s výhodou DMF, obsahující malý molámí nadbytek HOBT přidá molámí přebytek EDCI. Vzniklá směs se míchá 1 až 2 hodiny (s výhodou 1 hodinu) při 0-5 °C (s výhodou při 0 °C).
K chladnému roztoku se poté přidá ekvimolámí množství sloučeniny vzorce D za přítomnosti báze, s výhodou DMAP. Směs se poté míchá 12 až 24 hodin (s výhodou 24 hodin) při teplotě místnosti (s výhodou při 25 °C). Sloučenina vzorce lb se poté izoluje z reakční směsi pomocí standardního postupu při izolaci peptidů, např. odpařením rozpouštědla, extrakcí, „flash“ chromatografií a/nebo HPLC.
·*· *
Sloučenina vzorce Ic- Sloučenina vzorce lb se hydrolyzuje za slabě kyselých podmínek, s výhodou kyselinou trifluoroctovou, za vzniku sloučeniny vzorce Ic.
Sloučenina vzorce Id- Sloučenina vzorce Ic se nechá reagovat s Obenzylhydroxylaminem za standardních podmínek pro amidový kapling za vzniku sloučeniny vzorce Id. Např. studený (0-5 °C) roztok sloučeniny Ic a HOBT v inertním rozpouštědle, s výhodou DMF, se reaguje s molárním přebytkem EDCI. Ke směsi, která vznikla po 30 minutách až 1 hodině míchám při 0-5 °C (s výhodou při 0 °C) bylo přidáno ekvimolámí množství O-benzylhydroxylaminu. Směs byla nechána zahřát na teplotu místnosti a poté bala při této teplotě nechána stát 8-16 hodin. Sloučenina vzorce Id byla izolována z reakční směsi pomocí standardního postupu, např. extrakcí a „flash“ chromatografií.
Sloučenina vzorce Ie- Hydroxy chránící skupina (benzyl) sloučeniny vzorce Id se odstraní katalytickou hydrogenací (Pd/C) za vzniku sloučeniny vzorce Ie.
Alternativní postup pro přípravu sloučeniny vzorce Ie- Při alternativním postupu pro přípravu sloučeniny vzorce Ie (zvláště kde R4 je síru obsahující skupina, jako alkylsulfinyl) se reaguje s odpovídající sloučenina vzorce Ic s hydroxylamin hydrochloridem a peptidovým kapling činidlem, s výhodou benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorofosfátem v přítomnosti terciárního aminu jako báze, jako je N-methylmorfolin v DMF. Sloučenina vzorce Ie se izoluje z reakční směsi pomocí standardního postupu, např. extrakcí a zahuštěním.
Alternativní postup pro přípravu sloučeniny vzorce lb - Zvláště výhodná metoda pro přípravu sloučenin vzorce lb , je-li R2 aiyl nebo heteroaryl a X je propan-1,3-diyl a p je nula je uvedena v Reakčním schématu 4 A.
··* ·
Reakční schéma 4A
(lb) <D\2)
Výchozí látky
Sloučenina uvedená jako vzorec Fc se připravuje analogicky jako sloučenina vzorce Fc', jak je popsáno v odkazu k Reakčnímu schématu 3 A, záměnou sloučeniny vzorce Fa' za odpovídající aqllylovou sloučeninu, kde R je prop-2-enyl. Sloučenina vzorce D' je sloučeninou vzorce D a připravuje se jak je popsáno v Reakčním schématu 2. Halo-aryl nebo halo-heteroaiyl činidla použitá při přípravě sloučenin vzorce D'-2 jsou komerčně dostupná nebo se mohou připravit pomocí běžných postupů používaných při přípravě látek tohoto typu, např. jak je popsáno v Příkladu 41C.
Sloučenina vzorce F se připravuje alkalickou hydrolýzou oxazolidinonové skupiny sloučeniny vzorce Fc. Po izolaci pomocí standardního postupu se sloučenina F kapluje se sloučeninou vzorce D' za standardních podmínek pro peptidový kapling jak je popsáno výše v odkazu k Reakčnímu schématu 2, za vzniku sloučeniny vzorce D'-l. Arylace nebo heteroarylace sloučeniny D'-l se provádí přidáním aryl- nebo heteroaryl• · · · halogenidu (s výhodou aiyl- nebo heteroaryl- bromidu, jodidu nebo triflátu) a zahříváním reakční směsi po dobu 2 hodin na 100 °C za vzniku sloučeniny vzorce D'-2. Katalytickou hydrogenací (Pd/C) sloučeniny D'-2 se získá sloučenina vzorce lb'.
Příprava sloučeniny vzorce G
Sloučeniny vzorce G:
jsou meziprodukty při přípravě sloučenin vzorce I a připravují se tak, jak je popsáno níže ve schématu 6. Sloučeniny vzorce G se připravují tak, jak je uvedeno v Reakčním schématu 5.
Reakční schéma 5
(G)
• · • · · ·
Výchozí látky
Sloučeniny vzorce Ga a kyselina thiooctová jsou komerčně dostupné, např. od TCI America Organic Chemicals a Aldrich Company.
Sloučenina vzorce Gb- Sloučenina vzorce Ga se hydrolyzuje pomocí ekvimolámího množství báze, např. hydroxidu draselného za vzniku sloučeniny vzorce Gb.
Sloučenina vzorce Gc- Sloučenina vzorce Gb se deprotonuje za bazických podmínek, např. za přítomnosti triethylaminu při 0 až 5 °C (s výhodou při 0 °C) a se reaguje s formaldehydem, následuje působení vodné báze, s výhodou uhličitanu draselného, za vzniku sloučeniny vzorce Gc, která se izoluje z reakční směsi pomocí standardních izolačních postupů.
Sloučenina vzorce Gd- Sloučenina vzorce Gc se hydrolyzuje za bazických podmínek, s výhodou za přítomnosti hydroxidu lithného, za vzniku sloučeniny vzorce Gd.
Sloučenina vzorce G- Sloučenina vzorce Gd se v inertní atmosféře reaguje s molámím přebytkem kyseliny thiooctové při 90 až 100 °C, s výhodou při 95 °C). Sloučenina vzorce G se poté izoluje z reakční směsi pomocí standardních izolačních technik, např. pomocí extrakce a odpaření.
Příprava sloučenin vzorce lf a Ig
Sloučeniny vzorce lf a Ig představují podskupinu sloučenin vzorce I, kde se substituent R1 obsahující síru připraví postupně tak, jak je popsáno v Reakčním schématu 6. Ve sloučeninách vzorce lf je R1 acetylthio. Ve sloučeninách vzorce Ig je R1 merkapto.
· ·· ·
Sloučenina vzorce If
Sloučenina vzorce G se kapluje se sloučeninou vzorce D za standardních podmínek pro amidový kapling za vzniku sloučeniny vzorce If. Např. se k roztoku sloučeniny vzorce G a HOBT v aprotickém rozpouštědle, s výhodou DMF, přidá ekvimolámí množství EDCI. Postupně se přidá sloučenina vzorce D vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Sloučenina vzorce If se poté izoluje z reakční směsi pomocí obvyklých izolačních technik, např. odpařením rozpouštědla, extrakcí a „flash“ chromatografii.
Sloučenina vzorce Ig- Sloučenina vzorce If se hydrolyzuje za bazických podmínek, s výhodou v protickém rozpouštědle jako je methanol za přítomnosti hydroxidu amonného, za vzniku sloučeniny vzorce Ig.
Příprava sloučeniny vzorce Ih
Sloučeniny vzorce Ih jsou podtřídou sloučenin vzorce I, kde R1 je
N-hydroxyformylamino a připravují se podle postupu popsaného v Reakčním schématu 7.
Výchozí látky
Sloučenina uvedená jako vzorec (Fb) se připravuje podobně jako sloučenina vzorce (Fb') podle popisu v odkazu k Reakčnímu schématu 3A, záměnou sloučeniny vzorce (Fa') za odpovídající allylovou sloučeninu, kde R je prop-2-enyl.
Sloučenina vzorce P-l- Sloučenina vzorce (Fb) se hydroxymethyluje pomocí inkubace s chloridem titaničitým za snížené teploty, s výhodou 0 °C, za bazických podmínek po ·· ···· • · ···· ·· ··· ··· ·· .....
dobu 1 až 3 hodin, s výhodou 1 hodiny a následným přidáním S-trioxanu a chloridu titaničitého a pokračováním inkubace při 0 °C 3 až 5 hodin, s výhodou 4 hodiny. Sloučenina vzorce P-l se poté izoluje pomocí standardních postupů, např extrakcí a kolonovou chromatografií.
Sloučenina vzorce P-2- Sloučneina vzorce P-l se reaguje s molámím přebytkem O-benzylhydroxylaminu a trimethyl hliníku za snížené teploty, s výhodou při 0 °C. Reakce je následována 5 až 7 hodinovým mícháním, s výhodou 6 hodin, při 0 °C v argonové atmosféře. Sloučenina vzorce P-2 se izoluje pomocí standardních postupů.
Sloučenina vzorce P-3- Přebytek mesyl chloridu se reaguje se sloučeninou vzorce P-2 v pyridinu při 0 °C po dobu několika hodin, s výhodou 3 hodiny. Reakční směs se ochladí v ledu, extrahuje organickým rozpouštědlem a koncentruje. Koncentrovaný extrakt se refluxuje několik hodin, s výhodou 3 hodiny, za bazických podmínek a získá se azetidinonová sloučenina vzorce P-3, která se čistí pomocí standardních postupů.
Sloučenina vzorce P-4- Sloučenina vzorce P-3 se reaguje s požadovanou halogenovanou R2 skupinou (např. aiyl- nebo heteroaryl- halogenidem, s výhodou bromidem nebo jodidem) v inertním rozpouštědle za přítomnosti báze jako je triethylamin a palladiového katalyzátoru, s výhodou vytvořeného z octanu palladnatého a asi 2 molárních ekvivalentů tri-o-tolylfosfinu. Po zahřívání reakční směsi po dobu 15 až 20 hodin, s výhodou 18 hodin při 100 °C, se odpovídající sloučenina vzorce P-4 izoluje a čistí pomocí standardních postupů.
Sloučenina vzorce P-5- Otevření azetidinonového kruhu sloučeniny vzorce P-4 se provádí za bazických podmínek při teplotě místnosti po dobu 1 až 3 hodin, s výhodou 1 hodinu. Vzniklá sloučenina se extrahje do organického rozpouštědla, koncentruje, rozpustí v bazickém rozpouštědle (např. v pyridinu) a karboxyluje anhydriden kyseliny mravenčí za snížené teploty, s výhodou při 0 °C, po dobu 30 minut, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce P-5, která se izoluje pomocí standardních postupů.
Sloučenina vzorce P-6- Sloučenina vzorce P-5 se kapluje se sloučeninou vzorce D' za standardních podmínek pro amidový kapling za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce P-6, která se izoluje pomocí standardních postupů.
• ·
Sloučenina vzorce Ih- Katalytická hydrogenace sloučeniny vzorce P-6 na Pd/C, následovaná odstraněním katalyzátoru filtrací za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce Ih.
Příprava solí
Všechny sloučeniny vzorce I, které existují buď ve formě volné kyseliny nebo volné báze mohou být převedeny na jejich farmaceuticky vhodné soli pomocí reakce s vhodnou anorganickou nebo organickou bází nebo s vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou. Soli sloučenin vzorce I mohou být také převedeny na volné kyseliny nebo volné báze nebo na jiné soli. Např. sloučenina vzorce I obsahující karboxylovou skupinu může být převedena na karboxylátovou formu přidáním jednoho molámího ekvivalentu NaOH nebo KOH v alkoholickém rozpouštědle a následným odpařením rozpouštědla. Sloučenina vzorce I ve formě volné báze může být převedena na chloridovou sůl, např. přidáním jednoho molámího ekvivalentu HCI v organickém rozpouštědle a následným odpařením.
Výhodné přípravy a konečné kroky
Závěrem, sloučeniny vzorce I se připravují pomocí:
(A) spojením sloučeniny vzorce D
se sloučeninou vzorce F
O • · · · · · • · ···· · · · • · ·· ·· · · · · · · · · ···· ··
............ ·· * kde R1 je alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, aiyl- nebo heteroaryí- thiomethylfosfinoyl nebo acetylthio; za přítomnosti báze a činidla pro amidový kapling za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce I; nebo (B) katalytickou hydrogenací odpovídající sloučeniny, kde X a R společně jsou buď arylem nebo heteroarylem substituovaný alkenyl; nebo (C) reakcí sloučeniny vzorce I, kde R1 je alkoxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl, za slabě kyselých podmínek za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R1 je karboxy; nebo (D) spojením sloučeniny vzorce I, kde R1 je karboxy, s O-benzylhydroxylaminem za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R1 je benzyloxykarbamoyl; nebo (E) katalytickou hydrogenací sloučeniny vzorce I, kde R1 je benzyloxykarbamoyl, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde R1 je hydroxykarbamoyl; nebo (F) spojením sloučeniny vzorce I, kde R1 je karboxy, s hydroxylaminem za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R1 je hydroxykarbamoyl; nebo (G) katalytickou hydrogenací sloučeniny vzorce
kde BnO je benzyloxy, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R1 je N-hydroxyformylamino; nebo (H) reakcí sloučeniny vzorce I, kde R1 je acetylthio, s hydroxidem amonným v protickém rozpouštědle za vzniku sloučeniny vzorce I, kde R1 je merkapto.
Výhodnou metodou pro přípravu sloučeniny vzorce I, kde R1 je N-hydroxyformylamino vyžaduje převedení sloučeniny vzorce P-4 • · · ·
kde R je aiyl nebo heteroaryl, bazickou hydrolýzou, následovanou formylací za vzniku sloučeniny vzorce P-5
a reakcí sloučeniny vzorce P-5 se sloučeninou vzorce D za vzniku sloučeniny vzorce P-6
a katalytickou hydrogenaci sloučeniny vzorce P-6.
Sloučeniny připravené výše uvedenými postupy předkládaného vynálezu mohou být identifikovány za přítomnosti detekovatelného množství jedné nebo více sloučenin vzorce P-3, P-4 nebo P-6. Léčiva před schválením a uvedením na trh musí ale vyhovovat lékopisným normám, kterým musí také vyhovovat syntetická činidla (například O-benzylhydroxylamin) a prekurzory (například P-3, P-4 nebo P-6). Cílové sloučeniny připravené způsobem v souladu s předkládaným vynálezem obsahují malé • · · · .
ale stanovitelné množství uvedených látek (například v množství do 50 ppm). Takové množství látky P-3 lze stanovit např. pomocí GC-MS a látky P-4 a látky P-6 např. pomocí HPLC-MS nebo HPLC s fluorescenčním detektorem. Čistotu farmaceutických prostředků s ohledem na tyto látky je důležité sledovat, protože sledováni jejich přítomnosti je dále uvedeno jako způsob sledování použití způsobu v souladu s předkládaným vynálezem.
Příklady provedeni vynálezu
Následující přípravy a příklady umožňují jasnější pochopení a provedení předkládaného vynálezu. Předkládaný vynález se neomezuje pouze na tyto příklady, ale uvádí je pouze pro ilustraci.
Příklad 1
Sloučenina vzorce Ea
IA. Krystalická kyselina fosforitá (8,4 g, 0,13 mol) byla míchána v čistém triethylortboformiátu (22 ml, 0,20 mol) 90 minut při teplotě místnosti. Směs byla převedena pomocí kanyly do míchaného roztoku ethylisobutylakrylátu (8 g, 0,036 mol) a tetramethylguanidinu (4,5 ml, 0,036 mol) a toto bylo ochlazeno na 0 °C na 10 minut. Poté byla ledová lázeň odstraněna a směs byla míchána 4 hodiny. Směs byla zředěna 200 ml dietbyletheru a roztok byl promyt 1 N HCl(100 ml), vodou (4x100 ml), solankou (100 ml) a sušen nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku
8,15 g ethyl esteru kyseliny 2-(ethoxy)fosfinoylmethyl-4-methylpentanové jako světle žlutého oleje. MS: 349 (M- H2O)+.
IB. Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)fosfinoylmethyl-5-fenylpentanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)fosfinoylmethyl-4-fenylbutanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)fosfínoylmethyl-3-fenylpropanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)fosfmoylmethyl-3-cyklohexylpropanové; a ··* * • · · · * · · • ·· ·· ··· · • · · · · · • · · · · · · ethyl ester kyseliny 2-((ethoxy)fosfinoylmethyl)pentanové.
Příklad 2
Sloučenina vzorce Eb
2A. Surový ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)fosfinoylmethyl-4-methylpentanové (26 g) byl rozpuštěn v 600 ml THF/CH2CI2 (50/50) a ochlazen na 0 °C. K roztoku byl přidán diisopropylethylamin (32 ml) a 90,8 ml bis(trimethylsilyl) acetamidu a po 20 minutách míchání byl přidán paraformaldehyd (5,5 g). Roztok byl vytemperován na teplotu místnosti a zahřát na 37 °C na 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením a vzniklý olej byl rozpuštěn ve 200ml ethylacetátu. Roztok byl promyt 50 ml IN HC1 (2x), 50 ml solanky (2x), sušen nad MgSC^, filtrován a odpařen za vzniku 19,3 g ethyl esteru kyseliny 2-(ethoxy)(hydroxymethyl)fosfinoylmethyl-4-methylpentanové ve formě nažloutlého oleje, MS: 281,2 (Mlf ).
2B. Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny vzorce Eb:
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(hydroxymethyl)fosfinoylmethyl-5-fenylpentanové ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(hydroxymethyl)fosfinoylmethyl-4-fenylbutanové ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(hydroxymethyl)fosfinoylmethyl-3-fenylpropanové ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(hydroxymethyl)fosfinoylmethyl-3-cyklohexyl-propanové a ethyl ester kyseliny 2-((eťhoxy)(hydroxymethyl)fosfinoylmethyl)pentanové.
Příklad 3
Sloučenina vzorce Ec
Ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(hydroxymethyl)fosfinoylmethyl-4-methylpentanové (5 g) byl rozpuštěn ve 20 ml CH2CI2 a ochlazen na -20 °C (dvojmo). K roztoku byly přikapány methansulfonyl chlorid (1,5 ml) a triethylamin (3,0 ml). Po 15 min byl lázeň odstraněna a roztok byl nechán při teplotě místnosti 3,5 hodiny. Oba roztoky byly promyty 10 ml chladné 2% HC1, 10 ml NaHCOj (nasyc.) 10 ml solanky, sušeny nad • · · · • · · · · ·· ·· ··· · • · · · · • · ·« · · ·
MgSO4, filtrovány a odpařeny za vzniku 12,8 g (spojený výtěžek) ethyl esteru kyseliny 2-(ethoxyXmethansuIfonyloxymethyl)fosfinoylmethyl-4-methylpentanové.
3B. Podobným způsobem, ale záměnou methansulfonyl chloridu za p-toluensulfonyl chlorid, byl připraven ethylester kyseliny
2-(ethoxy)(p-toluensulfonyloxymeťhyl)fosfinoylmethyl-4-methylpentanové.
3C. Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny vzorce Ec:
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(methansulfonyloxymethyl)fosfinoylmethyl-5fenylpentanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(methansulfonyloxymethyl)fosfinoylmethyl-4fenylbutanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(methansulfonyloxymethyl)fosfínoylmethyl-3fenylpropanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(methansulfonyloxymethyl)fosfinoylmethyl-3cyklohexylpropanové;
ethyl ester kyseliny 2-((ethoxy)(methansulfonyloxymethyl)fosfinoylmethyl)-pentanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(p-toluensulfonyloxymeťhyl)fosfinoylmethyl-5fenylpentanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(p-toluensulfonyloxymethyl)fosfínoylmethyl-4fenylbutanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(p-toluensulfonyloxymethyl)fosfinoylmethyl-3fenylpropanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(p-toluensulfonyloxymethyl)fosfínoylmethyl-3cyklohexylpropanové; a ethyl ester kyseliny 2-((ethoxy)(p-toluensulfonyloxymethyl)fosfínoylmethyl)-pentanové.
Příklad 4 • · · ·
Sloučenina vzorce Ee
4A. Hydrid sodný (1,52 g, 60%) a 2-chinolinthiol (6 g) byli společně míchány v 50 ml DMF při 0 °C. Jakmile se zpomalilo úvodní uvolňování H2, byla směs míchána při teplotě místnosti 2,5 hod. Směs byla poté ochlazena na 0 °C a bylo pomocí kanyly přidáno 12,8 g ethyl esteru kyseliny
2-(ethoxy)(methansulfonyloxymethyl)fosfinoylmethyl-4-methylpentanové v 10 ml DMF a vzniklá směs byla míchána 18 hodin za pomalého ohřívání na teplotu místnosti. DMF byl odpařen, zbytek rozpuštěn v 50 ml ethylacetátu a promyl 50 ml vody (2x), solankou (50 ml, sušen síranem hořečnatým a odpařen za vzniku nažloutlé polotuhé hmoty. Produkt byl čištěn „flash“ chromatografií za eluce směsí 10% ethylacetát/hexan až 80% ethylacetát/hexan. Bylo získáno 10 g ethyl esteru kyseliny 2-(ethoxy)(chinolin-2ylthiomethyI)fosfínoyl-methyI-4-methylpentanové (Rf0,35 80% ethyl aceíat/hexan|), MS: 424,1 (MH+).
4B. Podobným způsobem, ale záměnou 2-chinolinethiol za 1-naftalenthiol, 2naftalenthiol nebo thiofenol, byly připraveny následující sloučeniny vzorce Ee:
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(naft-l-ylthiomethyl)fosfínoylmethyl-4-methylpentanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxyXnaft-2-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-4-methylpentanové; a ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(fenylthiomethyl)fosfinoyhnethyl-4-methylpentanové.
4C. Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny vzorce Ee:
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(chinolin-2-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-5~ fenylpentanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(chinolin-2-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-4fenylbutanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(chinolin-2-ylthiomethyl)fosfmoylmethyl-3fenylpropanové;
· ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(chinolin-2-ylthiomethyl)fosfinoyknethyl-3cyklohexylpropanové;
ethyl ester kyseliny 2-((ethoxy)(chinolin-2-yIthiomethyl)fosfinoylmethyIpentanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(naft-l-ylthiomethyl)fosťinoylniethyl-5-fenylpentanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxyXnaft-l-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-4-fenylbutanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(naft-l-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-3-fenylpropanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(naft-l-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-3cyklohexylpropanové;
ethyl ester kyseliny 2-((ethoxy)(naft-l-ylthiomethyl)fosfinoylmeťhyl)-pentanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(naft-2-ylthiomethyl)fosfinoyhnethyl-5-fenylpentanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(naft-2-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-4-fenylbutanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(naft-2-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-3-fenylpropanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxyXnaft-2-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-3cyklohexylpropanové;
ethyl ester kyseliny 2-<(ethoxy)(naft-2-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl)-pentanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(fenylthiomethyl)fosfinoylmethyl-5-fenylpentanové acid;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(fenylthiomethyl)fosfinoylmethyl-4-fenylbutanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxyXfenylthiomethyl)fosfinoyknethyl-3-fenylpropanové;
ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(fenylthiomethyl)fosfinoylmethyl-3cyklohexylpropanové;
ethyl ester kyseliny 2-((ethoxy)(fenylthiomethyl)fosfinoylmethyl)-pentanové;
Příklad 5 • · ·· · · ···· ·’· ’
Sloučeniny vzorce E
5A. Ethyl ester kyseliny 2-(ethoxy)(chinolin-2-ylťhiomethyl)fosfinoyl-methyl4-methylpentanové (4,5 g) byl rozpuštěn ve 100 ml THF a k roztoku bylo přidáno
12,5 ml 2N NaOH a z důvodu homogenizace dostatečné množství methanolu. Po 18 hodinách byl THF odpařen, zbytek byl naředěn 50 ml vody a promyt 50 ml ethylacetátu. Vodná vrstva byla poté okyselena na pH 4 a produkt byl extrahován 50 ml ethylacetátu (2x). Ethylacetát byl promyt 20 ml solanky, sušen MgSO4 a odpařen za vzniku 3,8 g kyseliny 2-(hydroxy)(chinolin-2-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl4methylpentanové jako žlutého oleje, MS: 368 (MlF).
5B. Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny vzorce E:
kyselina 2-(hydroxy)(naft-1 -ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-4-methylpentanová;
kyselina 2-(hydroxy)(naft-2-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-4-methylpentanová;
kyselina 2-(hydroxyXfenylthiomethyl)fosfinoylmethyl-4-methylpentanová.
5B. Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny vzorce E:
kyselina 2-(hydroxy)(chinolin-2-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-5-fenylpentanová;
kyselina 2-(hydroxy)(chinolin-2-ylthiomeťhyl)fosfinoylmethyl-4-fenylbutanová;
kyselina 2-(hydroxy)(chinolin-2-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-3-fenylpropanová;
kyselina 2-(hydroxy)(chinolin-2-ylthiomethyl)fosfinoyhnethyl-3-cyklohexylpropanová;
kyselina 2-((hydroxy)(chinolin-2-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl)-pentanová;
kyselina 2-(hydroxy)(naft-1 -ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-5-fenylpentanová;
kyselina 2-(hydroxy)(naft-1 -ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-4-fenylbutanová;
kyselina 2-(hydroxy)(naft-1 -ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-3-fenylpropanová;
kyselina 2-(hydroxyXnaft-1 -ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-3-cyklohexylpropanová;
··* · • · · · · * · • · ·· ·· ···· • · · · · · • · · · · · · · kyselina 2-((hydroxy)(naft- l-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl)-pentanová;
kyselina 2-(hydroxy)(naft-2-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-5-fenylpentanová;
kyselina 2-(hydroxy)(naft-2-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-4-fenylbutanová;
kyselina 2-(hydroxy)(naft-2-ylťhiomethyl)fosfinoylmethyí-3-fenylpropanová;
kyselina 2-(hydroxy)(naft-2-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-3-cyklohexylpropanová;
kyselina 2-((hydroxy)(naft-2-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl)-pentanová;
kyselina 2-(hydroxy)(fenylthiomethyl)fosfinoylmethyl-5-fenylpentanová;
kyselina 2-(hydroxy)(fanylťhiomethyl)fosfinoylmethyl-4-fenylbutanová;
kyselina 2-(hydroxy)(fenylthiomethyl)fosfinoylmethyl-3-fenylpropanová;
kyselina 2-(hydroxy)(fenylthiomethyl)fosfinoylmethyl-3-cyklohexylpropanová; a kyselina 2-((hydroxy)(fenylthiomethyl)fosfinoylmethyl)pentanová.
Příklad 6
Štěpení sloučeniny vzorce E
Kyselina 2-(hydroxy)(chinolin-2-ylthiomethyl)fosfinoyl-methyl-4-methylpentanová (5,3 g) byla rozpuštěna v 50 ml horkého ethanolu (ahs) a bylo přidáno 4,2 g (-)cinchonidinu. Po 30 minutách při teplotě místnosti se začaly vylučovat krystaly soli. Baňka byla zakryta folií a nechána stát 2 dny. Sůl byla odstraněna filtrací za sníženého tlaku a filtrát byl odpařen za vzniku žluté pěny. Sůl i filtrát byly každé rozpuštěny ve 100 ml ethylacetátu a promyty postupně 1% HCI za odstranění cinchonidinu při pH 4. Oba roztoky byly sušeny MgSO4 a odpařeny za vzniku 2,4 g jednoho stereoizomeru, [a] d=+ 10,68 ° (9,73 mg ve 2 ml methanolu) a 2,5 g druhého stereoizomeru [ot]24D~-8,70 ° (9,88 mg ve 2 ml methanolu).
Příklad 7
Sloučenina vzorce B • · * · · ·
.............
7A. K chladné (O °C) suspenzi 4-acetamidobenzensulfonylchloridu (4,0 g, 17 mmol) v CH2CI2 (40 ml) byl přidán pyridin (1,7 ml, 20 mmol) a DMAP (209 mg, 1,7 mmol). (Vznikl čirý roztok). Do roztoku byl 1 hodinu při 0 °C probubláván bezvodý methylamin a poté byl roztok míchán při 25 °C 2 hodiny. Roztok byl extrahován IM NaOH (3x15 ml) a pH spojených extraktů bylo pomocí 3M HCI upraveno na hodnotu 6 při 0 °C. Produkt, který se vyloučil jako chmýřkovité krystaly, byl odfilrován a promyt studenou vodou a bylo získáno 3,2 g (82%) 4-acetamido-N-methylbenzensulfonamidu: ’H NMR (300 MHz, MeOH) δ 2,35 (s,3H), 2,70 (s,3H), 7,96 (s,4H).
7B. Směs 4-acetamido-N-methylbenzensulfonamidu (3,2 g, 14 mmol) a 100 ml IM HCI byla 3 hodiny refluxována pod argonovou atmosférou. Po ochlazení na 25 °C bylo přidáno 10 ml CH2CI2 a vodná vrstva byla při 0 °C neutralizována IM NaOH. Vodná vrstva byla byla oddělena a extrahována CH2CI2 (2x25 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou (10 ml), sušeny (Na2SO4) a odpařeny za vzniku 1,5 g (58%) sloučeniny vzorce B, kde R4 je N-methylsulfonamid jako bezbarvá pevná látka:
’H NMR (300 MHz, MeOH) δ 2,46 (s,3H), 6,67-6,72 (AA1 část ΑΑ’ΧΧ1,2H), 7,48-7,52 (XX1 část ΑΑ’ΧΧ1,2H).
Příklad 8
Sloučenina vzorce C
8A. K chladnému (0 °C) roztoku N-terc.-butoxykarbonyl-L-leucinu (1,4 g, 6,3 mmol) a HOBT (1,5 g, 9,8 mmol) v DMF (30 ml) bylo po částech přidáno EDCI (2,5 g, mmol). Po 1 hodině míchám při 0 °C byl vzniklý roztok reagován s methyl 4-aminobenzoátem (1,09 ml. 6,8 mmol) a DMAP (0,32 g, 2,6 mmol). Po 24 hodinách míchání při 25 °C bylo DMF odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 a promyt nasyceným roztokem NaHCO3, IM HCI (dvakrát) a solankou. Sušení nad Na2SO4 a odpaření ve vakuu poskytlo surový produkt, který byl čištěn „flash“ chromatodrafií na S1O2 (20 % ethylacetát/hexan). Bylo získáno 1,0 g (85 %) N-terc.-butoxykarbonyl-L-N'-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamidujako pěnovité pevné látky, MS (FAB) 363 (M-H)'.
8B. Podobným způsobem byly připraveny další sloučeniny vzorce C:
··· · ·· ·· ·· ··· · • · · · · · · • · ·· · · · · · · • · · · · · • · · · · · ·
N-t-butoxykarbonyl-L-tryptofan-N'-fenylmethylkarboxamid;
N-t-butoxykarbonyl-L-tryptofan-N'-fenylkarboxamid;
N-t-butoxykarbonyl-L-tryptofan-N’-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-t-butoxykarbonyl-L-tryptofan-N'-(4-ethoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-t-butoxykarbonyl-L-leucin-N'- (4- (N-methy]aminosulfonyl)fenyl)karboxarnid;
N-l-buloxykarbony]-L-alanin-N'-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-t-butoxykarbonyl-L-methionin-N'-(4-metboxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-t-butoxykarbonyl-L-leucin-N'-(3-ethoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-t-butoxykarbonyl-L-leucin-N'-(2-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-t-butoxykarbonyl-L-leucin-N'-(4-(l-rnethylethyloxy)karbonyl)fenyl)karboxamid;
N-t-butoxykarbonyl-L-leucin-N'-(aminosulfonyl)fenyl)karboxamid;
N-t-butoxykarbonyl-L-leucin-N'-(4-metboxykarbonylmethylfenyl)karboxamid;
N-t-butoxykarbonyl-L-pyridin-3-ylalanin-N'-(4-methoxy-karbonylfenyl)karboxamid;
N-t-butoxykarbonyl-L-cyklohexylglycin-N'-(4-methoxy-karbonylfenyl)karboxamid;
N-t-butoxykarbonyl-L-isolucin-N'-(4-rnethoxykarbonylfenyl)karboxarnid;
N-t-butoxykarbonyl-L-O-benzylthreonin-NL(4-rnethoxy-karbonylfenyl)karboxarnid;
N-t-butoxykarbonyl-L-t-leucin-N'-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-t-butoxykarbonyl-L-leucin-N'- (4-kyanofenyl)karboxamid;
N-t-butoxykarbonyl-L-leucin-N'- (4- (N- (2-dimethylaminoethylkarbamoyl) karboxamid; a
N-t-butoxykarbonyl-L-leucin-N1- (4- (N-(3-dimetbylaminopropyl)karbamoyl)fenyl) karboxamid.
·· 9··· • · 9 · ·9 9 9 9 • · 99 9 · ·· 9999 • · 9999 99 ··· ··· ·· ·* *· *
8C. Podobným způsobem byly připraveny další sloučeniny vzorce C:
N- t-butoxykarbonyl-L-tryptofan-N'-(4-nitrofenyl) karboxamid;
N- t-butoxykarbonyl -L-tryptofan-N'- (4 -aminofenyl) karboxamid;
N-t-butoxykarbonyl-L~leucin-N'-(4-methylsulfonylfenyl)karboxamid;
N-t-butoxykarbonyl-L-leucin-N'-(4-etliylsulfonylfenyl)karboxamid; a
N-t-butoxykarbonyl-L-leucin-N'-(4-tetrazolylfenyl)karboxamid.
Příklad 9
Sloučenina vzorce D
9A. K chladnému (0 °C) roztoku N-t-butoxykarbonyl-L-leucin-N'-fenylkarboxamidu (3,4 g, 11 mmol) v suchém dichlormethánu (10 ml) byla přidána TFA (2 ml). Roztok byl míchán 6 hodin při 25 °C a poté koncentrován ve vakuu. Zbytek byl rozděln mezi CH2CI2 a vodu a pH vodné vrstvy bylo upraveno nasyceným roztokem K2CO3. Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla třikrát extrahována CH2CI2. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou a sušeny nad Na2SO3. Po odpaření byl získán L-leucin-N'-fenylkarboxamid.
9B. Podobným způsobem byly získány následující sloučeniny:
L-leucin-N'-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
L-tiyptofan-N'-fenylmethylkarboxamid;
L-tryptofan-N'-fenylkarboxamid;
L-tryptofan-N'-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
L-tiyptofan-N'-(4-ethoxykarbonylfenyl)karboxainid;
L-leucin-N,-(4-(N-methylaminosulfonyl)fenyl)karboxainid;
L-alanin-N'-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
·*· ’ • · ·· ·· · · ·· • · · · · · · • · ·· ·· ··· · • · · · · · • · · · · · «
L-methionin-N'-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
L-leucin-N'-(3-ethoxykarbonylfenyl)karboxamid;
L-leucin-N'-(2-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
L-leucin-K-^-C 1 -metbylethyloxy)karbonyl)fenyl)karboxamid;
lz4eucin-N'-(aminosulfonyl)fenyl)karboxamid;
L-leucin-N'-(4-methoxykarbonylmethylfenyl)karboxamid;
L-pyridin-3-ylalanin-N’-(4-meťhoxykarbonylfenyl)karboxamid;
L-spňocyklopentylglycin-N'-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
L-cyklohexylglycin-N,-(4-metboxykarbonylfenyl)karboxamid;
L4soleucin-N'-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxarnid;
L-O-benzylthreonin-N'-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
L-t-leucin-N'-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
L-leucin-N’-(4-kyanofenyl)karboxamid;
L-leucin-N'-(4-(N-(2-dimethylaminoetbyl)karbamoyl)fenyl)karboxamid; a
L-leucin-N’-(4-(N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl)fenyl)karboxamid.
9C. Podobným způsobem byly získány následující sloučeniny vzorce D:
L-tryptofan-NL(4-nitrofenyl)karboxamid;
L-tryptofan-N,-(4-aminofenyl)karboxamid;
L-leucin-N'-(4-methylsulfonylfenyl)karboxamid;
L-leucin-N'-(4-ethylsulfonylfenyl)karboxamid; a
L-leucin-N'-(4-tetrazolylfenyl)karboxamid.
• · • · · · · · *
Příklad 10
Sloučeniny vzorce la
IOA. K chladnému (0 °C) roztoku kyseliny 2-(hydroxy)(chinolin-2ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-4-methylpentanové (0,20 g, 0,54 mmol) v THF (6 ml) byl přřidán Ι,Γ-karbonyldiimidazol (0,12 g, 0,7 mmol). Směs byla při 0 °C míchána 75 min. a poté byla reagována s L~tryptofan-N'-(4-ethoxykarbonylfenyl)karboxamídem (0,22 g,
0,62 mmol) a míchána při 25 °C 15 hodin. THF byl odpařen a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (60 ml). Roztok byl promyt vodou (10 ml), solankou (10 ml) a sušen nad bezvodým MgSCú. Po zakoncentrování následovala HPLC na reverzní fázi za použití gradientu acetonotrilu a 50 mM NILOAc jako pufru za vzniku 30 mg N-(2(hydroxy)(chinolin-2-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-4methylpentanoyl)-L-tryptofan-N'(4-ethoxykarbonylfenyl) karboxamidu jako bílé pevné látky, MS (FAB) 701 (M-H)+ (směs diastereomerň).
IOB. Podobným způsobem byly získány následující sloučeniny vzorce la:
N-(2-(hydroxy)(chinolin-2-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-4-methylpentanoyl)-Ltryptofan-N’-(4-methoxy-karbonylfenyl)karboxamid,
MS (FAB) 687 (M+H)+;
N-(2-(hydroxy)(chinolm-2-ylthiomethyl)fosfínoylmethyl-4-methylpentanoyl)-L-alaninN'- (4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid,
MS(FAB) 572 (M+H)+;
N-(2-(hydroxy)(chinolin-2-ylthiomethyI)fosfinoylmethyl-4-methylpentanoyl)-Lmethionin-N’- (4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid,
MS(FAB) 632 (M+H)+;
N-(2-(hydroxy)(chinolin-2-ylthiomethyl)fosfínoylmethyl4-methylpentanoyl)-L-leucinN'-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid,
MS(FAB) 614 (M+H)+;
• · · · • · · · ·· ·· ···· • · · · · · ··
.......*.....
N-(2-(hydroxyXchinolin-2-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-4-methylpentanoyl)-L-leucinN’-(3-ethoxykarbonylfenyl)karboxamid,
Ή NMR (300 MHz, MeOH) Ó 0.73-1.01 (m, 12H), 1.28-2.00 (m, 14H), 2.4-3.61 (m, 2H), 4.27-4-45 (m, 3H), 7.23-7.44 (m, 3H), 7.65-7.98 (m, 6H), 8.29 (s, 0.5H), 8.50 (s, 0.5H);
N-(2-(hydroxy)(guinolin-2-ylthiomethyl)fosfmoylmethyl4-methylpentanoyl)-L-leucinN'-(2-methoxykarbonylfenyl)karboxamid, 'li NMR (300 MHz, MeOH) δ 0.78-0.99 (m, 13H), 1.3-2.4 (m, 7H), 2.90-3.05 (m, IH), 3.5-3.75 (m, 2H), 3.89,3.90,3.94 (3s, 3H celkem), 4.35-3.50 (m, 1H), 7.05-6.10 (m, 11H), 8.32, 8.55, 8.60 (3d, J=8.7,1H);
N-(2-(hydroxy)(chinolin-2-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-4-methylpentanoyl)-L-leucmN'-(4-( 1,1-dimethylethoxykarbonylfenyl)karboxamid, MS (FAB) 642 (MH)+;
N-(2-(hydroxy)(gumolm-2-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-4-methylpentanoyl)-L·leucmN'-(4-aminosulfanylfenyl)karboxamid, ’H NMR (300 MHz, MEOH) δ 0.76 (d, >6.5, 3H), 0.81 (d, >6.5,3H), 0.85-1.1 (m, 7H), 1.2-2.1 (m, 7H), 2.92-2.95 (m, IH), 3.45-3.70 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, IH), 7.28 (d, >8.7, IH), 7.45 (t, >8.7, IH), 7.68 (t, >8.7, IH), 7.7-7.8 (m, 3H), 7.87 (d, >8.7, IH), 7.95-8.1 (m, 3H);
N-(2-(hydroxy)(chinolin-2-ylťhiomethyl)fosfmoylmethyl-4-methylpentanoyí)-L-leucinN'-(4-methoxykarbonylmethylfenyl)karboxamid, MS (FAB) 628 (MH)+.
10C. Podobným způsobem byly získány následující sloučeniny vzorce la:
N-(2-(hydroxy)(chinolm-2-ylthiomethyl)fosťmoylmethyl-5-fenylpentanoyl)-L-leucin-N' (4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(2-(hydroxy)(chinolin-2-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl4-fenylbutanoyl)-L-leucin-N'-(4-methoxykarbonyl-fenyl)karboxamid;
N-(2-(hydroxyXchmolin-2-ylthiomethyl)fosfmoylmethyl-3-fenylpropanoyl)-L-leucinN,-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
• · · ·
N-(2-(hydroxyXchinolin-2-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-3-cyklohexylpropanoyI)-Lleucin-N’-(4-methoxykarbonylfenyI)karboxamid;
N-(2-((hydroxy)(chinolin-2-ylthiometbyl)fosfinoylmethyl)-pentanoyl)-L-leucin-N’-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(2-(hydroxy)(naft-l-ylthiomethyl)fosfmoylmetbyl-5-fenylpentanoyl)-L-leucin-N'-(4 methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(2-(hydroxy)(naft-l-yltbiomethyl)fosfinoybnethyl-4-fenylbutanoyl)-L-leucin-N’-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(2-(hydroxy)(naft-l-ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-3-fenylpropanoyl)-L·leucin-N’·-(4 methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(2-(hydroxy)(naft-l-ylthiomethyl)fosfinoybnethyl-3-cyklohexylpropanoyl)-L-leucin
N'-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(2-((hydroxy)(naft-l-ylthiomethyl)fosfínoybnethyl)pentanoyl)-L-leucin-N'-(4methoxykarbonyl-fenyl)karboxamid;
N-(2-(hydroxy)(naft-2-ylthiomethyl)fosfinoybnethyl-5-fenylpentanoyl)-L-leucin-N'-(4 methoxykarbonyl-fenyl)karboxamid;
N-(2-(hydroxy)(naft-2-yltbiometbyl)fosfinoylmethyl-4-fenylbutanoyl)-L-leucin-N'-(4meťhoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(2-(hydroxy)(naft-2-yltbiomethyl)fosfinoybnethyl-3-fenylpropanoyl)-L-leucin-N'-(4 metboxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(2-(hydroxyXnaft-2-ylthiometbyI)fosfínoylmethyl-3-cyklohexylpropanoyl)-L-leucin
N'-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(2-((hydroxyXnaft-2-ylthiomethyl)fosfínoylmethyl)pentanoyl)-L-leucin-N'- (4methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(2-(hydroxy)(fenylthiomethyl)fosfinoy]methyl-5-fenylpentanoyl)-L-leucin-N'-(4methoxykarbonyl-fenyl)karboxamid;
··’ * • · · · · · · ·· ·· ·· ··· · • · · · · · • · · · · · ·
N-(2-(hydroxy)(fenylthiometbyl)fosfinoybnethyl-4-fenylbutanoyl)-L-leucin-N'-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(2-(hydroxy)(fenyltbiomethyl)fosfinoyhnethyl-3-fenylpropanoyl)-L-leucin-N’-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(2-(hydroxy)(fenylthiometbyl)fosfinoylmethyl-3-cyklohexylpropanoyl)-L-leucm-N,(4-metboxykarbonylfenyl)karboxamid; a
N-(2-((hydroxy)(fenylthiomethyl)fosfinoylmetbyl)-pentanoyl)-L-leucin-N'-(4methoxykarbonyl-fenyl)karboxamid.
IOD. Roztok N-(2-(hydroxyXchinolin-2-ylthiomethyl)fosfinoyImethyl-4meíhylpentanoyl)-L-tryptofan-N'-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid v THF (2 mL) a IM NaOH (1 ml) byl míchán 24 hodin při 25 °C. Organické rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek rozpuštěn ve směsi ethylacetát/voda. Vodná vrstva byla okyselena IM HC1 a oddělená vodná vrstva byla dvakrát extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, sušeny MgSO4 a odpařeny za vzniku 27 mg N-(2-(hydroxy) (chinolin-2-ylthiomethyI) fosfinoylmethyl-4-methyl-pentanoyl)-Ltryptofan-N'-(4-karboxyfenyl)karboxamid jako žlutý prášek.
IOE. Podobným způsobem, ale za použití N-(2-(hydroxy)(chinolin-2ylthiomethyl)fosfinoylmethyl-4-methylpentanoyl)-L-leucin-N'-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid (30 mg, 0,048 mmol) jako výchozí látky bylo získáno 10 mg N-(2-(hydroxyXchinolin-2-ylthiomethyl)fosfinoylmetbyl-4-methylpentanoyl)-L-leucinN'-(4-karboxyfenyl)karboxamid jako polotuhé látky po trituraci ethylacetátem;
’H NMR (300 MHz, MeOH) δ 0,81-1.02 (m, 12H), 1.1-2.3 (m, 10H), 2.82-3.00 (m, 1H), 3.49, 3.56 (2s,2H), 3.5-3.8 (m,2H), 4.454.55 (m,lH), 7.09 (d, J=8.2,1H), 7.19 (d, >8.2,1H), 7.45 (t, >6.2,1H) 7.45-7.6 (m, 3H), 7.65-7.80 (m, IH), 7.82-7.98 (m, 2H), 8.10-8.20 (m, 1H).
Příklad 11
Sloučeniny vzorce Fa ’
• · · · · · • · · · · · ·
A. Ke kyselině 4-methylpentanové (25 g, 0,215 mmol) ve vodní lázni o teplotě 25 °C, byl pomalu přidán thionyl chlorid (20,4 ml, 1,3 g). Poté byla směs pod atmosférou argonu ohřátá na 60 °C na dobu 3 hodin (dokud se vyvíjel plyn). Surová reakční směs byla destilována za atmosférického tlaku za vzniku 4-methylpentanoyl chloridu (25,3 g, 87,3 %), teplota tání 143 °C.
11B. Podobným způsobem, ale záměnou kyseliny 4-methylpentanové za kyselinu
5-fenylpentanovou (5 g), byl připraven 5-fenylpentanoyl chlorid (4,4 g), jako bezbarvá kapalina o teplotě varu 91 až 93 °C.
Příklad 12
Sloučeniny vzorce Fb
12A. K suspenzi 60 % NaH (836 mg, 1,5 eq.) v toluenu (200 ml) byl při teplotě místnosti pod atmosférou argonu po částech přidán L-(+)-2,10-kafr suitám (3,0 g,
13,9 mmol). Směs byla prudce míchána při teplotě místnosti 1 hodinu. Poté byl opatrně při 0 °C přikapán 4-methylpentanoylehlorid. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti byla reakční směs rozložena vodou (10 ml) a bylo přidáno 70 ml etheru. Reakční směs byla nejprve promyta 0,5N HCI (2x50 ml), poté 5 % K2CO3 (3x50 ml) a nakonec solankou (1x50 ml). Organická vrstva byla sušena nad MgSO4, filtrována a odpařena do sucha. Čištění kolonovou chromatografií (1:6 ethylacetát/petrolether jako eluent) poskytlo N-4-methylpentanoyl-L-(-t)2,10-kafrsultam (3,39 g, 78 %).
12B. Podobným způsobem, ale záměnou 4-methylpentanoyl chloridu za vhodný chlorid,byly připraveny následující sloučeniny vzorce Fb:
N-3-fenylpropanoyl-L-(+)-2,10-kafrsultam, MS: 347 (M+);
N-5-fenylpentanoyl-L-(+)-2,10-kafrsultam, MS: 375 M4;
N-pentanoyl-L-(+)-2,10-kafrsultam, MS: 300 (M+H)+.
Příklad 13 ··* ’
Sloučeniny vzorce Fc
13A. K roztoku N-4-methylpentanoyl-L-(+)-2,10-kafrsultamu (3,39 g, 10,8 mmol) v 75 ml suchého THF při -78 °C pod atmosférou argon byl v průběhu 5 minut přikapán NaN(TMS)2 (1,0 M v THF, 11,34 ml, 1,05 eq.). Po 1 hodině míchám při -78 °C byl ke směsi přidán hexamethylfosforamid (5 ml), t-butylbromacetát (5,2 ml, 3 eq.), poté 400 mg tetra n-butylamoniumjodidu. Vzniklý roztok byl míchán při -78 °C pod argonem přes noc. Poté byla reakční směs rozložena vodou (100 ml) a extrahován etherem (3x100 ml). Spojené etherové vrstvy byly promyty solankou, poté sušeny nad Na2SO4, filtrovány a odpařeny. Čištění kolonovou chromatografií (5:95 ethylacetát/petrolether jako eluent) poskytlo N-(4-methyl-2-t-butoxykarbonylmethyl)pentanoyl-L-(+)-2,10kafrsultam (4 g, 86,5 %).
13B. Podobným způsobem, ale náhradou N-4-methylpentanoyl-L(+)-2,10-kafrsultamu za vhodnou sloučeninu vzorce Fb, byly získány následující sloučeniny vzorce Fc:
N-(3-fenyl-2-t-butoxykarbonylmethyl)propanoyl-L-(+)-2,10-kafrsultam, MS: 461 (M4);
N-(5-fenyl-2-t-butoxykarbonylmethyl)pentanoyl-L-(+)-2,10-kafrsultam, MS: 490,1 (M+H)+;
N-(2-t-butoxykarbonylmethyl)pentanoyl-L-(+)-2,10-kafrsultam, MS: 414 (M+H)+.
Příklad 14
Sloučeniny vzorce F
14A. K míchanému roztoku N-(4-methyl-2-t-butoxykarbonylmethyl)pentanoyl-L-(+)2,10-kafrsultamu (5,45 g, 12,7 mmol) v 50 % vodném THF (150 ml) při 0 °C v atmosféře argonu byly přidány krystaly LiOH.H2O (2,14 g, 4 eq.) a poté 30 % H2O2 (11,5 ml). Poté byla odstraněna ledová lázeň a vzniklá emulze byla míchána 3 hodiny než se vyčeřila. Většina THF byla odstraněna za sníženého tlaku při 35 °C. Poté byl přidán CH2C12 (150 ml) a za míchání byla přidána 4N HC1 do pH=2. Po přidání NaCl byla vodná vrstva dále extrahována CH2C12 (3x150 ml). CH2C12 byl odstraněn za sníženého tlaku při 35 °C a poté byl zbytek rozpuštěn v ethylacetátu (150 ml). Tento roztok byl extrahován 5 % K2CO3 (3x50 ml) a spojené extrakty byly promyty etherem ’
(50 ml). Poté byl k vodné vrstvě za míchání s NaCl přidán CH2CI2, vodná vrstva byla extrahována CH2CI2 (3x70 ml) a spojené extrakty byly sušeny nad Na2SC>4, filtrovány a odpařeny za vzniku kyseliny (2R)-4-methyl-2-t-butoxykarbonylmethylpentanové jako bezbarvého oleje (2,95 g, kvantitativně).
14B. Podobným způsobem, ale záměnou N-(4-methyl-2-tbutoxykarbonylmethyl)pentanoyl-L-(+)-2,10-kafrsultamu za vhodnou sloučeninu vzorce Fc byly připraveny následující sloučeniny vzorce F:
kyselina (2R)-3-fenyl-2-t- butoxykarbonylmethylpropanová, MS: 265 (M+H)+; kyselina (2R)-5-fenyl-2-t-butoxykarbonylmethyl-pentanová, MS: 293,1 (M+H)+; kyselina(2R)-2-t-butoxykarbonylmethyl-pentanová, (bezbarvý olej, 1,09 g).
14C. Kyselina (2R)-3-fenyl-2-t-butoxykarbonylmethyl-propanová (55 mg) byla rozpuštěna v ledové kyselině octové (20 ml) a byl přidán PtCh (25 mg) v kyselině octové. Kádinka byla umístěna do Parrovy nádoby, která byla evakuována a naplněna H2 na tlak 100 psi. Po 3 dnách míchání byla reakční směs za sání odfiltrována přes 1 cm lůžko z křemeliny. Filtrát byl odpařen za vznikužlutého oleje, kyseliny (2R)-3cyklohexyl-2-t-butoxykarbonylmethyl-propanové (56 mg), MS: 269,5 (M-H)'.
Příklad 15
Sloučeniny vzorce lb
15A. K roztoku kyseliny 4-methyl-2-t-butoxykarbonylmethylpentanové (0,28 g, 1,2 mmol) v DMF (5 ml) obsahující HOBT (0,22 g, 1,8 mmol) byl přidán EDCI (0,31 g, 1,8 mmol). Směs byla míchána 1 hodinu při 0 °C a poté byla reagována s Lcyklohexylglycin-N'-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamidem (1,2 mmol) a DMAP (27 mg, 0,24 mmol). Míchám pokračovalo 24 hodin při 25 °C a poté byl DMF odpařen. Zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (20 ml) a roztok byl promyt IM HCI (10 ml), nasyceným roztokem NaHCO3 (10 ml), solankou (10 ml) a sušen nad Na2SO4. Koncentrace ve vakuu poskytla olej, který byl Čištěn „flash“ chromatografií na S1O2 za použití směsi 20% ethylacetat/hexan jako eluentu. Bylo získáno 0,22 g (22 %) N-(4methyl-2-t-butoxykarbonylmethyl-pentanoyl)-L-cyklohexylglycin-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamidu jako pevné látky, MS (FAB) 503 (MH)+.
15B. Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
*·· * • · · · · · • · · · · · ·
N-(4-methyl-2-t-butoxykarbonylmethylpentanoyl)-L-pyridin-3-ylalanin-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(4-metíiyl-2-t-butoxykarbonylmeťhylpentanoyl)-L-O-benzyl-threonin-N'-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(4-methyl-2-t-butoxykarbonylmethylpentanoyl)-L-isoleučin-N,-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(4-methyl-2-t-butoxykarbonylmethylpentanoyl)-L-leucin-N'-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(4-methyl-2-t-butoxykarbonylmethylpentanoyl)-L-t-leuciii-N'-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(4-methyl-2-t-butoxykarbonylmethylpentanoyl)-L-leucin-N'-(4kyanofenyl)karboxamid;
N-(4-methyl-2-t-butoxykarbonybnetbylpentanoyl)-L-leucin-N’-(4-(N-(3dimetbylaminopropyl)karbamoyl)fenyl)karboxamid;
N-(4-metbyl-2-t-butoxykarbonylmethylpentanoyl)-L-leucin-N'-(4-(N-(2dimethylaminoethyl)karbamoyl)fenyl)karboxamid;
N-(4-methyl-2-t-butoxykarbonylmethylpentanoyl)-L-leucin-N'-(4aminosulfonylfenyl)karboxamid;
N-(4-methyl-2-t-butoxykarbonylmethylpentanoyl)-L-leucin-N’-(4methylammosulfonylfenyl)karboxamid;
N-(2-t-butoxykarbonylmethylpentanoyl)-L-leucin-N'-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(3-feny]-2-t-butoxykarbonylmethy]propanoyl)-L-leucin-N'-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(3-cyklohexyl-2-t-butoxykarbonylmethylpropanoyl)-L-leucin-’N'-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(4-fenyl-2-t-butoxykarbonylmethylbutanoyl)-L-leucin-N’-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid; a
N-(5-fenyl-2-t-butoxykarbonylmethylpentanoyl)-L-leucin-N'-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid.
Příttad 16 • · ·· ·· · ·· ·
Sloučeniny vzorce lc
A. K chladnému (O °G) roztoku N-(4-methyl-2-t-butoxykarbonylmethyl-pentanoyl)L-cyklohexylglycin-N’-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamidu (70 mg, 0,14 mmol) v CH2C12 (2 ml) byl přidán TPA (0,5 ml). Po 5 hodinách míchání při 25 °C byl roztok koncentrován ve vakuu a produkt byl čištěn reverzní HPLC za použití gradientu acetonitrilu a 50 mM NHLtOAc jako pufru. Bylo získáno44 mg (71 %) N-(4-methyl-2karboxymethylpentanoyl)-L-cyklohexylglycin-N'-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamidu jako bílé pevné látky, MS (FAB) 445 (M-H)*.
16B. Podobným způsobem byly získány následující látky: N-(4-methyl-2-karboxymethylpentanoyl)-L-isolucin-N'-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid, MS (FAB) 419 (M-H)*; N-(4-methyl-2-karboxymethylpentanoyl)-L-leucin- N'-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid, MS (FAB) 419 (M-H)*; N-(4-methyl-2-karboxymethylpentanoyl)-L-t-leucin-N'-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(4-methyl-2-karboxymethylpentanoyl)-L-leucin-N’-(4-kyanofenyl)karboxamid, ’H NMR (300 MHz, MeOH) δ 0.84-0.99 (m, 12H), 1.15-1.82 (m, 6H), 2.36-2.41 (m, 1H), 2.52-2.65 (m, 1H), 2.8-2.95 (m, 1H), 4.49-4.54 (m,lH), 7.4-7.9 (m, 4H); N-(4-methyl-2-karboxymethylpentanoyl)-L-leucin- N'-(4aminosulfonylfenyl)karboxamid, ’H NMR (300 MHz, MeOH) δ 0.85-1.00 (m, 12H), 1.1-1.3 (m, 2H), 1.52-1.85 (m, 4H), 2.31-2.95 (m, 3H), 4.49-4.55 (m, 1H), 7.75-7.91 (m, 4H); N-(4-methyl-2-karboxymethylpentanoyl)-L-leucin-N'-(4methylaminosulfonylfenyl)karboxamid, MS (FAB) 459 (M-H)*; N-(2-karboxymethylpentanoyl)-L-leucin-N'-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid, MS (FAB) 405 (M-H)*;
N-(3-fenyl-2-karboxymethylpropanoyl)-L-leucin-N'-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid, MS (FAB) 455 (M+H)+;
N-(3-cyklohexyl-2-karboxymethylpropanoyl)-L-leucin-N'-(4metboxykarbonylfenyl)karboxamid, MS (FAB) 459 (M-H)*;
N-(4-fenyl-2-karboxymethylbutanoyl)-L-leucin-N'-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid, MS (FAB) 467 (M-H)';
·” ’ • · ·· ·· ··· · • · · · · · •« · · · · ·
N-(4-fenyl-2-karboxymethylbutanoyl)-L-cyklohexylglycin-N'-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(4-fenyl-2-karboxymethylbutanoyl)-L-t-leucin-N'-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(5-fenyl-2-karboxymethylpentanoyl)-L-leucin-N'-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid, MS (FAB) 481 (M-H)'; a
N-(4-methyl-2-karboxymethylpentanoyl)-L-0-benzylthreonin-N’-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid, MS (FAB) 497 (M-H)'.
16C. Podobným způsobem, ale triturací sinového produktu etherem a poté dekantací etheru byly získány následující sloučeniny jako TFA soli: N-(4-methyl-2-karboxymethylpentanoyl)-L-pyridin-3-ylalanin-N'-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamid, MS (FAB) 456 (M+H)+; N-(4-methyl-2-karboxymethylpentanoyI)-L-leucin-N'-(4-(N-(3dimethylaminopropyl)karbamoyl)fenyl)karboxamid, MS (FAB) 491 (M+H)+; a N-(4-methyl-2-karboxymethylpentanoyl)-L-leucin-N'-(4-(N-(2dimethylaminoethyl)karbamoyl)fenyl)karboxamid, MS (FAB) 491 (M+H)+.
16D. SměsN-(4-methyl-2-t-butoxykarbonylmethylpentanoyl)-L-O-benzylthreonin-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamidu (60 mg) a Pd/C ve směsi ethylacetat/THF (1:1, 25 ml) byla hydrogenována přes noc za tlaku 105 Pa. Filtrace přes křemelinu, odpaření filtrátu a triturace zbytku směsí ether/hexan poskytla N-(4-methyl-2-tbutoxykarbonylmethyl-pentanoyl)-L-threonin-N'-(4methoxykarbonyl-fenyl)karboxamid, MS (FAB) 407 (M-H)'.
16E. Následujícím postupem části A a záměnou N-(4-methyl-2-tbutoxykarbonylmethyl-pentanoyl)-L-cyklohexylglycin-N'-(4methoxykarbonylfenyl)karboxamidu za následující sloučeniny:
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)meťhyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-lysin-N'-(4(ethoxykarbonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(fenyl)pentanoyl)-L-lysin-N'-(4(ethoxykarbonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-(N8-isopropyl)lysin-N'-(4(ethoxykarbonyl)fenyl)-karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-4-(fenyl)butanoyl)-L-cyklohexylglycin-N'-(4-(N”N”dimetbylamino-ethylaminosulfonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butaxykarbonyl)methyl-5-(fenyl)pentanoyl)-L-(N,N'-diethylguanido)lysin-N'(4-(ethoxykarbonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucin-N'-(4(methylthio)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucin-N'-(3-(2hydroxyethyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-bifen-4-yl)pentanoyl)-L-S-((4kyanofenyl)methyl)pemcillamin-N'-(fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-cyklohexylglycin-N'-(2-(4 aminosulfonyl)fenylethyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-cyklohexylglycin-N'-(3(morfolin-4-yl)propyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucin-N'-(4(methylaminosulfonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(bifen-4-yI)pentanoyl)-L-cyklohexylglycin-N'-(4((2-hydroxyethyl)aminosulfonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-cyklohexylglycin-N'-(4(N,N-dimethylaminoethylaminosulfonyl) fenyl)karboxamid; a N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucin-N’-(4-((3(morfolin-4-yl)propyl)aminosulfonyl)fenyI)karboxamid, bylo získáno:
N-(2R,S)-(N''-forniyl-N-hydroxyamino)methyl-4-(methyl)pentanoyl)-L-leucin-N'-(4(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid: MS: 434,2 (M-H)’ 388 (M-HCO-OH) ;
N-(2R-( N''-hydroxykarbamoyl)methyl-4-(methyl)pentanoyl)D,L-norvalm-N'-(4-((2(dimethylamino)ethyl)karbamoyl)fenyl)karboxamid: MS: 478 (M+H)+; N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-lysin-N'-(4(ethoxykarbonyl)fenyl)karboxamid: MS: 588,3 (M+H)+;
N-(2R-karboxymethyl-5-(fenyl)pentanoyl)-L-lysin-N'-(4(ethoxykarbonyl)fenyl)karboxamid: MS: 512.3 (M+H)+;
• · · ·
N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-(Ne-isopropyl)lysin-N'-(4(ethoxykarbonyl)fenyl)-karboxamid: MS: 630 (M+H)+; N-(2R-karboxymethyl)-4-(fenyl)butanoyl)-L-cyklohexylglycin-N'-(4-(N, Ndimethylaminoethylaminosulfonyl)fenyl)karboxamid: MS: 586 (M+H)+; N-(2R-karboxymethyl-5-(fenyl)pentanoyl)-L-(N, N'-diethylguanido)lysin-N'-(4(ethoxykarbonyl)fenyl)karboxamid; MS: 610,4 (M+H)+; N-(2R-karboxymethyl)-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucin-N'-(4(methylthio)fenyl)karboxamid: FAB-MS (M+Na)+ vypočteno: 569.2450; nalezeno: 569.2461;
N-(2R-karboxymethyl·5-bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucm-N'-(3-(2hydroxyethyl)fenyl)karboxamid: FAB-MS (M+H)+, vypočteno: 545.3015; nalezeno: 545.3021;
N-(2R-karboxymethyl-5-bifen-4-yl)pentanoyl)-L-S-((4-kyanofenyl)methyl)penicillamin N'-(fenyl)karboxamid: FAB-MS (M+H)' vypočteno: 634.2740; nalezeno: 634.2749; N-(2R-karboxymetbyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-cyklohexylglycin-N'-(2-(4aminosulfonyl)fenylethyl)karboxamid: FAB-MS (M+H)+ vypočteno: 634.2951; nalezeno: 634.2963;
N-(2R-karboxymetbyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-cyklohexylglycin-N’-(3-(morfolin-4yl)propyl)karboxamid: FAB-MS (M+H)+ vypočteno: 578.3594; nalezeno: 578.3583; N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucin-N'-(4(methylaminosulfonyl)fenyl)karboxamid: *H NMR (300 MHz, aceton-d6) δ 9.73 (br.s, 1H), 7.91 (d, 2H, J= 9Hz), 7.79 (d, 2H, J=9 Hz), 7.56 (d, 2H, J= 8 Hz), 7.25-7.45 (m,
6H), 7.19 (d, 2H, J=8 Hz), 4.48 (d, 1H, J=9Hz), 2.38-3.00 (m, 9H), 1.43-1.72 (m, 4H), 1.04 (s,9H);
N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-cyklohexylglycin-N'-(4-((2hydroxyethyl)aminosulfonyl)fenyl)karboxamid: FAB-MS (M+Cs)+ vypočteno: 782.1876; nalezeno: 782.1896;
N-(2R-karboxymetbyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-cyklohexylglycin-N’-(4-((2dimethylamino)ethyl)aminosulfonyl)fenyl)karboxamid: FAB-MS (M+ Cs)+ vypočteno: 809.2349; nalezeno: 809.2369; a • · · ·
N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucin-N'-(4-((3-(morfolin-4yl)propyl)aminosulfonyl)fenyl)karboxamid: FAB-MS (M+H)+vypočteno: 707,3478; nalezeno: 707,3489.
Příklad 17
Sloučeniny obecného vzorce Id
17A. Roztok N-(4-methyl-42-karboxymethylpentanoyl)-L-leucin-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamidu (0,28 g, 0,66 mmol) a HOBT (0,12 g) v suchém DMF (20 ml) byl ochlazen na 0 °C a byl přidán EDCI (0,32 g). Pak byla směs míchána 0,5 hodiny a pak byl přidán O-benzylhydroxylamin (0,30 ml) a směs byla přes noc vytemperována na 25 °C. DMF byl oddestilován ve vakuu a zbytek byl extrahován CH2CI2 a promyt 5% HCI a následně 5% NaHCO3 a solankou. Organická vrstva byla vysušena Na2SO4 a po zahuštění byl zbytek chromatograficky čištěn (S1O2, Rf-0,6; 10 % obj. MeOH/CH2Cl2) . Frakce obsahující produkt byly čištěny triturací CH2CI2 za získám N-(4-methyl-2-(N-benzyloxykarbamoyl)methylpentanoyl)-L-leucin-N’(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamidu jako pevné látky s teplotou tání 198-199 °C.
17B. Stejným způsobem byly připraveny:
N-(2-(N' '-benzyloxykarbamoyl)methylpentanoyl)-L-leucin-N '(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(4-fenyl-2-(N-benzyloxykarbamoyl)methylbutanoyl)-L-leucin-N'(4-metboxykarbonyIfenyl)karboxamid; a
N-(4-methyl-2-(N' '-benzyl oxykarbamoyl)methylpentanoyl)-L-tryptofan-N '(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid.
17C. N-(4-Methyl-2-(N' '-benzyloxykarbamoyl)methylpentanoyl)-L-leucinN'-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid (210 mg) byl hydrolyzován IM NaOH (2,4 ml) při 50-60 °C 2 hodiny ve směsi THF (20 ml) a MeOH (5 ml). Organická rozpouštědla byla odpařena a zbytek extrahován mezi 10 ml H2O a ether (2x10 ml). Vodná fáze byla okyselena na pH 2 10 % obj. HCI a extrahována ethylacetatem (3x10 ml). Spojené extrakty byly promyty solankou, vysušeny (Na2SO4) a zahuštěny za získání N-(4-methyl-2-(N-benzyloxykarbamoyl)methylpentanoyl)-L-leucin-N'(4-karboxyfenyl)karboxamidu (110 mg).
• · · · • · ·· ·· ·· ···· • · · · · · ··
74.............
Příklad 18
Sloučeniny obecného vzorce Ie
18A. K roztoku N-(4-fenyl-2-(N-benzyloxykarbamoyl)methyl-butanoyl)-L-leucinN'-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamidu (25 mg) ve 20 ml MeOH a 10 ml THF bylo přidáno 10% hmotn. Pd/C (20 mg). Suspenze byla 1 hodinu hydrogenována a pak vakuově zfiltrována přes křemelinu. Po odpaření byl produkt čištěn na silikagelu (2.5% obj. MeOH/CH2Cl2) za získání 8 mg N-(4-fenyl-2-(N”-hydroxykarbamoyl)methylbutanoyl)-L-leucin-N'-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamidu, MS(FAB) 482 (M-H)’.
18B. Stejným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
N-(4-methyl-2-(N-hydroxykarbamoyl)methylpentanoyl)-L-leucin-N'(4-karboxyfenyl)karboxamid;
N-(4-methyl-2-(N' '-hydroxykarbamoyl)methylpentanoyl)-L-leucin-N(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid, MS(FAB) 436 (M+H)+;
A-(2-(N -hydroxykarbamoyl) methylpentanoyl)-L- leucin-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid, MS(FAB) 420 (M-H)';
N-(4-fenyl-2-(N' '-hydroxykarbamoyl)methylbutanoyl)-L-t-leucin-N '(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(4-fenyl-2-(N''-hydroxykarbamoyl)methylbutanoyl)-L-cyclohexylglycin-N'(4-methoxykarbonyl-fenyl)karboxamid;
N-(4-fenyl-2-(N''-hydro3cykarbamoyl)methylbutanoyl)-L-leucin-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(4-methyl-2-(N''-hydroxykarbamoyl)methylpentanoyl)-L-t-leucin-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(4-methyl-2-(N''-hydroxykarbamoyl)meťhylpentanoyl)-L-tryptofan-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid, MS(FAB) 507 (M-H)-; a N-(4-fenyl-2-(N' '-hydroxykarbamoyl)methylbutanoyl)-L-leucin-N '(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid.
18B. Stejným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
N-(3-fenyl-2-(N”-hydroxykarbamoyl)methylpropanoyl)-L-leucin-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(5-fenyl-2-(N”-hydroxykarbamoyl)methylpentanoyl)-L-leucin-N’(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid; a • · ·· ·· ·· • · · · · · · * · · · · · ·· ···· • · ···· · ·
”........ ·· *
N-(3-cyklohexyl-2-(N''-hydroxykarbamoyl)methylpropanoyl)-L-leucin-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid,
Příklad 19
Sloučeniny obecného vzorce Gb
19A. K chladnému roztoku (0 °C) diethylisobutylmalonatu (21,6 g, 0,1 mol) ve 150 ml ethanolu byl během 30 minut přidán roztok KOH (5,89 g, 0,1 mol). Čirý roztok byl míchán 60 hodin při 25 °C. Pak byl ethanol oddestilován za sníženého tlaku a pevný zbytek byl rozpuštěn v 50 ml H2O. Vodná vrstva byla okyselena na pH 2 pomocí 4M HCI a extrahována etherem (2x50 ml). Spojené extrakty byly vysušeny MgSO4 a odpařeny za získání 19.0 g (100 % hmotn.) ethylisobutylmalonatu jako bezbarvého oleje.
19B. Stejným způsobem byly připraveny následující sloučeniny Gb:
ethyltert-butylmalonat; ethylpropylmalonat; ethylbenzylmalonat a ethylcyklohexymethylmalonat.
Příklad 20
Sloučeniny obecného vzorce Gc a Gd
20A. K čistému ethylisobutylmalonatu (25 g, 0,13 mol) byl pomalu při 0 °C přidán ledem vychlazený diethylamin (15,1 ml, 0,15 mol). Po 15 min. míchání byl ke směsi po kapkách přidán formalin (11,1 ml 37 % vodného formaldehydu) a směs byla míchána při 25 °C 3 dny. Reakce pak byla rozložena roztokem 20 g K2CO3 ve 40 ml H2O a extrahována etherem (2 x 100 ml). Spojené etherové vrstvy byly promyty solankou, vysušeny MgSC>4 a odpařeny při 20 °C na vakuové rotační odparce. Surový ethyl 4-methyl-2methylenpentanoat (obsahující ether) byl rozpuštěn ve 250 ml absolutního ethanolu a byl přidán acetonitril (250 ml) a 1 M LiOH (9,7 g in 250 ml H2O, 0.23 mol) . Směs byla míchána přes noc, organická rozpouštědla oddestilována za sníženého tlaku a vodný zbytek extrahován ethylacetátem (2x150 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny MgSO4 a odpařeny za získání 10, 5 g 4 -methyl-2-methylenpentanové kyseliny jako bezbarvého oleje.
20B. Stejným způsobem byly připraveny následující sloučeniny Gd: 4-fenyl2-methylenebutanová kyselina; 3-cyklohexyl-2-methylenpropanová kyselina; 5-fenyl• · · · • · · · · · ··· • · · · ·· ·· · · · · • · · · · · · ·
76.............
2-methylenpentanová kyselina; 2-methylenpentanová kyselina a 3,3-dimethyl2-methylenbutanová kyselina.
Příklad 21
Sloučeniny obecného vzorce G
Směs 4-methyl-2-methylenpentanové kyseliny (5(0 g) a thiooctové kyseliny (25 ml) byla pod argonem zahřívána 3 dny na 95 °C. Přebytek kyseliny thiooctové byl odpařen a vzniklý olej byl rozpuštěn v ethylacetátu (40 ml) a extrahován nasyceným roztokem NaHCCb (3x40 ml). Spojené NaHCCh extrakty byly při 0 °C okyseleny na pH 2 pomocí 1M HCI. Vodná vrstva byla extrahována CH2CI2 (3x40 ml), spojené organické fáze byly sušeny (MgSO4) a odpařeny za vzniku 3,0 g kyseliny 4-methyl2-acetylthiomethyl-pentanové; *H NMR (80 MHz, CDCI3) δ 0.95 (d, J=8.0, 6H), 1.20-1.90 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.50-3-20 (m, 3H), 6.7 (brs, ÍH).
Příklad 22
Sloučeniny vzorce If llk. K roztoku kyseliny 4-methyl-2-acetylthiomethyl-pentanové (204 mg, 1.0 mmol) v suchém DMF (15 ml) obsahujícím HOBT (92 mg, 0.6 mmol) a L-leucin-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid (0,6 mmol) byl přidán EDCI (345 mg,· 1,8 mmol). Roztok byl míchán přes noc při 25 °C a poté byl DMF odstraněn ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (35 ml) a promyt 1M HCI, 1M NaOH a solankou. Sušení MgSO4 a odpaření poskytlo polotuhou látku, která byla čištěna „flash“ chromatografií na silikagelu (ethylacetát/petrolether 1:2) za vzniku N-(4-methyl-2-acetylthiomethylpentanoyl)-L-leucm-N'-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid (190 mg) jako bílé pevné látky.
22B. Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny vzorce If:
N-(5-fenyl-2-acetylthiomethylpentanoyl)-L-leucin-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(4-fenyl-2-acetylthiomethylbutanoyl)-L-leucin-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(3-fenyl-2-acetylthiomethylpropanoyl)-L-leucin-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
• · · · • · ···· ··· • · · · ·· ·· ···· • · · · · · · ·
77.............
M-(3-cyklohexyl-2-acetylthiomethylpropanoyl)-L-leucin-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(2-acetylthiomethylpentanoyl)-L-leucin-N’-(4-metboxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(5-fenyl-2-acetylthiomethylpentanoyl)-L-leucin-N'(4-aminokarbonylfenyl)karboxamid;
N-(4-fenyl-2-acetylthiomethylbutanoyl)-L-leucin-N'-(4-karboxyfenyl)karboxamid;
N-(3-fenyl-2-acetylthiomethylpropanoyl)-L-leucin-N'(4-metbylsulfonylfenyl)karboxamid;
N-(3-cyklohexyl-2-acetylthiomethylpropanoyl)-L-leucin-N'(4-karbamoylfenyl)karboxamid;
N-(2-acetylthiomethylpentanoyl)-L-leucin-N'-(4-kyanofenyl)karboxamid;
N-(5-fenyl-2-acetylthiomethylpentanoyl)-L-tryptofan-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(4-fenyl-2-acetylthidmethylbutanoyl)-L-tryptofan-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(3-fenyl-2-acetylthiomethylpropanoyl)-L-tryptofan-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(3-cyklohexyl-2-acetyltbiomethylpropanoyl)-L-bryptofan-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid; a
N-(2-acetylthiomethylpentanoyI)-L-tryptofan-N'-(4-melhoxykarbonylfenyl)karboxamid.
Příklad 23
Sloučeniny vzorce Ig
23A. K roztoku N-(4-methyl-2acetylthiomethylpentanoyl)-L-leuein-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamidu (85 mg, 0,19 mmol) v MeOH (8 ml) při 0 °C byl přidán koncentrovaný NH4OH (0,4 ml). Po 5 hodinách míchání při 0 °C byl odpařen methanol a přidán ether. Etherový roztok byl promyt 0,5M HCl, solankou a sušen nad MgSO4. Po odpaření byl získán N-(4-methyl2-merkaptometbylpentanoyl)-L-leucin-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid v kvantitativním výtěžku jako bílá pěna, MS(FAB) 407 (M-H)'.
23B. Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny vzorce Ig:
• · · ·
N-(5-fenyl-2-merkaptomethylpentanoyl)-L-leucin-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(4-fenyl-2-merkaptomethylbutanoyl)-L-leucin-N''(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(3-fenyl-2-merkaptomethylpropanoyl)-L-leucin-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(3-cyklohexyl-2-merkaptomethylpropanoyl)-L-leucin-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(2-merkaptomethylpentanoyl)-L·4eucin-N'-(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(5-fenyl-2-merkaptomethylpentanoyl)-L-leucin-N'(4-aminokarbonylfenyl)karboxamid;
N-(4-fenyl-2-merkaptomethylbutanoyl)-L-leucin-N'-(4-karboxyfenyl)karboxamid;
N-(3-fenyl-2-merkaptometbylpropanoyl)-L-leucin-N'(4-metbylsulfonylfenyl)karboxamid;
N-(3-cyklohexyl-2-merkaptomethylpropanoyl)-L-leucin-N'(4-karbamoylfenyl)karboxamid;
N-(2-merkaptomethylpentanoyl)-L-leucin-N'-(4-kyanofenyl)karboxamid;
N-(5-fenyl-2-merkaptomethylpentanoyl)-L-tryptofan-N'(4-metboxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(4-fenyl-2-merkaptomethylbutanoyl)-L-tryptofan-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(3-fenyl-2-merkaptomethylpropanoyl)-L-tryptofan-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid;
N-(3-cyklohexyl-2-merkaptometbylpropanoyl)-L-tryptofan-N'(4-methoxykarbonylfenyl)karboxamid; a
N-(2-merkaptomethylpentanoyl)-L-tryptofan- N'-(4-metboxykarbonylfenyl)karboxamid.
Příklad 24
Sloučenina vzorce Fc
K míchanému roztoku 6.48 g (25.0 mmol) N-(4-pentenoyl)-4S-fenylmethyl2-oxazolidinonu v 50 ml suchého THF pod argonem při -95 °C bylo pomocí stříkačky přidáno 27,5 ml (27,5 mmol) 1.0 M hexamethyldisilazidu sodného v THF tak rychle, • · · ·
aby teplota nevystoupila nad -75 °C. Po 15 min. při -80 až -95 °C bylo pomocí stříkačky v průběhu 1 minuty přidáno 5,65 ml (6,83 g, 35 mmol) t-butyl bromacetátu, který byl před použotím zfíltrován přes bazickou aluminu. Roztok byl míchán při -90 až -60 °C 2 hodiny a poté rozdělen mezi hexan (100 ml) a zředěný vodný NaHSO4. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem NaCl, obsahujícím malé množství IM fosfátového pufru (pH 7), sušeno nad Na2SO4 a odpařeno. Zbytek byl rekrystalizován z hexanu (75 ml) za vzniku 5.56 g (60%) N-(2R(t-butoxykarbonyl)methyl-4-pentenoyl)-4S-fenylmethyl-2oxazolidinonu ve formě nažloutlých jehel: t.t. 75-76 °C. El. anal. Vypočteno pro C21H27NO5: C 67.54; H 7.29, N 3.75. Nalezeno: C 67.76; H 7.34; N 3.87.
Příklad 25
Sloučenina vzorce Fc-1, kde R2 je bifenyl
K roztoku 4,75 g (12,7 mmol) N-(2R-(t-Butoxykarbonyl)-methyl-4-pentenoyl)-4Sfenyhnethyl-2-oxazolidinonu, 3,73 g (16.0 mmol) 4-brombifenylu, 0,234 g (0,77 mmol) tri-o-tolylfosfinu a 2,22 ml (1,62 g,-16,0 mmol) triethylaminu v 10 ml bezvodého DMF pod argonem bylo přidáno 0.086 g (0,385 mmol) palladium(II) acetatu. Roztok byl zahříván 4 hodiny na 100 °C, ochlazen na teplotu místnosti, zředěn ethylacetátem. Krystaly byly odfiltrovány a filtrát byl rozdělen mezi 150 ml 2:1 ethylacetát:hexan a 50 ml fosfátového pufru o pH 7 (0,5M) obsahující malé množství siřičitanu sodného. Organická vrstva byla promyta 0,2 N disíranem sodným a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v 50 ml ethylacetátu, zředěn 250 ml isooktanu a naočkován několika krystaly produktu. Pevná látka byla odfiltrována a rekrystalizována z 250 ml 4:1 isooktamethylacetát za vzniku 4,20 g (63 %) produktu, N-(2R(t-butoxykarbonyl)methyl-(5-(bifen-4-yl)-4-pentenoyl)-4S-fenylmethyl-2-oxazolidinonu jako bílých jehel: t.t. 118-119 °C; ’H NMR (300 MHz, CDC13) 7.25-7.60 (m, 14H), 6.47 (d, 1H, J= 16 Hz), 6.25 (dt, 1H, J= 16 a 8 Hz), 4.65-4.70 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 4.11 (dd, 1H, J= 9 a 2 Hz), 4.01 (t, 1H, J= 8 Hz), 3.33 (dd, IH, J= 14 a 3 Hz), 2.89 (dd, 1H, >17 a 11 Hz), 2.76 (dd, 1H, J-14 a 10 Hz), 2.40-2.57 (m, 3H), 1.43 (s, 9H). El. anal. Vypočteno pro C33H35NO5.: C, 75.40; H, 6.77, N, 2.66.
Nalezeno: C, 75.17; H, 6.84; N, 2.58.
Příklad 26 • · · ·
Sloučenina vzorce Fc-2, kde R2 je bifenyl
Roztok 5.23 g (10,00 mmol) N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-(5-(bifen-4-yl)4-pentenoyl)-4S-fenylmethyl-2-oxazolidinonu v 50 ml ethylacetátu byl hydrogenován při tlaku vodíku 105 Pa nad 500 mg 10 % Pd/C po dobu 2 hod. při teplotě místnosti. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes křemelinu a filtrát byl odpařen na objem asi 20 ml, poté zředěn 75 ml isooktanu. Roztok byl naočkován několika krystaly produktu a směs byla odpařena na objem 50 ml, poté ochlazena na -20 °C. Po odfiltrování krastalů bylo získáno 4,91 g (94 %) N-(2R-(t-butoxy- karbonyl)methyl-(5-(bifen4-yl)pentanoyl)-4S-fenylmethyl-2-oxazolidinonujako bílého prášku, t.t.: 75-76 °C; ’ll NMR (300 MHz, CDC13) 7.22-7.59 (m, 14H), 4.61-4.70 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 4.14 (d, 2H, > 5 Hz), 3.34 (dd, 1H, J= 13 a 3 Hz), 2.57-2.89 (m, 4H), 2.48 (dd, 1H, > 13 a 5 Hz), 3.65-1.83 (m, 3H), 1.50-1,60 (m, 1H), 1.42 (s, 9H). El. anal. Vypočteno pro C33H37NO5: C, 75.12; H, 7.07, N, 2.65. Nalezeno: C, 75.34; H, 7.11; N, 2.69.
Příklad 27
Sloučenina vzorce Fc, kde R2 je bifenyl
K roztoku 4,02 g (7,62 mmol) N-(2R-(t-butoxykarbonyl)-methyl-(5-(bifen4-yl)pentanoyl)-4S-fenylmeťhyl-2-oxazolidinonu v 60 ml THF při 0 °C bylo přidáno 2,8 mů 30 % peroxidu vodíku a 8,0 ml 2N vodného hydroxidu lithného. Směs byla intenzivně míchána při 0 °C 15 min a poté nechána temperovat na teplotu místnosti. Po 2 hodinách byla směs ochlazena na 0 °C a bylo přidáno 20 ml 2N vodného siřičitanu sodného a 30 ml nasyceného vodného uhličitanu sodného. Po 10 min při 0 °C byla směs míchána 1 hodinu při teplotě místnosti a poté nalita do IM fosfátového pufiu o pH 7. Vodná fáze byla okyselena na pH 6 přidáním pevného disíranu sodného a poté byla směs extrahována směsí 1:1 ethylacetát:hexan. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena. Zbytek bal chromatografován na 125 g silikagelu za eluce směsí 20 % až 30 % ethylacetá/hexan, která obsahovala 0,5 % kyseliny octové. Po odpaření s toluenem bylo získáno 2,93 g (100 %) kyseliny 2R-(tbutoxykarbonyl)methyl-(5-(bifen-4yl)pentanové, jako sirupu, který pomalu krystalizoval při -20 °C: t.t. 44-45 °C (po sušení ve vakuu); ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.22-7.59 (m, 9H), 2.82-2.90 (m, 1H), 2.59-.2.75 (m, 3H), 2.40 (dd,lH, J= 14 a 5 Hz), 1.55-1-80 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
• · · · • · · · · · · ·
81.............
El. anal. Vypočteno pro C23H28O4 : C, 74.97; H, 7.66. Nalezeno: C, 75.08; H, 7.76.
Příklad 28
Sloučenina vzorce A-l
K roztoku 5,00 g (21,6 mmol) N-(t-butoxykarbonyl)-L-t-leucinu a 2.50 g (22,7 mmol) N-hydroxysukcinimidu v 40 ml acetonitrilu při 0 °C bylo přikapáno 4,12 g (20 mmol) roztoku dicyklohexylkarbodiimidu v 40 ml acetonitrilu. Směs byla míchána při 0 °C až teplotě místnosti přes noc a poté byly odfiltrovány krystaly dicyklohexylmočoviny. Filtrát byl odpařen a triturován směsí ethylacetat/dichlormethan za vzniku 5,06 g (80 %) N-(t-Butoxykarbonyl)-L-t-leucin, N-hydroxysukcinimid esteru jako bílé pevné látky: t.t. 136-137 °C; ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 5.07 (br d, IH), 4.43 (d, IH, J= 10 Hz),
2.84 (s, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (s, 9H).
Příklad 29
Sloučeniny vzorce C, kde R je t-butyl a R je 4-pyridin (místo uvedené fenylové skupiny)
Roztok 2.00 g (6.32 mmol) N-(t-butoxykarbonyl)L-t-leucin, N-hydroxysukcinimid esteru a 2.98 g (31.6 mmol) 4-aminopyridinu v 20 ml dioxaneu bylo zahříváno 3 hodiny na 100 °C. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a odpařena. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu za eluce směsí 5 až 10 % methanolu v dichlormethanu za vzniku 1,06 g (54 %)N-(t-butoxykarbonyl)L-t-leucin-N,-(pyrid-4-yl)karboxamidujako bílé pevné látky: lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,47 (d, 2H, J= 6 Hz), 8.35 (br s, IH), 7.50 (d, 2H, J= 6 Hz), 5.23 (široký d, IH), 4.00 (br d, IH), 1.44 (s, 9H), 1.05 (s, 9H). FAB-MS (M+H)+ vypočteno: 306,1974 nalezeno: 308,1970.
Příklad 30
30A. Sloučenina vzorce D, kde R3 je t-butyl a R7 je 4-pyridin (místo uvedené fenylové skupiny)
K rotoku 132 mg (0,43 mmol) N-(t-butoxykarbonyl)-L-t-leucin-N,-(pyrid4-yl)karboxamid v 2 ml dichlormethanu byl přidán 1 ml kyseliny trifluoroctové. Po 1 hodině při teplotě místnosti byl roztok zředěn 5 ml toluenu a odpařen. Opakované rozpuštění v toluenu/dichlormethanu/methanolu a odpaření poskytlo 190 mg (100 %) Lt-leucin-N'-(pyrid-4-yl)karboxamid bis(trifluoracetatu) jako bílé pevné látky: ’ί ϊ NMR • · · ·
(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (br s, IH), 8.68 (d, 2H, J= 6 Hz), 8.35 (br s, 2H), 7.91 (d, 2H, J= 6 Hz), 3.81 (s, IH), 1.04 (s, 9H).
FAB-MS (M+H)+ vypočteno: 208.1500 nalezeno: 208,1496.
30B. Sloučenina vzorce D, kde R je t-butyl a R je 4-(methylthio)fenyl
Podobným způsobem jako v části A byl připraven L-t-leucin-N1(4-(methylthio)fenyl)karboxamid: *HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 9.02 (s, IH), 7.49 (d, 2H, J= 6.5 Hz), 7.23 (d, 2H,> 6.5 Hz), 3.23 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.03 (a, 9H).
Příklad 31
A. Sloučenina vzorce lb, kde R je bifenyl (aXjepropan-l,3-diyl), R a R? jsou t-butyl a R je 4-pyridin (na místě, kde je uvedena fenylová skupina)
K roztoku 357 mg (0,97 mmol) kyseliny 2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-(5-(bifen4-yl)pentanové, 422 mg (0,97 mmol) L-t-leucin-N'-(4-(pyrid-4-yl)karboxamid bis(trifluoracetátu) a 0,50 ml (3,6 mmol) triethylaminu v 5 ml DMF bylo přidáno 442 mg (1,00 mmol) benzotriazol-l-yl-tris-(dimethylamino)fosfonium hexafluorofosfátu. Po 4 hodinách byla reakční směs extrahována mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva byla extrahována dvakrát ethylacetátem a spojené organické vrstvy byly promyty vodou a solankou, sušeny nad síranem sodným a odpařeny. Čištění zbytku chromatografií na silikagelu za eluce 25 % až 75 % ethylacetátu v hexanu poskytlo 360 mg (66 %) N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucin-N'(pyrid-4-yl)karboxamidu: ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.52 (s, IH), 8.42 (d, 2H, J= 6 Hz), 7.54 (d, 2H, J= 7Hz), 7.40-7.48 (m, 6 H), 7.32 (t, IH, J= 7 Hz), 7.13 (d, 2H, > 8 Hz), 6.62 (d, IH, J = 9 Hz), 4.35 (d, IH, J = 9 Hz), 2.58-2.68 (m, 4H), 2.40 (dd, IH, J= 16 a 3 Hz), 1.40-1.75 (s nad m, nezřetelný H20,13 Η), 1.08 (s, 9H).
31B. Sloučenina vzorce lb, různé R7
Následujícím postupem části A a náhradou L-t-leucin-N'-(4-(pyrid-4-yl)karboxamid bib(trifluoracetatu) za následující sloučeniny:
L-t-leucin- N'-(4-((2-hydroxyethyl)aminosulfonyl)fenyl)karboxamid;
L-t-leucin-N'-(4-(methylthio)fenyl)karboxamid;
·· ·· · · · · ·· · • · ···· · · · • · * ♦ ·· ·· ···· • · · · · · · ·
83.......... ·· · bylo získáno:
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucin -N'-(4-((2hydroxyethyl)aminosulfonyl)fenyl)karboxamid: t.t. 89-92 °C; *H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 7.80 (s, 4H), 7.51 (d, 2H, J= 7 Hz), 7.41 (d, 2H, J= 7 Hz), 7.36 (d, 2H, J= 8 Hz), 7.28 (t, 1H, J= 7 Hz), 7.14 (d, 2H, J= 8 Hz), 4.47 (s, 1H), 3.47 (t, 2H, J= 6 Hz), 2.85-2.95 (t překrývající m, 3H), 2.52=2.62 (m, 3H), 2.32 (dd, 1H, J= 16.5 a 5 Hz), 1.48-1.62 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), L09 (s, 9H). El. anal. Vypočteno pro C37H49N3O7S : C, 65.37; H, 7.26; N, 6.18; S, 4.72. Nalezeno: C, 65.13; H, 7.33; N, 6.22; S, 4.63;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucin-N'-(4(methylťhio)fenyl)karboxamid: *HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.79 (s, 1H), 7.53 (d, 2H, J= 7 Hz), 7.31-7.44 (m, 7H), 7.19 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.13 (d, 2H, J= 8 Hz), 6.58 (d, 1H, J= 9 Hz), 4.36 (d, 1H, J= 9 Hz), 2.55-2.67 (m, 4H), 2.34-2.40 (s překrývající m, 4H), 1.38-1.75 (s překrývající m, 13 H), 1.07 (s, 9H). El. anal. Vyp. pro C36H46NO4S 0,25 H2O : C, 71.29; H, 7.72, N, 4.61, S, 5.28. Nalezeno: C, 71.20; H, 7.78, N, 4.58, S, 5.28;
Příklad 32
32A. Sloučenina vzorce lc, kde R2 je bifenyl (aXjepropan- 1,3-diyl), R3 je t-butyl a R7 je 4-pyridin (namísto uvedené fenylové skupiny)
K roztoku 360 mg (0,64 mmol) N-(2R-(t-butoxykarbonyl)-methyl-5-(bifen-4yl)pentanoyl)-L-t-leucin- N'-(pyrid-4-yl)karboxamidu v 4 ml dičhlormethanu byly přidány 2 ml kyseliny trifluoroctové. Po 1 hodině při teplotě místnosti byl roztok zředěn a odpařen. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (15 ml) a promyt 0,5 M pH 4 citrátovým pufrem (2x15 ml). Spojené vodné vrstvy byly extrahovány ethylacetátem (2x15 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty solankou, sušeny nad síranem sodným a odpařeny. Zbytek byl triturován směsí ethylacetat/hexan za vzniku 230 mg (71 %) N(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)L-t-leucin-N'-(pyridin-4-yl)karboxamidu jako bílé pevné látky: t.t. 198-201 °C; *H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.32 (d, 2H, J=
Hz), 7.64 (d, 2H, J= 5 Hz), 7.45 (d, 2H, J= 7 Hz), 7.24-7.38 (m, 7H), 7. 30 (d, 2H, J=
Hz), 4.42 (s, 1H) , 2.85 - 3.00 (m, 1H), 2.33-2.65 (m, 4H), 1.40-1.62 (m, 4H), 1.02 • · · · · · · ·· ·· ·· · · · · • · · · · · • · · · · · · (s, 9H). El. anal. Vyp. pro C3oH36N304xO,5H2OxO,5ethylacetát (Solvát): C, 69.29; H, 7.27, N, 7.58. Nalezeno: C, 69.46; H, 7.09; N,7.55.
σ
32B. Sloučenina vzorce Ic, různá R
Následujícím postupem dle části A a záměnou N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucin- N'-(pyrid-4-yl)karboxamidu za následující sloučeniny:
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyI)-L-t-leucin-N'-(4-((2hydroxyethyl)aminosulfonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucin-N'-(4R/S(methylsulfinyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(fluoren-2-yl)pentanoyl)-L-leucin-N'-(4(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(7-(glycyl)aminofluoren-2-yl)pentanoyl)-L-leucinN’-(4-(methoxykarbonyl)fenyl)-karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(4-(pyrid-4-yl)fenyl)-pentanoyl)-L-leucin-N'-(4(methoxykarbonyl)fenyl)-karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-β-hydroxyvalm-N,(fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)metbyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucin-N'-(4(methylsulfonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)metbyl-5-(4-(2-hydroxyethyl)fenyl)pentanoyl)-L-leucm-N'-(4 (methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(4-hydroxybifen-4-yl)pentanoyl)-L-leucin- N'-(4(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-s-(4-kyanobifen-4-yl)pentanoyl)-L-leucin-N'-(4(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-leucin-N-(4(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(4- (2-aminoethoxy)bifen-4-yl)pentanoyl)-L-leucin N'-(4-(methoxykarbonyl)-fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(4-(pyridin-4-yl)fenyl)-pentanoyl)-Lcyclohexylglycin- N'-(4-((2-hydroxyethyl)aminosulfonyl)fenyl)karboxamid;
• · ···· ··· • · ·· · · ·· · · · · • · ···· ·· ··· ··· ·· ·· ·· ·
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-threonin- N'-(4S(methyloulfinyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(2-fluorbifen-4-yl)pentanoyl)-L-leucin-N’-(4(methoxykarbonyl)-fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-4-((bifen-4-yl)thio)butanoyl)-L-t-leucin-N'-(pyridin4-yl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(4-(2-aminopyridin-5-yl)fenyl)pentanoyl)-Lthreonin-N'-(4S-(methyl-sulfinyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(2-hydroxybifen-4-yl)pentanoyl)-L-threonin-N'(4S-(methylsulfinyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(4'-kyanobifen-4-yl)pentanoyl)-L-(trans-4hydroxycyclohexyl)glycin-N'-(4S-(inethylaulfinyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-(4hydroxytetrahydropyran-4-yl)glycin-N'-(4S-(methylsulfínyl)fenyl)karboxamid; a
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(2R/S-hydroxy-3,3,3trifluorpropyl)fenyl)pentanoyl)-L-(cyklohexyl)glycin-N'-(4S-(4-((2hydroxyetbyl)aminosulfonyl)fenyl)karboxamid, bylo získáno:
N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucin- N'-(4-((2hydroxyethyl)aminosulfonyl)fenyl)karboxamid:
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.80 (s, 4H), 7.50 (d, 2H, J= 7Hz), 7.25-7.42 (m, 5H), 7.15 (d, 1H, J= 8Hz),4.47(s, 1H), 3.47(t,2H,>6 Hz), 2.89- 3,00(m, 1H),2.87 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.49-2.70 (m, 3H), 2.39 (dd, IH, ,J= 16 a 5 Hz), 1.46-1.67 (m, 4H), 1.07 (s,9H)
El. anal.Vyp. pro CasH^OvSxO^HiO : C, 62.64; H, 6.69; N,6.64; S, 5.07. Nalezeno: C, 62.61; H, 6.80; N, 6.31; S, 4.97;
N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucin-N'-(4R/S(methylsulfinyl)fenyl)karboxamid:
Úl NMR (300 MHz, MeOH-d4) 6 8.03 (d, 1H, > 9 Hz), 7.76 (d, 2H. J= 9 Hz), 7.57 (dd, 2H, J= 9 a 2 Hz), 7.44 (d, 2H, >7 Hz), 7.36 (t, 2H, J= 7 Hz), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.10 (d, 2H, J= 8 Hz), 4.45 (d, 1H, J= 9 Hz), 2.85-2.98 (m, 1H, > 8 Hz), 2.44-2.64 (m, 7H), 2.35 (dd, 1H, J= 16 a 5 Hz), 1.43-1.62 (m, 4H), 1.03 (s, 9H);
• · ·· ·· ·· ···· • · ···· ·· ·····« ·· · · ·· ·
N-(2R-karboxymethyl-5-(fluoren-2-yI)pentanoyl)-L-Ieucin-N'-(4(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid: t.t. 188-190 °C; *11 NMR (300,MHz, CDC13) δ 12.06 (s, 1H), 10.30 (s,lH), 8.19 (d, 1H, > 8 Hz), 7.86 (d, 2H, J=9 Hz) , 7.68-7.77 (m, 3H),7.62 (d, 1H, 8 Hz), 7.48 (d, 1H, J=7 Hz), 7.20-7.35 (m, 3H),7.10 (d, 1H, J= 7 Hz), 4.48 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s,2H), 2.15-2.75 (m, 5H), 1.35-1.75 (m, 5H), 0.90-0.99 (m, 4H) El. anal. Vyp. pro C34H38N2O6: C, 71.56; H, 6.71, N, 4.91. Nalezeno: C, 71.51; H, 6.97; N, 4.84;
N-(2R-karboxymethyl-5-(7-(glycyl)aminofluoren-2-yl)pentanoyl)-L-leucin-N’-(4(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid: t.t. 222-224 °C; FAB-MS (M+H)+ vypočteno pro C40H51N4O7: 699.3758; nalezeno: 699.3770;
N-(2R-karboxymethyl-5-(4-(pyrid-4-yl)fenyl)pentanoyl)-L-leucin-N'-(4(methoxykarbonyl)fanyl)karboxamid: *H NMR (300 MHz, d-MeOH) δ 8.52 (d, 2H, J=
5.5 Hz), 7.92 (d, 2H, > 9.19 Hz), 7.67 (d, 2H, J= 8.82 Hz), 7.58 (d, 2H, J= 6.25 Hz), 7.46 (d, 2H, J= 8.45 Hz), 7.20 (d, 2H, J= 8.46 Hz), 4.6-4.4 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.832.59 (m,4H), 2.38 (dd, 1H, J= 16.7 a 5 Hz), 1.71-1.57 (m,7H), 0.96 (dd, 6H, J= 9.92 a
6.3 Hz);
N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-P-hydroxyvalin-N'(fenyl)karboxamid: Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.73 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, > 8.09 Hz), 7.52-7.25 (m, 11H), 7.10 (t, 1H, J= 7.54 Hz), 6.97 (d, 2H, J=8.08 Hz), 4.42(d, 1H, J= 8.45 Hz), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H, J= 16.55 a 8.45 Hz), 2.53- 2.51 (m, 2H), 2.44 (dd, 1H, J= 17.1 a 4.6 Hz), 1.85-1.47 (m,4H), 1.45 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)
El. anal. Vyp. pro C3H3N4O4 : C, 71.69; H, 6.82; N, 5.57. Nalezeno: C, 71.65; H, 6.86; N, 5.53;
N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucin-N'-(4-(methylsulfonyl)fenyl)karboxamid:1U NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.10 (d, 1H, J= 9 Hz), 7.84 (s, 4H), 7.47 (d, 2H, J=8Hz), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.13 (d, 2H, J=8 Hz), 4.48 (d, 3H, J= 9Hz), 2.95 (s, 3H), 2.44-2.70 (m, 4H), 2.36 (dd, 1H, J-16 a 5 Hz), 1.47-1.63 (m, 4H), 1.06 (s,9H);
N-(2R-karboxymethyl-5-(4-(2-hydroxyethyl)fenyl)pentanoyl)-L-leucin- N'-(4(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid: ’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7.91 (d, 2H, J= 9Hz), 7.64 (d, 2H,J=9Hz), 6.96 (s, 4H), 4.47-4.51 (m,lH), 3.84 (s, 3H), 3.63 (t, 2H, J=7 • · ···· · · •·· ··· ·· ·· ·· ·
Hz), 2.68 (t, 2H, J= 7 Hz), 2.46-2.75 (m, 4H), 2.37 (dd, IH, >16 a 5 Hz), 1.51-1.73 (m 7H), 0.93 a 0.89 (2d, 6H, > 7 Hz);
N-(2R-karboxymethyl-5-(4'-hydroxybifen-4-yl)pentanoyl)-L-leucin-N’-(4(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid: t.t. 195-197 °C; FAB-MS (M+H) očekáváno: 575.2757; pozorováno: 595.2750;
N-(2R-karboxymethyl-5-(41 -kyanobifen-4-yl)pentanoyl)-L-leucin- N'-(4(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid:
’H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 10.02(s, IH), 8.37 (d, 1H, >7 Hz), 7.87 (d, 2H, >8 Hz), 7.71 (d, 2H, >8.5 Hz), 7.64 (d, 4H, J=9 Hz), 7.35 (d, 2H, > 8 Hz), 7.16 (d, 2H, J 8 Hz), 4.50-4.53 (m, IH, 3.81 (s, 3H), 2.49-2-78 (m, 4H), 2.35 (dd, IH, J= 16 a 5 Hz), 1.46-1.72 (m, 7H), 0.88 a 0.90 (2d, 2H, >7 Hz);
N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-leucin-N’(4(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid: t.t. 191-193 °C;
N-(2R-karboxymethyl-5-(4'-(2-aminoethoxy)bifen-4-yl)-pentanoyl)-L-leucin-N'-(4(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid:
FAB-MS (M+H)+ vyp. 618.3179; nalezeno: 618.3189;
N-(2R-karboxymethyl-5-(4-(pyridin-4-yl)fenyl)pentanoyl)-L-cyklohexylglycin-N'-(4((2-hydroxyethyl)aminosulfonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-threonin-N'-(4S(methyloulfinyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-karboxymethyl-5-(2-fluorbifen-4-yl)pentanoyl)-L-leucin-N’-(4(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-karboxymethyl-4-((bifen-4-yl)tiiio)butanoyl)-L-t-leucin-N’-(pyridin-4yl)karboxamid;
N-(2R-karboxymethyl-5-(4-(2-aminopyridin-5-yl)fenyl)-pentanoyl)-L-threonin-N'-(4S (methylsulfinyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-karboxymethyi-5-(2-hydroxybifen-4-yl)pentanoyl)-L-threonin-N’-(4S(methylsulfinyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-karboxymethyl-5-(4'-kyanobifen-4-yl)pentanoyl)-L-(trans-4hydroxycyklohexyl)glycin-N'-(4S-(methylsulfinyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-(4-hydroxytetrahydropyran-4yl)glycin-N'-(4S-(methylsulfinyl)fenyl)karboxamid; a • · · · • · ···· ··· • · ·· ·· ·· ···· • · ···· · ·
.......... ·· ·
N-(2R-karboxymethyl-5-(2R/S-hydroxy-3,3,3-trifluorpropyl)-fenyl)pentanoyl)-L(cyklohexyl)glycin-N’-(4S-(4-((2-hydroxyethyl)aminosulfonyl) fenyl)karboxamid.
Příklad 33 ' 3 7
33A. Sloučenina vzorce Ie, kde R je bifenyl (a Xje propan-1,3-diyl), R je t-butyl a R je 4-pyridin (namísto uvedené fenylové skupiny)
K roztoku 127,4 mg (0,200 mmol) N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-tleucin-N'-(pyridin4-yl)karboxamidu a 40 μΐ N-methylmorfolinu v 1.0 ml DMP při teplotě místnosti bylo přidáno 115 mg (0,26 mmol) benzotriazol-i-yltris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfatu. Po 15 min, bylo přidáno 42 mg (0}60 mmol) hydroxylamin hydrochloridu a dále dalších 70μ1 N-methylmorfolinu. Směs byla míchána 24 hodin při teplotě místnosti, poté extrahována mezi 30 ml ethylacetátu a 25 ml 0,5 M vodného roztoku uhličitanu sodného. Organická vrstva byla promyta dalším uhličitanem sodným a solankou/pufiovanou na pH 7, sušena síranem sodným a odpařena. Rekrystalizací z ethylacetátu bylo získáno 42.2 mg N-(2R-(Nhydroxykarbamoyl)methyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl-L-t-leucin-N'-(pyrid-4yl)karboxamidu. Odpaření filtrátu a čištění pomocí chromatotronu (1 mm deska, 5 % až 10 % ethanol :dichlormethan) poskytlo po rekiystalizaci z 2:1 ethylacetat:hexan dalších 21.0 mg produktu. Celkový výtěžek byl 63.1 mg(61 %)N-(2R(N-hydroxykarbamoyl)methyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl-L-t-leucin-N'-(pyrid-4yl)karboxamidu jako bílého prášku: ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.38 (d, 2H, J= 7 Hz), 8.04 (d, 1 H, J - 9 Hz), 7.25-7.60 (m, 9H), 7.12 (d, 2H, > 7 Hz), 4.39 (d, 1H, J= 9 Hz), 2.86-2.97 (m,lH), 2.36-2.60 (m, 2H, nezřetelný z důvodu resonance s DMSO-d5), 2.14 (dd, 1H, J= 15 a 7 Hz), 2.02 (dd, 1H, J= 15 a 8 Hz), 1.30-1-53 (m, 4H), 0.94 (s, 9H). El. anal. Vyp. pro
C3oH36N404xO,25H20: C, 69.14; H, 7.06, N, 10.75. Nalezeno: C, 69.15; H, 7.23; N, 10.56.
33B. Sloučenina vzorce Ie, různá R , R a R
Následujícím postupem části A a náhradou N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen-4yl)pentanoyl)-L-t-leucin-N'-(pyridin-4-yl)karboxamidu za následující sloučeniny:
• · · · • · ···· · · · • · ·· ·· ·· · · · · • · ···· · ·
.......... ** *
N-(2R-(karboxymethyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-threonin-N'-(4S(methylsulfinyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(karboxymethyl-5-(4-(pyridin-4-yl)fenyl)pentanoyl)-L~(p-hydiOxy)valin-N'-(4Smethylsulfinyl)fenylkarboxamid; a
N-(2R-(karboxymethyl-4-methylpentanoyl)-L-t-leucin-N'-(pyridin-4-yl)karboxamid;
N-(2R-(karboxymethyl-(5-(4-(2S-hydroxypropyl)fenyl)pentanoyI)-L-(trans-4hydroxycyklohexyl)glycin-N'-(pyridin-4-yl)karboxamid;
N-(2R-(karboxymethyl-5-(4-(2-methylthiazol-4-yl)fenyl)pentanoyl)- >(βhydroxy)valin-N'-(pyridin-4-yl)karboxamid; a
N-(2R-(karboxymethyl-5-(4-(2R/S-hydroxy-3,3,3-trifluoipropyl)fenyl)pentanoyl)-L-(,6 hydroxy)valin-N'(pyridin-4-yl)karboxamid, bylo získáno:
N-(2R-(N-hydroxykarbamoyl)methyl-5-(bifen-4-yI)pentanoyI)-L-threonin-N'-(4S(methylsulfmyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(N-hydroxykarbamoyl)methyl-5-(4-(pyridin-4-yl)fenyl)pentanoyl)-L-(Phydroxy)valin- N'-(4S-methylsulfinyl)fenylkarboxamid;
N-(2R-(N-hydroxykarbamoyl)methyl-4-methylpentanoyl)-L-t-leucin-N’-(pyridin-4yl)karboxamid;
N-(2R-(N-hydroxykarbamoyl)methyl-(5-(4-(2S-hydroxypropyl)fenyl)pentanoyl)L(trans-4-hydroxycyclohexyl)glycin-N'-(pyridin-4-yl)karboxamid;
N-(2R-(N-hydroxykarbamoyl)methyl-5-(4-(2-methylthiazól-4-yl)fenyl)pentanoyl)-L-(0 hydroxy)valin-N'-(pyridin-4-yl)karboxamid;
N-(2R-(N-hydroxykarbamoyI)methyl-5-(4-(2R/S-hydroxy-3,3,3trifluorpropyl)fenyl)pentanoyl)-L-(0-hydroxy)valin-N'-(pyridm-4-yl)karboxamid;
• · ···· · · · • · ·· · · · · · · · · • · ···· · · ······ ·· ·· · · ·
N-(2R-(N-hydroxykarbamoyl)methyl(5-(4-(2S-hydroxypropyl)-fenyl)pentanoyl)-L(trans-4-hydroxycyklohexyl)glycin-N’-(pyridin-4-yl)karboxamid;
N-(2R-(N-hydroxykarbamoyl)methyl-5-(4-(2-methylthiazol-4yl)fenyl)pentanoyl)-L-(Phydroxy)valin- N'-(pyridin-4yl)karboxamid; a
N-(2R-(N-hydroxykarbamoyl)methyl-5-(4-(2R/S-hydroxy-3,3,3trifluorpropyl)fenyl)pentanoy])-L-(p-hydroxy)vaJin-N'-(pyridin-4-yl)karboxamid.
Příklad 34
4 5
34A. Sloučenina vzorce C, kde R je t-butyl a R a R jsou H
Roztok 2,00 g (6,32 mmol) N-hydroxysukcinimid esteru N-(t-butoxykarbonyl)-L-tleucinu v 9 ml destilovaného anilinu byl míchán a zahříván na 100 °C 30 min. Směs byla nechána chladnout na teplotu místnosti a zředěna 40 ml ethylacetatu. Roztok byl promyt 4 x 50 mL 1 N vodného roztoku disiřičitanu sodného a spojené vodné vrstvy byly extrahovány 25 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, sušeny nad síranem sodným a odpařeny. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (2 % až 10 % ethylacetatu v dichlormethanu) za vzniku 1.36 g (74 %) N-(tbutoxykarbonyl) -L-t-leucin- N'-fenylkarboxamid jako bílé pevné látky: *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.49 (d, 2H, J= 8 Hz), 7.31 (t, 2H, J= 8 Hz), 7.11 (t, IH, J=7 Hz), 5.30 5.36 (m, IH), 3.95 (d, IH, J= 9 Hz), 1.44 (s, 9H), 1.07 (s, 9H).
34B. Sloučenina vzorce C, kde R3 je t-butyl a R4 je 4-methylthio a R5 je H
Podobným způsobem jako v části A byl připraven N(t-butoxykarbonyl)-L-t-leucin-N'(4-(methylthio)fenyl)karboxamid: 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.65 (br s, IH), 7.42 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.21 (d, 2H, J=8.5 Hz), 5.32 (br d, IH) , 3.95 (d, IH, J= 8.5 Hz) , 2.45 (s, 3H) , 1.44 (s, 9H), 1.06 (s, 9H). El. anal. Vyp. pro C^YC/S: C, 61.33; H, 8.01, N, 7.95,S, 9.09. Nalezeno: C, 61.34; H, 8.06; N, 8.00, S, 9.18.
Příklad 35
Sloučenina vzorce C, která má trifluoracetylovou chránící skupinu, kde R3 je t-butyl a R4 a R5 jsou H • · · · · · · • · ·· ·· · · · · • · · · · · • · · · · · ·
K roztoku 1,36 g (4,4 mmol) N-(t-butoxykarbonyl)-L-t-leucin- N'-fenylkarboxamidu v 10 ml dichlormethanu bylo přidáno 5 ml kyseliny trifluoroctové. Po 45 min při teplotě místnosti byl roztok naředěn toluenem a odpařen. Zbytek byl znovu dvakrát odpařen z toluenu z důvodu odstranění přebytku kyseliny trifluoroctové, poté byl sušen ve vakuu (asi 1 mm Hg). Zbytek byl rozpuštěn v 15 ml dichlormethanu a reagován s pyridinem (0,90 ml, 12 mmol) a anhydridem kyseliny trifluoroctové (0,70 ml,· 4,84 mmol). Po 30 min the byla směs extrahována mezi dichlormethan (25 ml) a 1 N vodný disíran sodný. Organická vrstva byla promyta dalším disíranem sodným, solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za vzniku 1,22 g (91 %) N-(trifluoracetyl)-L-t-leucin- N'fenylkarboxamidu jako bílé pevné látky: t.t. 201-203 °C, ’H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.50 (d, 2H, J=8 Hz), 7.36 (t, 2H, J= 8 Hz), 7.17 (t, 1H, J= 7 Hz), 4.43(d, 1H, J= 9 Hz), 1.10 (s, 9H). El. anal. Vyp. pro CMH17F3N2O2,.· C, 55.62; H, 5.67, N, 9.27. Nalezeno:
C, 55.57; H, 5.60; N, 9.18.
Příklad 36
Sloučenina vzorce C, která má trifluoracetylovou chránící skupinu, kde R3 je t-butyl a R4 je 4-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl a R5 je H
K roztoku 250 mg (0.83 mmol) N-(trifluoracetyl)-L-t-leucin-N'-fenylkarboxamidu v 5 ml chlorformu bylo přidáno 0,4 ml (6 mmol) kyseliny chlorsulfonové. Směs byla zahřívána 35 min k refluxu a poté ochlazena na 0 °C a zředěna ethylacetátem. Byl přidán ethanolamin a směs byla míchána 15 min při 0 °C. Směs byla extrahována mezi vodu a ethylacetát a organická vrstva byla promyta 1N vodným disíranem sodným, sušena nad síranem sodným a odpařena. Bylo získáno 140 mg (40 %) N-(trifluoracetyl)L-t-leucin-N'-(4-((2-hydroxyethyl)aminosulfonyl)fenyl)karboxamidu. ’H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.93 (s, 1H), 7.84 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.67 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.15 (široký d, 1H), 4.90 (široký t, 1H), 4.49 (d, 1H, > 9 Hz), 3.70 (t, 2H, J= 5 Hz), 3.11 (q, 2H, J=
Hz), 1.12 (s, 9H).
Příklad 37
Sloučenina vzorce D, kde R3 je t-butyl a R4 je 4-(2-hydroxyethyl)aminosulfonyl a R5 je H • · · · · · • · · · · · · · · • · ·· ·· ·· · · · · • · · · · · · ·
.............
K roztoku 257 mg (0,6 mmol) N-(trifhioracetyl)-4-t-leucin-N’-(4-((2hydroxyethyl)aminosulfonyl)fenyl)karboxamidu v 8 ml ethanolu bylo přidáno 227 mg (6 mmol) tetrahydridoboritanu sodného. Směs byla zahřívána 15 minut na 55 °C a rozložena 10 % hydroxidem amonným v metbanolu. Po 20 hod při teplotě místnosti byla směs filtrována a filtrát byl absorbován na silikagel. Chromatografie (dichlormethan až 90:9:1 dichlormethan:methanol: hydroxid amonný) poskytla 110 mg (56 %) L-t-leucin-N'-(4-((2-hydroxyethyl)aminosulfonyl)fenyl)karboxamidu, jako oleje: 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.48 (široký s, IH), 7.81 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 9 Hz), 3.67 (t, 2H, J= 5 Hz), 3.30 (s, IH), 3.08 (q, 2H, J= 5 Hz), 1.06 (s, 9H). FABMS (M+lť): vypočteno 330.1468 nalezeno 330.1480
Příklad 38
Sloučenina vzorce lb, kde R je bifenyl (Xjepropan-1,3-diyl), R je t-butyl, R je 4R/S-methylsulfinyl R5 je H
K roztoku 60,3 mg (0,100 mmol) N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(bifen-4yl)pentanoyl)-L-t-leucin-N'-(4-(methylthio)fenyl)karboxamidu ve 2 ml dichlormethanu při -78 °C byl přidán roztok 26 mg (0,15 mmol) kyseliny m-chlorperbenzoové v 1 ml dichlormethanu. Směs byla míchána 50 min. při -78 °C a poté bylo přidáno 0,2 ml dimethylsulfidu. Směs byla nechána ohřát na teplotu místnosti a poté byla extrahována mezi dichlormethan a nasycený vodný uhličitan sodný. Organická vrstvě byla promyta solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za vzniku 59,6 mg (96 %) N-(2R-(tbutoxykarbonyl)metbyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucin-N'(4R/S(methylsulfinyl)fenyl)karboxamidu, jako bílé pevné látky: *H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.46 (široký s, IH), 7.32-7.68 (m, 11 H), 7.14 (d, 2H, J= 8 Hz), 6.63 (d, IH, J= 9Hz), 4.42 (d, IH, J= 9 Hz), 2.36-2.72 (m, 8H), 1.42-1.76 (s překrývající m, 13H) , 1. 09 (s, 9H).
Příklad 39
Sloučenina vzorce F
K roztoku 2.779 g (7.50 mmol) N-(2R-(t-butoxykarbonyl)-methyl-4-pentenoyl)-4Sfenylmethyl-2oxazolidinonu v 30 ml THF při 0 °C bylo přidáno 2,55 ml (22,5 mmol) » · · ·· · »· ·· % vodného peroxidu vodíku 7,5 ml (15 mmol) 2,0 N vodného hydroxidu lithného. Směs byla míchána 2 hodiny při 0 °C a 0,5 hod při teplotě místnosti. Poté, co byla směs znovu ochlazma na 0 °C, bylo přidáno 15 ml 2 M siřičitanu sodného a 23 ml nasyceného vodného uhličitanu sodného. Směs byla míchána dalších 30 min při 0 °C a poté byla většina THF odpařena ve vakuu. Zbytek byl extrahován mezi CH2CI2 a vodu a vodná vrstva byla extrahována dalším CH2CI2. Spojené organické vrstvy byly extrahovány vodným uhličitanem sodným a poté byly spojené vodné vrstvy pomocí disíranu sodného okyseleny na pH 2. Vzniklá směs byla extrahována dvakrát ethylacetátem a spojené organické vrstvy byly promyty solankou, zředěny 0,25 objemu hexanu, sušeny nad síranem sodným a odpařeny za vzniku 1;47 g (92 %) kyseliny 2R-(tbutoxykarbonyl)methyl-4-pentenové jako bezbarvého oleje: lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 5.68-5.82 (m, IH), 5.07-5.15 (m, 2H), 2.86-2.96 (m, IH), 2.60 (dd, IH, >18 a 10 Hz), 2.25-2.52 (m, 3H), 1.43 (s, 9H).
Příklad 40
Sloučenina vzorce D'-l, kde R3 je t-butyl a R7 je 4-(methoxykarbonyl)fenyl
Podobným způsobem jako v Příkladu 31, ale záměnou kyseliny 2R(t-butoxykarbonyl)methyl-(5-(bifen-4-yl)pentanové za kyselinu 2R-(tbutoxykarbonyl)methyl-4-pentenovou a záměnou L-t-leucin-N'-(4-(pyrid-4yl)karboxamidu za L-leucin- N'-(4-(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid, byl připraven N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-4-pentenoyl)-L-leucin-N’(4(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid: tt. 118-119 °C (cyklohexan); ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.96 (s, IH), 7.95 (d, 2H, > 9Hz), 7.57 (d, 2H, > 9 Hz), 6.32 (d, IH, J =7Hz), 5.63-5.77 (m, IH), 4.95-5.08 (m, 2H), 4.52-4-60 (m, IH), 3,88(s, 3H), 2.36-2.77 (m, 4H), 2.14-2.27 (m, IH), 1.60-1.87 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 0.97 (d, 3H, > 7 Hz), 0.91 (d, 3H, > 7 Hz).
El. anal. Vyp. pro C25H36N2O6 : C, 65.20; H, 7.88, N, 6.08.
Nalezeno: C, 65.04; H, 7.80; N, 6.06.
Příklad 41
41A. Sloučenina vzorce D-2, kde R2 je fluoren-2-yl (Xje propan-l,3-diyl), R3 je t-butyl a R je 4-(methoxykarbonyl)fenyl ·
* ·· · · ·· ···· • · · · · · · ···· ·· · · ·· ·
K roztoku 167 mg (0.36 mmol) N-(2R-(t-butoxykarbonyl)-methyl-4-pentenoyl)-Lleucin- N'-(4-(metboxykarbonyl)fenyl)karboxamidu, 108 mg (0,44 mmol) 2-bromťluorenu, 21 mg (0.07 mmol) tri-o-tolylfosfinu a 69 μΐ (50 mg, 0}50 mmol) triethylaminu v 1,0 ml DMF pod argonem bylo přidáno 8,0 mg (0,035 mmol) palladium diacetátu. Roztok byl 2 hodiny zahříván na 100 °C, ochlazen na teplotu místnosti a extrahován mezi 3:1 ethylacetáthexan a vodu. Organická vrstva byla promyta 1 N vodným disíranem sodným a solankou pufrovanou na pH 7, sušena nad síranem sodným v
a odpařena. Čištění pomocí „flash“ chromatografie (20 g silikagelu, 5 až 10 % v dichlormethanu) poskytlo 185 mg (82 %) produktu jako pevné látky obsahující dle TLC stopy nečistot. Rekrystalizací ze směsi t-butylmetbyletheru/isooktan bylo získáno 115 mg (51 %)N-(2R(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(fluoren-2-yI)-4E-pentenoyl)L-leucin-N'-(4-(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamidu jako bílých jehel: t.t. 189-192 °C; ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.32 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J= 8 Hz), 7.72 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.57 (d, 1H, J=8Hz), 7.45-7.53 (m, 3 H), 7.36 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.17 (d, 1H, J= 7 Hz), 4.52-4.60 (m, 1H), 3.75 (s, 5H), 2.33-2.87 (m, 5H), 1.60-1.90 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 0.92 (zřejmý t, 6H).
El. anal. Vyp. pro CasILuNzOexO^O : C, 72.01; H, 7.16, N, 4.42. Nalezeno: C, 71.87; H, 7.07; N, 4.32.
41B. Sloučenina vzorce D'-2, kde R je 7-(N-(benzyloxykarbonyl)-glycyl)aminofluoren2 7
2-yl (X je propan-1,3-diyl), R je t-butyl a R je 4-(methoxykarbonyl)fenyl
K roztoku 600 mg (2,31 mmol) 2-amino-7-bromfluorenu a 483 mg (2,31 mmol) of N(benzyloxykarbonyl)glycinu v 10 ml bezvodého pyridinu bylo přidáno 442 mg (2,31 mmol) EDC hydrochloridu. Reakční směs byla zahřívána 4 dny na 60 °C a poté byl roztok odpařen. Zbytek byl extrahován mezi ethylacetát a 1 N vodnou kyselinu chlorovodíkovou a organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem uhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena za vzniku 813 mg (78 %) N-(benzyloxykarbonyl)glycin-N'-(7-bromfluoren-2-yl)karboxamidujako žlutohnědé pevné látky: t.t. 194-195 °C.
Následujícím postupem podle části A, ale záměnou 2-bromfluorenu za
N-(benzyloxykarbonyl)glycin-N’-(7-bromfluoren-2-yl)karboxamid,byl získán N-(2R-(t95 ·
butoxykarbonyl)methyl-5-(7-(N-(benzyloxy-karbonyl)glycyl)aminofluoren-2-yl)-4Epentenoyl)-L-leucin-N'-(4(methoxykarbonyl)feny])karboxainid: t.t. 213-214 °C.
FAB-MS (M+Cs)+ vypočteno pro C47H54N4O9XCS : 963.2945; pozorováno: 963.2960.
El. anal. Vyp. pro C47H54N4O9: C, 69.40; H, 6.51, N, 6.75. Nalezeno: C, 69.47; H, 6.51; N, 6.70.
41C. Sloučenina vzorce D-2, kde R je 4-(pyrid-4-yl)fenyl (X je propan- 1,3-diyl), R je t-butyl a R je 4-(methoxykarbonyl)fenyl
Vodný 2 M hydrogenuhličitan sodný (3 ml)byl přidán k suspensi 400 mg (2,0 mmol) 4brompyridinu v 2 ml benzenu za vzniku 2 čirých vrstev a směsí byl několik minut probubláván argon. Poté bylo přidáno 115 mg (0,10 mmol) palladium tetrakis(trifenylfosfinu). Ke vzniklé směsi byl přidán roztok 200 mg (1,00 mmol) kyseliny 4-bromfenylboronové v 1 ml ethanolu a směs byla zahřívána 4 hodiny k refluxu. Po oclazení na teplotu místnosti byla směs extrahována mezi ethylacetát (25 ml) a vodu (25 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena.
v
Čištění zbytku pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 25 % až 50 % ethylacetátu v hexanu poskytlo 193 mg (82 %) 4-(4-bromfenyl)pyridinu jako bílé pevné látky: t.t. 124-126 °C.
Následujícím postupem podle části A, ale záměnou 2-bromfluorenu za 4-(4bromfenyl)pyridin, byl získán N-(2R-(t-butoxy-karbonyl)methyl-5-(4-(pyrid-4-yl)fenyl)4E-pentenoyl)-L-leucin-N’-(4-(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid: NMR (300
MHz, CDCI3) δ 8.80 (s, 1H), 8.64 (d, 2H, J= 6 Hz), 7.85 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.49 (d,
2H, J = 9 Hz), 7.45 (d, 2H, J= 6 Hz), 7.19 (d, 2H, J= 8 Hz), 6.40 (d, 1H, > 16 Hz), 6.33 (d, 1H, J= 8 Hz), 6.09-6.17 (m, 1H), 4.54-4.57 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.38-2.81 (m, 5H), 1.48-1.84 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.90 a 0.94 (2 d, 6H, J= 7 Hz).
Příklad 42
42A. Sloučenina vzorce lb', kde R2 je fluoren-2-yl (Xjepropan-l,3-diyl), R3 je t-butyl a R je 4-(methoxykarbonyl)fenyl
Roztoku 111 mg (0.177 mmol) N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(fluoren-2-yl)-4pentenoyl)-L-leucin-N'-(4-(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamidu v 7 ml směsi 4:3 ·
• · · ·· · · ···· • · · · · · · ···· ·· · · ·· · ethylacetafcethanol byl, hydrogenován při tlaku 100 kPa nad 30 mg palladia na uhlí po dobu 3 h. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes křemelinu a filtrát byl odpařen. Triturací t-butylmethyl etherem bylo získáno 110 mg (99 %) N-(2R-(tbutoxykarbonyl)methyl-5-(ťluoren-2yl)pentanoyl)-L-leucin-N’-(4(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamidu jako bílé pevné látky: t.t. 166-167 °C (měknutí při 161 °C).
El. anal. Vyp. pro C37H46N2O6: C, 72.29; H, 7.54, N, 4.56.
Nalezeno: C, 72.32; H, 7.54; N, 4.62.
42B. Sloučenina vzorce lbměnící se R
Následujícím postupem podle části A, ale záměnou N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5(fluoren-2-yl)-4-pentenoyl)-L-leucin-N'-(4-(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid za:
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(7-(N-(benzyloxykarbonyl)glycyl)aminofluoren-2yl)-4E-pentenoyl)-L-leucin-N'-(4-(methoxykarbonyI)fenyl)karboxamÍd; a
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(4-(pyrid-4-yl)fenyl)-4E-pentenoyl)-L-leucin-N'-(4(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid, bylo získáno:
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(7-(glycyl)ammofluoren-2-yl)pentanoyl)-L-leucinN'-(4-(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid:
FAB-MS (M+H)+ vypočteno pro C40H51N4O7:699.3758; nalezeno: 699.3770; a
N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(4-(pyrid-4-yl)fenyl)pentanoyl)-L- leucin-N'-(4(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid: t.t. 174-176 °C; ’H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.85 (s, IH), 8.63 (d, 2H, J=5Hz), 7.95 (d, 2H, J-8 Hz) 7. 57 (d, 2H, J= 9 Hz), 7.41 7.47 (m, 4H), 7.07 (d, 2H, J= 8 Hz), 6.19 (d, IH, J= 7 Hz), 4.53-4.56 (m,lH), 3.85 (s, 3H), 2.37-2.66 (m, 5H), 1.45-1.83 (m, 7H), 1.42 (s, 9H), 0.91 a 0.95 (2 d, 6H, 7 Hz).
Příklad 43
Sloučenina vzorce C-l, kde R4 a R5 jsou H ·
• ···· ·· · • ·· ·· ·· ···· • · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·
K míchané suspenzi 4,18 g (20,0 mmol) N-(benzyloxykarbonyl)glycinu, 2,73 ml (2,79 g, 30 mmol) anilinu a 110 mg (1,0 mmol) 4-dimethylaminopyridinu v 55 ml dichlormethanu při 0 °C bylo najednou přidáno 6,53 g (22 mmol) EDC methiodidu.
Směs byla míchána 18 hod při teplotě místnosti a poté byla extrahována mezi 200 ml směsi 3:1 ethylacetat:hexan a vodu. Organická vrstva byla promyta 1 N vodným disíranem sodným, nasyceným vodným uhličitanem sodným a nakonec solankou pufrovanou fosfátovým pufrem na pH 7, sušena na síranem sodným a odpařena.
Rekrystalizací ze směsi 1:1 ethylacetat/isooktan bylo získáno 3,69 g (65 %) N(benzyloxykarbonyl)glycin-N'-fenylkarboxamidu: t.t. 143-144 °C.
Příklad 44
Sloučenina vzorce C-2, kde R4 a R5 jsou H
K míchanému roztoku 1,42 g (5,00 mmol) N-(benzyloxykarbonyl)glycin- N'fenylkarboxamidu v 35 ml suchého THF při -5 °C bylo stříkačkou přidáno 6,15 ml (16,0 mmol) 2,6 M n-butyllithia v hexanu při udržování reakční teploty pod 10 °C. Když bylo přidáno asi 2/3 n-butyllithia, reakční směs zůstávala žlutá a přidávání bylo asi na 10 min přerušeno a poté pokračovalo přidávánítak, aby se teplota reakční směsi udržovala okolo 0 °C. Po ukončení přidávání byl oranžový roztok míchán při 0 °C 45 min, a poté byl ochlazen na -70 °C. Pomocí stříkačky by přidán aceton (1,10 ml, 15 mmol). Po 10 min byla reakční směs extrahována mezi 1 M fosfátový pufr o pH 7 a směs 3:1 ethylacetat:hexan. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena. Zbytek byl čištěn chromatografií na 75 g silikagelu za eluce směsí 40 % ethylacetat:hexan. Nejprve byly získány frakce s čistým produktem (skupina #1), dále frakce obsahující produkt a výchozí glycinanilid (skupina #2). Zbytek ze skupiny #2 byl recrystalizován ze směsi ethylacetat:isooktan za vzniku téměř čisté výchozí látky jako pevné látky a matečné louhy obsahovaly většinu produktu. Zbytek po odpaření matečných louhů byl čištěn kruhovou chromatografií (4 mm deska, 30 % ethylacetat:hexan)a frakce produktu byly spojeny se skupinou #1 a po trituraci gumovité hmoty směsí hexan/t-butylmethylether bylo získáno 423 mg (25 %) N(benzyloxykarbonyl)-DL-P-hydroxyvalin-N'-(fenyl)karboxamidu jako světle žluté pevné látky: t.t. 128-129 °C; ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.30 (široký s, ÍH), 7.39 (d, 2H, • · · ·
J= 8 Hz), 7.18-7.28 (m, 7H), 7.06 (t, 1H, J= 7 Hz), 5.63 (široký d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.04 (d, 1H, J= 9 Hz), 3.73 (s,lH), 1.33 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
El. anal.: Vyp. pro C19H22N2O4: C, 66.65; H, 6.48, N, 8.16.
Nalezeno: C, 66.66; H, 6.57; N, 8.14.
Příklad 45
Sloučenina vzorce C-2, kde R4 a R5 jsou H
Roztok 400 mg (1,17 mmol) N-(benzyloxykarbonyl)-DL-p-hydroxyvalin- N'fenylkarboxamidu v 10 ml ethylacetátu byl hydrogenován nad 50 mg 10% palladia na uhlí při tlaku lOOkPa 1,5 hod. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes křemelinu a filtrát byl odpařen za vzniku 259 mg (>100 %) DL-P-hydroxyvalin-N'-(fenyl)karboxamidu, kteiý byl použit bez dalšího čištění: t.t. 97-99 °C.
El. anal. Vyp. pro CnHi6N2O2 : C, 63.44; H, 7.74, N, 13.45.
Nalezeno: C, 63.52; H, 7.79; N, 13.40.
Příklad 46
Sloučenina vzorce lb, kde R2 je bifenyl, R3 je hydroxy-t-butyl a R4 a R5 jsou H
K roztoku 203 mg (0,55 mmol) kyseliny 2R-(t-butoxykarbonyl)methyl(5-(bifen-4yl)pentanové, 104 mg (0,50mmol) DL-p-hydroxyvalin-N'-(fenyl)karboxamidu a 90 pl (0,65mmol) triethylaminu v 2f5 ml DMF bylo přidáno 265 mg (0,60 mmol) benzotriazol-l-yl-tris-(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfatu. Po 24 hod byla reakční směs extrahována mezi směs 3:1 ethylacetát:hexan a asi 0,2 N vodný uhličitan sodný. Organická vrstva byla promyta 1 N vodným disíranem sodnýma solankou pufrovanou na pH 7, sušena nad síranem sodným a odpařena. Zbytek byl čištěn kruhovou chromatografií (4 mm deska) za eluce směsí 25 % až 30 % ethylacetát v hexanu. Nejprve bylo získáno 121 mg (43 %) N-(2R(t-butoxykarbonyl)methyl-5(bifen-4-yl)pentanoyl)-D-[3-hydroxyvalin-N'-(fenyl)karboxamidu (diastereomer), dále 140 mg (50 %) N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-5-(bifen-4yl)pentanoyl)-Lβ-hydroxyvalin- N’-(fenyl)karboxamidu jako gumovité polotuhé látky, ktrá dle NMR obsahovala 1 molární ekvivalent isooktanu (rozpouštědlo, ze kterého byl vzorek • · · · naposledy odpařen) : ’Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.77 (s, ÍH), 7.24-7.56 (m, 11 H), 7.03-7.14 (m, 3H), 6.89 (d, ÍH, J 8.5 Hz), 4.46 (d, ÍH, J=8.5 Hz), 4.17 (s, ÍH), 2.522.70 (m, 4H) , 2.36 (široký d, ÍH, J=12. 5 Hz), 1.50-1.70 (m, 4H) 1.43 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.25 (s, 3H).
Příklad 47
Sloučenina vzorce P-l
K roztoku 510 mg (1,97 mmol) N-(4-pentenoyl)-4S-fenylmethyl-2-oxazolidinonu v 8 ml dichlormethanu při 0 °C bylo přidáno 2,2 ml (2.2 mmol) 1 M chloridu titaničitého v dichlormethanu. Po 15 min bylo přidáno 0,42 ml (2,4 mmol) diisopropylethylaminu a vznikl tmavě červený roztok. Po 1 hodině při 0 °C bylo kanylou přidáno 216 mg (2,4 mmol) s-trioxanu ve 2 ml dichlormethanu, následovalo přidání dalších 2,2 ml 1 M chloridu titaničitého v dichlormethanu. Po 4 hod při 0 °C byl roztok extrahován mezi vodný chlotid amonný a dichlormethan. Organická vrstva byla promyta 1 N vodnou HCI, solankou obsahující fosfátový pufr o pH 7, sušena nad síranem sodným a odpařena. Zbytek byl čištěn chromatografií na 20 g silikagelu za eluce směsí 30 % až 40 % ethylacetátu v hexanu. Po rekrystalizaci z t-butylmethyletber/isooktanu bylo získáno 404 mg (71 %)N-(2R-hydroxymethyl-4-pentenoyl)-4S-fenylmethyl-2oxatolidinonu: t.t 71-72 °C; ’HNMR(300 MHz, CDC13) δ 7.22-7.37 (m, 5H), 5.78 (dddd, J= 10,7,4, a 3 Hz), 5.03-5.15 (m, 2H), 4.69 (dddd, ÍH, J= 10,6,4, a 3 Hz), 4.17-4.24 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, ÍH), 3.65-3.91 (m, 2H), 3.29 (dd, ÍH, J= 4 a 3 Hz), 2.62 (dd, ÍH, J= 14 a 10 Hz), 2.44 (dt, ÍH, J= 14 a 7 Hz), 2.31(dd, ÍH, J 14 a 7 Hz), 2.17 (široký s, ÍH).
Příklad 48
Sloučenina vzorce P-2
K suspenzi 4,0 g (25,1 mmol) O-benzylhydroxylamin hydrochloridu v 50 ml THF při 0 °C pod argonem bylo přidáno 11,4 ml (22,8 mmol) 2M trimethylalumia v toluenu. Po ukončení přidávání byl roztok nechán ohřát na teplotu místnosti. Po 15 min byl tento roztok přidán kanylou k roztoku 2,40 g (8,30 mmol) N-(2R-hydroxymethyl-4pentenoyl)-4S-fenylmethyl-2-oxazolidinonu v 100 ml THF při °C pod argonem.
• · ·· ·· ······ • Λ ·· ···· ·· · • · ···· · · ·
Λ · «· ·· ·· ···· • · * · · · ·· ιοο............
Reakční směs byla míchána při 0 °C 6 hod a poté extrahována mezi 1 N HCl/solanka a ethylacetát/diethylether. Organická vrstva byla promyta 1 M fosfátovým pufrem o pH 7 a solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu za eluce směsí 35 % až 45 % ethylacetátu v hexanu, po oddělení 4Sfenylmethyl-2-oxazolidinonu bylo získáno 2.01 g produktu. Recrystalizace ze směsi ethylacetát: isooktan poskytla 1,90 g (97 %) N-benzyloxy-2R-hydroxymethyl4pentenamidu jako bílého prášku: t.t. 58-59 °C; ’H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.40 (s, 1H), 7.38 (m, 5H), 5.71 (m, 1H), 5.03-5.06 (m, 1H),4.91 (dd, 1H, >16 a 12 Hz) 3.73 (m, 1H) , 2.20 2H)
El. anal. Vyp. pro C13H17NO3: C, 66.36; H, 7.28, N, 5.95.
Nalezeno: C, 66.15; H, 7.32; N, 5.99.
Příklad 49
Sloučenina vzorce P-3
K roztoku 1,92 g (8,17 mmol) N-benzyloxy-2R-hydroxymethyl-4-pentenamidu v 10 ml bezvodého pyridinu při 0 °C bylo přidáno 1,24 ml (16.3 mmol) mesylchloridu. Po 3 h byla reakční směs nalita na led a směs byla extrahována mezi ethylacetát a 1 N vodný disíran sodný. Organická vrstva byla promyta dalším disíranem sodným a spojené vodné vrstvy byly extrahována ethyacetátem. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad síranem sodným a odpařeny. Vzniklý olej byl rozpuštěn v 30 ml acetonu a bylo přidáno 3,38 g práškového uhličitanu draselného. Směs byla zahřívána k refluxu 3 hod a poté ochlazena na teplotu místnosti. Sraženina byla odstraněna filtrací přes křemelinu a filtrační koláč byl promyt ethylacetátem. Filtrát byl odpařen a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu za eluce směsí 25 % ethylacetát v hexanu. Bylo získáno 1,64 g (93 %) N-benzyloxy-3R-(2-propen-l-yl)-2-azetidinonu jako světle oranžového oleje: ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.37-7.42 (m, 5H), 5.65-5.75 (m, 1H), 5.00-5.06 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.32 (ddd, 1H, > 5,4, a 2 Hz), 2.95 (m, 2H), 2.40-2.47 (m, 3H), 2.20-2.28 (m, 1H).
El. anal. Vyp. pro C,3H15NO2: C, 71.86; H, 6.96, N, 6.45.
Nalezeno: C, 71.59; H, 6.88; N, 6.37.
Příklad 50
101 · • « · · · · · • · ·· ·· ···· • · · · · · • · · · · · ·
Sloučenina vzorce P-4, kde R2 je bifenyl
Roztok 434 mg (2.00 mmol) N-benzyloxy-3R-(2-propen-l-yl)-2-azetidinonu, 583 mg (2,5 mmol) 4-brombifenylu, 0,34 ml (2,5 mmol) triethylaminu, 35 mg (0,11 mmol) tri(o-tolyl)fosfinu a 14 mg (0,06 mmol) palladium diacetatu v 7 ml DMF byl 18 hod zahříván na 100 °C. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a extrahován mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad síranem sodným a odpařena. Zbytek byl chromatografován na silikagelu za eluce směsí 25 % ethylacetátu v hexanu za vzniku ne úplně čistého produktu, který byl rekrystalizován ze směsi ethylacetát/isooktan za vzniku 315 mg (43 %) N-benzyloxy-3R-(3-(bifen-4-yl)-2propen-l-yl)-2-azetidinonu jako malých bílých šupin: t.t. 109-110 °C; !H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.33.-7.61 (m, 14H), 6.43 (d, IH, J= 15 Hz), 6.16 (ddd, IH, J= 15,9, a 7 Hz), 4.94 (s, 2H), 3.36 (dd, IH, J = 10 a 5 Hz), 3.00-3.04 (m, 2H), 2.60-2.75 (m, IH), 2.20-2.50 (m, IH).
El. anal. Vyp. pro C23H23NO2: C, 81.27; H, 6.28, N, 3.79.
Nalezeno: C, 81.09; H, 6.31; N, 3.71.
Příklad 51
Sloučenina vzorce P-5, kde R je bifenyl
K míchanému roztoku 62,0 mg (0,168 mmol) N-benzyloxy-3R-(3-(bifen-4-yl)-2propen-l-yl)-2-azetidinonu v 5 ml směsi 4:1 THF:ethanol byly přidány 2 ml 1 N vodného hydroxidu lithného. Směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti a zředěna 10 ml 0,5 M citrátového pufru o pH 4. Směs byla extrahována mezi 20 ml t-butyl methyletheru a solanku a organická vrstva byla po zředění asi 5 ml hexanu sušena nad síranem sodným a odpařena za vzniku skla. Tento zbytek byl okamžitě rozpuštěn v 5 ml dichlormethanu, ochlazen na 0 °C a bylo přidáno 0,10 ml pyridinu, dále 1,2 ml roztoku anhydridů kyseliny mravenčí v dichlormethanu, který byl připraven reakcí 297 mg (1,00 mmol) EDC methjodidu a 80 μΐ (2,00 mmol) kyseliny mravenčí v 5 ml dichlormethanu v průběhu 15 min. Po 30 min byla reakční směs extrahována mezi dichlormethan a 0,5 M pH 3 citratový pufr. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena. Chromatografie zbytku na 5 g silikagelu za eluce gradientu 5 % až 10 % ethanolu v dichlormethanu poskytla 58 mg (83 %) kyseliny N-((N-formyl102 ··· · • · ·· ·· ··· · • · · · · · • ·· · · · · ·
N- benzyloxyamino)methyl-5-(bifen-4-yl)-4-pentenové jako skla. *H NMR spektrum při teplotě místnosti v CDCI3 vykazuje široké píky amidových rotamerů.
Příklad 52 ? 7
Sloučenina vzorce P-6, kde R je bifenyl, R je t-butyl, R je 4-pyridyl a p je nula
K roztoku 99.6 mg (0,24 mmol) kyseliny N-((N-formyl- N-benzyloxyamino)methyl-5(bifen-4-yl)pentanové, 125 mg (0,288 mmol) L-t-leucin-N’-(pyridin-4-yl)karboxamid bio(trifluoracetatu) a 0,125 ml (0,90 mmol) trietbylaminu v 4 ml DMF bylo přidáno 133 mg (0,30 mmol) benzotriazol-f-yl-tris-(dimethylamáno)fosfonium hexafluorfosfatu. Po 16 hod pří teplotě místnosti byla směs extrahována mezi ethylacetát a asi 0,5 M vodný uhličitan sodný. Organická vrstva byla promyta 1 M fosfátovým pufrem o pH 7 a v
solankou, sušena nad síranem sodným a odpařena. Čištění zbytku chromatografii za eluce směsí 40 % až 75 % ethylacetátu v hexanu a následná rekrystalizace ze směsi ethylacetat/isooktan poskytlo 97,4 mg (67 %) N-(( N-formylNbenzyloxyamino)methyl-5-(bifen-4-yl)-4-pentenoyl)-L-t-leucin-N'-(pyridin- 4yl)karboxamid: t.t.: 215-216 °C.
Příklad 53
53A. Sloučenina vzorce Ih, kde R je bifenyl, R je t-butyl, R je 4-pyridyl a p je nula Roztok 87,1 mg (0,143 mmol) N-(( N-formyl- N-benzyloxyamino)methyl-5-(bifen-4yl)pentanoyl)-L-t -leucin-N'-(pyridin-4-yl)karboxamidu v 5 ml směsi 3:2 ethylacetat/ ethanol byl hydrogenován nad 25 mg 10 % palladia na uhlí při 100 kPa tlaku vodíku 6 hodin. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes křemelinu a filtrát byl odpařen. Rekrystalizace zbytku z ethylacetátu poskytla 59,0 mg (80 %) N-((N-formyl- Nhydroxyamino)methyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-L-t-leucin- N'-(pyridin-4yl)karboxamidu jako bílého prášku: t.t. 190-191 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (široký s, IH), 9.97 (široký s, IH), 9.53 (široký s, IH), 8.38 (d, 2H, J= 7 Hz), 7.20 (široký s, IH), 7.34 (široký d, IH, J= 8 Hz), 7.23-7-60 (m, 9H), 7.12 (d, 2H, J -7 Hz), 4.41 (d, IH, J= 9 Hz) 3.40-3.62 (m, 2H), 2.90-3.10 (m, IH), 2.4-2.6 (m, 2H, částečně překrytý resonancí DMSO-d5), 1.28-1-52 (m, 4H), 0.94 (s, 9H).
El. anal. Vyp. pro C30H36N4O4XO.5 H20: C, 68.55; H, 7.10, N, 10.66. Nalezeno: C,
68.48; H, 7.04; N, 10.63.
• · · ·
103 • · · · · · · w · ·· ·· ··· · • · · · · · • · · · · · ·
3 7
53B. Sloučenina vzorce Ih, různá R , R a R
Analogickými postupy, jak bylo uvedeno v Příkladech 50-52 byly získány následující sloučeniny vzorce P-6:
N-(2R-( N-formyl- N-benzyloxyamino)methyl-5-(4-(2RS-hydroxy-3,3,3trifluorpropyl)fenyl)-4-pentenoyl)-L-t-leucin-N'-(pyridin-4-yl)karboxamid;
N-(2R-(N-formyl-N-benzyloxyamino)methyl-5-(4-(imidazol-4-yl)fenyl)-4pentenoyl)-L-threonin-N’-((4S-methylaulfinyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-( N-foimyl-N-benzyloxyamino)metbyl-5-(4-(2RS-hydroxy-3,3,3triíluorpropyl)fenyl)-4-pentenoyl)-L-t-Ieucin-N,-(pyrid-4-yl)karboxamid;
N-(2R-( Nu-formyl- N-benzyloxyamino)methyl-5-(4-(imidazol-4-yl)fenyl)-4pentenoyl)-L-tbreonin-N,-((4S-methylsulfinyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-(N-formyl-N-benzyloxyamino)methyl-5-(4-(pyridin-4-yl)fenyl)-4-pentenoyl)L-t-leucin-N,-(4-((2-bydroxyethyl)-aminosulfonyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R-( N-formyl- N-benzyloxyamino)methyl-5-(4-(pyridin-4-yl)fenyl)-4-pentenoyl)L-(P-hydroxy)valin-N'-(4S-methylsulfinyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R,S-(N-formyl- N-benzyloxyamino)metbyl-(4-(methyl)-4-pentenoyl)-L-leuein-N’ (4-(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid; a
N-(2R-(N-formyl-N-benzyloxyamino)metbyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-Lcyklohexylglycin-N’-(4-((2-(dimethylamino)ethyl)aininosulfonyl) fenyl)karboxamid, které když se zamění za N-(( N-formyl-N-benzyloxyamino)-methyl-5-(bifen-4yl)pentanoyl)-L-t-leucin- N'-(pyridin-4-yl)karboxamid v postupu Příkladu 53A., poskytnou následující odpovídající sloučeniny:
N-(2R-(N-formyl-N-hydroxyamino)methyl-5-(4-(2RS-hydroxy-3,3,3trifluoipropyl)fenyl)pentanoyl)-L-r-leucin-N'-(pyridin-4-yl)karboxamid;
N-(2R-(N-formyl-N-hydroxyamino)methyl-5-(4-(imidazol-4-yl)fenyl)-pentanoyl)-Lthreonin-N'-((4S-methylsulfmyl)fenyl)karboxamid;
104 ·
N-(2R-(N-formyl-N-hydroxyammo)methyl-5-(4-(pyrid-4-yl)fenyl)pentanoyl)-L-tleucin-N’-(4-((2-hydroxyethyl)ammosulfonyi)fenyl)karboxamid;
N-(2R-( N-formyl- N-hydroxyammo)methyl-5-(4-(pyrid-4-yl)fenyl)pentanoyl)-L-(P hydroxy)valin-N'-(4S-methylsulfmyl)fenyl)karboxamid;
N-(2R,S-(N-formyl-N-hydroxyamino)methyl-(4-(methyl)pentanoyl)-L-leucin-N'-(4(methoxykarbonyl)fenyl)karboxamid: MS (M-H): 434.2; (M-CO, H20): 388; a
N-(2R-( N-formyl-N~hydroxyamino)methyl-5-(bifen-4-yl)pentanoyl)-Lcyklohexylglycin-N'-(4-((2-(dimethylamino)ethyl)aminosulfonyl)fenyl)karboxamid.
Příklady 54 59
Tyto příklady uvádějí přípravu representativních farmaceutických forem obsahujících aktivní sloučeninu vzorce I, např. N-(2R-karboxymethyl-5-(bifen4-yl)pentanoyl)-L-phydroxyvalin- N'-(fenyl)karboxamid nebo jejich farmaceuticky vhodnou sůl. Další sloučeniny vzorce I mohou být použity jako aktivní sloučeniny při přípravě forem v následujících příkladech.
Příklad 54
Tento příklad uvádí přípravu representativního farmaceutického prostředku pro orální podávání.
A.
Složky
Sloučenina vzorce I
Laktosa
Stearát hořečnatý % hmotnJhmotn.
20,0 %
79,5 %
0,5 %
Výše uvedené složky se smísí a rozdělí do silnopouzdré želatinové kapsle, každá obsahuje 100 mg, jedna kapsle je přibližně celková denní dávka.
105 ·
Β.
Složky
Sloučenina vzorce I
Stearát hořečnatý
Škrob
Laktosa
PVP (polyvinylpyrrolidin) • > ·· ·· ···· • · · · · · · • ·· · · ··· · • · · · · · • · · · · · · % hmotnJhmotn.
20,0 %
0,9 %
8,6 %
79,6 %
0,9 %
Výše uvedené složky kromě stearátu hořečnatého se spojí a granulují za použití vody jako granulující kapaliny. Forma se poté suší, smísí se stearátem hořečnatým a tvaruje do tablet pomocí vhodného tabletovacího stroje.
C.
Složky
Sloučenina vzorce I 0,1 g
Propylenglykol 20,0 g
Polyethylenglykol 400 20,0 g
Polysorbát 80 1,0 g
Voda do 100 ml
Sloučenina vzorce I se rozpustí v propylenglykolu, polyethylenglykolu 400 a polysorbátu 80. Poté se za míchám přidá potřebné množství vody a získá se 100 ml roztoku, který se filtruje a uskladní do lahve.
D.
Složky % hmotn./hmotn.
• · ·· ·· ······ • · · · · · ··· • · ·· ·· · · ···· M , · · ···· ··
106.......... ·· ·
Sloučenina vzorce I 20,0 %
Arašídový olej 78,0 %
Spán 60 . 2,0%
Výše uvedené složky se rozpustí, smísí a naplní do měkkých elastických kapslí.
Příklad 55
Tento příklad popisuje přípravu representativním farmaceutického prostředku pro parenterální podávání.
Složky
Sloučenina vzorce I 0,02 g
Propylenglykol 20,0 g
Polyethylenglykol 400 20,0 g
Polysorbát 80 1,0 g
0,9 % Solný roztok do 100 ml
Sloučenina vzorce I se rozpustí v propylenglykolu, polyethylenglykolu 400 a polysorbátu 80. Poté se za míchám přidá potřebné množství 0,9 % solného roztoku a získá se 100 ml i V. roztoku, který se filtruje přes 0,2 μ membránový filtr a skladuje za sterilních podmínek.
Příklad 56
Tento příklad popisuje přípravu representativního farmaceutického prostředku v čípkové formě.
Složky % hmotn./hmotn.
Sloučenina vzorce I
1,0%
107 • · · · · · ·· · · · * · · » · · · · ·
Polyethylenglykol 1000 74,5 %
Polyethylenglykol 4000 24,5 %
Složky se společně rozpustí a smísí na parní lázni a nalijí dp formy obsahující celkem
2,5 g.
Příklad 57
Tento příklad popisuje přípravu representativního farmaceutického prostředku pro insuflaci.
Složky % hmotn./hmotn.
Mikronizovaná sloučenina vzorce I 1,0%
Mikronizovaná laktosa 99 %
Složky se rozemelou, smísí a balí do insuflátoru, který je vybaven dávkovači pumpou.
Příklad 58
Tento příklad popisuje přípravu representativního farmaceutickbo prostředku pro nebulizační formu.
Složky % hmotn/hmotn.
Sloučenina vzorce I 0,005 %
Voda 89,995 %
Ethanol 10,0 %
Sloučenina vzorce I se rozpustí v ethanolu a smísí s vodou. Prostředek se poté balí do nebulizátoru, který je vybaven dávkovači pumpou.
Příklad 59
Tento příklad popisuje přípravu representativního farmaceutického prostředku pro aerosolovou formu.
·· ···· • · • ·
108 · ·· ··
Složky % hmotnJhmotn.
Sloučenina vzorce I
Propelant 11/12
Kyselina olejová
0,10 %
98,90 %
1,00 %
Sloučenina vzorce I se disperguje v kyselině olejové a propelantech. Vzniklá směs se naplní do aerosolové nádoby opatřené dávkovacím ventilem.
Příklad 60
In vitro matrilysinový test
Matrilysin byl čištěn od klonované buněčné kultury savců pomocí Modré-sefarozové a zinek chelatující sefarozové kolony a následovala proteinová kapalinová chromatografie na MONO S koloně. Enzym byl aktivován inkubací s 1 mmol ΑΡΜΑ po dobu 1 hodiny při 35 až 37 °C. Sloučeniny vzorce I byly rozpuštěny v DMSO a přidány do kyvety obsahující 0,4 pg matrilysinu v 1 ml TC pufru (20 mM Tris, 5 mM CaCl2, pH 7,5) (2 % konečná koncentrace). Koncentrace sloučenin vzorce I byly zvoleny tak, aby existoval nejméně jeden údaj pro každou 20 % změnu v aktivitě. Enzym a sloučeniny byly podrobeny pre-inkubaci při 37 °C 3 minuty. Pro iniciaci reakce bylo přidáno N-(7dimethylamino-4-methyl-3-kumarinyl)maleimid („DACM“) (Sigma) a thiopeptid (AcPro-Leu-Gly-S-Leu-Leu-Gly-OEt, Bachem Bioscience lne.), vždy 20 μΐ. Růst fluorescence byl zaznamenán při excitačních a emisních vlnových délkách 395 a 485 nm v tomto pořadí. Všechny údaje jsou průměrnými hodnotami dvou pokusů. Nejméně šest údajů uvádí jak byly analyzovány změny ve fluorescenci za minutu proti koncentraci sloučeniny za použití IC50 programu, Enzfitter.
Jak prokázal tento test, sloučeniny vzorce I vykazují schopnost inhibovat matrilysin.
Příklad 61
In vitro test
109 · • ···· ·· · • ·· · · ·· ···· • · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·
Tento test stanovuje, jestli sloučeniny vzorce I inhibují uvolňování 35S-značený glykosaminoglykan (GAG) z chrupavkových explantátů.
Malé chrupavkové explantáty (3 mm průměr) byly připraveny z čerstvých kolenních kloubů hovězího dobytka a označeny 35SO4.35S-značený glykosaminoglykan (GAG) byl vložen na nosič kultury jako reakce na přidání rhlL-1-alfa, který obsahuje produkty chrondrocytových matricových metaloproteáz (MMP), zahrnujících stromelysin a kolagenázu. Procentuální míra inhibice značeného GAG byla upravena podle spontáního uvolňování za nepřítomnosti rhlL-1-alfa. Výsledky pro každou skupinu znamenají střed ± S.E.M. pro pět explantátů.
Sloučeniny vzorce I, které byly testovány v této zkoušce, vykazují schopnost inhibovat vylučování 35S-značený GAG z chrupavkových explantátů.
Příklad 62
In vitro test
Ke studiu účinku proti vstřebávám kosti sloučenin vzorce I byl použit model dlouhých kostí plodu krys.
K vyvolání vstřebávání kosti in vitro byl použit hovězí PTH.Učinky na vstřebávám kosti jsou vyjádřeny množstvím uvolněného 45Ca z 45Ca předznačených dlouhých kostí plodu krys na kultivačním mediu. Inhibiční účinek sloučenin vzorce I proti PTH vyvolanému vstřebávání kosti hovězího dobytka byl vyjádřen jako střední procentuální inhibice ± sem.
45Ca předznačené dlouhé kosti plodu krys (z předloktí) byly rozkrájeny a kultivovány na Linbro miskách při 37 °C přes noc na BGJb mediu, doplněném 1 mg/ml BSA. V každé skupině bylo pět párů kostí. Sloučenina vzorce I byla nejprve rozpuštěna v ethanolu, poté zředěna na různé koncentrace a přidána současně s hovězím PTH (1-34) při 1x10 o
M najeden den. Koncentrace ethanolu v roztoku sloučeniny byla nižší než 0,05 %, což neovlivní test. Test byl ukončen po šesti dnech, přičemž ve třetím dni bylo vyměněno medium.
110 · • · · · · ·· · • ·· ·· ·· ···· • · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·
Po ukončení všech výměn media bylo zaznamenáno množství 45Ca přítomné v kultivačním mediu. Zbylé kosti byly rozpuštěny v 0,1 N HCI a 45Ca přítomný v kostním roztoku byl také zaznamenán. Výsledky byly vyjádřeny jako % celkového množství Ca uvolněného z každého páru kostí. Hovězí PTH při 1x10 způsobil vstřebávání kosti na maximální úroveň, která byla považována za 100 % a tato koncentrace byla použita jeko standard. Úroveň základní linie resorpce kosti pouze za přítomnosti media byla považována za 0 %. Všechny skupiny testovaných sloučenin byly porovnány s hovězím PTH (1-34) při lxlO'8 M. Koncentrace, při které sloučenina inhibovala vstřebávání kosti z 50 % byla definována jako IC50.
Sloučeniny vzorce I, které byly testovány v této zkoušce, vykazují schopnost inhibovat vstřebávání kosti vyvolané hovězí PTH.
Příklad 63
In vitro stromelysinový test
63A. Enzymatická aktivita stromelysinu byla měřena pomocí testuresonance výměny fluorogenní energie využívající MCA peptidový substrát: 7-methoxykumarin-4-ylacetyl-pro-leu-gly-leu-3-(2,4-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminoproprionyl-ala-arg-NH2. Otevření substrátu na vazbě gly-leu způsobí snížení resonance výměny energie na 2,4dinitrofenyl skupině a růst fluorescence MCA (7-methoxykumarin-4-yl-acetyl) skupiny.
Test byl prováděn při 37 °C v pufru obsahujícím 50 mMTricinu, pH 7,5,10 mM CaCL, 200 mMNaCl, 1 % DMSO a 1,4 nM stromelysinu. Koncentrace MCA substrátu byla 10 nebo 20 μΜ v celkovém objemu 1,6 ml. Za nepřítomnosti sloučenin testovaných na inhibiční aktivitu nebo za přítomnosti inhibitorů, které se pomalu neváží, byla fluorescence měřena na spektrofluorimetrech Perkin-Elmer LS-5B a LS-50B s ÁexCitační 328 nm a Xemisni393 nm za časovou periodu 3 až 5 min a data byla seřazena v přímé linii. Pro inhibitory, které se pomalu neváží byla inhibiční data shromažďována po dobu 45 min až 1 hodiny. Ustálený poměr změn fluorescence byl vypočten pomocí vhodné křivky a rovnice pro jednoduchý exponenciální rozklad obsahující lineární fázi a beroucí vhodnou hodnotu lineární fáze jako ustálený poměr. Sloučeniny vzorce I byly testovány a bylo zjištěno, že jsou aktivní jako inhibitory aktivity MMP.
• · · ·
111 .
63B. MCA test může být také použit pro jiné matricové metaloproteinázy, jako je matrilysin nebo želatináza A, záměnou 0,063 nM matrilysinu nebo 0,030 nM želatinázy A za stromelysin.
Přestože byl předkládaný vynález popsán s odkazem na specifická provedení je třeba mít na paměti, že odborníci mohou v provedení provést různé změny, které ale nezpůsobí překročení rámce vynálezu. Dále lze v rámci vynálezu provést řadu modifikací pro přizpůsobení specifickým situacím a úpravy materiálů a jejich složení a postupů nebo jejich kroků.

Claims (34)

1. Sloučenina obecného vzorce I
7, b •(•O • /v kde:
R1 je merkapto, acetylthio, karboxy, hydroxykarbamoyl, N-hydroxyformylamino, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, benzyloxykarbamoyl nebo skupina obecného vzorce Π (Π) kde:
R6 je aryl nebo heteroaryl;
R2 je alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocykloalkyl nebo heteroaryl;
R3 je alkyl, cykloalkyl, aralkyl nebo heteroaralkyl;
R7 je aryl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl;
Xje skupina obecného vzorce -(CH2)m-Y-(CH2)n-, kde:
Y je O, S nebo jednoduchá vazba, m je celé číslo 0 až 4, nje celé číslo 0 až 4 a m + n je celé číslo 0 až 4;
p je celé číslo 0 až 4, za předpokladu, že R2-X je bifenylalkyl, kde p není 0;
• · · · ιη· · ···· ··
113...... ·· ·· ·* · nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
2. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde R1 je karboxy; R3 je cyklohexyl; R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl nebo N-morfolino skupina; X je propan 1,3-diyl; a p je 2 nebo 3.
3. Sloučenina nebo sůl podle nároku 2, kde R7 je 4-(aminosulfonyl)fenyl nebo N-morfolino skupina.
4. Sloučenina nebo sůl podle nároku 1, kde: R2 je alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl nebo skupina obecného vzorce ΙΠ:
kde:
A je CH2,0, NH, S, CH2-CH2 nebo NH-CH2;
R10 je H, alkyl, alkoxy, alkylamino nebo acylamino; a R11 je H nebo halo;
R7 je 4-pyridyl nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl; a pje 0.
5. Sloučenina nebo sůl podle nároku 4, kde: R1 je karboxy, hydroxykarbamoyl nebo N-hydroxyformylamino skupina; R2 je fenyl, bifenyl, 4-(pyridyl)fenyl nebo 2-methylpropyl; R3je t-butyl, 4-aminobutyl, dimethylaminobutyl, 4-(N,N’-diethylguanido)butyl, propyl, 2-methylpropyl, 1-hydroxyisopropyl, 1-hydroxyethyl nebo cyklohexyl; a X je jednoduchá vazba, ethylen nebo propan1,3-diyl.
• · · · · ·
2 · ·
6. Sloučenina nebo sůl podle nároku 4, kde R je bifenyl.
7. Sloučenina nebo sůl podle nároku 6, kde R1 je karboxy, N-hydroxyformylamino nebo hydroxykarbamoyl skupina; R3 je alkyl; a R7 je 4-pyridyl.
8. Sloučenina nebo sůl podle nároku 7, kde R3 je t-butyl a X je propan-1,3-diyl.
9. Sloučenina nebo sůl podle nároku 8, kde R1 je karboxy, N-hydroxyformylamino nebo hydroxykarbamoyl skupina.
10. Sloučenina nebo sůl podle nároku 4, kde; R je skupina obecného vzorce ΙΠ:
kde:
AjeCH2;
R10 je H nebo acylamino; a RjeH;
R7 nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl; a X je propan-1,3-diyl.
11. Sloučenina nebo sůl podle nároku 10, kde R1 je karboxy, hydroxykarbamoyl nebo N-hydroxyformylamino skupina; R3 je alkyl; a R7 je alkoxykarbonylfenyl.
12. Sloučenina nebo sůl podle nároku 11, kde: R je karboxy skupina; R je 2-methylpropyl; a R7 je 4-(methoxykarbonyl)fenyl.
13. Sloučenina nebo sůl podle nároku 6, kde R je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl.
, , · · · · · * ··
115.......... ·· ’
14. Sloučenina nebo sůl podle nároku 13, kde R1 je karboxy skupina; R3 je alkyl nebo cykloalkyl; a X je propan-1,3-diyl.
15. Sloučenina nebo sůl podle nároku 14, kde
R3 je cyklohexyl; a R7 je 4-(hydroxyethylaminosulfonyl)fenyl nebo 4-(dimethylaminoethylaminosulfonyl)fenyl; nebo
R3 je 4-(amino)butyl nebo 4-(isopropylamino)butyl; a R7 je 4-(ethoxykarbonyl)fenyl; nebo
R3 je 1-hydroxyisopropyl; a R7 je fenyl; nebo R3 je terc-butyl.
16. Sloučenina nebo sůl podle nároku 15, kde •γ
R je 4-(N-morfolinopropylaminosulfonyl)fenyl,
4-(methylaminosulfonyl)fenyl, 4-(hydroxyethylaminosulfonyl)fenyl nebo 4-(methylsulfinyl)fenyl.
17. Sloučenina nebo sůl podle nároku 4, kde: R1 je karboxy; R2 je fenyl; R3 je alkyl nebo cykloalkyl; a R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl.
18. Sloučenina nebo sůl podle nároku 17, kde
R je 4-(amino)butyl; R je 4-(ethoxykarbonyl)fenyl; a X je propan-1,3-diyl; nebo R je (N,N'-diethylguanido)N-butyl; R7 je 4-(ethoxykarbonyl)fenyl; a X je propylen; nebo R3 je cyklohexyl; R7 je 4-(N, N-dimethylaminoethylaminosulfonyl)fenyl; a X je ethylen.
19. Sloučenina nebo sůl podle nároku 4, kde
R1 je merkapto, karboxy, hydroxykarbamoyl nebo N-hydroxyformylamino;
R2 je 2-methylpropyl;
R3 je alkyl, cykloalkyl nebo heteroaralkyl;
R7 je nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl; a X je jednoduchá vazba.
20. Sloučenina nebo sůl podle nároku 19, kde R1 je hydroxykarbamoyl;
116 ··· · • · · · · · · • · ·» · ·· ··· · • · · · · · • · · · · · ·
R3 je propyl, 2-methylpropyl, cyklohexyl nebo 3-methylindolyl; a
R7 je 4-(methoxy)fenyl, 4-(karboxy)fenyl, 4-(methoxykarbonyl)fenyl nebo
4-(dimethylaminoethylkarbamoyl)fenyl.
21. Sloučenina nebo sůl podle nároku 20, kde
R7 je 4-(dimethylaminoethylkarbamoyl)fenyl nebo R7 je 4-(methoxykarbonyl) fenyl.
22. Sloučenina nebo sůl podle nároku 19, kde
R1 je N-hydroxyformylamino; R3 je 2-meťhylpropyl; a R7 je 4-(methoxykarbonyl)fenyl; nebo
R1 je karboxy; R3 je cyklohexyl nebo 2-methylpropyl; a R7 je 4-(methoxykarbonyl)fenyl; nebo
R1 je merkapto; R3 je 2-methylpropyl; a R7 je 4-(methoxykarbonyl)fenyl.
23. Sloučenina nebo sůl podle nároku 4, kde R1 je karboxy;
R2 je 4-(2-hydroxyethyl)fenyl, 4-(2-hydroxypropyl)fenyl, 4-(2-hydroxybutyl)fenyl, 4-pyridylfenyl, bifenyl, 4'-(aminoetboxy)bifenyl, 4'-(kyano)bifenyl, nebo 4’-(hydroxy)bifenyl;
o
R je 2-methylpropyl;
R7 je 4-(methoxykarbonyl)fenyl; a X je propan-1,3-diyl.
24. Sloučenina nebo sůl podle nároku 23, kde R2 je 4-(pyridyl)fenyl.
25. Farmaceutický prostředek v yznačující se tím, že obsahuje sloučeninu nebo sůl podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný exeipient.
26. Způsob inhibice aktivity matricové metaloproteinázy savců vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle nároku 1.
27. Způsob léčby onemocnění souvisejících s metaloproteinázou, která jsou ze skupiny skládající se z arthritidy, léčby špatně se hojících poranění, vředů, řídnutí kostí, diabetů, nádorů, nádorových metastáz a periodontálních onemocnění, • · · · · ·
117 vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny nebo soli podle nároku 1.
28. Sloučenina obecného vzorce IV kde
R2 je alkyl, aryl nebo heteroaiyl; a X je skupina obecného vzorce -(CH2)ra-Y-(CH2)n kde Y je O, S, nebo jednoduchá vazba, m je celé číslo 0 až 4, n je celé číslo 0 až 4, a m + n je celé číslo 0 až 4;
nebo R a X společně jsou nižší alkenyl.
29. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce V:
kde R2 je aiyl nebo heteroaryl, vyznačující se tím, že se skládá z hydrogenace sloučeniny obecného vzorce VI:
• · · ·
118 za přítomnosti palladia na uhlí jako katalyzátoru.
30. Způsob přípravy podle nároku 29 vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce VI:
se připravuje spojením N-(2R-(t-butoxykarbonyl)methyl-4pentenoyl)4S-fenylmethyl-2-oxazolidinonu s R2-halogenidem za přítomnosti báze a palladiového katalyzátoru.
31. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce V:
• · · · · ·
119 kde R2 je aryl nebo heteroaryl, vyznačující se tím, že zahrnuje spojení sloučeniny obecného vzorce VII:
s hexamethyldisilazidem sodným a t-butyl bromacetátem.
32. Sloučenina obecného vzorce Vlil:
R2 /
n-A
BnO O (vm) o
kdeR je aryl nebo heteroaryl.
33. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VIH:
NBnO O (Vffl) kde R je aryl nebo heteroaryl, vyznačující se tím, že zahrnuje • · · ·
120’
a. reakci sloučeniny obecného vzorce IX:
OBn kde R2 je vodík, aryl nebo heteroaiyl, s přebytkem mesylchloridu v pyridinu, následným varem za bazických podmínek a
b. pokud R2 je vodík v kroku a. reakci produktu kroku a. s arylhalogenidem nebo heteroarylhalogenidem v přítomnosti báze a palladiového katalyzátoru.
34. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I kde:
R1 je merkapto, acetylthio, karboxy, benzyloxykarbamoyl, hydroxykarbamoyl, N-hydroxyformylamino, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, benzyloxykarbamoyl skupina nebo thiomethylfosfinoyl skupina obecného vzorce H (Π) kde: R6 je aryl nebo heteroaiyl;
• · · · ♦ ·
R2 je alkyl, aiyl nebo heteroaryl;
R3 je alkyl, cykloalkyl, aralkyl nebo heteroaralkyl;
X je skupina obecného vzorce -(CH2)m-Y-(CH2)nkde:
Y je O, S nebo jednoduchá vazba, m je celé číslo 0 až 4, n je celé číslo 0 až 4, a m+n je celé číslo 0 až 4;
R7 je aryl, heteroaryl nebo heterocykloalkyl; a p je celé číslo 0 až 4;
vyznačující se tím, že zahrnuje
A. reakci sloučeniny obecného vzorce X
H O
H^Y^N-íCHypR7 R3 H (X) se sloučeninou obecného vzorce XI kde R1 je alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, aryl- nebo heteroaiylthiomethylfosfinoyl nebo acetylthio;
za přítomnosti báze a činidla pro amidový kapling za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I; nebo
B. katalytickou hydrogenací odpovídající sloučeniny, kde X a R2 dohromady tvoří alkenyl nesubstituovaný nebo substituovaný arylem nebo heteroarylem; nebo • · · · * ·
C. reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je alkoxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl, za slabě kyselých podmínek za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je karboxy skupina; nebo
D. reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je karboxy, s O-benzylhydroxylaminem za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je benzyloxykarbamoyl; nebo
E. katalytickou hydrogenací sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je benzyloxykarbamoyl, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je hydroxykarbamoyl; nebo
F. reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je karboxy, s hydroxylaminem za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je hydroxykarbamoyl; nebo
G. katalytickou hydrogenací sloučeniny obecného vzorce XH kde BnO je benzyloxy, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je N-hydroxyformylamino skupina; nebo
H. reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je acetylthio skupina, s hydroxidem amonným v protickém rozpouštědle za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je merkapto skupina.
CZ971565A 1994-11-22 1995-11-21 Inhibitors or matrix metalloprotease CZ156597A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/343,158 US6037472A (en) 1993-11-04 1994-11-22 Matrix metalloprotease inhibitors
PCT/US1995/015530 WO1996016027A1 (en) 1994-11-22 1995-11-21 Matrix metalloprotease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ156597A3 true CZ156597A3 (en) 1997-11-12

Family

ID=23344942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ971565A CZ156597A3 (en) 1994-11-22 1995-11-21 Inhibitors or matrix metalloprotease

Country Status (19)

Country Link
US (3) US6037472A (cs)
EP (1) EP0793643A1 (cs)
JP (1) JPH10509719A (cs)
KR (1) KR100432602B1 (cs)
CN (1) CN1111520C (cs)
AR (1) AR001999A1 (cs)
AU (1) AU705439B2 (cs)
BR (1) BR9509802A (cs)
CZ (1) CZ156597A3 (cs)
FI (1) FI972160A (cs)
HU (1) HUT77533A (cs)
NO (1) NO972307L (cs)
NZ (1) NZ297676A (cs)
PL (1) PL182639B1 (cs)
RU (1) RU2163232C2 (cs)
TR (1) TR199501472A2 (cs)
UA (1) UA58488C2 (cs)
WO (1) WO1996016027A1 (cs)
ZA (1) ZA959948B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6037472A (en) * 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
GB9514867D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB2318353B (en) * 1995-07-20 1999-10-06 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
ATE283264T1 (de) * 1995-12-08 2004-12-15 Agouron Pharma Zwischenprodukte zur herstellung von metallproteinasehemmern
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
US5952320A (en) * 1997-01-07 1999-09-14 Abbott Laboratories Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
US5985911A (en) * 1997-01-07 1999-11-16 Abbott Laboratories C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
ZA981532B (en) * 1997-02-26 1999-08-24 Glaxo Group Ltd Reverse hydroxamate derivatives as matrix metalloprotease inhibitors, metalloprotease inhibitors, and TNF alpha inhibitors.
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
GB9707333D0 (en) 1997-04-11 1997-05-28 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9710490D0 (en) 1997-05-21 1997-07-16 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
CZ20002459A3 (cs) * 1998-01-09 2001-12-12 Pfizer, Inc. Inhibitory matričních metaloproteinas, způsoby jejich výroby, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi
GB2349884A (en) 1998-02-07 2000-11-15 British Biotech Pharm Antibacterial agents
US6329400B1 (en) 1998-08-26 2001-12-11 Glaxo Wellcome Inc. Formamide compounds as therapeutic agents
US6172064B1 (en) 1998-08-26 2001-01-09 Glaxo Wellcome Inc. Formamides as therapeutic agents
GB9818605D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Formamide compounds as therepeutic agents
AU5582899A (en) * 1998-08-26 2000-03-21 Glaxo Group Limited Formamides as therapeutic agents
US6288261B1 (en) * 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6329550B1 (en) 1998-12-31 2001-12-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Amidomalonamides useful as inhibitors of MMP of matrix metalloproteinase
JP2001055327A (ja) * 1999-06-11 2001-02-27 Fuji Chemical Industries Ltd 新規なヒドロキサム酸誘導体を含む医薬
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
AR032920A1 (es) * 2001-03-01 2003-12-03 Smithkline Beecham Corp Compuestos inhibidores de las peptido-deformilasas y medios para tratar infecciones bacterianas utilizando dichos inhibidores
UY27813A1 (es) * 2002-05-31 2003-12-31 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de la peptido-desformilasa
JP2004101849A (ja) * 2002-09-09 2004-04-02 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 洗浄剤組成物
CN1732023A (zh) * 2002-12-27 2006-02-08 血管技术国际股份公司 组合物和使用collajolie的方法
CA2511521C (en) 2002-12-30 2012-02-07 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
EP1613269B1 (en) 2003-04-04 2015-02-25 Incyte Corporation Compositions, methods and kits relating to her-2 cleavage
WO2005014825A2 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Methods of protein production in yeast
US8423114B2 (en) 2006-10-04 2013-04-16 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
WO2005086915A2 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease by low dose inhalation of protease inhibitor
KR20060116552A (ko) * 2005-05-10 2006-11-15 연세대학교 산학협력단 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제로서 엔-포르밀히드록실아민 유도체
UA108596C2 (xx) * 2007-11-09 2015-05-25 Інгібітори пептиддеформілази
JP5546947B2 (ja) * 2010-05-13 2014-07-09 高砂香料工業株式会社 含硫カルボン酸エステル類の製造方法
WO2015002230A1 (ja) 2013-07-03 2015-01-08 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
MX2021006421A (es) 2018-12-19 2021-08-16 Leo Pharma As Anilidas de aminoácidos como moduladores de moléculas pequeñas de interleucinas-17 (il-17).

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
FR2489319A1 (fr) * 1980-08-27 1982-03-05 Clin Midy Derives de l'acide amino-4 butyrique et les medicaments, actifs notamment sur le systeme nerveux central, en contenant
US4558034A (en) * 1984-01-31 1985-12-10 The Board Of Trustees Of The University Of Kentucky Inhibitors of bacterial collagenase
US4576941A (en) * 1984-02-29 1986-03-18 Usv Pharmaceutical Corp. Compounds for treating hypertension
US4696939A (en) * 1984-02-29 1987-09-29 Usv Pharmaceutical Corporation Benzothiadiazole compounds for treating hypertension
EP0210545A3 (en) * 1985-07-24 1988-07-20 Merck & Co. Inc. Phosphorous containing enzyme inhibitors
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
US4801609B1 (en) * 1987-03-27 1993-11-09 Mercapto-acylamino acid antihypertensives
EP0254032A3 (en) * 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
ZW23187A1 (en) * 1986-12-15 1988-06-29 Hoffmann La Roche Phosphinic acid derivatives
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
CA1330613C (en) * 1988-05-06 1994-07-05 Masanori Kawamura Amino acid derivatives
GB8814813D0 (en) * 1988-06-22 1988-07-27 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
CA2010531A1 (en) * 1989-03-06 1990-09-06 Werner Neidhart Amino acid derivatives
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
GB9000846D0 (en) * 1990-01-15 1990-03-14 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9008078D0 (en) * 1990-04-10 1990-06-06 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9022117D0 (en) * 1990-10-11 1990-11-21 Beecham Group Plc Novel compounds
US5268384A (en) * 1990-11-21 1993-12-07 Galardy Richard E Inhibition of angiogenesis by synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5239078A (en) * 1990-11-21 1993-08-24 Glycomed Incorporated Matrix metalloprotease inhibitors
US5892112A (en) * 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5189178A (en) * 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5114953A (en) * 1990-11-21 1992-05-19 University Of Florida Treatment for tissue ulceration
WO1992009564A1 (en) * 1990-12-03 1992-06-11 Celltech Limited Peptidyl derivatives
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
WO1992021360A1 (en) * 1991-05-28 1992-12-10 Merck & Co., Inc. Substituted n-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative active agents
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
JPH07503016A (ja) * 1992-01-15 1995-03-30 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド 変形防止剤としての置換されたホスフィン酸含有ペプチジル誘導体
GB9211707D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
GB9211706D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
WO1994007481A1 (en) * 1992-10-02 1994-04-14 Merck & Co., Inc. N-(mercaptoacyl)peptidyl derivatives as antidegenerative agents
WO1994022309A1 (en) * 1993-04-07 1994-10-13 Glycomed Incorporated Synthetic matrix metalloprotease inhibitors and uses thereof
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
GB9308695D0 (en) * 1993-04-27 1993-06-09 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
AU6575394A (en) * 1993-04-27 1994-11-21 Celltech Therapeutics Limited Peptidyl derivatives as metalloproteinase inhibitors
UA48121C2 (uk) * 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
US6037472A (en) * 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
BR9506535A (pt) * 1994-01-20 1997-09-16 British Biotech Pharm Inibidores de metaloproteinases
ES2139183T3 (es) * 1994-01-22 2000-02-01 British Biotech Pharm Inhibidores de las metaloproteinasas.
US5514716A (en) * 1994-02-25 1996-05-07 Sterling Winthrop, Inc. Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN1173170A (zh) 1998-02-11
PL182639B1 (pl) 2002-02-28
KR100432602B1 (ko) 2004-09-21
PL321024A1 (en) 1997-11-24
FI972160A (fi) 1997-05-22
JPH10509719A (ja) 1998-09-22
RU2163232C2 (ru) 2001-02-20
FI972160A0 (fi) 1997-05-21
US6579890B1 (en) 2003-06-17
AU4289796A (en) 1996-06-17
EP0793643A1 (en) 1997-09-10
AR001999A1 (es) 1998-01-07
TR199501472A2 (tr) 1996-07-21
US6037472A (en) 2000-03-14
AU705439B2 (en) 1999-05-20
HUT77533A (hu) 1998-05-28
NZ297676A (en) 1999-10-28
NO972307D0 (no) 1997-05-21
WO1996016027A1 (en) 1996-05-30
KR970707083A (ko) 1997-12-01
ZA959948B (en) 1997-05-22
BR9509802A (pt) 1997-09-30
NO972307L (no) 1997-07-22
UA58488C2 (uk) 2003-08-15
US20030212067A1 (en) 2003-11-13
CN1111520C (zh) 2003-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ156597A3 (en) Inhibitors or matrix metalloprotease
US6218389B1 (en) Acyclic metalloprotease inhibitors
RU2170232C2 (ru) Амиды фосфиновых кислот и способ предупреждения или лечения заболевания, связанного с нежелательной активностью металлопротеазы
RU2132327C1 (ru) Замещенные карбоксамиды и фармацевтическая композиция на их основе
JPH05503720A (ja) ペプチジル誘導体
CZ20013217A3 (cs) Nové sloučeniny a přípravky jako proteinázové inhibitory
JP4361365B2 (ja) Ｐｄｆ阻害剤としてのｎ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物
RU2191779C2 (ru) Мостиковые индолы в качестве ингибиторов матричных металлопротеаз
KR100347646B1 (ko) 매트릭스메탈로프로테아제억제제
CA2936467A1 (en) Hydroxy formamide derivatives and their use
JP2003528080A (ja) 複素環式側鎖を含有するｎ−置換型メタロプロテアーゼ阻害物質
JP2002542228A (ja) Ｍｍｐ阻害剤
JP2004504326A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
JP2023538768A (ja) 緑膿菌病原性因子ＬａｓＢの阻害剤
US5773428A (en) Matrix metalloprotease inhibitors
CA2205665A1 (en) Matrix metalloprotease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic