PL182639B1 - Związek i kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń mediowanych przez matrycową metaloproteazę - Google Patents

Związek i kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń mediowanych przez matrycową metaloproteazę

Info

Publication number
PL182639B1
PL182639B1 PL95321024A PL32102495A PL182639B1 PL 182639 B1 PL182639 B1 PL 182639B1 PL 95321024 A PL95321024 A PL 95321024A PL 32102495 A PL32102495 A PL 32102495A PL 182639 B1 PL182639 B1 PL 182639B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
carboxamide
phenyl
leucine
Prior art date
Application number
PL95321024A
Other languages
English (en)
Other versions
PL321024A1 (en
Inventor
Arlindo L. Castelhano
Steven L. Bender
Judith G. Deal
Stephen Horne
Teng J. Liak
Zhengyu Yuan
Original Assignee
Agouron Pharma
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agouron Pharma, Syntex Inc filed Critical Agouron Pharma
Publication of PL321024A1 publication Critical patent/PL321024A1/xx
Publication of PL182639B1 publication Critical patent/PL182639B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/02—Monothiocarboxylic acids
    • C07C327/04—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/12—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3241—Esters of arylalkanephosphinic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
    • C07F9/4808—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4816—Acyclic saturated acids or derivatices which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1. Zwiazek o wzorze I w którym: R 1 oznacza merkaptyl, acetylotio, karboksyl, N-hydroksyformylamino, C 1-10-alkoksykarbonyl, aryloksykar bonyl, arylo-C1 -10-alkoksykarbonyl, przy czym grupa arylowa oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, bifenyl, fluoren-2-y lub naftyl; benzyloksykarbamoil lub grupe o wzorze gdzie R6 oznacza aryl jak okreslony powyzej lub heteroaryl wybrany z pirydylilu, chinolilu, indolilu lub tiazolilu; R2 ozna- cza C 1-1 0 -alkil, C5-7-cykloalkil, aryl lub heteroaryl jak zdefiniowane powyzej lub heterocyklo-C1 -1 0 -alkil, w którym heterocykl oznacza morfolinyl, piperazynyl, piperydynyl lub pirolidynyl; R3 oznacza arylo-C1 -1 0 -alkil lub heteroar y lo -C 1-1 0 -alkil, przy czym grupy arylowe i heteroarylowe maja znaczenie podane wyzej; R7 oznacza heteroaryl lub heterocyklo-C1-1 0 -alkil, przy czym grupy heteroarylowe i heterocykliczne maja znaczenie podane wyzej; X oznacza grupe o wzorze -(CH 2 )m -Y-(CH2)n -, gdzie: Y oznacza O, S lub pojedyncze wiazanie, m je st liczba calkowita od 0 do 4, n jest liczba calkowita o d 0 d o 4 , oraz m + n jest liczba calkowita od 0 do 4; p jest liczba calkowita od 0 do 4, przy czym R2-X oznacza bifenyloalkil gdy p nie jest 0; lub jego far- maceutycznie dopuszczalna sól. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest związek i kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń mediowanych przez matrycową metaloproteazę, a więc sąprzydatne do leczenia ssaków mających stany chorobowe łagodzone przez inhibicję takich matrycowych metaloproteaz.
Matrycowe metaloproteazy („MMP”) sąrodziną proteaz (enzymów) związanych z degradacją! przebudową tkanki łącznej. Członkowie tej rodziny endopeptydazowych enzymów występująw różnego rodzaju komórkach znajdujących się w lub związanych z łączną tkanką takich jak fibroblasty, monocyty, makrofagi, komórki śródbłonka, i inwazyjne lub przerzutowe komórki nowotworów. Ekspresja MMP jest stymulowana czynnikami wzrostu i cytokinami w lokalnym środowisku tkanki, gdzie te enzymy specyficznie degradują składniki białka pozakomórkowej matrycy, takie jak kolagen, proteoglikany (rdzeń białkowy), fibronektynę i lamininę. Te powszechne składniki pozakomórkowej matrycy występują w wykładzinie stawów, śródmiąższowej tkance łącznej, błonach podstawnych, i chrząstkach. Nadmierna degradacja pozakomórkowej matrycy przez MMP jest wiązana z patogenezą wielu chorób, w tym reumatycznego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów, parodontozy, niewłaściwego rozwoju naczyń, ataku i przerzutów raka, owrzodzenia rogówki i w komplikacjach cukrzycowych. Inhibicja MMP jest więc uważana za dobry cel terapeutycznej interwencji.
MMP mająkilka wspólnych właściwości, w tym zależność od cynku i wapnia, sekrecja w postaci zymogenów, i 40-50% homologia sekwencji aminokwasowych. Rodzina MMP obejmuje kolagenazy, stromelizyny, żelatynazy, i matrylizynę, jak omówiono dokładniej poniżej.
Śródmiąższowe kolagenazy katalizująpoczątkowe i ograniczające szybkość rozszczepienie rodzimego kolagenu typów I, II, III i X. Kolagen, główne strukturalne białko ssaków, jest zasadniczym składnikiem matrycy wielu tkanek, np., chrząstki, kości, ścięgna i skóry. Śródmiąższowej kolagenazy sąbardzo specyficznymi matrycowymi metaloproteazami, które rozcinająkolagen z wytworzeniem dwu fragmentów, które spontanicznie denaturująw fizjologicznych temperaturach, a więc stają się podatne na rozcinanie mniej specyficznymi enzymami. Rozcinanie kolagenaząpowoduje utratę strukturalnej integralności docelowej tkanki, zasadniczo nieodwracalnego procesu.
Żelatynazy obejmujądwa odmienne, ale silnie spokrewnione enzymy: enzym 72 kD wydzielany przez fibroblasty i wiele innych typów komórek, i enzym 92 kD uwalniany przez jednojądrowe fagocyty, neutrofile, komórki nabłonka rogówki, komórki nowotworowe, cytotrofoblasty i keratynocyty. Te żelatynazy okazały się degradować żelatyny (denaturowane kolageny), kolagen typów IV (błona podstawna), i V, fibronektyny i nierozpuszczalną elastynę.
Stromelizyny (1 i 2) okazały się rozszczepiać szeroki zakres matrycowych substratów, w tym lamininy, fibronektyny, proteoglikany, i kolageny typów IV i IX w ich niespiralnych domenach.
Matrylizyna (domniemana metaloproteaza lub PUMP) jest ostatnio opisanym członkiem rodziny matrycowych metaloproteaz. Matrylizyna okazała się degradować szeroki zakres matrycowych substratów w tym proteoglikanów, żelatyn, fibronektyny, elastyny i lamininy. Jej ekspresję stwierdzono w jednojądrowych fagocytach, eksplantach macicy szczura i sporadycznie w nowotworach.
Inhibitory MMP stanowią przydatne leki chorób związane z nadmierną degradacją pozakomórkowej matrycy, takich jak choroby artretyczne (reumatyczne zapalenie stawów i zapalenie kości i stawów), choroby resorpcyjne kości (takie jak osteoporoza), podwyższona destrukcja kolagenu związana z cukrzycą parodontozą owrzodzenie rogówki, owrzodzenie skóry, atak i przerzuty raka, niewłaściwy rozwój naczyń.
Projektowanie i stosowanie inhibitorów MMP opisano np., w J. Enzyme Inhibition (1987), tom 2, str. 1-22; Drug News & Prospectives (1990), tom 3, nr 8, str. 453-458; Arthritis and Rheumatism (1993), tom 36, nr 2, str. 181-189; Arthritis and Rheumatism (1991), tom 34, nr 9, str. 1073-1075; Seminars in Arthritis and Rheumatism (1990), tom 19, nr 4, dodatek 1 (luty), str. 16-20; Diugs of the Futurę (1990), tom 15, nr 5, str. 495-508; i J. Enzyme Inhibition (1987), tom 2, str. 1-22. Inhibitory MMP są także przedmiotem różnych patentów i zgłoszeń patentowych, np., opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5189178 (Galardy) i 5183900 (Galardy), opublikowanego europejskiego opisu patentowego 0438223 (Beecham) i 0276436
182 639 (F. Hoffmann-La Roche), i międzynarodowych zgłoszeń PCT 92/21360 (Merck), 92/06966 (Beecham) i 92/09563 (Glycomed).
Związek według wynalazku to związek o wzorze I
I w którym: R1 oznacza merkaptyl, acetylotio, karboksyl, N-hydroksyformylamino, Ci-io-alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, arylo-Ci-io-alkoksykarbonyl, przy czym grupa arylowa oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, bifenyl, fluoren-2-yl lub naftyl; benzyloksykarbamoil lub grupę o wzorze
O
II /S. 6
HO gdzie R6 oznacza aryljak określony powyżej lub heteroaryl wybrany z pirydylilu, chinolilu, indolilu lub tiazolilu; RToznacza Ci-io-alkil, C5-7-cykloalkil, aryl lub heteroaryl jak zdefiniowane powyżej lub heterocyklo-Ci-io-alkil, w którym heterocykl oznacza morfolinyl, piperazynyl, piperydynyl lub pirolidynyl; R3 oznacza arylo-Ci-io-alkil lub heteroarylo-Ci-io-alkil, przy czym grupy arylowe i heteroarylowe mają znaczenie podane wyżej; R7 oznacza heteroaryl lub heterocyklo-Ci-io-alkil, przy czyn grupy heteroarylowe i heterocykliczne mają znaczenie podane wyżej; X oznacza grupę o wzorze -(CH2)m-Y-(CH2)n-, gdzie: Y oznacza O, S lub pojedyncze wiązanie, m jest liczbącałkowitąod 0 do 4, n jest liczbą całkowitą od 0 do 4, oraz m + n jest liczbą całkowitą od 0 do 4; p jest liczbącałkowitąod 0 do 4, przy czym R-Χ oznacza bifenyloalkil gdy p nie jest 0; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Do korzystnej grupy związków należą te, w których R1 oznacza karboksyl; R7 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl lubN-morfolinyl; X oznaczapropano-l,3-diil; orazp oznacza2 lub 3.
Korzystnymi związkami są również te, w których R2 oznacza C].|0-alkil, ewentualnie podstawiony fenyl lub fluoren-2-yl,; R7 oznacza 4-pirydyl lub ewentualnie podstawiony fenyl; oraz p oznacza 0, wśród nich zwłaszcza te, w których R2 oznacza 7-(glicylo)aminofluoren-2-yl).
Korzystną grupę związków stanowią również te, w których R2 oznacza bifenyl, w spośród nich te w których R1 oznacza karboksyl lub N-hydroksyformylamino; R3 oznacza C ]_ 10-alkil; i R7 oznacza 4-pirydyl, a zwłaszcza te, w R3 oznacza t-butyl i X oznacza propano-l,3-diil.
Wynalazek obejmuje też kompozycję farmaceutyczną do leczenia zaburzeń mediowanych przez matrycową metaloproteinazę, która zawiera związek o wzorze I, którego podstawniki są zdefiniowane wyżej lub jego sól i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę.
, Sposoby inhibicji aktywności matrycowej metaloproteazy u ssaka polegają na podawaniu ssakowi potrzebującymi tego leczniczo skutecznej ilości związku o wzorze (I) jak zdefiniowano powyżej, jako pojedynczego stereoizomeru, lub ich mieszaniny, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W opisie, jeśli nie podano inaczej, następujące terminy mają wskazane znaczenia: „BOC” odnosi się do t-butoksykarbonylu.
„CBZ” odnosi się do benzyloksykarbonylo(karbobenzyloksylu).
„DCC” odnosi się do N,N-dicykloheksylokarbodiimidu.
„DMAP” odnosi się do N,N-dimetyloaminopirydyny.
„DMF” odnosi się do N,N-dimetyloformamidu.
182 639 „EDCI” odnosi się do N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu.
„HOBT” odnosi się do 1 -hydroksybenzotriazolu.
„Hydroksyl” odnosi się do rodnika -OH.
„Amino” odnosi się do rodnika -NH2.
„Acetylotio” odnosi się do rodnika -SC(O)CH3.
„Chlorowiec” odnosi się do bromu, chloru lub fluoru.
„Karbamoil” odnosi się do rodnika -C(O)NH2.
„Karboksyl” odnosi się do rodnika -C(O)OH.
„Hydroksyamino” odnosi się do rodnika -NHOH.
„Hydroksykarbamoil” odnosi się do rodnika -C(O)NHOH.
„N-Hydroksy formy lamino” odnosi się do rodnika -N(OH)C(O)H „Benzyloksykarbamoil” odnosi się do -C(O)N(H)OCH2C6H5. „Acyloamino” odnosi się do -NHC(O)Ra gdzie Ra oznacza alkil. „Merkaptyl” odnosi się do rodnika -SH.
„Grupa zabezpieczająca grupę aminową” odnosi się tutaj do tych organicznych grup, które mają zabezpieczać atomy azotu przed niepożądanymi reakcjami podczas procedur syntezy, i obejmuje między innymi benzyl, acyl, acetyl, benzyloksykarbonyl (karbobenzyloksyl), p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, trifluoroacetyl i tym podobne.
„Zasada” obejmuje tutaj silne zasady takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek litu, wodorotlenek amonu, węglan potasu i tym podobne, i organiczne zasady takie jak pirydyna, diizopropyloetyloamina, N-metylomorfolina, trietyloamina, dimetyloaminopiiydyna i tym podobne.
„Farmaceutycznie dopuszczalna sól” odnosi się do tych soli, które zachowują biologiczną skuteczność i właściwości wolnych zasad lub wolnych kwasów i które nie są biologicznie lub inaczej niepożądane. Jeśli związek istnieje jako wolna zasada, żądaną sól można wytwarzać sposobami znanymi specjalistom, takimi jak działanie na związek kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne; lub kwasami organicznymi takimi jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fijmarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas salicylowy, i tym podobne. Jeśli związek istnieje jako wolny kwas, żądaną sól można także wytwarzać sposobami znanymi specjalistom, takimi jak działanie na związek nieorganiczną zasadą lub organiczną zasadą. Sole pochodzące z nieorganicznych zasad obejmują między innymi sole sodu, potasu, litu, amonu, wapnia, magnezu, żelaza, cynku, miedzi, manganu, glinu i tym podobne. Sole pochodzące z organicznych zasad obejmują między innymi sole pierwszorzędowych, drugorzędowych, i trzeciorzędowych amin, podstawionych amin, w tym naturalnie występujących podstawionych amin, cyklicznych amin, cyklicznych amin i zasadowych żywic jonowymiennych, takich jak izopropyloamina, trimetyloamina, dietyloamina, trietyloamina, tripropyloamina, etanolamina, 2-dimetyloaminoetanol, 2-dietyloaminoetanol, trimetamina, dicykloheksyloamina, lizyna, arginina, histydyna, kofeina, prokaina, hydrabamina, cholina, betaina, etylenodiamina, glukozamina, metyloglukamina, teobromina, puryny, piperazyna, piperydyna, N-etylopiperydyna, żywice poliaminowe i tym podobne.
„Ssak” obejmuje ludzi i wszystkie domowe i dzikie zwierzęta, w tym bez ograniczeń bydło, konie, świnie, owce, kozy, psy koty, i tym podobne.
. „Leczniczo skuteczna ilość” odnosi się do ilości związku o wzorze (I), która przy podawaniu ssakowi potrzebującymi tego, wystarcza do leczenia, jak zdefiniowano poniżej, stanów chorobowych łagodzonych przez inhibicję aktywności matrycowej metaloproteazy, takiej jak aktywność stromelizyny, żelatynazy, matrylizyny i/lub kolagenazy. Ilość związku o wzorze (I) która stanowi „leczniczo skuteczną ilość”będzie się wahać w zależności od związku, stanu chorobowego i jego ostrości, i leczonego ssaka, ale możejąokreślić rutynowo specjalista zgodnie ze swą wiedzą i niniejszym odkryciem.
„Leczenie” w niniejszym opisie obejmuje leczenie stanu chorobowego u ssaka, szczególnie u człowieka, który to stan chorobowy jest łagodzony przez inhibicję aktywności matrycowej
182 639 metaloproteazy, takiej jak aktywność stromelizyny, żelatynazy, matrylizyny i/lub kolagenazy, i obejmuje:
(i) zapobieganie stanowi chorobowemu u ssaka, w szczególności gdy ssak ma skłonność do stanu chorobowego, ale nie postawiono mu tej diagnozy;
(ii) inhibicję stanu chorobowego, to jest, zatrzymanie jego rozwoju; lub (iii) łagodzenie stanu chorobowego, to jest, powodowanie regresji stanu chorobowego.
„Stereoizomery” odnoszą się do związków mających identyczne wzory cząsteczkowe i naturę lub sekwencję wiązań, lecz różniących się układem ich atomów w przestrzeni.
Związki o wzorze (I), lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, mają co najmniej dwa asymetryczne atomy węgla w swojej strukturze, mogą więc występować jako pojedyncze stereoizomery, racematy, i jako mieszaniny enancjomerów i diastereomerów. Wszystkie takie pojedyncze stereoizomery, racematy i ich mieszaniny mieszczą się w zakresie wynalazku.
Przy nazywaniu pojedynczych stereoizomerów związków o wzorze (I) absolutne deskryptory, R lub S, można przypisać chiralnym atomem węgla według „Sequence Rule”, procedury Cahna, Ingolda i Preloga.
Nazewnictwo
Nazewnictwo stosowane tutaj jest zmodyfikowaną formą nazewnictwa I.U.P.A.C., w którym związki według wynalazku są nazywane pochodnymi peptydów. Gdy R3 ze wzoru (I) obejmuje łańcuch boczny reszty aminokwasowej, ta część chemicznej struktury, która obejmuje R3 wraz z sąsiadującym atomem azotu (zilustrowany poniżej i nazywany jako azot N, w przeciwieństwie do azotu Ν') i grupę karbonylową otrzymuje nazwę odpowiedniego aminokwasu. Nazwy i numerację związków według niniejszego wynalazku przedstawiono poniżej dla reprezentatywnych związków o wzorze (I).
Np., następujący związek o wzorze (I)
H
N-(fenylo) karboksyamid
HO
CN
N-[2R-karboksymetylo-5-(bifen-4-ylo pentanoil]
N
L-S-[(4-cyjanofenylo)metylo] penicylami w którym R1 oznacza karboksyl; R2 oznacza bifenyl; R3 oznacza 4-(cyjano)benzylotioizopropyl; R7 oznacza fenyl; X oznacza propano-1,3-diii; i p oznacza 0, nazywa się N-(2R-karboksymetylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-S-(4-cyjanofenylo)metylo)-penicylamino-N'182 639 (fenylo) karboksamid. Inną nazwą tego związku jest N-(5-(bifen-4-ylo)-2R-karboksymetylopentanoilo)-L-S-((4-cyjanofenylo)metylo)penicylamino-N'-(fenylo)karboksamid.
Dla ułatwienia nazewnictwa, części struktury związano z ich odpowiednimi nazwami.
Struktury i nazwy kilku innych reprezentatywnych związków o wzorze (I) podano poniżej.
Powyższy związek nazywa się N-(2R-karboksymetylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-t-butyloglicyno-N'-(piryd-4-ylo)karboksamid. Termin t-leucyno może zamieniać t-butyloglicyno, i termin pirydynyl może zastąpić pirydyl. Inną nazwą powyższego związku jest: N-(5-bifen-4-ylo-2R-karboksymetylopentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(pirydyn-4-ylo)karboksamid.
Powyższy związek nazywa się N-(2R-karboksymetyIo-5-(7-(glicylo)aminofluoren-2-ylo)pentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamid. Inną nazwą tego związku jest N-(5-(7-(glicylo)aminofluoren-2-ylo)-2R-karboksymetyIopentanoilo)-L-Ieucyno-N'-(4-metoksykarbonylo)fenylo)karboksamid.
182 639
Powyższy związek nazywa się N-((2R-karboksymetylo-5-fenylo)pentanoilo)-L-6*(N ,N'-dietyloguanido)lizylo-N'-(4-(etoksykarbonylo)fenylo)karboksamid. Termin guanidynylo można zastosować wymiennie z guanido. Inną nazwą tego związku jest N-((5-fenylo-2R-karboksymetylo)pentanoilo)-L-6-(N,N'-dietyloguanidyno)lizylo-N'-(4-(etoksykarbonylo)fenylo)karboksamid.
Powyższy związek nazywa się N-((2R-(N*-formylo-N'-hydroksyamino)metylo)-4-(((3-chloro-5-morfolinylo)fen-l-ylo)-oksybutanoilo)-L-cykloheksyloglicyno-N'(4-(indol-5-ilo)butylo)karboksamid. Inną nazą tego zwiąkzu jest N-(4-(3-chloro-5-morfolinylo)fen-l-ylo)-2R-f(N'-formylo-N*-hydroksyamino)-metyloksybutanoilo)-L-cykloheksyloglicyno-N'-(4-(indol-5-ilo)butylo)karboksamid.
Przydatność, testy i podawanie
Przydatność
Związki o wzorze (I) inhibitują matrycowe metaloproteazy ssaka, takie jak stromelizyny, żelatynazy, matrylizynę i kolagenazy, i są więc przydatne do leczenia chorób związanych z indukowaną MMP nadmierną degradacjąmatrycową i łącznej tkanki u ssaka, np., chorób artretycznych (reumatycznego zapalenia stawów i zapalenia kości i stawów), chorób resorpcji kości (takich jak osteoporoza), zwiększonej destrukcji kolagenu związanej z cukrzycą parodontozą owrzodzeniem rogówki, owrzodzeniem skóry, atakiem i przerzutami raka i niewłaściwym rozwojem naczyń.
182 639
Testy
Zdolność związków o wzorze (I) do inhibicji aktywności matrycowej metaloproteazy, takiej jak aktywność stromelizyny, żelatynazy, matrylizyny i/lub kolagenazy można wykazać w różnych próbach in vitro i in vivo znanych specjalistom, takich jak próba opisana w Anal. Biochem. (1985), tom 147, str. 437, i MMP Enzymatic Assay opisany w FEBS (1992), tom 296(3), str. 263, lub ich modyfikacjach.
Podawanie
Podawanie związków o wzorze (I), lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w postaci czystej lub we właściwej kompozycji farmaceutycznej, można prowadzić akceptowanymi sposobami podawania lub środkami o podobnej przydatności. Tak więc, podawanie może być, np. doustne, donosowe, pozajelitowe, miejscowe, przezskóme lub doodbytnicze, w postaci stałej, półstałej, liofilizowanego proszku, lub ciekłej, jak np. w postaci tabletek, czopków, pigułek, miękkich elastycznych i twardych żelatynowych kapsułek, proszków, roztworów, zawiesin lub aerozoli, lub tym podobnych, korzystnie w postaciach dawek jednostkowych przydatnych do łatwego podawania dokładnych dawek. Kompozycje będą obejmowały konwencjonalny farmaceutyczny nośnik lub zaróbka i związek o wzorze (I) jako składnik aktywny i ponadto, mogą obejmować inne środki medyczne, środki farmaceutyczne, nośniki, adiuwanty, itp.
Ogólnie, w zależności od zamierzonego sposobu podawania, farmaceutycznie dopuszczalne kompozycje będązawierały około 1 % do około 99% wagowych związków o wzorze (I), lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, i 99% do 1% wagowych przydatnej farmaceutycznej zarobki. Korzystnie, kompozycja będzie zawierała około 5% do 75% wagowych związków o wzorze (I), lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, i resztę przydatnych farmaceutycznych zarobek.
Korzystnym sposobem podawania jest doustny, z dogodnym reżimem dziennych dawek, który można zmieniać zgodnie ze stopniem ostrości leczonego stanu chorobowego. Przy takim doustnym podawaniu, farmaceutycznie dopuszczalna kompozycja zawierająca związki o wzorze (I), lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, powstaje przez dołączenie dowolnych zwykle stosowanych zarobek, takich jak np. farmaceutycznej jakości mannitol, laktoza, skrobia, preżelowana skrobia, stearynian magnezu, sacharyna sodowa, talk, pochodne eteru celulozy, glukoza, żelatyna sacharoza, cytrynian, galusan propylu, i tym podobne. Takie kompozycje mają postać roztworów, zawiesin, tabletek, pigułek, kapsułek, proszków, kompozycji do spowolnionego uwalniania i tym podobnych.
Korzystnie takie kompozycje mąjąpostać kapsułek, kapletek lub tabletek, a wiec będą także zawierały rozcieńczalnik taki jak laktoza, sacharoza, fosforan dwuwapniowy, i tym podobne; środek dezintegrujący taki jak kroskarmeloza sodowa lub jej pochodne; środek smarujący taki jak stearynian magnezu i tym podobne; i środek wiążący taki jak skrobia, guma arabska, poliwinylopirolidon, żelatyna, pochodne eteru celulozy i tym podobne.
Związki o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, można także komponować w czopek stosując, np., około 0,5% do około 50% składnika aktywnego rozprowadzonego w nośniku, który powoli rozpuszcza się w ciele, np., glikolu polioksyetylenowym i glikolu polietylenowym (PEG), np., PEG 1000 (96%) i PEG 4000 (4%).
Ciekłe farmaceutycznie kompozycje do podawania można, np., wytwarzać przez rozpuszczanie, dyspergowanie, itp. związków o wzorze (I) (około 0,5% do około 20%), lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, i ewentualnie farmaceutycznych adiuwantów w nośniku, takim jak, np., woda, solanka, wodny roztwór glukozy, gliceryna, etanol i tym podobne, tworząc tak roztwór lub zawiesinę.
W razie potrzeby, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może także zawierać małe ilości pomocniczych substancji takich jak środki zwilżające lub emulgujące, bufory pH, przeciwutleniacze, i tym podobne, takie jak, np., kwas cytrynowy, monolaurynian sorbitanu, oleinian trietanoloaminy, butylowany hydroksytoluen, itp.
182 639
Konkretne sposoby wytwarzania takich postaci dawek są znane, lub będą oczywiste dla specjalisty; np., patrz Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 18, (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). Podawana kompozycja będzie, w każdym przypadku, zawierała leczniczo skuteczną ilość związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, do leczenia stanu chorobowego łagodzonego przez inhibicję aktywności matrycowej metaloproteazy według wynalazku.
Związki o wzorze (I), lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, podaje się w leczniczo skutecznej ilości zmieniającej się w zależności od wielu czynników, w tym aktywności konkretnego związku, metabolicznej trwałości i czasu działania związku, wieku, masy ciała, ogólnego zdrowia, płci, diety, sposobu i czasów podawania, szybkości wydalania, kombinacji leków, ostrości danej choroby i leczonego pacjenta. Ogólnie, leczniczo skuteczna dzienna dawka wynosi od około 0,14 mg do około 14,3 mg/kg masy ciała dziennie związku o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli; korzystnie, od około 0,7 mg do około 10 mg/kg masy ciała dziennie; i najkorzystniej od około 1,4 mg do około 7,2 mg/kg masy ciała dziennie. Np., przy podawaniu osobie o masie 70 kg, zakres dawek wyniesie od około 10 mg do około 1,0 g dziennie związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, korzystnie od około 50 mg do około 700 mg dziennie, i najkorzystniej od około 100 mg do około 500 mg dziennie.
Synteza związków o wzorze (I)
Związki o wzorze (I) wytwarza się w sposób opisany poniżej, np. według schematów reakcji 1 -7, na których przedstawione podstawniki (np., R1, R2, itd.) maja takie same znaczenie, jak w Podsumowaniu Wynalazku, jeśli nie podano inaczej. Pewne ze schematów reakcji ilustrują struktury o wzorze (I), w których p oznacza zero i R7 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl [podstawniki R4 i R5 opisano w związku z wzorem (II) w Podsumowaniu Wynalazku]. Jak zauważą fachowcy, chociaż odpowiednie związki, w których p oznacza 1 -4 i R7 jest takie, jak zdefiniowano w innym miejscu, można wytwarzać analogicznie, kombinacje podstawników i/lub zmiennych w związkach o wzorze (I) i związkach pośrednich są dopuszczalne tylko wtedy, gdy takie kombinacje dają trwałe związki.
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, jako pojedyncze stereoizomery lub jako ich mieszaniny, sąpeptydowymi pochodnymi, w całości lub części wytwarzanymi ze składowych pochodnych α-aminokwasów. Standardowe sposoby wytwarzania wiązań peptydowych zilustrował M. Bodanszky i in., The Practice of Peptide Synthesis (1984), Springer- Verlag; M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis (1984), Springer-Verlag; J.P. Greenstein et al., Chemistry of the Amino Acids (1961), tom 1-3, John Wiley i Sons Inc.; G.R. Pettit, Synthetic Peptides (1970), tom 1-2, Van Nostrand Reinhold Company.
Parametry reakcji syntezy
Terminy „rozpuszczalnik”, „obojętny organiczny rozpuszczalnik” lub „obojętny rozpuszczalnik” oznaczają rozpuszczalnik obojętny w warunkach reakcji opisanych w związku z nimi [w tym, np., benzen, toluen, acetonitryl, tetrahydrofuran („THF”), dimetyloformamid („DMF”), chloroform, chlorek metylenu (lub dichlorometan), eter dietylowy, metanol, pirydynę i tym podobne]. Jeśli nie podano inaczej, rozpuszczalniki użyto w reakcjach niniejszego wynalazku są obojętnymi organicznymi rozpuszczalnikami.
Termin „q.s.” oznacza dodanie ilości dostatecznej dla osiągnięcia zadanej funkcji, takiej jak uzupełnienie roztworu do żądanej objętości.
Jeżeli nie podano inaczej, reakcje opisane tutaj zachodzą pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze w zakresie od 5°C do 100°C (korzystnie od 10°C do 50°C; najkorzystniej w temperaturze „pokojowej” lub „otoczenia”, np., 20°C). Następnie, jeśli nie podano inaczej, czasy i warunki reakcji mają być przybliżone, np., zachodzić przy około atmosferycznym ciśnieniu w zakresie temperatur około 5°C do około 100°C (korzystnie od około 10°C do około 50°C; najko
182 639 rzystniej około 20°C) w czasie od około 1 do około 10 godzin (korzystnie około 5 godzin). Parametry podane w przykładach mają być konkretne, nie przybliżone.
Sprzężenie amidowe stosowane do wytwarzania związków o wzorze (I) ogólnie prowadzi się sposobem karbodiimidowym z reagentami takimi jak dicykloheksylokarbodiimid lub N'-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimid (EDCI) w obecności 1 -hydroksybenzotriazolu (HOBT) w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid (DMF). Inne sposoby tworzenia wiązania amidowego lub peptydowego obejmująmiędzy innymi drogi syntetyczne przez chlorek kwasowy, azydek acylu, mieszany bezwodnik lub aktywowany ester taki jak ester nitrofenylowy. Typowo prowadzi się sprzężenie amidowe w fazie roztworu z fragmentami peptydów lub bez nich.
Dobór grupy zabezpieczającej dla terminalnych grup aminowych lub karboksylowych użytych do wytwarzania związków o wzorze (I) jest dyktowany w części konkretnym amidem lub warunkami sprzęgania peptydowego, a w części aminokwasami i/lub peptydami biorącymi udział w sprzęganiu.
Grupy zabezpieczające grupy aminowe pospolicie stosowane obejmują grupy dobrze znane specjalistom, np., p-metoksybenzyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl (także określany jako karbobenzyloksyl lub CBZ), p-nitrobenzyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl (BOC), i tym podobne. Korzystnie jest stosować BOC lub CBZ jako grupę zabezpieczającą dla grupy a-aminowej, ze względu na względną łatwość ich usuwania przez łagodne kwasy [np., kwas trifluorooctowy (TFA) lub kwas chlorowodorowy w octanie etylu) lub przez katalityczne uwodornienie.
Wydzielanie i oczyszczanie związków i związków pośrednich opisanych tutaj można prowadzić, w razie potrzeby, przy pomocy przydatnej procedury rozdzielania lub oczyszczanie takiej jak, np., filtracja, ekstrakcja, krystalizacja, kolumnowa chromatografia, cienkowarstwowa chromatografia lub grubowarstwowa chromatografia, lub kombinacja tych procedur. Specyficzne przykłady przydatnych procedur rozdzielania i wydzielania można znaleźć w poniższych przykładach. Jednakże można też stosować inne równoważne procedury rozdzielania lub wydzielania.
Indywidualne stereoizomery związków o wzorze (I) można oddzielić od siebie innymi sposobami znanymi specjalistom, np., metodą selektywnej krystalizacji lub metodą chromatografii, i/lub sposobami opisanymi tutaj.
Wytwarzanie związku o wzorze (E)
Związki o wzorze (E) są związkami pośrednimi stosowanymi do wytwarzania związków o wzorze (I), i wytwarza się w sposób pokazany na schemacie reakcji 1, gdzie R12 oznacza mezyl lub tosyl:
Schemat reakcji 1
182 639
Substraty
Związki o wzorze (Ea) można wytwarzać zgodnie ze sposobami znanymi specjalistom (np., patrz opublikowane europejskie zgłoszenie patentowe nr 0276436) lub zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1 poniżej. Związki o wzorze (Ed) są dostępne w handlu lub można je wytwarzać zgodnie ze sposobami znanym specjalistom.
Wzór (Eb) - Ogólnie, związki o wzorze (E) wytwarza się przez najpierw poddanie związku o wzorze (Ea) w aprotonowym rozpuszczalniku, korzystnie tetrahydrofuranie i chlorku metylenu, w temperaturze 0-15°C, korzystnie w temperaturze 0°C, w obecności zasady, korzystnie diizopropyloetyloaminy i bis-(trimetylosililo)acetamidu, działaniu paraformaldehydu. Powstały roztwór podgrzewa się do 25-37°C, korzystnie do 37°C, przez 18 godzin. Alkohol o wzorze (Eb) wydziela się następnie standardowymi sposobami, korzystnie przez odparowanie rozpuszczalnika, ekstrakcję i filtrację.
Wzór (Ec) - Alkohol o wzorze (Eb) w aprotonowym rozpuszczalniku, korzystnie chlorku metylenu, ochładza się następnie do temperatury 20°C do około 0°C, korzystnie do około -20°C, i następnie estryfikuje w standardowej procedurze działania na alkohol co najmniej stechiometryczną ilością do około 100% nadmiaru chlorku mezylu lub tosylu. Estryfikacja zachodzi we wstępnym okresie (korzystnie 15 minut) w temperaturze -20°C, następnie drugim (korzystnie 3,5 godziny) w temperaturze pokojowej. Ester o wzorze (Ec) wydziela się następnie z mieszaniny reakcyjnej standardowymi procedurami wydzielania, korzystnie metodąekstrakcj i, filtracji i odparowania.
Wzór (Ee) - Ester o wzorze (Ec) w aprotonowym rozpuszczalniku, korzystnie DMF, poddaje się następnie reakcji z solą związku o wzorze (Ed) (korzystnie solą sodową z reakcji związku o wzorze (Ed) z wodorkiem sodu w aprotonowym rozpuszczalniku, korzystnie DMF), przez około 16-20 godzin, korzystnie przez około 18 godzin, w temperaturze od około 0°C i powolnym ogrzewaniu do temperatury pokojowej. Powstały związek merkaptylowy o wzorze (Ee) wydziela się z mieszaniny reakcyjnej standardowymi technikami wydzielania, takimi jak ekstrakcja, odparowanie, i chromatografia rzutowa.
Wzór (E) - Związek o wzorze (Ee) hydrolizuje się następnie w warunkach zasadowych, korzystnie w obecności wodorotlenku sodu, z wytworzeniem związku o wzorze (E), który wydziela się z mieszaniny reakcyjnej technikami standardowego wydzielania.
Wytwarzanie związku o wzorze (la)
Związki o wzorze (la) są związkami o wzorze (I), w którym R1 jest grupą o wzorze
O
II /P. 6 / R
HO (gdzie, gdy R6 oznacza aryl, jest korzystnie naft-1 -ylem, naft-2-ylem lub fenylem, a gdy R6 oznacza heteroaryl, jest korzystnie pirydylem lub chinol-2-ilem; R2 oznacza korzystnie alkil; i R5 oznacza korzystnie wodór) wytwarza się w sposób opisany na schemacie reakcji 2.
182 639
182 639
Substraty
N-zabezpieczone aminokwasy o wzorze (A) i związki o wzorze (B) są dostępne w handlu lub można je wytwarzać zgodnie ze sposobami znanym specjalistom. Związki o wzorze (E) wytwarza się w sposób opisany na schemacie reakcji 1.
Wzór (C) - Ogólnie, związki o wzorze (la) wytwarza się przez początkowe sprzęganie związku o wzorze (A) ze związkiem o wzorze (B) [lub z innym związkiem o wzorze H2N-(CH2)p-R7), w standardowych warunkach sprzęgania amidów z wytworzeniem związku o wzorze (C).Np., do zimnego (0-5°C) roztworu związku o wzorze (A) i nadmiaru molowego HOBT w DMF dodaje się nadmiar molowy EDCI. Powstały roztwór miesza się od około 1 do około 2 godzin, korzystnie przez około godzinę, w temperaturze 0-5°C, korzystnie w temperaturze 0°C. Do zimnego roztworu dodaje się następnie roztwór równomolowej ilości związku o wzorze (B) w obecności zasady, korzystnie DMAP. Powstałą mieszaninę miesza się od 12 do 24 godzin, korzystnie przez 24 godziny, w temperaturze pokojowej, korzystnie w temperaturze 25°C. Związek o wzorze (C) wydziela się następnie z mieszaniny reakcyjnej technikami standardowego wydzielania peptydów.
Wzór (D) - Grupę zabezpieczającągrupę aminową związku o wzorze (C) usuwa się następnie w łagodnie kwasowych warunkach, korzystnie w obecności kwasu trifluorooctowego, z wytworzeniem związku o wzorze (D).
Alternatywne wytwarzanie związku o wzorze (D) - Inny sposób wytwarzania związku o wzorze (D), szczególnie gdy R3 oznacza t-butyl, inne β-rozgałęzione aminokwasowe łańcuchy boczne, lub cykloheksyl, p oznacza zero, i R7 oznacza aryl lub heteroaryl, wykorzystuje związek pośredni (A-1), którego wytwarzanie przedstawiono na schemacie reakcji 2A. Inny alternatywny sposób wytwarzania związku o wzorze (D), szczególnie gdy R3 oznacza 1-hydroksyizopropyl lub inny β-hydroksylowy aminokwasowy łańcuch boczny, i R7 oznacza aryl lub heteroaryl, przedstawiono na schemacie reakcji 2B.
Schemat reakcji 2B
N-hydroksysukcynimid
Jak przedstawiono na schemacie reakcji 2A, związek o wzorze (A) sprzęga się z około jednym molowym równoważnikiem N-hydroksysukcynimidu w acetonitrylu w temperaturze 0°C w obecności DCC. Reakcja zachodzi z mieszaniem w temperaturze 0°C do 25°C, przez 8 do 16 godzin z wytworzeniem odpowiedniego estru N-hydroksysukcynimidu o wzorze (A-l). Ester podaj e się następnie reakcji ze związkiem o wzorze B lub innym związkiem o wzorze H2N-(CH2)p-R7 w obojętnym rozpuszczalniku w temperaturze 100°C, korzystnie przez 3 godzi
182 639 ny; powstały związek o wzorze (C) wydziela się i odbezpiecza z wytworzeniem związku o wzorze (D) jak powyżej na schemacie reakcji 2.
Schemat reakcji 2B
Jak przedstawiono na schemacie reakcji 2B, związek o wzorze (C-l) w obojętnym bezwodnym rozpuszczalniku takim jak THF miesza się z n-butylolitem w temperaturze poniżej 10°C, korzystnie 0°C, przez około godzinę, następnie ochładza do około -70°C i poddaje reakcji z 3 molowymi równoważnikami acetonu. Związek o wzorze (C-2), jako racemat, wydziela się i oczyszcza stadnadrowymi procedurami. Po hydrogenolitycznym usunięciu grupy zabezpieczającej CBZ otrzymuje się związek o wzorze (D-l).
Wzór (la) - Jak przedstawiono na schemacie reakcji 2, związek o wzorze (D) sprzęga się ze związkiem o wzorze (E) w standardowych warunkach sprzęgania peptydowego. Np., do zimnego (0-5 °C, korzystnie 0°C) roztworu związku o wzorze (D) w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie THF, dodaje się l,l'-karbonylodiimidazol. Powstałą mieszaninę miesza się od 60 do 90 minut, korzystnie przez 75 minut, w temperaturze 0-5°C, korzystnie w temperaturze 0°C, i następnie poddaje reakcji ze związkiem o wzorze (E) przez około 12 do 17 godzin, korzystnie przez około 15 godzin. Powstały związek o wzorze (la) wydziela się następnie z mieszaniny reakcyjnej technikami standardowego wydzielania peptydów, np., ekstrakcją i HPLC z odwróconymi fazami.
Wytwarzanie związku o wzorze (F)
Związki o wzorze (F):
(F)
O w którym R oznacza t-butyl, są związkami pośrednimi użytymi do wytwarzania związków o wzorze (I), jak przedstawiono poniżej na schemacie reakcji 4. Związki o wzorze (F) wytwarza się w sposób pokazany na schemacie reakcji 3.
182 639
Schemat reakcji 3
(Fa) L-(+)-2,10-kamforo- (Fb) sułtan
L- ( + )-2,10-kamforosultan
Substraty
Związki o wzorze (Fa) są dostępne w handlu lub można je wytwarzać zgodnie ze sposobami znanymi specjalistom, np., sposobem opisanym w przykładzie 11 poniżej L-(+)-2,1O-kamforosultam i D-(-)-2,10-kamforosultam są dostępne w handlu, np. z firmy Aldrich.
Wzór (Fb) - Ogólnie, związki o wzorze (F) (zilustrowane jako jeden z dwu izomerów otrzymanych w tej syntezie) wytwarza się najpierw kondensując związek o wzorze (Fa) [gdzie grupa R2 obejmuje grupę „X” o wzorze (I) i może być, np., abifenylopropylenem lub fluorenylopropylenem] z L-(+)-2,10-kamforosultamem z wytworzeniem związku o wzorze (Fb).
Wzór (Fc) - Stosując heksametylodisilazydek sodu do wytwarzania anionu przez godzinę, reakcję zatrzymuje się bromooctanem t-butylu z wytworzeniem odpowiedniego estru o wzorze (Fc).
Wzór (F)- Kamforową grupę usuwa się następnie w warunkach zasadowych, takich jak wodoronadtlenek litu (utworzony in situ z wodorotlenku litu i nadtlenku wodoru) początkowo przy zmniejszonej temperaturze (korzystnie 0°C) przez 15 minut i ogrzewa do temperatury pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę ochładza się z powrotem do 0°C i dodaje się z mieszaniem wodną mieszaninę siarczynu sodu i wodorowęglanu sodu, po czym mieszaninie pozwala się powrócić do temperatury pokoj owej, i pH zobojętnia się z wytworzeniem indywidualnego stereoizomeru związku o wzorze (F), w którym węgiel, z którym jest związana grupa -X-R2, ma konfigurację (R). W podobny sposób, lecz podstawiając D-(-)-2,10-kamforosultam za L-(+)-2,10-kamforosultam, można wytworzyć odpowiednie induwidualne stereoizomery w konfiguracji (S).
182 639
Alternatywne wytwarzanie związku o wzorze (F)
Inny sposób wytwarzania stereoizomerów o wzorze (F) wykorzystuje dostępny w handlu chiralny związek, 4S-fenylometylooksazolidynon, w sposób pokazany poniżej na schemacie reakcji 3 A [za sekcją Substratów, gdzie pokazano wytwarzanie związków z substratu o wzorze (Fa')]. Substraty
Związki o wzorze (Fa*) gdzie X oznacza -O-CH2-C2H-, wytwarza się jak przedstawiono na schemacie reakcji 3A-1.
Schemat reakcji 3A-l
(Fa’-1)
Dostępny w handlu alkohol (a) poddaje się reakcji z etylo-4-bromokrtonianem (b) w obecności stechiometrycznej ilości wodorku sodu w rozpuszczalniku takim jak DMF w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej, lub w przypadku fenolu (a), przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia (b) w acetonie w obecności nadmiaru węglanu potasu przez kilka godzin. Powstały nienasycony ester (c) przekształca się przez uwodornienie w obecności platyny na węglu w nasycony ester (d), który następnie zmydla się wodnym roztworem wodorotlenku sodu w etanolu do kwasu (e). Kwas (e) przedkształca się w chlorek kwasowy (Fa'-1) działaniem chlorku oksalilu w temperaturze pomiędzy pokojową i 50°C.
Związki o wzorze (Fa'), gdzie X oznacza -S-CH2CH2-, wytwarza się jak przedstawiono na chemacie reakcji 3A-2.
Schemat reakcji 3A-2
(f) (g)
182 639
Dostępny w handlu tiol (f) poddaje się reakcji z wodorkiem litu w DMF w temperaturze pokojowej przez kilka godzin z wytworzeniem tiolanu litu. Dodaje się nadmiar butyrolaktonu (g) i ogrzewa do wrzeniapod argonem z wytworzeniem kwasu (h). Kwas (h) przekształca się następnie w chlorek kwasowy (Fa'-2) chlorkiem oksalilu, jak wyżej.
Związki o wzorze (FaJ, w których X oznacza -CH2CH2-O-, wytwarza się jak przedstawiono na schemacie reakcji 3A-3.
Schemat reakcji 3A-3
Związki o wzorze (1) i (k) są w wielu przypadkach dostępne w handlu. Jeśli nie, wytwarza się je jak poniżej. Związki o wzorze (j), w których R2 oznacza aryl lub heteroaryl, przekształca się w alkeny (k) działaniem przez kilka godzin tributylostannanem winylu (handlowo dostępny Aldrich Chemical Co.) w obecności katalitycznego tetrakis(trifenylofosfino)palladu w temperaturze wrzenia w toluenie. Alkeny (k) można następnie przekształcić w alkohole (1) przez borowodorowanie borowodorem w THF w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej, w czasie kilku godzin, następnie utlenianiem alkalicznym nadtlenkiem wodoru. Alkohole (1) przekształca się w kwasy (m) działaniem kwasu chlorooctowego i nadmiarem wodorku sodu w DMF w podwyższonej temperaturze, korzystnie 60°C. Kwasy (m) przekształca się w chlorki kwasowe (Fa'-3) chlorkiem oksalilu, jak wyżej.
Związki o wzorze (FaT w których X oznacza -CH2CH2-S- wytwarza się według schematu reakcji 3A-4.
Schemat reakcji 3A-4
182 639
Alkohole (1) przekształca się w tiooctany (n) dodatkiem kwasu tiooctowego do reagentupowstającego z trifosfmy i azodikarboksylanu dietylu w THF w temperaturze 0°C. Tiooctany (n) przekształca się w kwasy (p) działaniem węglanu potasu w metanolu w obecności kwasu chlorooctowego. Kwasy (p) przekształca się w chlorek kwasowy (Fa'-4) chlorkiem oksalilu, jak wyżej.
Schemat reakcji 3 A
(Fa)
Wzór (Fb’)
Wzór (Fc ’ )
Wzór (Fb7) - Związek o wzorze (Fa7) poddaje się najpierw kondensacji z 45-fenylometyloksazolidynonem w standardowych warunkach z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (Fb7).
Wzór (Fc7) - Około równomolową ilość heksametylodisilazydku sodu dodaje się do związku o wzorze (Fb7) w obojętnym rozpuszczalniku takim jak THF. Reakcja zachodzi w temperaturze -90°C do -95°C, przez około 35 minut. Dodaje się do tej mieszaniny bromooctan t-butylu w nadmiarze i roztwór miesza się przez około 2 godziny w temperaturze -90°C do -60°C z wytworzeniem pojedynczego stereoizomeru o wzorze (Fc7), który oczyszcza się standardowymi procedurami chemii organicznej.
Wzór (F7) - Oksazolidynonową grupę związku o wzorze (Fc7) usuwa się w warunkach zasadowych z wytworzeniem indywidualnego stereoizomeru o wzorze (F7), np. w sposób opisany przy wytwarzaniu związku o wzorze (F) na schemacie reakcji 3. Związki o wzorze (F) można stosować wymiennie ze związkami o wzorze (F) w dalszych syntezach.
182 639
Alternatywne wytwarzanie związku o wzorze (F) - Związek o wzorze F można także wytwarzać w sposób opisany na schemacie reakcji 3B.
Schemat reakcji 3B
Wzór (Fe)
(Fc-1)
Wzór (Fc-2)
(F)
Substraty
Związek o wzorze (Fe*) można wytworzyć analogicznie do wytwarzania związku o wzorze (Fe') w sposób opisany na schemacie reakcji 3 A, zastępując związek o wzorze (Fa') odpowiednim związkiem allilowym, gdzie grupa pokazana jako X oznacza prop-2-enyl i R2 oznacza H.
Wzór (Fc*-1) - Arylowanie lub heteroarylowanie (Fc*) prowadzi się w obecności zasady i palladowego katalizatora przez dodanie halogenku arylu lub heteroarylu, korzystnie bromku lub jodku, i ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej przez około 2 do 4 godzin, korzystnie 4 godziny, w temperaturze około 100°C z wytworzeniem związku o wzorze (Fc*-1).
Wzór (Fc*-3) - Katalityczne uwodornienie (Pd/C) związku allilowego o wzorze (Fc*-1) daje odpowiedni związek alkilowy o wzorze (Fc*-2).
Wzór (F) - Związek o wzorze (Fc*-2) poddaje się działaniu zasady, takiej jak wodoronadtlenek litu (powstający in situ z wodorotlenku litu i nadtlenku wodoru) początkowo w obniżonej temperaturze (korzystnie 0°C) przez 15 minut i w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się znów do 0°C i dodaje się wodną mieszaninę siarczynu sodu i wodorowęgla182 639 nu sodu z mieszaniem, po czym mieszanina pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, zobojętnia, i związek o wzorze (F) otrzymuje przez standardowe wydzielanie.
Wytwarzanie związków o wzorach (Ib), (Ic), (Id) i (le)
Związki o wzorach (Ib), (Ic), (Id) i (le) reprezentujące podrodzaje związku o wzorze I, w których podstawnik R1 jest zmienny, wytwarza się kolejno w sposób opisany na schemacie reakcji 4, gdzie R8 oznacza t-butyl. W związkach o wzorze (Ib) R1 oznacza alkoksykarbonyl lub aralkoksykarbonyl. W związkach o wzorze (Ic) R1 oznacza karboksyl. W związkach o wzorze (Id) R1 oznacza benzyloksykarbamoil. W związkach o wzorze (le) R1 oznacza hydroksykarbamoil.
Schemat reakcji 4
2 o ę β u 1 R—OC. η—oh F 0 (F) 2 0 R 8 u 1 R—OC. 0 R li I H-OC. Jk ncj + 11Λ o R u 1 f7 0—N-OCL > H 0 i u 1 HO—N-OC. J 1 H H 0 | II ________ 4 A /j~^ \ --U (D) ' 3 1 \—5 R H ---' R V H 0 I II _________ 4 x A —U (Ib) 11 ।3 । \ —5 0 R H '---' R V 2 H 0 (ici 0 R η '--^R 2 H 0 (μι 0 R η '---' R V 2 < H 0 (iei 0 R H --- R
182 639
Substraty
Związek o wzorze (D) wytwarza się w sposób opisany na schemacie reakcji 2, 2A i 2B. Związek o wzorze (F) wytwarza się w sposób opisany na schemacie reakcji 3 i 3 A. O-benzylohydroksylamina jest dostępna w handlu, np., jako chlorowodorek z Aldrich Co.
Związek o wzorze (Ib) - Związek o wzorze (F) sprzęga się ze związkiem o wzorze (D) w standardowych warunkach sprzęgania amidów z wytworzeniem związku o wzorze (Ib). Np., do roztworu związku o wzorze (F) w aprotonowym rozpuszczalniku, korzystnie DMF, zawierającym niewielki nadmiar molowy HOBT, dodaje się nadmiar molowy EDCI. Powstałąmieszaninę miesza się od 1 do 2 godzin (korzystnie 2 godziny) w temperaturze 0-5 °C (korzystnie w temperaturze 0°C). Do zimnego roztworu dodaje się następnie równomolowąilość związku o wzorze (D) w obecności zasady, korzystnie DMAP. Powstałą mieszaninę miesza się następnie od 12 do 24 godzin (korzystnie 24 godziny) w temperaturze pokojowej (korzystnie w temperaturze 25°C). Związek o wzorze (Ib) wydziela się następnie z mieszaniny reakcyjnej standardowymi technikami wydzielania peptydów, np., przez odparowanie rozpuszczalników, ekstrakcję, chromatografię rzutową i/lub HPLC.
Związek o wzorze (Ic) - Związek o wzorze (Ib) hydrolizuje się w łagodnie kwasowych warunkach, korzystnie z kwasem trifluorooctowym, z wytworzeniem związku o wzorze (Ic).
Związek o wzorze (Id) - Związek o wzorze (Ic) traktuje się następnie O-benzylohydroksylaminąw standardowych warunkach sprzęgania amidów z wytworzeniem związku o wzorze (Id). Np., zimny (0-5°C) roztwór związku o wzorze (Ic) i HOBT w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie DMF, traktuje się nadmiarem molowym EDCI. Po mieszaniu powstałej mieszaniny przez 30 minut do godziny w temperaturze 0-5°C (korzystnie w temperaturze 0°C) dodaje się równomolową ilość o-benzylohydroksylaminy. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania i trzyma w temperaturze pokojowej przez 8 do 16 godzin. Związek o wzorze (Id) wydziela się następnie z mieszaniny reakcyjnej standardowymi technikami wydziela, np., metodą ekstrakcji i chromatografii rzutowej.
Wzór (le) - grupę zabezpieczającą hydroksyl (benzyl) związku o wzorze (Id) usuwa się w warunkach katalitycznego uwodornienia (Pd/C) z wytworzeniem związku o wzorze (le).
Alternatywne wytwarzanie związku o wzorze (le) - Alternatywny sposób wytwarzania związku o wzorze (le) (szczególnie gdy R4 oznacza rodnik zawierający siarkę, taki jak alkilosulfinyl) polega na potraktowaniu odpowiedniego związku o wzorze (Ic) chlorowodorkiem hydroksylaminy i reagentem sprzęgania peptydowego, korzystnie heksafluorofosforanem benzotriazol-l-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowym, w obecności trzeciorzędowej zasady aminowej takiej jak N-metylomorfolina w rozpuszczalniku DMF. Powstały związek o wzorze (le) wydziela się z mieszaniny reakcyjnej standardowymi technikami wydzielania, np., metodą ekstrakcji i zatężania.
Alternatywne wytwarzanie związku o wzorze (Ib) - Szczególnie korzystny sposób wytwarzania związków o wzorze (Ib), gdy R2 oznacza aryl lub heteroaryl, i gdy X (nie pokazane) oznacza propano-l,3-diil i p (nie pokazane) oznacza zero, pokazano na schemacie reakcji 4A.
182 639
Schemat reakcji 4A
(Fc)
Substraty
Związek zilustrowany wzorem (Fc) można wytworzyć analogicznie do związku o wzorze (Fc') w sposób opisany dla schematu reakcji 3 A, zastępując związek o wzorze (Fa^ odpowiednim allilowym związkiem, gdzie R2 oznacza prop-2-enyl. Związek o wzorze (D) jest związkiem o wzorze (D) i można go otrzymać w sposób opisany na schemacie reakcji 2. Reagenty chlorowco-arylowe lub chlorowco-heteroarylowe stosowane do wytwarzania związków o wzorze (IX-2) są handlowo dostępne, lub możnaje wytworzyć zgodnie ze sposobami znanymi specjalistom, np., w sposób opisany w przykładzie 41C.
Związek o wzorze (F*) wytwarza się metodą alkalicznej hydrolizy grupy oksazolidynonowej związku o wzorze (Fc*). Po wydzieleniu standardowymi procedurami, (F*) sprzęga się ze związkiem o wzorze (EX) w standardowych warunkach sprzęgania peptydowego w sposób opisany powyżej na schemacie reakcji 2, z wytworzeniem związku o wzorze (D'-l). Arylowanie lub heteroarylowanie (IX-1) prowadzi się dodając halogenek arylu lub heteroarylu (korzystnie bromek, jodek trifluorooctan arylu lub heteroarylu) i ogrzewając mieszaninę reakcyjną przez około 2 godziny w temperaturze około 100°C z wytworzeniem związku o wzorze (ΓΧ-2). Katalityczne uwodornienie (Pd/C) (D'-2) daje związek o wzorze (Ib').
182 639
Wytwarzanie związku o wzorze (G) Związki o wzorze (G):
O o (G) są związkami pośrednimi do wytwarzania związków o wzorze (I) i wytwarza się je jak przedstawiono poniżej na schemacie reakcji 6. Związki o wzorze (G) wytwarza się w sposób pokazany na schemacie reakcji 5.
Schemat reakcji 5
(G)
182 639
Substraty>
Związki o wzorze (Ga) i kwas tiooctowy sądostępne w handlu, np., z TCI America Organie Chemicals i The Aldrich Company, odpowiednio.
Związek o wzorze (Gb) - Związek o wzorze (Ga) hydrolizuje się z równomolową ilością zasady, np., wodorotlenku potasu, z wytworzeniem związku o wzorze (Gb).
Związek o wzorze (Gc) - Związek o wzorze (Gb) poddaje się deprotonowaniu w warunkach zasadowych, np., w obecności trietyloaminy, w temperaturze 0-5°Ć (korzystnie w temperaturze 0°C) i następnie poddaje się reakcji z formaldehydem, następnie działaniu wodnego roztworu zasady, korzystnie węglanu potasu, z wytworzeniem związku o wzorze (Gc), który wydziela się z mieszaniny reakcyjnej procedurami standardowego wydzielania.
Związek o wzorze (Gd) - Związek o wzorze (Gc) hydrolizuje się w warunkach zasadowych, korzystnie w obecności wodorotlenku litu, z wytworzeniem związku o wzorze (Gd).
Związek o wzorze (G) - Związek o wzorze (Gd) poddaje się reakcji z nadmiarem molowym kwasu tiooctowego w temperaturze 90-100°C (korzystnie w temperaturze 95°C) w obojętnej atmosferze. Związek o wzorze (G) wydziela się następnie z mieszaniny reakcje standardowymi technikami wydzielania, np., metodą ekstrakcji i odparowania.
Wytwarzanie związków o wzorach (If) i (Ig)
Związki o wzorach (If) i (Ig) reprezentujące podrodząje związku o wzorze I, w którym podstawnik R1 zawiera siarkę, wytwarza się kolejno w sposób opisany na schemacie reakcji 6. W związkach o wzorze (If), R1 oznacza acetylotio. W związkach o wzorze (Ig), R1 oznacza merkaptyl.
182 639
Związek o wzorze (If)
Związek o wzorze (G) sprzęga się ze związkiem o wzorze (D) w standardowych warunkach sprzęgania amidów z wytworzeniem związku o wzorze (If). Np., do roztworu związku o wzorze (G) i HOBT w aprotonowym rozpuszczalniku, korzystnie DMF, dodaje się nadmiar molowy EDCI. Następnie dodaje się związek o wzorze (D) i powstałą mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Powstały związek o wzorze (If) wydziela się następnie z mieszaniny reakcyjnej technikami standardowego wydzielania, np., przez odparowanie rozpuszczalnika, ekstrakcję, i chromatografię rzutową.
Związek o wzorze (Ig) - Związek o wzorze (If) hydrolizuje się w warunkach zasadowych, korzystnie w protonowym rozpuszczalniku takim jak metanol w obecności wodorotlenku amonu, z wytworzeniem związku o wzorze (Ig).
Wytwarzanie związku o wzorze (Ih)
Związki o wzorze (Ih) sąpodrodzajem związków o wzorze (I), gdzie R1 oznacza N-hydroksyformyloamino, i wytwarza się je w sposób pokazany na schemacie reakcji 7.
Schemat reakcji 7
(P-6)
182 639
Substraty
Związek zilustrowany wzorem (Fb*) można wytworzyć analogicznie do wytwarzania związku o wzorze (Fb/) w sposób opisany na schemacie reakcji 3A, zastępując związek o wzorze (Fa') odpowiednim związkiem allilowym, w którym R2 oznacza prop-2-enyl.
Związek o wzorze (P-1) - Związek o wzorze (Fb*) hydroksym ety luje się przez inkubację z tetrachlorkiem tytanu przy zmniejszonej temperaturze, korzystnie 0°C, w warunkach zasadowych przez 1 do 3 godzin, korzystnie godzinę, następnie dodaje się S-trioksan i tetrachlorek tytanu z inkubacją w temperaturze 0°C przez 3 do 5 godzin, korzystnie 4 godziny. Związek o wzorze (P-l) wydziela się następnie standardowymi sposobami, np., metodą ekstrakcji i kolumnowej chromatografii.
Związek o wzorze (P-2) - Związek o wzorze (P-l) poddaje się reakcji z nadmiarem molowym O-benzylohydroksyaminy i trimetyloglinu przy zmniejszonej temperaturze, korzystnie 0°C. Reakcja przebiega z mieszaniem przez 5 do 7 godzin, korzystnie 6 godzin, w temperaturze 0°C pod argonem. Powstały związek o wzorze (P-2) wydziela się standardowymi procedurami.
Związek o wzorze (P-3) - nadmiar chlorku mezylu poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (P-2) w pirydynie w temperaturze 0°C przez kilka godzin, korzystnie 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochładza się na lodzie, ekstrahuje organicznym rozpuszczalnikiem, i zatęża. Zatężony ekstrakt ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach zasadowych przez kilka godzin, korzystnie 3 godziny, otrzymując azetydynon o wzorze (P-3), który oczyszcza się standardowymi procedurami.
Związek o wzorze (P-4) - Związek o wzorze (P-3) poddaje się reakcji z żądaną chlorowcowaną grupą R2 (np., halogenkiem arylu lub heteroarylu, korzystnie bromkiem lub jodkiem) w obojętnym rozpuszczalniku w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, i palladowego katalizatora, korzystnie powstałego z octanu palladu (II) i około 2 molowych równoważników tri-o-tołilofosfmy. Po ogrzaniu mieszaniny reakcyjnej przez 15 do 20 godzin, korzystnie 18 godzin w temperaturze 1ÓO°C odpowiednimi związek o wzorze (P-4) wydziela się i oczyszcza standardowymi procedurami.
Związek o wzorze (P-5) - Rozcinanie azetydynonowego pierścienia związku o wzorze (P-4) prowadzi się w warunkach zasadowych w temperaturze pokojowej przez 1 do 3 godzin, korzystnie godzinę. Powstały związek ekstrahuje się organicznym rozpuszczalnikiem, zatęża, rozpuszcza w rozpuszczalniku zawierającym zasadę (np., pirydynę), i karboksylowano bezwodnikiem mrówkowym przy zmniejszonej temperaturze, korzystnie 0°C, przez 30 minut, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (P-5), który wydziela się standardowymi procedurami.
Związek o wzorze (P-6) - Związek o wzorze (P-5) sprzęga się ze związkiem o wzorze (IX) w standardowych warunkach sprzęgania amidów z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (P-6), który wydziela się standardowymi procedurami.
Związek o wzorze (Ih) - Katalityczne uwodornienie związku o wzorze (P-6) z Pd/C, następnie usunięcie katalizatora przez filtrację daje odpowiedni związek o wzorze (Ih).
Wytwarzanie soli
Ponadto, wszystkie związki o wzorze (I) istniejące jako wolne kwasy lub wolne zasady można przekształcać w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole działając odpowiednio właściwymi nieorganicznymi lub organicznymi zasadami lub właściwymi nieorganicznymi lub organicznymi zasadami lub właściwymi nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Sole spośród związków o wzorze (I) można także przekształcać w wolne kwasy lub wolne zasady lub w inną sól. Np., związek o wzorze (I) mający rodnik kwasu karboksylowego można przekształcić w karboksylan dodatkiem 1 równoważnika NaOH lub KOH w alkoholowym rozpuszczalniku, następnie odparowanie rozpuszczalnika. Związek o wzorze (I) w postaci wolnej zasady można przekształcić w chlorek, np., dodatkiem 1 równoważnika HC1 w organicznym rozpuszczalniku, a następnie zatężenie.
182 639
Korzystna synteza i końcowe etapy
W podsumowaniu, związki o wzorze (I) wytwarza się przez:
(A) zetknięcie związku o wzorze (D)
w którym R1 oznacza alkoksykarbonyl, aralkoksykarbonyl, arylo- lub heteroarylotiometylofosfinoil, lub acetylotio; w obecności zasady i reagentu sprzęgania amidowego z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (I); lub (B) katalityczne uwodornienie odpowiedniego związku, w którym X i R2 razem oznaczają ewentualnie podstawiony arylem lub heteroarylem alkenyl; lub (C) poddanie związku o wzorze (I), gdzie R1 oznacza alkoksykarbonyl lub aralkoksykarbonyl, łagodnie kwasowym warunkom z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza karboksyl; lub (D) zetknięcie związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza karboksyl, z O-benzylohydroksylamiąz wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza benzyloksykarbamoil; lub (E) katalityczne uwodornienie związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza benzyloksykarbamoil, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza hydroksykarbamoil; lub (F) zetknięcie związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza karboksyl, z hydroksylaminąz wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (Γ), w którym R1 oznacza hydroksykarbamoil; lub (G) katalityczne uwodornienie związku o wzorze
w którym BnO oznacza benzyloksyl, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza N-hydroksy formy lamino; lub
182 639 (H) potraktowanie związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza acetylotio, wodorotlenkiem amonu w protonowym rozpuszczalniku z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza merkaptyl.
Korzystny sposób wytwarzania związków o wzorze (I), w których R1 oznacza N-hydroksyformylamino, obejmuje przekształcenie związku o wzorze (P-4)
(P-4) w którym R oznacza aryl lub heteroaryl, metodą zasadowej hydrolizy, następnie formy lo wania z wytworzeniem związku o wzorze (P-5)
O o (P-5) reakcji związku o wzorze (P-5) ze związkiem o wzorze (D) z wytworzeniem związku o wzorze (P-6)
(P-6) i katalityczne uwodornienie związku o wzorze (P-6).
Związki wytworzone w powyżej opisanym procesie można zidentyfikować dzięki obecności wykrywalnej ilości jednego lub kilku związków o wzorach (P-3), (P-4) lub (P-6). Chociaż dobrze wiadomo, że farmaceutyki muszą spełniać normy farmakopei przed zatwardzeniem i/lub sprzedażą, i że syntetyczne reagenty (takie jak O-benzylohydroksylamina) lub prekursory (takie jak (P-3), (P-4), lub (P-6) nie powinny przekraczać ilości opisywanych normami farmakopei, końcowe związki wytworzone w tym procesie mogą zawierać niewielkie, lecz wykrywalne ilości takich materiałów, np. w ilościach w zakresie 50 ppm lub mniejszych. Takie ilości (P-3)
182 639 można wykryć, np., metodą GC-MS, lub ilości (P-4) można wykryć, np., metodą HPLC-MS lub metodą HPLC z detekcją fluorescencyjną, lub ilości (P-6) można wykryć, np., metodą HPLC z detekcją fluorescencyjną. Ważne jest śledzenie czystości farmaceutycznych związków z badaniem obecności takich materiałów, która to obecność jest dodatkowo ujawniana jako sposób wykrywania stosowania tego sposobu.
Przykłady
Następujące preparatyki i przykłady podano w celu umożliwienia specjaliście lepszego zrozumienia i praktykowania niniejszego wynalazku. Nie należy traktować ich jako ograniczeń zakresu wynalazku, ale po prostu jako jego ilustrację i reprezentację.
Przykład 1. Związki o wzorze (Ea)
IA. Krystaliczny kwas fosfinowy (8,4 g, 0,13 mol) mieszano w czystym ortomrówczanie trietylu (22 ml, 0,20 ml) przez 90 minut w temperaturze pokojowej. Następnie przeniesiono go przez kaniulę do mieszanego roztworu izobutyloakrylanu etylu (8 g, 0,036 mol) i tetrametyloguanidyny (4,5 ml, 0,036 mol) ochłodzonego do 0°C przez 10 minut. Łaźnię lodową usunięto i reakcję mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę rozcieńczono 200 ml eteru dietylowego i roztwór przemyto 1 N HC1 (100 ml), wodą (4 x 100 ml), solanką (100 ml), i osuszono nad siarczanem magnezu. Następnie odparowano na wyparce obrotowej otrzymując 8,15 g estru etylowego kwasu 2-(etoksylo)fosfinoilometylo-4-metylopentanowego jako żółtawo zabarwionego oleju, MS: 349 (M-H20)+.
W podobny sposób wytwarza się następujące związki o wzorze (Ea):
ester etylowy kwasu 2-(etoksylo)fosfinoilomemtylo-5-fenylopentanowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksylo)fosfinoilometylo-4-fenylobutanowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksylo)fosfmoilometylo-3-fenylopropanowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksy)fosfinoilometylo-3-cykloheksylopropanowego; i ester etylowy kwasu 2-((etoksylo)fosfinoilometylo)pentanowego.
Przykład 2. Związek o wzorze (Eb)
2A. Surowy ester etylowy kwasu 2-(etoksylo)fosfmoilometylo-4-metylopentanowego (26 g) rozpuszczono w 600 ml THF/CH2C12 (50/50) i ochłodzono do 0°C. Następnie dodano do roztworu diizopropyloetyloaminę (32 ml) i 90,8 ml bis(trimetylosililo)acetamidu i powstałą mieszaninę mieszano przez 20 minut, następnie dodano paraformaldehyd (5,5 g). Roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i ogrzano w temperaturze 37°C przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, i powstały olej rozpuszczono w 200 ml octanu etylu. Roztwór przemyto 50 ml IN HC1 (2x), 50 ml solanki (2x), osuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano z wytworzeniem 19,3 g estru etylowego kwasu 2-(etoksylo) (hydroksymetylo)fosfinoilometylo-4-metylopentanowego jako żółtawego oleju, MS: 281,2 (MH+).
2B. W podobny sposób wytwarza się następujące związki o wzorze (Eb):
ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (hydroksymetylo)fosfinoilometylo-5-fenylopentanowego; ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (hydroksymetylo)fosfinoilometylo-4-fenylobutanowego; ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (hydroksymetylo)fosfmoilometylo-3-fenylopropanowego; ester etylowy kwasu 2-(etoksy) 0tydroksymetylo)fosfinoilometylo-3-cykloheksylopropanowego; i ester etylowy kwasu 2-((etoksy) (hydroksymetylo)fosfinoilometylo)pentanowego.
Przykład 3. Związki o wzorze (Ec)
3A. Ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (hydroksymetylo)-fosfmoilometylo-4-metylopentanowego (5 g) rozpuszczono w 20 ml CH2C12 i ochłodzono do -20°C (dwa zestawy). Do roztworu dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (1,5 ml) i trietyloaminę (3,0 ml). Po 15 minutach łaźnię usunięto i reakcję pozostawiono w temperaturze pokojowej na 3,5 godziny. Każdy roztwór przemyto następnie 10 ml zimnego 2% HC1,10 ml Na HCO3 (nasycony), 10 ml solanki, osuszono MgSO4, przesączono i odparowano z wytworzeniem 12,8 g (połączona wydajność) estru etylowego kwasu 2-(etoksy) (metanosulfonyloksymetylo) fosfinoilometylo-4-metylopentanowego.
3B. W podobny sposób, ale zastępując chlorek metanosulfonylu chlorkiem p-toluenosulfonylu, wytwarza się ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (p-toluenosulfonyloksymetylo)fosfinoilometylo-4-metylopentanowego.
3C. W podobny sposób wytwarza się następujące związki o wzorze (Ec):
ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (metanosulfonyloksymetylo)-fosfinoilometylo-5-fenylopentanowego;
182 639 ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (metanosulfonyloksymetylo)-fosfinoilometylo-4-fenylobutanowgo;
ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (metanosulfonyloksymetylo)-fosfinoilometylo-3-fenylopropanowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (metanosulfonyloksymetylo)fosfmoilometylo-3-cykloheksylopropanowego;
ester etylowy kwasu 2-((etoksy) (metanosulfonyloksymetylo)fosfinoilometylo)pentanowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (p-toluenosulfonyloksymetylo)fosfinoilometylo-5-fenylopentanowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (p-toluenosulfonyloksymetylo)fosfmoilometylo-4-fenylobutanowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (p-toluenosulfonyloksymetylo)fosfmoilometylo-3-fenylopropanowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (p-toluenosulfonyloksymetylo)fosfinoilometylo-3-cykloheksylopropanowego; i ester etylowy kwasu 2-((etoksy) (p-toluenosulfonyloksymetylo)fosfmoilometylo)pentanowego.
Przykład 4. Związki o wzorze (Ee)
4A. Wodorek sodu (1,52 g, (60%)) i 2-chinolinotiol (6 g) mieszano razem w temperaturze 0°C w 50 ml DMF. Po zakończeniu początkowego wydzielania H2 mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono następnie do 0°C i dodano przez kaniulę ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (metanosulfonyloksymetylo)fosfinoilometylo-4metylopentanowego (12,8 g) w 10 ml DMF i powstałą mieszaninę mieszano następnie przez 18 godzin, powoli ogrzewając do temperatury pokojowej. DMF odparowano, pozostałość rozpuszczono w 50 ml octanu etylu i przemyto 50 ml H2O (2x), solanką (50 ml), osuszono MgSO4 i odparowano do żółtego ciała półstałego. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej z użyciem 10% octanu etylu/heksanu do 80% octanu etylu/heksanu do elucji dało 10 g estru etylowego kwasu 2-(etoksy) (chinolin-2-ylotiometylo)-fosfinoilo-metylo-4-metylopentanowego (Rf0,35 80% octan etylu/heksan, MS: 424,1 (MH+).
4B. W podobny sposób, ale zastępując 2-chinolinotiol 1-naftalenotiolem, 2-naftalenotiolem lub tiofenolem wytwarza się następujące związki o wzorze (Ee):
ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (naft-1 -ylotiometylo)fosfinoilometylo-4-metylopentanowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (naft-2-ylotiometylo)fosfinoilometylo-4-metylopentanowego; i ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (fenylotiomemtylo)fosfinoilometylo-4-metylopentanowego.
4C. W podobny sposób wytwarza się następujące związki o wzorze (Ee):
ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (chinolin-2-ylotiometylo)fosfinoilometylo-5-fenylopentanowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (chinolin-2-ylotiometylo)fosfinoilometylo-4-fenylobutanowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (chinolin-2-ylotiometylo)fosfinoilometylo-3-fenylopropanowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (chinolin-2-ylotiometylo)fosfinoilometylo-3-cykloheksylopropanowego;
ester etylowy kwasu 2-((etoksy) (chinolin-2-ylotiometylo)fosfinoilometylo)pentanowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (naft-1 -ylotiometylo)fosfinoilometylo-5-fenylopentanowego; ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (naft-l-ylotiometylo)fosfinoilometylo-4-fenylobutanowego; ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (naft-1 -ylotiometylo)fosfinoilometylo-3-fenylopropanowego; ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (naft-1-ylotiometylo)fosfinoilometylo-3-cykloheksylopropanowego;
ester etylowy kwasu 2-((etoksy) (naft-l-ylotiometylo)fosfinoilometylo)pentanowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (naft-2-ylotiometylo)fosfinoilometylo-5 -fenylopentanowego;
ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (naft-2-ylotiometylo)fosfinoilometylo-4-fenylobutanowego;
182 639 ester etylowy kwasu 2-(etoksy)(naft-2-ylotiometylo)fosfinoilometylo-3 -fenylopropa nowego; ester etylowy kwasu 2-(etoksyXnaft-2-ylotiometylo)fosfinoilometylo-3-cykloheksylopropa nowego; ester etylowy kwasu 2-((etoksy) (nafit-2-ylotiometylo)fosfinoilometylo)pentanowego; ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (fenylotiometylo)fosfinoilometylo-5-fenylopentanowego; ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (fenylotiometylo)fosfmoilometylo-4-fenylobutanowego; ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (fenylotiometylo)fosfinoilometylo-3-fenylopropanowego; ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (fenylotiometylo)fosfinoilometylo-3-cykloheksylopropanowego; i ester etylowy kwasu 2-((etoksy) (fenylotiometylo)fbsfmoilometylo)pentanowego.
Przykład 5. Zwiąkzi o wzorze (E)
5A. Ester etylowy kwasu 2-(etoksy) (chinolin-2-ylotiometylo)fosfinoilometylo-4-metylopentanowego (4,5 g) rozpuszczono w 100 ml THF i dodano 12,5 ml 2N NaOH wraz z dostateczną ilością metanolu, aby roztwór był jednorodny. Po 18 godzinach THF odparowano, pozostałość rozcieńczono 50 ml H2O i przemyto 50 ml octanu etylu. Fazę wodną zakwaszono następnie do pH 4, i produkt ekstrahowano 50 ml octnau etylu (2x). Octan etylu przemyto 20 ml solanką, osuszono MgSO4 i odparowano z wytworzeniem 3,8 g kwasu 2-(hydroksy) (chinolin-2-ylotiometylo)fosfinoilometylo-4-metylopentanowego jako żółtego oleju, MS: 368 (MH+).
5B. W podobny sposób wytwarza się następujące związki o wzorze (E):
kwas 2-(hydroksy) (naft-1 -ylotiometylo)fosfmoilometylo-4-metylopentanowego;
kwas 2-(hydroksy) (naft-2-ylotiometylo)fosfmoilometylo-4-metylopentanowy; i kwas 2-(hydroksy) (fenylotiometylo)fosfinoilometylo-4-metylopentanowy.
5C. W podobny sposób wytwarza się njastępujące związki o wzorze (E):
kwas 2-(hydroksy) (chinolin-2-ylotiometylo)fosfmoilometylo-5-fenylopentanowy;
kwas 2-(hydroksy) (chinolin-2-ylotiometylo)fosfinoilometylo-4-fenylobutanowy;
kwas 2-(hydroksy) (chinolin-2-ylotiometylo)fosfmoilometylo-3-fenylopropanowy;
kwas 2-(hydroksy) (chinolin-2-ylotiometylo)fosfinoilometylo-3 -cykloheksylopropanowy;
kwas 2-((hydroksy) (chinolin-2-ylotiometylo)fosfmoilometylo)pentanowy;
kwas 2-(hydroksy) (naft-1 -ylotiometylo)fosfinoilometylo-5-fenylopentanowy;
kwas 2-(hydroksy) (naft- l-ylotiometylo)fosfinoilometylo-4-fenylobutanowy;
kwas 2-(hydroksy) (naft-1 -ylotiometylo)fosfinoilometylo-3-fenylopropanowy;
kwas 2-(hydroksy) (naft-1 -ylotiometylo)fosfmoilometylo-3-cykloheksylopropanowy;
kwas 2-((hydroksy) (naft-l-ylotiometylo)fosfinoilometylo)pentanowy;
kwas 2-(hydroksy) (naft-2-ylotiometylo)fosfinoilometylo-5-fenylopentanowy;
kwas 2-(hydroksy) (naft-2-ylotiometylo)fosfmoilometylo-4-fenylobutanowy;
kwas 2-(hydroksy) (naft-2-ylotiometylo)fosfinoilometylo-3-fenylopropanowy;
kwas 2-(hydroksy) (naft-2-ylotiometylo)fosfinoilometylo-3-cykloheksylopropanowy;
kwas 2-((hydroksy) (naft-2-ylotiometylo)fosfinoilometylo)pentanowy;
kwas 2-(hydroksy) (fenylotiometylo)fosfinoilometylo-5 -fenylopentanowy;
kwas 2-(hydroksy) (fenylotiometylo)fosfinoilometylo-4-fenylobutanowy;
kwas 2-(hydroksy) (fenylotiometylo)fosfmoilometylo-3-fenylopropanowy;
kwas 2-(hydroksy) (fenylotiometylo)fosfinoilometylo-3-cykloheksylopropanowy; i kwas 2-((hydroksy) (fenylotiometylo)fosfinoilometylo)pentanowy.
Przykład 6. Rozdzielanie związku o wzorze (E)
Kwas 2-(hydroksy) (chinolin-2-ylotiometylo)fosfinoilo-metylo-4-metylopentanowy (5,3 g) rozpuszczono w 50 ml ciepłego etanolu (absolutny) i dodano 4,2 g (-)-cynchonidyny. Po 30 minutach w temperaturze pokojowej sól zaczęła się wytrącać. Kolbę przykryto folią i odstawiono na 2 dni. Sól odsączono próżniowo i przesącz odparowano do żółtej piany. Sól i przesącz rozpuszczono każde w 100 ml octanu etylu i przemyto kolejno 1% HC1 w celu usunięcia cynchonidyny utrzymując pH powyżej 4. Oba roztwory osuszono nad MgSO4 i odparowano z wytworzeniem 2,4 g pojedynczego stereoizomeru, [a]24D=+10,68° (9,73 mg w metanolu (2 ml)) i 2,5 g drugiego pojedynczego stereoizomeru, [a]24D = -8,70° (9,88 mg w metanolu (2 ml)).
182 639
Przykład 7. Związki o wzorze (B).
7A. Do zimnej (0°C) zawiesiny chlorku 4-acetamido-benzenosulfonylu (4,0 g, 17 mmol) w CH2CI2 (40 ml) dodano pirydynę (1,7 ml, 20 mmol) i DMAP (209 mg, 1,7 mmol) (powstał przejrzysty roztwór). Bezwodną metyloaminę barbotowano do roztworu przez godzinę w temperaturze 0°C i następnie roztwór mieszano w temperaturze 25°C przez 2 godziny. Roztwór ekstrahowano 1 M NaOH (3x15 ml) i połączone ekstrakty zakwaszono do pH 6 w temperaturze 0°C 3 M HCL Produkt, który wytrącił się jako białe kłaczki kryształów, przesączono i przemyto zimną wodą z wytworzeniem 3,2 g (82%) 4-acetamido-N-metylobenzenosulfonamidu: 'H NMR (300 MHz, MeOH) δ 2,35 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 7,96 (s, 4H).
7B. Mieszaninę 4-acetamido-N-metylobenzenosulfonamidu (3,2 g, 14 mmol) i 100 ml 1 M HC1 ogrzewano w temperaturze wrzenia pod argonem przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do 25°C dodano CH2CI2 (10 ml) i fazę wodną zobojętniono 1 M NaOH w temperaturze 0°C. Fazę wodną oddzielono i ekstrahowano CH2CI2 (2 x 25 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (10 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono z wytworzeniem 1,5 g (58%) związku o wzorze (B), w którym R5 oznacza N-metylosulfonamid, jako bezbarwne ciało stałe: 'HNMR (300 MHz, MeOH) δ 2,46 (s, 3H), 6,67-6,72 (część ΑΑ'ΑΑ’ΧΧ1, 2H), 7,48-7,52 (część XX‘AA1 XX1, 2H).
Przykład 8. Związki o wzorze (C).
8A. Do zimnego (0°C) roztworu N-t-butoksykarbonylo-L-leucyny (1,4 g, 6,3 mmol) i HOBT (1,5 g, 9,8 mmol) w DMF (30 ml) dodano EDCI (2,5 g, 14 mmol) porcjami. Po wymieszaniu przez godzinę w temperaturze 0°C, powstały roztwór potraktowano 4-aminobenzoesanem metylu (1,09 ml, 6,8 mmol) i DMAP (0,32 g, 2,6 mmol). Po wymieszaniu przez 24 godziny w temperaturze 25°C, DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 i przemyto nasyconym roztworem NaHCOa, 1 M HC1 (dwukrotnie) i solanką. Suszenie nad Na2SO4 i zatężanie pod zmniejszonym ciśnieniem dało surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na S1O2 (eluent 20% octan etylu/heksany). Otrzymano 1,0 g (85%) N-t-butoksykarbonylo-L-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamidu jako pieniste ciało stałe, MS (FAB) 363 (M-H) .
8B. W podobny sposób wytworzono następujące związki o wzorze (C): N-t-butoksykarbonylo-L-tryptofano-N'-fenylometylokarboksamid;
N-t-butoksykarbonylo-L-tryptofano-N'-fenylokarboksamid;
N-t-butoksykarbonylo-L-tryptofano-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid; N-t-butoksykarbonylo-L-tryptofano-N'-(4-etoksykarbonylofenylo)karboksamid;
N-t-butoksykarbonylo-L-leucyno-N'-(4-(N''-metyloaminosulfonylo)fenylo)karboksamid; N-t-butoksykarbonylo-L-alanino-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid;
N-t-butoksykarbonylo-L-metionino-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid; N-t-butoksykarbonylo-L-leucyno-N'-(3-etoksykarbonylofenylo)karboksamid;
N-t-butoksykarbonylo-L-leucyno-N'-(2-metoksykarbonylofenylo)karboksamid;
N-t-butoksykarbonylo-L-leucyno-N'-(4-(l-metyloetyloksy)karbonylo)fenylo)karboksamid; N-t-butoksykarbonylo-3-leucyno-N'-(aminosulfonylo)fenylo)karboksamid;
N-t-butoksykarbonylo-L-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylometylofenylo)karboksamid; N-t-butoksykarbonylo-L-pirydyn-3-yloalanino-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid; N-t-butoksykarbonylo-L-cykloheksyloglicyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid; N-t-butoksykarbonylo-L-izoleucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid;
N-t-butoksykarbonylo-L-O-benzylotreonino-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid; N-t-butoksykarbonylo-L-t-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid;
N-t-butoksykarbonylo-L-leucyno-N ’-(4-cyj anofenylo)karboksamid;
N-t-butoksykarbonylo-L-leucyno-N'-(4-(N-(2-dimetyloaminoetylokarbamoilo)karboksamid; i N-t-butoksykarbonylo-L-leucyno-N'-(4-(N''-(3-dimetyloaminopropylo)karbamoilo)fenylo)karboksamid.
8C. W podobny sposób wytwarza się następujące związki o wzorze (C): N-t-butoksykarbonylo-L-tryptofano-N'-(4-nitrofenylo)karboksamid;
N-t-butoksykarbonylo-L-tryptofano-N'-(4-aminofenylo)karboksamid;
N-t-butoksykarbonylo-L-leucyno-N'-(4-metylosulfonylofenylo)karboksamid;
182 639
N-t-butoksykarbonylo-L-leucyno-N'-(4-etylosulfonylofenylo)karboksamid; i N-t-butoksykarbonylo-L-leucyno-N'-(4-tetrazoilofenyIo)karboksamid.
Przykład 9. Związki o wzorze (D).
9A. Do zimnego (0°C) roztworu N-t-butoksykarbonylo-L-leucyno-N'-fenylokarboksamidu (3,4 g, 11 mmol) w suchym CH2CI2 (10 ml) dodano TFA (2 ml). Roztwór mieszano w temperaturze 25°C przez 6 godzin i zatężono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy CH2CI2 i H2O i warstwę wodną zalkalizowano w temperaturze 0°C nasyconym roztworem K2CO3. Fazę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano trzy razy CH2CI2. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i osuszono nad Na2SO4. Zatężanie dało L-leucyno-N'-fenylokarboksamid.
9B. W podobny sposób wytwarza się następujące związki: L-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid; L-tryptofano-N'-fenylometylokarboksamid;
L-tryptofano-N '-fenylokarboksamid;
L-tryptofano-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid;
L-tryptofano-N'-(4-etoksykarbonylofenylo)karboksamid;
L-leucyno-N'-(4-(N''-metyloaminosulfonylo)fenylo)karboksamid; L-alaninno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid;
L-metioninno-Ń'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid;
L-leucyno-N'-(3-etoksykarbonylofenylo)karboksamid; L-leucyno-N'-(2-metoksykarbonylofenylo)karboksamid;
L-leucyno-N'-(4-( 1 -etyloetyloksy)karbonylo)fenylo)karboksamid; L-leucyno-N'-(aminosulfonylo)fenylo)karboksamid;
L-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylometylofenylo)karboksamid; L-pirydyn-3-yloalanino-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid; L-spirocyklopentyloglicyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid; L-cykloheksyloglicyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid;
L-izoleucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid;
L-O-benzylotreonino-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid; L-t-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid;
L-leucyno-N'-(4-cyjanofenylo)karboksamid;
L-leucyno-N'-(4-(N''-(2-dimetyloaminoetylo)karbamoilo)fenylo)karboksamid; i L-leucyno-N'-(4-(N-(3-dimetyloaminopropylo)karbamoilo)fenylo)karboksamid.
9C. W podobny sposób wytwarza się następujące związki o wzorze (D): L-tryptofano-N'-(4-nitrofenylo)karboksamid;
L-tryptofano-N'-(4-aminofenylo)karboksamid;
L-leucyno-N'-(4-metylosulfonylofenylo)karboksamid; L-leucyno-N'-(4-etylosulfonylofenylo)karboksamid; i L-leucyno-N'-(4-tetrazoilofenylo)karboksamid.
Przykład 10. Związki o wzorze (la).
10A. Do zimnego (0°Ć) roztworu kwasu 2-(hydroksy) (chinolin-2-ylotiometylo)-fosfinoilometylo-4-metylopentanowego (0,20 g, 0,54 mmol) w THF (6 ml) dodano l,l'-karbonylodiimidazolu (0,12 g, 0,7 mmol). Mieszaninę mieszano przez 75 minut w temperaturze 0°C i następnie potraktowano L-tryptofano-N'-(4-etoksykarbonylofenylo)karboksamidem (0,22 g, 0,62 mmol) i mieszano w temperaturze 25°C przez 15 godzin. THF odparowano i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (60 ml). Roztwór przemyto H2O (10 ml), solanką (10 ml) i osuszono nad MgSO4. Zatężanie i HPLC z odwróconymi fazami z użyciem gradientu acetonitrylu i 50 mM buforu NH4OAC dało 30 mg N-2-(hydroksy) (chinolin-2-ylotiometylo)-fosfmoilometylo-4-metylopentanoilo-L-tryptofano-N'-(4-etoksykarbonylofenylo)karboksamidu jako białawe ciało stałe, MS (FAB) 701 (M-H)+ (mieszanina diastereoizomerów).
10B. W podobny sposób wytwarza się następujące związki o wzorze (la): N-2-(hydroksy) (chinolin-2-ylotiometylo)-fosfmoilometylo-4-metylopentanoilo)-L-tryptofano-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid, MS (FAB) 687 (M+H)+;
182 639
N-2-(hydroksy) (chinolin-2-ylotiometylo)-fosfmoilometylo-4-metylopentanoilo)-L-alanmoN'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid,
MS (FAB) 572 (M+H)+;
N-2-(hydroksy) (chinolin-2-ylotiometylo)-fosfmoilometylo-4-metylopentanoilo)-L-metionino-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid,
MS (FAB) 632 (M+H)+;
N-2-(hydroksy) (chinolin-2-ylotiometylo)-fosfmoilometylo-4-metylopentanoilo)-L-leucynoN'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid,
MS (FAB) 614 (M+H)+;
N-2-(hydroksy) (chinolin-2-ylotiometylo)-fosfinoilometylo-4-metylopentanoilo)-L-leucynoN'-(3-etoksykarbonylofenylo)karboksamid, 3HNMR (300 MHz, MeOH) δ 0,73-1,01 (m, 12H), 1,28-2,00 (m, 14H), 2,4-2,61 (m, 2H), 4,27-4,45 (m, 3H), 7,23-7,44 (m, 3H), 7,65-7,98 (m, 6H), 8,29 (s, 0,5H), 8,50 (s, 0,5H);
N-2-(hydroksy) (chinolin-2-ylotiometylo)-fosfmoilometylo-4-metylopentanoilo)-L-leucynoN'- (2-metoksykarbony lofeny lo)karboksamid, ‘H NMR (300 MHz, MeOH) δ 0,78-0,99 (m, 13H), 1,3-2,4 (m, 7H), 2,90-3,05 (m, 1H), 3,53,75 (m, 2H), 3,89, 3,90, 3,94 (3s, 3H łącznie), 4,35-3,50 (m, 1H), 7,05-8,10 (m, 11H), 8,32, 8,55, 8,60 (3d, J = 8,7, 1H);
N-2-(hydroksy) (chinolin-2-ylotiometylo)-fosfinoilometylo-4-metylopentanoilo)-L-leucynoN'-(4-( 1,1 -dimetyloetoksykarbonylofenylo)karboksamid,
MS (FAB) 642 (MH)+;
N-2-(hydroksy) (chinolin-2-ylotiometylo)-fosfmoilometylo-4-metylopentanoilo)-L-leucynoN'-(4-aminosulfonylofenylo)karboksamid, ‘H NMR (300 MHz, MeOH) δ 0,76 (d, J = 6,5, 3H), 0,81 (d, J = 6,5, 3H), 0,85-1,1 (m, 7H), 1,2-2,1 (m, 7H), 2,92-2,95 (m, 1H), 3,45-3,70 (m, 2H), 4,35-4,45 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,7, 1H), 7,45 (t, J = 8,7, 1H), 7,68 (t, J = 8,7, 1H), 7,7-7,8 (m, 3H), 7,87 (d, J = 8,7, 1H), 7,95-8,1 (m, 3H);
N-2-(hydroksy) (chinolin-2-ylotiometylo)-fosfinoilometylo-4-metylopentanoilo)-L-leucynoN'-(4-metoksykarbonylometylofenylo)karboksamid,
MS (FAB) 628 (MH)\
10C. Roztwór N-2-(hydroksy) (chinolin-2-ylotiometylo)-fosfinoilometylo-4-metylopentanoilo)-L-tryptofano-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamidu w THF (2 ml) i 1 M NaOH (1 ml) mieszano przez 24 godziny w temperaturze 25°C. Organiczne rozpuszczalniki odparowano i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu/HzO. Fazę wodną zakwaszono 1 M HC1 i oddzieloną fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką osuszono (MgSO4) i zatężono do 27 mg N-2-(hydroksy) (chinolin-2-ylotiometylo)-fosfinoilometylo-4-metylopentanoilo)-L-tryptofano-N'-(4-karboksyfenylo)karboksamidu jako żółtego proszku.
10D. W podobny sposób, ale rozpoczynając od N-2-(hydroksy) (chinolin-2-ylotiometylo)-fosfinoilometylo-4-metylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-metoksy-karbonylofenylo)karboksamidu (30 mg, 0,048 mmol) otrzymano 10 mg N-2-(hydroksy) (chinolin-2-ylotiometylo)-fosfinoilometylo-4-metylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-karboksyfenylo)karboksamidu jako ciała półstałego po utarciu z octanem etylu;
*H NMR (300 MHz, MeOH) δ 0,81-1,02 (m, 12H), 1,1-2,3 (m, 10H), 2,82-3,00 (Μ, 1H), 3,49, 3,56 (2s, 2H), 3,5-3,8 (m, 2H), 4,45-4,55 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,2,1H), 7,19 (d, J = 8,2, 1H), 7,45 (t, J = 8,2,1H), 7,45-7,6 (m, 3H), 7,65-7,80 (m, 1H), 7,82-7,98 (m, 2H), 8,10-8,20 (m, 1H).
Przykład 11. Związki o wzorze (Fa).
A. Do kwasu 4-metylopentanowego (25 g, 0,215 mmol) w 25°C łaźni wodnej, powoli dodano chlorek tionylu (20,4 ml, 1,3 g). Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C pod argonem przez 3 godziny (do zakończenia wydzielania gazu). Surową mieszaninę reakcyjną destylowano pod ciśnieniem atmosferycznym otrzymując chlorek 4-metylopentanoilu (25,3 g, 87,3%), temperatura wrzenia 143°Ć.
182 639
11Β. W podobny sposób, ale zastępując kwas 4-metylopentanowy kwasem 5-fenylopentanowym (5 g), wytworzono chlorek 5-fenylopentanoilu (4,4 g) jako bezbarwną ciecz, temperatura wrzenia 91-93°C.
Przykład 12. Związki o wzorze (Fb).
12A. Do zawiesiny 60% NaH (836 mg, 1,5 równoważnika) w toluenie (200 ml) w temperaturze pokojowej pod argonem dodano porcjami L-(+)-2,10-kamforosultam (3,0 g, 13,9 mmol). Mieszaninę mieszano energicznie w temperaturze pokojowej przez godzinę. Następnie ostrożnie dodano kroplami chlorek 4-metylopentanoilu do roztworu w temperaturze 0°Ć. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, reakcję zatrzymano 10 ml wody i dodano 70 ml eteru. Mieszaninę reakcyjną najpierw przemyto 0,5 N HC1 (2 x 50 ml), następnie 5% K2CO3 (3 x 50 ml) i na koniec solanką (1 x 50 ml). Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano do suchej masy. Oczyszczanie metodą kolumnowej chromatografii (1:6 octan etylu/eter naftowy jako eluent) dało Ν-4-metylopentanoiloL-(+)-2,l 0-kamforosultam (3,39 g, 78%).
12B. W podobny sposób, ale zastępując chlorek 4-metylopentanoilu właściwym chlorkiem wytworzono następujące związki o wzorze (Fb):
N-3-fenylopropanoilo-L-(+)-2,l 0-kamforosultam, MS: 347 (M+); N-5-fenylopropanoilo-L-(+)-2,l 0-kamforosultam, MS: 375 (Mj; N-pentanoilo-L-(+)-2,l0-kamforosultam, MS: 300 (M+H)+.
Przykład 13. Związki o wzorze (Fc).
13A. Do roztworu N-4-metylopentanoilo-L-(+)-2,10-kamforosultamu (3,39 g, 10,8 mmol) w 75 ml suchego THF w temperaturze -78°C pod argonem dodano NaN(TMS)2 (1,0 M w THF, 11,34 ml, 1,05 równoważnika) kroplami w czasie pięciu minut. Po wymieszaniu w temperaturze -78°Ć przez godzinę dodano do mieszaniny heksametylofosforamid (5 ml), następnie bromooctan t-butylu (5,2 ml, 3 równoważniki), następnie dodano 400 mg jodku tetra-nbutyloamoniowego w jednej porcji. Powstały roztwór trzymano w temperaturze -78°C pod argonem przez noc. Następnego ranka reakcję zatrzymano wodą (100 ml), a następnie ekstrahowano eterem (3 x 100 ml). Połączone warstwy eterowe przemyto solanką, następnie osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Oczyszczanie metodą kolumnowej chromatografii (5:95 octan etylu/eter naftowy do 10:90 octan etylu/eter naftowy jako eluent) dało N-(4metylo-2-t-butoksykarbonylometylo)pentanoilo-L-(+)-2,l 0-kamforosultam (4 g, 86,5%).
13B. W podobny sposób, ale zastępując N-4-metylopentanoilo-L-(+)-2,l 0-kamforosultam właściwym związkiem o wzorze (Fb), wytworzono następujące związki o wzorze (Fc): N-(3-fenylo-2-t-butoksykarbonylometylo)propanoilo-L-(+)-2,10-kamforosultam, MS: 461 (M^); N-(5-fenylo-2-t-butoksykarbonylometylo)pentanoilo-L-(+)-2,l0-kamforosultam, MS: 490,1 (M+H)+;
N-(2-t-butoksykarbonylometylo)pentanoilo-L-(+)-2,l0-kamforosultam, MS: 414 (M+H)+;
Przykład 14. Związki o wzorze (F).
14A. Do mieszanego roztworu N-(4-metylo-2-t-butoksykarbonylometylo)pentanoilo-L(+)-2,10-kamforosultamu (5,45 g, 12,7 mmol) w 50% wodnym roztworze THF (150 ml) w temperaturze 0°C pod argonem dodano kryształy LiOH:H2O (2,14 g, 4 równoważniki), następnie 30% H2O2 (11,5 ml). Następnie łaźnię lodową usunięto i powstałą emulsje mieszano przez 3 godziny do przejrzystości. Większość THF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C. Następnie dodano CH2CI2 (150 ml) i z mieszaniem 4 N HC1 do pH = 2. Po dodaniu NaCl warstwę wodną ekstrahowano CH2CI2 (3 x 150 ml). CH2CI2 usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C i pozostałość rozpuszczono następnie w octanie etylu (150 ml). Roztwór ekstrahowano następnie 5% K2CO3 (3 x 50 ml) i połączone ekstrakty przemyto eterem (50 ml). Następnie dodano do warstwy wodnej CH2CI2 i z mieszaniem z NaCl warstwę wodną ekstrahowano CH2CI2 (3 x 70 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono z wytworzeniem kwasu (2R)-4-metylo-2-t-butoksykarbonylometylo-pentanowego jako bezbarwnego oleju (2,95 g, wydajność ilościowa).
W podobny sposób, ale zastępując N-(4-metylo-2-t-butoksykarbonylometylo)pentanoilo-L-(+)-2,l 0-kamforosultam właściwym związkiem o wzorze (Fc) wytworzono następujące związki o wzorze (F):
182 639 kwas (2R)-3-fenylo-2-t-butoksykarbonylometylo-propanowy, MS: 265 (M+H)+;
kwas (2R)-5-fenylo-2-t-butoksykarbonylometylo-pentanowy, MS: 293,1 (M+H)+;
kwas (2R)-2-t-butoksykarbonylometylo-pentanowy, bezbarwny olej, 1,09 g).
14C. Kwas (2R)-3-fenylo-2-t-butoksykarbonylometylo-propanowy (55 mg) rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym (20 ml) i dodano PtO2 (25 mg) w kwasie octowym. Następnie zlewkę umieszczono w bombie Parra, odpowietrzono ją i naładowano 100 psi H2. Po mieszaniu przez 3 dni, mieszaninę odsączono pod próżnią przez 1 cm warstwę Celite. Przesącz zatężono następnie do żółtego oleju, kwasu (2R)-3-cykloheksylo-2-t-butoksykarbonylometylo-propanowego (56 mg), MS: 269,5 (M-H).
Przykład 15. Związki o wzorze (Ib).
Do roztworu kwasu 4-metylo-2-t-butoksykarbonylometylopentanowego (0,28 g, 1,2 mmol) w DMF (5 ml) zawierającego HOBT (0,22 g, 1,8 mmol) dodano EDCI (0,31 g, 1,6 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę i następnie potraktowano L-cykloheksyloglicyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamidem (1,2 mmol) i DMAP (27 mg, 0,24 mmol). Mieszanie kontynuowano przez 24 godziny w temperaturze 25°C, a następnie DMF odparowano. Pozostałość rozpuszczono w CH2C12 (20 ml) i roztwór przemyto 1 M HC1 (10 ml), nasyconym NaHCO3 (30 ml), solanką (30 ml) i osuszono nad Na2SO4.
Zatężanie pod zmniejszonym ciśnieniem dało olej, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na SiO2 stosując 20% octan etylu/heksany jako eluent. Otrzymano 0,22 g (22%) N-(4-metylo-2-t-butoksykarbonylometylo-pentanoilo)-L-cykloheksyloglicyno-N'-(4metoksykarbonylofenylo)-karboksamidujako ciała stałego, MS (FAB) 503 (MHj.
Przykład 16. Związki o wzorze (Ic).
16A. Do zimnego (0°C) roztworu N-(4-metylo-2-t-butoksykarbonylometylo-pentanoilo)3-cykloheksyloglicyno-Ń'-(4-metoksykarbonylofenylo)-karboksamidu (70 mg, 0,14 mmol) w CH2C12 (2 ml) dodano TFA (0,5 ml). Po mieszaniu przez 5 godzin w temperaturze 25°C, roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami stosując gradient acetonitrylu i 50 mM buforu NH4OAC z wytworzeniem 44 mg (71%) N-(4-metylo-2-karboksymetylopentanoilo)-3-cykloheksyloglicyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)-karboksamidu jako białego ciała stałego, MS (FAB) 445 (M-H)+.
16B. W podobny sposób wytworzono następujące związki:
N-(4-metylo-2-karboksymetylopentanoilo)-3-izoleucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid, MS (FAB): 419 (M-H)’;
N-(4-metylo-2-karboksymetylopentanoilo)-3-leucyno-N’-(4-metoksylokarbonylofenylo)karboksamid, MS (FAB): 439 (M-H)';
N-(4-metylo-2-karboksymetylopentanoilo)-3-t-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid;
N-(4-metylo-2-karboksymetylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-cyjanofenylo)karboksamid, ’H NMR (300 MHz, MeOH) 0,84-0,99 (m, 12H), 1,15-1,82 (m, 6H), 2,36-2,41 (m, IH), 2,522,65 (m, IH), 2,8-2,95 (m, IH), 4,94-4,54 (m, IH), 7,4-7,9 (m, 4H);
N-(4-metylo-2-karboksymetylopentanoilo)-3-leucyno-N'-(4-aminosulfonylofenylo)karboksamid, ‘HNMR(300 MHz, MeOH) δ 0,85-1,00 (m, 12H), 1,1-1,3 (m, 2H), 1,52-1,85 (m, 4H), 2,31-2,95 (m, 3H), 4,49-4,55 (m, IH), 7,75-7,91 (m, 4H);
N-(4-metylo-2-karboksymetylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-metyloaminosulfbnylofenylo)karboksamid, MS (FAB): 459 (M-H)';
N-(2-karboksymetylopentanoilo)-3-leucyno-N'-(4-metoksylokarbonylofenylo)karboksamid, MS (FAB): 405 (M-H);
N-(3-fenylo-2-karboksymetylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-metoksylo-karbonylofenylo)-karboksamid, MS (FAB): 455 (M+H)+;
N-(3-cykloheksylo-2-karboksymetylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid, MS (FAB): 459 (M-H)’;
N-(4-fenylo-2-karboksymetylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)-karboksamid, MS (FAB): 467 (M-H);
182 639
N-(5-fenylo-2-karboksymetylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)-karboksamid, MS (FAB): 481 (M-H); i
N-(4-metylo-2-karboksymetylopentanoilo}-L-O-benzylotreonino-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid, MS (FAB): 497 (M-H) .
16C. W podobny sposób, ale ucierając surowy produkt z eterem i następnie zlewając eter otrzymano następujące związki jako sole TFA:
N-(4-metylo-2-karboksymetylopentanoilo)-L-pirydyn-3-yloalanino-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)-karboksamid, MS (FAB): 456 (M+H) ;
N-(4-metylo-2-karboksymetylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-(N-(3-dimetyloaminopropylo)karbamoilo)fenylo)karboksamid, MS (FAB): 491 (M+H)+; i
N-(4-metylo-2-karboksymetylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-(N''-(2-dimetyloaminoetylo)karbamoilo)fenylo)karboksamid, MS (FAB): 491 (M+H)+.
16D. Mieszaninę N-(4-metylo-2-t-butoksykarbonylometylopentanoilo)-L-O-benzylotreonino-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamidu (60 mg) i Pd/C w octanie etylu/THF (1:1, 25 ml) uwodorniano przez noc pod ciśnieniem 1 atm. Przesączenie przez celit, zatężenie przesączu i ucieranie pozostałości z eterem/heksanami dało N-(4-metylo-2-t-butoksykarbonylometylopentanoilo)-L-treonino-N'-(4-metoksykarbonylo-fenylo)karboksamid, MS (FAB): 407 (M-H).
16E. Stosując procedurę z części A i zastępując N-(4-metylo-2-t-butoksykarbonylometylo-pentanoilo)-L-cykloheksyloglicyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)-karboksamid następującymi związkami: N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-lizyno-N'-(4-etoksykarbonylo)fenylo)karboksamidem;
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(fenylo)pentanoilo)-L-lizyno-N'-(4-etoksykarbonylo)fenylo)karboksamidem;
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-(Ne-izopropylo)lizyno-N'(4-etoksykarbonylo)fenylo)karboksamidem;
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-4-(fenylo)butanoilo)-L-cykloheksyloglicyno-N'-(4-(N'',N''-dimetyloaminosulfonylo)fenylo)karboksamidem;
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(fenylo)pentanoilo)-L-(N,N-dietyloguanido)lizyno-N'(4-etoksykarbonylo)fenylo)karboksamidem;
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(4-metolotio)fenylo)karboksamidem;
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(3-(2-hydroksyetylo)fenylo)karboksamidem;
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-S-((4-cyjanofenylo)metylo)penicylamino-N'-(fenylo)karboksamidem;
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-cykloheksyloglicyno-N'-(2(4-aminosulfonylo)fenyloetylo)karboksamidem;
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-cykloheksyloglicyno-N'-(3(morfolin-4-ylo)propylo)karboksamidem;
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(4-metyloaminosulfonylo)fenylo)karboksamidem;
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-cykloheksyloglicyno-N'-(4((2-hydroksyetylo)aminosulfonylo)fenylo)karboksamidem;
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-cykloheksyloglicyno-N'-(4(N'',N''-dimetyloaminoetyloaminosulfonylo)fenylo)karboksamidem; i
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(4-((3-(morfolin-4-ylo)propylo)aminosulfbnylo)fenylo)karboksamidem, otrzymano:
N-(2RS)-(N''-formylo-N-hydroksyamino)metylo-4-(metylp)pentanoilo)-L-leucyno-N'-(4(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamid, MS: 434,2 (M-H) 388 (M-HCO-OH);
N-(2R-(N''-hydroksykarbamoilo)metylo-4-(metylo)pentanoilo)-D,L-norwalino-N'-(4-(2-(dimetyloamino)etylo)karbamoilo)fenylo)karboksamid, MS: 478 (M+H)+;
182 639
N-(2R-karboksymetylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-lizyno-N'-(4-etoksykarbonylo)fenylo)karboksamid, MS: 588,3 (M+H)+;
N-(2R-karboksymetylo-5-(fenylo)pentanoilo)-L-lizyno-N'-(4-etoksykarbonylo)fenylo)karboksamid, MS: 512,3 (M+H)+;
N-(2R-karboksymetylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-(N8-izopropylo)lizyno-N'-(4-etoksykarbonylo)fenylo)karboksamid, MS: 630 (M+H)+;
N-(2R-karboksymetylo)-4-(fenylo)butanoilo)-L-cykloheksyloglicyno-N'-(4-(N',N'-dimetyloaminosulfonylo)fenylo)karboksamid, MS: 586 (M+H)+;
N-(2R-karboksymetylo-5-(fenylo)pentanoilo)-L-lizyno-(N,N'-dietyloguanido)lizyno-N'-(4etoksykarbonylo)fenylo)karboksamid, MS: 610,4 (M+H)+;
N-(2R-karboksymetylo)-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(4-metylotio)fenylo)karboksamid, FAB-MS (M+Na)+ obliczone: 569,2450, znalezione: 569,2461;
N-(2R-karboksymetylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(3-(2-hydroksyetylo)fenylo)karboksamid, FAB-MS (M+H)+ obliczone: 545,3015, znalezione: 545,3021;
N-(2R-karboksymetylo)-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-S-((4-cyjanofenylo)metylo)penicylamino-N'-(fenylo)karboksamid, FAB-MS (M+H)+ obliczone: 634,2740, znalezione: 634,2749; N-(2R-karboksymetylo)-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-cykloheksyloglicyno-N'-(2-(4-aminosulfonylo)fenyloetylo)karboksamid, FAB-MS (M+H)+ obliczone: 634,2951, znalezione: 634,2963; N-(2R-karboksymetylo)-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-cykloheksyloglicyno-N'-(3-(morfolin4-ylo)propylo)karboksamid, FAB-MS (M+H)+ obliczone: 578,3594, znalezione: 578,3583; N-(2R-karboksymetylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(4-metyloaminosulfonylo)fenylo)karboksamid, ‘HNMR (300 MHz, aceton-d6) δ 9,73 (br s, IH), 7,91 (d, 2H, J - 9 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,25-7,45 (m, 6H), 7,19 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,48 (d, IH, J = 9 Hz), 2,38-3,00 (m, 9H), 1,43-1,72 (m, 4H), 1,04 (s, 9H);
N-(2R-karboksymetylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-cykloheksyloglicyno-N'-(4-((2-hydroksyetylo)aminosulfonylo)fenylo)karboksamid, FAB-MS (M+Cs)+ obliczone: 782,1876, znalezione: 782,1896;
N-(2R-karboksymetylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-cykloheksyloglicyno-N'-(4-(2-dimetyloamino)etylo)aminosulfonylo)fenylo)karboksamid, FAB-MS (M+Cs)+ obliczone: 809,2349, znalezione: 809,2369; i
N-(2R-karboksymetylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(4-(L-(morfolin-4-ylo)propylo)aminosulfonylo)fenylo)karboksamid, FAB-MS (M+H)+ obliczone: 707,3478, znalezione: 707,3489.
Przykład 17. Związki o wzorze (Id).
17A. Roztwór N-(4-metylo-2-karboksymetylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-metoksylokarbonylofenylo)karboksamidu (0,28 g, 0,66 mmol) i HOBT (0,12 g) w suchym DMF (120 ml) ochłodzono do 0°C i potraktowano EDCI (0,32 g). Po wymieszaniu przez 0,5 godziny w temperaturze 0°C dodano O-benzylohydroksylaminę (0,30 ml) i reakcję pozostawiono do ogrzania do 25°C przez noc. DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w CH2CI2 i przemyto 5% HCl/5% NaHCCh i solanką i roztwór osuszono nad Na2SO4. Po zatężeniu produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (S1O2, Rf = 0,6, 10% MeOH/CH2C12· Frakcje zawierające produkt oczyszczono następnie metodą utarcia z CH2CI2 z wytworzeniem N-(4-metylo-2-(N-benzyloksykarbamoilo)metylopentanoilo)-Lleucyno-N'-(4-metoksylokarbonylofenylo)karboksamidu jako ciała stałego, temperatura topnienia 198-199°C.
17B. N-(4-metylo-2-(Nbenzyloksykarbamoilo)metylopentanoilo)-L-leucyno-N-(4-metoksylokarbonylofenylo)karboksamid (230 mg) hydrolizowano 1 M NaOH (3,4 ml) w temperaturze 50-60°C przez 2 godziny w THF (20 ml) i MeOH (5 ml). Organiczne rozpuszczalniki odparowano i pozostałość rozpuszczono w 10 ml H2O i przemyto eterem (2 x 10 ml). Fazę wodną zakwaszono do pH 2 10% HC1 i ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką osuszono (Na2SO4) i zatężono z wytworzeniem N-(4-metylo-2(N-benzyloksykarbamoilo)metylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-karboksylofenylo)karboksamidu (130 mg).
182 639
Przykład 18. Związki o wzorze (le).
18A. Do roztworu N-(4-fenylo-(2-N-benzyloksykarbamoilo)metylobutanoilo)-L-leucyno-N'-(4-metoksylokarbonylofenylo)karboksamidu (25 mg) w 20 ml MeOH i 10 ml THF dodano 30% Pd/C (20 mg). Zawiesinę uwodorniano przez godzinę i następnie przesączono próżniowo przez celit. Zatężenie dało produkt, który oczyszczano na krzemionce (2,5% MeOH/CH2CI2) z wytworzeniem 8 mg N-(4-fenylo-(2-(N-hyoksykarbamoilo)metylo-butanoilo)-Lleucyno-N'-(4-metoksylokarbonylofenylo)karboksamidu, MS (FAB): 482 (M-H).
18B. W podobny sposób wytworzono następujące związki:
N-(4-metylo-(2-(N-hyoksykarbamoilo)metylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-metoksylokarbonylofenylo)karboksamid, MS (FAB): 436 (M+H)+;
N-(2-(N''-hyoksykarbamoilo)metylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid, MS (FAB): 420 (M-H); i
N-(4-metylo-(2-(N-hyoksykarbamoilo)metylopentanoilo)-L-tryptofano-N'-(4-metoksylokarbonylofenylo)karboksamid, MS (FAB): 507 (M-H) .
Przykład 19. Związki o wzorze (Gb).
19A. Do zimnego (0°C) roztworu izobutylomalonianu dietylu (21,6 g, 0,1 mol) w 150 ml etanolu dodano roztwór KOH (5,89 g, 0,1 mol) powoli w ciągu 30 minut. Przejrzysty roztwór mieszano w temperaturze 25°C przez 60 godzin. Etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i stałą pozostałość rozpuszczono w 50 ml H2O. Roztwór wodny zakwaszono do pH 2 4 M HC1 i ekstrahowano eterem (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad MgSO4 i odparowano z wytworzeniem 19,0 g (100%) izobutylomalonianu etylowego jako bezbarwnego oleju.
19B. W podobny sposób wytwarza się następujące związki o wzorze (Gb): t-butylomalonian etylu, propylomalonian etylu, benzylomalonian etylu i cykloheksylometylomalonian etylu.
Przykład 20. Związki o wzorze (Gc) i (Gd).
20A. Do czystego izobutylomalonianu etylu (25 g, 0,13 mol) w temperaturze 0°C powoli dodano ochłodzoną lodem dietyloaminę (15,1 ml, 0,15 mol). Po mieszaniu przez 15 minut dodano kroplami formalinę (11,1 ml, 37% wodnego roztworu formaldehydu) i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°Ć przez 3 dni. Reakcję potraktowano roztworem 20 g K2CO3 w 40 ml H2O i ekstrahowano eterem (2 x 100 ml). Połączone warstwy eterowe przemyto solanką osuszono nad MgSO4 i odparowano w temperaturze 20°C na wyparce obrotowej. Surowy produkt, 4-metylo-2-metylopentanian etylu (zawierający nieco eteru) rozpuszczono w 250 ml absolutnego etanolu i potraktowano acetonitrylem (250 ml), 1 M LiOH (9,7 g w 250 ml H2O, 0,23 mol). Po mieszaniu przez noc organiczne rozpuszczalniki odparowano i wodną pozostałość ekstrahowano octanem etylu (2 x 150 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką osuszono (MgSO4) i odparowano z wytworzeniem 10,5 g kwasu 4-metylo-2-metylopentanowego jako bezbarwnego oleju.
20B. W podobny sposób wytwarza się następujące związki o wzorze (Gd): kwas 4-fenylo-2-metylenobutanowy, kwas 3-cykloheksylo-2-metylenopropanowy, kwas 5-fenylo-2metylenopentanowy, kwas 2-metylenopentanowy i kwas 3,3-dimetylo-2-metylenobutanowy.
Przykład 21. Związki o wzorze (G).
Mieszaninę kwasu 4-metylo-2-metylenopentanowego (5,0 g) i kwasu tiooctowego (25 ml) ogrzewano w temperaturze 95°C pod argonem przez 3 dni. Nadmiar kwasu tiooctowego odparowano i resztowy olej rozpuszczono w octanie etylu (40 ml) i ekstrahowano nasyconym NaHCOs (3 x 40 ml). Połączone ekstrakty NaHCOs zakwaszono w temperaturze 0°C do pH 2 IM HC1. Warstwę wodną ekstrahowano CH2CI2 (3 x 40 ml), połączone fazy organiczne osuszono (MgSO4) i odparowano z wytworzeniem 3,0 g kwasu 4-metylo-2acetylotiometylo-pentanowego;
‘HNMR (80 MHz, CDCI3) δ 0,95 (d, J = 8,0, 6H), 1,20-1,90 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,50-3,20 (m, 3H), 6,7 (br s, 1H).
Przykład 22. Związki o wzorze (If)·
Do roztworu kwasu 4-metylo-2-acetylotiometylo-pentanowego (204 mg, 1,0 mmol) w suchym DMF (15 ml) zawierającym HOBT (92 mg, 0,6 mmol) i L-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid (Ó,6 mmol) dodano EDCI (345 mg, 1,8 mmol). Roztwór mie
182 639 szano przez noc w temperaturze 25°C i następnie DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (35 ml) i przemyto 1 M HC1, 1 M NaOH i solanką. Suszenie nad MgSO4 i odparowanie dało ciało półstałe, które poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (octan etylu 1 : eter naftowy 2) otrzymując N-(4metyIo-2-acetylotio-metyIopentanoiIo)-L-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylofenylo)karboksamid (190 mg) jako białe ciało stałe).
Przykład 23. Związki o wzorze (Ig).
Do roztworu N-(4-metylo-2-acetylotiometylopentanoilo)-3-leucyno-N'-(4-metoksykarbonylo-fenylo)karboksamidu (85 mg, 0,19 mmol) w MeOH (8 ml) w temperaturze 0°C dodano stężony NH4OH (0,4 ml)). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 5 godzin, metanol odparowano i dodano eter (30 ml). Eterowy roztwór przemyto 0,5 M HC1, solanką i osuszono nad MgSO4. Zatężenie dało N-(4-metylo-2-merkaptometylopentanoilo)-L-leucyno-N'-(4metoksykarbonylo-fenylo)karboksamid z wydajnością ilościową jako białą pianę, MS (FAB): 407 (M-H).
Przykład 24. Związek o wzorze (Fc).
Do mieszanego roztworu 6,48 g (25,0 mmol) N-(4-pentenoilo)-4S-fenylometylo-2oksazolidynonu w 50 ml suchego THF pod argonem w temperaturze -95°C dodano 27,5 ml (27,5 mmol) 1,0 M heksametylodisilazydku sodu w THF strzykawką z natężeniem utrzymującym temperaturę reakcji poniżej -75°C. Po 15 minut w temperaturze -80°Ć do -95°C, dodano strzykawką 6,65 ml (6,83 g, 35 mmol) bromooctanu t-butylu, który przesączono przez zasadowy tlenek glinu natychmiast przed użyciem, w czasie 1 minuty. Roztwór mieszano w temperaturze 90°C do 60°C przez 2 godziny, a następnie podzielono pomiędzy heksan (100 ml) i rozcieńczony wodny roztwór NaHSÓ4. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl zawierającym niewielką ilość 1 M buforu fosforanowego ( pH 7), osuszono nad Na2SO4 i zatężono. Pozostałość rekrystalizowano z 75 ml heksanu z wytworzeniem 5,56 g (60%) N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-(4-pentenoilo)-4S-fenylometylo-2oksazolidynonu jako bladożółtych igieł, temperatura topnienia 75-76°C.
Analiza elementarna dla C21H27NO5:
Obliczono: C 67,54, H7,29, N3,75;
Znaleziono: C 67,76, H7,34, N 3,87.
Przykład 25. Związek o wzorze (Fc''-1) gdzie R oznacza bifenyl.
Do roztworu 4,75 g (12,7 mmol) N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-4-pentenoilo)-4Sfenylometylo-2-oksazolidynonu, 3,73 g, (16,0 mmol) 4-bromobifenylu, 0,234 g (0,77 mmol) tri-o-tolilofosfiny i 2,22 ml (1,62 g, 16,0 mmol) trietyloaminy w 10 ml bezwodnego DMF pod argonem dodano 0,086 g (0,385 mmol) octanu palladu (II). Roztwór ogrzewano w temperaturze 100°C przez 4 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu. Osad odsączono i przesącz podzielono pomiędzy 150 ml octan etylu : heksan 2:1 i 50 ml buforu fosforanowego pH 7 (0,5 M) zawierającego nieco siarczynu sodu.
Warstwę organiczną przemyto 0,2 N wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu i solanką/buforem fosforanowym pH 7, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml octanu etylu, rozcieńczono 250 ml izooktanu i zaszczepiono kilkoma kryształami produktu. Ciało stałe odsączono i rekrystalizowano 2 250 ml izooktanu : octanu etylu 4:1 z wytworzeniem 4,20 g (63%) produktu, N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-(5(bifen-4-ylo)-4-pentenoilo)-4S-fenylometylo-2-oksazolidynonu jako drobnych białych igieł, temperatura topnienia 118-119°C;
fH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,25-7,60 (m, 14H), 6,47 (d, 1H, J = 16 Hz), 6,25 (dt, 1H, J = 16 i 8 Hz), 4,65-4,70 (m, 1H), 4,34-4,44 (m, 1H), 4,11 (dd, 1H, J = 9 i 2 Hz), 4,01 (t, 1H, J = 8 Hz), 3,33 (dd, 1H, J = 14 i 3 Hz), 2,89 (dd, 1H, J = 17 i 11 Hz), 2,76 (dd, 1H, J = 14 i 10 Hz), 2,40-2,57 (m, 3H), 1,43 (s, 9H).
Analiza elementarna dla C33H35NO5:
Obliczono: C 75,40, H 6,37, N2,66;
Znaleziono: C 75,17, H 6,84, N2,58.
182 639
Przykład 26. Związek o wzorze (Fc-2) gdzie R oznacza bifenyl.
Roztwór 5,23 g (10,00 mmol) N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-(5-(bifen-4-ylo)-4pentenoilo)-4S-fenylometylo-2-oksazolidynonu w 50 ml octanu etylu uwodorniano pod ciśnieniem 1 atm wodoru nad 500 mg 10% Pd/C przez godzinę w temperaturze pokojowej. Katalizator odsączono przez celit i przesącz zatężono do około 20 ml, następnie rozcieńczono około 75 ml izooktanu. Roztwór zaszczepiono kilkoma kryształami produktu i mieszaninę zatężono do około 50 ml, następnie ochłodzono do 20°C. Filtracja osadu dała 4,91 g (94%) N(2R-(t-butoksylo-karbonylo)metylo-(5-(bifen-4-ylo)-4-pentenoilo)-4S-fenylometylo-2-oksazolidynonu jako białego proszku, temperatura topnienia 75-76°C;
'HNMR (300 MHz, CDC13) δ 7,22-7,59 (m, 14H), 4,61-4,70 (m, 1H), 4,18-4,24 (m, 1H), 4,14 (d, 2H, J = 5 Hz), 3,34 (dd, 1H, J = 13 i 3 Hz), 2,57-2,89 (m, 4H), 2,48 (dd, 1H, J = 13 i 5 Hz), 1,65-1,83 (m, 3H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,42 (s, 9H).
Analiza elementarna dla C33H37NO5:
Obliczono: C 75,11, H 7,07, N2,65;
Znaleziono: C 75,34, H7,ll, N2,69.
Przykład 27. Związek o wzorze (F) gdzie R2 oznacza bifenyl.
Do roztworu 4,02 g (7,62 mmol) N-(2R-(t-butokskarbonylo)metylo-(5-(bifen-4-ylo)-4pentanoilo)-4S-fenylometylo-2-oksazolidynonu w 60 ml THF w temperaturze 0°C dodano 2,8 ml 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru, następnie 8,0 ml 2 N wodnego roztworu wodorotlenku litu. Mieszaninę mieszano energicznie w temperaturze 0°C przez 15 minut, następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach, mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano 20 ml 2 N wodnego roztworu siarczynu sodu i 30 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Po 10 minutach w temperaturze 0°C, mieszaninę mieszano dodatkowo 1 godzinę w temperaturze pokojowej i następnie wylano do 1 M buforu fosforanowego pH 7. Fazę wodną zakwaszono do pH 6 dodatkiem stałego wodorosiarczanu sodu, a następnie mieszaninę ekstrahowano octanem etylu : heksanem 1:1 (200 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na 125 g żelu krzemionkowego, eluując 20% do 30% octanu etylu : heksanu zawierającego 0,5% kwasu octowego. Frakcje zawierające produkt zatężono i azeotropowano kilka razy z toluenem z wytworzeniem 2,93 g (> 100%) produktu, kwasu (2R-(tbutoksykarbonylo)metylo-(5-(bifen-4-ylo)-4-pentanowego, jako gęstego syropu, który powoli zestalił się przy przechowywaniu w temperaturze 20°C, temperatura topnienia 44-45°C (po osuszeniu ciała stałego pod zmniejszonym ciśnieniem);
'HNMR (300 MHz, CDC13) δ 7,22-7,59 (m, 9H), 2,82-2,90 (m, 1H), 2,59-2,75 (m, 3H), 2,40 (dd, 1H, J = 14 i 5 Hz), 1,55-1,80 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
Analiza elementarna dla C23H28O4:
Obliczono: C 74,97, H 7,66;
Znaleziono: C 75,08, H 7,76.
Przykład 28. Związek o wzorze (A-l).
Do roztworu 5,00 g (21,6 mmol) N-(t-butoksykarbonylo)-L-t-leucyny i 2,50 g (21,7 mmol) N-hydroksysukcynimidu w 40 ml acetonitrylu w temperaturze 0°C dodano kroplami roztwór 4,12 g (20 mmol) dicykloheksylokarbodiimidu w 40 ml acetonitrylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej przez noc, a następnie mieszaninę przesączono w celu usunięcia wytrąconego dicykloheksylomocznika. Przesącz zatężono i pozostałość utarto z octanem etylu/dichlorometanem z wytworzeniem 5,06 g (80%) estru N-hydroksysukcynimidowego N-(t-butoksykarbonylo)-L-t-leucyny, jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 136-137°C;
‘HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 5,07 (br d, 1H), 4,43 (d, 1H, J = 10 Hz), 2,84 (s, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,10 (s, 9H).
Przykład 29. Związek o wzorze (C), gdzie R3 oznacza t-butyl, gdzie R7 oznacza 4pirydyno (w miejsce pokazanej grupy fenylowej).
Roztwór 2,00 g (6,32 mmol) estru N-hydroksysukcynimidowego N-(t-butoksykarbonylo)-L-t-leucyny i 2,98 g (31,6 mmol) 4-aminopirydyny w 20 ml dioksanu ogrzewano w temperaturze 100°C przez 3 godziny. Reakcję ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono. Pozo
182 639 stałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 5% do 10% metanolu w dichlorometanie, z wytworzeniem 1,06 g (54%) N-(t-butoksykarbonylo)-L-t-leucyno-(piryd-4-ylo)karboksamidu jako białego ciała stałego;
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,47 (d, 2H, J - 6 Hz), 8,35 (br s, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 6 Hz), 5,23 (br d, 1H), 4,00 (br d, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,05 (s, 9H);
FAB-MS (M+H)+ obliczone: 308,1974, zaobserwowane: 308,1970.
Przykład 30.
30A. Związek o wzorze (D) gdzie R3 oznacza t-butyl i R7 oznacza 4-pirydyno (w miejsce pokazanej grupy fenylowej).
Do roztworu 132 mg (0,43 mmol) N-(t-butoksykarbonylo)-L-t-leucyno-N'-(piryd-4ylo)karboksamidu w 2 ml dichlorometanu dodano 1 ml kwasu trifluorooctowego. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej, roztwór rozcieńczono około 5 ml toluenu i zatężono. Kolejne rozpuszczanie w toluenie/dichlorometanie/metanolu i zatężanie dało na koniec 190 mg (100%) bis(trifluorooctanu) L-t-leucyno-N'-(piryd-4-ylo)karboksamidu jako białego ciała stałego;
‘HNMR (300 MHz, DMSO-dć) δ 11,58 (br s, 1H), 8,68 (d, 2H, J = 6 Hz), 8,35 (br s, 2H), 7,91 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,81 (s, 1H), 1,04 (s, 9H);
FAB-MS (M+H)+ obliczone: 206,1500, zaobserwowane: 208,1496.
3OB. Związek o wzorze (D) gdzie R3 oznacza t-butyl i R7 oznacza 4-(metylotio)fenyl.
W sposób analogiczny do sposobu z części A wytworzono L-t-leucyno-N'(4-metylotio)fenylolkarboksamid;
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,02 (s, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,23 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,03 (s, 9H);
Przykład 31.
A. Związek o wzorze (Ib), gdzie R2 oznacza bifenyl (i X oznacza propano-1,3-diii), R3 i R8 oznaczająt-butyl i R7 oznacza 4-pirydyno (w miejsce pokazanej grupy fenylowej).
Do roztworu 357 mg (0,97 mmol) kwasu 2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-3S-(bifen-4ylo)pentanowego, 422 mg (0,97 mmol) bis(trifluorooctanu) L-t-leucyno-N'-(piryd-4-ylo)karboksamidu i 0,50 ml (3,6 mmol) trietyloaminy w 5 ml DMF dodano 442 mg (1,00 mmol) heksafluorofosforanu benzotriazol-l-ilo-tris-(dimetyloamino)fosfoniowego. Po 4 godzinach całość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i połączone warstwy organiczne przemyto wodą i solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Oczyszczanie pozostałości metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją25% do 75% octanu etylu w heksanie, dało 360 mg (66%) N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(piryd-4-ylo)karboksamidu;
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,52 (s, 1H), 8,42 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,40-7,48 (m, 6H), 7,32 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,35 (d, 1H, J = 9 Hz), 2,58-2,68 (m, 4H), 2,40 (dd, 1H, J = 16 i 3 Hz), 1,40-1,75 (s na m, zasłonięte przez HjO, 13H), 1,08 (s, 9H).
3IB. Związek o wzorze (Ib), zmienne R7.
Stosując procedurę z części A i zastępując bis(trifluorooctan) L-t-leucyno-N'-(piryd-4ylo)karboksamidu następującymi związkami: L-t-leucyno-N'-(4-((2-hydroksyetylo)aminosulfonylo)fenylo)karboksamidem;
L-t-leucyno-N'-(4-(metylotio)fenylo)karboksamidem;
otrzymano:
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-4-((2-hydroksyetylo)aminosulfonylo)fenylo)karboksamid, temperatura topnienia 89-92°C;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 7,80 (s, 4H), 7,51 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,47 (s, 1H), 3,47 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,85-2,95 (t pokrywające m, 3H), 2,52-2,62 (m, 3H), 2,32 (dd, 1H, J = 16,5 i 5 Hz), 1,48-1,62 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,09 (s, 9H).
Analiza elementarna dla C37H49N3O7S:
Obliczono: C 65,37, H 7,26, N6,18, S 4,72;
Znaleziono: C 65,13, H 7,33, H6,22, S4,63.
182 639
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(4-(metylotio)fenylotkarboksamid;
Ή NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,79 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,31-7,44 (m, 7H), 7,19 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,36 (d, 1H, J = 9 Hz), 2 55-2,67 (m, 4H), 2,34-2,40 (s pokrywające m, 4H), 1,38-1,75 (s pokrywające m, 13H), 1,07 (s, 9H).
Analiza elementarna dla C36H46NO4S -25 H2O:
Obliczono: C 71,19, H 7,72, N4,61, S 5,28;
Znaleziono: C 71,20, H 7,78, H 4,58, S 5,28.
Przykład 32. Związek o wzorze (Ic), gdzie R2 oznacza bifenyl (i X oznacza propano1,3-diil), R3 oznacza t-butyl i R7 oznacza 4-pirydyno (w miejsce pokazanej grupy fenylowej).
Do roztworu 360 mg (0,64 mmol) N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(piryd-4-ylo)karboksamidu w 4 ml dichlorometanu dodano 2 ml kwasu trifluorooctowego. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej, roztwór rozcieńczono toluenem i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (15 ml) i przemyto 0,5 M buforu cytrynianowego pH 4 (2 x 15 ml). Połączone warstwy wodnych roztworów ekstrahowano octanem etylu (2x15 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad siarczanem i zatężono. Pozostałość utarto z octanem etylu/heksanem z wytworzeniem 230 mg (71%) N-(2R-karboksymetylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(pirydyn-4ylo)karboksamidujako białego ciała stałego, temperatura topnienia 198-201°C;
3H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,32 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 5 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,24-7,38 (m, 7H), 7,10 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,42 (s, 1H), 2,85-3,00 (m, 1H), 2,33-2,65 (m, 4H), 1,40-1,62 (m, 4H), 1,02 (s, 9H).
Analiza elementarna dla C30H36N3O4 · 0,5 H2O -0,5 octanu etylu (solwat): Obliczono: C 69,29, H 7,27, N 7,58.
Znaleziono: C 69,46, H 7,09, H7,55.
32B. Związek o wzorze (Ic), zmienne R3.
Stosując procedurę z części A i zastępując N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen4-ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(piryd-4-ylo)karboksamid następującymi związkami: N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(4-((2-hydroksyetylo)aminosulfonylo)fenylo)karboksamidem;
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(4-((metylosulfmylo)fenylo)karboksamidem;
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(fluoren-2-ylo)pentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamidem;
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(7-(glicylo)aminofluoren-2-ylo)pentanoilo)-L-leucynoN '-(4-(metoksykarbonylo)fenyl o)karboksamidem;
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(4-(piryd-4-ylo)fenylo)pentanoilo)-L-leucyno-N'-(4(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamidem;
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-P-hydroksywalino-N'-(fenylo)karboksamidem;
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(4-(metylosulfonylo)fenylo)karboksamidem;
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(4-(2-hydroksyetylo)fenylo)pentanoilo)-L-leucyno-N'(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamidem;
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(4'-hydroksybifen-4-ylo)pentanoilo)-L-leucyno-N'-(4(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamidem;
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(4'-cyjanobifen-4-ylo)pentanoilo)-L-leucyno-N'-(4(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamidem;
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamidem; i
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(4'-(2-aminoetoksy)bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-leucynoN'-(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamidem;
182 639 otrzymano:
N-(2R-karboksymetylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(4-((2-hydroksyetylo)aminosulfonylo)fenylo)karboksamid;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,80 (s, 4H), 7,50 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,25-7,42 (m, 5H), 7,15 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,47 (s, 1H), 3,47 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,89-3,00 (m, 1H), 2,87 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,49-2,70 (m, 3H), 2,39 (dd, 1H, J = 16 i 5 Hz), 1,46-1,67 (m, 4H), 1,07 (s, 9H).
Analiza elementarna dla CajH^NaOjS · 0,5 H2O:
Obliczono: C 62,64, H 6,69, N 6,64, S 5,03;
Znaleziono: C 62,61, H 6,80, H6,31, S 4,97.
N-(2R-karboksymetylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(4R/S-metylosulfinylo)feny lo)karboksamid;
lH NMR (300 MHz,.MeOH-d4) δ 8,03 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,57 (dd, 2H, J = 9 i 2 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,36 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,23-7,28 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,45 (d, 1H, J = 9 Hz), 2,85-2,98 (m, 1H, J = 8 Hz), 2,44-2,64 (m, 7H), 2,35 (dd, 1H, J = 16 i 5 Hz), 1,43-1,62 (m, 4H), 1,03 (s, 9H);
N-(2R-karboksymetylo-5-(fluoren-2-ylo)pentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-(metoksykarbonylo)fenylojkarboksamid, temperatura topnienia 188-190°C;
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 12,06 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,68-7,77 (m, 3H), 7,62 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,10 (d, 1H, J = 7 Hz), 4,48 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 2,15-2,75 (m, 5H), 1,35-1,75 (m, 5H), 0,90-0,99 (m, 4H).
Analiza elementarna dla Ο34Η38Ν4Ο6:
Obliczono: C 71,56, H6,71, N4,91;
Znaleziono: C 71,51, H 6,97, H 4,84.
N-(2R-karboksymetylo-5-(7-(glicylo)aminofluoren-2-ylo)pentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamid; mp 222-224°C; FAB-MS (M+H)+ obliczone dla 04οΗ5ΐΝ40?: 699,3758, zaobserwowane: 699,3770;
N-(2R-karboksymetylo-5-(4-(piryd-4-ylo)fenylo)pentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamid;
‘H NMR (300 MHz, (fi-MeOH) δ 8,52 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 9,19 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,82 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 6,25 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,45 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 4,6-4,4 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,83-2,59 (m, 4H), 2,38 (dd, 1H, J= 16,7 i 5 Hz), 1,71-1,57 (m, 7H), 0,96 (dd, 6H, J = 9,92 i 6,3 Hz);
N-(2R-karboksymetylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-p-hydroksywalino-N'-(fenylo)karboksamid;
‘HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,73 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J= 8,09 Hz), 7,52-7,25 (m, 11H), 7,10 (t, 1H, J = 7,54 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 8,08 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 8,45 Hz), 3,023,00 (m, 1H), 2,75 (dd, 1H, J = 16,55 i 8,45 Hz), 2,53-2,51 (m, 2H), 2,44 (dd, 1H, J = 17,1 i 4,6 Hz), 1,85-1,47 (m, 4H), 1,45 (s, 3H), 1,21 (s, 3H).
Analiza elementarna dla C3H3N4O4:
Obliczono: C 71,69, H6,82, N 5,57;
Znaleziono: C 71,65, H 6,86, H5,53.
N-(2R-karboksymetylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(4-(metylosulfonylo)fenylo)karboksamid;
‘H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,10 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,84 (s, 4H), 7,47 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,13 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,48 (d, 1H, J = 9 Hz), 2,95 (s, 3H), 2,442,70 (m, 4H), 2,36 (dd, 1H, J = 16 i 5 Hz), 1,47-1,63 (m, 4H), 1,06 (s, 9H);
N-(2R-karboksymetylo-5-(4-(2-hydroksyetylo)fenylo)pentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamid;
*H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,91 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,96 (s, 4H), 4,47-4,51 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,63 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,46-2,75 (m, 4H), 2,37 (dd, 1H, J = 16 i 5 Hz), 1,51-1,73 (m, 3H), 0,93 i 0,89 (2d, 6H, J = 7 Hz);
182 639
N-(2R-karboksymetylo-5-(4'-hydroksybifen-4-ylo)pentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamid, temperatura topnienia 195-197°C; FAB-MS (M+H) spodziewane: 575,2757, zaobserwowane: 595,2750;
N-(2R-karboksymetylo-5-(4'-cyjanobifen-4-ylo)pentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamid;
'H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 10,02 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,64 (d, 4H, J = 9 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8 Hz), 4,50-4,53 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,49-2,78 (m, 4H), 2,35 (dd, 1H, J = 16 i 5 Hz), 1,461,72 (m, 7H), 0,88 i 0,90 (2d, 2H, J = 7 Hz);
N-(2R-karboksymetylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamid, temperatura topnienia 191-193°C;
N-(2R-karboksymetylo-5-(4'-(2-aminoetoksy)bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamid, FAB-MS (M+H)+ obliczone: 618,3179, znalezione: 618,3189.
Przykład 33. Związek o wzorze (le) gdzie R2 oznacza bifenyl (i X oznacza propano1,3-diil), R3 oznacza t-butyl i R7 oznacza 4-pirydyno (w miejsce pokazanej grupy fenylowej).
Do roztworu 127,4 mg (0,200 mmol) N-(2R-karboksymetylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(pirydyn-4-ylo)karboksamidu i 40 pL N-metylomorfoliny w 1,0 ml DMF w temperaturze pokojowej dodano 115 mg (0,26 mmol) heksafluorofosforanu benzotriazol-1ilo-tris(dimetyloamino)fosfoniowego. Po 15 minutach dodano 42 mg (0,60 mmol) chlorowodorku hydroksylaminy w jednej porcji, następnie dodatkowe 70 pL N-metylomorfoliny. Mieszaninę mieszano przez 24 h w temperaturze pokojowej, następnie podzielono pomiędzy 30 ml octanu etylu i 25 ml 0,5 M wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto dodatkowym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką/buforem pH 7, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Rekrystalizacja z octanu etylu dała 42,2 mg N-(2R-(N-hydroksykarbamoilo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(piryd-4ylo)karboksamidu. Zatężenie przesączu i oczyszczanie metodą promieniowej chromatografii (płytka 1 mm, 5% do 10% etanol dichlorometan) dało, po rekrystalizacji z octanu etylu: heksanu 2:1, dodatkowe 21,0 mg produktu. Łącznie wydajność wynosiła 63,1 mg (61%) N(2R-(N-hydroksykarbamoilo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(piryd-4-ylo)karboksamidu jako białego proszku;
*H NMR (300 MHz, DMSO-d^) δ 10,45 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,68 (5, 1H), 8,38 (d, 2H, J = 7 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,25-7,60 (m, 9H), 7,12 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,39 (d, 1H, J= 9 Hz), 2,86-2,97 (m, 1H), 2,36-2,60 (m, 2H, zakłócony przez rezonans DMSO-ds), 2,14 (dd, 1H, J = 15 i 7 Hz), 2,02 (dd, 1H, J = 15 i 8 Hz), 1,30-1,53 (m, 4H), 0,94 (s, 9H).
Analiza elementarna dla C30H36N4O4 · 0,25 H2O:
Obliczono: C 69,14, H7,06, N 10,75;
Znaleziono: C 69,15, H7,23, H 10,56.
Przykład 34.
34A. Związek o wzorze (C) gdzie R3 oznacza t-butyl i R4 i R5 oznaczają H.
Roztwór 2,00 g (6,32 mmol) N-hydroksysukcynimidowego estru N-(t-butoksykarbonylo)-L-t-leucyny w 9 ml destylowanej aniliny mieszano i ogrzewano w temperaturze 100°C przez 30 minut. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i rozcieńczono 40 ml octanu etylu. Roztwór przemyto 4 x 50 ml 1 N wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu i połączone warstwy wodne ekstrahowano 25 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (2% do 10% octanu etylu w dichlorometanie) z wytworzeniem 1,36 g (74%) N-(t-butoksykarbonylo)-L-t-leucyno-N'fenylokarboksamidu jako białego ciała stałego;
lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,49 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,31 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 7 Hz), 5,30-5,36 (m, 1H), 3,95 (d, 1H, J =9 Hz), 1,44 (s, 9H), 1,07 (s, 9H).
34B. Związek o wzorze (C) gdzie R3 oznacza t-butyl, R4 oznacza 4-metylotio i R5 oznacza H.
182 639
W sposób analogiczny do sposobu z części A wytworzono N-(t-butoksykarbonylo)-L-tleucyno-N'-(4-metylotio)fenylo)karboksamid;
*H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,65 (br s, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,32 (br d, 1H), 3,95 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 2,45 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,06 (s, 9H).
Analiza elementarna dla CigH23N2O3S:
Obliczono: C 61,33, H8,01, N 7,95, S 9,09;
Znaleziono: C 61,34, H 8,06, H 8,00, S9,18.
Przykład 35. Związek o wzorze (C) z trifluoroacetylową grupą zabezpieczającą gdzie R3 oznacza t-butyl i R4 i R5 oznaczają H.
Do roztworu 1,36 g (4,4 mmol) N-(t-butoksykarbonylo)-L-t-leucyno-N'-fenylokarboksamidu w 30 ml dichlorometanu dodano 3 ml kwasu trifluorooctowego. Po 45 minutach w temperaturze pokojowej roztwór rozcieńczono toluenem i zatężono. Pozostałość dwukrotnie zatężono z toluenu w celu usunięcia nadmiaru kwasu trifluorooctowego, następnie osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (około 1 mm Hg). Pozostałość rozpuszczono następnie w 15 ml dichlorometanu i potraktowano kolejno pirydyną (0,90 ml, 11 mmol) i bezwodnikiem trifluorooctowym (0,70 ml, 4,84 mmol). Po 30 minutach, mieszaninę podzielono pomiędzy dichlorometan (25 ml) i 1 N wodny roztwór wodorosiarczanu sodu. Warstwę organiczną przemyto dodatkowym wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu, solanką osuszono nad siarczanem sodu i zatężono otrzymując 1,22 g (91%) N'-(trifluoroacetylo)-L-t-leucyno-N'-fenylokarboksamidu jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 201-203°C;
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,50 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,36 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 7 Hz), 4,43 (d, 1H, J = 9 Hz), 1,10 (s, 9H).
Analiza elementarna dla Ci4Hi7F3N2O2:
Obliczono: C 55,62, H 5,67, N 9,27;
Znaleziono: C 55,57, H 5,60, N9,18.
Przykład 36. Związek o wzorze (C) z trifluoroacetylową grupą zabezpieczającą gdzie R3 oznacza t-butyl, R4 oznacza 4-(2-hydroksyetylo)aminosulfonyl i Ri oznacza H.
Do roztworu 250 mg (0,83 mmol) N'-(trifluoroacetylo)-L-t-leucyno-N'-fenylokarboksamidu w 5 ml chloroformu dodano 0,4 ml (6 mmol) kwasu chlorosulfonowego. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 35 minut i następnie ochłodzono do 0°C i rozcieńczono octanem etylu. Dodano etanoloaminę (1,5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut. Mieszaninę podzielono pomiędzy wodę o octan etylu i warstwę organiczną przemyto 1 N wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem 140 mg (40%) N-(trifluoroacetylo)-L-t-leucyno-N'-(4-((2-hydroksyetylo)aminosulfonylo)fenylo)karboksamidu;
*H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,93 (s, 1H), 7,84 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,15 (br d, 1H), 4,90 (br t, 1H), 4,49 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,70 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,11 (q, 2H, J = 5Hz), 1,12 (s, 9H).
Przykład 37. Związek o wzorze (D) gdzie R3 oznacza t-butyl, R4 oznacza 4-(2hydroksyetylo)aminosulfonyl i R5 oznacza H.
Do roztworu 257 mg (0,6 mmol) N-(trifluoroacetylo)-L-t-leucyno-N'-(4-((2-hydroksyetylo)aminosulfonylo)fenylo)karboksamidu w 8 ml etanolu dodano 227 mg (6 mmol) borowodorku sodu. Mieszaninę ogrzewano do 55°C przez 15 minut, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i zatrzymano reakcję 10% wodorotlenkiem amonu w metanolu. Po 20 godzinach w temperaturze pokojowej, mieszaninę przesączono i przesącz absorbowano na żelu krzemionkowym. Chromatografia (dichlorometan do 90:9:1 dichlorometan : metanol: wodorotlenek amonu) dała 110 mg (56%) L-t-leucyno-N'-(4-((2-hydroksyetylo)aminosulfonylo)fenylo)karboksamidu jako oleju;
‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,48 (br s, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 9 Hz), 3,67 (t, 2H, J = 5 Hz), 3,30 (s, 1H), 3,06 (q, 2H, J = 5 Hz), 1,06 (s, 9H).
FAB-MS (M+H)+spodziewane: 330,1488, zaobserwowane: 330,1480.
182 639
Przykład 38. Związek o wzorze (Ib) gdzie R2 oznacza bifenyl (i X oznacza propano-1,3-diil), R3 oznacza t-butyl, R4 oznacza 4-R/S-metylosulfinyl i R5 oznacza H.
Do roztworu 60,3 mg (0,100 mmol) N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4ylo)pentanolilo)-L-t-leucyno-N'-(4-metylotio)fenylo)karboksamidu w 2 ml dichlorometanu w temperaturze 78°C dodano roztwór 26 mg (0,15 mmol) kwasu m-chloronadbenzoesowego w 1 ml dichlorometanu. Reakcję mieszano w temperaturze 78°C przez 50 minut, a następnie dodano 0,2 ml siarczku dimetylu. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, następnie podzielono pomiędzy dichlorometan i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto solanką osuszono nad siarczanem sodu i zatężono z wytworzeniem 59,6 mg (96%) N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(4R/S-metylosulfmylo)fenylo)karboksamidu jako białego ciała stałego;
'HNMR (300 MHz, CDC13) δ 8,46 (br s, 1H), 7,32-7,68 (m, UH), 7,14 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,42 (d, 1H, J = 9 Hz), 2,36-2,72 (m, 8H), 1,42-1,76 (s pokrywa m, 13H), 1,09 (s, 9H).
Przykład 39. Związek o wzorze (F).
Do roztworu 2,779 g (7,50 mmol) N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-4-(4pentanoilo)-4S-fenylometylo-2-oksazolidynonu w 30 ml THF w temperaturze 0°Ć dodano 2,55 ml (22,5 mmol) 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru, następnie 7,5 ml (15 mmol) 2,0 N wodnego roztworu wodorotlenku litu. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 0°C i przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej. Po ochłodzeniu mieszaniny do 0°C dodano 15 ml 2 M wodnego roztworu siarczynu sodu i 23 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano jeszcze przez 30 minut w temperaturze 0°C i następnie większość THF usunięto przez zatężanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy CH2CI2 i H2O i wodną warstwę ekstrahowano dodatkowym CH2CI2. Połączone warstwy organiczne ekstrahowano wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, a następnie połączone warstwy zakwaszono do pH 2 wodorosiarczanem sodu. Powstałą mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl, rozcieńczono 0,25 objętości heksanu, osuszono nad Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 1,47 g (92%) kwasu 2R-(t-butoksykarbonylo)metylo4-pentanowego jako bezbarwnego oleju;
lHNMR (300 MHz, CDC13) δ 5,68-5,82 (m, 1H), 5,07-5,15 (m, 2H), 2,86-2,96 (m, 1H), 2,60 (dd, 1H, J = 18 i 10 Hz), 2,25-2,52 (m, 3H), 1,43 (s, 9H).
Przykład 40. Związek o wzorze (D'-l) gdzie R3 oznacza t-butyl i R7 oznacza 4-(metoksykarbonylo)fenyl.
W sposób analogiczny jak w przykładzie 31, zastępując kwas 2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanowy kwasem 2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-4-pentanowym i zastępując L-t-leucyno-N'-4-(piryd-4-ylo)karboksamid L-leucyno-N'-(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamidem, wytworzono N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-4-pentanoilo)-Lleucyno-N'-(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamid, temperatura topnienia 118-119°C (cykloheksan);
*HNMR (300 MHz, CDC13) δ 8,96 (s, 1H), 7,95 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,32 (d, 1H, J = 7 Hz), 5,63-5,77 (m, 1H), 4,95-5,08 (m, 2H), 4,52-4,60 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,36-2,77 (m, 4H), 2,14-2,27 (m, 1H), 1,60-1,87 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 0,97 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,91 (d, 3H, J = 7 Hz).
Analiza elementarna dla C25H36N2O6:
Obliczono: C 65,20, H 7,88, N 6,08;
Znaleziono: C 65,04, H 7,60, N 6,06.
Przykład 41.
41A. Związek o wzorze (D'-2) gdzie R2 oznacza fluoren-2-yl (X oznacza propano-1,3diil), R3 oznacza t-butyl i R7 oznacza 4-(metoksykarbonylo)fenyl.
Do roztworu 167 mg (0,36 mmol) N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-4-pentenoilo)-Lleucyno-N'-(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamidu, 108 mg (0,44 mmol) 2-bromofluorenu, 21 mg (0,07 mmol) tri-o-tolilofosfiny i 69 μΐ (50 mg, 0,50 mmol) trietyloaminy w 1,0 ml DMF pod argonem dodano 8,0 mg (0,035 mmol) dioctanu palladu. Roztwór ogrzewano
182 639 w temperaturze 100°C przez 2 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej i następnie podzielono pomiędzy octan etylu : heksan 3:1 i wodę. Warstwę organiczną przemyto 1 N wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu i solanką/buforem pH 7, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej (20 g krzemionki, 5% do 10% eteru t-butylowo-metylowego w dichlorometanie) dało 185 mg (82%) produktu jako ciała stałego zawierającego ślady zanieczyszczeń w metodzie TLC. Rekrystalizacja z eteru t-butylowo-metylowego/izooktanu dała 115 mg (51%) N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(fluoren-2-ylo)-4E-pentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamidu jako drobne białe igły, temperatura topnienia 189-192°C;
‘HNMR (300 MHz, CDC13) 6 8,32 (s, IH), 7,79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,72 (d, IH, J 8 Hz), 7,57 (d, IH, J = 8 Hz), 7,45-7,53 (m, 3H), 7,36 (t, IH, J = 7,5 Hz), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,17 (d, IH, J = 7 Hz), 4,52-4,60 (m, IH), 3,75 (s, 5H), 2,33-2,87 (m, 5H), 1,60-1,90 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 0,92 (pozorne t, 6H).
Analiza elementarna dla C38H44N2O6 · 0,5 H2O:
Obliczono: C 72,01, H7,16, N4,42;
Znaleziono: C 71,87, H 7,07, N 4 32.
41B. Związek o wzorze (D'-3) gdzie R2 oznacza 7-(N-(benzyloksykarbonylo)glicylo)aminofluoren-3-yl (X oznacza propano-1,3-diii), R3 oznacza t-butyl i R7 oznacza 4-(metoksykarbonylo)fenyl.
Do roztworu 600 mg (2,31 mmol) 2-amino-7-bromofluorenu i 483 mg (2,33 mmol) N(benzyloksykarbonylo)glicyny w 10 ml bezwodnej pirydyny dodano 442 mg (2,31 mmol) chlorowodorku EDC. Reakcję ogrzewano w temperaturze 60°C przez 4 dni, a następnie roztwór zatężono. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i 1 N wodny roztwór kwasu chlorowodorowego i warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono z wytworzeniem 813 mg (78%) N-(benzyloksykarbonylo)glicyno-N'-(7-bromofluoren-2-ylo)karboksamidu jako brązowego ciała stałego, temperatura topnienia 194-195°C.
Stosując procedurę z części A i zmieniając 2-bromofluoren N-(benzyloksykarbonylo)glicyno-N'-(7-bromofluoren-2-ylo)karboksamidem otrzymuje się N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(7-(N-benzyloksy-karbonylo)glicylo)aminofluoren-2-ylo)-4E-pentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamid, temperatura topnienia 213-214°C. FABMS (M+Cs)+obliczone dla C47H54N4O9 · Cs: 963,2945, zaobserwowane: 963,2960.
Analiza elementarna dla C47H54N4O9:
Obliczono: C 69,40, H6,51, N 6,75;
Znaleziono: C 69,47, H6,51, N 6,70.
41C. Związek o wzorze (D'-2) gdzie R2 oznacza 4-(piryd-4-ylo)fenyl (X oznacza propano-1,3-diii), R3 oznacza t-butyl i R7 oznacza 4-(metoksykarbonylo)fenyl.
Wodny roztwór 2 M węglanu sodu (3 ml) dodano do zawiesiny 400 mg (2,0 mmol) 4-bromopirydyny w 2 ml benzenu z wytworzeniem 2 przejrzystych faz i argon barbotowano przez mieszaninę przez kilka minut, po czym dodano 115 mg (0,10 mmol) tetrakis(trifenylofosfino)palladu. Do powstałej mieszaniny dodano roztwór 200 mg (1,00 mmol) kwasu 4-bromofenyloboronowego w 1 ml etanolu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Po chłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu (25 ml) i wodę (25 ml). Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Oczyszczanie pozostałości metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją 25% do 50% octanu etylu w heksanie, dało 193 mg (82%) (4-bromofenylo)pirydyny jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 124-126°C.
Stosując procedurę z części A i zastępując 2-bromofluoren (4-bromofenylo)pirydyną, otrzymuje się N-(2R-(t-butoksylokarbonylo)metylo-5-(4-(piryd-4-ylo)fenylo)-4E-pentanoilo)L-leucyno-N'-(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamid;
'H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,80 (s, IH), 6,84 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,19 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,40 (d, IH, J = 16 Hz), 6,33 (d, IH, J = 8 Hz), 6,09-6,17 (m, IH), 4,54-4,57 (m, IH), 3,80 (s, 3H), 2,38-2,81 (m, 5H), 1,48-2,84 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 0,90 i 0,94 (2d, 6H, J = 7 Hz).
182 639
Przykład 42.
42A. Związek o wzorze (Ib') gdzie R3 oznacza fluoren-3-yl (X oznacza propano-1,3diil), R3 oznacza t-butyl i R3 oznacza 4-(metoksykarbonylo)fenyL
Roztwór 111 mg (0,177 mmol) N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(fluoren-2-ylo)-4pentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamidu w 7 ml octanu etylu : etanolu 4:3 uwodorniano pod ciśnieniem 1 atm wodoru nad 30 mg 10% palladu na węglu przez 3 godziny. Katalizator odsączono przez celit i przesącz zatężono. Utarcie z eterem t-butylowo-metylowym dało 110 mg (99%) N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(fluoren-2ylo)-4-pentanolilo)-L-leucyno-N'-(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamidu jako białego ciała stałego, temperatura topnienia 166-167°C (mięknięcie przy 161°C).
Analiza elementarna dla C37H46N2O6:
Obliczono: C 72,29, H7,54, N4,56;
Znaleziono: C 72,32, H 7,54, N4,62.
43B. Związek o wzorze (Ib'), różne R .
Stosując procedurę z części A i zastępując N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5(fluoren-2-ylo)-4-pentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamid: N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(7-(N-(benzyloksykarbonylo)glicylo)aminofluoren-2ylo)-4E-pentanoilo)-L-leucyno-N'-(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamidem; i N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(4-(piryd-4-ylo)fenylo)-4E-pentanoilo)-L-leucyno-N'(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamidem, otrzymano:
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(7-(glicylo)aminofluoren-2-ylo)-pentanoilo)-L-leucynoN'-(4-(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamid; FAB-MS (M+H)+ obliczone dla C40H51N4O7: 699,3758, zaobserwowane: 699,3770; i
N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(4-(piryd-4-ylo)fenylo)-pentanoilo)-L-leucyno-N'-(4(metoksykarbonylo)fenylo)karboksamid, temperatura topnienia 174-176°C;
‘HNMR (300 MHz, CDC13) δ 8,85 (s, IH), 8,63 (d, 2H, J = 5 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,41-7,47 (m, 4H), 7,07(d, 2H, J = 8 Hz), 6,19 (d, IH, J = 7 Hz), 4,53-4,56 (m, IH), 3,85 (s, 3H), 2,37-2,66 (m, 5H), 1,45-2,83 (m, 7H), 1,42 (s, 9H), 0,91 i 0,95 (2d, 6H, J = 7 Hz).
Przykład 43. Związek o wzorze (C-l) gdzie R4 i R5 oznaczają H.
Do mieszanej zawiesiny 4,18 g (20,0 mmol) N-(benzyloksykarbonylo)glicyny, 2,73 ml (2,79 g, 30 mmol) aniliny i 110 mg (1,0 mmol) 4-dimetyloaminopirydyny w 55 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C dodano 6,53 g (22 mmol) metylojodku EDC w jednej porcji. Mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie podzielono pomiędzy 200 ml octanu etylu : heksanu 3:1 i wodę. Warstwę organiczną przemyto 1 N wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i na koniec solanką/buforem fosforanowym pH 7, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono.
Rekrystalizacja z octanu etylu/izooktanu 1:1 dała 3,69 g (65%) N-(benzyloksykarbonylo)glicyno-N'-fenylokarboksamidu, temperatura topnienia 143-144°C.
Przykład 44. Związek o wzorze (C-2) gdzie R4 i R5 oznaczają H.
Do mieszanego roztworu 1,42 g (5,00 mmol) N-(benzyloksykarbonylo)glicyno-N'fenylokarboksamidu w 35 ml suchego THF w temperaturze 5°C dodano strzykawką 6,15 ml (16,0 mmol) 2,6 M n-butylolitu w heksanie z natężeniem pozwalającym utrzymać temperaturę reakcji poniżej 10°C. Po dodaniu około 2/3 n-butylolitu pojawiło się żółte zabarwienie i dodawanie zatrzymano na około 10 minut, następnie wznowiono kroplami, aby utrzymać temperaturę reakcji około 0°C. Po zakończeniu dodawania, pomarańczowy roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 45 minut i następnie ochłodzono do 70°C. Dodano aceton (1,10 ml, 15 mmol) w jednej porcji strzykawką. Po 10 minutach reakcję podzielono pomiędzy 1 M bufor fosforanowy pH 7 i octan etylu : heksan 3:1. Warstwę organiczną przemyto solanką osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na 75 g krzemionki, eluując 40% octanem etylu : heksan. Najpierw eluowały frakcje czystego produktu (pula # 1), następnie frakcje zawierające produkt i początkowy glicynanilid (pula # 2). Pozostałość z puli # 2 rekrystalizowano z octanu etylu : izooktanu z wytworzeniem prawie
182 639 czystego substratu jako ciała stałego i cieczy macierzystej zawierającej głównie produkt. Pozostałość z zatężania cieczy macierzystej oczyszczono metodą promieniowej chromatografii (płytka 4 mm, 30% octan etylu : heksan) i frakcje produktu połączono z pulą # 1 z wytworzeniem, po utarciu żywicowej pozostałości z heksanem/eterem t-butylowo-metylowym, 423 mg (25%) N-(benzyloksykarbonylo)-DL-P-hydroksywalino-N'-(fenylo)karboksamidu jako jasnożółtego ciała stałego, temperatura topnienia 128-129°C;
‘HNMR (300 MHz, CDC13) δ 8,30 (br s, 1H), 7,39 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,18-7,28 (m, 7H), 7,06 (t, 1H, J = 7 Hz), 5,83 (br d, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,04 (d, 1H, J - 9 Hz), 3,73 (s, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
Analiza elementarna dla C19H22N2O4:
Obliczono: C 66,65, H 6,48, N8,18;
Znaleziono: C 66,66, H 6,57, N 8,14.
Przykład 45. Związek o wzorze (C-2) gdzie R4 i Rs oznaczają H.
Roztwór 400 mg (1,17 mmol) N-(benzyloksykarbonylo)-DL-P-hydroksywalino-N'-(fenylo)karboksamidu w 10 ml octanu etylu uwodorniano nad 50 mg 10% palladu na węglu pod ciśnieniem 1 atm wodoru przez 1,5 godziny. Katalizator odsączono przez Celite i przesącz zatężono z wytworzeniem 259 mg (> 100%) DL-3-hydroksywalino-N'-(fenylo)karboksamidu, który użyto bez dalszego oczyszczania, temperatura topnienia 97-99°C.
Analiza elementarna dla C11H16N2O2:
Obliczono: C 63,44, H7,74, N 13,45;
Znaleziono: C 63,52, H 9,79, N 13,40.
Przykład 46. Związek o wzorze (Ib) (gdzie R oznacza bifenyl), R oznacza hydroksy-t-butyl i R4 i R5 oznaczają H.
Do roztworu 303 mg (0,55 mmol) kwasu 2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4ylo)pentanowego, 104 mg (0,50 mmol) DL-P-hydroksywalino-N'-(fenylo)karboksamidu i 90 μΐ (0,65 mmol) trietyloaminy w 2,5 ml DMF dodano 265 mg (0,60 mmol) heksafluorofosforanu benzotriazol-l-ilo-tris-(dimetyloamino)fosfoniowego. Po 24 godzinach, reakcję podzielono pomiędzy octan etylu : heksan 3:1 i około 0,2 N wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto 1 N wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu i solanką/buforem pH 7, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą promieniowej chromatografii (płytka 4 mm), eluując 25% do 30% octanu etylu w heksanie. Najpierw eluowało 121 mg (43%) N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-D-P-hydroksywalino-N’-(fenylo)karboksamidu (diastereomer), następnie 140 mg (50%) N-(2R-(t-butoksykarbonylo)metylo-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-p-hydroksywalinoN'-(fenylo)karboksamidu jako żywicowatego ciała półstałego zawierającego, według analizy NMR, około 1 równoważnika molowego izooktanu (rozpuszczalnika z zatężania końcowej próbki);
‘HNMR (300 MHz, CDC13) δ 8,77 (s, 1H), 7,24-7,56 (m, 11H), 7,03-7,14 (m, 3H), 6,89 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,46 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,17 (s, 1H), 2,52-2,70 (m, 4H), 2,36 (br d, 1H, J = 12,5 Hz), 1,50-1,70 (m, 4H), 1,43 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,25 (s, 3H).
Przykład 47. Związek o wzorze (P-1).
Do roztworu 510 mg (1,97 mmol) N-(4-pentenoilo)-4S-fenylometylo-2-oksazolidynonu w 8 ml dichlorometanu w temperaturze 0°C dodano 2,2 ml (2,2 mmol) 1 M tetrachlorku tytanu w dichlorometanie. Po 15 minutach dodano 0,42 ml (2,4 mmol) diizopropyloetyloaminy do gęstej zawiesiny z wytworzeniem silnie czerwonego roztworu. Po 1 godzinie w temperaturze 0°C dodano przez kaniulę 216 mg (2,4 mmol) s-trioksanu w 2 ml dichlorometanu, następnie dodatkowe 2,2 ml 1 M tetrachlorku tytanu w dichlorometanie. Po 4 godzinach w temperaturze 0°C, roztwór podzielono pomiędzy wodny roztwór chlorku amonu i dichlorometan. Warstwę organiczną przemyto 1 N wodnym roztworem HC1, solanką zawierającą bufor fosforanowy pH 7, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na 20 g krzemionki, eluując 30% do 40% octanu etylu w heksanie. Rekrystalizacja oczyszczonego produktu z eteru t-butylowo-metylowego/izooktanu dała 404 mg (71%) N-(2R-hydroksymetylo-4-pentenoilo)-4S-fenylometylo-2-oksazolidynonu, temperatura topnienia 71-72°C;
182 639 'Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,22-7,37 (m, 5H), 5,78 (dddd, J = 10, 7, 4 i 3 Hz), 5,035,15 (m, 2H), 4,69 (dddd, 1H, J = 10, 6,4 i 3 Hz), 4,17-4,24 (m, 2H), 4,02-4,10 (m, 1H), 3,853,91 (m, 2H), 3,29 (dd, 1H, J = 4 i 3 Hz), 2,82 (dd, 1H, J = 14 i 10 Hz), 2,44 (dt, 1H, J = 14 i 7 Hz), 2,31 (dd, 1H, J = 14 i 7 Hz), 2,17 (br s, 1H).
Przykład 48. Związek o wzorze (P-2).
Do zawiesiny 4,0 g (25,1 mmol) chlorowodorku O-benzylohydroksylaminy w 50 ml THF w temperaturze 0°C pod argonem dodano 11,4 ml (22,8 mmol) 2M trimetyloglinu w toluenie. Po zakończeniu dodawania roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 15 minutach dodano przez kaniulę do roztworu 2,40 g (8,30 mmol) N-(2Rhydroksymetylo-4-pentenoilo)-4S-fenylometylo-2-oksazolidynonu w 100 ml THF w temperaturze Ó°C pod argonem. Reakcję mieszano przez 6 godzin w temperaturze 0°C, następnie podzielono pomiędzy 1 N HCl/solankę i octan etylu/eter dietylowy. Warstwę organiczną przemyto 1 M buforem fosforanowym pH 7 i solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na krzemionce, eluując 35% do 45% octanu etylu w heksanie, z wytworzeniem, po elucji, 4S-fenylometylo-2-oksazolidynonu, 2,01 g produktu. Rekrystalizacja z octanu etylu : izooktanu dała 1,90 g (97%) N-benzyloksy2R-hydroksymetylo-4-pentenamidu jako białego proszku, temperatura topnienia 58-59°C;
‘HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,40 (s, 1H), 7,38 (m, 5H), 5,71 (m, 1H), 5,03-5,06 (m, 1H), 4,91 (dd, 1H, J = 16 i 12 Hz), 3,73 (m, 1H), 2,20 (m, 2H).
Analiza elementarna dla C13H17NO3:
Obliczono: C 66,36, H 7,28, N 5,95;
Znaleziono: C 66,15, H 7,32, N 5,99.
Przykład 49. Związek o wzorze (P-3).
Do roztworu 1,92 (8,17 mmol) N-benzyloksy-2R-hydroksymetylo-4-pentenamidu w 10 ml bezwodnej pirydyny w temperaturze 0°C dodano 1,24 ml (16,3 mmol) chlorku mezylu. Po 3 godzinach reakcję wylano na lód i mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu i 1 N wodny roztwór wodorosiarczanu sodu. Warstwę organiczną przemyto dodatkowym wodorosiarczanem sodu i połączone warstwy wodne ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Resztowy olej rozpuszczono w 30 ml acetonu i dodano 3,38 g sproszkowanego węglanu potasu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Osad odsączono przez celit i placek filtracyjny dobrze przemyto octanem etylu. Przesącz zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na krzemionce, eluując 25% octanu etylu w heksanie, z wytworzeniem 1,64 g (93%) N-benzyloksy-3R-(2-propen-3-ylo)-2-azetydynonu jako nieco pomarańczowego oleju;
'HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,37-7,42 (m, 5H), 5,65-5,75 (m, 1H), 5,00-5,06 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,32 (ddd, 1H, J = 5, 4 i 2 Hz), 2,95 (m, 2H), 2,40-2,43 (m, 1H), 2,30-2,28 (m, 1H).
Analiza elementarna dla C13H15NO2:
Obliczono: C 71,86, H 6,96, N6,45;
Znaleziono: C 71,59, H6,88, N6,37.
Przykład 50. Związek o wzorze (P-4) gdzie R3 oznacza bifenyl.
Roztwór 434 mg (2,00 mmol) N-benzyloksy-3R-(2-propen-l-ylo)-2-azetydynonu, 583 mg (2,5 mmol) 4-bromobifenylu, 0,34 ml (2,5 mmol) trietyloaminy, 35 mg (0,11 mmol) tri(o-tolilo)fosfiny i 14 mg (0,06 mmol) dioctanu palladu w 7 ml DMF ogrzewano w temperaturze 100°C przez 18 godzin. Reakcyjny roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemjńo wodą, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce, eluując 25% octanu etylu w heksanie, z wytworzeniem nieco zanieczyszczonego produktu, który rekrystalizowano z octanu etylu/izooktanu z wytworzeniem 315 mg (43%) N-benzyloksy-3R(3-bifen-4-ylo)-2-propen-l-ylo)azetydynonu jako małych białych płatków, temperatura topnienia 109-11Ó°C;
182 639 ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,31-7,61 (m, 14H), 6,43 (d, 1H, J = 15 Hz), 6,18 (ddd, 1H, J = 15, 9 i 7 Hz), 4,94 (s, 2H), 3,36 (dd, 1H, J = 10 i 5 Hz), 3,00-3,045 (m, 2H), 2,60-2,75 (m, 1H), 2,20-2,50 (m, 1H).
Analiza elementarna dla C25H23NO2:
Obliczono: C 81,27, H 6,28, N 3,79;
Znaleziono: C 81,09, H6,31, N3,71.
Przykład 51. Związek o wzorze (P-5) gdzie R3 oznacza bifenyl.
Do mieszanego roztworu 62,0 mg (0,168 mmol) N-benzyloksy-3R-(3-bifen-4-ylo)-2propen-l-ylo)azetydynonu w 5 ml THF : etanolu 4:1 dodano 2 ml 1 N wodnego roztworu wodorotlenku litu. Mieszaninę mieszano energicznie przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i rozcieńczono 10 ml 0,5 M buforu cytrynianowego pH 4. Mieszaninę podzielono pomiędzy 20 ml eteru t-butylowo-metylowego i solankę i warstwę organiczną osuszono, po rozcieńczeniu około 5 ml heksanu, nad siarczanem sodu i zatężono do pozostałości szkliwa. Pozostałość natychmiast rozpuszczono w 5 ml dichlorometanu, ochłodzono do 0°C i dodano 0,10 ml pirydyny, następnie 1,2 ml roztworu bezwodnika mrówkowego w dichlorometanie, który wytworzono pozostawiając 297 mg (1,00 mmol) metylojodku EDC i 80 μΐ (2,00 mmol) kwasu mrówkowego w 5 ml dichlorometanu do reakcji w temperaturze 0°C przez 15 minut. Po 30 minutach, reakcję podzielono pomiędzy dichlorometan i 0,5 M bufor cytrynianowy pH 3. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Chromatografia pozostałości na 5 g krzemionki, z elucją gradientem 5% do 10% etanolu w dichlorometanie, dała 58 mg (83%) kwasu N-((N''-formylo-N''-benzyloksyamino)metylo-5-(bifen-4-ylo)-4-pentenowego jako szkliwo. Widmo 'Η NMR w temperaturze pokojowej w CDCI3 pokazało szerokie piki rotamerów amidowych.
Przykład 52. Związek o wzorze (P-6) gdzie R2 oznacza bifenyl, R3 oznacza t-butyl, R7 oznacza 4-pirydyl i p oznacza zero.
Do roztworu 99,6 mg (0,24 mmol) kwasu N-((N''-formylo-N''-benzyloksyamino)metylo-5-(bifen-4-ylo)-4-pentanowego, 125 mg (0,288 mmol) bis(trifluorooctanu) L-t-leucyno-N'(pirydyn-4-ylo)karboksamidu i 0,325 ml (0,90 mmol) trietyloaminy w 4 ml DMF dodano 133 mg heksafluorofosforanu (0,30 mmol) benzotriazol-l-ilo-tris-(dimetyloamino)fosfoniowego. Po 16 godzinach w temperaturze pokojowej, reakcję podzielono pomiędzy octan etylu i około 0,5 M wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną przemyto 1 M buforem fosforanowym pH 7 i solanką, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Oczyszczanie pozostałości metodą chromatografii, z elucją 40% do 75% octanu etylu w heksanie, następnie rekrystalizacja z octanu etylu/izooktanu dała 97,4 mg (67%) N-((N''-formylo-Nbenzyloksyamino)metylo-5-(bifen-4-ylo)-4-pentenoilo)-L-t-leucyno-N'-(pirydyn-4-ylo)karboksamid, temperatura topnienia 215-216°C.
Przykład 53.
53A. Związek o wzorze (Ih) gdzie R2 oznacza bifenyl, R3 oznacza t-butyl, R7 oznacza 4-pirydyl i p oznacza zero.
Roztwór 81,7 mg (0,143 mmol) N-((N-formylo-N-benzyloksyamino)metylo-5-(bifen4-ylo)-4-pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(pirydyn-4-ylo)karboksamidu w 5 ml octanu etylu/etanolu 3:2 uwodorniano nad 25 mg 10% palladu na węglu pod ciśnieniem 1 atm wodoru przez 6 godzin. Katalizator odsączono przez celit i przesącz was zatężono. Rekrystalizacja pozostałości z octanu etylu dała 59,0 mg (80%) N-((N-formylo-N''-hydroksyamino)metylo-5(bifen-4-ylo)-4-pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(pirydyn-4-ylo)karboksamidu jako białego proszku, temperatura topnienia 190-193°Ć;
‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,52 (br s, 1H), 9,97 (br s, 1H), 9,53 (br s, 1H), 8,38 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,20 (br s, 1H), 7,14 (br d, 1H, J = 8 Hz), 7,23-760 (m, 9H), 7,12 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,40-3,62 (m, 2H), 2,90-3,10 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 2H, częściowo zakłócony przez rezonans DMSO-ds), 1,28-1,52 (m, 4H), 0,94 (s, 9H).
Analiza elementarna dla C30H36N4O4 0,5 H2O:
Obliczono: C 68,55, H 7,30, N 10,66;
Znaleziono: C 68,48, H7,04, N 10,63.
182 639
53Β. Związek o wzorze (Ih), zmienne R2, R3 i R7.
Dzięki następującym procedurom analogicznym do przykładów 50-52 otrzymano następujące związki o wzorze (P-6):
N-(2R,S-(N-formylo-N-benzyloksyamino)metyl-4-(metylo)-4-pentenoilo)-L-leucyno-N'-(4metoksykarbonylo)fenylo)karboksamid;
który po podstawieniu w miejsce N-((N-formylo-N-benzyloksyamino)metylo-5-(bifen-4ylo)-4-pentanoilo)-L-t-leucyno-N'-(pirydyn-4-ylo)karboksamidu w procedurze z przykładu 53A, dał następujący związek:
N-(2R,S-(N-formylo-N''-hydroksyamino)metylo-(4-(metylo)pentanoilo)-L-leucyno-N'-(4metoksykarbonylo)fenyło)karboksamid; MS (M-H) :434,2; (M-CO, H2O): 388.
Przykłady 54-59.
Przykłady ilustrują wytwarzanie reprezentatywnych farmaceutycznych kompozycji zawierających aktywny związek o wzorze (I), np. N-(2R-(karboksymetylo)-5-(bifen-4-ylo)pentanoilo)-L-P-hydroksywalino-N'-(fenylo)karboksamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. Inne związki o wzorze (I) można stosować jako aktywny związek do wytwarzania kompozycji z tych przykładów.
Przykład 54. Przykład ilustruje wytwarzanie reprezentatywnych farmaceutycznych kompozycji do podawania doustnego.
A. Składniki % wagowych
Związek o wzorze (I) 20,0%
Laktoza 79,5%
Stearynian magnezu 0,5%
Powyższe składniki miesza się i nakłada do twardych żelatynowych kapsułek zawierających po 100 mg, przy czym jedna kapsułka będzie zawierała w przybliżeniu łączną dzienną dawkę.
B. Składniki % wagowych
Związek o wzorze (I) 20,0%
Stearynian magnezu 0,9%
Skrobia 8,6%
Laktoza 79,6%
PVP (poliwinylopirolidyna) 0,9%
Powyższe składniki poza stearynianem magnezu łączy się i granuluje stosując wodę jako ciecz granulującą. Kompozycję suszy się następnie, miesza ze stearynianem magnezu i przetwarza w tabletki w odpowiedniej tabletkarce.
C. Składniki
Związek o wzorze (I)0,1 g
Glikol propylenowy 20,9g
Glikol polietylenowy 400 20,0g
Polisorbat801,0 g
Wodaą.s. 100 ml
Związek o wzorze (I) rozpuszcza się w glikolu propylenowym, glikolu polietylenowym 400 i polisorbacie 80. Następnie dodaje się dostateczną ilość wody z mieszaniem z wytworzeniem 100 ml roztworu, który przesącza się i butelkuje.
D. Składniki % wagowych
Związek o wzorze (I) 20,0%
Olej arachidowy 78,0%
Span 60 2,0%
Powyższe składniki roztapia się, miesza i umieszcza w miękkich elastycznych kapsułkach.
Przykład 55. Przykład ilustruje wytwarzanie reprezentatywnej farmaceutycznej kompozycji do podawania pozajelitowego.
Składniki
Związek o wzorze (I) 0,02g
Glikol propylenowy 20,00g
Glikol polietylenowy 400 20,00g
182 639
Polisorbat 80 1,00 g
0,9% roztwór solanki q.s. 100 ml
Związek o wzorze (I) rozpuszcza się w glikolu propylenowym, glikolu polietylenowym 400 i polisorbacie 80. Następnie dodaje się z mieszaniem dostateczną ilość 0,9% roztworu solanki z wytworzeniem 100 ml dożylnego roztworu, który przesącza się przez filtr membranowy 0,2 pm i pakuje w sterylnych warunkach.
Przykład 56. Przykład ilustruje wytwarzanie reprezentatywnej farmaceutycznej kompozycji w postaci czopka.
Składniki % wagowych
Związek o wzorze (I) 1,0%
Glikol polietylenowy 1000 74,5%
Glikol polietylenowy 4000 24,5%
Składniki stapia się razem i miesza na łaźni parowej i wylewa do form mieszczących łącznie 2,5 g.
Przykład 57. Przykład ilustruje wytwarzanie reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej do rozpylania.
Składniki % wagowych
Mikronizowany wiązek o wzorze (I) 1,0%
Mikronizowana laktoza 99,0%
Składniki miele się, miesza i pakuje w insulfator z pompką dozującą.
Przykład 58. Przykład ilustruje wytwarzanie reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej do rozpylania.
Składniki % wagowych
Związek o wzorze (I) 0,005%
Woda 89,995%
Etanol 10,000%
Związek o wzorze (I) rozpuszcza się w etanolu i miesza z wodą. Kompozycję pakuje się następnie do nebulizera z pompką dozującą.
Przykład 59. Przykład ilustruje wytwarzanie reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej w postaci aerozolu.
Składniki % wagowych
Związek o wzorze (I) 0,10%
Propelent 11/12 98,90%
Kwas oleinowy 1,00%
Związek o wzorze (I) dysperguje się w. kwasie oleinowym i propelentach. Powstałą mieszaninę wylewa się następnie do pojemnika aerozolowego z zaworem odmierzającym.
Przykład 60. Próba matrylizynowa in vitro.
Matrylizynę wydzielono z kultury klonowanych komórek ssaka na kolumnie Blue-Sepharose i kolumnie Sepharose chelatującej cynk, następnie metodą szybkiej białkowej cieczowej chromatografii na kolumnie MONO S. Enzym aktywowano przez inkubację z 1 mmola ΑΡΜΑ przez 1 godzinę w temperaturze 35-37°C.
Związki o wzorze (I) rozpuszczano w DMSO i dodawano do kuwety zawierającej 0,4 pg matrylizyny w 1 ml buforu TC (20 mM Tris, 5 mM CaCh, pH 7,5) (2% końcowe stężenie DMSO). Stężenia związków o wzorze (I) dobrano tak, aby występował co najmniej jeden punkt danych na każdą 20% zmianę aktywności. Enzym i związki poddano wstępnej inkubacji przez 3 minuty w temperaturze 37°C. Dla uruchomienia reakcji dodano N-(7-dimetyloamino-4-metylo-3-kumarynylo)meleimid („DACM”) (Sigma) i tiopeptyd (Ac-Pro-LeuGly-S-„Leu”-Leu-Gly-OEt, Bachem Bioscience Inc.) do 20 μΜ każdy. Wzrost fluorescencji rejestrowano przy długościach fali wzbudzenia i emisji, odpowiednio, 395 i 485 nm. Każdy punkt danych jest średnią dwu eksperymentów. Zbadano co najmniej 6 punktów danych, wyrażonych jako zmiana fluorescencji na minutę w funkcji stężenia związku stosując dopasowanie ICSO w programie Enzfitter.
Związki o wzorze (I) wykazały zdolność do inhibicji matrylizyny w testach tej próby.
182 639
Przykład 61. Próba żn vz7ro.
Próba określa, czy związki o wzorze (I) inhibitują uwalnianie znaczonych S glikozaminoglikanów (GAG) z eksplantów chrząstki.
Małe eksplanty chrząstki (3 mm średnicy) wytworzono ze świeżych bydlęcych stawów kolanowych i znaczono 35SO4. Znaczone 35S glikozaminoglikany (GAG) są uwalniane do pożywki kultury w odpowiedzi na dodawanie rhIL-l-alfa, indukującego ekspresję chondrocytowych matrycowych metaloproteaz (MMP), w tym stromelizyny i kolagenazy. Procentową inhibicję znaczonego GAG poprawiono na spontaniczne uwalnianie w nieobecności rhIL-3-alfa. Wyniki dla każdej grupy reprezentują średnią ± błąd standardowy dla pięciu eksplantów.
Związki o wzorze (I), badane w tej próbie, wykazały zdolność do inhibicji uwalniania znaczonych 35S GAG z eksplantów chrząstki.
Przykład 62. Próba in vitro.
Zastosowano model długiej kości płodu szczura in vitro do badania działania przeciw resorpcji kości związków o wzorze (I). Użyto bydlęcego PTH do indukcji resorpcji kości in vitro. Działanie przeciw resorpcji kości wyrażono jako ilość 45Ca uwalnianego ze znaczonych 45Ca długich kości płodu szczura do pożywki kultury. Wpływ inhibicyjny związków o wzorze (I) wobec indukowanej bydlęcym PTH resorpcji kości wyrażono jako średnią procentową inhibicję ± błąd standardowy.
Znaczone ^Ca długie kości płodu szczura (z przedramion) podzielono i hodowano na szalkach Linbro w temperaturze 37°C przez noc w pożywce BGJb medium, uzupełnionym 1 mg/ml BSA. W każdej grupie było pięć par kości. Związki o wzorze (I) rozpuszczono najpierw w etanolu, następnie rozcieńczono do różnych stężeń i dodano razem z bydlęcym PTH (1-34) w ilości 1 x 10^M w dniu 1. Stężenia etanolu w roztworach związków były niższe niż 0,05%, co nie szkodziło próbie. Próbę zakończono 6 dnia ze zmianą pożywki w dniu 3.
Po każdej zmianie pożywki 45Ca z pożywki kultury zliczano. Pozostałe kości trawiono 0,1 N HC1 i 4 ca obecny w płynie po trawieniu zliczano także. Wyniki wyraża się jako % łącznego 45Ca uwalnianego z każdej pary kości. Bydlęcy PTH w ilości 1 x 10”8 M indukuje resorpcję kości do maksymalnego poziomu, który przyjmuje się za 100% i to stężenie stanowiło wzorzec. Poziom linii podstawowej resorpcji kości w obecności samej pożywki przyjęto za 0%. Wszystkie potraktowane związkiem grupy porównywano z bydlęcym PTH (1-34) w stężeniu 1 χ 10-8 M. Stężenie, przy którym związek inhibitował resorpcję kości o 50% zdefiniowano jako IC50.
Związki o wzorze (I) wykazywały zdolność do inhibicji resorpcji kości indukowanej bydlęcym PTH w tej próbie.
Przykład 63. Stromelizynowa próba in vitro.
63A. Enzymatyczną aktywność stromelizyny mierzono w próbie fluorogenicznej przenoszenia energii rezonansu stosując substrat, peptydo-MCA: 7-metoksykumaryn-4-ylo-acetylo-pro-leu-gli-leu-3-(2,4-dinitrofenylo)-L-2,3-diaminopropionylo-ala-arg-NH2. Rozcięcie substratu na wiązaniu gly-leu powoduje utratę energii rezonansu grupy 2,4-dinitrofenylowej i wzrost fluorescencji MCA, grupy (7-metoksykumaryn-4-ylo-acetylowej).
Próbę przeprowadzono w temperaturze 37°C w buforze zawierającym 50 mM Tricine, pH 7,5, 10 mM CaCh, 200 mM NaCI, 1% DMSO i 1,4 nM stromelizyny. Stężenie substratu MCA wynosiło 10 lub 20 μΜ w końcowej objętości 1,6 ml. W nieobecności związków testowanych na aktywność inhibicyjną lub w obecności szybciej wiążących inhibitorów, fluorescencję mierzono spektrofluorometrami Perkin-Elmer LS=5B i LS-50B z Obudzenia = 328 nm i ^miSji = 393 nm w czasie 3 do 5 minut, a dane dopasowywano do linii prostej. Dla powoli wiążących inhibitorów, dane inhibicji zbierano przez 45 minut do godziny. Szybkości ustalone zmian fluorescencji obliczono dopasowując krzywą do równania pojedynczego wykładniczego rozpadu zawierającego fazę liniową i przyjmując dopasowaną wartość fazy liniowej za szybkość ustaloną. Przetestowano związki o wzorze (I) i stwierdzono ich aktywność jako inhibitorów aktywności MMP w tej próbie.
63B. Próby MCA można także użyć dla innych matrycowych metaloproteaz, takich jak matrylizyna lub żelatynaza A, stosując 0,063 nM matrylizyny lub 0,030 nM żelatynazy A zamiast stromelizyny.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    I w którym: R1 oznacza merkaptyl, acetylotio, karboksyl, N-hydroksyformylamino, Ci-io-alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, arylo-Ci-io-alkoksykarbonyl, przy czym grupa arylowa oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, bifenyl, fluoren-2-yl lub naftyl; benzyloksykarbamoil lub grupę o wzorze q
    II .p. /S. 6 / R
    HO gdzie R6 oznacza aryl jak określony powyżej lub heteroaryl wybrany z pirydylilu, chinolilu, indolilu lub tiazolilu; R2 oznacza C^^-alkil, C5.7-cykloalkil, aryl lub heteroaryl jak zdefiniowane powyżej lub heterocyklo-C ^^alkil, w którym heterocykl oznacza morfolinyl, piperazynyl, piperydynyl lub pirolidynyl; R3 oznacza arylo-C].10-alkil lub heteroarylo-C^^-alkil, przy czym grupy arylowe i heteroarylowe mają znaczenie podane wyżej; R7 oznacza heteroaryl lub heterocyklo-C]_]0-alkil, przy czym grupy heteroarylowe i heterocykliczne mają znaczenie podane wyżej; X oznacza grupę o wzorze -(CH2)m-Y-(CH2)n-, gdzie: Y oznacza O, S lub pojedyncze wiązanie, m jest liczbą całkowitą od 0 do 4, n jest liczbącałkowitą od 0 do 4, oraz m + n jest liczbą całkowitą od 0 do 4; p jest liczbą całkowitą od 0 do 4, przy czym R-X oznacza bifenyloalkil gdy p niejest 0; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w których R1 oznacza karboksyl; R7 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl lub N-morfolinyl; X oznacza propano-1,3-diil, oraz p oznacza 2 lub 3 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w których R2 oznacza C^nj-alkil, ewentualnie podstawiony fenyl lub fluoren-2-yl; R7 oznacza 4-pirydyl lub ewentualnie podstawiony fenyl; oraz p oznacza 0 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w których R2 oznacza 7-(glicylo)aminofluoren-2-yl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w których R2 oznacza bifenyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, w których R1 oznacza karboksyl lub N-hydroksyformylamino; R3 oznacza C |.l0-alkil; i R7 oznacza 4-pirydyl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, w których R3 oznacza t-butyl i X oznacza propano-1,3-diil lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń mediowanych przez matrycową metaloproteinazę, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I, którego podstawniki są zdefiniowane w zastrz. 1 lub jego sól i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę.
    * * *
    182 639
PL95321024A 1994-11-22 1995-11-21 Związek i kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń mediowanych przez matrycową metaloproteazę PL182639B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/343,158 US6037472A (en) 1993-11-04 1994-11-22 Matrix metalloprotease inhibitors
PCT/US1995/015530 WO1996016027A1 (en) 1994-11-22 1995-11-21 Matrix metalloprotease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL321024A1 PL321024A1 (en) 1997-11-24
PL182639B1 true PL182639B1 (pl) 2002-02-28

Family

ID=23344942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95321024A PL182639B1 (pl) 1994-11-22 1995-11-21 Związek i kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń mediowanych przez matrycową metaloproteazę

Country Status (19)

Country Link
US (3) US6037472A (pl)
EP (1) EP0793643A1 (pl)
JP (1) JPH10509719A (pl)
KR (1) KR100432602B1 (pl)
CN (1) CN1111520C (pl)
AR (1) AR001999A1 (pl)
AU (1) AU705439B2 (pl)
BR (1) BR9509802A (pl)
CZ (1) CZ156597A3 (pl)
FI (1) FI972160A (pl)
HU (1) HUT77533A (pl)
NO (1) NO972307L (pl)
NZ (1) NZ297676A (pl)
PL (1) PL182639B1 (pl)
RU (1) RU2163232C2 (pl)
TR (1) TR199501472A2 (pl)
UA (1) UA58488C2 (pl)
WO (1) WO1996016027A1 (pl)
ZA (1) ZA959948B (pl)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6037472A (en) * 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
GB2318353B (en) * 1995-07-20 1999-10-06 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9514867D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
TR199800990T2 (xx) * 1995-12-08 1998-07-21 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metaloproteinaz inhibit�rleri, bunlar� i�eren farmas�tik bile�imler, bunlar�n farmas�tik kullan�mlar� ve bunlar�n �retiminde kullan�labilecek y�ntemler ve ara �r�nler.
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
US5952320A (en) * 1997-01-07 1999-09-14 Abbott Laboratories Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
US5985911A (en) * 1997-01-07 1999-11-16 Abbott Laboratories C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
WO1998038179A1 (en) * 1997-02-26 1998-09-03 Glaxo Group Limited Reverse hydroxamate derivatives as metalloprotease inhibitors
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
GB9707333D0 (en) * 1997-04-11 1997-05-28 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9710490D0 (en) 1997-05-21 1997-07-16 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
CA2317604C (en) 1998-01-09 2004-12-21 Pfizer Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
GB2349884A (en) 1998-02-07 2000-11-15 British Biotech Pharm Antibacterial agents
GB9818605D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Formamide compounds as therepeutic agents
US6329400B1 (en) 1998-08-26 2001-12-11 Glaxo Wellcome Inc. Formamide compounds as therapeutic agents
US6172064B1 (en) 1998-08-26 2001-01-09 Glaxo Wellcome Inc. Formamides as therapeutic agents
AU5582899A (en) * 1998-08-26 2000-03-21 Glaxo Group Limited Formamides as therapeutic agents
US6288261B1 (en) * 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6329550B1 (en) 1998-12-31 2001-12-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Amidomalonamides useful as inhibitors of MMP of matrix metalloproteinase
JP2001055327A (ja) * 1999-06-11 2001-02-27 Fuji Chemical Industries Ltd 新規なヒドロキサム酸誘導体を含む医薬
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
UY27192A1 (es) * 2001-03-01 2002-09-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de peptido-deformilasa
UY27813A1 (es) * 2002-05-31 2003-12-31 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de la peptido-desformilasa
JP2004101849A (ja) * 2002-09-09 2004-04-02 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 洗浄剤組成物
CA2509060A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Angiotech International Ag Compositions and methods of using collagen and mmpi
US20040225077A1 (en) 2002-12-30 2004-11-11 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
ES2537514T3 (es) 2003-04-04 2015-06-09 Incyte Corporation Composiciones, métodos y kits relacionados con la escisión de HER-2
US7419801B2 (en) 2003-08-08 2008-09-02 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Methods of protein production in yeast
US8423114B2 (en) 2006-10-04 2013-04-16 Dexcom, Inc. Dual electrode system for a continuous analyte sensor
CA2559062A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease by low dose inhalation of protease inhibitor
KR20060116552A (ko) * 2005-05-10 2006-11-15 연세대학교 산학협력단 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제로서 엔-포르밀히드록실아민 유도체
UA108596C2 (xx) * 2007-11-09 2015-05-25 Інгібітори пептиддеформілази
JP5546947B2 (ja) * 2010-05-13 2014-07-09 高砂香料工業株式会社 含硫カルボン酸エステル類の製造方法
JP6411342B2 (ja) 2013-07-03 2018-10-24 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
KR20210108416A (ko) 2018-12-19 2021-09-02 레오 파마 에이/에스 Il-17의 소분자 조절제로서의 아미노산 아닐라이드

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
FR2489319A1 (fr) * 1980-08-27 1982-03-05 Clin Midy Derives de l'acide amino-4 butyrique et les medicaments, actifs notamment sur le systeme nerveux central, en contenant
US4558034A (en) * 1984-01-31 1985-12-10 The Board Of Trustees Of The University Of Kentucky Inhibitors of bacterial collagenase
US4576941A (en) * 1984-02-29 1986-03-18 Usv Pharmaceutical Corp. Compounds for treating hypertension
US4696939A (en) * 1984-02-29 1987-09-29 Usv Pharmaceutical Corporation Benzothiadiazole compounds for treating hypertension
EP0210545A3 (en) * 1985-07-24 1988-07-20 Merck & Co. Inc. Phosphorous containing enzyme inhibitors
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
US4801609B1 (en) * 1987-03-27 1993-11-09 Mercapto-acylamino acid antihypertensives
EP0254032A3 (en) * 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
ZW23187A1 (en) * 1986-12-15 1988-06-29 Hoffmann La Roche Phosphinic acid derivatives
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
JPH02209861A (ja) * 1988-05-06 1990-08-21 Ono Pharmaceut Co Ltd アミノ酸誘導体及び該誘導体を有効成分として含有するエンケファリナーゼ阻害剤
GB8814813D0 (en) * 1988-06-22 1988-07-27 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
CA2010531A1 (en) * 1989-03-06 1990-09-06 Werner Neidhart Amino acid derivatives
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
GB9000846D0 (en) * 1990-01-15 1990-03-14 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9008078D0 (en) * 1990-04-10 1990-06-06 Beecham Group Plc Novel compounds
GB9022117D0 (en) * 1990-10-11 1990-11-21 Beecham Group Plc Novel compounds
US5268384A (en) * 1990-11-21 1993-12-07 Galardy Richard E Inhibition of angiogenesis by synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5239078A (en) * 1990-11-21 1993-08-24 Glycomed Incorporated Matrix metalloprotease inhibitors
US5189178A (en) * 1990-11-21 1993-02-23 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5114953A (en) * 1990-11-21 1992-05-19 University Of Florida Treatment for tissue ulceration
US5892112A (en) * 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
AU652793B2 (en) * 1990-12-03 1994-09-08 Celltech Limited Peptidyl derivatives
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
JPH06508135A (ja) * 1991-05-28 1994-09-14 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド 抗変性活性剤としての置換ｎ−カルボキシアルキルペプチジル誘導体
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
WO1993014112A1 (en) * 1992-01-15 1993-07-22 Merck & Co., Inc. Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents
GB9211707D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
GB9211706D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
WO1994007481A1 (en) * 1992-10-02 1994-04-14 Merck & Co., Inc. N-(mercaptoacyl)peptidyl derivatives as antidegenerative agents
EP0692931A4 (en) * 1993-04-07 1996-03-20 Glycomed Inc SYNTHETIC INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEASE AND USES
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
GB9308695D0 (en) * 1993-04-27 1993-06-09 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
AU6575394A (en) * 1993-04-27 1994-11-21 Celltech Therapeutics Limited Peptidyl derivatives as metalloproteinase inhibitors
US6037472A (en) * 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
UA48121C2 (uk) * 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
HUT75059A (en) * 1994-01-20 1997-03-28 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds.
JP3827324B2 (ja) * 1994-01-22 2006-09-27 ブリテッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド 金属タンパク質分解酵素阻害剤
US5514716A (en) * 1994-02-25 1996-05-07 Sterling Winthrop, Inc. Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NO972307D0 (no) 1997-05-21
FI972160A0 (fi) 1997-05-21
KR970707083A (ko) 1997-12-01
CN1111520C (zh) 2003-06-18
PL321024A1 (en) 1997-11-24
NZ297676A (en) 1999-10-28
FI972160A (fi) 1997-05-22
US6579890B1 (en) 2003-06-17
EP0793643A1 (en) 1997-09-10
HUT77533A (hu) 1998-05-28
KR100432602B1 (ko) 2004-09-21
US6037472A (en) 2000-03-14
WO1996016027A1 (en) 1996-05-30
AU705439B2 (en) 1999-05-20
US20030212067A1 (en) 2003-11-13
AU4289796A (en) 1996-06-17
JPH10509719A (ja) 1998-09-22
RU2163232C2 (ru) 2001-02-20
ZA959948B (en) 1997-05-22
UA58488C2 (uk) 2003-08-15
AR001999A1 (es) 1998-01-07
TR199501472A2 (tr) 1996-07-21
NO972307L (no) 1997-07-22
CZ156597A3 (en) 1997-11-12
CN1173170A (zh) 1998-02-11
BR9509802A (pt) 1997-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL182639B1 (pl) Związek i kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń mediowanych przez matrycową metaloproteazę
RU2132327C1 (ru) Замещенные карбоксамиды и фармацевтическая композиция на их основе
EP2838887B1 (en) (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators
CZ282142B6 (cs) Cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití
NZ240463A (en) Cyclic imino derivatives, especially pyrrolidine derivatives, and pharmaceutical compositions
AU705763B2 (en) Bridged indoles as matrix metalloprotease inhibitors
AU2004299454A1 (en) N-substituted-N-sulfonylaminocyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
DE69405572T2 (de) Matrix-metalloprotease inhibitoren
JP2004504326A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
KR20020038951A (ko) 베타 이치환된 메탈로프로테아제 저해제
US5773428A (en) Matrix metalloprotease inhibitors
CA2205665A1 (en) Matrix metalloprotease inhibitors
JP2011528689A (ja) メタロプロテアーゼ阻害剤としてのアリールスルホンアミドダイマー

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20051121