KR20210108416A - Il-17의 소분자 조절제로서의 아미노산 아닐라이드 - Google Patents

Il-17의 소분자 조절제로서의 아미노산 아닐라이드 Download PDF

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케빈 닐 댁
시푸 리앙
모겐스 라르센
마크 앤드루스
앨런 스튜어트 제시만
미아 노레스코프 부르하르트
패트릭 스티븐 존슨
피터 안데르센
라스 예르겐센
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레오 파마 에이/에스
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Abstract

본발명은 식 I에 따른 화합물
Figure pct00535

및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물에 관한 것이다. 본발명은 추가로 요법에서의 사용을 위한 상기 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 질환, 예를 들어 피부 질환을 상기 화합물로 치료하는 방법, 및 약제제조에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

IL-17의 소분자 조절제로서의 아미노산 아닐라이드
본 발명은 신규 아미노산 아닐라이드 및 이의 유도체, 요법에서의 사용을 위한 상기 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
IL-17 (IL-17A 또는 CTLA8이라고도 함)은 상피 표면에서 항균 방어에 관여하는 염증 유발 사이토카인이다. IL-17은 대략 32 kDa의 질량을 가진 2 개의 공유 결합된 IL-17A 서브 유닛 (IL-17AA)으로 구성되며 IL17RA 및 IL17RC 서브 유닛을 포함하는 수용체를 통해 신호를 보낸다. 이 수용체는 주로 상피 및 중간엽 세포에서 발현된다. IL17RA/IL17RC 수용체는 IL-17 변이체 IL-17AF 및 IL-17FF에서도 사용되며, 둘 다 이 수용체에 대해 연속적으로 약한 부분 작용제이다 (Monin, L., Gaffen, S.L.; 2018, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 10. doi:10.1101/cshperspect.a028522). 신호 전달에 중요한 것은 다기능 단백질 ACT1/CIKS를 포함하는 신호 복합체의 어셈블리이며, 이는 차례로 TRAF 및 기타 단백질을 모집할 수 있다.
이러한 신호 전달 복합체를 통해 IL-17은 전사 인자 NFkB의 활성화를 통해 또는 MAP 키나제 의존 경로 (예: IL-6, IL-8, CXCL1, CXCL2, CXCL5, CCL20, G- CSF, BD4)를 유도하고 CXCL1과 같은 특정 염증성 사이토카인의 mRNA를 안정화한다. 이것은 그 효과의 증폭으로 이어진다. 또한 IL-17은 IL-1 베타, IL-22 및 IFN 감마와 함께 작용한다 (Amatya, N. et al., Trends in Immunology, 2017, 38, 310-322. doi:10.1016/j.it.2017.01.006; Onishi, R.M., Gaffen, S.L. Immunology, 2010, 129, 311-321. doi:10.1111/j.1365-2567.2009.03240.x).
IL-17은 Th17 헬퍼 세포, Tc17 세포 독성 세포, ILC3 선천성 세포, NKT 세포, TCRbeta + 천연 T 세포 및 감마 델타 T 세포와 같은 다양한 면역 세포에 의해 분비된다 (Monin, L., Gaffen, S.L.; 2018, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 10. doi:10.1101/cshperspect.a028522). IL-17의 증가된 질병-유발 수준은 몇몇 자가면역 질환, 가령 건선, 강직성 척추염, 척추관절염 및 건선성 관절염에서 관찰된다. IL-17의 조절 완화가 관찰되는 다른 질병은 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 천식, 염증성 장 질환,자가 면역 포도막염, 다발성 경화증 및 특정 암이다 (Gaffen, S.L. et al., Nat Rev Immunol., 2014, 14, 585-600. doi:10.1038/nri3707; Monin, L., Gaffen, S.L.; 2018, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 10. doi:10.1101/cshperspect.a028522). 따라서 IL-17은 중요한 치료 표적이다.
IL-17A (Secukinumab, Ixekizumab) 또는 수용체 IL17RA (Brodalumab)에 대한 치료용 중화 항체는 건선, 강직성 척추염 및 건선성 관절염 치료에 높은 효능을 나타냈다. 이 항체는 신체에서 긴 반감기를 가지고 있다.
IL-17A 또는 IL-17RA에 대한 다양한 항체가 승인되었지만 IL-17의 경구로 이용가능한 소분자의 조절 인자는 거의 알려져 있지 않다.
WO2013116682는 IL-17을 조절하기 위한 마크로사이클릭 화합물을 개시한다;
WO2014066726는 IL-17을 조절하기 위한 화합물을 개시한다;
WO2018229079는 IL-17을 조절하기 위한 화합물을 개시한다;
WO2019223718는 IL-17을 조절하기 위한 화합물을 개시한다;
WO2019138017는 IL-17을 조절하기 위한 화합물을 개시한다;
Scientific Reports (2016) 6, 30859는 마크로사이클릭 IL-17A 길항제를 개시한다.
Leslie Dakin, 12th Swiss Course on Medicinal Chemistry, Leysin, October 09-14, 2016는 'Hit Identification, binding site elucidation and structure guided design of novel macrocyclic IL-17A antagonists'를 개시한다.
IL-17 수용체 복합체를 활성화하는 기능적 능력을 감소시키기 위해 IL-17에 결합하는 경구로 이용 가능한 고효율의 소분자 IL-17 조절제는 단일 클론 항체에 비해 많은 이점을 가질 수 있다. 경구 투여 및 유연한 치료 요법은 환자의 편의를 위해 두 가지 중요한 측면이 될 수 있으며, 부작용이 발생할 경우 약물을 더 빨리 철회할 가능성으로 인해 화합물이 향상된 안전성을 나타낼 수 있다.
따라서 IL-17의 소분자 조절제, 특히 경구 투여에 적합한 소분자 개발에 대한 지속적인 요구가 있다.
또한 일부 환자는 IL-17의 소분자 조절제를 국소 적용하여 치료할 수 있다. 이는 쉽게 접근할 수 있고 신체 표면적이 제한된 피부 병변이 있는 환자에게 특히 적합할 수 있다. 예를 들어, 감염 또는 위장 문제에 대한 치료를 받을 때 IL-17 경로의 전신 조절을 피함으로써 이익을 얻을 수 있는 특정 환자에게 국소 치료를 처방할 수도 있다.
발명의 요약
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 신규 화합물이 IL-17 신호 전달 경로에 대한 조절 효과를 나타낸다는 것을 발견했다.
본 발명의 화합물은 경구 투여에 적합하게 하는 높은 대사 안정성 및/또는 막 투과성 특성과 같은 유리한 특성을 가질 수 있다. 본 발명의 다른 화합물은 높은 피부 투과성 및 높은 대사 불안정성과 같은 국소 외용 요법에 유리한 특성을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 건선, 강직성 척추염 및 건선성 관절염과 같은 IL-17의 상향 조절 또는 조절 완화를 수반하는 다양한 질병의 예방, 치료 또는 개선에 유익할 수 있다.
따라서, 본발명은 식 (I)에 따른 화합물
Figure pct00001
여기서
R1는 5-또는 6-원 헤테로아릴, 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 페닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C4)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, 4-6-원 헤테로사이클로알킬 및 -NRcRd로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 5-또는 6-원 헤테로아릴, 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 페닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C7) 사이클로알콕시, (C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C4)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬 및 4-6-원 헤테로사이클로알킬은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, 할로겐, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C7) 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는, 4-6-원 헤테로사이클로알킬을 나타내고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C7) 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 4-6-원 헤테로사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, -SO2-(C1-C4)알킬 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 5-또는 6-원 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 링 구성원으로서 -CO-을 임의로 함유할 수 있고 여기서 상기 5 원 헤테로아릴이 링 원자로서 질소를 함유할 때 상기 질소는 R8로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Rb는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-CO-O-(CH2)n- 또는 (C3-C7) 사이클로알킬을 나타내고, 여기서 n은 1-4이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C7) 사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또는 Rc 및 Rd는 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 할로겐, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R8는 -L-PO(OH)2 및
-CHRgO-(CO-A-NRh)m-CO-A-NRhRi로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
L는 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
m은 0 또는 1이고;
여기서 각각의 -CO-A-NRh-는 독립적으로 아미노산 잔기를 나타내고 여기서 아미노산 잔기는 D 또는 L-형태 또는 D 및 L 형태의 혼합물인 천연 아미노산로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노산 잔기는 α-아미노 기 상에서 치환기 Rh로 치환될 수 있고;
Rg, Rh, 및 Ri는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3는 수소, 중수소, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 수소, 중수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는 -CHR6R7, (C3-C10) 사이클로알킬 및 G로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C3-C10) 사이클로알킬 및 G는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
G는 다음을 나타내고
Figure pct00002
,
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소, 페닐, (C1-C6)알킬, 또는 (C3-C7) 사이클로알킬을 나타내고, 여기서 상기 페닐, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7) 사이클로알킬은 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 단 R6 및 R7 중 적어도 하나는 수소와 상이함;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본발명은 약제학적으로 허용가능한 비히클 또는 부형제 또는 약제학적으로 허용가능한 담체(들)와 함께, 임의로 하나 이상의 다른 치료적으로 활성인 화합물(들)와 함께 여기서 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
역시 또다른 양상에서, 본발명은 요법에서의 사용을 위한, 예를 들어 IL-17 조절에 반응성인 질환, 장애 또는 병태의 치료에서의 사용을 위한, 예를 들어 자가면역 질환의 치료에서의 사용을 위한 여기서 정의된 바와 같은 식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
정의
용어 "(Ca-Cb)알킬"은 하나의 수소를 분지형 또는 선형 탄화수소로부터 제거시 수득되는 탄화수소 라디칼을 나타내도록 의도된다. 상기 알킬은 (a-b) 탄소 원자, 가령 1-6, 가령 1-4, 가령 1-3, 가령 2-3 또는 가령 1-2 탄소 원자를 포함한다. 용어는 하위부류 정상 알킬 (n-알킬), 2차 및 3차 알킬, 가령 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec.-부틸, tert.-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 및 이소헥실을 포함한다.
용어 "(Ca-Cb)알킬옥시" 및 "(Ca-Cb)알콕시"는 식 -OR'의 라디칼을 나타내도록 의도되고, 여기서 R'는 여기서 나타낸 바와 같은 (Ca-Cb)알킬이고, 여기서 (Ca-Cb)알킬 기는 산소 원자, 예를 들어 메톡시 (-OCH3), 에톡시 (-OCH2CH3), n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 등을 통해 모 분자 모이어티에 부착된다.
용어 "시아노"는 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 -CN 기를 나타내도록 의도된다.
용어 "(Ca-Cb) 사이클로알킬"은 a-b 탄소 원자, 가령 3-10 탄소 원자, 가령 3-8 탄소 원자, 가령 3-7 탄소 원자, 가령 3-6 탄소 원자, 가령 3-5 탄소 원자 또는 가령 3-4 탄소 원자를 포함하는 스피로사이클릭 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 아다만틸, 스피로[2.5]옥타닐, 스피로[2.3]헥사닐, 바이사이클로[3,1,0]헥사닐, 바이사이클로[4,1,0]헵타닐 및 바이사이클로[2,2,2]옥타닐을 포함하는, 폴리사이클릭 라디칼 가령 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼을 포함하는 포화 (Ca-Cb) 사이클로알칸 탄화수소 라디칼을 나타내도록 의도된다.
용어 "(Ca-Cb) 사이클로알콕시"는 식 -OR'의 라디칼을 나타내도록 의도되고, 여기서 R'는 여기서 나타낸 바와 같은 (Ca-Cb) 사이클로알킬이고, 여기서 (Ca-Cb) 사이클로알킬 기는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되고, 예를 들어 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로부틸옥시이다.
용어 "할로(Ca-Cb)알킬"은 여기서 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 플루오로 또는 클로로로 치환된 여기서 정의된 바와 같은 (Ca-Cb)알킬 기, 가령 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내도록 의도된다.
용어 "할로(Ca-Cb)알킬옥시" 및 "할로(Ca-Cb)알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 여기서 정의된 바와 같은 할로(Ca-Cb)알킬 기, 가령 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내도록 의도된다.
용어 "할로겐"은 주기율표의 7족으로부터의 치환기, 가령 플루오로, 클로로 및 브로모를 나타내도록 의도된다.
용어 "5- 또는 6-원 헤테로아릴"은 1-5 탄소 원자 및 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1-4 헤테로원자; 가령 2-5 탄소 원자 및 1-3 헤테로원자, 가령 3-5 탄소 원자 및 1-2 헤테로원자, 가령 4-5 탄소 원자 및 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1-2 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 링을 포함하는 모노사이클릭 헤테로방향족 링의 라디칼, 가령 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴을 나타내도록 의도된다. 용어 "5- 또는 6-원 헤테로아릴"은 링 구성원이 C(O) 또는 카르보닐 기인 화합물을 포함한다.
용어 "5-원 헤테로아릴"은 1-4 탄소 원자 및 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1-4 헤테로원자; 가령 2-4 탄소 원자 및 1-3 헤테로원자, 가령 3-4 탄소 원자 및 1-2 헤테로원자, 가령 4 탄소 원자 및 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 헤테로원자를 함유하는 5-원 모노사이클릭 헤테로방향족 링의 라디칼; 가령 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 퀴놀릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴 및 트리아졸릴을 나타내도록 의도된다. 용어 "5-원 헤테로아릴"은 링 구성원이 C(O) 또는 카르보닐 기인 화합물을 포함한다.
용어 "9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴"은 9- 또는 10- 탄소 또는 헤테로원자를 포함하는, 예를 들어 3-9 탄소 원자 및 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1-7 헤테로원자, 가령 1-5 헤테로원자 및 5-9 탄소 원자, 가령 1-3 헤테로원자 및 7-9 탄소 원자, 가령 1-2 헤테로원자 및 8-9 탄소 원자, 가령 1 헤테로원자 및 8 탄소 원자, 가령 1 헤테로원자 및 9 탄소 원자, 가령 2 헤테로원자 및 7 탄소 원자, 가령 2 헤테로원자 및 8 탄소 원자를 함유하는 융합된 바이사이클릭 헤테로방향족 라디칼을 나타내도록 의도된다. 상기 바이사이클릭 헤테로방향족 라디칼은 페닐에 융합된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 링 그리고 여기서 정의된 바와 같은 다른 5- 또는 6-원 헤테로방향족 링에 융합된 5- 또는 6-원 헤테로방향족 링을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 기 이내 어느 위치에 함유된 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 연결될 수 있다. 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴의 대표적 예시는, 비제한적으로 아자인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 신놀릴, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소퀴놀릴, 피롤로피리미디닐, 티에노피리디닐. 피롤로[2,3]피리디닐, 피롤로[2,3]피리디닐, 피라졸로[1,5]피리디닐, 피라졸로[1,5]피리다지닐, 이미다조[1,2]피리미디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐을 포함한다.
용어 (5- 또는 6-원 헤테로아릴)-(Ca-Cb)알킬은 여기서 정의된 바와 같은 (Ca-Cb)알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내도록 의도된다.
용어 "(a-b) 원 헤테로사이클로알킬"은 폴리사이클릭 라디칼 가령 스피로사이클릭 라디칼을 포함하는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼을 포함하는, 여기서 기술된 바와 같은 사이클로알칸 라디칼을 나타내도록 의도되고, 여기서 상기 사이클로알칸 라디칼의 하나 이상의 탄소 원자는 헤테로원자로 교체된다, 즉 a-b 원 헤테로사이클로알킬은 a 내지 b 탄소- 또는 헤테로-원자를 포함한다. 그러한 a-b 원 헤테로사이클로알킬은 예를 들어 2-9 탄소 원자 및 O, N, 또는 S로부터 선택된 1-6 헤테로원자, 가령 3-8 탄소 원자 및 1-4 헤테로원자, 가령 3-7 탄소 원자 및 1-3 헤테로원자, 가령 3-6 탄소 원자 및 1-2 헤테로원자를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 라디칼은 헤테로사이클로알킬 기 이내 어느 위치에 함유된 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 연결될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 대표적 예시는, 비제한적으로 아제파닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 디옥솔라닐, 디옥솔릴, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄을 포함하고,
용어 "(a-b 원 헤테로사이클로알킬)-(Cc-Cd)알킬"은 여기서 정의된 바와 같은 (Cc-Cd)알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 a-b 원 헤테로사이클로알킬 라디칼을 나타내도록 의도된다.
용어 "탄화수소 라디칼"은 단지 수소 및 탄소 원자를 함유하는 라디칼을 나타내도록 의도되고, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 탄소-탄소 결합를 함유할 수 있고, 분지형 또는 선형 모이어티와 조합하여 사이클릭 모이어티를 포함할 수 있다. 상기 탄화수소는 1-6 탄소 원자, 예를 들어 1-5, 예를 들어 1-4, 예를 들어 1-3, 예를 들어 1-2 탄소 원자를 포함한다. 용어는 여기서 나타낸 바와 같은 알킬 및 사이클로알킬을 포함한다.
용어 "하이드록시(Ca-Cb)알킬"은 하나 이상의 하이드록시로 치환된 위에서 정의된 바와 같은 (Ca-Cb)알킬 기, 예를 들어 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필을 나타내도록 의도된다.
용어 "옥소"는 이중 결합 (=O)를 통해 모 분자 모이어티에 연결된 산소 원자를 나타내도록 의도된다.
용어 "페닐-(Ca-Cb)알킬"은 여기서 정의된 바와 같은 (Ca-Cb)알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 페닐 기를 나타내도록 의도된다.
사이클로알킬알킬 또는 페닐-(Ca-Cb)알킬 등과 같은 상기 정의되거나 유사한 용어 중 둘 이상이 조합되어 사용될 때, 처음 언급된 라디칼은 후에 언급된 라디칼 상의 치환기인 것으로 이해되어야 하고, 모 분자 모이어티에 대한 부착점은 후자의 라디칼 상에 있다.
기 C(O)는 카르보닐 기 (C=O)을 나타내도록 의도된다.
치환기가 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 것으로 기술되면, 각 치환기는 서로 독립적으로 선택된다. 따라서 각 치환기는 다른 치환기와 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "임의로 치환된"은 "비치환 또는 치환된"을 의미하고, 따라서 본원에 기재된 일반식은 특정된 임의의 치환기 (들)를 함유하는 화합물 및 임의의 치환기 (들)를 함유하지 않는 화합물을 포함한다.
치환기의 분자 그림이 화살표를 포함할 때마다 여기에서 사용된 화살표는 치환기를 분자의 나머지 부분에 부착하는 결합을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 염기성 모이어티를 포함하는 식 I의 화합물을, 적합한 무기 또는 유기 산, 가령 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, L-아스파르트산, L-글루타르산, 갈락타르산, 젖산, 말레산, L-말산, 프탈산, 시트르산, 프로피온산, 벤조산, 글루타르산, 글루콘산, D-글루쿠론산, 메탄설폰산, 살리실산, 숙신산, 말론산, 타르타르산, 벤젠설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 2-하이드록시 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설팜산 또는 푸마르산과 반응시켜 제조된 염을 나타내도록 의도된다. 산성 모이어티를 포함하는 식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 적합한 염기 가령 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 아연 하이드록사이드, 바륨 하이드록사이드, 암모니아 등, 또는 적합한 비독성 아민, 가령 저급 알킬아민 (가령 디에틸아민, 테트라알킬암모늄 하이드록사이드), 하이드록시-저급 알킬아민 (가령 디에탄올아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 데아놀l), 사이클로알킬아민, 에틸렌 디아민, 또는 벤질아민, (가령 베네타민 및 벤자틴), 베타인, 콜린 하이드록사이드, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리돈, L-아르기닌 또는 L-리신과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 허용가능한 염의 추가 예시가 Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19, 및 Stahl, P.H. and in Wermuth, C.G, Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, 2nd Edition, Wiley-VCH, 2011에 나열되어 있고, 이들은 둘 다 참고로서 포함된다
예를 들어 R8는 -L-PO(OH)2일 때 인산 기는 1가 양이온 M+ 또는 2가 양이온 Q2+과 염을 형성하여 기 -L-PO(OH)O-.M+,-L-PO(OH)O-.½Q2+ -L-PO(O-)2.2M+, 및 -L-PO(O-)2.Q2+로부터 선택된 기를 형성할 수 있다.
용어 '1가 양이온'은 1가 양이온 가령 알칼리 금속 이온, 가령 예를 들어 소듐 (Na+), 포타슘 (K+) 또는 리튬 (Li+), 또는 암모늄 이온, 가령 예를 들어 NH4 +, 디알킬암모늄 (NH2((C1-C4)알킬)2)+, 트리알킬암모늄 (NH((C1-C4)알킬)3)+, 또는 테트라알킬암모늄 (N((C1-C4)알킬)4)+, 알킬암모늄 (H3N(C1-C4)알킬)+ 또는 하이드록시알킬암모늄 (H3N-하이드록시(C1-C4)알킬)+, L-아르기닌 또는 L-리신의 프로톤화된 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염기 가령 상기한 것들의 프로톤화된 형태를 나타내도록 의도된다.
용어 '2가 양이온'은 2가 양이온 가령 알칼리토 금속 이온 가령 칼슘 (Ca2+), 마그네슘 (Mg2+) 또는 바륨 (Ba2+), 또는 아연 (Zn2+)을 나타내도록 의도된다.
용어 "전구약물"은 투여시 효소 및/또는 화학 반응에 의해 생체 내에서 모 약물로 전환되는 약물 전구체인 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 일반적으로 전구 약물은 모 약물보다 생물학적 활성이 낮다. 전구약물은 개선된 수용해도와 같이 모 약물에 비해 개선된 물리적-화학적 특성을 가질 수 있으며, 이에 따라 흡수를 촉진하고 결과적으로 투여시 모 화합물의 생체 이용률을 촉진한다.
용어 '모 약물' 또는 '모 화합물'은 전구 약물의 투여 후 효소 및/또는 화학적 과정을 통해 전구 약물로부터 방출되는 생물학적 활성 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 모 약물은 종종 상응하는 프로 드럭의 제조를 위한 출발 물질이다.
본 발명에 따른 전구약물의 예는 모 분자의 질소 또는 산소에 부착된 전구약물이다.
예를 들어, 모 분자가 고리 원자로서 수소로 치환된 질소를 함유하는 5 원 헤테로 아릴을 함유하는 경우, 상기 수소는 R8에서 선택된 치환기로 대체되어 전구 약물을 형성할 수 있다.
5-원 헤테로아릴 가령 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸 및 테트라졸은 탄소 고리 원자를 통해 분자의 알림에 부착되었을 때 수소로 치환된 질소 고리 원자를 포함할 수 있는 모이어티이다.
한 예시에서 R8는 -L-PO(OH)2이고 또다른 구체예에서 R8은
-CHRgO-(CO-A-NRh)m-CO-A-NRhRi이고, 여기서
L는 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
m은 0 또는 1이고;
여기서 각각의 -CO-A-NRh-는 독립적으로 아미노산 잔기를 나타내고 여기서 아미노산 잔기는 D 또는 L-형태인 천연 아미노산 잔기 또는 D 및 L 형태의 혼합물로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노산 잔기는 α-아미노 기 상에서 치환체 Rh로 치환될 수 있고;
Rg, Rh, 및 Ri는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
여기서 사용된 "천연 아미노산 잔기"는 D 또는 L-형태 또는 D 및 L 형태의 혼합물인 20 천연 아미노산 잔기 (프롤린 제외) 중 어느 것을 의미한다
-CO-A-NRh-는 따라서 다음 아미노산 잔기 중 어느 것을 나타낼 수 있다:
-CO-CH2-NRh-,
-CO-CH(CH3)-NRh-,
-CO-CH(CH2OH)-NRh-,
-CO-CH(CH2SH)-NRh-,
-CO-CH(CH(CH3)(OH))-NRh-,
-CO-CH(CH(CH3)2)-NRh-,
-CO-CH(CH2CH(CH3)2)-NRh-,
-CO-CH(CH(CH3)(CH2CH3))-NRh-,
-CO-CH(CH2CH2-S-CH3)-NRh-,
-CO-CH(CH2-페닐)-NRh-,
-CO-CH(CH2(4-하이드록시페닐)-NRh-,
-CO-CH(CH2-COOH)-NRh-,
-CO-CH(CH2-CH2-COOH)-NRh-,
-CO-CH(CH2-CH2-CONH2)-NRh-,
-CO-CH(CH2-CONH2)-NRh-,
-CO-CH((CH2)4 -NH2)-NRh-,
-CO-CH((CH2)3 -NH-C(NH)(NH2))-NRh-,
-CO-CH-(CH2 -(4-이미다졸릴))-NRh-, 및
-CO-CH-(CH2 -(3-인돌릴))-NRh 여기서 Rh는 위에서 정의된 바와 같다.
또 다른 예에서 모 분자는 치환기로서 OH기를 함유하고 상기 OH 치환기의 수소는 R8에서 선택된 치환기로 대체되어 전구 약물을 형성한다.
용어 "용매화물"은 화합물 예를 들어 식 I의 화합물 및 용매, 예를 들어 알콜, 글리세롤 또는 물 사이의 상호 작용에 의해 형성된 종을 나타내도록 의도되고, 여기서 상기 종은 결정 형태이다. 물이 용매인 경우, 상기 종을 수화물이라고 한다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 질환, 장애 또는 병태를 퇴치할 목적으로 환자를 관리하고 돌보는 것을 의미한다. 이 용어는 질환, 장애 또는 병태의 진행 지연, 증상 및 합병증의 개선, 완화 또는 경감, 및/또는 질병, 장애 또는 상태의 치료 또는 제거를 포함하는 것으로 의도된다. 용어는 또한 병태의 예방을 포함할 수 있으며, 여기서 예방은 질환, 병태 또는 장애와 싸우기 위한 목적으로 환자의 관리 및 치료로 이해되어야 하며 증상 또는 합병증의 발병을 예방하기 위한 활성 화합물의 투여를 포함한다. 그럼에도 불구하고 예방 (예방) 및 치료 (치료) 치료는 두 가지 별개의 측면이다.
본 명세서에 인용된 간행물, 특허 출원 및 특허를 포함한 모든 참고 문헌은 여기 다른 곳에서 만들어진 특정 문서의 개별적으로 제공된 통합에 관계없이 각 참고 문헌이 개별적으로 그리고 구체적으로 참조로 통합된 것으로 표시된 것처럼 전체적으로 참조로 통합된다.
본발명의 구체예
구체예에서 본발명은 위에서 정의된 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R1는 5-원 헤테로아릴, 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴, (C3-C7) 사이클로알킬, 4-6-원 헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고, 여기서 상기 5-원 헤테로아릴, 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴, (C3-C7) 사이클로알킬, 4-6-원 헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
구체예에서 본발명은 위에서 정의된 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
구체예에서 본발명은 위에서 정의된 일반식 (I)의 화합물의 전구약물에 관한 것이다.
구체예에서, 전구약물에서 R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
구체예에서, 전구약물에서 R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴의 질소 링 원자는 R8에 의해 치환되고 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴의 다른 링 원자는 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다.
구체예에서 본발명은 위에서 정의된 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R5는 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 아다만틸, 스피로[2.5]옥타닐, 스피로[2.3]헥사닐, 바이사이클로[3,1,0]헥사닐, 바이사이클로[4,1,0]헵타닐 및 바이사이클로[2,2,2]옥타닐로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 아다만틸, 스피로[2.5]옥타닐, 스피로[2.3]헥사닐, 바이사이클로[3,1,0]헥사닐, 바이사이클로[4,1,0]헵타닐 및 바이사이클로[2,2,2]옥타닐은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
구체예에서 본발명은 위에서 정의된 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R5는 G로부터 선택되고, 여기서 G는 다음을 나타내고
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
여기서 상기 G는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
구체예에서 본발명은 위에서 정의된 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R5는 -CHR6R7로부터 선택되고 여기서 R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소, 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸 또는 에틸을 나타내고, 여기서 상기 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸 또는 에틸은 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 단 R6 및 R7 중 적어도 하나는 수소와 상이하다.
추가 구체예에서 본발명은 위에서 정의된 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R5는 -CHR6R7로부터 선택되고 여기서 R6 및 R7는 각각 독립적으로 C3-7사이클로알킬을 나타내고, 여기서 상기 C3-7사이클로알킬은 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
추가 구체예에서 본발명은 위에서 정의된 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R5는 -CHR6R7로부터 선택되고 여기서 R6 및 R7는 각각 독립적으로 사이클로프로필을 나타내고, 여기서 상기 사이클로프로필은 할로겐, 시아노, (C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나 이상의 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 IL-8 방출 검정에서 1 마이크로 몰 미만 또는 100 나노 몰 미만의 (EC50) 값을 갖는다.
식 I의 화합물은 유기 용매로부터의 농축에 의해 직접적으로 또는 유기 용매로부터의 결정화 또는 재결정화 또는 상기 용매 및 물과 같은 유기 또는 무기일 수 있는 공용매의 혼합물로부터 결정화 형태로 수득될 수 있다. 결정은 본질적으로 무용매 형태로 또는 수화물과 같은 용매화물로서 분리될 수 있다. 본 발명은 다형체 및 유사다형체와 같은 모든 결정형 및 이들의 혼합물을 포함한다.
식 I의 화합물은 비대칭적으로 치환된 (키랄) 탄소 원자를 포함하며, 이는 이성질체 형태, 예를 들어 거울상 이성질체 및 가능한 부분 입체 이성질체의 존재를 형성한다. 본 발명은 광학적으로 순수한 형태 또는 이들의 혼합물 (예를 들어 라세미 혼합물 또는 부분적으로 정제된 광학 혼합물)의 모든 이러한 이성질체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체 이성질체 형태는 당업계에 공지된 절차를 적용하여 얻을 수 있다. 다양한 이성질체 형태는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술과 같은 물리적 분리 방법 예를 들어 키랄 고정상을 사용하는 고압 액체 크로마토 그래피에 의해 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 광학 활성 아민 또는 광학 활성 산으로 형성될 수 있는 부분 입체 이성질체 염의 선택적인 결정화에 의해 서로 분리될 수 있다. 광학적으로 정제된 화합물은 이어서 상기 정제된 부분입체이성질체 염으로부터 유리될 수 있다. 거울상 이성질체는 부분입체이성질체 유도체의 형성에 의해 분해될 수도 있다. 대안적으로, 거울상 이성질체는 키랄 고정상을 사용하는 크로마토 그래피 기술에 의해 분리될 수 있다. 순수한 입체 이성질체 형태는 또한 반응이 입체선택적으로 또는 입체특이적으로 발생한다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성질체가 필요한 경우, 상기 화합물은 입체선택적 또는 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게 키랄 순수 출발 물질을 사용할 것이다.
더욱이, 분자 내에 이중 결합 또는 완전히 또는 부분적으로 포화된 고리 시스템이 존재할 때 기하 이성질체가 형성될 수 있다. 분리된, 순수하거나 부분적으로 정제된 기하 이성질체 또는 이들의 혼합물과 같은 임의의 기하 이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함된다.
일반식 I의 화합물에서, 원자는 천연 동위 원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 원자 중 하나 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 또는 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 원자 질량 수와 다른 원자 질량 또는 원자 질량 수를 갖는 특정 동위 원소에서 인위적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 일반식 I의 화합물의 모든 적합한 동위 원소 변형을 포함한다. 예를 들어, 상이한 동위 원소 형태의 수소는 1H, 2H 및 3H를 포함하고, 상이한 동위 원소 형태의 탄소는 12C, 13C 및 14C를 포함하고 상이한 동위 원소 형태의 질소는 14N 및 15N을 포함한다. 중수소 (2H)에 대한 농축은 예를 들어 생체 내 반감기를 증가 시키거나 투여 요법을 감소시킬 수 있거나, 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준으로 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 일반식 I 내의 동위 원소 농축 화합물은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 기술에 의해 또는 적절한 동위 원소 농축 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 일반 절차 및 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
일부 화합물은 흡수 및 결과적으로 화합물의 생체 이용률에 영향을 미칠 수 있는 낮은 수용해도를 갖다. 이러한 화합물은 유리하게는 모 화합물의 수용해도를 개선하는 전구 약물의 형태로 투여될 수 있다. 투여시 모 화합물로 전환되는 이러한 전구약물은 모 화합물에 비해 시험관 내에서 덜 활성일 수 있지만, 개선된 수용해도, 흡수를 촉진하고 결과적으로 투여시 모 화합물의 생체 이용률로 인해 이러한 전구약물은 모 화합물에 비해 생체 내 활성이 향상되었다.
식 (I)의 화합물의 전구 약물은 청구된 본 발명의 일부를 형성한다.
용매화물 및 수화물 형태는 청구된 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 화합물은 다음 질환 중 임의의 것을 예방, 치료 또는 개선하기 위해 유용할 수 있다: 건선, 강직성 척추염, 척추관절염 또는 건선성 관절염, 편평 태선, 루푸스 신염, 쇼그렌 증후군, 여드름, 백반증, 원형 탈모증, 소양증, 급성 및 만성 간 질환, 통풍, 골관절염, SLE (LN 및 DLE 제외), 다발성 경화증, 플라크 건선, 농포성 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 모공성 홍색 비강진, 괴저성 농피증, 한선염, 전신성 홍반 루푸스, 구진 농포성 주사, 아토피 피부염, 어린선, 수포성 천포창, 경피증, 류마티스 관절염, 건병증, 만성 상처 및 암.
구체예에서 본발명은 다음 질환 중 임의의 것을 예방, 치료 또는 개선하기 위한 약제의 제조에서의 위에서 정의된 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다: 건선, 강직성 척추염, 척추관절염 또는 건선성 관절염, 편평 태선, 루푸스 신염, 쇼그렌 증후군, 여드름, 백반증, 원형 탈모증, 소양증, 급성 및 만성 간 질환, 통풍, 골관절염, SLE (LN 및 DLE 제외), 다발성 경화증, 플라크 건선, 농포성 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 모공성 홍색 비강진, 괴저성 농피증, 한선염, 전신성 홍반 루푸스, 구진 농포성 주사, 아토피 피부염, 어린선, 수포성 천포창, 경피증, 류마티스 관절염, 건병증, 만성 상처 및 암.
구체예에서 본발명은 자가면역 질환, 가령 건선, 강직성 척추염, 척추관절염 또는 건선성 관절염을 예방, 치료 또는 개선하기 위한 약제의 제조에서의 위에서 정의된 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
구체예에서 본발명은 자가면역 질환, 가령 건선성 관절염, 편평 태선, 루푸스 신염, 쇼그렌 증후군, 여드름, 백반증, 원형 탈모증, 소양증, 급성 및 만성 간 질환, 통풍, 골관절염, SLE (LN 및 DLE 제외), 다발성 경화증, 플라크 건선, 농포성 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 모공성 홍색 비강진, 괴저성 농피증, 한선염, 전신성 홍반 루푸스, 구진 농포성 주사, 아토피 피부염, 어린선, 수포성 천포창, 경피증, 류마티스 관절염, 건병증, 만성 상처 및 암을 예방, 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 하나 이상의 부형제, 임의로와 조합하여 다른 치료적으로 활성인 화합물과 함께 유효량의 하나 이상의 일반식 (I)에 따른 화합물을, 상기 질환 중 적어도 하나에 걸린 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
구체예에서 본발명은 자가면역 질환, 가령 건선, 강직성 척추염, 척추관절염 또는 건선성 관절염을 예방, 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 하나 이상의 부형제와 함께, 임의로 다른 치료적으로 활성인 화합물과 조합하여 유효량의 하나 이상의 일반식 (I)에 따른 화합물을, 상기 질환 중 적어도 하나에 걸린 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
인간 치료에 유용한 것 외에도, 본 발명의 화합물은 말, 소, 양, 돼지, 개 및 고양이와 같은 포유 동물을 포함하는 동물의 수의학적 치료에도 유용할 수 있다.
본발명의 약제학적 조성물
요법에서의 사용을 위한, 본발명의 화합물은 일반적으로 약제학적 조성물의 형태로 존재한다. 따라서, 본발명은 임의로 하나 이상의 다른 치료적으로 활성인 화합물(들)와 함께, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 비히클 또는 담체(들)와 함께 식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 부형제는 조성물의 다른 성분과 양립할 수 있다는 의미에서 "허용 가능"하고 그 수용자에게 해롭지 않아야 한다.
편리하게는, 활성 성분은 제제의 0.0001-99.9 중량 %를 구성한다.
투여 단위의 형태에서, 화합물은 적절한 간격으로 하루에 1 회 이상 투여될 수 있지만, 항상 환자의 상태에 따라 그리고 의사의 처방에 따라 달라진다. 편리하게는, 제형의 투여 단위는 0.001 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.01 mg 내지 300 mg의 식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물의 적절한 투여량은 특히 환자의 연령 및 상태, 치료할 질병의 중증도 및 의사에게 잘 알려진 기타 요인에 따라 달라질 것이다. 화합물은 경구, 비경구, 국소, 경피 또는 피부 간으로 및 다른 투여 일정, 예를 들어 매일, 매주 또는 매월 간격으로 다른 경로로 투여될 수 있다. 일반적으로 단일 투여량은 0.001 ~ 400mg/kg 체중 범위이다.
치료에 다른 치료 활성 화합물의 투여가 포함되는 경우 상기 화합물의 유용한 용량에 대해서는 Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995 참조를 권장한다.
본 발명의 화합물을 하나 이상의 다른 활성 화합물과 함께 투여하는 것은 동시에 또는 순차적일 수 있다.
제형은 예를 들어 경구, 직장, 비경구 경피, 피내, 안과, 국소, 비강, 설하 또는 구강 투여에 적합한 형태의 것을 포함한다.
제형은 편리하게 투여 단위 형태로 제공될 수 있고, 예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ed ed., 2005에 개시된 바와 같이 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체, 반고체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 이들의 조합과 균일하고 친밀하게 결합시킨 다음, 필요한 경우 제품을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조된다.
경구 및 구강 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 미리 정해진 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 사세, 정제, 츄잉 검 또는 로젠지와 같은 개별 단위의 형태일 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 활성 성분을 압축, 성형 또는 동결 건조하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 활성 성분 (들)을 예를 들어 윤활유; 붕해제 또는 분산제과 함께 자유 유동 형태로 압축하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 분말화된 활성 성분과 적합한 담체의 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다. 동결 건조된 정제는 약물 물질의 용액으로부터 동결-건조기에서 형성될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 편리하게는 활성 성분의 멸균된 유성 또는 수성 제제를 포함하며, 이는 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성, 예를 들어 등장 식염수, 등장 포도당 용액 또는 완충 용액이다. 리포좀 제형은 비경구 투여에도 적합한다.
경피 제형은 플라스터, 패치, 미세 바늘, 리포솜 또는 나노 입자 전달 시스템 또는 피부에 적용되는 기타 피부 제형의 형태일 수 있다.
안과 투여에 적합한 제제는 활성 성분의 멸균 수성 제제 형태일 수 있다. 리포좀 제형 또는 생분해성 폴리머 시스템은 또한 안과 투여를 위한 활성 성분을 제시하기 위해 사용될 수 있다.
피부, 피부내 또는 안과용과 같은 국소용 제제는 액체 또는 반고체 제제, 용액 또는 현탁액을 포함한다.
비강 또는 구강 투여에 적합한 제형은 분말, 자가 추진 및 스프레이 제형, 예컨대 에어로졸 및 분무기를 포함한다.
제조방법
본 발명의 화합물은 합성 분야의 숙련자에게 잘 알려진 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 합성 유기 화학 분야에 공지된 방법 또는 당업자에 의해 인식되는 이의 변형과 함께 아래에 요약된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 바람직한 방법은, 비제한적으로, 아래에 설명된 것을 포함한다. 반응은 사용되는 시약 및 재료에 적합하고 실행되는 변형에 적합한 용매에서 수행된다. 또한, 아래 설명된 합성 방법에서, 용매 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 기간 및 작업 절차를 포함하여 제안된 모든 반응 조건이 해당 반응에 대한 표준 조건으로 선택됨을 이해해야 하고, 이는 당업자에 의해 쉽게 인식되어야 한다. 주어진 클래스에 속하는 모든 화합물이 설명된 일부 방법에 필요한 일부 반응 조건과 양립되는 것은 아니다. 반응 조건과 양립할 수 있는 치환기에 대한 이러한 제한은 당업자에게 쉽게 명백할 것이며 대안적인 방법이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 임의의 중간체는 필요하다면 합성 유기 화학자에게 잘 알려진 표준 방법, 예를 들어 "Purification of Laboratory Chemicals", 6th ed. 2009, W. Amarego and C. Chai, Butterworth-Heinemann에서 기술된 방법을 사용하여 정제할 수 있다.
출발 물질은 공지되거나 상업적으로 입수 가능한 화합물이거나, 당업자에게 잘 알려진 일상적인 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 시약과 용매는 상업적 공급 업체로부터 받은 그대로 사용되었다. 사용된 유기 용매는 일반적으로 무수였다. 표시된 용매 비율은 달리 명시되지 않는 한 vol: vol을 나타낸다. Merck 6OF254 실리카겔 TLC 플레이트를 사용하여 박막 크로마토 그래피를 수행했다. TLC 플레이트의 시각화는 UV 광 (254 nm) 또는 적절한 염색 기술을 사용하여 수행되었다.
양성자 핵 자기 공명 스펙트럼은 표시된 용매의 명시된 주파수에서 획득되었다. 양성자 스펙트럼의 내부 표준으로 테트라메틸실란이 사용되었다. 범위가 언급되지 않는 한 대략적인 중간 점에서 정의된 이중선 (d), 삼중선 (t), 사중선 (q) 또는 (m)의 다중선 값이 제공된다. (br)은 넓은 피크를 나타내고 (s)는 단일선을 나타낸다.
시차 주사 열량계 (DSC): TA Instruments Q20 시스템을 사용하여 DSC 실험을 수행했다. 약 2mg의 샘플이 측정에 사용되었다. 분석을 위해 알루미늄 팬을 사용하고 손으로 압력을 가하고 팬의 각 부분을 함께 밀어 밀봉했다. 온도는 10℃/min에서 -10에서 250℃로 상승했다. 퍼지 가스로는 질소를 사용했다. 융점은 해당 흡열 이벤트에 대한 시작 값으로 결정되었다.
X-선 분말 회절 (XRPD): 입사 Cu Kα 방사선을 사용하고 45kV 및 40mA에서 작동하는 PANalytical X'pert PRO MPD 회절계로 XRPD 패턴을 수집했다. XRPD 패턴은 0.007°의 스텝 크기, 148.93 초의 계수 시간 및 전송 기하학으로 3도에서 45도까지의 2 세타 범위에서 수집되었다. 입사 빔 경로에서 4mm 고정 마스크, 고정된 산란 방지 슬릿 1 ° 및 ½ °의 고정 발산 슬릿과 함께 타원형으로 등급이 지정된 다층 거울을 배치하여 샘플을 통해 Cu Kα X- 선을 검출기에 선 초점을 맞춘다. 회절된 빔 경로에서 공기에 의해 생성되는 배경을 최소화하기 위해 긴 산란 방지 확장이 배치되었다. 또한, 0.02 rad의 솔러 슬릿이 입사 및 회절 빔 경로에 배치되어 축 방향 발산으로 인한 확장을 최소화한다.
샘플은 96 개의 고처리량 웰 플레이트 스테이지에 있는 3μm 두께의 호일에 배치되었고 더 나은 입자 통계를 위해 X 방향으로 진동했다. 회절 패턴은 활성 길이가 3.347 °이고 샘플에서 240mm 떨어진 PIXel RTMS 검출기를 사용하여 수집되었다.
다음 방법을 사용하여 질량 스펙트럼을 얻었다. 달리 언급되지 않는 한 LCMS 방법 1를 사용했다.
LCMS 방법 1:
칼럼: Acquity UPLC HSS T3 1.8μm; 2.1 x 50mm
흐름: 0.7mL/min
칼럼 온도: 30℃
이동상: A: 10 mM 암모늄 아세테이트 + 0.1% 포름산
B: 100% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산
UV: 240-400 nm
주입 부피: 1 μl
구배: 시간 A% B%
0.0 99% 1%
0.5 94% 6%
1.0 94% 6%
2.6 5% 95%
3.8 5% 95%
3.81 99% 1%
4.8 99% 1%
UPLC (유입구 방법): XEV Metode 1 CM
MS - 방법: Pos_50_1000 또는 Neg_50_1000
장비: Waters Acquity UPLC, Waters XEVO G2-XS QTof, Waters PDA (포토다이오드 어레이)
LCMS 방법 2:
칼럼: Acquity UPLC BEH 1.7μm; 2.1 x 50mm
흐름: 0.7 mL/min
칼럼 temp.: 30℃
이동상: A: 10 mM 암모늄 바이카르보네이트
B: 100% 아세토니트릴
UV: 240-400nm
주입 부피: 1 μl
구배: 시간 A% B%
0.0 min. 99% 1%
0.5 min. 94% 6%
1.0 min. 94% 6%
2.6 min. 5% 95%
3.8 min. 5% 95%
3.81 min. 99% 1%
4.8 min. 99% 1%
UPLC (유입구 방법): XEV Metode 1 CM_BASIC
MS - 방법: Pos_50_1000 또는 Neg_50_1000
장비: Waters Acquity UPLCWaters, XEVO G2-XS QTof
LCMS 방법 3:
칼럼: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm, 2.1 x 50 mm.
칼럼 온도: 60℃.
UV: PDA210-400 nm.
주입 부피: 2 μl.
용리제: A: 0.1% 포름산을 함유한 10 mM 암모늄 아세테이트.
B: 0.1% 포름산을 함유한 100% 아세토니트릴.
구배: 시간 A% B% 흐름 (mL/min)
0.0 95 5 1.2
0.9 5 95 1.2
0.91 5 95 1.3
1.2 5 95 1.3
1.21 5 95 1.2
1.4 95 5 1.2
MS: 양성 및 음성 이온화 사이에서 전자분무 스위칭.
장비: Waters Acquity UPLC, Waters SQD, Waters PDA (포토다이오드 어레이)
LCMS 방법 4:
칼럼: Waters Acquity UPLC BEH 1.7μm, 2.1 x 50 mm.
칼럼 온도: 60℃.
UV: PDA210-400 nm.
주입 부피: 2 μl.
용리제: A: 10 mM 암모늄 바이카르보네이트
B: 100% 아세토니트릴
구배: 시간 % A % B 흐름 (mL/min)
0.0 95 5 1.2
0.9 5 95 1.2
0.91 5 95 1.3
1.2 5 95 1.3
1.21 5 95 1.2
1.4 95 5 1.2
MS: 전자분무 양성 또는 음성 이온화.
장비: Waters Acquity UPLC, Waters QDa (MS 검출기), Waters PDA (포토다이오드 어레이)
LCMS 방법 5:
표시된 칼럼 및 용매로 전자분무 이온화 및 대기-압력 화학적 이온화를 사용하여 Waters Quattro micro API/Waters SQD2/Waters Quattro Premier Spectrometer 상에서 질량 스펙트럼을 얻었다.
염기성 분취용 HPLC 조건:
칼럼: XBridge Prep C18 5μm OBD, 19x150 mm
용리제: 암모늄 포르메이트 (50 mM)/아세토니트릴, 10-100% 아세토니트릴
흐름: 30 mL/min
산성 분취용 HPLC 조건:
칼럼: XTerra® RP-18 5μm OBD, 19x150 mm
용리제: 물 내 0.1% 포름산/아세토니트릴, 10-100% 아세토니트릴
흐름: 30 mL/min
다음 약어가 전체적으로 사용되었다:
ABPR 자동화 후 압력 조절기
AcOH 아세트산
Boc tert-부톡시카르보닐
BOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
CBz 벤질옥시카르보닐
CDI 카르보닐디이미다졸
DABCO 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄
DAST (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드
DEA 디에틸아민
DCC 디사이클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
dppf 1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N′′-에틸카르보디이미드
FA 포름산
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
FMOC 플루오르에닐메톡시카르보닐
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
HBTU N,N,N′,N′-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로필 알콜
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광계
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르츠
NBS N-브로모숙신이미드
NMP N-메틸-2-피롤리딘온
NMR 핵자기 공명
ppm 백만분율
Prep. 제조
Prep. HPLC 분취용 HPLC
PyBOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
SEM 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
SM 출발 물질
TBME tert-부틸 메틸 에테르
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TMS 트리메틸실릴
TLC 박막 크로마토그래피
T3P 프로판포스폰산 무수물
일반 방법
본발명의 화합물은 다음 비제한적 일반 방법 및 실시예에 따라서 제조될 수 있다:
반응식 1
일반식 (I)의 화합물의 합성, 여기서 R1, R2, R3, R4, 및 R5는 이전에 정의된 바와 같고 PG는 적합한 보호 기를 나타냄:
Figure pct00009
일반식 (I)의 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 상업적으로 이용가능하거나 또는 라세미 형태 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 형태로 합성된 일반식 (Int1)의 화합물은, 상업적으로 이용가능하거나 또는 합성된 일반식 (Int2)의 아민과, 커플링 시약 가령 HATU, HBTU, CDI, T3P, PyBOP, BOP, DCC 또는 EDC의 존재 하에서 및 대부분의 경우에서 염기, 가령 DIPEA 또는 트리에틸아민의 존재 하에서, 적합한 용매, 가령 DMF 또는 아세토니트릴 내에서 커플링되어 식 (Int3)의 화합물을 형성한다. 일반식 (Int3)의 화합물 상의 보호 기 (PG), 가령 Boc, Cbz 또는 FMOC는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제거 또는 선택적으로 제거될 수 있다. 일반식 (Int4)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 또는 합성된 일반식 (Int5)의 아민과, 커플링 시약 가령 HATU, HBTU, CDI, T3P, PyBOP, BOP, DCC 또는 EDC의 존재 하에서 및 대부분의 경우에서 염기, 가령 DIPEA 또는 트리에틸아민의 존재 하에서, 적합한 용매, 가령 DMF 또는 아세토니트릴 내에서 커플링되어 일반식 (I)의 화합물을 형성한다. 여기서 일반식 (I)의 화합물은 보호 기를 함유하고, 보호 기는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제거될 수 있다. 일반식 (Int3), (Int4) 또는 (I)의 라세미 화합물은 키랄 SFC에 의해 분리되어, 일반식 (Int3), (Int4) 또는 (I)의 화합물의 S-거울상 이성질체를 얻을 수 있다.
반응식 2
식 (Int1)의 화합물의 합성, 여기서 R5은 이전에 정의된 바와 같고 PG는 적합한 보호 기를 나타냄:
Figure pct00010
일반식 (Int1)의 화합물은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 식 (Int6)의 화합물을 상업적으로 이용가능한 화합물 (Int7)와 알칼리 카르보네이트, 가령 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트의 존재 하에서 적합한 용매 가령 DMSO, DMF 또는 아세토니트릴 내에서 반응시켜 식 (Int8)의 화합물을 형성한다. 식 (Int8)의 화합물의 가수분해는 수성 HCl를 사용하여 적합한 용매, 가령 THF 내에서 수행하여, 일반식 (Int9)의 화합물을 얻을 수 있다. 식 (Int9)의 아민은 당업자에게 공지된 방법에 의해 보호될 수 있다. 식 (Int10)의 에스테르는 알칼리 하이드록사이드 가령 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드의 존재 하에서 식 (Int1)로 쉽게 전환시켰다. 일반식 (Int10)의 라세미 화합물은 키랄 SFC에 의해 분리되어, 일반식 (Int10)의 화합물의 S-거울상 이성질체를 얻을 수 있다.
반응식 3
식 (Int1')의 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물의 제조, 여기서 R5은 이전에 정의된 바와 같고 PG는 적합한 보호 기를 나타냄:
Figure pct00011
식 (Int1')의 화합물은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 식 (Int11)의 화합물 및 상업적으로 이용가능한 리간드는 Ni2+/K2CO3의 존재 하에서 프로톤 용매, 가령 메탄올 내에서 혼합되어, 식 (Int12)의 니켈 착체를 형성한다 (α-아미노산의 동적 속도론적 분할에 대해, 참조: Angew. Chem.Int. Ed.2015, 54, 12918-12922). 식 (Int1')의 화합물은 aq. HCl의 존재 하에서 적합한 프로톤 용매 가령 메탄올 내에서 식 (Int12)의 화합물의 가수분해 및 예를 들어, CbzCl 또는 Boc 무수물을 사용하여 아미노 관능기의 보호에 의해 제조된다.
반응식 4
식 (Int17)의 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물의 제조 여기서 PG는 적합한 보호 기를 나타냄.
Figure pct00012
식 (Int17)의 화합물은 반응식 4에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 식 (Int13)의 화합물은 문헌 절차에 따라서 제조된다 (J. Org. Chem. 2017, 82, 12849-12856). 식 (Int14)의 화합물은 미츠노부 반응 조건 (Me3P, DEAD 또는 DIAD) 하에서 적합한 용매 가령 톨루엔 내에서 식 (Int13)의 화합물과 키랄 알콜의 반응으로 형성될 수 있다 (유사한 미츠노부 반응에 대해, 참조: Org. Lett. 2004, 6, 573-576). 식 (Int14)의 화합물은 수성 HBr로 처리되어 식 (Int15)의 화합물을 제공할 수 있다. 식 (Int15)의 화합물은 두 개의 부분입체이성질체의 혼합물인 N-보호 아미노산 에스테르로 전환될 수 있다. 식 (Int16)의 화합물은 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
대안적으로, 식 (Int15)의 화합물 및 상업적으로 이용가능한 리간드는 Ni2+/K2CO3의 존재 하에서 프로톤 용매, 가령 메탄올 내에서 혼합되어, 식 (Int19)의 니켈 착체를 형성한다 (α-아미노산의 동적 속도론적 분할에 대해, 참조: Angew. Chem.Int. Ed.2015, 54, 12918-12922; 참조 또한: 반응식 3). 식 (Int17)의 화합물은 aq. HCl의 존재 하에서 적합한 프로톤 용매 가령 메탄올 내에서 식 (Int19)의 화합물의 가수분해 및 연이어 예를 들어, CbzCl 또는 Boc 무수물을 사용하여 아미노 관능기의 보호에 의해 제조된다.
여전히 대안적으로, 식 (Int18)의 부분입체이성질체의 혼합물은 예를 들어, CbzCl 또는 Boc 무수물을 사용하여 식 (Int15)의 화합물의 아미노 관능기의 보호로 합성될 수 있다.
반응식 5
식 (Int23)의 화합물 및 식 (Int26)의 화합물의 제조 여기서 PG는 적합한 보호 기를 나타냄.
Figure pct00013
식 (Int23)의 화합물 및 식 (Int26)의 화합물은 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 식 (Int20)의 화합물은 염기 가령 세슘 하이드록사이드 1수화물의 존재 하에서 적합한 용매 가령 DCM 내에서 키랄 상 이동 촉매를 사용하여 제조될 수 있다(참고: 1.PCT Int. Appl., 2006052722, 18 May 2006; 2. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5347-5350). aq. HCl의 존재 하에서 적합한 용매, 가령 THF 내에서 식 (Int20)의 시프 염기의 가수분해, 이후 아미노 관능기의 보호로 식 (Int21)의 화합물을 얻을 수 있다(식 (Int21)의 화합물의 대안적 합성, 참조: Angew. Chem. 1988, 100, 1238-1239). 식 (Int22)의 화합물은 불소화 시약 가령 DAST 또는 Deoxo Fluor를 사용하여 적합한 용매 가령 DCM 내에서 합성될 수 있다. 식 (Int22)의 에스테르는 알칼리 하이드록사이드 가령 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드의 존재 하에서 식 (Int23)의 화합물로 쉽게 전환시킬 수 있다.
식 (Int24)의 화합물은 예를 들어 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 및 적합한 염기, 가령 포타슘 t-부톡사이드를 사용하여, 적합한 용매, 가령 THF 내에서 Wittig 올레핀화로 합성될 수 있다). 식 (Int25)의 화합물은 Simmons-Smith 사이클로프로판화 반응에 의해 제조될 수 있다 (Simmons-Smith 사이클로프로판화 반응 리뷰를 위해 참조: Org. Reac. 2001, 58, 1-415).
반응식 6
식 (Int29)의 화합물의 제조, 여기서 R6 및 R7는 이전에 정의된 바와 같고 PG는 적합한 보호 기를 나타냄:
Figure pct00014
식 (Int29)의 화합물은 반응식 6에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 알데히드의 암모늄 카르보네이트 및 포타슘 시아니드와 물 및 메탄올 내 반응은 식 (Int27)의 화합물을 형성한다 (Bucherer Bergs 반응에 대해, 참조: J. Prakt. Chem. 1934, 140, 69; ibid. 291; Chemical Reviews 2017 117 (23), 13757-13809). 식 (Int28)의 화합물은 식 (Int27) 화합물을 물 내 알칼리 하이드록사이드 가령 포타슘 하이드록사이드로 처리하여 제조될 수 있다. 식 (Int29)의 화합물은, 예를 들어, CbzCl 또는 Boc 무수물을 사용하여 아미노 관능기의 보호로 합성될 수 있다.
반응식 7
일반식 (III)의 화합물의 합성, 여기서 R1, R3, R4, R5 및 Rb는 이전에 정의된 바와 같고 PG'는 적합한 보호 기를 나타냄:
Figure pct00015
일반식 (III)의 화합물은 반응식 7에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 일반 방법, 제조예 및 실시예에서 개괄된 바와 같이 제조될 수 있는 일반식 (II)의 화합물은, 일반식 (Int30), 여기서 PG'은 적합한 보호 기 가령 tert-부틸 또는 벤질임,의 알킬화제를 적합한 염기, 가령 세슘 카르보네이트의 존재 하에서, 적합한 용매, 가령 DMF 또는 DMSO 내에서 반응시켜, 일반식 (Int31)의 화합물을 얻을 수 있다. 보호 기는 이후 당업자에게 공지된 방법에 의해 제거되어, 일반식 (III)의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어, PG'가 tert-부틸인 경우 화합물은, 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 가령 DCM, MeOH 및/또는 디옥산 내에서 적합한 산, 가령 TFA 또는 HCl으로 처리하여 탈보호될 수 있다. PG'가 벤질인 경우 일반식 (Int31)의 화합물은 적합한 촉매, 가령 탄소상 Pd를 사용하여, 적합한 용매, 가령 EtOAc, MeOH 또는 iPrOH 내에서, 적합한 수소압력 하에서 촉매적 수소화를 사용하여 탈보호될 수 있다.
반응식 8
식 (Int36)의 화합물의 제조, 여기서 R3, R4, 및 Rb는 이전에 정의된 바와 같고, X은 적합한 할로겐이고 PG'는 적합한 보호 기를 나타냄:
Figure pct00016
일반식 (Int36)의 화합물은 반응식 8에서 개괄된 바와 같이 합성될 수 있다. 상업적으로 이용가능하거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라서 합성될 수 있는 일반식 (Int32)의 화합물은 적절한 1,3-디케톤과 반응시켜 일반식 (Int33)의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어, X=Br 또는 I일 때 일반식 (Int32)의 화합물은 CuI, 프롤린 및 적합한 염기, 가령 포타슘 카르보네이트의 존재 하에서, 적절한 용매, 가령 DMSO 내에서, 고온, 예를 들어 70-100℃에서 적절한 1,3-디케톤과 반응시킬 수 있다. 대안적으로, X=F일 때, 일반식 (Int32)의 화합물은 적합한 염기, 가령 포타슘 또는 세슘 카르보네이트의 존재 하에서, 적합한 용매, 가령 DMF 또는 DMSO 내에서, 고온, 예를 들어 50-100℃에서 적절한 1,3-디케톤과 반응시킬 수 있다.
일반식 (Int33)의 화합물은 적합한 용매, 가령 EtOH 내에서, 적절한 온도, 예를 들어 실온 내지 80℃에서 히드라진 수화물로 처리로 일반식 (Int34)의 피라졸로 전환될 수 있다.
일반식 (Int35)의 화합물은 일반식 (Int34)의 화합물을 적합한 염기, 가령 세슘 카르보네이트의 존재 하에서, 적합한 용매, 가령 DMF 또는 DMSO 내에서 일반식 (Int30), 여기서 PG'은 적합한 보호 기 가령 tert-부틸 또는 벤질임,의 알킬화제와 반응시켜 형성될 수 있다. 일반식 (Int35)의 화합물 내 니트로 기의 환원은 당업자에게 공지된 많은 방법에 의해 수행되어 일반식 (Int36)의 아닐린을 얻을 수 있다. 예를 들어, 적합한 용매, 가령 EtOAc, MeOH 또는 iPrOH 내에서, 적합한 수소압력 하에서 적합한 촉매, 가령 탄소상 Pd를 사용하여 촉매적 수소화에 의해.
반응식 9
일반식 (Int31)의 화합물의 합성, 여기서 R1, R3, R4, R5 및 Rb는 이전에 정의된 바와 같고 PG 및 PG'는 적합한 보호 기를 나타냄:
Figure pct00017
대안적으로, 일반식 (Int31)의 화합물은 반응식 9에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 상업적으로 이용가능하거나 또는 합성될 수 있는 일반식 (Int1)의 화합물은 일반식 (Int36)의 아민과 커플링 시약, 가령 HATU, HBTU, CDI, T3P, PyBOP, BOP, DCC 또는 EDC의 존재 하에서, 및, 대부분의 경우에서, 염기, 가령 DIPEA 또는 트리에틸아민의 존재 하에서, 적합한 용매, 가령 DMF 또는 아세토니트릴 내에서 커플링되어 식 (Int3)의 화합물을 형성한다. 일반식 (Int37)의 화합물 상 보호 기 (PG), 가령 Boc, Cbz 또는 FMOC는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제거 또는 선택적으로 제거되어 일반식 (Int38)의 화합물을 얻을 수 있다. 일반식 (Int38)의 화합물은 커플링되어 상업적으로 이용가능하거나 또는 합성된 일반식 (Int5)의 아민과, 커플링 시약 가령 HATU, HBTU, CDI, T3P, PyBOP, BOP, DCC 또는 EDC의 존재 하에서 및 대부분의 경우에서 염기, 가령 DIPEA 또는 트리에틸아민의 존재 하에서, 적합한 용매, 가령 DMF 또는 아세토니트릴 내에서 일반식 (Int31)의 화합물을 형성한다.
제조예 및 실시예
제조예
제조예 1
2-[[3,5-디메틸-4-(4-니트로페닐)피라졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
Figure pct00018
물 (11.5 mL) 내 K2CO3 (2.12 g, 15.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (313 mg, 0.383 mmol)를 THF (23 mL) 및 MeOH (3.83 mL) 내 2-[[3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (WO 2008001076, R.P. Alexander 등) (2.70 g, 7.66 mmol) 및 4-브로모니트로벤젠 (1.55 g, 7.66 mmol)의 혼합물에 부가했다. 혼합물을 두 개의 20 mL 마이크로파 바이알 내에 배치시키고 이를 10 min 동안 아르곤으로 탈기하고, 뚜껑을 덮고 20 min 동안 90℃에서 가열 블록 내에서 교반했다. 조합시킨 반응물을 EtOAc로 희석하고 (100 mL), 물 (2 x 20 mL) 및 식염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축하고 짙은 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 내에 로딩, 헵탄 내 0-30% EtOAc로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.89 g, 71%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 - 8.19 (m, 2H), 7.69 - 7.40 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 0.92 - 0.76 (m, 2H), -0.03 (s, 9H); LCMS (ES): m/z 384.3 [M+H]+, RT = 0.95 min.
제조예 2
4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐린
Figure pct00019
10% Pd/C (188 mg)를 MeOH (30 mL) 내 제조예 1 (1.88 g, 5.41 mmol)의 화합물의 용액에 부가하고 수소 하에서 대기압에서 배치시켰다. 1 시간 후 촉매를 여과제거하고, MeOH로 세척하고, 여액을 진공에서 농축하고 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (1.67 g, 97%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 - 6.85 (m, 2H), 6.65 - 6.57 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 0.83 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 2H), -0.04 (s, 9H); LCMS (ES): m/z 318.4 [M+H]+, RT = 0.80 min.
제조예 3
tert-부틸 N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트
Figure pct00020
DIPEA (3.07 mL, 2.28 g, 17.6 mmol)를 DMF (25 mL) 내 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-사이클로헥실-아세트산 (1.51 g, 5.87 mmol)의 교반 용액, 이후 제조예 2 (1.86 g, 5.87 mmol)의 아민에 부가했다. 혼합물을 5 분동안 완전 용해를 보장하기 위해 교반하고 HATU (2.45 g, 6.46 mmol)를 이후 부가했다. 5 분 후 온도가 22℃에서 내지 28℃로 올랐다. 75 min후 반응물을 진공에서 대략 5 mL까지 농축하고 잔사를 EtOAc로 희석하고 (50 mL), 물 (50 mL), 10% aq. K2CO3 (50 mL) 및 식염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카 겔, 0-50% 헵탄 내 EtOAc로 용리) 표제 화합물을 황색 발포물로서 얻었다 (3.03 g, 89%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.11 (s, 1H), 7.69 - 7.49 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.00 - 1.62 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.37 - 1.01 (m, 5H), 0.97 - 0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)); LCMS (ES): m/z 557.7 [M+H]+, RT = 1.02 min.
제조예 4
(2S)-2-아미노-2-사이클로헥실-N-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]페닐]아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00021
제조예 3 (2.25 g, 4.04 mmol)로부터의 Tert-부틸 N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트를 MeOH (10 mL) 내 용해시키고 디옥산 내 4M HCl (20 mL, 80 mmol)를 부가했다. 90 분 후 반응물을 MeOH (10 mL)로 희석하고 진공에서 농축했다. 잔사를 DCM (30 mL)로 처리하고 진공에서 농축하고 (2회), 이후 진공에서 건조시켜 표적 화합물을 옅은 황색 발포물로서 얻었고 이를 추가 정제 없이 사용했다. LCMS (ES): m/z 457.6 [M+H]+, RT = 0.73 min.
제조예 5
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00022
DIPEA (4.14 mL, 3.13 g, 24.2 mmol)를 DMF (20 mL) 내 제조예 4 (4.04 mmol)의 화합물의 용액에 부가했다. 황색 용액을 얼음 배쓰 내에서 냉각하고 2-메틸피라졸-3-카르복실산 (612 mg, 4.85 mmol), 이후 HATU (2.0 g, 5.25 mmol)를 부가했다. 초기 발열 반응이 종결된 후 얼음 배쓰를 제거했다. 황색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 이후 sat. aq. 소듐 바이카르보네이트 용액 (25 mL) 및 물 (200 mL)의 혼합물 내로 부었다. 이를 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하고 조합시킨 유기 상을 식염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카 겔, DCM/MeOH 99:1 내지 DCM/MeOH 98:2로 용리) 표제 화합물을 옅은 적색 고체로서 얻었다 (2.06 g, 86%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.06 (s, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.12 - 1.63 (m, 6H), 1.42 - 1.06 (m, 5H), 0.99 - 0.86 (m, 2H), 0.00 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 565.7 [M+H]+, RT = 0.93 min.
제조예 6
(4,4-디플루오로사이클로헥실) 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00023
4,4-디플루오로사이클로헥산올 (300 mg 2.20 mmol)를 DCM (5 mL) 및 토실 클로라이드 (840 mg, 4.41 mmol) 내에 용해시키고 피리딘 (0.71 mL, 700 mg, 8.81 mmol)를 부가했다. 반응물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하고 이후 1N HCl의 부가에 의해 급냉하고 DCM로 추출했다 (x2). 조합시킨 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고 이후 건조시키고, Na2SO4), 여과하고 디칼라이트 상에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카 겔, 헵탄 내 0-25% EtOAc로 용리)에 의해 표제 화합물을 얻었다 (508 mg, 79%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.67 (m, 2H), 7.63 - 7.34 (m, 2H), 4.94 - 4.53 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.04 - 1.84 (m, 4H), 1.83 - 1.64 (m, 4H).
제조예 7
에틸 2-(벤즈하이드릴리덴아미노)-2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)아세테이트
Figure pct00024
제조예 6의 화합물 (500 mg, 1.72 mmol) 및 에틸 2-(벤즈하이드릴리덴아미노)아세테이트 (460 mg, 1.72 mmol,)를 톨루엔 (4 mL) 내에 용해시키고 혼합물을 2 분동안 아르곤으로 탈기했다. LiHMDS (2.1 mL 2.1 mmol)를 천천히 부가하고, 바이알을 뚜껑을 덮고 반응물을 100℃에서 16h 동안 교반했다. 실온까지 냉각 후 물을 부가하고 혼합물을 EtOAc로 추출했다 (x2). 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 실리카 상에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카 겔, 헵탄 내 0-25% EtOAc로 용리)에 의해 표제 화합물을 얻었다 (528 mg, 80%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 - 7.31 (m, 8H), 7.22 - 7.03 (m, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.22 - 1.62 (m, 6H), 1.62 - 1.32 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 386.5 [M+H]+, RT = 0.97 min
제조예 8
니켈성 (2S)-2-[(E)-[[2-[(2S)-1-벤질피롤리돈-2-카르보닐]아자니딜페닐]-페닐-메틸렌]아미노]-2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)아세테이트
Figure pct00025
제조예 7 (500 mg, 1.30 mmol)의 화합물을 디에틸 에테르 (5 mL) 내에 용해시키고 1N HCl (5 mL)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 이후 4N NaOH를 pH가 12-13까지 부가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 3h 동안 교반하고 이후 실온까지 냉각하도록 방치하고 16 시간 동안 교반했다. 4N HCl를 pH가 5-6에 도달할 때까지 반응 혼합물에 부가하고 침전물은 나타나기 시작했다. 10 분 후 반응 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고 주말에 걸쳐 동결 건조시키고 아미노산 (184 mg)를 고체로서 얻었다.
미정제 아미노산을 20 mL 마이크로파 바이알 내에서 (2S)-N-(2-벤조일페닐)-1-벤질-피롤리돈-2-카르복사미드 (537 mg, 1.40 mmol), 니켈 (II) 아세테이트 수화물 (236 mg, 1.21 mmol), K2CO3 (515 mg, 3.73 mmol) 및 MeOH (6 mL)와 조합시켰다. 바이알을 뚜껑을 덮고 반응 혼합물을 16 시간 동안 55℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 이후 60℃에서 추가 24 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 물을 반응에 부가하고 혼합물을 DCM로 추출했다 (x3). 조합시킨 유기 상을 건조까지 증발시키고 MTBE (20 mL) 내에 취했다. 침전의 오렌지색 고체가 보였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 침전물을 여과제거하고, MTBE로 세척하고 16 시간 동안 동결 건조시키고 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 얻었다 (460 mg, 58%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 - 8.30 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.43 (m, 4H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 6.67 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.76 (br s, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 3.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 3H, partially obs경화 by DMSO signal), 2.36 - 1.76 (m, 5H), 1.74 - 1.22 (m, 4H), 0.63 (br d, J = 9.7 Hz, 1H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 616.6, 618.6 [M+H]+, RT = 0.80 min.
제조예 9
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4,4-디플루오로사이클로헥실)아세트산
Figure pct00026
제조예 8의 화합물 (450 mg, 0.730 mmol)를 MeOH (10 mL) 및 4N HCl (2 mL) 내 취했다. 반응물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 동안 짙은 적색/오렌지색 용액은 녹색이 되었다. 실온까지 냉각 후, 용액을 2N NaOH로 pH 12까지 염기화시키고 TBME (x3)로 추출하여 벤조페논 부산물을 제거했다. 아미노산의 염기성 용액에 THF (5 mL) 내 용해된 Boc 무수물 (474 mg, 2.17 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 조심스럽게 2N HCl로 산성화하고 DCM로 추출했다 (x2). 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축하고 표제 화합물을 얻었다 (161 mg, 76%). LCMS (방법 3) (ES-): m/z 292.4 [M-H]-, RT = 0.65 min.
제조예 10
디메틸 2-(벤즈하이드릴리덴아미노)프로판디오에이트
Figure pct00027
DCM (300 mL) 내 벤조페논 (25.0 g, 138 mmol) 및 디메틸 2-아미노프로판디오에이트 하이드로클로라이드 (25.0 g, 136 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 고체 물질을 여과제거하고 여액을 진공에서 농축했다. 잔사를 TBME 내에 재-용해시키고 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카 겔, 헵탄 내 15-100% EtOAc로 용리) 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었고 (27.0 g, 64%), 이를 방치하여 고체화시켰다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.78 - 7.63 (m, 2H), 7.51 - 7.28 (m, 6H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 3.78 (s, 6H); LCMS (방법 4) (ES): m/z 312.2 [M+H]+, RT = 0.73 min.
제조예 11
디메틸 2-(벤즈하이드릴리덴아미노)-2-[(1R)-6-브로모인단-1-일]프로판디오에이트
Figure pct00028
톨루엔 (100 g) 내 (1S)-6-브로모인단-1-올 (6.5 g, 31 mmol),의 화합물 제조예 10 (14.0 g, 46 mmol) 및 트리메틸포스핀 (THF 내 1M 용액, 46 mL, 46 mmol)의 용액을 -75℃까지 냉각했다. 디에틸 아조디카르복실레이트 (톨루엔 내 40 wt% 용액, 21 g, 48 mmol)를 한방울씩 30 분에 걸쳐 부가하고 용액을 -75℃에서 1.5 시간 동안 및 실온에서 3 시간 동안 교반하여 짙은 갈색 용액을 얻었다. 용액을 진공에서 농축하고 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트 4:1로 용리) 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (9.6 g, 62%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.22 (m, 7H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.03 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.94 (ddd, J = 15.6, 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 15.6, 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.55 - 2.17 (m, 2H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 506.3, 508.3 [M+H]+, RT = 1.03 min.
제조예 12
2-아미노-2-[(1R)-6-브로모인단-1-일]아세트산 하이드로브로마이드
Figure pct00029
THF (30 mL) 내 제조예 11 (9.6 g, 19 mmol)의 화합물의 용액에 실온에서 conc. HCl (10 mL)를 부가했다 (발열). 용액을 실온에서 30 min 동안 교반하고 이후 TBME (70 mL) 및 물 (30 mL)로 희석했다. 상을 분리하고, 수성 상을 TBME로 2회 추출하고 이후 진공에서 농축하고, 미정제 디메틸 2-아미노-2-[(1R)-6-브로모인단-1-일]프로판디오에이트 하이드로클로라이드를 무색 오일로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용했다.
물 내 디메틸 2-아미노-2-[(1R)-6-브로모인단-1-일]프로판디오에이트 하이드로클로라이드 (20 mL)의 용액에 실온에서 conc. HBr (48% HBr, 20 mL)를 부가했다. 용액을 환류에서 3 시간 동안 가열하고 생성물이 침전되었다. 현탁액을 실온까지 냉각하고 여과했다. 필터 케이크를 TBME로 세척하고 진공에서 건조시켜, 표제 화합물 (5.2 g, 78%)를 백색 고체로서 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 중수소 옥사이드 + 1 방울 DCl) δ 7.38 (s, 0.33H), 7.34 - 7.21 (m, 1.67H), 7.15 - 6.96 (m, 1H), 4.41 (d, J = 4.0 Hz, 0.33H), 4.32 (d, J = 3.7 Hz, 0.67H), 3.91 - 3.81 (m, 0.33H), 3.75 (dt, J = 9.3, 4.8 Hz, 0.67H), 3.07 - 2.54 (m, 2H), 2.50 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.64 (m, 1H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 270.2, 272.2 [M+H]+, RT = 0.38 min.
제조예 13
니켈성 (2S)-2-[(E)-[[2-[(2S)-1-벤질피롤리돈-2-카르보닐]아자니딜페닐]-페닐-메틸렌]아미노]-2-[(1R)-6-브로모인단-1-일]아세테이트
Figure pct00030
MeOH (50 mL) 내 (2S)-N-(2-벤조일페닐)-1-벤질-피롤리돈-2-카르복사미드 (3.85 g, 10.0 mmol), 제조예 12 (3.2 g, 9.1 mmol)의 화합물, 니켈 (II) 아세테이트 수화물 (2.5 g, 8.6 mmol) 및 K2CO3 (7.0 g, 51 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18h 동안 교반했다. 반응물을 진공에서 농축하고 잔사를 DCM 및 물 내에 취했다. 상 분리 후, 수성 상을 DCM로 2회 추출했다. 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카 겔, EtOAc/DCM 1:3로 용리) 적색 발포물을 얻었다. 이를 TBME (50 mL) 내에 취하고 혼합물을 10 min 동안 흔들었다. 고체 물질을 여과하고 TBME로 세척하고 (2 x 20 mL), 표제 화합물을 적색 고체로서 얻었다 (4.2 g, 66%).). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.56 - 8.34 (m, 1H), 8.12 - 7.93 (m, 2H), 7.60 - 7.45 (m, 3H), 7.41 - 7.23 (m, 5H), 7.19 - 7.07 (m, 3H), 6.71 - 6.57 (m, 3H), 4.36 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.12 - 2.94 (m, 2H), 2.91 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.36 (m, 3H), 2.30 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.81 (ddt, J = 15.5, 8.0, 3.7 Hz, 1H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 692.5, 694.5 [M+H]+, RT = 0.90 min.
제조예 14
(2S)-2-[(1R)-6-브로모인단-1-일]-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트산
Figure pct00031
MeOH (40 mL) 내 제조예 13 (4.8 g, 6.9 mmol)의 화합물의 현탁액에 실온에서 6M HCl (10 mL, 60 mmol)를 부가했다. 현탁액을 60℃에서 30 분 동안 가열하고, 이 시간에 짙은 적색 현탁액은 청색 용액이 되었다. 용액을 진공에서 농축하고, 고체 잔사를 얻었다. 잔사를 물 (100 mL) 내에 취하고 여과하고, 고체를 물 (20 mL)로 세척했다. 여액을 조심스럽게 sat. aq. NaHCO3를 사용하여 pH 6로 중화했다. 침전물을 여과로 수집하고 물 (2 x 20 mL) 및 DCM (2 x 25 mL)로 세척하고, 미정제 (2S)-2-아미노-2-[(1R)-6-브로모인단-1-일]아세트산을 얻었고 이를 추가 정제 없이 사용했다.
미정제 (2S)-2-아미노-2-[(1R)-6-브로모인단-1-일]아세트산 (6.9 mmol)를 물 (50 mL) 내에 취하고 현탁액을 pH 12까지 염기화시켰다. 디옥산 (40 mL), 이후 Boc 무수물 (7.53 g, 34.5 mmol, 4 시간에 걸쳐 4 부분)를 부가했다. 완전 부가 후, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM로 세척하고 (2 x 50 mL), EtOAc (50 mL)를 부가하고 혼합물을 4N HCl로 pH 2로 산성화했다. 층을 분리하고 수성 상을 추가 EtOAc (30 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (2.014 g, 79%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 - 6.95 (m, 4H), 4.61 (br s, 1H), 3.67 (br s, 1H), 2.93 - 2.60 (m, 2H), 2.22 - 1.81 (m, 2H), 1.32 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 370.4, 372.4 [M+H]+, RT = 0.76 min.
제조예 15
2-아미노-2-[(1S)-6-브로모인단-1-일]아세트산
Figure pct00032
conc. HBr (48% HBr, 7 mL) 내 디메틸 2-(벤즈하이드릴리덴아미노)-2-[(1S)-6-브로모인단-1-일]프로판디오에이트 ((1R)-6-브로모인단-1-올로부터 출발하여 제조예 11의 방법에 따라서 제조)의 용액 (2.6 g, 5.1 mmol)를 환류에서 3 시간 동안 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고 밤새 방치했다. 침전물을 여과제거하고 TBME로 세척하고, 2-아미노-2-[(1S)-6-브로모인단-1-일]아세트산 하이드로브로마이드 (0.91 g, 50%)를 백색 고체로서 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 여액을 5 N NaOH로 pH6로 중화했다. 침전물을 여과하고, 물 (2 x 10 mL) 및 TBME (10 mL)로 세척하고, 2-아미노-2-[(1S)-6-브로모인단-1-일]아세트산 (0.53 g, 38%)를 백색 고체로서 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, D2O + NaOD) δ 7.39 - 7.20 (m, 3H), 7.14 - 7.03 (m, 1H), 3.58 (d, J = 4.3 Hz, 0.45H), 3.54 - 3.37 (m, 1H), 3.28 (d, J = 4.9 Hz, 0.55H), 2.91 - 2.57 (m, 2H), 2.27 - 2.04 (m, 0.45H), 2.01 - 1.70 (m, 1.55H).; LCMS (방법 3) (ES): m/z 270.2, 272.2 [M+H]+, RT = 0.38 min.
제조예 16
니켈성 (2S)-2-[(E)-[[2-[(2S)-1-벤질피롤리돈-2-카르보닐]아자니딜페닐]-페닐-메틸렌]아미노]-2-[(1S)-6-브로모인단-1-일]아세테이트
Figure pct00033
제조예 13의 방법에 따라서 제조예 15의 화합물의 HBr 염 (345 mg, 0.983 mmol)를 반응시켜 표제 화합물을 적색 고체로서 얻었다 (490 mg, 72%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.44 - 8.31 (m, 1H), 8.16 - 7.99 (m, 2H), 7.57 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.11 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.58 (m, 3H), 5.98 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.69 - 3.45 (m, 4H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.78 - 2.48 (m, 4H), 2.28 - 2.05 (m, 2H).; LCMS (방법 3) (ES): m/z 692.6, 694.6 [M+H]+, RT = 0.91 min.
제조예 17
(2S)-2-[(1S)-6-브로모인단-1-일]-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트산
Figure pct00034
제조예 14의 방법에 따라서 제조예 16의 화합물 (1.9 g, 2.7 mmol)를 반응시켜 표제 화합물을 갈색 발포물로서 얻었다 (390 mg, 38%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.50 - 3.43 (partially obs경화 by H2O peak, m, 1H), 2.92 - 2.64 (m, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).; LCMS (방법 4) (ES): m/z 370.0, 372.0 [M+H]+, RT = 0.48 min.
제조예 18
디메틸 2-(벤즈하이드릴리덴아미노)-2-[(1R)-7-브로모테트랄린-1-일]프로판디오에이트
Figure pct00035
제조예 11의 방법에 따라서 (1S)-7-브로모테트랄린-1-올 (4.80 g, 21.1 mmol)를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (7.90 g, 72%). LCMS (방법 4) (ES): m/z 520.3, 522.5 [M+H]+, RT = 1.05 min.
제조예 19
2-아미노-2-[(1R)-7-브로모테트랄린-1-일]아세트산 하이드로브로마이드
Figure pct00036
제조예 12의 방법에 따라서 제조예 18의 화합물 (7.9 g, 15 mmol)를 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (4.9 g, 87%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 284.1, 286.1 [M+H]+, RT = 0.40 min.
제조예 20
니켈성 (2S)-2-[(E)-[[2-[(2S)-1-벤질피롤리돈-2-카르보닐]아자니딜페닐]-페닐-메틸렌]아미노]-2-[(1R)-7-브로모테트랄린-1-일]아세테이트
Figure pct00037
제조예 13의 방법에 따라서 제조예 19의 화합물 (2.0 g, 5.5 mmol)를 반응시켜 표제 화합물을 적색 고체로서 얻었다 (2.0 g, 52%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.39 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (tt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.06 (m, 6H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.39 (m, 4H), 3.29 - 3.04 (m, 2H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.70 - 2.48 (m, 3H), 2.40 - 2.24 (m, 1H), 2.16 - 1.88 (m, 3H), 1.84 - 1.67 (m, 1H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 706.3, 708.3 [M+H]+, RT = 0.93 min.
제조예 21
(2S)-2-[(1S)-7-브로모테트랄린-1-일]-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트산
Figure pct00038
제조예 14의 방법에 따라서 제조예 20의 화합물 (2.0 g, 2.83 mmol)를 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (620 mg, 57%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.7 (br s, 1H), 7.70 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 6.81 (m, 2H), 4.63 (br s, 1H), 3.29 (br s, 1H), 2.82 - 2.55 (m, 2H), 2.01 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.45 (m, 2H), 1.33 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 384.4, 386.4 [M+H]+, RT = 0.78 min.
제조예 22
2-[(1S)-7-브로모테트랄린-1-일]-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트산
Figure pct00039
conc. HBr (48% HBr, 15 mL) 내 디메틸 2-(벤즈하이드릴리덴아미노)-2-[(1S)-7-브로모테트랄린-1-일]프로판디오에이트 (제조예 11의 방법에 따라서 (1R)-7-브로모테트랄린-1-올로부터 제조) (2.3 g, 3.5 mmol)의 혼합물을 환류에서 3 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각 후 얻어진 현탁액을 pH >12까지 4N NaOH로 염기화시켰다. 혼합물을 TBME로 2회 세척하고 2-아미노-2-[(1S)-7-브로모테트랄린-1-일]아세트산의 미정제 수성 용액을 얻었고 이를 직접 추가 정제 없이 사용했다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 284.2, 286.2 [M+H]+, RT = 0.39 min.
디옥산 (20 mL)를 미정제 아미노산 용액, 이후 Boc 무수물 (2.0 g, 9.2 mmol)에 부가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM로 세척하고 (2 x 50 mL), EtOAc (50 mL)를 부가하고 혼합물을 4N HCl로 pH 2로 산성화했다. 층을 분리하고 수성 상을 추가 EtOAc (30 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축하고 2 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다 (1.22 g, 90%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 382.4, 384.4 [M+H]+, RT = 0.79 (32%) 및 0.81 (100%) min.
제조예 23
메틸 (2S)-2-[(1S)-7-브로모테트랄린-1-일]-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세테이트
Figure pct00040
MeOH (3 mL) 및 DCM (12 mL) 내 제조예 22 (1.22 g, 3.17 mmol)로부터의 화합물의 용액에 디아조메탄 헵탄 내 TMS의 용액 (2M, 3 mL, 6 mmol)를 황색 색상이 지속할 때까지 20 min에 걸쳐 한방울씩 부가했다. 용액을 1 시간 동안 교반하고 이후 진공에서 농축하고, 백색 고체를 얻었다. 두 개의 이성질체의 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카 겔, S,S-이성질체에 대해 톨루엔/EtOAc 30:1; Rf = 0.23 및 S,R-이성질체에 대해 0.19로 용리), 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.45 g, 1.1 mmol, 36%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.34 - 7.17 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 9.2, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.42 - 3.26 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.08 - 1.57 (m, 4H), 1.41 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 342.3, 344.3 [M+H - 56]+, RT = 0.79 min.
제조예 24
(2S)-2-[(1S)-7-브로모테트랄린-1-일]-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트산
Figure pct00041
MeOH (15 mL) 및 물 (4 mL) 내 제조예 23 (0.43 g, 1.1 mmol)의 화합물의 현탁액에 LiOH (1.0 g, 42 mmol)를 부가했다. 현탁액을 60℃까지 데우고 이후 냉각하도록 방치하고 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 침전물을 여과하고 (세척 없이) 필터 케이크를 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL) 내에 취했다. 혼합물을 6N HCl로 pH2로 산성화하고 상을 분리했다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.37 g, 89%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 2.81 - 2.57 (m, 2H), 1.89 - 1.59 (m, 4H), 1.32 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 384.4, 386.4 [M+H]+, RT = 0.81 min.
제조예 25
(1-사이클로프로필-2-메톡시-비닐) 사이클로프로판
Figure pct00042
n-BuLi (헵탄 내 2.5 M 용액, 26 mL, 65.6 mmol)를 건조 THF (130 mL) 내 메톡시메틸(트리페닐)포스포늄 클로라이드 (22.5 g, 65.6 mmol)의 현탁액에 5℃에서 아르곤 하에서 천천히 부가했다. 얻어진 짙은 적색 용액을 20 min 동안 교반하고, 이후 디사이클로프로필메탄온 (5 mL, 4.82 g, 43.8 mmol)를 부가하고 반응 혼합물을 밤새 60℃에서 아르곤 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하도록 방치하고, 진공에서 농축하고 잔사를 건조-플래시 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔, 헥산으로 용리). 미정제 표제 화합물 (5.69 g, 94%)를 투명한 오일로서 분리하고 이를 추가 정제 없이 사용했다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 5.86 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 0.89 - 0.78 (m, 1H), 0.76 - 0.67 (m, 2H), 0.64 - 0.57 (m, 2H), 0.51 - 0.41 (m, 2H), 0.27 - 0.19 (m, 2H).
제조예 26
2,2-디사이클로프로필아세트알데히드
Figure pct00043
제조예 25의 화합물 (5.6 g, 41 mmol)를 THF (20 mL) 내 용해시키고 6M HCl (20 mL)를 부가했다. 혼합물을 강하게 1 주 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4) 조심스럽게 증발시켰다. 미정제 2,2-디사이클로프로필아세트알데히드 (2.80 g, 56%)를 옅은 황색 오일로서 분리하고 이를 직접 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
제조예 27
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디사이클로프로필-프로판산
Figure pct00044
제조예 26의 화합물(2.80 g, 22.5 mmol)를 20 mL 마이크로파 바이알 내에 MeOH:물 (8 mL:8 mL) 내 KCN (2.20 g, 33.8 mmol) 및 암모늄 카르보네이트 (6.50 g, 67.6 mmol)와 함께 배치시켰다. 바이알을 뚜껑을 덮고 60℃에서 (통상적 가열) 2 일 동안 교반하여 침전과 함께 갈색 혼합물을 얻었다. 4M HCl를 pH 5 미만까지 부가했다. 실온까지 냉각 후 갈색 고체를 여과제거하고, 물 (3 mL)로 세척하고 건조시키고 미정제 히단토인 (4.38 g, 22.6 mmol)를 얻었고 이를 추가 정제 없이 사용했다.
미정제 히단토인 (4.38 g, 22.6 mmol)를 환류에서 5M NaOH (30 mL) 내에서 밤새 가열하고, 이후 얼음 배쓰 내에서 냉각하고 5M HCl (20 mL)를 천천히 부가했다. THF (30 mL), 이후 Boc 무수물 (4.93 g, 22.6 mmol를 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 이후 5M HCl를 pH가 3 및 4 사이까지 조심스럽게 부가했다. 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고 조합시킨 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카 겔, EtOAc:헵탄으로 용리)에 의해 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 얻었다 (1.32 g, 22%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) 회전 이성질체의 혼합물 δ 7.90 (br s, 1H), 5.78 (br, 0.15H), 5.26 (d, J = 9.2 Hz, 0.85H), 4.55 (d, J = 9.2 Hz, 0.85H), 4.37 (br, 0.15H), 1.46 (s, 9H), 1.33 - 1.21 (m, 1H), 0.85 - 0.64 (m, 2H), 0.61 - 0.36 (m, 4H), 0.32 - 0.13 (m, 4H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 268.4 [M-H]-, RT = 0.70 min.
제조예 28
N-[(1S)-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-1-[(1S)-테트랄린-1-일]에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00045
N-[(1S)-1-[(1S)-7-브로모테트랄린-1-일]-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드 (제조예 3 내지 5의 방법에 따라서 제조예 24의 화합물로부터 합성) (35 mg, 0.0506 mmol)를 MeOH (5 mL) 내에 용해시키고 10% Pd/C (5 mg)를 아르곤 하에서 부가했다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 613.8 [M+H]+, RT = 0.97 min.
제조예 29-30
제조예 29 및 30를 제조예 28의 방법에 따라서 제조예 14 및 17 각각의 화합물로부터 합성했다.
Figure pct00046
제조예 31
N-[(1S)-1-[(1S)-7-시아노테트랄린-1-일]-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00047
반응 바이알 내 N-[(1S)-1-[(1S)-7-브로모테트랄린-1-일]-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드 (제조예 3 내지 5의 방법에 따라서 제조예 24의 화합물로부터 합성) (35 mg, 0.0506 mmol)를 DMF (2 mL) 내에 용해시키고 8 분 동안 아르곤으로 탈기했다. 아연 시아니드 (30 mg, 0.253 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (14.6 mg, 0.0127 mmol)를 부가하고 바이알을 뚜껑을 덮고 150℃에서 45 분 동안 흔들었다. 반응 혼합물을 여과하고 산성 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 638.7 [M+H]+, RT = 0.93 min.
제조예 32-33
제조예 32 및 33를 제조예 31의 방법에 따라서 제조예 14 및 17 각각의 화합물로부터 합성했다.
Figure pct00048
제조예 34
N-[(1S)-1-[(1R)-6-클로로인단-1-일]-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00049
반응 바이알 내 DMF (1 mL) 내 N-[(1S)-1-[(1R)-6-브로모인단-1-일]-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드 (제조예 3 내지 5의 방법에 따라서 제조예 14의 화합물로부터 합성) (30 mg, 0.0443 mmol)의 용액을 아르곤으로 5 min 동안 세정하고, 아연 클로라이드 (30 mg, 0.221 mmol)를 부가하고 바이알을 밀봉하고 5 시간 동안 150℃에서 교반했다. 실온까지 냉각 후 반응 혼합물을 여과하고 산성 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (8 mg, 29%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 503.5 [M+H]+, RT = 0.95 min.
제조예 35
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-[(4S)-크로만-4-일]아세트산
Figure pct00050
conc. HBr (48%, 10 mL) 내 디메틸 2-(벤즈하이드릴리덴아미노)-2-[(4S)-크로만-4-일]프로판디오에이트 (제조예 11의 방법에 따라서 (4R)-크로만-4-올로부터 합성) (1.48 g, 3.33 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 물 (20 mL)를 부가하고 혼합물을 TBME로 세척했다 (2 x 10 mL). 수성 상을 이후 얼음 상에서 냉각하고 4N NaOH (대략 20 mL)를 pH 13까지 한방울씩 부가했다. THF (20 mL), 이후 Boc 무수물 (2.18 g, 9.99 mmol)를 부가하고 혼합물을 20 시간 동안 교반했다. 수성 상을 TBME로 세척하고 pH를 1-2로 1M HCl로 조정했다. EtOAc (50 mL)를 부가하고, 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc로 추출했다 (3 x 50 mL). 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축하고 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 306.4 [M-H]-, RT = 0.64 min (부수적) 및 0.65 min (주요).
제조예 36
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-[(4R)-크로만-4-일]아세트산
Figure pct00051
디메틸 2-(벤즈하이드릴리덴아미노)-2-[(4R)-크로만-4-일]프로판디오에이트 (제조예 11의 방법에 따라서 (4S)-크로만-4-올로부터 합성)를 제조예 35의 방법에 따라서 표제 화합물로 전환시켰다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 306.4 [M-H]-, RT = 0.65 min (부수적) 및 0.66 min (주요).
제조예 37
에틸 (2S)-2-(벤즈하이드릴리덴아미노)-2-[(1S)-3-옥소사이클로헵틸]아세테이트
Figure pct00052
DCM (10 mL) 내 사이클로헵트-2-엔-1-온 (1.0 g, 9.1 mmol)의 용액을 ca. 10 min에 걸쳐 DCM 내 에틸 2-(벤즈하이드릴리덴아미노)아세테이트 (0.8 g, 3.0 mmol), 신코니딘 알칼로이드 (0.2 g, 0.7 mmol), 세슘 하이드록사이드 1수화물 (3.0 g, 17.9 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 한방울씩 부가했다. 2 시간 동안 동일 온도에서 교반 후, 용액을 실온까지 데워지도록 방치하고 이에 의해 용액이 황색에서 짙은 갈색으로 변했다. TBME (100 mL) 및 물 (50 mL)를 부가했다. 유기 상을 물 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트 2:1로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 얻었다 (1.02 g, 90%). LCMS (ES) (방법 3): m/z 378.5 [M+H]+, RT = 0.92 min.
제조예 38
에틸 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-[(1S)-3-옥소사이클로헵틸]아세테이트
Figure pct00053
THF (15 mL) 내 제조예 37 (1.0 g, 2.6 mmol) 이민의 용액에 6M aq. HCl (5 mL, 30 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 (TLC 제어: 헵탄/에틸 아세테이트 2:1, 염색: 닌히드린) 및 이후 물 (20 mL)로 희석했다. 혼합물을 TBME로 세척하고 직접 다음 단계에서 분리없이 사용했다.
혼합물을 고체 K2CO3로 pH 8까지 염기화시켰다. 혼합물에 디옥산 (5 mL), 이후 Boc2O (1.2 g, 5.5 mmol)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 TBME로 2회 추출했다. 조합시킨 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카 겔, 헵탄/EtOAc 2:1로 용리, R f = 0.32), 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (0.5 g, 60%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.09 (bd, J = 6 Hz, 1H), 4.38-4.27 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 2H), 2.58-2.44 (m, 4H), 2.30-2.10 (m, 1H), 2.05-1.70 (m, 3H), 1.65-1.25 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
제조예 39
에틸 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-[(1S)-3,3-디플루오로사이클로헵틸]아세테이트
Figure pct00054
DCM (5 mL) 내 제조예 38의 에스테르 (0.50 g, 1.60 mmol)의 용액에 DAST (2.0 g, 11 2 mmol, 90%)를 5℃에서 부가했다. 반응물을 실온까지 데우고 이 온도에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 10% aq. NaHCO3 용액 (20 mL)에 부가했다. 수득된 혼합물을 TBME로 2회 추출하고 조합시킨 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카 겔, 헵탄/EtOAc 5:1, R f = 0.3), 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다 (0.28 g, 42% 수율 및 ca. 80% 순도). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.16-4.96 (m, 1H), 4.3-4.15 (m, 3H), 2.50-1.20 (m, 11H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
제조예 40
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-[(1S)-3,3-디플루오로사이클로헵틸]아세트산
Figure pct00055
물 (3 mL) 및 메탄올 (12 mL) 내 제조예 39의 에스테르 (0.27 g, 0.64 mmol, 80% 순도)의 용액에 소듐 하이드록사이드 (0.5 g, 10 mmol)를 부가했다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용액을 진공에서 농축하여 메탄올을 제거하고 이후 물 (10 mL)로 희석하고 TBME로 2회 세척했다. 수성 상에 TBME를 추가로 부가하고 혼합물을 pH2로 산성화했다. 상 분리 후, 수성 상을 TBME로 추출하고 조합시킨 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하고, 표제 화합물을 황색 발포물로서 얻었다 (0.2 g, 82% 수율 및 ca. 80% 순도). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5.17 (d, J = 6.0 Hz, 0.17H), 5.09 (d, J = 6.0 Hz, 0.83H), 4.43-4.35 (m, 1H), 2.70-1.15 (m, 11H), 1.45 (s, 9H).
제조예 41
메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-[(1S)-3,3-디플루오로사이클로헥실]아세테이트
Figure pct00056
출발 물질, 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(3-옥소사이클로헥실)아세테이트,를 문헌 절차에 따라서 얻었다 (Angew. Chem. 1988, 100, 1238-1239).
표제 화합물을 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(3-옥소사이클로헥실)아세테이트 (180 mg, 0.63 mmol)로부터 제조예 39의 방법에 따라서 제조했다. 표제 화합물 (112 mg, 42% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.10-0.95 (m, 9H), 1.38 (s, 9H).
제조예 42
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-[(1S)-3,3-디플루오로사이클로헥실]아세트산
Figure pct00057
표제 화합물을 제조예 41 (110 mg, 0.36 mmol)의 에스테르로부터 제조예 40의 방법에 따라서 제조했다. 표제 화합물 (93 mg, 86% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 5.20-4.85 (m, 1H), 4.40-4.00 (m, 1H), 2.35-0.95 (m, 9H), 1.38 (s, 9H).
제조예 43
메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-[(1S)-3-메틸렌사이클로헥실]아세테이트
Figure pct00058
THF (20 mL) 내 메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(3-옥소사이클로헥실)아세테이트 (Angew. Chem. 1988, 100, 1238-1239에 따라서 제조) (0.50 g, 1.75 mmol) 및 메틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드 (1.0 g, 2.8 mmol)의 혼합물에 포타슘 tert-부톡사이드 (300 mg, 2.67 mmol를 부가했다. 황색 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 이후 TBME로 희석했다. 혼합물을 물로 세척하고 수성 상을 TBME로 추출했다. 조합시킨 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카 겔, 헵탄/EtOAc, 9:1로 용리, Rf = 0.30), 표제 화합물을 오일로서 얻었다 (61 mg, 12%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.0 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.69-4.61 (m, 2H), 4.40-4.00 (m, 1H), 2.35-2.10 (m, 2H), 2.00-1.60 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.40-1.10 (m, 2H).
제조예 44
메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-[(7S)-스피로[2.5]옥탄-7-일]아세테이트
Figure pct00059
헵탄 (3 mL) 내 제조예 43의 알켄 (61 mg, 0.22 mmol) 및 디아이오도메탄 (160 mg, 0.60 mmol)의 용액에 트리메틸알루미늄 (톨루엔 내 2M, 0.3 mL, 0.6 mmol)를 5℃에서 한방울씩 부가했다. 수득된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다 (TLC 제어, EtOAc, R f = 0.32, TLC를 KMnO4에 의해 염색했다. 즉각적 황색 색상이 관찰되지 않았다). 반응물을 DCM로 희석하고 (15 mL), 얼음 배쓰 내에서 냉각하고 물 (5 mL) 내 KF (0.3 g, 5.16 mmol)의 느린 부가에 의해 급냉했다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고 상을 분리했다. 수성 상을 DCM로 2회 추출하고 조합시킨 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하고, 미정제 아민을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용했다.
DCM (3 mL) 내 미정제 메틸 (2S)-2-아미노-2-[(7S)-스피로[2.5]옥탄-7-일]아세테이트, DMAP (48 mg, 0.39 mmol) 및 DIPEA (50 mg, 0.39 mmol)의 용액에 Boc2O (70 mg, 0.32 mmol)를 부가했다. 용액을 실온에서 주말에 걸쳐 교반했다. 반응 용액을 진공에서 농축하고 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카 겔, 헵탄/EtOAc 5:1로 용리, R f = 0.4), 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (11 mg, 17%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5.02-4.92 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.70/3.69 (s, 3H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.75-1.30 (m, 5H), 1.42 (s, 9H), 1.15-1.00 (m, 1H), 0.77/0.68 (d, J = 6.0, 2H), 0.30-0.085 (m, 4H).
제조예 45
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-[(7S)-스피로[2.5]옥탄-7-일]아세트산
Figure pct00060
물 (1 mL) 및 메탄올 (4 mL) 내 제조예 44의 에스테르 (11 mg, 0.037 mmol)의 용액에 소듐 하이드록사이드 (100 mg, 2.5 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 이후 진공에서 농축했다. 잔사에 물 및 DCM를 부가하고 혼합물을 pH 1-2로 5N HCl를 사용하여 산성화했다. 상 분리 후, 수성 상을 DCM로 2회 추출했다. 조합시킨 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하고, 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었고 (9 mg, 86%), 이를 정제 또는 특성화 없이 사용했다.
제조예 45B
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-스피로[2.5]옥탄-7-일-아세트산
Figure pct00061
제조예 7 내지 9의 방법에 따라서, 스피로[2.5]옥탄-7-일 4-메틸벤젠설포네이트를 표제 화합물로 전환시켰고 (220 mg) 이를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 5.93 (s, 0.25H), 5.00 (dd, J = 20.1, 9.0 Hz, 0.75H), 4.33 - 4.18 (m, 0.75H), 4.12 - 3.92 (m, 0.25H), 2.13 - 1.87 (m, 1H), 1.83 - 1.37 (m, 14H), 1.23 - 1.05 (m, 1H), 0.95 - 0.70 (m, 2H), 0.37 - 0.25 (m, 2H), 0.24 - 0.14 (m, 2H).
제조예 46
2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)피라졸-3-카르복실산
Figure pct00062
n-BuLi (헥산 내 2.5 M, 15 mL 37.7 mmol)를 건조 THF (50 mL) 내 2-피라졸-1-일프로판-1-올 (1.90 g, 15.1 mmol) 및 TMEDA (4.52 mL, 3.50 g, 30.1 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 하에서 한방울씩 부가했다. 얻어진 현탁액을 30 분 동안 0℃에서 교반하고 CO2 가스를 10 분 동안 이후 용액을 통해 통과시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 4M aq. HCl를 pH 3 및 4 사이까지 천천히 부가하고 혼합물을 EtOAc로 추출했다 (3 x 40 mL). 조합시킨 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축했다. 얻어진 옅은 고체를 에테르:헥산 (1:1, 20 mL)로 분쇄하고, 여과하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (1.60 g, 62%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 1.9, 0.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.71 - 5.18 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.6, 7.5 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
제조예 47
3-(4-니트로페닐)펜탄-2,4-디온
Figure pct00063
1-아이오도-4-니트로-벤젠 (5.0 g, 20.1 mmol), 펜탄-2,4-디온 (4.01 g, 40.2 mmol) 및 K2CO3 (6.92 g, 50.2 mmol)를 건조 DMSO (100 mL) 내에 취하고 아르곤 가스로 15 min 동안 퍼징했다. CuI (0.381 g, 2.00 mmol), 이후 (S)-프롤린 (0.461 g, 4.01 mmol)를 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 물 (100 mL) 및 식염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 감압 하에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, 석유 에테르 내 5% EtOAc로 용리) 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (1.8 g, 40%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 16.76 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.90 (s, 6H); LCMS (ES): m/z =220 [M-H]-, RT = 1.98 min.
제조예 48
3,5-디메틸-4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸
Figure pct00064
히드라진 수화물 (56.5 mL, 1130 mmol)를 EtOH (1 L) 내 제조예 47의 화합물의 교반 용액 (50 g, 226 mmol)에 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 이후 70℃에서 6 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔사를 물 (1 L)로 희석하고 실온에서 20 분 동안 교반했다. 침전물을 여과하고, 냉수 (300 mL) 및 헥산 (300 mL)로 세척했다. 고체를 건조시키고 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (35 g, 71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (br s, 1H), 8.26 - 8.23 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.59 - 7.57 (d, J=9.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); LCMS (ES): m/z =218 [M+H]+, RT = 5.62 min.
제조예 49
디tert-부틸 [3,5-디메틸-4-(4-니트로페닐)피라졸-1-일]메틸 포스페이트
Figure pct00065
DMF (100 mL) 내 제조예 48의 피라졸 (5 g, 23.0 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (10 g, 30.7 mmol)의 혼합물에 실온에서 디tert-부틸 클로로메틸 포스페이트 (6.5 mL)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 TBME (150 mL)로 희석하고 물 (150 mL)로 세척했다. 수성 상을 TBME로 추출했다 (2 x 50 mL). 조합시킨 유기 상을 물로 세척하고 (2 x 100 mL), 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, 0.25% EtOAc 내 Et3N로 용리, Rf = 0.42) 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (10.2 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 - 8.16 (m, 2H), 7.51 - 7.33 (m, 2H), 5.84 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.47 (s, 18H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 440.3 [M+H]+, RT = 0.83 min.
제조예 50
[4-(4-아미노페닐)-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 디tert-부틸 포스페이트
Figure pct00066
이소프로판올 (250 mL) 내 제조예 49의 니트로 화합물 (3.36 g, 7.65 mmol) 및 10% Pd/C (340 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 실온에서 수소 2 바 압력 하에서 3 시간 동안 교반했다. 반응물을 이후 수소 4 바 압력 하에서 90 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 CPelite을 통해 여과하고 촉매를 이소프로판올로 세척했다. 여액을 진공에서 농축하고 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (2.46 g, 79%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.11 - 6.95 (m, 2H), 6.81 - 6.66 (m, 2H), 5.82 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 410.8 [M+H]+, RT = 0.69 min.
제조예 51
(4-메톡시페닐)메틸 (2R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디사이클로프로필-프로파노에이트 및 (4-메톡시페닐)메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디사이클로프로필-프로파노에이트
Figure pct00067
EDC (7.77 g, 40.5 mmol)를 DCM (100 mL) 내 제조예 27의 산 (7.28 g, 27.0 mmol), 4-메톡시벤질알콜 (4.48 g, 32.4 mmol) 및 DMAP (3.3 g, 27.0 mmol)의 혼합물에 부가하고 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 0.25M HCl (15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카, EtOAc:헵탄으로 용리)에 의해 라세미 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (9.30 g, 88%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.38 - 7.18 (m, 2H), 6.98 - 6.79 (m, 2H), 5.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.80 - 0.55 (m, 3H), 0.55 - 0.26 (m, 4H), 0.25 - 0.10 (m, 3H), 0.07 - -0.05 (m, 1H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 390.3 [M+H]+, RT = 0.95 min. 두 개의 거울상 이성질체를 분취용 키랄 SFC에 의해 분리하여 (4-메톡시페닐)메틸 (2R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디사이클로프로필-프로파노에이트 (제조예 51a) (칼럼: Lux A2 (4.6mm x 250mm, 5μm), 용리제: 20:80 IPA:CO2 (0.2% v/v NH3), 온도: 40℃, 유속: 4 mL/min, BPR: 125 바, 체류 시간: 1.4 min) 및 (4-메톡시페닐)메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디사이클로프로필-프로파노에이트 (제조예 51b) (칼럼: Lux A2 (4.6mm x 250mm, 5μm), 용리제: 20:80 IPA:CO2 (0.2% v/v NH3), 온도: 40℃, 유속: 4 mL/min, BPR: 125 바, 체류 시간: 1.9 min)를 얻었다.
제조예 52
(2S)-2-(Tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디사이클로프로필-프로판산
Figure pct00068
MeOH (25 mL) 내 (4-메톡시페닐)메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디사이클로프로필-프로파노에이트 (제조예 51b) (5.30 g, 13.6 mmol)의 용액을 수소 풍선을 사용하여 10% Pd/C (250 mg) 상에서 수소화했다. 후 2½ 시간 반응 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카, EtOAc:헵탄으로 용리)에 의해 표제 화합물을 투명한 시럽로서 얻었다 (3.50 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 회전 이성질체의 혼합물 δ 12.41 (s, 1H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 0.82H), 6.48 (d, J = 8.2 Hz, 0.18H), 4.12 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 0.82H), 4.05 (s, 0.18H), 1.39 (s, 7.4H), 1.25 (s, 1.6H), 1.02 - 0.88 (m, 1H), 0.83 - 0.72 (m, 1H), 0.56 - 0.42 (m, 2H), 0.41 - 0.20 (m, 4H), 0.19 - 0.01 (m, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 268.4 [M-H]-, RT = 0.71 min.
제조예 53
(2S)-2-아미노-3,3-디사이클로프로필-프로판산 하이드로클로라이드
Figure pct00069
MeOH (30 mL) 내 제조예 52 (4.52 g, 16.8 mmol)의 산의 용액에 conc. HCl (15 mL)를 한방울씩 부가했다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 이후 건조까지 농축하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (3.24 g, 94%). 1H NMR (400 MHz, 중수소 옥사이드) δ 4.19 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.06 - 0.79 (m, 3H), 0.76 - 0.35 (m, 6H), 0.35 - 0.24 (m, 2H).
제조예 54
(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)프로판산
Figure pct00070
물 (50 mL) 및 디옥산 (50 mL) 내 제조예 53의 아미노산 (3.24 g, 15.8 mmol) 및 소듐 카르보네이트 (6.68 g, 63.0 mmol의 용액에 실온에서 FMOC 클로라이드 (4.89 g, 18.9 mmol)를 부가했다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 이후 물 (50 mL) 및 TBME (50 mL)를 부가했다. 혼합물을 5N HCl로 pH 1-2로 산성화하고 층을 분리했다. 수성 상을 TBME로 추출하고 (3 x 50 mL), 조합시킨 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, 0.1% 포름산을 함유하는 헵탄:에틸 아세테이트 3:1로 용리), 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (4.1 g, 66%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 4.36 - 4.13 (m, 4H), 1.07 - 0.92 (m, 1H), 0.89 - 0.74 (m, 1H), 0.63 - 0.02 (m, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 390.7 [M-H]-, RT = 0.83 min.
제조예 55
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(1S)-2,2-디사이클로프로필-1-[[4-[1-(디tert-부톡시포스포릴옥시메틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]페닐]카바모일]에틸]카바메이트
Figure pct00071
MeCN (75 mL) 내 제조예 54의 산 (2.17 g, 5.54 mmol), 제조예 50의 아닐린 (2.2 g, 5.4 mmol) 및 DIPEA (2 mL)의 용액에 HATU (2.3 g, 6.0 mmol)를 실온에서 부가했다. 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하고 이후 물 (150 mL)를 부가했다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 (4 x 20 mL) 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었고 (4.0 g, 92%), 이를 추가 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.65 - 7.49 (m, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.60 - 4.35 (m, 3H), 4.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.35 (t, J = 1.4 Hz, 3H), 2.23 (t, J = 1.4 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 1.3 Hz, 18H), 0.95 - 0.80 (m, 1H), 0.79 - 0.64 (m, 2H), 0.61 - 0.41 (m, 4H), 0.39 - 0.16 (m, 4H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 784.2 [M+H]+, RT = 0.99 min.
제조예 56
[4-[4-[[(2S)-2-아미노-3,3-디사이클로프로필-프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 디tert-부틸 포스페이트
Figure pct00072
DCM (30 mL) 내 제조예 55의 화합물 (4.0 g, 5.11 mmol)의 용액에 실온에서 디에틸아민 (4 mL)를 부가했다. 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 이후 4℃에 밤새 배치했다. 용액을 진공에서 농축하고 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, EtOAc/MeOH 1:0 내지 9:1 내 0.25% Et3N로 용리) 표제 화합물을 분홍색 발포물로서 얻었다 (2.37 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.69 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.83 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.53 - 1.39 (m, 18H), 1.09 - 0.99 (m, 1H), 0.85 - 0.68 (m, 2H), 0.68 - 0.58 (m, 1H), 0.53 - 0.14 (m, 7H).; LCMS (방법 3) (ES): m/z 559.3 [M-H]-, RT = 0.75 min.
제조예 57
디tert-부틸 [4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[(2-이소프로필피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 포스페이트
방법 A
Figure pct00073
MeCN (40 mL) 내 2-이소프로필피라졸-3-카르복실산 (0.9 g, 6 mmol,) 및 제조예 56의 아민 (2.3 g, 4.1 mmol)의 용액에 EDC (1.1 g, 5.7 mmol)를 실온에서 부가했다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 이후 진공에서 농축했다. 잔사를 물 (75 mL) 및 DCM (75 mL) 내에 취하고 층을 분리했다. 수성 상을 DCM로 추출하고 (50 mL) 조합시킨 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, EtOAc + 0.25 % Et3N로 용리), 표제 화합물을 백색 발포물로서 얻었다 (2.07 g, 72%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.40 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 5.46 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.47 - 1.44 (m, 21H), 0.91 - 0.83 (m, 3H), 0.64 - 0.49 (m, 4H), 0.43 - 0.37 (m, 1H), 0.36 - 0.31 (m, 1H), 0.29 - 0.23 (m, 2H); LCMS (방법 4) (ES): m/z 698.2 [M+H]+, RT = 0.88 min.
제조예 57 - 방법 B
디tert-부틸 [4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[(2-이소프로필피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 포스페이트
Figure pct00074
DMSO (5 mL) 내 실시예 32의 화합물 (601 mg, 1.27 mmol), 세슘 카르보네이트 (800 mg, 2.46 mmol)의 혼합물에 디tert-부틸 클로로메틸 포스페이트 (0.7 mL)를 실온에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고 반응물을 이후 10% 식염수 (50 mL)의 부가에 의해 급냉했다. 얻어진 혼합물을 DCM로 추출했다 (8 회). 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, EtOAc + 0.2 % Et3N로 용리) 무색 오일로서 표제 화합물 (577 mg, 65%), 및 회수된 출발 물질 (181 mg, 23%)를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.40 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 5.46 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.47 - 1.44 (m, 21H), 0.91 - 0.83 (m, 3H), 0.64 - 0.49 (m, 4H), 0.43 - 0.37 (m, 1H), 0.36 - 0.31 (m, 1H), 0.29 - 0.23 (m, 2H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 695.3 [M-H]-, RT = 0.82 min.
제조예 58
Tert-부틸 N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트
Figure pct00075
HATU (5.70 g, 15.0 mmol)를 건조 DMF (15 mL) 내 제조예 52의 산 (2.95 g, 11.0 mmol), 제조예 2의 아닐린 (3.83 g, 12.0 mmol) 및 DIPEA (3.82 mL, 2.83 g, 21.9 mmol)의 용액에 부가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응물을 물 (250 mL) 내로 붓고 Et2O (3 x 80 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4),진공에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, 헵탄 내 0-100 % EtOAc로 용리) 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (5.97 g, 96%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 567.5 [M-H]-, RT = 1.01 min.
제조예 59
(2S)-2-아미노-3,3-디사이클로프로필-N-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]페닐]프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00076
제조예 58의 화합물 (5.97 g, 10.5 mmol)를 MeOH (50 mL) 내 1M HCl 내에 용해시키고 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (5.30 g, 100%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 469.3 [M+H]+, RT = 0.71 min.
제조예 60
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00077
HATU (4.79 g, 12.6 mmol)를 건조 DMF (30 mL) 내 제조예 59의 아민 (5.30 g, 10.5 mmol), 2-이소프로필피라졸-3-카르복실산 (1.94 g, 12.6 mmol) 및 DIPEA (7.31 mL, 5.42 g, 42.0 mmol)의 용액에 부가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (120 mL) 내로 붓고 에테르 (3 x 40 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 5% 시트르산으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, EtOAc/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (5.20 g, 82%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.03 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.49 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.85 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 - 0.86 (m, 5H), 0.72 - 0.63 (m, 1H), 0.62 - 0.52 (m, 3H), 0.48 - 0.33 (m, 2H), 0.33 - 0.25 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). LCMS (방법 3) (ES): m/z 605.5 [M+H]+, RT = 0.99 min.
제조예 61
디tert-부틸 [4-[4-[[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2-메틸피라졸-3-카르보닐)아미노]아세틸]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 포스페이트
Figure pct00078
DMF (4 mL) 내 실시예 1의 화합물 (166 mg, 0.38 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (200 mg, 0.61 mmol)의 혼합물에 디tert-부틸 클로로메틸 포스페이트 (150 mg, 0.58 mmol)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 추가 세슘 카르보네이트 (150 mg, 0.46 mmol) 및 디tert-부틸 클로로메틸 포스페이트 (100 mg, 0.39 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 CH3CN (10 mL)로 세척했다. 조합시킨 여액을 진공에서 농축하고 (물 배쓰 온도 35℃) 및 잔사를 DCM (20 mL) 내에 취했다. 혼합물을 물로 세척하고 (20 mL) 수성 상을 DCM로 추출했다. 조합시킨 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축했다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (0.2% Et3N를 함유하는 EtOAc로 용리, Rf = 0.15), 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (128 mg, 51%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.06 (s, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.02 - 1.64 (m, 6H), 1.46 (s, 18H), 1.36 - 1.06 (m, 5H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 657.3 [M+H]+, RT = 0.78 min.
제조예 62
디tert-부틸 [3,5-디메틸-4-[4-[[(2S)-2-[(2-메틸피라졸-3-카르보닐)아미노]-3,3-디페닐-프로파노일]아미노]페닐]피라졸-1-일]메틸 포스페이트
Figure pct00079
디tert-부틸 클로로메틸 포스페이트 (62 mg, 0.24 mmol)를 DMSO (1 mL) 내 실시예 2의 화합물 (50 mg, 0.096 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (79 mg, 0.24 mmol)의 교반 혼합물에 부가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 이후 역상 HPLC에 의해 정제하여 (산성 방법) 표제 화합물을 얻었다 (33 mg, 46%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 14.2, 7.6 Hz, 6H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.25 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 7.12 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 4H), 6.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.79 - 5.55 (m, 3H), 4.63 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.38 (s, 18H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 741.6 [M+H]+, RT = 0.84 min.
제조예 63
(3-니트로페닐)메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디(사이클로부틸)프로파노에이트 및 (3-니트로페닐)메틸 (2R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디(사이클로부틸)프로파노에이트
Figure pct00080
DMF (30 mL) 내 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디(사이클로부틸)프로판산 (4.80 g, 16.1 mmol)의 용액을 얼음 배쓰 내에서 냉각했다. 세슘 카르보네이트 (5.26 g, 16.1 mmol)를 부가하고 혼합물을 1-(브로모메틸)-3-니트로-벤젠 (3.49 g, 16.1 mmol)의 부가 전에 0℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 및 이후 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (300 mL) 내로 붓고 EtOAc로 추출했다 (2 x 150 mL). 유기 추출물을 식염수 (100 mL)로 세척하고, 조합시키고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, EtOAc/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 4℃에서 저장시 결정화된 황색 오일로서 얻었다 (7.07 g, 96%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.27 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 8.3, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.99 - 1.53 (m, 12H), 1.44 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 455.4 [M+Na]+, RT = 1.04 min.
두 개의 거울상 이성질체를 분취용 키랄 SFC에 의해 분리하여 (3-니트로페닐)메틸 (2R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디(사이클로부틸)프로파노에이트 (제조예 63a) (칼럼: Lux A2 (4.6mm x 250mm, 5μm), 용리제: 25:75 MeOH:CO2 (0.2% v/v NH3), 온도: 40℃, 유속: 4 mL/min, BPR: 125 바, 체류 시간: 1.3 min) 및 (3-니트로페닐)메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디(사이클로부틸)프로파노에이트 (제조예 63b) (칼럼: Lux A2 (4.6mm x 250mm, 5μm), 용리제: 20:80 IPA:CO2 (0.2% v/v NH3), 온도: 40℃, 유속: 4 mL/min, BPR: 125 바, 체류 시간: 2.2 min)를 얻었다.
제조예 64
(2S)-2-(Tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디(사이클로부틸)프로판산
Figure pct00081
제조예 63b의 에스테르 (191 mg, 0.44 mmol)를 디옥산 (880 μL) 내 용해시키고 1 M aq. LiOH (0.88 mL, 0.88 mmol)를 부가하여 에멀전을 얻었다. 이를 실온에서 16 시간 동안 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 미정제 표제 화합물 (추정 정량적 수율)를 얻었고 이를 추가 정제 없이 사용했다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 296.2 [M-H]-, RT = 0.85 min.
제조예 65
2-(3-하이드록시프로필)피라졸-3-카르복실산
Figure pct00082
n-BuLi (6.2 mL의 헥산 내 2.5M 용액, 15.5 mmol)를 건조 THF (12.8 mL) 내 3-피라졸-1-일프로판-1-올 (488 mg, 3.87 mmol) 및 TMEDA (1.16 mL, 899 mg, 7.74 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 하에서 한방울씩 부가했다. 얻어진 현탁액을 30 min 동안 0℃에서 교반하고 CO2 가스를 용액을 통해 30 min 동안통과시켰다. 4M aq. HCl를 pH = 2까지 천천히 부가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (3 x 40 mL), 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축하고 발레르산을 함유하는 소정의 생성물을 얻었다. 미정제 혼합물을 물 및 EtOAc 내에 취하고 유기 층을 10 회 물로 추출했다. 조합시킨 수성 추출물을 4M aq. HCl로 산성화하고 이후 EtOAc로 추출했다 (4 회). 조합시킨 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축하고 표제 화합물을 얻었다 (285 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H).
제조예 66
스피로[2.5]옥탄-6-일 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00083
DABCO (891 mg, 7.94 mmol)를 DCM (8 mL) 내 스피로[2.5]옥탄-6-올 (802 mg, 6.36 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 하에서 부가하고, 이후 DCM (4 mL) 내 토실 클로라이드 (1.33 g, 6.99 mmol)의 용액을 6 분에 걸쳐 부가했다. 반응물을 이후 실온에서 30 분 동안 교반했다. 얻어진 현탁액을 0.5 M aq. HCl (40 mL) 내로 붓고 TBME로 추출했다 (2 x 60 mL). 유기 층을 식염수로 세척하고 (40 mL), 조합시키고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, EtOAc/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 무색 결정성 고체로서 얻었다 (1.72 g, 92%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 4.62 (tt, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.40 - 1.24 (m, 4H), 0.32 - 0.17 (m, 4H).
제조예 67
에틸 2-(벤즈하이드릴리덴아미노)-2-스피로[2.5]옥탄-6-일-아세테이트
Figure pct00084
표제 화합물을 에틸 2-(벤즈하이드릴리덴아미노)아세테이트 (1.58 g, 5.92 mmol) 및 제조예 66의 토실레이트 (1.66 g, 5.92 mmol)를 사용하여 제조예 7의 방법에 따라서 제조했다. 이에 의해 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (1.60 g, 65%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 4H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 4H), 1.18 - 1.13 (m, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 2H), 0.32 - 0.20 (m, 2H), 0.19 - 0.08 (m, 2H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 376.4 [M+H]+, RT = 1.08 min.
제조예 68
에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-스피로[2.5]옥탄-6-일-아세테이트
Figure pct00085
2M aq. HCl (7.2 mL)를 THF (12 mL) 내 제조예 67의 이민 (1.60 g, 3.41 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고 반응물을 이후 진공에서 농축하여 THF을 제거했다. 물 (10 mL)를 오일 잔사에 부가하고 혼합물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 세척했다. 유기 세척액을 물 (15 mL)로 추출하고 조합시킨 수성 층을 sat. aq. NaHCO3 (15 mL)의 부가로 염기화했다. 혼합물을 EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하고 유기 층을 식염수로 세척하고 (15 mL), 조합시키고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축하고 미정제 유리 아미노산을 옅은 황색 오일로서 얻었다(719 mg). 여기에 디옥산 (30 mL) 내 Boc 무수물 (1.49 g, 6.81 mmol)의 용액, 이후 DIPEA (2.32 mL, 1760 mg, 13.6 mmol)를 부가했다. 반응물을 실온에서 67 시간 동안 교반하고 이후 진공에서 농축했다. 잔사를 sat. aq. NaHCO3 (30 mL) 및 EtOAc (40 mL) 사이에서 분배시키고 수성 층을 추가 EtOAc (40 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (30 mL), 조합시키고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, EtOAc/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (1.08 g, 97%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 5.20 - 4.91 (m, 1H), 4.35 - 4.09 (m, 3H), 1.83 - 1.67 (m, 3H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.34 - 1.22 (m, 5H), 0.93 - 0.83 (m, 2H), 0.31 - 0.23 (m, 2H), 0.22 - 0.13 (m, 2H).
제조예 69
2-(Tert-부톡시카르보닐아미노)-2-스피로[2.5]옥탄-6-일-아세트산
Figure pct00086
2M aq. NaOH (3.47 mL, 6.94 mmol)를 EtOH (10 mL) 내 제조예 68의 에스테르(1.08 g, 3.47 mmol)의 용액에 부가하고 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 식염수 (25 mL) 및 EtOAc (5 mL)를 잔사에 부가했다. 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 냉각하고, 조심스럽게 2M aq. HCl (3.7 mL)로 산성화하고 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (20 mL), 조합시키고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공에서 농축하고 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (897 mg, 87%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 5.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 3H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 - 1.23 (m, 2H), 0.96 - 0.86 (m, 2H), 0.33 - 0.25 (m, 2H), 0.23 - 0.14 (m, 2H).
제조예 69B
2-(Tert-부톡시카르보닐아미노)-3-사이클로프로필-부탄산
Figure pct00087
DIAD (17.4 mmol, 3520 mg, 3.43 mL)를 5 min에 걸쳐 건조 톨루엔 (50 mL) 내 1-사이클로프로필에탄올 (11.6 mmol, 1000 mg, 1.14 mL), 디메틸 2-(벤즈하이드릴리덴아미노)프로판디오에이트 (15.1 mmol, 4700 mg) 및 톨루엔 내 1M 트리메틸포스핀 (17.4 mmol, 17.4 mL)의 용액에 -60℃에서 아르곤 하에서 천천히 부가했다. 1h 후 -60℃에서 냉각 배쓰를 제거하고 반응물을 실온까지 데워지도록 방치하고 밤새 교반했다. 얻어진 보라색 용액을 증발시키고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, EtOAc:헵탄으로 용리) 디메틸 2-(벤즈하이드릴리덴아미노)-2-(1-사이클로프로필에틸)프로판디오에이트 (880 mg, 20%)를 옅은 황색 오일로서 얻었다. 이를 MeOH (20 mL) 내 용해시키고, 4M NaOH (4 mL)를 부가하고 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각 후 대부분의 MeOH를 증발시키고 pH를 5M HCl (aq)로 2로 조정했다. 혼합물을 60℃에서 18h 동안 교반하고 이후 실온까지 냉각했다. pH를 4M NaOH로 10-11로 조정하고 THF (10 mL) 내 Boc 무수물 (2.3 mmol, 510 mg)의 용액을 부가했다. 혼합물을 강하게 2 h 동안 실온에서 교반하고 이후 5M HCl (aq)를 pH = 3로 부가했다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (3 x 25 mL), 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카, EtOAc:헵탄으로 용리)에 의해 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 얻었다 (239 mg, 42% 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 242.2 [M-H], RT = 0.66 min.
제조예 70
메틸 (2S)-2-아미노-3-(3-하이드록시페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드
Figure pct00088
MeOH (250 mL) 내 (S)-2-아미노-3-(3-하이드록시페닐)프로판산 (25 g, 138.12 mmol)의 교반 용액에 SOCl2 (29 mL, 414 mmol)를 0℃에서 한방울씩 부가하고 반응 혼합물을 70℃에서 6 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 미정제 물질을 Et2O (2 x 200 mL)로 분쇄하고 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (64 g, 100%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (br s, 1H), 8.62 (br s, 3H), 7.13-7.09 (t, J=12 Hz, 1H), 6.70-6.67 (dd, J=7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 6.63-6.62 (dd, J=7.6 Hz, 2 HZ, 2H), 4.19 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.11-2.90 (m, 2H). LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 196 [M+H+]; RT = 2.09 min (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA); 키랄 HPLC: 99%, RT: 4.09 min, 칼럼: CHIRALPAC IG (4.6*250)mm, 5u, 공-용매: MeOH 내 0.5%의 DEA (25%), 칼럼 온도: 30℃, 흐름: 3 mL/min.
제조예 71
메틸 (2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3-하이드록시페닐)프로파노에이트
Figure pct00089
(Boc)2O (29 mL, 138 mmol)를 THF:H2O (400:80 mL) 내 제조예 70의 에스테르 (32 g, 138 mmol) 및 NaHCO3 (34.8 g, 415 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 반응 완료 후 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출하고 (2 x 500 mL) 감압 하에서 농축했다. 미정제 물질을 Et2O (2 x 200 mL)로 분쇄하고 감압 하에서 건조시키고 표제 화합물을 농후한 오렌지색 액체로서 얻었다 (30 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.14 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.72-6.71 (dd, J=1.6 Hz,7.6 Hz 1H), 6.7 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.02 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.57(d, J=3.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.04-3.99 (m, 2H), 1.48 (S, 9H). LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 296 [M+H+]; 99%; RT = 1.74 min (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 72
메틸 (2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-클로로-5-하이드록시페닐)프로파노에이트
Figure pct00090
THF (550 mL) 내 제조예 71의 페놀 (44 g, 149.15 mmol)의 교반 용액에 N-클로로숙신이미드 (19.9 g, 149 mmol)를 0℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 10 h 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (1 L)로 희석하고 EtOAc (2 x 1L)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 물 (1 L), 식염수 (1 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 미정제 화합물을 얻었다. 이를 실리카 겔 (230-400 메쉬) 칼럼 크로마토그래피 (용리제로서 15% 헥산 내 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (40 g, 81%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.5 (S, 1H), 7.34 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=11.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J=4 Hz, 1H), 6.67-6.63 (dd, J=1 H, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 4.04 (q, J=8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 1H), 1.45 (S, 9H;. LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 330 [M+H+]; RT = 2.23 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 73
메틸-(2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-클로로-5-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트
Figure pct00091
DCM (30 mL) 내 PhN(Tf)2 (3.5 g, 9.82 mmol)를 제조예 72의 페놀(3 g, 8.928 mmol) 및 TEA (3.8 mL, 26.78 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 DCM로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 물(100 mL), 식염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (4 g, 미정제). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.07 (m, 2H), 6.98-6.93 (d, J=7.5 Hz, 2H), 4.34-4.26 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.13-2.92 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
제조예 74
메틸 (2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-클로로-5-시아노페닐)프로파노에이트
Figure pct00092
Pd2(dba)3 (1.091 g, 1.193 mmol) 및 dppf (1.32 g, 2.3 mmol)를 DMF (550 mL) 내 제조예 73의 에스테르 (5.5 g, 11.93 mmol) 및 Zn(CN)2 (1.39 g, 11.93 mmol)의 교반 용액에 실온에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 130℃에서 3 h 동안 교반했다. 반응 완료 후 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 물(100 mL), 식염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 미정제 화합물을 얻었다. 이를 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피 (용리제로서 12% 헥산 내 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (1.2 g, 28%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79-7.75 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.36 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.31-3.24 (dd, J=7.5 Hz, 16.8 Hz, 1H), 2.99-2.91 (dd, J=11 Hz, 14 Hz, 1H), 1.40 (S, 9H). LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 339 [M+H+]; RT = 2.03 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 75
(2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-클로로-5-시아노페닐)프로판산
Figure pct00093
THF:H2O (10 mL, 1:1) 내 제조예 74의 에스테르 (1.2 g, 3.55 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O (0.223 g, 5.32 mmol)를 실온에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 3 h 동안 교반했다. 반응 완료 후 혼합물을 농축하고 물 (50 mL)로 희석했다. 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 세척하고 이후 sat. aq. 시트르산으로 pH 4로 산성화하고 EtOAc로 추출했다 (2 x 100 mL). 유기 층을 조합시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (0.82 g, 71%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.9 (br s, 1H), 7.82-7.65 (m, 3H), 7.68-7.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.27-3.26 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 1.40 (S, 9H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 325 [M+H+]; RT = 1.77 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 76
2,2,8,8-테트라플루오로디스피로[3.1.36.14]데칸-5,10-디온
Figure pct00094
옥살릴 클로라이드 (4.9 mL, 7.4 g, 58 mmol)를 DCM (50 mL) 내 3,3-디플루오로사이클로부탄카르복실산 (5.3 g, 39 mmol) 및 DMF (1 방울)의 용액에 천천히 부가하고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 벤젠 (50 mL) 및 트리에틸아민 (10.8 mL, 7.86 g, 77.6 mmol) 내에 용해시킨 반고체를 얻었고 천천히 부가했다. 얻어진 오렌지색 현탁액을 50℃에서 16 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각 후 고체를 여과제거하고 여액을 1M HCl (40 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 미정제 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었고 이를 추가 정제 없이 사용했다.
제조예 77
비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)메탄온
Figure pct00095
4M NaOH (20 mL) 및 THF (10 mL) 내 제조예 76의 디케톤 (39 mmol)의 혼합물을 교반하고 환류에서 5 min 동안 가열하고 이후 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고 (20 mL), 에테르로 추출하고 (2 x 50 mL) 에테르 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, EtOAc:헥산으로 용리) 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 얻었다 (1.74 g, 43%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 3.23 - 3.01 (m, 2H), 2.90 - 2.60 (m, 8H).
제조예 78
3-[1-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-2-메톡시-비닐]-1,1-디플루오로-사이클로부탄
Figure pct00096
제조예 77의 케톤을 제조예 25의 방법에 따라서 반응시켜 표제 화합물을 불순한 옅은 황색 오일로서 얻었다 (1.99 g, 100%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 5.83 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.81 - 2.56 (m, 8H), 2.48 - 2.24 (m, 2H).
제조예 79
2,2-비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)아세트알데히드
Figure pct00097
제조예 78의 비닐 에테르를 제조예 26의 방법에 따라서 처리하고 표제 화합물을 불순한 투명한 오일로서 얻었다 (1.70 g, 91%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.86 - 2.24 (m, 11H).
제조예 80
5-[비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
Figure pct00098
제조예 79의 알데히드를 제조예 27의 방법에 따라서 KCN 및 암모늄 카르보네이트로 처리하고 표제 화합물을 얻었다 (1.60 g, 72%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 5H), 2.43 - 2.18 (m, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 293.1 [M-H], RT = 0.56 min.
제조예 81
2-(Tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)프로판산
Figure pct00099
제조예 80의 히단토인을 제조예 27의 방법에 따라서 가수분해하고 보호하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 얻었고 (209 mg, 49%) 이는 방치 후 고체화되었다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 368.3 [M-H], RT = 0.75 min.
제조예 82
에틸 2-(벤즈하이드릴리덴아미노)-2-(3,3-디메틸사이클로펜틸)아세테이트
Figure pct00100
THF (5 mL) 내 (3,3-디메틸사이클로펜틸) 4-메틸벤젠설포네이트 (400 mg, 1.49 mmol) 및 에틸 2-(벤즈하이드릴리덴아미노)아세테이트 (400 mg, 1.50 mmol)의 용액에 LiHMDS를 부가했다 (THF 내 1M 용액, 1.7 mL, 1.7 mmol). 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 얻어진 현탁액을 디이소프로필 에테르 (20 mL)로 희석하고 물 (10 mL) 및 sat. aq. NH4Cl (10 ml)의 혼합물로 세척했다. 수성 상을 디이소프로필 에테르로 추출하고 조합시킨 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, 헵탄/EtOAc 4:1) 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (0.45 g, 74%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 364.3 [M+H]+, RT = 1.07 min.
제조예 83
에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(3,3-디메틸사이클로펜틸)아세테이트
Figure pct00101
THF (10 mL) 내 제조예 82의 에스테르 (0.45 g, 1.2 mmol)의 용액에 6M HCl (5 mL, 30 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반했다. 반응물을 물로 희석하고 (20 mL) 디이소프로필 에테르로 2회 세척했다. 수성 혼합물을 고체 Na2CO3로 pH10까지 염기화시키고 THF (10 mL), 이후 Boc2O (540 mg, 2.47 mmol)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르 (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, EtOAc/헵탄 1:8로 용리) 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (299 mg, 81%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.00 (br s, 1H), 4.31 - 4.08 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.62 - 1.34 (m, 12H), 1.32 - 1.15 (m, 5H), 1.03 (2 x s, 3H), 0.96 (s, 3H).
제조예 84
2-(Tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(3,3-디메틸사이클로펜틸)아세트산
Figure pct00102
제조예 40의 방법에 따라서 제조예 83의 에스테르를 가수분해하고 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (254 mg, 99%).
제조예 85
2-(Tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(2-메틸사이클로펜틸)아세트산
Figure pct00103
제조예 82-84의 방법에 따라서 [(트랜스-2-메틸사이클로펜틸] 4-메틸벤젠설포네이트를 표제 화합물로 전환시켰다.
제조예 86
에틸 (2S)-2-(4-메톡시아닐리노)-2-[(7S)-6-옥소스피로[2.5]옥탄-7-일]아세테이트
Figure pct00104
에틸 (2E)-2-(4-메톡시페닐)이미노아세테이트 (1.5 g, 7.2 mmol)를 마이크로파 바이알 내에서 DMSO (4 mL) 내에 용해시키고 스피로[2.5]옥탄-6-온 (1 g, 8.05 mmol)를 용액에 부가하고, 이후 (S)-프롤린 (90 mg, 0.8 mmol)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 4 일 동안 흔들었다. 혼합물을 물 (10 mL) 및 TBME (10 mL) 내로 부었다. 상을 분리하고 수성 상을 TBME로 2회 추출했다. 조합시킨 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc 3:1로 용리)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 얻었고 (1.28 g, 53%), 이는 저장 동안 서서히 고체화되었다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 332.3 [M-H], RT = 0.80 min.
제조예 87
에틸 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-[(7S)-6-옥소스피로[2.5]옥탄-7-일]아세테이트
Figure pct00105
(디아세톡시아이오도)벤젠 (4.47 g, 13.9 mmol)를 MeOH (30 mL) 내 용해시키고 MeOH (20 mL) 내 제조예 86의 에스테르 (1.15 g, 3.47 mmol)의 용액을 30 min에 걸쳐 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 40 min 동안 교반하고 이후 1M HCl (50 mL)를 부가했다. 수득된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하여 용액을 얻었다. 혼합물을 진공에서 농축하여 대부분의 MeOH을 제거하고 DCM로 세척했다 (2 x 40 mL). 수성 상에 DCM (20 mL) 및 이후 Boc2O (2 g, 9.16 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 고체 K2CO3로 pH 9 까지 염기화시키고 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 상을 분리하고 수성 상을 추가 DCM (2 x 30 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카 헵탄/EtOAc 3:1로 용리) 6-7%의 부수적 부분입체이성질체, 부분입체이성질체를 함유하는 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (0.46 g, 41%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.06 (m, 3H), 3.07 - 2.85 (m, 1H), 2.66 - 2.31 (m, 3H), 2.14 (td, J = 13.7, 5.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.39 - 1.17 (m, 5H), 0.61 - 0.43 (m, 4H).
제조예 88
에틸 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-[(7S)-6,6-디플루오로스피로[2.5]옥탄-7-일]아세테이트
Figure pct00106
제조예 87의 케톤을 제조예 39의 방법에 따라서 DAST로 처리하고 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다 (97 mg, 17%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 1H), 4.31 - 4.08 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 27.1, 12.8 Hz, 1H), 2.22 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.72 (m, 1H), 1.53 - 1.37 (m, 9H), 1.37 - 1.07 (m, 4H), 0.99 - 0.80 (m, 2H), 0.54 - 0.39 (m, 2H), 0.29 (dd, J = 10.9, 4.7 Hz, 2H).
제조예 89
(2S)-2-(Tert-부톡시카르보닐아미노)-2-[(7S)-6,6-디플루오로스피로[2.5]옥탄-7-일]아세트산
Figure pct00107
물 (0.5 mL) 및 MeOH (2 mL) 내 제조예 88의 에스테르 (97 mg, 0.279 mmol)의 용액에 NaOH (150 mg, 3.75 mmol)를 부가했다. 수득된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 이후 물 (15 mL)로 희석하고 DCM로 세척했다 (15 mL). 수성 상을 5M HCl로 산성화하고 DCM로 추출했다 (2 x 15 mL). 조합시킨 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하고 표제 화합물을 백색 발포물로서 얻었다 (82 mg, 78%).
제조예 90
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-[(1S)-2,2-디플루오로-5,5-디메틸-사이클로헥실]아세트산
Figure pct00108
제조예 86-89의 방법에 따라서 4,4-디메틸사이클로헥사논을 표제 화합물로 전환시켰다 (190 mg). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 28.3, 13.2 Hz, 1H), 2.09 - 1.71 (m, 2H), 1.63 - 1.33 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).
제조예 91
6-브로모-4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올
Figure pct00109
EtOH (90 mL) 내 6-브로모-4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 (9 g, 39.5 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 소듐 보로하이드라이드 (1.49 g, 39.5 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하도록 방치하고 이후 진공 하에서 증발시켰다. 물을 부가하고 혼합물을 EtOAc로 추출했다 (2 x 200 mL). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 오일성 액체로서 얻었다 (8.2 g, 90%).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.34 (d, J=0.76 Hz, 1H) 7.12 (dd, J=8.28, 1.42 Hz, 1H) 5.23 (q, J=6.10 Hz, 1H) 3.03 (ddd, J=16.40, 8.66, 4.36 Hz, 1H) 2.71 - 2.80 (m, 1H) 2.48 - 2.57 (m, 1H) 1.96 - 2.02 (m, 1H) 1.92 - 1.96 (m, 1H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z 231 [M+H+]; RT = 3.34 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 92
(S)-6-브로모-4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 (제조예 92A) 및 (R)-6-브로모-4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일 아세테이트 (제조예 92B)
Figure pct00110
THF (25 mL) 및 MTBE (75 mL) 내 제조예 91의 알콜 (2.5 g, 10.9 mmol)의 교반 용액에 비닐 아세테이트 (5 mL) 및 CAL-B (효소, 리파제 B 칸디다 앤탁티카(Candida Antarctica), 410 mg, Sigma 카탈로그 번호 54326)를 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 키랄 HPLC에 의한 분석은 99.9% 전환을 나타냈다). 반응 혼합물을 Celite을 통해 여과하고, THF (50 mL)로 세척했다. 여액을 진공 하에서 증발시키고 미정제 생성물을 용리제로서 EtOAc: 헥산을 사용하여 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (S)-6-브로모-4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 (1.2 g, 48%)을 백색 고체로서 및 (R)-6-브로모-4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일 아세테이트 (970 mg, 33%)를 농후한 오일로서 얻었다.
제조예 92A: (S)-6-브로모-4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.33 (s, 1H) 7.11 (dd, J=8.31, 0.98 Hz, 1H) 5.22 (t, J=5.87 Hz, 1H) 3.02 (ddd, J=16.63, 8.80, 4.40 Hz, 1H) 2.70 - 2.80 (m, 1H) 2.47 - 2.57 (m, 1H) 1.91 - 2.02 (m, 1H) 1.81 - 1.89 (m, 1H); 키랄 HPLC: 칼럼: CHIRALCEL OD-3 (4.6*150 mm) 3 μm, 공-용매: 메탄올 (10%) 내 0.5% DEA, 칼럼 온도: 30℃, 흐름: 3 g/min, RT: 1.62 (99.97%).
제조예 92B: (R)-6-브로모-4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일 아세테이트:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.35 (s, 1H) 7.11 (dd, J=8.31, 0.98 Hz, 1H) 6.13 - 6.16 (m, 1H) 3.01 - 3.09 (m, 1H) 2.82 - 2.88 (m, 1H) 2.48 - 2.56 (m, 1H) 2.08 - 2.15 (m, 1H) 2.07 (s, 3H); 키랄 HPLC: 칼럼: CHIRALCEL OXH (4.6*150mm) 5μm, 공-용매: 에탄올 내 n-헥산 (95%), 칼럼 온도: 30℃, 흐름: 1 mL/min, RT: 4.32 (99%).
제조예 93
(R)-6-브로모-4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올
Figure pct00111
THF (120 mL), 메탄올 (120 mL) 및 물 (4 mL) 내 제조예 92B의 에스테르 (4.0 g, 14.6 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 LiOH 수화물 (737 mg, 17.6 mmol)를 조금씩 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 이후 감압 하에서 농축했다. 잔사를 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (2 x 70 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 얻었다 (3.3 g, 86%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.35 (s, 1H) 7.13 (dd, J=8.28, 1.42 Hz, 1H) 5.24 (q, J=6.47 Hz, 1H) 3.04 (ddd, J=16.43, 8.69, 4.41 Hz, 1H) 2.71 - 2.82 (m, 1H) 2.54 (dddd, J=13.19, 8.45, 6.98, 4.41 Hz, 1H) 1.93 - 2.05 (m, 1H) 1.81 (d, J=6.87 Hz, 1H); 키랄 HPLC: 칼럼: CHIRALCEL OD-3 (4.6*150mm) 3 μm, 공-용매: 메탄올 (10%) 내 0.5% DEA, 칼럼 온도: 30℃, 흐름: 3 g/min, RT: 1.74 (99 %).
제조예 94-101
제조예 94-101의 알콜을 제조예 91-93의 방법에 따라서 적절한 케톤으로부터 합성했다.
Figure pct00112
Figure pct00113
제조예 102
1-(3-브로모페닐) 프로판-1-올:
Figure pct00114
THF (200 mL) 내 3-브로모벤즈알데히드 (25 g, 134 mmol)의 교반 용액에 에틸마그네슘 브로마이드 (58.0 mL, 175 mmol, THF 내 3M)를 한방울씩 0℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하도록 방치했다. 반응물을 TLC 및 LCMS로 모니터링했다. 완료 후, 포화 수성 NH4Cl 용액 (500 mL)를 한방울씩 0℃에서 부가했다. 혼합물을 EtOAc로 추출했다 (2 x 500 mL). 조합시킨 유기 층을 물 (500 mL), 식염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 1-(3-브로모페닐)프로판-1-올을 옅은 황색 오일로서 얻었다 (18 g, 61%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.50 (t, J=4 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 4.58 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.04-1.71(m, 2H), 1.26 (t, J=4 Hz, 1H), 0.88-082 (m, 3H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 216 [M+H+]; RT = 1.89 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN 내 0.1% FA와 함께 물 내 0.1% FA).
제조예 103
[(1S)-1-(3-브로모페닐)프로필] (2S)-1-벤질피롤리돈-2-카르복실레이트 (제조예 103A) 및 [(1R)-1-(3-브로모페닐)프로필] (2S)-1-벤질피롤리돈-2-카르복실레이트 (제조예 103B)
Figure pct00115
DIPEA (5.5 mL, 30.9 mmol)를 DCM (250 mL) 내 제조예 102의 알콜(13.3 g, 61.9 mmol), 벤질-L-프롤린 (19.2 g, 92.8 mmol), DMAP (1.5 g, 12.4 mmol), DIC (12.6 g, 68.0 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하도록 방치했다. 반응 혼합물을 DCM (500 mL)로 희석하고 물 (200 mL) 및 식염수 (200 mL)로 세척했다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 미정제 잔사를 얻었다. 수득된 미정제 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피 (용리제로서 5% 헥산 내 EtOAc)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 1 (10.5 g, 43%) 및 부분입체이성질체 2 (10.2 g, 42%)를 옅은 황색 액체로서 얻었다.
(제조예 103A): [(1S)-1-(3-브로모페닐)프로필] (2S)-1-벤질피롤리돈-2-카르복실레이트. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.48 (s, 1H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.29-7.16 (m, 7H), 5.64 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.30 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.40-2.38 (m, 1H), 2.38-2.11 (m, 1H), 1.91-1.90 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 5H), 1.79 (s, 1H), 0.87 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 키랄 순도: 98% (RT: 3.18 min) 칼럼: (R,R) WHELK-01 (250x4.6 mm) 5 μm; 공-용매: 메탄올, 총 흐름: 3 ml/min, 공용매의 %: 20%, 온도: 30℃.
(제조예 103B): [(1R)-1-(3-브로모페닐)프로필] (2S)-1-벤질피롤리돈-2-카르복실레이트. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J=12 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 7H), 5.68 (t, J=8 Hz, 1H), 3.92 (d, J=12 Hz, 1H), 3.46 (d, J=12 Hz, 1H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 6H), 0.88 (t, J=8 Hz, 3H); 키랄 순도: 96% (RT: 3.58 min) 칼럼: (R, R) WHELK-01 (250 x 4.6 mm) 5 μm; 공-용매: 메탄올, 총 흐름: 3 ml/min, 공용매의 %: 20%, 온도: 30℃.
제조예 104
(R)-1-(3-브로모페닐) 프로판-1-올
Figure pct00116
THF (34.5 mL) 및 H2O (10.5 mL) 내 제조예 103B의 에스테르 (2.3 g, 5.23 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O (0.35 g, 8.60 mmol)를 0℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 48 h 동안 교반하도록 방치했다. 완료 후, 반응 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 미정제 잔사를 얻었다. 수득된 미정제 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피 (용리제로서 5% 헥산 내 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (1.13 g, 91%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.51 (br s, 1H), 7.39 (d, J=12 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 4.41 (br s, 1H), 1.89 (m, 3H), 0.9 (s, 3H); 키랄 순도: 98% (RT: 1.84 min) & 1% (RT: 2.47 min), 칼럼: CHIRALPACK AD-3(150*4.6 mm) 3 μm; 공-용매: 메탄올 내 0.5% DEA, 총 흐름: 3 g/min, 공용매의 %: 10%, 온도: 30℃.
제조예 105-106
BOC 보호된 제조예 105-106의 아미노산을 표시된 알콜로부터 제조예 11-14의 방법에 따라서 합성했다.
Figure pct00117
제조예 107-118
Boc 보호된 제조예 107-118의 아미노산을 표시된 알콜로부터 제조예 11 및 22의 방법에 따라서 합성했다.
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
제조예 119 및 120
제조예 119 및 120를 제조예 93 및 95 각각의 화합물로부터 제조예 28의 방법에 따라서 합성했다.
Figure pct00123
제조예 121-124
Boc 보호된 제조예 121-124의 아미노산을 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조예 11 및 35의 방법에 따라서 표시된 알콜로부터 합성했다. 주요 성분은 (S, S) 부분입체이성질체이다.
Figure pct00124
제조예 125
(3-브로모페닐)(사이클로프로필)메탄올
Figure pct00125
THF (300 mL) 내 3-브로모벤즈알데히드 (60 g, 324 mmol)의 교반 용액에 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드 (843 ml, 421 mmol)를 -5℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 이후 포화 aq. 암모늄 클로라이드 용액으로 급냉하고 EtOAc로 추출했다 (2 x 200 mL). 조합시킨 유기 층을 물 (2 x 200 mL), 식염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피 (용리제로서 5%-10% 헥산 내 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 얻었다 (38 g, 51%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.60 (t, J=1.74 Hz, 1H) 7.40 - 7.44 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.74 Hz, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 3.98 (dd, J=8.34, 3.00 Hz, 1H), 1.96 (d, J=3.05 Hz, 1H), 1.10 - 1.24 (m, 1H), 0.53 - 0.72 (m, 2H), 0.44 - 0.51 (m, 1H), 0.35 - 0.43 (m, 1H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z 228 [M+H+]; RT = 1.9 min; (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 126
(3-브로모페닐)(사이클로프로필)메탄온
Figure pct00126
DCM (300 mL) 내 제조예 125의 알콜 (38 g, 168 mmol)의 교반 용액에 Dess-Martin 퍼아이오디난 (179 g, 422 mmol)를 실온에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 이후 포화 aq. 소듐 바이카르보네이트 용액 (250 mL) 및 10% aq. 소듐 티오설페이트 용액 (250 mL)로 희석했다. 수성 층을 DCM로 추출하고 (200 mL), 유기 층을 물 (2 x 200 mL), 식염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피 (용리제로서 2%-3% 헥산 내 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 얻었다 (33 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.14 (t, J=1.74 Hz, 1H), 7.93 (dt, J=7.74, 1.31 Hz, 1H), 7.67 - 7.71 (m, 1H), 7.36 (t, J=7.85 Hz, 1H), 2.62 (tt, J=7.82, 4.50 Hz, 1H), 1.26 (quin, J=3.84 Hz, 2H), 1.08 (dq, J=7.44, 3.59 Hz, 2H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 225 [M+H+]; RT = 2.13 min; (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 127
(Z)-1-브로모-3-(1-사이클로프로필-2-메톡시비닐) 벤젠
Figure pct00127
THF (300 mL) 내 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (126.5 g, 370 mmol)의 교반 용액에 tBuOK (36.5 g, 325.5 mmol) 및 DMSO (25 g, 320.5 mmol)를 0℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반하고 이후 제조예 126의 케톤을 부가했다. 반응물을 16 시간 동안 실온에서 교반하고 이후 물 (300 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출했다 (2 x 300 mL). 조합시킨 유기 층을 물 (2 x 200 mL) 및 식염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피 (용리제로서 1%-2% 헥산 내 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 농후한 오일로서 얻었다 (30 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.92, 7.44 (t, J=1.71 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 1H), 7.09 - 7.25 (m,1H), 6.27, 6.19 (d, J=0.98 Hz, J=1.47 Hz, 1H), 3.70, 3.71 (s, 3H), 1.59 - 1.68, 1.45 - 1.53 (m, 1H), 0.69 - 0.87 (m, 2H), 0.36 - 0.49 (m, 2H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z 254 [M+H+]; RT = 2.46 min; (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 128
2-(3-브로모페닐)-2-사이클로프로필아세트알데히드
Figure pct00128
THF (150 mL) 내 제조예 127의 화합물 (30 g, 118.5 mmol)의 교반 용액에 5M HCl (90 ml)를 실온에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고 이후 헥산 (300 mL)로 희석하고 층을 분리하고 aq. 층을 헥산 (300 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 물 (2 x 200 mL) 및 식염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피 (용리제로서 1% 헥산 내 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 얻었다 (25 g, 수율 88%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.74 (d, J=2.40 Hz, 1H), 7.42 - 7.47 (m, 2H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.16 - 7.20 (m, 1H), 2.76 (dd, J=9.81, 2.29 Hz, 1H), 1.23 - 1.32 (m, 1H), 0.74 - 0.81 (m, 1H), 0.65 (dddd, J=9.13, 8.12, 5.69, 4.85 Hz, 1H), 0.41 (dq, J=10.25, 4.80 Hz, 1H), 0.19 - 0.27 (m, 1H).
제조예 129
5-((3-브로모페닐)(사이클로프로필)메틸)이미다졸리딘-2,4-디온
Figure pct00129
MeOH (500 mL) 및 물 (140 mL) 내 제조예 128의 알데히드 (25 g, 105 mmol)의 교반 용액에 KCN (10.3 g, 157.5 mmol) 및 (NH4)2CO3 (30.3 g, 315 mmol)를 실온에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 65℃에서 16 서간 동안 오토클레이브 내에서 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응물을 감압 하에서 농축하고, 물 (250 mL)를 부가하고 혼합물을 EtOAc (2 x 250 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 물 (2 x 200 mL) 및 식염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 회색 고체로서 얻었다 (14 g, 43%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 2H), 7.18 - 7.30 (m, 2H), 4.35 (d, J=2.45 Hz, 1H), 2.20 - 2.27 (m, 1H), 1.33 - 1.45 (m, 1H), 0.53 - 0.63 (m, 1H), 0.42 - 0.51 (m, 1H), 0.36 (dq, J=9.11, 4.63 Hz, 1H), 0.05 - 0.14 (m, 1H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 310 [M+H+]; RT = 2.08 + 2.12 min (3;1 비); (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 130A-D
3-(3-브로모페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-사이클로프로필프로판산의 부분입체이성질체 1 내지 4
Figure pct00130
제조예 129의 디온(14 g, 45.3 mmol)를 aq. NaOH (21 g 내 140 mL의 H2O, 525 mmol) 내에 취했다. 얻어진 반응 혼합물을 120℃에서 16 시간 동안 교반하고 이후 0℃로 냉각하고, 1,4-디옥산 (150 mL)로 희석하고 (Boc)2O (96.1 g, 419 mmol)를 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 이후 0℃로 냉각하고 pH 3로 5M HCl로 산성화했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (3 x 150 mL), 조합시킨 유기 층을 물 (200 mL) 및 식염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피 (용리제로서 2% 내지 3%의 헥산 내 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다 (13 g, 74%).
이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리했다. 제 1 분취용 SFC 조건: 칼럼/치수: CHIRALPAK IG (30 x250 mm), 5u; % CO2: 85%; % 공용매: 15% (0.5 DEA 내 EtOH); 총 흐름: 90.0 g/min; 후 압력: 100 바; UV: 214 nm. 제 2 분취용 SFC 조건: 칼럼/치수: CHIRALPAK IG (30 x250 mm), 5u; % CO2: 75%; % 공용매: 25.0 % (IPA 내 0.5% 이소프로필아민); 총 흐름: 90.0 g/min; 후 압력: 120.0 바; UV: 214 nm;
부분입체이성질체 1 (제조예130A): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 7.41 - 7.43 (m, 1H), 7.33 - 7.37 (m, 1H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 6.02 - 6.16 (m, 1H), 4.27 (t, J=8.40 Hz, 1H), 2.24 (dd, J=9.72, 8.40 Hz, 1H), 1.2 - 1.26 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 0.51 - 0.62 (m, 1H), 0.34 - 0.41 (m, 1H), 0.24 - 0.31 (m, 1H), -0.06 - -0.01 (m, 1H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 383 [M-H]; RT = 2.92 min; (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA). 키랄 HPLC: 칼럼: CHIRALPAK IG (4.6 x 250)mm, 5u, 공-용매: EtOH 내 0.5% DEA (15%), 칼럼 Temp.: 30℃, 흐름: 3 ml/min, RT: 3.46 (99%).
부분입체이성질체 2 (제조예130B): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 7.42 - 7.45 (m, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.17 - 7.27 (m, 2H), 6.28 - 6.46 (m, 1H), 4.24 - 4.30 (m, 1H), 2.38 (dd, J=10.37, 5.36 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.50 - 0.57 (m, 1H), 0.31 - 0.41 (m, 2H), -0.16 - -0.08 (m, 1H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 383 [M-H]; RT = 2.91 min; (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA); 키랄 HPLC: 칼럼: CHIRALPAK IG (4.6 x 250)mm, 5u, 공-용매: IPA 내 0.5% 이소프로필 아민 IPA (20%), 칼럼 Temp.: 30℃, 흐름: 3 ml/min, RT: 4.1 (99%).
부분입체이성질체 3 (제조예130C): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 7.41 - 7.43 (m, 1H), 7.33 - 7.37 (m, 1H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 6.02 - 6.16 (m, 1H), 4.27 (t, J=8.40 Hz, 1H), 2.24 (dd, J=9.72, 8.40 Hz, 1H), 1.2 - 1.26 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 0.51 - 0.62 (m, 1H), 0.34 - 0.41 (m, 1H), 0.24 - 0.31 (m, 1H), -0.06 - -0.01 (m, 1H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 383 [M-H]; RT = 2.89 min; (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA); 키랄 HPLC: 칼럼: CHIRALPAK IG (4.6 x 250)mm, 5u, 공-용매: 에탄올 내 0.5% DEA (15%), 칼럼 Temp.: 30℃, 흐름: 3 ml/min, RT: 5.07 (99%).
부분입체이성질체 4 (제조예130D): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 7.42 - 7.45 (m, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 7.17 - 7.27 (m, 2H), 6.28 - 6.46 (m, 1H), 4.24 - 4.30 (m, 1H), 2.38 (dd, J=10.37, 5.36 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.50 - 0.57 (m, 1H), 0.31 - 0.41 (m, 2H), -0.16 - -0.08 (m, 1H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 383 [M-H]; RT = 2.95 min; (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA); 키랄 HPLC: 칼럼: CHIRALPAK IG (4.6 x 250)mm, 5u, 공-용매: IPA 내 0.5% 이소프로필아민 (20%), 칼럼 Temp.: 30℃, 흐름: 3 ml/min, RT: 7.32 (99%).
제조예 131-134
제조예 3, 4, 5 및 28의 방법에 따라서 제조예 130A-D의 4 부분입체이성질체를 제조예 131-134로 전환시켰다.
Figure pct00131
제조예 135
비스(3-클로로페닐)메탄올
Figure pct00132
THF (150 mL) 내 3-클로로벤즈알데히드 (15.0 g, 107 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 (3-클로로페닐)마그네슘 브로마이드 (160 mL, 160 mmol, THF 내 1M)를 천천히 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 2 시간 동안 교반하고 이후 0℃로 냉각했다. 포화 수성 NH4Cl 용액 (500 mL)를 한방울씩 부가하고 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (2 x 200 mL). 조합시킨 유기 층을 물 (200 mL), 식염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피 (용리제로서 10%-20% 헥산 내 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다 (20 g, 74%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (s, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 6H), 6.19-6.17 (d, J=3.19 Hz, 1H), 5.75-5.74 (d, J=3.9 Hz, 1H); GC-MS: m/z: 252 [M], RT = 8.14 min.
제조예 136
3,3'-(브로모메틸렌)비스(클로로벤젠)
Figure pct00133
디에틸 에테르 (500 mL) 내 제조예 135의 알콜 (15 g, 59.3 mmol)의 교반 용액에 PBr3 (15.39 g, 5.42 mL, 88.9 mmol)를 한방울씩 0℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하도록 방치했다. 이후 0℃로 냉각하고 얼음 냉수 (500 mL)를 거기에 부가했다. 이를 EtOAc로 추출했다 (2 x 250 mL). 조합시킨 유기 층을 물 (250 mL), 식염수 (250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 오일로서 얻었다 (15 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.81 - 7.13 (m, 9H).
제조예 137
에틸 3,3-비스(3-클로로페닐)-2-((디페닐메틸렌)아미노)프로파노에이트
Figure pct00134
DCM (200 mL) 내 제조예 136의 브로마이드 (20 g, 63.29 mmol) 및 에틸 2-(벤즈하이드릴리덴아미노)아세테이트 (16.8 g, 63.3 mmol)의 교반 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드 (20.37 g, 63.3 mmol), 이후 50% aq. NaOH (200 mL)를 0℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하도록 방치하고 이후 얼음 냉수 (200 mL)로 희석하고 DCM로 추출했다 (2 x 200 mL). 조합시킨 유기 층을 물 (200 mL), 식염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다 (16 g, 48%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.04 - 7.81 (m, 18H), 4.89-4.86 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.67-4.64 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.98-3.91 (q, J=8.8 Hz, 2H), 0.94-0.90 (t, J=8.8 Hz, 3H); LCMS (MRTHOD 5) (ESI): m/z 502 [M]; RT = 3.26 min; (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 138
에틸 2-아미노-3,3-비스(3-클로로페닐)프로파노에이트
Figure pct00135
DCM (200 mL) 내 제조예 137의 에스테르 (11 g, 21.9 mmol)의 용액에 6M HCl (55 mL)를 0℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하도록 방치하고 이후 층을 분리했다. 수성 층을 포화 aq. NaHCO3 용액 (~100 mL)로 염기화하고, EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하고 조합시킨 유기 층을 물 (200 mL), 식염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다 (7 g, 미정제). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 - 7.79 (m, 2H), 7.61 - 7.7.57 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.30-7.18 (m, 3H), 4.21-4.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.04-3.99 (q, J=1.6 Hz, 2H), 1.48 (br s, 2H), 1.07-1.03 (t, J=6.8 Hz, 3H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 338 [M+H+]; RT =2.05 min; (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 139
에틸 3,3-비스(3-클로로페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)프로파노에이트
Figure pct00136
DMF (100 mL) 내 제조예 138의 아민 (7.5 g, 22.3 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA (10 mL, 55.5 mmol) 및 HATU (12.6 g, 33.3 mmol), 이후 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (2.8 g, 22.3 mmol)를 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 이후 얼음 냉수 (100 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 물 (4 x 50 mL) 및 식염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 미정제 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피 (용리제로서 20%-30% 헥산 내 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (5.5 g, 55%); 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.38-7.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.83-7.16 (m, 8H), 6.330-6.325 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.28-6.25 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.49-5.44 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.41 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.05-4.01 (q, J=1.6 Hz, 2H), 1.05-1.01 (t, J=6.8 Hz, 3H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 445 [M]; RT = 2.22 min; (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 140
3,3-비스(3-클로로페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)프로판산
Figure pct00137
THF (25 mL) 및 H2O (25 mL) 내 제조예 139의 에스테르 (5 g, 11.2 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (1.41 g, 33.7 mmol)를 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 이후 THF를 감압 하에서 제거했다. 수성 잔사를 5M HCl로 ~pH 3로 산성화하고 이후 EtOAc로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 물 (100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (3 g, 64%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br s, 1H), 8.89-8.86 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.43-7.19 (m, 7H), 6.68-6.67 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.39-5.33 (dd, J=12.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.53 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 416 [M+H+]; RT = 1.94 min; (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 141
3,3-비스(3-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)프로판산
Figure pct00138
제조예 141를 3-플루오로벤즈알데히드 및 (3-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드로부터 출발하여 제조예 135-140의 방법에 따라서 제조했다. 표제 화합물 (1.4 g, 50%)를 회색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (br s, 1H), 8.85-8.82 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.39-7.38 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.382-7.376 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 6H), 7.07-6.86 (m, 1H), 6.68-6.67 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.39-5.32 (dd, J=9.3 Hz, 12 Hz, 1H), 4.58-4.54 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 386 [M+H+]; RT = 2.23 min; (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 142
사이클로부틸(페닐)메탄올
Figure pct00139
THF (200 mL) 내 사이클로부틸(페닐)메탄온 (10 g, 62.4 mmol)의 교반 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF 내 1M, 156 mL, 156 mmol)를 0℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 가열하고 이후 0℃로 냉각하고 냉수 (5.9 mL), 이후 15% aq. NaOH (5.9 mL) 및 추가 부분의 냉수 (17.7 mL)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 이후 Celite 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척했다 (200 mL). 여액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 무색 농후한 오일로서 얻었다 (10 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.33-7.24 (m, 5H), 4.58 - 4.56 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 6H).
제조예 143
(브로모(사이클로부틸)메틸)벤젠
Figure pct00140
벤젠 (30 mL) 내 제조예 142의 알콜 (6 g, 37.0 mmol)의 용액에 아세틸 브로마이드 (13.66 g, 111.1 mmol)를 0℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 이후 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 무색 농후한 오일로서 얻었다 (8 g, 95%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40-7.22 (m, 5H), 4.93 - 4.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.19-3.04 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.10-1.70 (m, 5H).
제조예 144
에틸 3-사이클로부틸-2-((디페닐메틸렌)아미노)-3-페닐프로파노에이트
Figure pct00141
DMSO (40 mL) 내 제조예 143의 브로마이드 (9 g, 40 mmol)의 용액에 KOtBu (5.36 g, 48 mmol) 및 에틸 2-(벤즈하이드릴리덴아미노)아세테이트 (5.34 g, 2.94 mmol)를 부가하고 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반했다 (황색에서 흑색으로 색상 변화). 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출하고 (2 x 150 mL), 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피 (용리제로서 5-10% 헥산 내 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 농후한 오일로서 얻었다 (5.7 g, 미정제). LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 412 [M+H+]; RT = 2.89 min; (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 145
에틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-사이클로부틸-3-페닐프로파노에이트
Figure pct00142
DCM (20 mL) 내 제조예 144의 이민 (3.5 g, 8.51 mmol)의 교반 용액에 6M HCl (50 mL)를 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 이후 aq. NaHCO3로 pH~8-9로 염기화하고 EtOAc로 추출했다 (2 x 150 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔사를 THF (20 mL) 내 용해시키고 aq. NaHCO3 (50 mL) 및 (Boc)2O (2.8 mL, 12.8 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 이후 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피 (용리제로서 0-10% 헥산 내 EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 황색 농후한 오일로서 얻었다 (2 g, 68%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.30-7.20 (m, 4H), 7.09-7.04 (m, 2H), 4.13-4.11 (m, 1H), 4.04-4.003 (m, 2H), 2.95-2.70 (m, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.10-1.70 (m, 6H). 1.42 (s, 9H), 1.13-1.105 (m, 3H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 348 [M+H+]; 50% + 45%; RT = 2.62 min & 2.64 min; (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 146
2-((Tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-사이클로부틸-3-페닐프로판산
Figure pct00143
THF (15 mL) 및 물 (15 mL) 내 제조예 145의 에스테르 (2 g, 5.76 mmol)의 교반 용액에 NaOH (2.3 g, 57.6 mmol)를 조금씩 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하고 이후 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득된 잔사를 aq. 시트르산 용액으로 pH~6-7로 중화하고 EtOAc로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 생성물을 n-펜탄으로 세척하고 표제 화합물을 얻었다 (1.2 g, 66%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (br s, 1H), 7.26 - 7.23 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 4H), 6.86-6.84 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.17-4.14 (dd, J= 6.5 Hz, 9.0 Hz, 1H), 3.06-3.03 (dd, J=6.5 Hz, 11.0 Hz, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.88-183 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.60-1.39 (m, 3H), 1.40 (s, 9H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 320 [M+H+]; RT = 2.32 min; (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 147
(4,5,6,7-테트라클로로-1,3-디옥소-이소인돌린-2-일) 2-이소프로필-3-메틸-부타노에이트
Figure pct00144
건조 둥근-바닥 플라스크를 2-이소프로필-3-메틸-부탄산 (3.5 g, 24.3 mmol), N-하이드록시-테트라클로로프탈이미드 (8.03 g, 1.1 eq.), 및 DMAP (0.593 g, 0.2 eq.)로 충전했다. DCM를 부가하고 (40 mL), 혼합물을 강하게 N2 분위기 하에서 교반했다. N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (4.08 mL, 3.29 g, 1.1 eq.)를 시린지를 통해 이후 한방울씩 부가하고, 혼합물을 산이 소비될 때까지 실온에서 교반하도록 방치했다 (TLC로 모니터링). 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고, 부가적 DCM로 헹구고 감압 하에서 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제로서 pet. 에테르 내 1 % EtOAc) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (7.0 g, 67%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.33 - 2.41 (m, 1H), 2.12 (dq, J = 13.69, 6.85 Hz, 2H), 1.01 - 1.13 (m, 12H).
제조예 148
에틸 (2S)-3-이소프로필-4-메틸-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)설피닐아미노]펜타노에이트
Figure pct00145
배양 튜브를 제조예 147의 산화환원-활성 에스테르 (2.0 g, 4.7 mmol), 에틸 (E)-2-((2,4,6-트리메틸페닐)설피닐이미노)아세테이트 (Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 14560에 따라서 합성) (1.88 g, 1.5 eq.), Ni(OAc)2.4H2O (0.292 g, 0.25 eq.) 및 아연-가루 (0.923 g, 3 eq.)로 충전했다. 튜브를 이후 탈기하고 아르곤으로 재충전했다 (3 회). 무수 NMP (20 mL)를 시린지를 사용하여 부가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 이후, 반응 혼합물을 Et2O 및 물로 희석하고 Celite 패드를 통해 여과하고, 이후 Et2O (2 x 30 mL)로 추출하고 물, 식염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 유기 층을 감압 하에서 농축하고 (30℃에서 물 배쓰), 잔사를 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피 (용리제로서 pet. 에테르 내 6-8 % EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 검으로서 얻었다 (0.500 g, 29%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.87 (s, 2H), 5.04 (br d, J = 9.29 Hz, 1H), 4.23 - 4.25 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 9.54, 4.65 Hz, 1H), 2.60 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.77 - 1.98 (m, 2H), 1.50 - 1.57 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.34 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 6.85 Hz, 6H), 0.89 (dd, J = 6.85, 5.87 Hz, 6H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z 368.45 [M+H+]; RT = 3.11 min; (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1 % 포름산).
제조예 149
에틸 (2S)-2-아미노-3-이소프로필-4-메틸-펜타노에이트
Figure pct00146
MeOH (10 mL) 내 제조예 148의 화합물 (0.500 g, 1.36 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 N2 하에서 MeOH 내 4M HCl (2 mL)를 부가했다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 건조시키고 표제 화합물을 옅은-황색 검으로서 얻었고 (0.50 g, 미정제) 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
제조예 150
에틸 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-이소프로필-4-메틸-펜타노에이트
Figure pct00147
DCM (10 mL) 내 제조예 149의 아민 (0.50 g, 미정제)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.38 mL, 2 eq.) 및 Boc2O (450 mg, 1.5 eq.)를 0℃에서 N2 하에서 부가했다. 반응물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 반응물을 얼음-냉수 (10 mL)로 희석하고 DCM로 추출했다 (2 x 30 mL). 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 잔사를 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제로서 1-2 % pet. 에테르 내 EtOAc) 표제 화합물을 무색 검으로서 얻었다 (0.50 g, 불순한) 이를 직접 다음 단계에서 사용했다.
제조예 151
(2S)-2-(Tert-부톡시카르보닐아미노)-3-이소프로필-4-메틸-펜탄산
Figure pct00148
MeOH: THF: H2O (2:2:1) (10 mL) 내 제조예 150의 에스테르 (0.50 g, 불순한)의 교반 용액에, LiOH.H2O (0.285 g, 6.8 mmol, 5 eq.)를 조금씩 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 이후 진공에서 농축했다. 수득된 잔사를 DCM (20 mL) 및 물 (20 mL) 내에서 희석하고 유기 층을 물 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합시킨 수성 층을 1M aq. HCl로 산성화하고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출했다. 조합시킨 EtOAc 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (0.140 g, 54%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.91 (br d, J = 9.78 Hz, 1H), 4.59 (br d, J = 9.29 Hz, 1H), 2.00 (tt, J = 6.79, 3.24 Hz, 1H), 1.69 - 1.88 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.05 (br d, J = 6.85 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.36 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.36 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.85 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 179.1, 155.6, 80.1, 51.8, 51.7, 28.33, 27.8, 21.6; LCMS (방법 5) (ELSD) (ESI): m/z 272.34 [M-H]; RT = 2.44 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1 % 포름산) 및 키랄 HPLC~99% SFC 방법: CHIRALCEL OJHH(250x4.6)mm:5μ, 공-용매: 메탄올 내 n-헥산, 유속: 1 mL/min, % 공-용매: 10 %, 온도: 40℃, 유출구 압력: 3.5 바, RT: 3.5 min.
제조예 152-177
Boc 보호된 제조예 152-177의 아미노산을 적절한 카르복실산으로부터 출발하여 제조예 147 내지 151의 방법에 따라서 합성했다. 카르복실산은 상업적으로 이용가능하거나 또는 문헌에 공지되어 있다. LCMS 스펙트럼을 LCMS 방법 5를 사용하여 기록했다.
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
제조예 178
메틸 2-사이클로옥틸리덴-2-포름아미도아세테이트
Figure pct00156
무수 THF (80 mL) 내 메틸이소시아노아세테이트 (7.6 mL, 83.4 mmol, 1.05 eq.)의 용액을 THF 내 포타슘-tert-부톡사이드 (1.0 M, 95 mL, 1.2 eq.)의 용액에 한방울씩 부가하고 -70℃에서 질소 분위기 하에서 교반했다. 5 분 동안 교반 후, 무수 THF (120 mL) 내 사이클로옥탄온 (10 g, 79.4 mmol, 1 eq.)의 용액을 -70℃에서 천천히 부가했다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30 분 동안 교반하고, 이후 질소 하에서 밤새 교반하면서 실온까지 데워지도록 방치했다. 반응 완료 후 얻어진 짙은 적색 용액을 물 (200 mL)로 급냉하고 실온에서 1 h 동안 교반했다. 용액을 EtOAc로 추출했다 (3 x 200 mL). 조합시킨 유기 추출물을 식염수 (100 mL)로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 얻어진 미정제 농후한 오렌지색 오일을 헥산 내 35 %의 에틸 아세테이트의 구배를 갖는 Grace 자동화 시스템를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 농후한 오일로서 얻었고 이는 방치 후 고체화되었다 (6.80 g, 40% 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.25 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 5H), 1.52-1.40 (m, 7H); LCMS (ESI) m/z: 226 [M+H+]; RT = 2.14 min (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 179
메틸 2-사이클로옥틸-2-포름아미도아세테이트
Figure pct00157
Pd(OH)2 (1.6 g, 50%의 수분)를 메탄올 (120 mL) 내 제조예 178의 에스테르 (6 g, 26.7 mmol)의 용액에 N2 하에서 조심스럽게 부가했다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에서 16 h 동안 60 psi에서 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고 메탄올 (100 mL)로 세척했다. 여액을 진공에서 농축하고 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. (4.0 g, 81% 수율); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.48-8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.31-4.27 (t, J=6 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.61-1.18 (m, 16H). LCMS (ESI): m/z: 227 [M+H+]; RT = 2.25 min (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 180
메틸 2-아미노-2-사이클로옥틸-아세테이트 하이드로클로라이드
Figure pct00158
Conc. HCl (20 mL)를 메탄올 (20 mL) 내 제조예 179의 에스테르 (5 g, 22.0 mmol)의 용액에 부가했다. 반응 혼합물을 N2 하에서 90℃에서 5 h 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 표제 화합물을 회색 고체 수율로서 얻었다. (4.0 g, 77%수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 3.60 (s, 3H), 3.12-3.10 (d, J=5.7 Hz, 1H), 2.50-1.35 (m, 17H). LCMS (ESI): m/z: 200 [M+H+]; 79%; RT = 1.05 min (AQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 181
메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-사이클로옥틸-아세테이트
Figure pct00159
디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.1 mL, 32.5 mmol, 1.5 eq)를 1,4-디옥산:H2O (80 mL, 3:1) 내 제조예 180의 아민 (4 g, 21.6 mmol) 및 포화 소듐 바이카르보네이트 (50 mL)의 용액에 0℃에서 천천히 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 6 h 동안 교반했다. 반응 완료 후 혼합물을 진공에서 농축하고 물 (200 mL)로 희석했다. 잔사를 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하고 조합시킨 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다. (4.0 g, 65% 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 3.88 (t, J=9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.62-1.25 (m, 23H). LCMS (ESI): m/z: 301 [M+H+]; 90%; RT=2.04 min (AQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% 포름산).
제조예 182
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-사이클로옥틸-아세트산:
Figure pct00160
리튬 하이드록사이드 1수화물 (1.6 g, 40.2 mmol)를 THF:H2O (45 mL, 10:3) 내 제조예 181의 에스테르 (4 g, 20.1 mmol)에 0℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축하고 물 (100 mL)로 희석했다. 수성 층을 EtOAc (200 mL)로 세척하고 이후 포화 시트르산으로 pH 4로 산성화했다. 이를 이후 EtOAc로 추출했다 (2 x 100 mL). 산성 세척액으로부터의 유기 층을 조합시키고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 Et2O (2 x 50 mL)로 분쇄하고 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (3.1 g, 54% 수율). 1HN MR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.40 (br s, 1H), 6.90 (d, J=6 Hz, 1H), 3.82 (t, J=6 Hz, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.61-1.37 (m, 23H). LCMS (ESI): m/z: 285 [M+H+]; RT = 1.81 min (AQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% 포름산).
제조예 183
1s,3R,5S)-3,5-디메틸사이클로헥산-1-카르복실산
Figure pct00161
10% PtO2 (2.5 g, 0.1 w/w)를 에탄올 (250 mL) 내 3,5-디메틸벤조산 (25 g, 167 mmol)의 용액에 질소 하에서 조심스럽게 부가했다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 70 psi에서 Parr-쉐이커 용기에서 실온에서 16 h 동안 흔들었다. 완료 후, 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고 메탄올 (250 mL)로 세척했다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 얻었다 (24 g, 92% 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.99 (br s, 1H), 2.27-.2.18 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 2H), 0.96-0.89 (m, 8H), 0.56-0.44 (m, 1H).
제조예 184
((1s,3R,5S)-3,5-디메틸사이클로헥실)메탄올
Figure pct00162
리튬 알루미늄 하이드라이드의 용액 (166 mL, 167 mmol, 1 eq, THF 내 1M)를 THF (260 mL) 내 제조예 183의 산 (26 g, 167 mmol)의 용액에 30 min에 걸쳐 0℃에서 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 천천히 실온까지 데우고 16 h 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음-염 배쓰 내에서 재-냉각하고 물 (7 mL), 10% aq. NaOH 용액 (7 mL) 및 물 (21 mL)를 부가하여 급냉했다. 얻어진 농후한 혼합물을 10 분 동안 교반하고 Celite 패드를 통해 여과했다. 여액을 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하고 조합시킨 유기 층을 물 (500 mL), 식염수 (500 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하고 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 얻었다. (22 g, 93% 수율). 1HN MR (400 MHz, CDCl3) δ 3.44 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.73-1.63 (m, 3H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.49-1.40 (m, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.57-0.47 (dd, J=24.0 Hz, 13.2 Hz, 3H).
제조예 185
(1s,3R,5S)-3,5-디메틸사이클로헥산-1-카브알데히드
Figure pct00163
DMSO (9 mL, 127 mmol)를 DCM (200 mL) 내 옥살릴 클로라이드 (8 mL, 95.1 mmol)의 용액에 -78℃에서 부가하고 이 온도에서 10 min 동안 교반했다. DCM (250 mL) 내 제조예 184의 알콜 (30 g, 63.38 mmol)의 용액을 -78℃에서 한방울씩 부가하고 30 min 동안 교반하고, 이후 Et3N을 부가했다. (30 mL, 209 mmol) 반응 혼합물을 추가 30 min동안 -78℃에서 교반했다. 냉각 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온까지 1 h에 걸쳐 데워지도록 방치했다. 완료 후, 옅은 황색 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 급냉하고 수성 상을 DCM로 추출했다 (2 x 200 mL). 조합시킨 유기 층을 식염수 (200 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 구배로서 1% 헥산 내 EtOAc) 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. (7.0 g, 79% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.60 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 2.44-2.26 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.72-1.41 (m, 2H), 1.01-0.80 (m, 8H), 0.62-0.50 (m, 1H).
제조예 186
(S)-N-((Z)-((1s,3R,5S)-3,5-디메틸사이클로헥실) 메틸렌)-4-메틸벤젠설핀아미드
Figure pct00164
(S)-4-메틸벤젠-5-설폰아미드 (15.5 g, 100 mmol)를 DCM (600 mL) 내 제조예 185의 알데히드 (14 g, 100 mmol)의 용액에 부가했다. 티타늄 (IV) 에톡사이드 (85-90% 순도, 64 mL, 300 mmol)를 실온에서 부가했다. 얻어진 용액을 50℃에서 2 h 동안 가열했다. 완료 후, 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고 이후 물 (200 mL)를 천천히 부가했다. 얻어진 농후한 페이스트를 Celite 패드를 통해 여과하고 DCM (200 mL)로 헹구고. 여액을 물 (300 mL), 식염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 잔사를 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 구배로서 5% 헥산 내 EtOAc) 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (22 g, 91% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.52-7.50 (dd, J=6.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.39-7.37 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.76 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.63-1.59 (m, 1H), 1.49-1.43 (m, 2H), 0.99-0.71 (m, 9H), 0.56-0.47 (dd, J=24.0 Hz, 12 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z: 278 [M+H+]; RT = 5.34 min, (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% 포름산).
제조예 187
(S)-N-(시아노((1s,3R,5S)-3,5-디메틸사이클로헥실)메틸)-4-메틸벤젠설핀아미드
Figure pct00165
IPA (5 mL, 79.4 mmol)를 건조 THF (400 mL) 내 디에틸 알루미늄 시아니드 (120 mL, 119 mmol, THF 내 1.0 M)의 용액에 -78℃에서 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45 분 동안 교반하고 이후 캐눌라를 통해 THF (1 L) 내 제조예 186의 화합물 (22 g, 79.42 mmol)의 용액내로 -78℃에서 45 분에 걸쳐 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 16 h 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 -30℃까지 냉각하고, 포화 aq. NH4Cl 용액 (300 mL)의 조심스러운 부가에 의해 급냉했다. 후 1 h 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고 물 (300 mL)로 세척했다. 여액을 EtOAc (2 x 400 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 물 (300 mL), 식염수 (300 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 잔사를 얻었다. 미정제 잔사를 Combi-Flash 자동화 시스템 (구배로서 1% DCM 내 Et2O)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (10 g, 41% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.60 (dd, J=6.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.98-3.95 (dd, J=7.6, 5.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.83-1.67 (m, 4H), 1.49-1.44 (m, 2H), 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.81-0.70 (m, 2H), 0.60-0.55 (m, 1H); LCMS (ESI): m/z: 305 [M+H+];RT: 2.66 min, (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% 포름산).
제조예 188
(2S)-2-아미노-2-((1s,3R,5S)-3,5-디메틸사이클로헥실)아세토니트릴 하이드로클로라이드
Figure pct00166
HCl (1,4-디옥산 내 4M, 28 mL)를 건조 메탄올 (30 mL) 내 제조예의 니트릴 187 (7.0 g, 23.0 mmol)의 용액에 10 분에 걸쳐 한방울씩 부가했다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 2 h 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 Et2O (100 mL)로 분쇄했다. 고체를 여과하고, 이후 질소 가스의 스트림 하에서 건조시키고 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (4.4 g, 95% 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (br s, 3H), 4.52 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.93-1.75 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 1H), 1.44-1.42 (m, 2H), 1.18-1.01 (m, 2H), 0.92-0.88 (m, 6H), 0.75-0.47 (m, 3H).
제조예 189
(2S)-2-아미노-2-((1s,3R,5S)-3,5-디메틸사이클로헥실)아세트산 하이드로클로라이드
Figure pct00167
Conc. HCl (48 mL)를 제조예 188의 니트릴 (4.4 g, 23.8 mmol)에 실온에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 80℃에서 16 h 동안 가열했다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 미정제 잔사를 얻었고 이를 Et2O (100 mL)로 분쇄했다. 수득된 고체를 여과하고 건조시키고 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (4 g, 82% 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.87 (br s, 1H), 8.22 (br s, 3H), 3.71 (m, 1H), 1.93-1.75 (m, 1H), 1.72-1.53 (m, 3H), 1.50-1.30 (m, 2H), 0.93-0.78 (m, 6H), 0.71-0.60 (m, 1H), 0.53-0.41 (m, 1H); LCMS (ESI): m/z: 186 [M+H+]; RT = 1.08 min, (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% 포름산).
제조예 190
(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-((1s,3R,5S)-3,5-디메틸사이클로헥실)아세트산
Figure pct00168
디-tert-부틸 디카르보네이트 (10 mL, 43.2 mmol)를 아세톤:H2O (200 mL, 1:1) 내 제조예 189의 아민 (4 g, 21.6 mmol)) 및 소듐 바이카르보네이트 (10 g, 125 mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 미정제 화합물을 얼음 냉수로 희석하고 EtOAc로 세척했다. (100 mL) 수성 층을 0℃까지 냉각하고, 1M HCl로 pH 1까지 산성화하고 30 min 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 추출했다 (2 x 200 mL). 조합시킨 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (2.1 g, 41% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.41 (br s, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.78 (q, J=6.4 Hz, 1H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 3H), 1.48-1.40 (m, 11H), 0.85 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 0.71-0.0.64 (m, 2H), 0.50-0.45 (m, 1H).LCMS (ELSD): m/z: 286 [M+H+]; RT = 2.52 min, (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% 포름산)
제조예 191
2-(3-하이드록시-1-메틸-프로필)피라졸-3-카르복실산
Figure pct00169
표제 화합물을 3-피라졸-1-일부탄-1-올로부터 제조예 65의 방법에 따라서 제조했다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용했다.
제조예 192
에틸 2-[(1S)-2-벤질옥시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00170
디에틸 아조디카르복실레이트 (52.3 mL, 53.7 g, 265 mmol)를건조 THF (500 mL) 내 에틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트 (31.0 g, 221 mmol), (2R)-1-벤질옥시프로판-2-올 (44.0 g, 265 mmol), 트리페닐포스핀 (69.6 g, 265 mmol) 및 분자체 (4Å, 25 g, 진공 하에서 2 시간 동안 가열로 예비-활성화됨)의 혼합물에 -5℃에서 아르곤 하에서 천천히 부가했다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 실온까지 데우고 1 시간 동안 교반했다. 대부분의 THF (ca. 400 mL)를 증발시키고, 헵탄 (400 mL)를 오렌지색 용액에 기계적 교반 하에서 부가하고 혼합물을 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 (트리페닐포스핀 옥사이드 및 환원된 디에틸 아조디카르복실레이트의 혼합물을 제거하기 위해) 및 여액을 진공에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카 겔, 헵탄/EtOAc로 용리) 표제 화합물을 옅은 분홍색 오일로서 얻었다 (45.7 g, 72%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 5H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.80 - 5.63 (m, 1H), 4.46 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.31 (qd, J = 7.1, 1.3 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 9.9, 8.0 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 9.9, 5.3 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 289.3 [M+H]+, RT = 0.84 min.
제조예 193
2-[(1S)-2-벤질옥시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복실산
Figure pct00171
MeOH (100 mL) 내 제조예 192의 에스테르 (45.74 g, 159 mmol)를 용해시키고 5M NaOH (40 mL)를 부가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 대부분의 the MeOH를 증발시키고, pH를 2-3로 6M aq. HCl로 조정하고 혼합물을 TBME (3 x 100 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 표제 화합물을 얻었고 이를 직접 추가 정제 없이 사용했다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 261.2 [M+H]+, RT = 0.61 min.
제조예 194
2-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복실산
Figure pct00172
제조예 193의 산 (41.3 g, 159 mmol)를 MeOH (250 mL) 내 용해시키고 10% Pd/C (2 g)에 걸쳐 1.5 bar에서 Parr 쉐이커 상에서 수소화했다. Celite을 통해 여과 및 여액 증발에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (26.8 g, 99%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.58 - 5.20 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.69 (dd, J = 10.7, 7.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.7, 5.8 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 171.2 [M+H]+, RT = 0.27 min.
제조예 195
2-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복실산
Figure pct00173
표제 화합물을 (2S)-1-벤질옥시프로판-2-올로부터 출발하여 제조예 192-194의 방법에 따라서 제조했다.
제조예 196
2-[(1S)-2-아세톡시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복실산
Figure pct00174
제조예 194의 알콜 (3.02 g, 17.7 mmol)를 아세틸 클로라이드 (20 mL, 22.0 g, 280 mmol) 및 MeCN (20 mL)의 혼합물 내에서 투명한 용액이 얻어질 때까지 환류에서 가열했다 (ca. 30 min 환류. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 잔사를 MeCN (5 mL) 내에 취하고 물 (5 mL)를 부가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 이후 물 (25 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출하고 (3 x 50 mL) 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 헵탄으로부터의 재결정화에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (3.36 g, 89%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.62 (dqd, J = 8.8, 6.8, 4.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 11.1, 4.5 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 11.1, 8.8 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 213.2 [M+H]+, RT = 0.38 min.
제조예 197-202
제조예 197-202의 산을 적절한 알콜 및 에틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트로부터 제조예 192 및 193의 방법에 따라서 합성했다.
Figure pct00175
Figure pct00176
제조예 202B
2-(3-하이드록시-1-메틸-프로필)피라졸-3-카르복실산
Figure pct00177
제조예 46의 방법에 따라서, 3-피라졸-1-일부탄-1-올을 리튬산화하고 이산화탄소와 반응시켜 미정제 표제 화합물을 얻었고 (620 mg, 26%) 이를 정제 없이 사용했다.
제조예 203
에틸 2-(2-메틸설포닐에틸)피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00178
에틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트 (150 mg, 1.07 mmol)를 MeCN (4 mL) 내에 용해시키고 K2CO3 (370 mg, 2.68 mmol) 및 1-클로로-2-메틸설포닐-에탄 (229 mg, 1.61 mmol)를 부가하고 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 가열했다. 반응물을 냉각하고 이후 여과하고 건조까지 증발시켰다. 원하지 않는 1- 치환 이성질체를 함유하는 잔사를 prep. 산성 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (28 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.18 - 4.95 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.71 - 3.49 (m, 2H), 2.88 (t, J = 0.8 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 247.2 [M+H]+, RT = 0.49 min.
제조예 204
2-(2-메틸설포닐에틸)피라졸-3-카르복실산
Figure pct00179
MeOH (0.56 mL) 내 제조예 203의 에스테르 (28 mg, 0.112 mmol)의 용액에 물 (0.84 mL) 내 LiOH (8.08 mg, 0.337 mmol)의 용액을 부가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. pH를 aq. 시트르산 (5%) 으로 pH ~ 3까지 조정했다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (x 3) 및 조합시킨 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 산성 prep. HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (18.5 mg, 75%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 219.1 [M+H]+, RT = 0.23 min.
제조예 205
에틸 2-[(1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-프로필]피라졸-3-카르복실레이트 및 에틸 2-[(1S,2S)-2-하이드록시-1-메틸-프로필]피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00180
세슘 카르보네이트 (465 mg, 1.43 mmol) 및 cis-2,3-에폭시부탄 (62 μL, 51 mg, 0.714 mmol)를 DMF (4 mL) 내 에틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트 (100 mg, 0.714 mmol)의 용액에 부가하고 혼합물을 흔들고 120°에서 75 min동안 가열했다. 실온까지 냉각 후, 용매를 따라내고 반응 혼합물을 prep 산성 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 얻었다 (27 mg, 18%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.39 (qd, J = 7.1, 1.6 Hz, 2H), 4.27 (qd, J = 7.0, 5.7 Hz, 1H), 4.09 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 213.2 [M+H]+, RT = 0.48 min.
제조예 206
2-[(1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-프로필]피라졸-3-카르복실산 및 2-[(1S,2S)-2-하이드록시-1-메틸-프로필]피라졸-3-카르복실산
Figure pct00181
표제 화합물을 제조예 204의 방법에 따라서 제조예 205의 에스테르로부터 제조했다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 185.2 [M+H]+, RT = 0.31 min.
제조예 207
에틸 2-(2-메틸알릴)피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00182
표제 화합물 (453 mg, 46%)를 무색 오일로서 에틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트 및 2-메틸프로프-2-엔-1-올로부터 제조예 192의 방법에 따라서 제조했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.53 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.95 - 4.77 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 195.2 [M+H]+, RT = 0.72 min.
제조예 208
에틸 2-아세토닐피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00183
OsO4 (736 mg, 0.116 mmol)를 디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 내 제조예 207의 알켄 (450 mg, 2.32 mmol), 피리딘 (0.56 mL, 6.95 mmol) 및 N-메틸모르폴린-N-옥사이드 (407 mg, 3.48 mmol)의 용액에 부가하고 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 소듐 퍼아이오데이트 (743 mg, 3.48 mmol)를 부가하고 혼합물을 2 일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 식염수 사이에서 분배시키고 유기 층을 건조시키고 진공에서 Celite 상으로 농축했다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카, 헵탄/EtOAc로 용리)에 의해 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (272 mg, 60%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.56 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS (방법 3) (ES): m/z 195.2 [M+H]+, RT = 0.52 min.
제조예 209
에틸 2-(2,2-디플루오로프로필)피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00184
DCM (2.5 mL) 내 제조예 208의 에스테르 (272 mg, 1.39 mmol)의 용액을 얼음 배취 내에서 냉각하고 DAST (0.40 mL, 492 mg, 3.05 mmol)를 한방울씩 3 min에 걸쳐 부가했다. 반응물을 실온까지 데워지도록 방치하고 6 시간 동안 교반했다. 추가 부분의 DAST (0.40 mL, 492 mg, 3.05 mmol)를 부가하고 반응물을 실온에서 64 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음 냉각된 sat. aq. 소듐 바이카르보네이트 용액 (20 mL)에 부가하고 혼합물을 DCM로 추출했다 (2 x 25 mL). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고 (20 mL), 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 액체로서 얻었다 (64 mg, 21%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.30 - 4.76 (m, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 18.7 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 219.2 [M+H]+, RT = 0.67 min.
제조예 210
에틸 2-부트-3-에닐피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00185
표제 화합물 (7.1 g, 85%)를 무색 오일로서 에틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트 및 부트-3-엔-1-로부터 올 제조예 192의 방법에 따라서 제조했다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.79 (ddt, J = 17.2, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 5.14 - 4.92 (m, 2H), 4.73 - 4.53 (m, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74 - 2.47 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
제조예 211
에틸 2-(3-옥소프로필)피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00186
표제 화합물 (667 g, 67%)를 오렌지색 오일로서 제조예 210의 알켄으로부터 으 제조예 208의 방법에 따라서 제조했다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.84 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.03 (td, J = 6.8, 1.3 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
제조예 212
에틸 2-(3,3-디플루오로프로필)피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00187
DAST (1.1 g, 6.80 mmol)를 DCM (10 mL) 내 제조예 211의 알데히드 (667 mg, 3.40 mmol)의 용액에 5℃에서 아르곤 하에서 천천히 부가했다. 얻어진 옅은 오렌지색 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 이후 DCM로 희석하고 (25 mL), sat NaHCO3 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, EtOAc:헵탄으로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (230 mg, 31%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.91 (tt, J = 56.2, 5.0 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.24 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 219.2 [M+H]+, RT = 0.67 min.
제조예 213
2-(3,3-디플루오로프로필)피라졸-3-카르복실산
Figure pct00188
표제 화합물 (169 mg, 84%)를 회색 고체로서 제조예 193의 방법에 따라서 제조예 212의 에스테르로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.12 (tt, J = 56.2, 4.4 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.36 (ttd, J = 18.0, 7.0, 4.4 Hz, 2H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 191.2 [M+H]+, RT = 0.49 min.
제조예 214
에틸 2-(4,4,4-트리플루오로-3-트리메틸실릴옥시-부틸)피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00189
제조예 211 (250 mg, 1.27 mmol)의 알데히드를 마이크로파 바이알 내에서 THF (0.1 mL) 내 용해시켰다. 세슘 플루오라이드 (1.9 mg, 0.013 mmol)를 부가하고 바이알을 아르곤 하에서 배치시켰다. 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (207 μL, 199 mg, 1.40 mmol)를 한방울씩 5 분에 걸쳐 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (x 2). 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, 헵탄:EtOAc로 용리) 표제 화합물을 얻었다 (193 mg, 44%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.58 (ddd, J = 13.2, 7.8, 5.3 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (dqd, J = 9.7, 6.5, 3.3 Hz, 1H), 2.05 (dtd, J = 14.1, 7.7, 3.3 Hz, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.00 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 339.3 [M+H]+, RT = 0.97 min.
제조예 215
2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-부틸)피라졸-3-카르복실산
Figure pct00190
표제 화합물 (120 mg, 95%)를 회색 고체로서 제조예 193의 방법에 따라서 제조예 214의 에스테르로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.2 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.80 - 4.52 (m, 2H), 3.91 (ddt, J = 14.6, 10.1, 5.1 Hz, 1H), 2.11 (dtd, J = 13.7, 7.9, 2.9 Hz, 1H), 2.04 - 1.81 (m, 1H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 239.2 [M+H]+, RT = 0.39 min.
제조예 216
에틸 2-(1-시아노에틸)피라졸-3-카르복실레이트 (제조예 216A) 및 에틸 1-(1-시아노에틸)피라졸-3-카르복실레이트 (제조예 216B)
Figure pct00191
DMF (10 mL) 내 에틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트 (600 mg, 4.28 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (2.32 g, 7.12 mmol) 및 2-브로모프로판니트릴 (617 μL, 956 mg, 7.14 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고 이후 물로 희석했다. 혼합물을 EtOAc (x 2)로 추출하고 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카, 헵탄 내지 헵탄 내 50% EtOAc로 용리)에 의해 결정성 고체로서 에틸 2-(1-시아노에틸)피라졸-3-카르복실레이트 (제조예 216A) (TLC: rf = 0.7 in 1:1 EtOAc:헵탄) (367 mg, 44%) 및 에틸 1-(1-시아노에틸)피라졸-3-카르복실레이트 (제조예 216B) (TLC: rf = 0.5 in 1:1 EtOAc:헵탄) (387 mg, 47%)를 얻었다.
Prep. 216A: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.63 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.46 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 194.2 [M+H]+, RT = 0.63 min.
Prep. 216B: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.44 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 194.2 [M+H]+, RT = 0.52 min.
제조예 217
2-(1-시아노에틸)피라졸-3-카르복실산
Figure pct00192
표제 화합물을 제조예 216A의 에스테르로부터 제조예 193의 방법에 따라서 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.51 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 164.1 [M-H], RT = 0.29 min.
제조예 218
1-(1-시아노에틸)피라졸-3-카르복실산
Figure pct00193
표제 화합물을 제조예 216B의 에스테르로부터 제조예 193의 방법에 따라서 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.49 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 166.1 [M+H]+, RT = 0.30 min.
제조예 219
페닐 4,5-디클로로-6-옥소피리다진-1(6H)-카르복실레이트
Figure pct00194
DCM (20 mL) 내 4,5-디클로로피리다진-3(2H)-온 (2.0 g, 12.1 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (2 mL, 14.5 mmol), 이후 페닐 클로로포르메이트 (1.98 mL, 15.8 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (200 mL)로 희석했다. 유기 층을 물(100 mL), 식염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (3.1 g, 91%). 이 화합물을 그대로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (br s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.37-7.23 (m, 3H).; LCMS (방법 5) (ESI): m/z 285 [M+H+]; RT = 1.92 min (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 220
페닐 (S)-(1-사이클로헥실-2-((4-(3,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐) 아미노)-2-옥소에틸)카바메이트
Figure pct00195
DCM (5 mL) 내 제조예 4의 아민 (200 mg, 0.406 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.63 mmol), 이후 제조예 219의 화합물 (127 mg, 0.447 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)로 희석했다. 유기 층을 물 (50 mL), 식염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하고 크루드를 얻었다. 크루드를 n-펜탄 (2 x 30 mL)로 분쇄하고 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (0.2 g, 미정제). 이 화합물을 그대로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 577 [M+H+]; RT = 3.93 min; (ACQUITY BEH C18 칼럼, CAN을 함유하는 물 내 0.05% TFA).
제조예 221
(2S)-2-사이클로헥실-N-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]페닐]-2-[[3-하이드록시프로필(메틸)카바모일]아미노]아세트아미드
Figure pct00196
DCM (10 mL) 내 제조예 220의 화합물 (200 mg, 0.347 mmol)의 교반 용액에 실온에서 3-(메틸아미노)프로판-1-올 (92 mg, 1.04 mmol), DIPEA (0.3 mL, 1.73 mmol) 및 DMAP (5 mg)를 부가했다. 반응 혼합물을 60℃까지 16 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)로 희석했다. 유기 층을 물(20 mL), 식염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었고 (130 mg, 미정제) 이를 추가 정제 없이 사용했다. LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 573 [M+H+]; RT =2.27 min; (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 222
2-[(5-브로모-4-아이오도-3-메틸-피라졸-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란
Figure pct00197
DMF (20 mL) 내 2-[(5-브로모-3-메틸-피라졸-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란 (2.1 g, 7.2 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (2.5 g, 11 mmol)의 용액을 실온에서 4 일동안 교반했다. 반응물을 TBME (75 mL)로 희석하고 물 (75 mL) 및 aq. 소듐 티오설페이트 (10%, 20 mL)로 세척했다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하고, 표제 화합물을 2 위치이성질체의 혼합물로서 무색 오일로서 얻었다 (2.6 g, 86%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 5.47 및 5.41 (2 x s, 2H), 3.70 - 3.51 (m, 2H), 2.41 및 2.31 (2 x s, 3H), 0.97 - 0.85 (m, 2H), 0.00 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 359.0, 361.0 [M+H]+, RT = 0.98 및 0.99 min.
제조예 223
Tert-부틸 N-[4-[5-브로모-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]페닐]카바메이트
Figure pct00198
물 (1 mL) 및 DMF (10 mL) 내 [4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]보론산 (680 mg, 2.9 mmol), 제조예 222의 아이오다이드 (1.0 g, 2.4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (100 mg, 0.123 mmol) 및 K2CO3 (500 mg, 3.62 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기하고 이후 90℃에서 5 시간 동안 가열했다. 혼합물을 물 (50 mL) 및 TBME (50 mL) 내로 부었다. 유기 상을 물 (50 mL)로 세척하고 진공에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, 헵탄/EtOAc5:1로 용리) 표제 화합물을 위치이성질체의 혼합물로서 얻었다 (800 mg, 69%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.52 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.48 및 5.40 (2 x s, 2H), 3.84 - 3.52 (m, 2H), 2.34 및 2.28 (2 x s, 3H), 1.10 - 0.77 (m, 2H), 0.00 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 482.4, 484.4 [M+H]+, RT = 1.02 min.
제조예 224
Tert-부틸 N-[4-[3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5-비닐-피라졸-4-일]페닐]카바메이트
Figure pct00199
물 (1 mL) 및 디옥산 (5 mL) 내 제조예 223의 브로마이드 (300 mg, 0.622 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (200 mg, 1.30 mmol), Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0.061 mmol), 및 K2CO3 (100 mg, 0.724 mmol)의 혼합물을 탈기하고 아르곤 하에서 배치시켰다. 반응물을 내에서 마이크로파 150℃에서 20 min동안 가열했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL) 내로 붓고 TBME (3 x 5 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 상을 진공에서 농축하고 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, EtOAc/헵탄 1:5), 표제 화합물을 위치이성질체의 혼합물로서 갈색 오일로서 얻었다 (185 mg, 69%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.64 - 6.49 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 17.8, 1.8 Hz) 및 5.64 (dd, J = 17.9, 1.3 Hz) (1H), 5.45 및 5.44 (2 x s, 2H), 5.35 (dd, J = 11.9, 1.3 Hz) 및 5.17 (dd, J = 11.3, 1.8 Hz) (1H), 3.82 - 3.58 (m, 2H), 2.27 및 2.20 (2 x s, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.06 - 0.82 (m, 2H), 0.00 및 0.00 (2 x s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 430.5 [M+H]+, RT = 1.01 및 1.03 min.
제조예 225
4-[3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5-비닐-피라졸-4-일]아닐린 하이드로클로라이드
Figure pct00200
MeOH (3 mL) 내 제조예 224의 화합물 (185 mg, 0.431 mmol)의 용액에 디옥산 내 4M HCl (2 mL, 8 mmol)를 실온에서 부가했다. 얻어진 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하고 이후 건조까지 농축하고 표제 화합물을 위치이성질체의 혼합물로서 갈색 발포물로서 얻었다 (162 mg, 정량적 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 330.4 [M+H]+, RT = 0.86 및 0.88 min.
제조예 226
Tert-부틸 N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5-비닐-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트
Figure pct00201
제조예 3의 방법에 따라서 제조예 225의 아닐린을 제조예 52의 산과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (106 mg, 100%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 582.0 [M+H]+, RT = 1.04 min.
제조예 227
(2S)-2-아미노-3,3-디사이클로프로필-N-[4-[3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5-비닐-피라졸-4-일]페닐]프로펜아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00202
제조예 4의 방법에 따라서 제조예 226의 화합물을 탈보호시켜 표제 화합물을 얻었다 (94 mg, 100%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 481.3 [M+H]+, RT = 0.76 min.
제조예 228
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-5-비닐-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00203
제조예 5의 방법에 따라서 제조예 227의 아민을 2-이소프로필피라졸-3-카르복실산과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (54 mg, 48%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 17.9, 11.9 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 17.9, 1.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.34 (m, 4H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 - 0.71 (m, 5H), 0.55 - 0.08 (m, 8H), -0.03 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 618.1 [M+H]+, RT = 1.01 min.
제조예 229
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[5-포르밀-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴-에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00204
제조예 228의 알켄을 제조예 208의 방법에 따라서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (51 mg, 99%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 620.1 [M+H]+, RT = 0.99 min.
제조예 230
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[5-(하이드록시메틸)-3-메틸-1-(2-트리메틸실릴-에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00205
제조예 229의 알데히드 (51 mg, 0.8 mmol)를 소듐 보로하이드라이드 (4.7 mg, 0.12 mmol)로 환원시켜 표제 화합물을 얻었다 (46 mg, 89%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 622.1 [M+H]+, RT = 0.90 min.
제조예 231
(2-벤질-4-브로모-5-메틸-피라졸-3-일)메탄올
Figure pct00206
에틸 2-벤질-4-브로모-5-메틸-피라졸-3-카르복실레이트 (3.02 g, 9.34 mmol)를 THF (75 mL) 내 용해시키고 0℃까지 냉각했다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF 내 1M, 9.81 mL, 9.81 mmol)를 부가하고 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 한방울씩 물 (2 mL), 이후 4M NaOH (1 mL), 및, 이후 물 (2 mL)를 부가하여 급냉했다. 혼합물을 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축하고, 이후 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, EtOAc/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 얻었다 (2.37 g, 90%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 281.2, 283.2 [M+H]+, RT = 0.64 min.
제조예 232
2-벤질-4-브로모-5-메틸-피라졸-3-카브알데히드
Figure pct00207
옥살릴 클로라이드 (0.86 mL, 1.29 g, 10.2 mmol)를 DCM (53 mL) 내에 용해시키고 -78℃까지 냉각했다. DCM (0.9 mL) 내 DMSO (1.45 mL, 1.59 g, 20.4 mmol)를 부가하고 혼합물을 20 min 동안 교반했다. DCM (9 mL) 내 제조예 231의 알콜 (1.91 g, 6.79 mmol)의 용액을 부가하고 반응물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반했다. 트리에틸아민 (5.68 mL, 4.12 g, 40.8 mmol)를 한방울씩 부가하고 혼합물을 0℃까지 1 시간에 걸쳐 데워지도록 방치했다. 혼합물을 얼음 물 내로 붓고 상을 분리했다. 수성 상을 DCM로 추출하고 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, EtOAc/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (1.73 g, 91%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 279.2, 281.2 [M+H]+, RT = 0.75 min.
제조예 233
1-(2-벤질-4-브로모-5-메틸-피라졸-3-일)에탄올
Figure pct00208
제조예 232의 알데히드 (500 mg, 1.791 mmol)를 THF (10.7 mL) 내 용해시키고 -78℃까지 냉각했다. 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 내 3M 용액, 0.72 mL, 2.15 mmol)를 부가했다. 반응물을 실온까지 데워지도록 방치하고 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 -78℃까지 재냉각하고 추가 메틸마그네슘 브로마이드 (0.20 mL, 0.60 mmol)를 부가했다. 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 교반했다. 반응물을 0℃까지 냉각하고, 물로 급냉하고 EtOAc로 희석했다. 혼합물을 물로 세척하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, EtOAc/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (331 mg, 63%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 295.2, 297.2 [M+H]+, RT = 0.69 min.
제조예 234
2-(2-벤질-4-브로모-5-메틸-피라졸-3-일)프로판-2-올
Figure pct00209
에틸 2-벤질-4-브로모-5-메틸-피라졸-3-카르복실레이트 (1.51 g, 4.67 mmol)를 THF (28 mL) 내 용해시키고 -78℃까지 냉각했다. 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 내 3M 용액, 4.67 mL, 14.0 mmol)를 부가하고 반응물을 실온까지 데워지도록 방치하고 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 0℃까지 냉각하고, 물로 급냉하고 혼합물을 EtOAc로 추출했다 (x 2). 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, EtOAc/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 얻었다 (1.24 g, 86%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 309.3, 311.3 [M+H]+, RT = 0.76 min.
제조예 235
1-[2-벤질-5-메틸-4-(4-니트로페닐)피라졸-3-일]에탄올
Figure pct00210
제조예 233의 알콜 (331 mg, 1.12 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-니트로페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (307 mg, 1.23 mmol), K2CO3 (310 mg, 2.24 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (46 mg, 0.056 mmol)를 20 mL 바이알 내에서 MeOH (0.37 mL), THF (2.2 mL) 및 물 (1.1 mL)와 조합시켰다. 혼합물을 탈기하고 아르곤 하에서 배치시키고 이후 예비가열시킨 가열 블록 내에서 90℃에서 배치시키고 18 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응물을 Celite 패드를 통해 여과하고, 필터 패드를 EtOAc로 세척하고 여액을 물로 세척했다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고 조합시킨 유기 층을 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, EtOAc/헵탄으로 용리) 표제 화합물을 얻었다 (145 mg, 38%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.28 - 8.22 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.95 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.66 (br s, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 338.3 [M+H]+, RT = 0.76 min.
제조예 236
1-[4-(4-아미노페닐)-2-벤질-5-메틸-피라졸-3-일]에탄올
Figure pct00211
제조예 2의 방법에 따라서 제조예 235의 니트로 화합물을 환원시켜 표제 화합물을 얻었다 (122 mg, 93%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 308.4 [M+H]+, RT = 0.59 min.
제조예 237
Tert-부틸 N-[(1S)-2-[4-[1-벤질-5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-피라졸-4-일]아닐리노]-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]카바메이트
Figure pct00212
제조예 3의 방법에 따라서 제조예 236의 아닐린을 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-사이클로헥실-아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (76 mg, 70%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 547.7 [M+H]+, RT = 0.88 min.
제조예 238
(2S)-2-아미노-N-[4-[1-벤질-5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-피라졸-4-일]페닐]-2-사이클로헥실-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00213
제조예 4의 방법에 따라서 제조예 237의 화합물을 탈보호시켜 표제 화합물을 얻었다 (추정 정량적 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 447.5 [M+H]+, RT = 0.60 min.
제조예 239
N-[(1S)-2-[4-[1-벤질-5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-피라졸-4-일]아닐리노]-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00214
제조예 5의 방법에 따라서 제조예 238의 아민을 2-메틸피라졸-3-카르복실산과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (22 mg, 73%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 555.6 [M+H]+, RT = 0.78 min.
제조예 240
5-메틸-4-(4-니트로페닐)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-아민
Figure pct00215
5-메틸-4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-아민 (200 mg, 0.917 mmol)를 NMP (5 mL) 내에 용해시키고 K2CO3 (1.8331 mmol, 253.34 mg) 및 SEM 클로라이드 (0.195 mL, 183 mg, 1.10 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 교반했다 실온에서 16 시간 동안 이후 여과하고 염기성 prep. HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (170 mg, 53%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 - 8.11 (m, 2H), 7.73 - 7.47 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.70 - 3.49 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 0.98 - 0.74 (m, 2H), 0.00 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 349.4 [M+H]+, RT = 0.85 min.
제조예 241
4-(4-아미노페닐)-5-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-아민
Figure pct00216
제조예 2의 방법에 따라서 제조예 240의 니트로 화합물을 환원시켜 표제 화합물을 얻었다 (80 mg, 53%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.03 - 6.88 (m, 2H), 6.69 - 6.55 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.70 - 3.50 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 0.99 - 0.75 (m, 2H), 0.00 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 319.4 [M+H]+, RT = 0.68 min.
제조예 242A 및 B
N,5-디메틸-4-(4-니트로페닐)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-아민 (제조예 242A) 및 N,N,5-트리메틸-4-(4-니트로페닐)-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-아민 (제조예 242B)
Figure pct00217
제조예 240의 피라졸 (100 mg, 0.287 mmol)를 아세톤 (5 mL) 내에 아르곤 하에서 용해시키고, K2CO3 (198 mg, 1.43 mmol)를 부가하고, 혼합물을 0℃까지 냉각하고 메틸 아이오다이드 (0.090 mL, 1.43 mmol)를 부가했다. 반응물을 실온까지 데워지도록 방치하고 65 시간 동안 교반했다. 추가 메틸 아이오다이드 (0.54 mL, 8.61 mmol)를 부가하고 혼합물을 환류에서 6 시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 산성 prep. HPLC에 의해 정제하여 Prep.예 242A (6 mg, 6%) 및 제조예 242B (10 mg, 9%)를 황색 오일로서 얻었다.
Prep. 242A: LCMS (방법 3) (ES): m/z 363.5 [M+H]+, RT = 0.92 min.
Prep. 242B: LCMS (방법 3) (ES): m/z 377.5 [M+H]+, RT = 1.01 min.
제조예 243
4-(4-아미노페닐)-N,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-아민
Figure pct00218
제조예 2의 방법에 따라서 제조예 242A의 니트로 화합물을 환원시켜 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 333.4 [M+H]+, RT = 0.77 min.
제조예 244
4-(4-아미노페닐)-N,N,5-트리메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-3-아민
Figure pct00219
제조예 2의 방법에 따라서 제조예 242B의 니트로 화합물을 환원시켜 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 347.5 [M+H]+, RT = 0.86 min.
제조예 245
Tert-부틸 N-[(1S)-1-[(2-클로로페닐)메틸]-2-(4-아이오도아닐리노)-2-옥소-에틸]카바메이트
Figure pct00220
제조예 3의 방법에 따라서 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(2-클로로페닐)프로판산을 4-아이오도아닐린과 반응시켜 표제 화합물을 무색 결정성 고체로서 얻었다 (2.3 g, 69%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.28 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 14.1, 6.0 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 14.1, 8.8 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 501.1 [M+H]+, RT = 0.91 min.
제조예 246
Tert-부틸 N-[(1S)-2-(4-아지도아닐리노)-1-[(2-클로로페닐)메틸]-2-옥소-에틸]카바메이트
Figure pct00221
제조예 245의 아이오다이드 (560 mg, 1.1 mmol), NaN3 (150 mg, 2.2 mmol), 아스코르브산 (10 mg, 0.056 mmol), CuI (21 mg, 0.11 mmol) 및 (1S,2S)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (24 mg, 0.17 mmol)를 DMSO (20 mL) 및 물 (4 mL) 내에서 조합시켰다. 혼합물을 탈기하고 아르곤 하에서 배치시키고 이후 80℃에서 1 h 동안 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 식염수 및 디에틸 에테르 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 추가 디에틸 에테르 (x 3)로 추출하고 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 진공에서 농축하고 생성물을 황색 고체로서 얻었다 (0.46 g, 99%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 7.77 - 7.53 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.18 - 7.04 (m, 3H), 4.57 - 4.25 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 14.0, 5.9 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.1, 8.9 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 416.1 [M+H]+, RT = 0.87 min.
제조예 247
5-(2-메톡시-4-니트로-페닐)-1-메틸-이미다졸
Figure pct00222
1-브로모-2-메톡시-4-니트로-벤젠 (3.00 g, 12.9 mmol), N-메틸이미다졸 (3.18 g, 38.8 mmol), 포타슘 카르보네이트 (2.68 g, 19.4 mmol), 트리사이클로헥실포스판 (톨루엔 내 20 wt%, 836 μL, 725 mg, 0.52 mmol), 피발산 (396 mg, 3.88 mmol) 및 팔라듐 II 아세테이트 (145 mg, 0.65 mmol)를 DMF (12.9 mL) 내에서 조합시키고 혼합물을 두 개의 20 mL 마이크로파 바이알 사이에서 분리했다. 바이알을 아르곤으로 2 min 동안 세정하고 이후 뚜껑을 덮고 180℃에서 마이크로파 가열과 함께 10 min 동안 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 조합시키고 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL) 및 식염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하고 짙은 오일을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카, EtOAc/헵탄으로 용리)에 의해 표제 화합물을 얻었다 (1.243 g, 41%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.91 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H) 3.56 (s, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 216.2, 234.5 [M+H]+, RT = 0.37 min.
제조예 248
3-메톡시-4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐린
Figure pct00223
제조예 247의 니트로 화합물을 제조예 2의 방법에 따라서 환원시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (1.06 g, 99%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.38 (s, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 204.5 [M+H]+, RT = 0.26 min.
제조예 249
Tert-부틸 N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[3-메톡시-4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트
Figure pct00224
제조예 3의 방법에 따라서 제조예 248의 아닐린을 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-사이클로헥실-아세트산과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (183 mg, 100%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.87 - 1.46 (m, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.29 - 0.91 (m, 5H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 443.5 [M+H]+, RT = 0.68 min.
제조예 250
(2S)-2-아미노-2-사이클로헥실-N-[3-메톡시-4-(3-메틸이미다졸-4-일)페닐]아세트아미드
Figure pct00225
제조예 249의 보호된 화합물을 제조예 4의 방법에 따라서 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (144 mg, 98%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 343.4 [M+H]+, RT = 0.36 min.
제조예 251
(2S)-2-아미노-2-사이클로헥실-N-[3-하이드록시-4-(3-메틸이미다졸-4-일)페닐]아세트아미드
Figure pct00226
DCM (1 mL) 내 제조예 250의 아민 (75 mg, 0.198 mmol)의 얼음 냉각 혼합물에 BBr3 (DCM 내1M soln., 1.979 mL, 1.979 mmol)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 얼음 냉각된 MeOH (25 mL)에 부가하고, 이후 진공에서 농축했다. 잔사를 MeOH (2 mL) 및 aq. 암모니아 (0.5 mL) 내 재-용해시키고 prep. 염기성 HPLC에 의해 정제하여 회수된 출발 물질 (17 mg) 및 표제 화합물 (11 mg, 17%)를 얻었다. LCMS (방법 4) (ES): m/z 329.4 [M+H]+, RT = 0.49 min.
제조예 252
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[3-메톡시-4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00227
제조예 251의 아민을 제조예 5의 방법에 따라서 2-메틸피라졸-3-카르복실산과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (61 mg, 71%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 451.5 [M+H]+, RT = 0.56 min.
제조예 253
5-(2-메톡시-4-니트로-페닐)-1,4-디메틸-이미다졸
Figure pct00228
1-브로모-2-메톡시-4-니트로-벤젠 (600 mg, 2.59 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (788 mg, 3.10 mmol), 포타슘 아세테이트 (279 mg, 2.84 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (211 mg, 0.26 mmol)를 20 mL 마이크로파 바이알 내에서 디옥산 (10 mL) 내 조합시켰다. 바이알을 아르곤으로 5 min 동안 세정하고, 뚜껑을 덮고 5 시간 동안 80℃에서 교반하고, 이후 실온까지 냉각하도록 방치하고 16 시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 (50 mL), 1M HCl (10 mL), 물 (10 mL) 및 식염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하고 중간체 보론에스테르를 얻었고 이를 추가 정제 없이 사용했다.
미정제 보론에스테르 (2.59 mmol), 5-브로모-1,4-디메틸-이미다졸 (453 mg, 2.59 mmol), 포타슘 카르보네이트 (715 mg, 5.17 mmol), 물 (2.6 mL) 및 Pd(dppf)Cl2 (211 mg, 0.26 mmol)를 마이크로파 바이알 내에서 THF (10 mL) 및 MeOH (0.85 mL) 20 mL 내 조합시켰다. 바이알을 아르곤으로 5 min 동안 세정하고, 뚜껑을 덮고 20 min 동안 90℃에서 교반하고, 이후 실온까지 냉각하도록 방치하고 EtOAc로 희석하고 (50 mL), 물 (2 x 10 mL) 및 식염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, EtOAc/MeOH로 용리) 표제 화합물을 얻었다 (235 mg, 37%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 248.5 [M+H]+, RT = 0.42 min.
제조예 254
2-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)-5-니트로-페놀
Figure pct00229
BBr3 (DCM 내 1M soln., 3.66 mL, 3.66 mmol)를 DCM (2 mL) 내 제조예 253의 이미다졸(181 mg, 0.732 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 아르곤 하에서 부가하여침전을 유발시켰다. 혼합물을 15 min 0℃에서, 이후 4 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응물을 진공에서 농축하고, 이후 MeOH (5 mL) 내에 재-용해시키기 전에 냉동고내에서 3 일 동안 저장했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 이후 prep. 산성 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (96 mg, 56%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 234.2 [M+H]+, RT = 0.37 min.
제조예 255
5-아미노-2-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)페놀
Figure pct00230
제조예 254의 니트로 화합물을 제조예 2의 방법에 따라서 환원시켜 표제 화합물을 얻었다 (2.11 g, 84%). 1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 8.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 204.2 [M+H]+, RT = 0.25 min.
제조예 256
2-[(2-브로모-5-니트로-페녹시)메톡시]에틸-트리메틸-실란
Figure pct00231
DCM (50 mL) 내 2-브로모-5-니트로-페놀 (8,2 g, 38 mmol) 및 트리에틸아민 (7.6 g, 10 mL, 75 mmol)의 혼합물에 0℃에서 아르곤 하에서 SEM 클로라이드 (11 g, 12 mL, 68 mmol)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 이후 물 (50 mL)로 세척했다. 수성 상을 DCM로 추출하고 (2 x 50 mL) 조합시킨 유기 상을 식염수로 세척하고 진공에서 농축했다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카, 헵탄 내 0-10% EtOAc로 용리)에 의해 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (11.58 g, 88%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.91 - 3.70 (m, 2H), 1.09 - 0.87 (m, 2H), -0.00 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 216.2, 218.1 [M+H-SEM]+, RT = 1.01 min.
제조예 257
2-[[3,5-디메틸-4-[4-니트로-2-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)페닐]피라졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
Figure pct00232
제조예 256의 브로모 화합물을 제조예 1의 방법에 따라서 반응시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다 (2.69 g, 82%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.80 - 3.56 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.07 - 0.78 (m, 4H), -0.00 (s, 9H), -0.03 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 494.5 [M+H]+, RT = 1.10 min.
제조예 258
4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-3-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)아닐린
Figure pct00233
제조예 257의 니트로 화합물을 환원시켜 제조예 2의 방법에 따라서 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (2.11 g, 84%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.77 - 3.51 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.05 - 0.79 (m, 4H), 0.01 (s, 9H), 0.00 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 464.6 [M+H]+, RT = 0.99 min.
제조예 259
Tert-부틸 N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-3-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트
Figure pct00234
제조예 3의 방법에 따라서 제조예 258의 아닐린을 제조예 52의 산과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (1.63 g, 89%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.93 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37 (br s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 3.89 - 3.48 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.02 - 0.86 (m, 5H), 0.83 - 0.70 (m, 2H), 0.62 - 0.40 (m, 4H), 0.40 - 0.20 (m, 4H), -0.02 (s, 9H), -0.02 (d, J = 0.9 Hz, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 716.7 [M+H]+, RT = 1.12 min.
제조예 260
(2S)-2-아미노-3,3-디사이클로프로필-N-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-3-하이드록시-페닐]프로판아미드
Figure pct00235
제조예 259의 보호된 화합물을 반응시켜 제조예 4의 방법에 따라서 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (1.19 g). LCMS (방법 3) (ES): m/z 485.5 [M+H]+, RT = 0.69 min.
제조예 261
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-3-하이드록시-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00236
제조예 260의 아민을 제조예 5의 방법에 따라서 2-이소프로필피라졸-3-카르복실산과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.098 g, 78%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 621.5 [M+H]+, RT = 0.91 min.
제조예 262
2-(2-메톡시-4-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00237
밀봉 튜브 내 1,4-디옥산 (100 mL) 내 1-브로모-2-메톡시-4-니트로벤젠 (10 g, 43.10 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (13.1 g, 51.7 mmol) 및 KOAc (10.5 g, 108 mmol)를 불활성 분위기 하에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 아르곤 가스로 20 min 동안 퍼징하고, 이후 Pd(dppf)Cl2.DCM (3.5 g, 4.31 mmol)를 부가하고 110℃에서 16 h 동안 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고 얼음 냉수 (300 mL)로 희석했다. 화합물을 EtOAc로 추출했다 (2 x 200 mL). 조합시킨 유기상을 물 (200 mL) 및 식염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득된 미정제 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제로서 10%-20% pet 에테르 내 EtOAc) 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (4.3 g, 35%).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.78 (s, J=1.2 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.37 (s, 12H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 279 [M+H+]; RT = 4.00 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 263
2-[[2-(2,4-디메틸피라졸-3-일)-5-니트로-페녹시]메톡시]에틸-트리메틸-실란
Figure pct00238
5 mL 마이크로파 바이알 내 THF (3.75 mL) 및 MeOH (0.65 mL) 내 1,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (416 mg, 1.873 mmol) 및 제조예 256의 브로마이드 (652 mg, 1.873 mmol)의 혼합물에 물 (1.87 mL) 내 K2CO3 (518 mg, 3.75 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (76.5 mg, 0.0937 mmol)의 용액을 부가했다. 바이알을 아르곤으로 10 min 동안탈기하고, 뚜껑을 덮고 1 시간 동안 90℃에서 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 (50 mL), 물 (2 x 20 mL) 및 식염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, 0-60% 헵탄 내 EtOAc로 용리) 표제 화합물을 얻었다 (407 mg, 60%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.46 (br d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 0.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 364.3 [M+H]+, RT = 0.95 min.
제조예 264
4-(2,4-디메틸피라졸-3-일)-3-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)아닐린
Figure pct00239
제조예 263의 니트로 화합물을 제조예 2의 방법에 따라서 환원시켜 표제 화합물을 얻었다 (351 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.66 - 3.51 (m, 5H), 1.86 (s, 3H), 0.88 (dd, J = 9.2, 7.5 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 334.3 [M+H]+, RT = 0.81 min.
제조예 265
Tert-부틸 N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(2,4-디메틸피라졸-3-일)-3-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트
Figure pct00240
제조예 3의 방법에 따라서 제조예 264의 아닐린을 제조예 52의 산과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (30 mg, 69%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 585.2 [M+H]+, RT = 1.00 min.
제조예 266
(2S)-2-아미노-3,3-디사이클로프로필-N-[4-(2,4-디메틸피라졸-3-일)-3-하이드록시-페닐]프로판아미드
Figure pct00241
제조예 265의 보호된 화합물을 제조예 4의 방법에 따라서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (18 mg). LCMS (방법 3) (ES): m/z 355.4 [M+H]+, RT = 0.47 min.
제조예 267
2-[[4-(2-메톡시-4-니트로-페닐)-3-메틸-피라졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
Figure pct00242
1-브로모-2-메톡시-4-니트로벤젠를 제조예 263의 방법에 따라서 트리메틸-[2-[[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]메톡시]에틸]실란과 반응시켜 표제 화합물을 2:1 SEM 위치이성질체의 혼합물로서 얻었다 (1.25 g, 78%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 0.67H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.64 (s, 0.33H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 0.67H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 0.33H), 5.46 (s, 0.67H), 5.37 (s, 1.33H), 3.94 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 2.30 (s, 1H), 2.24 (s, 2H), 0.90 - 0.79 (m, 2H), -0.03 (s, 6H), -0.04 (s, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 364.3 [M+H]+, RT = 0.94 및 0.95 min.
제조예 268
3-메톡시-4-[3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐린
Figure pct00243
제조예 268의 니트로 화합물을 제조예 2의 방법에 따라서 환원시켜 표제 화합물을 SEM 위치이성질체의 2:1 혼합물로서 얻었다 (1.113 g, 99%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 334.4 [M+H]+, RT = 0.78 및 0.79 min.
제조예 269
Tert-부틸 N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[3-메톡시-4-[3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트
Figure pct00244
제조예 3의 방법에 따라서 제조예 268의 아닐린을 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디페닐-프로판산과 반응시켜 표제 화합물을 SEM 위치이성질체의 혼합물로서 얻었다 (74 mg, 77%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 657.6 [M+H]+, RT = 0.99 및 1.00 min.
제조예 270
(2S)-2-아미노-N-[3-메톡시-4-[3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]페닐]-3,3-디페닐-프로판아미드
Figure pct00245
제조예 269의 보호된 화합물을 제조예 4의 방법에 따라서 반응시켜 표제 화합물을 SEM 위치이성질체의 혼합물로서 얻었다 (64 mg). LCMS (방법 3) (ES): m/z 557.5 [M+H]+, RT = 0.78 및 0.79 min.
제조예 271
N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[3-메톡시-4-[3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00246
제조예 270의 아민을 제조예 5의 방법에 따라서 2-메틸피라졸-3-카르복실산과 반응시켜 표제 화합물을 SEM 위치이성질체의 혼합물로서 얻었다 (53 mg, 74%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 0.67H), 7.52 - 7.38 (m, 4.33H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 4H), 7.19 - 6.99 (m, 5H), 6.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 11.7, 8.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 0.67H), 5.29 (s, 1.33H), 4.63 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 2.18 (s, 1H), 2.10 (s, 2H), 0.93 - 0.76 (m, 2H), -0.04 (s, 6H), -0.05 (s, 3H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 665.6 [M+H]+, RT = 0.91 및 0.92 min.
제조예 272
4-[3-메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐린
Figure pct00247
표제 화합물 (1.07 g)를, 제조예 267-268의 방법에 따라서 1-브로모-4-니트로-벤젠으로부터 SEM 위치이성질체의 2:1 혼합물로서 제조했다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 0.67H), 7.49 (s, 0.33H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 6.65 - 6.53 (m, 2H), 5.39 (s, 0.67H), 5.28 (s, 1.33H), 5.04 (s, 0.67H), 5.03 (s, 1.33H), 3.53 (m, 2H), 2.34 (s, 1H), 2.24 (s, 2H), 0.92 - 0.75 (m, 2H), -0.04 (s, 6H), -0.05 (s, 3H).LCMS (방법 3) (ES): m/z 304.3 [M+H]+, RT = 0.78 및 0.80 min.
제조예 273
(2S)-2-아미노-3,3-디사이클로프로필-N-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]프로펜아미드 디하이드로클로라이드
Figure pct00248
아세틸 클로라이드 (4 mL, 4.4 g, 56 mmol)를 얼음-배쓰 내에서 냉각시킨 MeOH (50 mL)에 한방울씩 부가했다. 혼합물을 5 분동안 교반하고 이후 제조예 4의 화합물 (7.95 g, 14.0 mmol)에 부가했다. 혼합물을 40℃에서 24 시간 동안 교반하고 이후 진공에서 농축하고 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (추정 정량적 수율). LCMS (방법 3) (ES): m/z 339.4 [M+H]+, RT = 0.55 min.
제조예 274
2-[[4-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란
Figure pct00249
물 (4.5 mL) 내 K2CO3 (1.256 g, 9.09 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (186 mg, 0.227 mmol)의 용액을 20 mL 마이크로파 바이알 내에서 THF (9 mL) 및 MeOH (1.6 mL) 내 4-브로모-3-플루오로니트로벤젠 (1.0 g, 4.55 mmol) 및 2-[[3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]메톡시]에틸-트리메틸-실란 (WO 2008001076, R.P. Alexander 등) (2.08 g, 5.90 mmol)의 혼합물에 부가했다. 혼합물을 10 min 동안 이를 통해 아르곤을 버블링함으로써 탈기하고, 이후 바이알을 뚜껑을 덮고 1 시간 동안 90℃에서 교반했다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL) 내로 붓고, 물 (2 x 50 mL) 및 식염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축했다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카, 0-50 % 헵탄 내 EtOAc로 용리)에 의해 표제 화합물을 얻었다 (1.58 g, 95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.62 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.14 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.88 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 2H), -0.00 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 366.3 [M+H]+, RT = 0.95 min.
제조예 275
4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-3-플루오로-아닐린
Figure pct00250
제조예 274의 니트로 화합물 (1.58 g, 4.32 mmol)를 MeOH (20 mL) 내 용해시키고 플라스크를 아르곤으로 세정했다. 10% Pd/C (50 mg)를 부가하고, 플라스크를 아르곤으로 세정하고 탈기했다. 플라스크는 H2 풍선을 구비했고 반응물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 실리카의 플러그을 통해 여과하고 여액을 건조까지 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.32 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.90 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 - 6.33 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.9 Hz, 2H), -0.00 (s, 9H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.90 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 - 6.33 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.9 Hz, 2H), -0.00 (s, 9H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 336.4 [M+H]+, RT = 0.83 min.
제조예 276
Tert-부틸 N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]-3-플루오로-아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트
Figure pct00251
제조예 3의 방법에 따라서 제조예 275의 아닐린을 제조예 52의 산과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (88 mg, 40%). LCMS (방법 3) (ES): m/z 587.6 [M+H]+, RT = 1.02 min.
제조예 277
(2S)-2-아미노-3,3-디사이클로프로필-N-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-페닐]프로펜아미드 디하이드로클로라이드
Figure pct00252
Boc 보호된 제조예 276의 화합물을 제조예 273의 방법에 따라서 처리하고 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 357.3 [M+H]+, RT = 0.50 min.
제조예 278
Tert-부틸 (S)-(1,1-디사이클로프로필-3-((4-아이오도페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카바메이트
Figure pct00253
DMF (10 mL) 내 제조예 52의 산 (500 mg, 1.85 mmol)의 교반 용액에 HATU (1.05 g, 2.78 mmol), 4-아이오도아닐린 (405 mg, 1.85 mmol) 및 DIPEA (1.0 mL, 5.57 mmol)를 0℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 20 min 동안 교반했다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (20 mL)로 세척하고 감압 하에서 건조시키고 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (500 mg, 85%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.02 (br s, 1H), 7.62-7.60 (d, J=8 Hz, 2H), 7.31-7.29 (d, J=8 Hz, 2H), 5.37 (br s, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 1.46 (s, 9H) 0.94-0.88 (m, 1H), 0.79-0.71 (m, 2H), 0.57-0.39 (m, 4H), 0.32-0.14 (m, 4H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 471 [M+H+]; RT = 2.86 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 279
(S)-2-아미노-3,3-디사이클로프로필-N-(4-아이오도페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00254
메탄올 (20 mL) 내 제조예 278의 아미드(500 mg, 1.063 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 내 4M HCl (20 mL)를 0℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 이후 감압 하에서 농축하고 건조시키고 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (500 mg, 미정제). 이 화합물을 그대로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.17 (br s, 1H), 8.28 (br s, 3H), 7.51-7.50 (d, J=8 Hz, 2H), 7.33-7.31 (d, J=8 Hz, 2H), 4.68-4.64 (m, 1H), 0.76 (br s, 3H), 0.46-0.177 (m, 8H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 371 [M+H+]; RT = 3.32 min; (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 280
(S)-N-(1,1-디사이클로프로필-3-((4-아이오도페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드
Figure pct00255
DMF (10 mL) 내 제조예 279의 아민 (500 mg, 1.23 mmol)의 교반 용액에 HATU (701 mg, 1.84 mmol), 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 (189 mg, 1.23 mmol) 및 DIPEA (0.858 mL, 4.92 mmol)를 0℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 이후 물로 희석하고 (20 mL) 20 min 동안 교반했다. 침전된 고체를 여과하고 물로 세척하고 (10 mL) 이후 감압 하에서 건조시키고 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (400 mg, 64 %). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.89 (br s, 1H), 7.64-7.62 (d, J=8 Hz, 2H), 7.31-7.29 (d, J=8 Hz, 2H), 7.522-7.627 (d, J=2.0 Hz, 1H),7.04-7.02 (d, 7.6 Hz, 1H), 6.554-6.549 (d, J=2 Hz, 1H), 5.49-5.43 (m, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 1.51-1.48 (m, 6H), 0.92-0.79 (m, 3H), 0.66-0.61 (m, 1H), 0..56-0.48 (m, 3H), 0.38-0.34 (m, 2H), 0.28-0.22 (m, 2H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 507 [M+H+]; RT = 2.73 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 281
(S)-N-(1,1-디사이클로프로필-3-옥소-3-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아미노)프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드
Figure pct00256
밀봉 튜브 내 1,4-디옥산 (36 mL) 내 제조예 280의 아이오다이드(1.8 g, 3.55 mmol)의 교반 용액에, 비스(피나콜레이토)디보론 (2.7 g, 10.7 mmol) 및 KOAc (1.57 g, 16.0 mmol)를 불활성 분위기 하에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 아르곤 가스로 20 min 동안 퍼징하고, 이후 Pd(dppf)Cl2.DCM (464 mg, 0.569 mmol)를 부가하고 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고 얼음 냉수 (100 mL)로 희석했다. 화합물을 EtOAc (3 X 70 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기상을 물(100 mL), 식염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다 (1.8 g, 미정제). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.95 (br s, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.10-7.08 (d, J=8 Hz 1H), 6.568-6.563 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.48-5.45 (m, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 1.348-1.337 (d, J=4.4 Hz, 6H), 1.28 (s, 12H), 0.90-0.83 (m, 3H), 0.54-0.51 (m, 4H), 0.42-0.23 (m, 4H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 505 [M-H]; RT = 4.00 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 282
5-브로모-4-이소프로필-1H-이미다졸
Figure pct00257
DMF내 4-이소프로필-1H-이미다졸 (700 mg, 6.36 mmol)의 교반 용액에, NBS (1.13 g, 6.36 mmol)를 0℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 15 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (2 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 물 (3 x 50 mL), 식염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득된 미정제 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제로서 30% 헥산 내 EtOAc) 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로서 얻었다 (300 mg, 24 %). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.501 (s, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 1.29-1.27 (d, J=8 Hz 6H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 188 [M]; RT = 2.92 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 283A 및 B
5-브로모-4-이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸 (제조예 283A) 및 4-브로모-5-이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸 (제조예 283B)
Figure pct00258
DMF 내 제조예 282의 화합물 (100 mg, 0.52 mmol)의 교반 용액에, K2CO3 (109 mg, 0.79 mmol), 이후 MeI (0.042 mL, 0.68 mmol)를 0℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 이후 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (2 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 물 (3 x 50 mL), 식염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-4-이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸, (25 mg, 23%) 및 4-브로모-5-이소프로필-1-메틸-1H-이미다졸 (15 mg, 14%)를 옅은 황색 액체로서 얻었다.
Prep. 283A:1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.61 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.85-2.78 (m, 1H), 1.14-1.12 (d, J=8 Hz, 6H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 202 [M]; RT = 1.15 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
Prep. 283B: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.47 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.85-2.78 (m, 1H), 1.14-1.12 (d, J=8 Hz, 6H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 202 [M]; RT = 1.32 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 284
5-브로모-4-사이클로프로필-1H-이미다졸
Figure pct00259
표제 화합물을 4-사이클로프로필-1H-이미다졸로부터 제조예 282의 방법에 따라서 제조하고 옅은 황색 고체로서 분리했다 (1.2 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 1.84-1.74 (m, 1H), 0.97-0.95 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 188 [M+H+]; RT = 1.09 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 285A 및 B
5-브로모-4-사이클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸 (제조예 285A) 및 4-브로모-5-사이클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸 (제조예 285B)
Figure pct00260
표제 화합물을 제조예 284의 이미다졸로부터 제조예 283의 방법에 따라서 제조하여 5-브로모-4-사이클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸 (40 mg, 3%) 및 4-브로모-5-사이클로프로필-1-메틸-1H-이미다졸 (40 mg, 3%)를 회색 고체로서 얻었다.
Prep. 285A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 1.73-1.68 (m, 1H), 0.80-0.76 (m, 2H), 0.70-0.67(m, 2H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 201 [M+H+]; RT = 1.08 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
Prep. 285B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.64-1.57 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.72-0.68 (m, 2H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 201 [M+H+]; RT = 1.33 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 286
5-브로모-4-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 및 4-브로모-5-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸
Figure pct00261
DMF (1 mL) 내 제조예 285A의 이미다졸 (100 mg, 0.52 mmol)의 교반 용액에 60% NaH (15 mg, 0.63 mmol), 이후 SEM-Cl (0.1 mL, 0.58 mmol)를 0℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반했다. 이후 얼음 냉수 (100 mL) 내로 붓고 EtOAc로 추출했다 (2 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 물 (2 x 30 mL), 식염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 미정제 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제로서 10%-20% pet 에테르 내 EtOAc) 표제 화합물의 혼합물을 황색 액체로서 얻었다 (120 mg, 75 %). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.54 (s, 0.65H), 7.41 (s, 0.35H), 5.30 (s, 0.5H).5.22 (s, 1.5H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 2H), 0.96-0.84 (m, 4H), -0.003 (s, 9H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 317 [M+H+]; RT = 2.56 min 및 2.69 min; (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 287
5-브로모-4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 및 4-브로모-5-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸
Figure pct00262
표제 화합물을 갈색 액체로서 (90 mg) 제조예 286의 방법에 따라서 제조예 282의 이미다졸로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.64 (s, 0.55H), 7.35 (s, 0.45H),5.25 (s, 1.25H), 5.22 (s, 0.75H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 0.42H), 3.05-2.90 (m, 0.58H),1.281-1.277 (d, J=1.6 Hz, 3H), 1.277-1.273 (d, J=1.6 Hz, 3H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.013 (s, 9H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 319 [M+H+]; RT = 2.79 min 및 2.56 min; (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 288
5-브로모-4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 및 4-브로모-5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸
Figure pct00263
표제 화합물을 옅은 황색 액체 (1.0 g, 56%)로서 제조예 286의 방법에 따라서 5-브로모-4-메틸-1H-이미다졸로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.60, 7.41 (s, 1H), 5.22, 5.18 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.23, 2.20 (s, 3H), 0.92-0.87 (m, 2H), 0.019, 0.008 (s, 9H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 291 [M+H+]; RT = 3.83 min (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 289
4-브로모-3-사이클로프로필-5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 및 4-브로모-5-사이클로프로필-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
Figure pct00264
표제 화합물을 옅은 황색 액체로서 (140 mg, 54%) 제조예 286의 방법에 따라서 4-브로모-3-사이클로프로필-5-메틸-1H-피라졸로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.43 및 5.29 (2 x s, 2H), 3.69-3.56 및 3.52-3.48 (2 x m, 2H), 2.29 및 2.19 (2 x s, 3H), 1.84-1.71 (m, 2H), 0.97-0.84 (m, 6H), -0.018 (s, 9H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 331 [M+H+]; RT = 3.06 min 및 3.09 min; (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 290
4-브로모-3-이소프로필-5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 및 4-브로모-5-이소프로필-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
Figure pct00265
표제 화합물을 옅은 황색 액체로서 (130 mg, 54%) 제조예 286의 방법에 따라서 4-브로모-3-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.35 (s, 0.7H), 5.34 (s, 1.3H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.33-3.22 (m, 0.3H), 3.15-2.95 (m, 0.7H), 2.29 (s, 2H), 2.19 (s, 1H), 1.37-1.36 (d, J=4 Hz, 3H), 1.267-1.256 (d, J=4 Hz, 3H), 0.90-0.84 (m, 2H), -0.042 (s, 9H).
제조예 291
5-브로모-4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 및 3-브로모-4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
Figure pct00266
표제 화합물을 옅은 황색 액체로서 (500 mg, 54%) 제조예 286의 방법에 따라서 5-브로모-4-메틸-1H-피라졸로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40 (s, 0.3H), 7.28 (s, 0.7H), 5.44 (s, 0.7H), 5.30 (s, 1.3H), 3.60-3.53 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 0.92-0.87 (m, 2H), -0.028 (s, 9H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 291 [M+H+]; RT = 5.25 min 및 5.32 min; (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 292
(S)-N-(1,1-디사이클로프로필-3-((4-(4-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드 및 (S)-N-(1,1-디사이클로프로필-3-((4-(5-이소프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드
Figure pct00267
1,4-디옥산 (5 mL) 및 H2O (1 mL) 내 제조예 281의 보론에스테르 (119 mg, 0.235 mmol) 및 제조예 287의 브로마이드 (50 mg, 0.157 mmol, 이성질체의 혼합물)의 교반 용액에, Na2CO3 (50 mg, 0.471 mmol)를 실온에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 아르곤으로 15 min 동안 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2를 부가하고 혼합물을 120℃에서 16 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척했다 (50 mL). 유기 층을 분리하고, 건조 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물의 혼합물을 흑색 오일로서 얻었다 (50 mg, 미정제). LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 619 [M+H+]; RT = 4.78 min (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.01% FA).
제조예 293
(S)-N-(1,1-디사이클로프로필-3-((4-(4-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드 및 (S)-N-(1,1-디사이클로프로필-3-((4-(5-사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드
Figure pct00268
표제 화합물을 제조예 281의 보론에스테르 및 제조예 286의 브로마이드를 사용하여 제조예 292의 방법에 따라서 제조했다. LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 617 [M+H+]; RT = 1.96 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 294
(S)-N-(1,1-디사이클로프로필-3-((4-(4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드 및 (S)-N-(1,1-디사이클로프로필-3-((4-(4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드
Figure pct00269
표제 화합물을 제조예 281의 보론에스테르 및 제조예 291의 브로마이드를 사용하여 제조예 292의 방법에 따라서 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19,10.11 (s, 1H), 8.50-8.44 (m, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.62-7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.506-7.501 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 6.933-6.928 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.44-5.37 (m, 1H), 5.34,5.25 (s, 2H), 4.83-4.79 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.57-3.47 (m, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.39-1.37 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.35-1.33 (d J=6.4 Hz, 3H), 0.90-0.73 (m, 5H), 0.47-0.12 (m, 8H), -0.043,-0.07 (s, 9H), LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 591 [M+H+]; RT = 2.51 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 295
S)-N-(1,1-디사이클로프로필-3-((4-(3-사이클로프로필-5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드 및 S)-N-(1,1-디사이클로프로필-3-((4-(5-사이클로프로필-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드
Figure pct00270
표제 화합물을 제조예 281의 보론에스테르 및 제조예 289의 브로마이드를 사용하여 제조예 292의 방법에 따라서 제조했다. LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 631 [M+H+]; RT = 2.60 min 및 2.64 (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 296
(S)-N-(1,1-디사이클로프로필-3-((4-(3-이소프로필-5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드 및 (S)-N-(1,1-디사이클로프로필-3-((4-(5-이소프로필-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드
Figure pct00271
표제 화합물을 제조예 281의 보론에스테르 및 제조예 290의 브로마이드를 사용하여 제조예 292의 방법에 따라서 제조했다. LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 633 [M+H+]; RT = 2.63 min 및 2.65 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 297
Tert-부틸 (4-(4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)페닐)카바메이트 및 tert-부틸 (4-(5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)카바메이트
Figure pct00272
DMF (5 mL) 및 물 (0.5 ml) 내 (4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)보론산 (100 mg, 0.344 mmol) 및 제조예 288의 브로마이드 (98 mg, 0.41 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (71 mg, 0.51 mmol)를 실온에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 아르곤으로 15 min 동안 퍼징하고 이후 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (14 mg, 0.017mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 가열하고 이후 실온까지 냉각하고, 물로 희석하고 (20 mL) EtOAc로 추출했다 (2 x 30 mL). 조합시킨 유기 층을 물 (20 mL) 및 식염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 갈색 액체로서 얻었다 (150 mg, 미정제). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.60-7.57 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.45-7.43 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.55, 6.48 (br s, 1H), 5.24, 5.19 (s, 2H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.43, 2.21 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 0.93-0.85 (m, 2H), -0.013 (s, 9H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 404 [M+H+]; RT = 2.35 min (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 298
4-(4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)아닐린 하이드로클로라이드 및 4-(5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)아닐린 하이드로클로라이드
Figure pct00273
MeOH (1 mL) 내 제조예 297의 화합물 (50 mg, 0.10 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 내 4M HCl (1 mL)를 0℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하고 이후 감압 하에서 농축하고 건조시키고 표제 화합물을 갈색 액체로서 얻었다 (80 mg, 미정제). 이를 그대로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 9.36-9.34 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.36-7.33 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.12-7.09, 7.03-7.00(d, J=8.4 Hz, 2H), 5.59, 5.39 (s, 1H), 3.63-3.46 (m, 2H), 2.43, 2.24 (s, 3H), 0.93-0.78 (m, 2H), -0.01, -0.04 (s, 9H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 304 [M+H+]; RT=1.60 min & 1.66 min; (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 299
Tert-부틸 (4-(3-사이클로프로필-5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)카바메이트
Figure pct00274
Na2CO3 (626 mg, 5.90 mmol)를 1,4-디옥산 및 H2O (9:1) 내 제조예 289의 브로마이드 (650 mg, 1.96 mmol) 및 (4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)-보론산 (513 mg, 2.16 mmol)의 교반 용액에 실온에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 아르곤으로 15 min 동안 퍼징하고, 이후 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2을 부가했다. 반응 혼합물을 100℃까지 16 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척했다 (50 mL). 유기 층을 분리하고, 건조 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 미정제 잔사를 얻었다. 미정제 잔사를 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5%-10% 헥산 내 EtOAc) 표제 화합물을 위치-이성질체의 혼합물로서 옅은 갈색 고체로서 얻었다 (320 mg, 36%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.37 (br s, 1H), 7.50 (br d, J=4.77 Hz, 2H), 7.20 (br dd, J=14.12, 8.62 Hz, 2H), 5.24 - 5.45 (m, 2H), 3.47 - 3.67 (m, 2H), 2.56 (br d, J=2.57 Hz, 3H), 2.21 (s, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.69 - 0.90 (m, 6H), -0.08 - 0.05 (m, 9H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 444 [M+H+]; 43% 및 47%; RT = 6.0 min 및 6.13 min (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 300
4-(3-사이클로프로필-5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)아닐린 하이드로클로라이드
Figure pct00275
MeOH (9.6 mL) 내 제조예 299의 화합물 (320 mg, 0.72 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 1,4-디옥산 내 4N HCl (9.6 mL)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 갈색 고체, 위치-이성질체의 혼합물로서 얻었다 (260 mg, 미정제). 이 화합물을 그대로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.95 (dd, J=15.77, 8.44 Hz, 2H), 6.60 (dd, J=12.47, 8.44 Hz, 2H), 5.39 (s, 1H) 5.26 (s, 1H) 5.04 (br d, J=6.97 Hz, 2H), 3.60 (t, J=8.07 Hz, 1H), 3.51 (t, J=7.89 Hz, 1H), 2.04 - 2.20 (m, 3H), 1.66 - 1.85 (m, 1H), 0.69 - 0.89 (m, 5H), 0.30 (dd, J=5.14, 1.83 Hz, 1H), -0.07 - 0.01 (m, 9H); LCMS (ESI): m/z 344 [M+H+]; 49% 및 48%; RT = 2.03 및 2.09 min; (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 301
에틸 2-(4-니트로페닐)-3-옥소부타노에이트
Figure pct00276
톨루엔 내 1-클로로-4-니트로벤젠의 교반 용액에 에틸 3-옥소부타노에이트 및 K3PO4를 실온에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 아르곤 가스로 15 min 동안 퍼징하고 이후 Pd(OAc)2 및 X-phos를 부가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 교반하고 이후 Celite 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척했다 (100 mL). 여액을 감압 하에서 농축하고 미정제 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제로서 10% 헥산 내 EtOAc) 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다 (3.5 g, 43%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26-8.18 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 2H), 4.20-4.02 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.26-1.18 (m, 3H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 250 [M-H]; RT=3.95 min; (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 302A 및 B
3-메틸-4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-5-올 (제조예 302A) 및 5-에톡시-3-메틸-4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸 (제조예 302B)
Figure pct00277
MeOH (150 mL) 내 제조예 301의 케토 에스테르(5 g, 19.9 mmol)의 교반 용액에 히드라진 하이드로클로라이드 (2.88 g, 49.8 mmol)를 부가하고 혼합물을 70℃에서 48 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 이후 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 물 (100 mL) 및 식염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 (100-200 메쉬)를 사용하고 DCM 내 1%-10% MeOH로 용리하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-메틸-4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-5-올 (1.0 g, 22%) 및 5-에톡시-3-메틸-4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸 (1.2 g, 24%)를 황색 고체로서 얻었다.
Prep. 302A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (br s, 1H), 10.45 (br s, 1H), 8.21 - 8.19 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.79 - 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 220 [M+H+]; RT=1.44 min; (ACQUITY BEH C18 칼럼 (50 x 2.1 mm) 1.7 μm, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
Prep. 302B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (br s, 1H), 8.23-8.21 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.75-7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 4.28-4.23 (q, J=8.0 Hz, 2H), 1.36-1.32 (t, J=9.2 Hz, 3H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 248 [M+H+]; RT=1.86 min; (ACQUITY BEH C18 칼럼 (50 x 2.1 mm) 1.7 μm, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 303
5-메톡시-3-메틸-4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸
Figure pct00278
MeCN 내 제조예 302A의 피라졸 (1.0 g, 4.56 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (109 mg, 9.13 mmol), 이후 MeI (0.22 mL, 3.65 mmol)를 0℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고 이후 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (2 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 물 (50 mL) 및 식염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 불필요한 N-메틸피라졸을 함유하는 미정제 생성물을 Prep. HPLC에 의해 정제하여 5-메톡시-3-메틸-4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸 (200 mg, 18%)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (br s, 1H), 8.26-8.24 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.78 - 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 234 [M+H+]; RT=1.74 min; (ACQUITY BEH C18 칼럼 (50 x 2.1 mm) 1.7 μm, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 304
5-메톡시-3-메틸-4-(4-니트로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
Figure pct00279
DMF (5 mL) 내 제조예 303의 피라졸 (380 mg, 1.63 mmol)의 교반 용액에 60% NaH (130 mg, 3.26 mmol), 이후 SEM-Cl (0.43 mL, 2.44 mmol)를 0℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하고 이후 얼음 냉수 (50 mL) 내로 붓고 EtOAc로 추출했다 (2 x 50 mL). 조합시킨 유기 층을 물 (3 x 30 mL) 및 식염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제로서 5% 헥산 내 EtOAc) 표제 화합물을 이성질체의 5:1 혼합물로서 황색 고체로서 얻었다 (350 mg, 59%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26-8.23 (dd, J=6.8 Hz, 2 Hz, 2H), 7.69-7.67 (dd, J=6.8 Hz, 2 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.62-3.58 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 0.87-0.84 (t, J=8.0 Hz, 2H), -0.029 (s, 9H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 364 [M+H+]; RT=2.46 min 및 2.55 min; (ACQUITY BEH C18 칼럼 (50 x 2.1 mm) 1.7 μm, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 305
4-(5-메톡시-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)아닐린
Figure pct00280
MeOH (10 mL) 내 제조예 304의 니트로 화합물 (350 mg, 0.964 mmol)의 교반 용액에 10% Pd/C (35 mg)를 부가하고 혼합물을 수소 풍선 하에서 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고 MeOH (50 mL)로 세척했다. 여액을 감압 하에서 농축하고 미정제 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제로서 12% 헥산 내 EtOAc) 표제 화합물을 이성질체의 5:1의 혼합물로서 갈색 액체로서 얻었다 (290 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.99-6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.58-6.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.57-3.53 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 0.85-0.81 (t, J=8.0 Hz, 2H), -0.03 (s, 9H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 334 [M+H+]; RT=4.70 min 및 4.84 min; (ACQUITY BEH C18 칼럼 (100 x 2.1 mm) 1.7 μm, MeCN를 함유한 물 내 0.05% TFA).
제조예 306
5-에톡시-3-메틸-4-(4-니트로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
Figure pct00281
제조예 302B의 피라졸을 제조예 304의 방법에 따라서 처리하고 표제 화합물 (800 mg, 61%)를 회색 고체로서 얻었다 (800 mg, 61%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29-8.27 (dd, J=7.2 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.74-7.71 (d, J=7.2 Hz, 2.0 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.31-4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.65-3.61 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.38-1.34 (t, J=7.2 Hz, 2H), 0.91-0.87 (t, J=8.0 Hz, 2H), -0.01 (s, 9H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 378 [M+H+]; RT=2.63 min; (ACQUITY BEH C18 칼럼 (100 x 2.1 mm) 1.7 μm, MeCN를 함유한 물 내 0.05% TFA).
제조예 307
4-(5-에톡시-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)아닐린
Figure pct00282
제조예 306의 니트로 화합물을 제조예 305의 방법에 따라서 처리하여 표제 화합물을 갈색 액체로서 얻었다 (400 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.01-6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.58-6.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.16-4.12 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.57-3.53 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.28-1.25 (t, J=7.2 Hz, 2H), 0.85-0.81 (t, J=8.0 Hz, 2H), -0.04 (s, 9H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 348 [M+H+]; RT=2.41 min; (ACQUITY BEH C18 칼럼 (100 x 2.1 mm) 1.7 μm, MeCN를 함유한 물 내 0.05% TFA).
제조예 308
3,5-디에틸-1H-피라졸
Figure pct00283
에탄올 (100 mL) 내 헵탄-3,5-디온 (30 g, 234.37 mmol)의 교반 용액에, 히드라진 수화물 (19.5 g, 390 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 5 h 동안 교반하도록 방치했다. 반응 혼합물을 건조까지 줄이고, 물 (500 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (2 x 500 mL). 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 환원시켜 표제 화합물을 오일로서 얻었다 (28 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.89 (s, 1H) 2.65 (q, J=7.59 Hz, 4H) 1.25 (t, J=7.63 Hz, 6H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 125 [M+H+]; RT = 1.61 min (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 309
4-브로모-3,5-디에틸-1H-피라졸
Figure pct00284
DCM (350 mL) 내 제조예 308의 피라졸 (28 g, 225.8 mmol)의 교반 용액에, 0℃에서, NBS (40.1 g, 225.8 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 (500 mL), DCM로 추출했다 (2 x 500 mL). 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 환원된 건조까지 진공 하에서 미정제 잔사를 얻었다. 미정제 잔사를 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5% 헥산 내 EtOAc) 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (40 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.64 (q, J=7.63 Hz, 4H) 1.26 (t, J=7.57 Hz, 6H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 203 [M+H+]; RT = 2.26 min (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 310
4-브로모-3,5-디에틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
Figure pct00285
DMF (100 mL) 내 제조예 309의 화합물 (40 g, 197 mmol)의 교반 용액에 0℃에서, NaH (63%, 10.2 g, 256 mmol), 이후 SEM-Cl (38 mL, 217 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하도록 방치했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 (500 mL), EtOAc로 추출했다 (2 x 500 mL). 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 환원된 건조까지 진공 하에서 미정제 잔사를 얻었다. 미정제를 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1% 헥산 내 EtOAc) 표제 화합물을 옅은 갈색 오일로서 얻었다 (40 g, 60%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.35 (s, 2H), 3.46 - 3.60 (m, 2H), 2.71 (q, J=7.63 Hz, 2H), 2.60 (q, J=7.52 Hz, 2H), 1.21 (dt, J=10.93, 7.62 Hz, 6H), 0.83 - 0.92 (m, 2H), -0.03 (s, 9H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 333 [M+H+]; RT = 6.8 min (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 311
Tert-부틸 (4-(3,5-디에틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)카바메이트
Figure pct00286
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 내 제조예 310의 브로마이드 (1.0 g, 3.01 mmol), (4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)보론산 (785 mg, 3.31 mmol)의 교반 용액에 포타슘 카르보네이트 (1.2 g, 9.03 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10 min 동안 탈산소화시켰다. 반응 혼합물에 Pd(dppf)Cl2.DCM (491 mg, 0.60 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 16 h 동안 교반하도록 방치했다. 반응 혼합물을 증발시키고, EtOAc를 부가하고 (100 mL), 및 혼합물 Celite을 통해 여과했다. 여액을 농축하고 진공 하에서 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (1.5 g, 미정제). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J=8.39 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.50 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.49 - 3.75 (m, 2H), 2.65 (q, J=7.52 Hz, 2H), 2.57 (q, J=7.59 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.12 (td, J=7.52, 5.01 Hz, 6H), 0.91 (dd, J=8.83, 7.74 Hz, 2H), -0.01 (s, 9H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 446 [M+H+]; RT = 3.18 min (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 312
4-(3,5-디에틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)아닐린
Figure pct00287
제조예 2의 방법에 따라서 제조예 311의 화합물의 처리에 의해 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (1.7 g, 미정제). LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 346 [M+H+]; RT = 2.66min (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 313
3,5-디에틸-4-(2-메톡시-4-니트로페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
Figure pct00288
제조예 262의 화합물을 제조예 292의 방법에 따라서 제조예 310의 브로마이드와 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (2.2 g, 91%). LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 406[M+H+]; RT = 2.62 min (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 314
3,5-디에틸-4-(2-메톡시-4-니트로페닐)-1H-피라졸의 합성
Figure pct00289
제조예 313의 화합물을 실시예 1의 방법에 따라서 처리하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (1.5 g, 95%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.95 (br s, 1H), 7.95-7.91 (ms, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.74-2.66 (m, 4H), 1.372-1.10 (m, 6H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 276 [M+H+]; RT = 2.33 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 315
2-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)-5-니트로페놀
Figure pct00290
DCM (30 mL) 내 제조예 314의 피라졸 (1.0 g, 3.63 mmol)의 교반 용액에 DCM 내 1 M BBr3 (18 mL, 18.18 mmol)를 0℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 냉수 (100 mL) 내로 붓고 aq. Na2CO3 (pH~8)로 염기화하고 EtOAc로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 식염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 미정제 화합물을 얻었다. 이를 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제로서 5% DCM 내 MeOH) 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (450 mg, 47%). LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 262 [M+H+]; RT = 2.92 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 316
3,5-디에틸-4-(4-니트로-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
Figure pct00291
제조예 315의 페놀을 제조예 286의 방법에 따라서 보호하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (450 mg, 50%). LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 522 [M+H+]; RT = 3.57 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 317
4-(3,5-디에틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)아닐린
Figure pct00292
메탄올 (10 mL) 내 제조예 316의 니트로 화합물 (450 mg, 0.86 mmol) 및 10% Pd/C (100 mg, 50%의 수분)의 현탁액을 H2 가스 (풍선 압력) 하에서 실온에서 16 h 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고 메탄올 (20 mL)로 세척했다. 여액을 감압 하에서 농축하고 미정제 화합물을 얻었고 이를 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제로서 5% DCM 내 MeOH) 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (450 mg, 33%).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.90 (d, J= 8.0, 1H), 6.64 (d, J=2.0, 1H), 6.38 (dd, J 1 =8.0 Hz, J 2 =8.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.72-3.61 (m, 6H), 2.62-2.46 (m, 4H), 1.27-1.06 (m, 6H), 1.10-1.06 (m, 4H), 0.02 (s, 18H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 492 [M+H+]; RT = 5.52 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 318
에틸 5-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00293
표제 화합물을 제조예 311의 화합물과 동일한 방식으로 (4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)보론산 및 에틸 5-브로모-1-메틸-피라졸-4-카르복실레이트로부터 제조하고 회색 고체로서 얻었다 (2.0 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.58 (br s, 1H), 4.16 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.19 (t, J=8.0 Hz, 3H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 345 [M]; RT = 3.23 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% TFA).
제조예 319
Tert-부틸 (4-(4-(1-하이드록시사이클로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)카바메이트
Figure pct00294
건조 THF (30 mL) 내 제조예 318의 에스테르 (1.3 g, 3.76 mmol)의 교반 용액에 에틸마그네슘 브로마이드 (15 mL, 15.1 mmol), 이후 티타늄(IV)이소프로폭사이드 (4.6 mL, 15.1 mmol)를 0℃에서 부가했다. 반응물을 실온에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고 4N HCl (5 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 물(100 mL), 식염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 미정제 화합물을 얻었다. 이를 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제로서 30% 헥산 내 EtOAc) 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (600 mg, 89%). LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 330 [M]; RT = 2.24 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 320
1-(5-(4-아미노페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일) 사이클로프로판-1-올
Figure pct00295
1,4-디옥산 (20 mL) 내 제조예 319의 화합물 (700 mg, 2.12 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 내 4N HCl (15 mL)를 0℃에서 부가했다. 반응물을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 반응물을 감압 하에서 농축하고 미정제 화합물을 얻었다. 미정제 화합물을 prep. HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (110 mg, 29%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 (s, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.67-6.65 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 0.72-0.69 (m, 2H), 0.41-0.38 (m, 2H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 230.14 [M]; RT = 1.57 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 321
4-브로모-3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸
Figure pct00296
AcOH (70 mL) 내 3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸 (7.0 g, 47.3 mmol)의 교반 용액에, NBS (1.13 g, 6.36 mmol)를 0℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 물 (300 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (2 x 250 mL). 조합시킨 유기 층을 물 (150 mL), 식염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 얻었다 (10 g, 미정제). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.66 (br s, 2H), 1.90 (S, 2H), 1.88-1.83 (m, 1H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 4H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 227 [M]; RT = 1.84 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 322
2-[(4-브로모-3,5-디사이클로프로필-피라졸-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란
Figure pct00297
THF (100 mL) 내 제조예 321의 피라졸 (10 g, 44.0 mmol)의 교반 용액에 60% NaH (1.5 g, 66.1 mmol), 이후 SEM-Cl (11.7 mL, 66.1 mmol)를 0℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 반응완료 후 반응 혼합물을 얼음 냉수 (1 L) 내로 붓고 EtOAc로 추출했다 (2 x 500 mL). 조합시킨 유기 층을 물 (2 x 500 mL), 식염수 (500 mL)로 세척했다. 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제로서 10% pet 에테르 내 EtOAc) 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (5.1 g, 32%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.66 (br s, 2H), 9.14 (S, 1H), 5.39-5.37 (m, 2H), 3.55 (t, J=8.8 Hz, 2H), 1.90 (S, 2H), 1.88-1.83 (m, 1H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 4H), 0.04-0.03 (m, 9H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 357 [M+H+]; RT = 6.39 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 323
N-(1,1-디사이클로프로필-3-((4-(3,5-디사이클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드
Figure pct00298
표제 화합물을 제조예 292의 방법에 따라서 제조예 281의 보론에스테르 및 제조예 322의 브로마이드를 사용하여 제조하고 회색 고체로서 얻었다 (100 mg, 54%). LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 656 [M+H+]; RT = 2.68 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 324
2-[(4-브로모-3,5-디이소프로필-피라졸-1-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란
Figure pct00299
표제 화합물을 제조예 309 및 310의 방법에 따라서 3,5-디이소프로필-1H-피라졸로부터 제조했다.
제조예 325
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[3,5-디이소프로필-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00300
표제 화합물을 제조예 292의 방법에 따라서 제조예 281의 보론에스테르 및 제조예 324의 브로마이드를 사용하여 제조하고 회색 고체로서 얻었다 (80 mg). LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 661 [M-H]; RT = 3.23 min (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 326
(S)-N-(1,1-디사이클로프로필-3-((4-(4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드 및 (S)-N-(1,1-디사이클로프로필-3-((4-(5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복사미드
Figure pct00301
표제 화합물을 제조예 3 내지 5의 방법에 따라서 제조예 298의 아닐린, 제조예 52의 Boc 보호된 아미노산 및 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산으로부터 제조했다. LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 591 [M+H+]; RT = 1.92 min & 1.96 min (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 327
메틸 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00302
아세트산 (20 mL) 내 메틸 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (4.0 g, 28.6 mmol)의 교반 용액에, NBS (5 g, 28.57 mmol)를 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 70℃에서 5 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에서 농축했다. 수득된 미정제 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (50% 헥산 내 EtOAc) 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (1.6 g, 27%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.62 - 3.71 (m, 3H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 220 [M+H+]; RT = 1.24 min; (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 328
(5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올
Figure pct00303
THF (10 mL) 내 제조예 327의 에스테르 (1.0 g, 4.56 mmol)의 교반 용액에, DIBAL (13 mL, 13 mmol, THF 내 1M)를 -78℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl 용액 (30 mL)으로 급냉했다. 수성 층을 MeOH내 10% DCM (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (270 mg, 미정제). 이 화합물을 그대로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.61 (s, 3H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 192 [M+H+]; RT = 0.65 min (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% FA).
제조예 329
메틸 5-(4-아미노페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00304
Na2CO3 (146 mg, 1.37 mmol)를 1,4-디옥산:H2O (9:1) 내 제조예 327의 브로마이드 (100 mg, 0.45 mmol) 및 (4-아미노페닐)보론산 (100 mg, 0.45 mmol)의 교반 용액에 실온에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 아르곤으로 15 min 동안 퍼징하고, 이후 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2를 부가하고 이후 110℃까지 1 h 동안 마이크로파에서 가열했다. 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척했다 (50 mL). 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 미정제 잔사를 얻었다. 수득된 미정제 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5% DCM 내 MeOH) 표제 화합물을 옅은 갈색 고체로서 얻었다 (80 mg, 80%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.31 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (s, 3H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 232 [M+H+]; RT = 1.67 min (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% TFA).
제조예 330
메틸 (S)-5-(4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디사이클로프로필프로판아미도)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00305
표제 화합물을 제조예 3의 방법에 따라서 제조예 329의 아닐린 및 제조예 52의 산으로부터 제조하고 오일로서 얻었다 (100 mg, 미정제). LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 483 [M+H+]; RT = 1.89min (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 331
메틸 (S)-5-(4-(2-아미노-3,3-디사이클로프로필프로판아미도)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00306
제조예 330의 화합물을 제조예 4의 방법에 따라서 처리하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (130 mg, 미정제). LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 383 [M+H+]; RT = 1.25min (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 332
메틸 (S)-5-(4-(3,3-디사이클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카복사미도)프로판아미도)페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00307
표제 화합물을 제조예 5의 방법에 따라서 제조예 331의 아민 및 2-이소프로필피라졸-3-카르복실산으로부터 제조하고 옅은 갈색 고체로서 얻었다 (100 mg, 미정제). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (br s, 1H), 7.66 (d, J=8.61 Hz, 2H), 7.52 - 7.56 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.50 Hz, 2H), 7.07 (br d, J=8.28 Hz, 1H), 6.57 (d, J=1.96 Hz, 1H), 5.44 - 5.55 (m, 1H), 4.80 (dd, J=8.01, 4.96 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 1.49 - 1.51 (m, 6H), 0.84 - 0.93 (m, 8H), 0.53 - 0.60 (m, 1H), 0.40 (m, 1H), 0.27 (m, 1H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 519 [M+H+]; RT = 1.79min (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 333
Figure pct00308
제조예 60의 방법에 따라서 제조예 59의 아민 및 제조예 201의 산을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 711.7 [M+H]+, RT = 1.02 min.
제조예 334
Figure pct00309
제조예 194의 방법에 따라서 제조예 333의 에테르를 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 621.7 [M+H]+, RT = 0.89 min.
제조예 335
(S)-2-아미노-2-사이클로헥실-N-(4-(5-메톡시-3-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아세트아미드 디하이드로클로라이드
Figure pct00310
1,4-디옥산 (2.5 mL) 내 tert-부틸 (S)-(1-사이클로헥실-2-((4-(5-메톡시-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)카바메이트 (제조예 3의 방법에 따라서 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-사이클로헥실-아세트산 및 제조예 305의 아닐린으로부터 제조) (100 mg, 0.122 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 내 4M HCl (2.5 mL)를 0℃에서 부가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 이후 감압 하에서 농축하고 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (90 mg). 미정제 생성물을 그대로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.24 (br s, 3H), 7.62-7.59 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.42-7.39 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.45-4.48 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.82-1.61 (m, 6H), 1.29-1.00 (m, 5H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 343 [M+H+]; RT = 1.40 min; (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA).
제조예 336
(S)-2-아미노-2-사이클로헥실-N-(4-(5-메톡시-3-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)아세트아미드 디하이드로클로라이드
Figure pct00311
표제 화합물을 제조예 3 및 335의 방법에 따라서 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-사이클로헥실-아세트산 및 제조예 306의 아닐린으로부터 제조하여 오일을 얻었다 (50 mg, 미정제). 이 화합물을 그대로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 357 [M+H+]; RT: 3.46 min; (ACQUITY UPLC, 칼럼: BEH C18 (50mmx4.6mm, 2.5um), 이동상: A: 5mM 암모늄 바이카르보네이트; B: MeCN).
제조예 337
4-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]아닐린
Figure pct00312
표제 화합물 (217 mg)를 제조예 2의 방법에 따라서 1-메틸-5-(4-니트로페닐)-4-(트리플루오로메틸)이미다졸 (Heterocycles, 2007, 74, 351-356에 따라서 제조)로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50 (s, 1H), 7.18 - 6.99 (m, 2H), 6.82 - 6.67 (m, 2H), 3.87 (br s, 2H), 3.48 (s, 3H).
제조예 338
4-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]아닐린
Figure pct00313
표제 화합물 (80 mg)를 제조예 2의 방법에 따라서 1-메틸-4-(4-니트로페닐)-5-(트리플루오로메틸)이미다졸 (Heterocycles, 2007, 74, 351-356에 따라서 제조)로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.51 (s, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 6.80 - 6.64 (m, 2H), 3.77 (s, 3H).
제조예 339
(2S)-2-아미노-2-사이클로헥실-N-[4-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)페닐]아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00314
실시예 83의 Boc 보호된 아민 (12 mg, 0.028 mmol)를 MeOH (1 mL) 내 용해시키고 디옥산 내 4M HCl (0.5 mL)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, MeOH (5 mL)로 희석하고 진공에서 농축하고 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었고 (10.2 mg, 100%) 이를 추가 정제 없이 사용했다. LCMS (ES) (방법 4): m/z 327.2 [M+H]+; RT = 0.55 min.
제조예 340-370
제조예 340 내지 370를 제조예 339의 방법에 따라서 표시된 실시예로부터 합성했다.
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
제조예 371-373
Figure pct00322
실시예 422의 방법에 따라서 제조예 4의 아민을 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트 및 적절한 알콜와 반응시켜 제조예 371-373를 얻었다.
Figure pct00323
제조예 374
사이클로부틸 N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트
Figure pct00324
실시예 422의 방법에 따라서 제조예 59의 아민을 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트 및 사이클로부탄올과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. LCMS (방법 3) (ES): m/z 567.3 [M+H]+, RT = 0.99 min.
제조예 375
4-[Tert-부틸(디메틸)실릴]옥시부탄-1-올
Figure pct00325
부탄-1,4-디올 (500 mg, 5.55 mmol)를 DMF (5 mL) 내에 용해시켰다. 이미다졸 (755 mg, 11.1 mmol), 이후 tert-부틸클로로디메틸실란 (836 mg, 5.55 mmol)를 0℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하고 이후 반응 혼합물을 물 (25 mL) 및 EtOAc (25 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 여과했다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 무색 액체로서 얻었다 (350 mg, 30%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.36 - 4.33 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.59 - 3.55 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.4 - 3.36 (q, J=6.4 Hz, 2H), 1.47 - 1.41 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
제조예 376
4-[Tert-부틸(디메틸)실릴]옥시부틸 (4-니트로페닐) 카르보네이트
Figure pct00326
제조예 375의 알콜 (100 mg, 0.48 mmol)를 DCM (5 mL) 내에 용해시켰다. 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (211 mg, 0.55 mmol) 및 트리에틸아민 (123.7 mg, 0.48 mmol)를 순차적으로 0℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 DCM (20 mL)로 희석하고 냉수 (15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 잔사를 얻었다. 미정제 화합물을 10% 헥산 내 EtOAc를 사용한 용리에 의해 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 정제하여 (100 - 200 메쉬) 표제 화합물(100 mg, 57%)을 무색 액체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=9.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.34 - 4.31 (t, J=6.4 Hz 2H), 3.69 - 3.65 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.82 (m, 2H), 1.66 - 1.63 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
제조예 377
4-[Tert-부틸(디메틸)실릴]옥시부틸 N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[3,5-디메틸-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트
Figure pct00327
제조예 376의 카르보네이트 (50 mg, 0.245 mmol)를 THF (1.0 mL) 내 용해시켰다. DIPEA (0.13 mL, 0.735 mmol) 및 제조예 59의 아민 (115 mg, 0.245 mmol)를 순차적으로 0℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 얻었다. 이를 물 및 EtOAc (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 옅은 갈색 오일로서 얻었다 (50 mg). 이 화합물을 그대로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. LCMS (ESI): m/z: 699 [M+H+]; RT = 3.49 min 및 4 min (ACQUITY BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.05% 포름산).
제조예 378
디tert-부틸 [4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[(2-에틸피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 포스페이트
Figure pct00328
MeCN (50 mL,) 내 2-에틸피라졸-3-카르복실산 (2.884 g, 20.58 mmol) 및 제조예 56의 아민 (10.49 g, 18.71 mmol)의 용액에 EDC (4.304 g, 22.45 mmol)를 실온에서 부가했다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 이후 혼합물을 진공에서 부피의 반까지 농축했다. 잔사에 물 (200 mL)를 부가하고 혼합물을 15 min동안 교반했다. 고체 물질을 여과하고 물로 세척하고 이후 EtOAc (200 mL) 내에 용해시켰다. 용액을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, 0.2% Et3N를 함유하는 EtOAc로 용리) 표제 화합물을 백색 발포물로서 얻었다 (9.6 g, 75%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.46 (s, 18H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.99 - 0.81 (m, 3H), 0.70 - 0.62 (m, 1H), 0.61 - 0.50 (m, 3H), 0.47 - 0.33 (m, 2H), 0.31 - 0.20 (m, 2H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 683.5 [M+H]+, RT = 0.85 min.
제조예 379
[(2S)-2-[5-[[(1S)-2,2-디사이클로프로필-1-[[4-[1-(디tert-부톡시포스포릴옥시메틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]페닐]카바모일]에틸]카바모일]피라졸-1-일]프로필] 아세테이트
Figure pct00329
옥살릴 클로라이드 (0.338 mL, 508 mg, 4.00 mmol)를 DCM (9 mL) 내 제조예 196의 산(424 mg, 2.00 mmol) 및 DMF (1 방울)의 용액에 실온에서 천천히 부가했다. 혼합물을 30 min 동안 실온에서 교반하고 이후 감압 하에서 증발시켰다. 톨루엔 (10 mL)를 부가하고 진공에서 제거했다. 잔사를 DCM (5 mL) 내에 용해시키고 DCM (15 mL) 내 제조예 56의 아민 (1.00 g, 1.78 mmol) 및 DIPEA (2 mL, 1.50 g, 11 mmol)의 교반 용액에 5℃에서 천천히 부가했다. 10 min 후 반응 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카, EtOAc:헵탄으로 용리) 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (850 mg, 63%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 5.65 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.30 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.46 (s, 18H), 0.99 - 0.80 (m, 3H), 0.71 - 0.61 (m, 1H), 0.61 - 0.49 (m, 3H), 0.47 - 0.34 (m, 2H), 0.32 - 0.23 (m, 2H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 755.6 [M+H]+, RT = 0.85 min.
제조예 380
[4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[(2-이소프로필피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노일]-아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-부타노에이트
Figure pct00330
DCM (1 mL) 및 NMP (0.20 mL) 내 실시예 484의 화합물 (59 mg, 0.117 mmol)의 용액에 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-부탄산 (30.5 mg, 0.140 mmol), DMAP (3 mg, 0.025 mmol) 및 디이소프로필 카르보디이미드 (29.5 mg, 0.036 mL, 0.234 mmol)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고 이후 진공에서 농축했다. 얻어진 잔사를 산성 prep. HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (57 mg, 69 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.60 (m, 2H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 13.4, 8.2 Hz, 3H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.48 - 5.34 (m, 1H), 4.81 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.48 - 1.21 (m, 15H), 0.96 - 0.71 (m, 9H), 0.55 - 0.09 (m, 8H);LCMS (방법 3) (ES): m/z 704.6 [M+H]+, RT = 0.90 min.
실시예
실시예 1
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00331
TFA (2 mL)를 DCM (2 mL) 내 제조예 5의 화합물 (134 mg, 0.237 mmol)의 교반 용액에 부가하고 반응물을 40℃에서 30 min 동안 교반했다. 반응물을 진공에서 농축하여 미정제 화합물을 얻었고 이를 DMF (1 mL)로 희석하고 산성 HPLC (9 min에 걸쳐 0,1%HCOOH/H2O 내 10-100 % MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (103 mg, 100%).1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.58 (m, 2H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.88 - 1.83 (m, 2H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 4H), 1.05 - 1.00 (m, 1H); LCMS (ES): m/z 435.251 [M+H]+; RT = 2.14 min.
실시예 2 -75, 102-133 및 141-300
실시예 2 - 75, 102 - 133 및 141-300를 제조예 3 내지 5 및 실시예 1의 방법에 따라서 적절한 Boc 보호된 아미노산, 제조예 2의 화합물 및 필요한 카르복실산으로부터 합성했다. Boc 보호된 아미노산은 상업적으로 이용가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나 또는 표시된 제조예에서 개괄된 바와 같이 합성할 수 있다.
화살표는 모 분자에 대한 치환기 Rx 또는 Ry의 부착점을 나타낸다.
Figure pct00332
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Figure pct00364
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Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
실시예 32 - 방법 B - 단일 거울상 이성질체 합성
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00391
제조예 60의 화합물 (5.20 g, 8.60 mmol)를 클로로포름 (10 mL) 및 TFA (10 mL) 내에 용해시키고 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 증발시키고 MeOH (25 mL) 및 물 (20 mL) 내 취했다. Conc. 수성 NH3를 pH 6-7까지 천천히 부가했다. 혼합물을 진공에서 농축하여 MeOH을 제거하고 미정제 고체 생성물을 여과제거하고, 물 (20 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜 미정제 생성물을 얻었다 (4.1 g, 93% 순도). 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카, 3% EtOAc 내 EtOH로 용리)에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (2.36 g, 58%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.42 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 - 0.71 (m, 3H), 0.52 - 0.10 (m, 8H), LCMS (방법 3) (ES): m/z 475.5 [M+H]+, RT = 0.73 min.
실시예 32 - 설페이트 염
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드 황산 염
이소프로필 아세테이트 (2 mL) 내 황산 (647 mg, 2.51 mmol, 5 mol/L)의 혼합물을 이소프로필 아세테이트 (10 mL) 내 실시예 32 (1.540 g, 3.245 mmol)의 화합물의 교반 현탁액에 40℃에서 부가했다. 산 혼합물을 추가 이소프로필 아세테이트 (7 mL)로 세척했다. 혼합물을 강하게 40℃에서 4 h 동안 교반했다. 70 ° C까지 잠시 추가로 데우고. 반응 혼합물은 흐릿하지만 더 균질해졌다. 종 결정을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 40℃에서 교반했다. 플라스크 바닥에 고체가 떨어졌다. 플라스크의 측면을 교반하고, 교반기 바 회전 속도를 증가시키고 혼합물을 40℃에서 4 h 동안 두었다. 무색 고체를 여과로 수집하고, 25 mL 이소프로필 아세테이트로 세척하고 이후 진공 하에서 60℃에서 밤새 건조시키고 표제 화합물을 얻었다 (1.81 g, 99% 수율). ICP-SFMS 분석은 N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드:황산 (계산된 황 함량 3.96%)의 3: 2 화학량론과 일치하는 40100 mg/kg의 황 함량을 나타냈다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.60 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 2H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.41 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.37 (dd, J = 22.2, 6.6 Hz, 6H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 0.89 (dtd, J = 13.4, 8.2, 5.3 Hz, 1H), 0.86 - 0.74 (m, 2H), 0.50 - 0.43 (m, 1H), 0.41 - 0.34 (m, 2H), 0.31 (qd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 0.28 - 0.17 (m, 3H), 0.14 (dq, J = 11.7, 6.9, 5.5 Hz, 1H).
DSC: 수득된 다형체는 약 198 ° C (± 2 ° C) (융점)에서 시작되는 내열 이벤트를 포함하는 시차 주사 열량 측정 (DSC) 곡선을 가졌다
XRPD: 한 구체예에서 수득된 다형체는 본질적으로 도 1에 나타낸 것과 유사한 XRPD 패턴을 갖는다. 또 다른 실시 양태에서 LEO 153339B의 다형체 C는 대략 2θ = 8.8, 9.5, 10.3, 11.5, 18.5 및/또는 22.0 (굵은 기본) (± 0.1도)에서 하나 이상의 반사 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 특징으로한다.
실시예 32 - 나파디실레이트 염
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드 나프탈렌-1,5-디설폰산 염
IPA (4 mL) 내 1,5-나프탈렌-디설폰산 4수화물 (676 mg, 1.88 mmol)의 용액을 IPA (20 mL) 내 실시예 32 (1.78 g, 3.75 mmol)의 화합물의 용액에 실온에서 부가하고 얻어진 혼합물을 18 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 천천히 진공 하에서 농축하고 ~5 mL 용매를 얻었다. 이제 불투명 혼합물을 파종하고 40℃에서 6 h 동안 두었고, 이후 실온에서 밤새 방치했다. 고체를 수집하고 감압 하에서 40℃에서 4 h 동안 건조시키고, 2.33 g 무색 고체를 얻었다. (정량적 수율). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.40 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.36 (dd, J = 21.6, 6.6 Hz, 6H), 0.89 (dtd, J = 13.4, 8.4, 5.2 Hz, 1H), 0.85 - 0.73 (m, 2H), 0.50 - 0.42 (m, 1H), 0.37 (tt, J = 9.2, 3.9 Hz, 2H), 0.31 (dtd, J = 14.4, 8.6, 3.4 Hz, 1H), 0.27 - 0.17 (m, 3H), 0.13 (dq, J = 11.7, 7.3, 5.7 Hz, 1H).
DSC: 수득된 다형체는 수화물이고 약 131 ° C (± 2 ° C) (융점)에서 시작되는 내열 이벤트를 포함하는 시차 주사 열량 측정 (DSC) 곡선을 가진다
XRPD: 한 구체예에서 수득된 다형체는 본질적으로 도 2에 나타낸 것과 유사한 XRPD 패턴을 갖는다. 또다른 구체예에서 수득된 다형체에서 대략 2θ= 4.2, 8.6, 9.3, 10.9, 12.5, 14.1, 14.4, 15.7, 18.5, 18.8, 21.0 및/또는 21.3 (굵은 기본) (±0.1 도) 각각하나 이상의 반사 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
실시예 119 - 방법 B
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00392
제조예 273의 아민 (4.738 g, 14.0 mmol)를 DMF (20 mL) 내에 용해시키고 제조예 194의 산 (2.38 g, 14.0 mmol), 이후 DIPEA (9.74 mL, 7.23 g, 55.9 mmol) 및 HATU (5.85 g, 15.4 mmol)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 이후 물 내로 부어 백색 침전물을 얻었다. 상청액을 따라내고 잔사를 EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (3.24 g, 47%). 모액의 증발 및 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 (실리카, DCM/MeOH, 100:0 내지 95:5로 용리)에 의해 추가 생성물을 얻었다 (622 mg, 9%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.31 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 3.72 (ddd, J = 10.4, 7.1, 5.5 Hz, 1H), 3.60 (dt, J = 10.8, 5.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.04 - 0.70 (m, 3H), 0.55 - 0.43 (m, 1H), 0.43 - 0.11 (m, 7H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 491.4 [M+H]+, RT = 0.62 min.
실시예 482-484
실시예 482-484를 실시예 119 - 방법 B의 방법에 따라서, 제조예 277의 아민으로부터 출발하여 및 적절한 카르복실산을 사용하여 합성했다.
Figure pct00393
실시예 76-82 및 301-304
실시예 76-82 및 301-304를 실시예 1의 방법에 따라서 표시된 전구체로부터 출발하여 합성했다.
화살표는 모 분자에 대한 치환기 Rx의 부착점을 나타낸다.
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
실시예 83
tert-부틸 N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트
Figure pct00398
4 mL 바이알 내 DMF (0.5 mL) 내 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-사이클로헥실-아세트산 (34 mg, 0.134 mmol)의 용액에 DIPEA (0.117 mL, 0.67 mmol), 이후 HATU (76 mg, 0.201 mmol) 및 4-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)아닐린 하이드로클로라이드 (30 mg, 0.134 mmol)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반했다. 미정제 반응 혼합물을 염기성 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (25 mg, 44%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.87 - 1.47 (m, 7H), 1.39 (s, 9H), 1.28 - 0.91 (m, 4H); LCMS (ES): m/z 427.271 [M+H]+, RT = 2.11 min.
실시예 84-89, 305 및 305B
실시예 84-89, 305 및 305B를 실시예 83의 방법에 따라서 적절한 Boc 보호된 아미노산으로부터 출발하여 합성했다. 화살표는 모 분자에 대한 치환기 Rx의 부착점을 나타낸다.
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
실시예 90-101 및 306-313
실시예 90-101 및 306-313를 실시예 83의 방법에 따라서 적절한 Boc 보호된 아미노산으로부터 출발하여 및 이를 4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐린과 커플링시켜서 합성했다. 화살표는 모 분자에 대한 치환기 Rx의 부착점을 나타낸다.
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
Figure pct00405
실시예 314-317
실시예 314-317를 실시예 83의 방법에 따라서 적절한 BOC 보호된 아미노산으로부터 출발하여 및 이를 4-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린과 커플링시켜서 합성했다. 화살표는 모 분자에 대한 치환기 Rx의 부착점을 나타낸다.
Figure pct00406
Figure pct00407
실시예 318
Tert-부틸 N-[1-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2-[4-(4-사이클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트
Figure pct00408
실시예 318를 실시예 83의 방법에 따라서 3-(5-브로모-2-클로로-페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산을 4-(4-사이클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐린과 커플링시켜서 합성했다. LCMS (ES) (방법 3): m/z 560.2, 562.2 [M+H]+; RT = 0.79 min.
실시예 319-328
실시예 319-328를 제조예 3의 방법에 따라서 적절한 아닐린 및 필요한 Boc 보호된 아미노산으로부터 합성했다.
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
실시예 332-372
실시예 332-372를 제조예 5의 방법에 따라서 표시된 아민 및 필요한 카르복실산으로부터 합성했다.
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
실시예 373
N-(1,1-비스(3-클로로페닐)-3-((4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드
Figure pct00424
DMF (20 mL) 내 제조예 140의 산 (1.0 g, 2.39 mmol)의 용액에 DIPEA (1.3 mL, 3.58 mmol) 및 T3P (12.6 g, 33.3 mmol, 50% EtOAc 내 용액), 이후 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)아닐린 (413 mg, 2.39 mmol)를 0℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 이후 얼음 냉수 (100 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (2 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 물 (4 x 50 mL), 식염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 미정제 생성물을 Prep. HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (400 mg, 29%). 라세미 혼합물을 키랄 SFC에 의해 분리하여 거울상 이성질체 1 (30 mg) 및 거울상 이성질체 2 (30 mg)를 회색 고체로서 얻었다.
분취용 SFC 조건: 칼럼/치수: CHIRALCEL OD-H (30 x 250 mm), 5μm; % CO2: 60%; % 공용매:40%(MeOH); 총 흐름: 90.0 g/min; 후 압력:100.0 바; UV: 214.0 nm.
거울상 이성질체 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 8.98 - 8.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50-7.49 (m, 3H), 7.45-7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48-7.19 (m, 8H), 6.97 (s, 1H), 6.798-6.790 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.65-5.60 (dd, J=16.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.67-4.63 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (s, 3H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 573 [M+H+]; RT = 3.52 min; (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA); 키랄 순도: 99 % (RT: 1.30) 칼럼: CHIRALCEL OD-3 (150 x 4.6 mm) 3 μm; 공-용매: MeOH 내 0.5% DEA, 총 흐름: 3 g/min, 공용매의 %: 40%, ABPR: 1500 Psi, 온도: 30℃.
거울상 이성질체 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 8.98 - 8.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 3H), 7.45-7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.39-7.19 (m, 8H), 6.99 (s, 1H), 6.785-6.779 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.65-5.60 (dd, J=16.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.66-4.64 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.63 (s, 3H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 573 [M+H+]; RT = 3.54 min; (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA); 키랄 순도: 98 % (RT: 1.64) 칼럼: CHIRALCEL OD-3 (150 x 4.6 mm) 3 μm; 공-용매: 메탄올 내 0.5% DEA, 총 흐름: 3 g/min, 공용매의 %: 40%, ABPR: 1500 Psi, 온도: 30℃.
실시예 374
N-(1,1-비스(3-플루오로페닐)-3-((4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드
Figure pct00425
실시예 374를 실시예 373의 방법에 따라서 제조예 141의 산으로부터 제조했다. 이에 의해 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (400 mg, 50%) 라세미 혼합물을 키랄 SFC에 의해 분리하여 거울상 이성질체 1 (30 mg) 및 거울상 이성질체 2 (30 mg)를 회색 고체로서 얻었다.
분취용 SFC 조건: 칼럼/치수: CHIRALCEL OD-H (30x250 mm), 5μm; % CO2: 80%; % 공용매:20%(MeOH); 총 흐름: 90.0 g/min;; UV:214.0 nm.
거울상 이성질체 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (br s, 1H), 8.98-8.96 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.58-7.56 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.47-7.45 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40-7.39 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 8H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.79-6.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.64 - 5.59 (dd, J=8.8 Hz, 12.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.67 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.76 (s, 3H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 541 [M+H+]; RT = 1.82 min; (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA); 키랄 순도: 99% (RT: 2.86) 칼럼: CHIRALCEL OD-3 (150 x 4.6 mm) 3 μm; 공-용매: MeOH, 총 흐름: 3 g/min, 공용매의 %: 20%.
거울상 이성질체 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (br s, 1H), 8.98-8.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.59-7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48-7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40-7.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 8H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.79-6.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.61 - 5.59 (dd, J=8.4 Hz, 11.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.67 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.76 (s, 3H); LCMS (방법 5) (ESI): m/z: 541 [M+H+]; RT = 1.83 min; (ACQUITY UPLC BEH C18 칼럼, MeCN를 함유한 물 내 0.1% FA); 키랄 순도: 99% (RT: 3.70) 칼럼: CHIRALCEL OD-3 (150x4.6 mm) 3 μm; 공-용매: MeOH, 총 흐름: 3 g/min, 공용매의 %: 20%.
실시예 375
2-메틸-N-[(1S)-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-1-[(1R)-테트랄린-1-일]에틸]피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00426
MeOH (5 mL) 내 실시예 344의 브로마이드(15 mg, 0.0274 mmol) 및 탄소상 10% Pd (20 mg, 0.019 mmol)의 혼합물을 실온에서 수소 하에서 (1 분위기 압력) 30 min 동안 교반했다. 촉매를 Celite를 통해 여과제거하고 몇 번 MeOH로 세척했다. 여액을 진공에서 농축하고 잔사를 prep-HPLC (염기성)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (9 mg, 70%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.2, 0.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.17 - 6.89 (m, 6H), 5.07 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 23.5, 10.2 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 12.2 Hz, 2H).LCMS (방법 4) (ES): m/z 469.4 [M+H]+, RT = 0.60 min.
실시예 376-378
실시예 376-378를 실시예 375의 방법에 따라서 표시된 브로마이드로부터 합성했다.
Figure pct00427
실시예 379-388
실시예 379-388를 실시예 1의 방법에 따라서 표시된 SEM 보호된 중간체로부터 합성했다.
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
실시예 389-399
실시예 389-399를 제조예 3-5 및 실시예 1의 방법에 따라서 표시된 아닐린, 제조예 52의 BOC 보호된 아미노산 및 적절한 카르복실산으로부터 합성했다.
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
실시예 400
N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[4-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00434
표제 화합물을 제조예 3-5 및 실시예 1의 방법에 따라서 제조예 272의 아닐린 및 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디페닐-프로판산으로부터 제조했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (br s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (br s, 0.5H), 7.59 (br s, 0.5H), 7.52 - 7.38 (m, 6H), 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 6H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 11.7, 8.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); LCMS (ES): m/z 505.235 [M+H]+, RT = 2.19 min.
실시예 401-409
실시예 401-409를 제조예 292의 방법에 따라서 제조예 281의 보론에스테르 및 상업적으로 이용가능하거나 또는 표시된 제조예에서 기술된 바와 같이 합성되는 적절한 헤테로방향족 할라이드로부터 합성했다.
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
실시예 410
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-하이드록시-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00438
TFA (10 mL)를 DCM (10 mL) 내 제조예 261의 화합물 (1.098 g, 1.77 mmol)의 용액에 실온에서 부가하고 혼합물을 2.5 시간 동안 교반했다. 이후 용매를 증발시키고 prep 염기성 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (323 mg, 29%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.41 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 6H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 - 0.85 (m, 1H), 0.85 - 0.71 (m, 2H), 0.53 - 0.43 (m, 1H), 0.43 - 0.34 (m, 2H), 0.35 - 0.12 (m, 5H); LCMS (ES): m/z 491.277 [M+H]+, RT = 2.15 min.
실시예 411-417
실시예 411-417를 제조예 259-261 및 실시예 410의 방법에 따라서 제조예 258의 아닐린으로부터 출발하여 및 적절한 Boc 보호된 아미노산 및 카르복실산을 사용하여 합성했다.
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
실시예 418
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)-3-하이드록시-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00442
실시예 418를 제조예 259-261 및 실시예 410의 방법에 따라서 제조예 317의 아닐린으로부터 출발하여 및 제조예 52의 Boc 보호된 아미노산 및 2-이소프로필피라졸-3-카르복실산을 사용하여 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10 (br s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.99-6.91 (m, 2H), 5.41 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.78 (t, J=2.4 1H), 2.49 (q, J=1.6 Hz, 4H), 1.40-1.34 (m, 6H), 1.05 (s, 2H), 1.01-0.93 (m, 6H), 0.78-0.738 (m, 3H), 0.395-0.154 (m, 6H). 키랄 HPLC: 97%, RT: 2.40, 칼럼: CHIRALPAK IC-3(4.6*150)mm, 3u, 공-용매: MeOH 내 0.5%의 DEA (20%), 칼럼 온도: 30℃, 흐름: 3 g/min; LCMS (ES): m/z 519.308 [M+H]+, RT = 2.29 min.
실시예 419
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[3-하이드록시-4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00443
DCM (1 mL) 내 제조예 252의 메톡시 화합물 (60 mg, 0.133 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 BBr3 (DCM 내 1M soln., 1.33 mL, 1.33 mmol)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 이후 얼음 냉각된 MeOH (25 mL) 내에 부어 급냉했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 이후 MeOH (2 mL) 및 수성 암모니아 (0.5 mL) 내 재-용해시켰다. prep. 염기성 HPLC에 의한 정제에 의해 표제 화합물을 얻었다 (22.4 mg, 39%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 3H), 6.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.35 - 0.94 (m, 5H); LCMS (ES): m/z 437.231 [M+H]+, RT = 1.90 min.
실시예 420
실시예 420를 제조예 249-252 및 실시예 419의 방법에 따라서 제조예 248의 아닐린 및 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디페닐-프로판산으로부터 합성했다.
Figure pct00444
실시예 421
N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[3-하이드록시-4-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00445
제조예 271의 화합물을 실시예 419의 방법에 따라서 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (16 mg, 42%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 5H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (q, J = 7.8 Hz, 4H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); LCMS (ES): m/z 521.231 [M+H]+, RT = 2.12 min.
실시예 422
사이클로프로필 N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[3-하이드록시-4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트
Figure pct00446
아세토니트릴 (1 mL) 내 사이클로프로판올 (2.3 mg, 0.040 mmol), 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트 (10.3 mg, 0.040 mmol) 및 트리에틸아민 (4.7 μL, 3.4 mg, 0.033 mmol)의 혼합물을 실온에서 90 min동안 교반했다. 이를 이후 각각의 부가 사이에 20 min으로 조금씩 (0.2 mL), DMF (1 mL) 내 제조예 251의 아민 (11 mg, 0.034 mmol)의 교반 용액에 부가했다. 미정제 혼합물을 prep. 산성 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (6.1 mg, 44%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 - 6.96 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.18 - 3.87 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.82 - 1.45 (m, 6H), 1.27 - 0.88 (m, 5H), 0.68 - 0.47 (m, 4H); LCMS (ES): m/z 413.219 [M+H]+, RT = 1.93 min.
실시예 423
사이클로프로필 N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[4-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트
Figure pct00447
실시예 423를 실시예 422의 방법에 따라서 제조예 340의 아민로부터 제조했다. LCMS (ES): m/z 495.239 [M+H]+, RT = 2.08.
실시예 424 및 425
실시예 424 및 425를 제조예 259-260, 실시예 422 및 실시예 1의 방법에 따라서 제조예 258의 아닐린으로부터 출발하여 및 적절한 Boc 보호된 아미노산을 사용하여 합성했다.
Figure pct00448
실시예 426 및 427
실시예 426 및 427를 제조예 3-4, 실시예 422 및 실시예 1의 방법에 따라서 출발하여 제조예 2의 아닐린으로부터 및 적절한 Boc 보호된 아미노산을 사용하여 합성했다.
Figure pct00449
실시예 428
사이클로부틸 N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트
Figure pct00450
실시예 1의 방법에 따라서 제조예 374의 화합물을 탈보호시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 7.60 - 7.28 (m, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.66 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 9.1, 6.6 Hz, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.62 - 1.46 (m, 1H), 1.44 - 1.28 (m, 1H), 0.75 - 0.64 (m, 1H), 0.63 - 0.51 (m, 1H), 0.46 - 0.35 (m, 1H), 0.33 - -0.08 (m, 8H); LCMS (ES): m/z 437.255 [M+H]+, RT = 2.32 min.
실시예 429-431
실시예 429-431를 실시예 1의 방법에 따라서 표시된 SEM 보호된 중간체로부터 출발하여 제조했다.
Figure pct00451
실시예 432
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[5-(하이드록시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00452
제조예 230의 알콜을 실시예 1의 방법에 따라서 탈보호하고 염기성 prep. HPLC에 의한 정제 후 표제 화합물을 얻었다 (23 mg, 63%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.28 (br m, 2H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.42 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 5.20 및 4.93 (2 x br s, 1H), 4.82 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.38 (br s, 2H), 2.23 (br s, 3H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 - 0.85 (m, 1H), 0.85 - 0.71 (m, 2H), 0.52 - 0.43 (m, 1H), 0.43 - 0.10 (m, 7H); LCMS (ES): m/z 491.276 [M+H]+, RT = 2.19 min.
실시예 433
Tert-부틸 N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-[5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트
Figure pct00453
EtOH (20 mL) 내 제조예 237의 알콜 (15 mg, 0.027 mmol)의 용액을 H-큐브 수소화기 (60 바, 60℃) 내에서 Pd/C를 사용하여 1 시간 동안 환원시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하고 이후 염기성 prep. HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (8 mg, 64%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.70 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.80 - 1.50 (m, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24 - 1.06 (m, 4H), 1.06 - 0.94 (m, 1H); LCMS (ES): m/z 457.282 [M+H]+, RT = 2.27 min.
실시예 434-439
실시예 434-439를 실시예 433의 합성과 유사한 방법에 의해 제조예 231, 233 또는 234의 알콜로부터 출발하여, 필요시, 적절한 Boc 보호된 아미노산을 사용하여 합성했다.
Figure pct00454
Figure pct00455
실시예 440
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-[5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00456
실시예 433의 방법에 따라서 제조예 239의 화합물을 탈보호시켜 표제 화합물을 얻었다 (11 mg, 58%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (br s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.08 (br s, 1H), 4.71 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.28 - 1.09 (m, 4H), 1.10 - 0.95 (m, 1H); LCMS (ES): m/z 465.262 [M+H]+, RT = 2.06 min.
실시예 441-447
실시예 441-447를 실시예 440의 합성과 유사한 방법에 의해 제조예 231, 233 또는 234의 알콜로부터 출발하여, 적절한 Boc 보호된 아미노산 및 적절한 산을 사용하여 합성했다.
Figure pct00457
Figure pct00458
실시예 448
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3-메틸-이미다졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00459
THF (2 mL) 내 제조예 332의 에스테르 (100 mg, 0.19 mmol)의 교반 용액에, 메틸 마그네슘 브로마이드 (0.4 mL, 1.35 mmol, 디에틸 에테르 내 3M)를 0℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 sat. aq. NH4Cl 용액 (30 mL)으로 급냉했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다 (2 x 20 mL). 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 수득된 미정제 잔사를 Prep. HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (9 mg, 9%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.33 (s, 1H), 8.51 (br d, J=8.82 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.58 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (d, J=1.91 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.58 Hz, 2H), 6.94 (d, J=1.91 Hz, 1H), 5.28 - 5.58 (m, 1H), 4.81 (br t, J=8.17 Hz, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.56 Hz, 3H), 1.35 (d, J=6.68 Hz, 3H), 1.28 (s, 6H), 0.74 - 0.95 (m, 3H), 0.11 - 0.51 (m, 8H); LCMS (ES): m/z 519.308 [M+H]+, RT = 2.06 min.; 키랄 HPLC: 칼럼: CHIRALCEL OD-3(4.6*150mm)3um 공-용매: MeOH 내 0.5%의 DEA (15%), 칼럼 온도: 30℃, 흐름: 3 g/min, RT: 2.63 (95%).
실시예 449
N-[(1S)-2-[4-(3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00460
제조예 3, 4 및 5 및 실시예 1의 방법에 따라서 제조예 241의 아닐린을 표제 화합물로 전환시켰다 (23 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.57 (m, 2H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 2H), 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.28 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.97 - 1.52 (m, 6H), 1.30 - 0.93 (m, 5H); LCMS (ES): m/z 436.246 [M+H]+, RT = 1.97 min.
실시예 450-453
실시예 450-453를 실시예 449의 합성과 유사한 방법에 의해 제조예 241, 243 또는 244의 아미노피라졸로부터 출발하여, 적절한 Boc 보호된 아미노산 및 적절한 피라졸 산을 사용하여 합성했다.
Figure pct00461
실시예 454
Tert-부틸 N-[(1S)-1-[(2-클로로페닐)메틸]-2-[4-[4-(하이드록시메틸)트리아졸-1-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트
Figure pct00462
DMSO (0.5 mL) 내 제조예 246의 아지드 (20 mg, 0.048 mmol), 프로파르길 알콜 (13 mg, 0.24 mmol) 및 CuI (2 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 95℃에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 실리카 겔 (용리제: 에틸 아세테이트)을 통해 여과하고 이후 prep. 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (15 mg, 66%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 3H), 5.31 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 14.1, 6.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.1, 8.9 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H); LCMS (ES): m/z 472.173 [M+H]+, RT = 2.24 min.
실시예 455 및 456
실시예 455 및 456를 실시예 454의 방법에 따라서 제조예 246의 아지드로부터 출발하여 및 적절한 알킨를 사용하여 합성했다.
Figure pct00463
실시예 457
Tert-부틸 N-[(1S)-1-[(2-클로로페닐)메틸]-2-[4-[5-(2-하이드록시에틸)트리아졸-1-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트
Figure pct00464
DMF (0.5 mL) 내 제조예 246의 아지드 (20 mg, 0.048 mmol), 부트-3-인-1-올 (17 mg, 0.24 mmol) 및 클로로루테늄;(1Z,5Z)-사이클로옥타-1,5-디엔;1,2,3,4,5-펜타메틸사이클로펜탄 (8 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 95℃에서 3 시간 동안 가열했다. 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고 (용리제: 에틸 아세테이트) 이후 prep. 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (9 mg, 39%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 4.83 (s, 1H), 4.55 - 4.38 (m, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 14.2, 6.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.2, 8.8 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H); LCMS (ES): m/z 485.183 [M+H]+, RT = 2.23 min.
실시예 458
Tert-부틸 N-[(1S)-1-[(2-클로로페닐)메틸]-2-[4-(5-이소펜틸트리아졸-1-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트
Figure pct00465
표제 화합물 (7 mg, 28%)를 제조예 246의 아지드 및 5-메틸헥스-1-인로부터 실시예 457의 방법에 따라서 제조했다. LCMS (ES): m/z 512.243 [M+H]+, RT = 2.66 min.
실시예 459
(2S)-2-사이클로헥실-N-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-2-[[3-하이드록시프로필(메틸)카바모일]아미노]아세트아미드
Figure pct00466
제조예 221의 화합물을 실시예 1의 방법에 따라서 처리하여 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (10.9 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.2 (br s, 1H), 10.01 (br s, 1H), 7.65-7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20-7.18 (d, J=8 Hz, 2H), 6.08-6.06 (d, J=8 Hz, 1H), 4.61-4.59 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.13-4.09 (t, J=8.4 Hz 1H), 3.42-3.40 (t, J=4 Hz 2H), 3.38-3.27 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.82-158 (m, 9H),1.23-0.99 (m, 4H); LCMS (ES): m/z 442.281 [M+H]+, RT = 2.05 min.
실시예 460-478
실시예 460-478를 제조예 220 및 221 및 실시예 459의 방법에 따라서 제조예 4의 화합물로부터 출발하여 적절한 아민을 사용하여 합성했다.
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
Figure pct00470
Figure pct00471
실시예 479
4-하이드록시부틸 N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트
Figure pct00472
제조예 377의 화합물 (50 mg)를 DCM (0.5 mL) 내에 용해시켰다. TFA (0.2 mL)를 0℃에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 얻었다. 이를 냉수 (10 mL)로 희석하고 포화 aq. 소듐 수소 카르보네이트 용액으로 pH를 중성으로 조정했다. 이 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출했다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하고 잔사를 얻었다. 이 잔사를 THF 및 물 (2 mL, 1:1)의 혼합물 내에 용해시키고 리튬 하이드록사이드 1수화물 (6 mg, 0.143 mmol)를 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하고 이후 진공에서 농축하고 잔사를 얻었다. 이를 냉수 (10 mL)로 희석하고 포화 aq. 시트르산 용액으로 pH를 4로 조정했다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출하고 유기 층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하고 잔사를 얻었다. 이 잔사를 prep. HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (9 mg, 3 단계에 걸쳐 18%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.2 (br s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 3H), 4.42 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.99 - 4.95 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.61 - 1.59 (m, 2H), 1.48 - 1.45 (m, 2H), 0.9 (m, 1H), 0.85 (m, 1H), 0.6 (m, 1H), 0.5- 0.1 (m, 8H); LCMS (ES): m/z 455.265 [M+H]+, RT = 2.05 min. 키랄 HPLC: 칼럼: (R,R)WHELK-01 (4.6*150mm)3.5um 공-용매: 0.5%의 메탄올 내 DEA (40%), 칼럼 온도: 30℃, 흐름: 3 g/min, RT: 1.28 (99 %).
실시예 480 및 481
실시예 480 및 481를 실시예 479와 동일 방법으로 제조예 59의 화합물로부터 출발하여 적절한 알콜을 사용하여 합성했다.
Figure pct00473
실시예 134
디소듐 [4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[(2-이소프로필피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 포스페이트
Figure pct00474
무수 DCM (10 mL) 내 제조예 57의 화합물(2.05 g, 2.94 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 5℃에서 아르곤 하에서 부가했다. 용액을 5℃에서 20 분 동안 및 이후 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 톨루엔 (20 mL)를 혼합물에 부가하고, 이를 이후 진공에서 농축했다. 얻어진 검을 물 (5 x 80 mL)로 pH 3까지 분쇄했다. 물 (20 mL)를 잔사에 부가하고, 이후 1N NaOH (10 mL, 10 mmol)를 부가하고 혼합물을 10 분 동안 흔들고, pH가 > 8가 되게 했다. 수득된 혼합물에 n-부탄올 (50 mL)를 부가하고 혼합물을 진공에서 대략 40 mL까지 농축했다. 추가 n-부탄올 (30 mL)를 부가하고 혼합물을 진공에서 대략 30 mL까지 농축했다. MeCN (30 mL)를 부가하고 얻어진 미세 침전물을 여과했다. 필터 케이크를 MeCN (4 x 20 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (1.38 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, 중수소 옥사이드) δ 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.92 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.77 - 0.58 (m, 3H), 0.45 - 0.22 (m, 4H), 0.20 - 0.09 (m, 3H), 0.04 - -0.05 (m, 1H); LCMS (방법 1) (ES): m/z 585.3 [M+H]+, RT = 2.05 min.
실시예 135
[4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[(2-이소프로필피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 2수소 포스페이트
Figure pct00475
무수 DCM (10 mL) 내 제조예 57의 화합물 (620 mg, 0.89 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 5℃에서 아르곤 하에서 부가했다. 용액을 5℃에서 아르곤 하에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 진공에서 농축하고 잔사를 pH > 8까지 1N NaOH (3 mL)로 염기화했다. 수득된 혼합물에 20 mL의 MeCN를 부가했다. 침전물을 여과하고, 잔사를 MeCN (2 x 10 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜, 미정제 생성물을 디소듐 염으로서 얻었다. 여액을 진공에서 농축하고 덜 순수한 미정제 생성물을 얻었다. 모든 물질의 역상 HPLC (염기성 방법)에 의한 정제에 의해 표제 화합물을 동결 후 백색 고체로서 얻었다 (277 mg, 50%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 (br, 2H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 5.43 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 - 0.75 (m, 3H), 0.51 - 0.12 (m, 8H); LCMS (방법 1) (ES): m/z 585.3 [M+H]+, RT = 2.05 min.
실시예 136
디소듐 [4-[4-[[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2-메틸피라졸-3-카르보닐)아미노]아세틸]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 포스페이트
Figure pct00476
TFA (0.15 mL)를 무수 DCM (1.5 mL) 내 제조예 61의 화합물 (100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 5℃에서 아르곤 하에서 부가했다. 용액을 5℃에서 3 시간 동안 교반하고 이후 진공에서 농축했다. 잔사를 1N NaOH (0.5 mL)로 염기화하여 pH > 8를 얻었다. 수득된 혼합물에 MeCN (4 mL)를 부가하고 얻어진 침전물을 여과했다. 필터 케이크를 MeCN (2 x 4 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜, 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (64 mg, 71%). 1H NMR 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 2H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 3H), 5.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.32 - 1.09 (m, 5H); LCMS (방법 4) (ES): m/z 545.2 [M+H]+, RT = 0.44 min.
실시예 137
[3,5-디메틸-4-[4-[[(2S)-2-[(2-메틸피라졸-3-카르보닐)아미노]-3,3-디페닐-프로파노일]아미노]페닐]피라졸-1-일]메틸 2수소 포스페이트
Figure pct00477
TFA (1 mL)를 DCM (1 mL) 내 제조예 62의 화합물 (30 mg, 0.041 mmol)의 용액에 부가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 방치했다. 혼합물을 진공에서 농축하고, DMSO (1 mL)를 몇 방울의 수성 NH3와 함께 부가했다. MeOH 및 물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 얻어진 뿌연 현탁액에 부가했다. 역상 HPLC에 의한 정제 (염기성 방법)에 의해 표제 화합물을 얻었다 (12 mg, 47%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 9.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 6H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.00 (m, 10H), 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.76 - 5.46 (m, 3H), 4.72 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).; LCMS (방법 1) (ES): m/z 628.2 [M+H]+, RT = 1.99 min.
실시예 482
디소듐 [4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[(2-에틸피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 포스페이트
Figure pct00478
DCM (100 mL) 내 제조예 378의 포스페이트 에스테르 (9.5 g, 14 mmol)의 용액에 5℃에서 메탄설폰산 (7 mL, 10.36 g, 108 mmol)를 부가했다. 용액을 5℃에서 30 min 동안 교반하고 이후 헵탄 (300 mL)를 부가하여 오일의 침전을 유발시켰다. 상청액을 따라내어 제거하고 물 (150 mL)를 잔사에 부가하여 미정제 생성물의 침전을 유발시켰다. 혼합물을 여과하고 잔사를 물 (5 x 50 mL)로 세척했다. 백색 고체를 물 (120 mL) 내에 현탁하고 1M NaOH를 한방울씩 교반시킨 현탁액에 부가하여 pH 7-8를 얻었다. n-부탄올 (100 mL)를 부가하여 두 개의 상 혼합물을 얻었고 추가 1M NaOH를 용액에 부가하여 pH를 7-8로 유지시켰다. 사용된 1M NaOH 총량은 30 mL (30 mmol)였다. 두 개의 상을 분리하고 유기 상을 물로 한 번 추출했다. 조합시킨 수성 상에 n-부탄올 (100 mL)를 부가했다. 혼합물을 진공에서 부피의 1/2 까지 농축했다. 잔사에 MeCN (700 mL)를 부가하고 얻어진 현탁액을 실온에서 30 min 동안 교반하고 이후 여과했다. 필터 케이크를 MeCN (3 x 75 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (6.3 g, 74%). 1H NMR (400 MHz, 중수소 옥사이드) δ 7.43 - 7.33 (m, 4H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.81 - 0.54 (m, 3H), 0.48 - 0.22 (m, 4H), 0.22 - 0.08 (m, 3H), 0.07 - -0.07 (m, 1H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 571.4 [M+H]+, RT = 0.54 min.
실시예 483
디소듐 [4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[[2-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르보닐]아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 포스페이트
Figure pct00479
DCM (42 mL) 내 제조예 379의 포스페이트 에스테르 (3.50 g, 4.17 mmol)의 용액에 5℃에서. 메탄설폰산 (4.01 mg, 2.71 mL, 41.7 mmol)를 부가했다. 용액을 5℃에서 20 min 동안 교반하고 이후 헵탄 (140 mL)를 부가하여 오일의 침전을 유발시켰다. 상청액을 따라내어 제거하고 물 (70 mL)를 잔사에 부가하여 미정제 생성물의 침전을 유발시켰다. 혼합물을 여과하고 잔사를 물 (35 mL x 5)로 세척했다. 백색 고체를 물 (20.9 mL) 내에 현탁하고 4M NaOH (2.61 mL, 10.4 mmol)를 한방울씩 교반시킨 현탁액에 부가하여 pH 11를 얻었다. n-부탄올 (15 mL)를에 부가하여 약간 뿌연 두 개의 상 혼합물을 얻었고 이를 실온에서 5 시간 동안 교반했다. pH는 시간 경과에 따라 천천히 떨어졌고 부가적 4M NaOH를 용액에 부가하여 pH를 11에서 유지시켰다. 혼합물을 진공에서 최초 부피의 2/3까지 농축했다 (물 배쓰 온도: 30℃, 압력: 8-10 mbar). 두 개의 상 혼합물에 MeCN (200 mL)를 천천히 부가하고 얻어진 현탁액을 여과 전에 실온에서 30 min 동안 교반했다. 필터 케이크를 MeCN (3 x 20 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜, 표제 화합물을 3 mol% 소듐 메실레이트 및 20 mol% 소듐 아세테이트를 함유하는 백색 고체로서 얻었다 (2.42 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, 중수소 옥사이드) δ 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.03 - 4.84 (m, 1H), 4.64 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.53 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79 - 0.57 (m, 3H), 0.48 - 0.21 (m, 4H), 0.21 - 0.05 (m, 3H), 0.05 - -0.08 (m, 1H); LCMS (방법 3) (ES): m/z 219.2 [M-H], RT = 0.49 min.
실시예 484
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[1-(하이드록시메틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드
Figure pct00480
Sat. aq. 포름알데히드 (605, μL, 7.90 mmol)를 EtOH (7 mL) 내 실시예 32의 화합물 (1.25 g, 2.63 mmol)에 아르곤 하에서 부가하고 혼합물을 55℃에서 18 시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온까지 냉각하도록 방치 후 휘발물을 진공에서 제거했다. 물질을 진공 오븐 내에서 30℃에서 18 시간 동안 건조시키고 흔적량의 실시예 32의 화합물을 함유하는 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (1.29 g, 97%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.42 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.82 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 - 0.86 (m, 1H), 0.86 - 0.72 (m, 2H), 0.52 - 0.43 (m, 1H), 0.43 - 0.11 (m, 7H).
실시예 485
[4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[(2-이소프로필피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노일]-아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 (2S)-2-아미노-3-메틸-부타노에이트
Figure pct00481
디옥산 내 4M HCl (1 mL, 4 mmol)를 제조예 380의 화합물(50 mg, 0.071 mmol)에 부가하고 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반했다. CH3CN (5 mL)를 부가하고 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔사를 산성 prep. HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다 (29 mg, 67%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 2H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 2H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.42 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.91 - 4.71 (m, 1H), 3.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.91 - 1.72 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 - 0.70 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.53 - 0.43 (m, 1H), 0.42 - 0.10 (m, 7H).;LCMS (방법 3) (ES): m/z 604.6 [M+H]+, RT = 0.78 min.
실시예 138: 성인 인간 상피 각질 세포 (HEKa)에서 IL-8 방출 분석
케라티노사이트를 하이드로코르티손 없이 인간 각질 세포 성장 보충제 (HKGS)를 포함하는 Epilife 배지 (Thermo Fisher)에서 384 웰 ViewPlates (Perkin Elmer)에 3500 개 세포/웰로 파종하고 37 ° C, 5 % CO2의 습한 인큐베이터에서 밤새 배양했다. 다음날 성장 배지를 제거하고 25 μl 신선한 Epilife 배지를 첨가했다. 전자 장치를 쓰지 않는 피펫팅을 사용하여 100 % DMSO의 75 nL 테스트 화합물을 테스트 화합물용으로 보존된 각 웰에 첨가했다. 나머지 웰은 비히클 대조군과 같은 양의 DMSO만을 받거나 DMSO 내 테르페나딘을 세포 독성 화합물에 대한 양성 대조군으로 받았다. 그 후, 또 다른 25 μL Epilife 배지를 각 웰에 첨가했다. 마지막으로, 테스트 화합물을 포함하는 웰 및 최대 자극을 생성하기 위해 준비된 웰은 Epilife 배지에서 25 μL의 9 ng/mL 재조합 인간 배아 신장 세포 (HEK) 유래 인간 IL-17AA + 30 ng/mL 인간 TNF- 알파를 받았다. IL-17 효과의 100 % 억제를 정의하기 위해 준비된 웰은 Epilife 배지에서 25 μL의 30 ng/mL 인간 TNF- 알파만을 받았다. 최종 농도는 각각 3 ng/mL HEK- 인간 IL-17AA + 10 ng/mL 인간 TNF알파 (최대 자극) 및 10 ng/mL 인간 TNF알파 단독 (100 % 억제, Emax)이었다. 세포는 인큐베이터에서 68-72 시간 동안 인큐베이션되었다. 세포에서 방출된 IL-8은 상업적인 균질 시간 분해 형광 (HTRF) 분석 (CisBio)을 사용하여 측정되었다. 2 μL 세포 배양 상청액을 384-웰 Proxiplate로 옮겼다. 5 μL HTRF 시약을 첨가하고 플레이트를 실온에서 3-22 시간 동안 암실에서 밀봉 배양했다. 시간 분해 형광은 320 nm에서 여기와 함께 665 대 620 nm에서 판독되었으며 IL-8 수준은 대조군의 백분율로 계산되었다. 분비되는 IL-8 양의 감소는 IL-17 신호 전달 감소를 나타낸다. 농도 응답 곡선은 4 개 매개 변수 로지스틱 방정식을 사용하여 피팅했다. 상대 IC50 및 Emax는 허용 가능한 핏 (r2> 0.9)를 보여주는 곡선에서 보고되었다. 세포 독성은 7 μL PrestoBlue (Thermo Fisher)를 첨가하고 실온에서 2.5 ~ 3 시간 동안 배양한 후 615nm (535nm에서 여기)에서 형광을 측정하여 세포-함유 Viewplate에서 측정되었다. 형광은 대사 활성의 양에 정비례했다. 형광 신호의 감소는 세포 독성을 나타냈다.
본 발명의 화합물은 인간 상피 각질 세포에서 IL-8 방출 분석에서 시험되었다. 결과는 표 1에 요약되어 있다.
X의 상대 EC50을 갖는 화합물; 여기서 X <100 nM;은 *로 표시된다
X의 상대 EC50을 갖는 화합물; 여기서 100 nM < X < 1000 nM;은 **로 표시된다
X의 상대 EC50을 갖는 화합물; 여기서 1000 nM < X;은 ***로 표시된다
실시예 번호 Rel EC50 IL-8 방출 분석
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실시예 139. 개에서 화합물의 생체 내 투여
실시예 32 및 135의 개 약동학 (PK)을 수컷 비글에서 연구했다. 투여 당일, 동물을 밤새 단식시켰다. 개들은 즉시 투여와 관련된 경우를 제외하고는 식수에 자유롭게 접근할 수 있었고, 투여 후 4 시간 이후부터 식사를할 수 있었다. 투약 전 아침에 개들의 체중을 쟀고 개별 용량 부피는 체중 kg 당 기준으로 조정되었다.
경구 투여. 개에게 경구 위관 영양법으로 PO를 투여했다. 시험 화합물은 1 % 메틸 셀룰로오스 용액 (2.5 mL/kg)에 현탁액으로 투여되었다. 그런 다음 위 튜브를 모든 테스트 제형이 위에 들어가도록 투여 후 적어도 15mL의 물로 씻어냈다.
정맥 투여. 개에게 대정맥 내 상주 카테터를 통해 i.v. 투여했다. 투여 부피는 HPB (히드록시프로필 베타 시클로덱스트린)/PEG-4 (폴리에틸렌 글리콜 -4)/물 (20:20:60) 중 실시예 32 (0.3mg/mL) 용액 1mL/kg이었다. 복용량은 약 1 분에 걸쳐 짧은 수동 주입으로 제공되었다.
연구 샘플. 혈액은 PO 투여 시작 후 경정맥으로부터 2, 5, 15 및 30 분, 1, 2, 4, 6, 8 및 24 시간 (iv) 및 5, 15 및 30 분, 1, 2, 4, 6, 8, 24 및 48 시간에 채취되었고, 즉시 EDTA 함유 튜브로 옮겼다. 정확히 50 μL의 혈액을 100 μL 증류수가 들어있는 사전 라벨링된 튜브에 즉시 피펫팅하고, 완전한 혼합/용혈을 보장하기 위해 부드럽게 뒤집고 드라이 아이스에서 냉동했다. 모든 혈액 샘플은 분석 전에 -20℃ 이하에서 보관되었다. 화합물은 LC-MS/MS를 사용하여 혈액에서 정량화되었다.
비-구획 분석 및 Phoenix WinNonLin 6.4 (Certara, Princeton, New Jersey)를 사용하여 표준 PK 매개 변수를 계산했다.
실시예 140. 마우스에서 화합물의 생체 내 투여
실시예 32 및 135의 마우스 약동학을 암컷 Balb/C 마우스에서 연구했다. 동물은 연구 전에 단식하지 않았으며 연구 기간 동안 물과 인증된 설치류 사료를 자유롭게 섭취할 수 있었다. 연구 당일에 마우스의 체중을 측정하고 개별 용량 부피를 체중 kg 당 기준으로 조정 했다.
경구 투여. 마우스에게 경구 위관 영양법을 투여했다. 실시예 135는 1 % 메틸 셀룰로오스 용액 (10 mL/kg)에 현탁액으로 투여되었다. 실시예 32는 Betadex 설포부틸 에테르 나트륨/PVP (폴리비닐 피롤리돈) /0.1% 시트레이트 완충액 pH 3 (20:5:75) (10 mL/kg)을 함유하는 제형에 현탁액으로 투여되었다.
정맥 투여. 마우스에게 i.v. 꼬리 정맥을 통해 투여했다. 투여 부피는 DMSO/에탄올/물/프로필렌 글리콜 (PG) (2:8:50:40) 중 2 mL/kg의 실시예 32 용액 (0.2 mg/mL)이었다.
연구 샘플. 혈액은 각 동물의 복재 정맥에서 K2EDTA로 코팅된 모세관으로 수집되었다 (시간당 정확히 20 μL). 모세관은 내부 표준을 사용하여 100 μL MilliQ 물로 추출되었다. 혈액 샘플은 분석 전까지 -20 ° C에서 보관되었다. 화합물은 LC-MS/MS를 사용하여 혈액에서 정량화되었다.
Phoenix WinNonLin 6.4 (Certara, Princeton, New Jersey) 내 비-구획 분석을 사용하여 표준 PK 매개 변수를 계산했다.
생체 이용률 (F)은 아래 방정식을 사용하여 계산되었으며, 여기서 AUC는 구강 및 i.v. 투여 경로에 대한 곡선 하 면적이고 D는 i.v. 또는 경구로 투여된 투여량이다.
F = 100 x (AUCpo x Div)/(AUCiv x Dpo)
표 1의 데이터는 실시예 32 자체를 투여하는 것과 비교하여, 실시예 135인 전구 약물을 투여할 때 실시예 32의 생체 이용률이 상당히 더 높다는 것을 보여준다.
Figure pct00482
표 1 - 마우스 및 개에서 실시예 32 및 135의 생체 이용률
* i.v. 투여된 실시예 32의 몰 투여량에 기초하여 계산
다음은 본발명의 추가 구체예이다:
구체예 1. 식 (I)에 따른 화합물
Figure pct00483
여기서
R1는 5-또는 6-원 헤테로아릴, 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 페닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C7) 사이클로알콕시, (C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C4)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, 4-6-원 헤테로사이클로알킬 및 -NRcRd로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 5-또는 6-원 헤테로아릴, 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 페닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C7) 사이클로알콕시, (C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C4)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬 및 4-6-원 헤테로사이클로알킬은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, 할로겐, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C7) 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 4-6-원 헤테로사이클로알킬을 나타내고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C7) 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 4-6-원 헤테로사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, -SO2-(C1-C4)알킬 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 5-또는 6-원 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 링 구성원으로서 -CO-을 임의로 함유할 수 있고 여기서 상기 5 원 헤테로아릴이 링 원자로서 질소를 함유할 때 상기 질소는 R8로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Rb는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-CO-O-(CH2)n- 또는 (C3-C7) 사이클로알킬을 나타내고, 여기서 n은 1-4이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C7) 사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또는 Rc 및 Rd는 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 할로겐, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R8는 -L-PO(OH)2 및
-CHRgO-(CO-A-NRh)m-CO-A-NRhRi,로 이루어진 그룹으로부터 선택되고
L는 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
m은 0 또는 1이고;
여기서 각각의 -CO-A-NRh-는 독립적으로 아미노산 잔기를 나타내고 여기서 아미노산 잔기는 D 또는 L-형태 또는 D 및 L 형태의 혼합물인 천연 아미노산로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노산 잔기는 α-아미노 기 상에서 치환기 Rh로 치환될 수 있고;
Rg, Rh, 및 Ri는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3는 수소, 중수소, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 수소, 중수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는 -CHR6R7, (C3-C10) 사이클로알킬 및 G로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C3-C10) 사이클로알킬 및 G는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
G는 다음을 나타내고
Figure pct00484
,
Figure pct00485
또는
Figure pct00486
R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소, 페닐, (C1-C6)알킬, 또는 (C3-C7) 사이클로알킬을 나타내고, 여기서 상기 페닐, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7) 사이클로알킬은 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 단 R6 및 R7 중 적어도 하나는 수소와 상이함;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물.
구체예 2. 상기 구체예 1에 있어서 다음인 화합물:
여기서
R1는 5-또는 6-원 헤테로아릴, 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 페닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C7) 사이클로알콕시, (C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C4)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, 4-6-원 헤테로사이클로알킬 및 -NRcRd로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 5-또는 6-원 헤테로아릴, 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 페닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C7) 사이클로알콕시, (C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C4)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬 및 4-6-원 헤테로사이클로알킬은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra는 중수소, 할로겐, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, (C1-C4)알콕시 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 5-또는 6-원 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고 여기서 상기 5 원 헤테로아릴이 링 원자로서 질소를 함유할 때 상기 질소는 R8로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Rb는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C7) 사이클로알킬을 나타내고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C7) 사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, -NRcRd 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8는 -L-PO(OH)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
L는 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Rg는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3는 수소, 중수소, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R4는 수소, 중수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는 -CHR6R7, (C3-C10) 사이클로알킬 및 G로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 (C3-C10) 사이클로알킬 및 G는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
G는 다음을 나타내고
Figure pct00487
,
Figure pct00488
또는
Figure pct00489
R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소, 페닐, (C1-C4)알킬, 또는 (C3-C7) 사이클로알킬을 나타내고, 여기서 상기 페닐, (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7) 사이클로알킬은 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 단 R6 및 R7 중 적어도 하나는 수소와 상이함;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물.
구체예 3. 구체예 1 또는 구체예 2에 있어서 일반식 (Ia)인 화합물,
Figure pct00490
여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 구체예 1 또는 2에서 나타낸 바와 같음, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
구체예 4. 구체예 1 또는 구체예 2에 있어서 일반식 (Ib)인 화합물,
Figure pct00491
여기서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 구체예 1에서 나타낸 바와 같음, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
구체예 5. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서 R1는 5-원 헤테로아릴, 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴, (C3-C7) 사이클로알킬, 4-6-원 헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고 여기서 상기 5-원 헤테로아릴, 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴, (C3-C7) 사이클로알킬, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 6. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서 R1는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 7. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R1는 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴로부터 선택되는 화합물.
구체예 8. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R1는 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 9. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R1는 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 벤조푸라닐 및 벤조티오페닐로부터 선택되는 화합물.
구체예 10. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R1는 (C3-C7) 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C3-C7) 사이클로알킬은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 11. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R1는 사이클로프로필로부터 선택되는 화합물.
구체예 12. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R1는 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 13. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R1는 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸, 에틸 및 프로필은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 14. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R1는 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고, 여기서 상기 (C1-C6)알콕시는 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 15. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R1는 tert-부틸옥시인 화합물.
구체예 16. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, Ra는 메틸, 에틸 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, -N(CH3)2 또는 페닐을 나타내고,
여기서 상기 메틸, 에틸 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, -N(CH3)2 또는 페닐,
는 플루오로, 클로로 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 17. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 18. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 19. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R2는 5-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 R8로부터 선택된 치환기로 치환된 질소 링 원자를 함유하고 여기서 상기 5-원 헤테로아릴의 다른 링 원자는 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 20. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서 R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 R8로부터 선택된 치환기로 치환된 질소 링 원자를 함유하고 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴의 다른 링 원자는 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 21. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서 R8은 -L-PO(OH)2 및
-CHRgO-(CO-A-NRh)m-CO-A-NRhRi로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
L는 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
m은 0 또는 1이고;
여기서 각각의 -CO-A-NRh-는 독립적으로 아미노산 잔기를 나타내고 여기서 아미노산 잔기는 D 또는 L-형태 또는 D 및 L 형태의 혼합물인 천연 아미노산로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노산 잔기는 α-아미노 기 상에서 치환기 Rh로 치환될 수 있고;
Rg, Rh, 및 Ri는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
구체예 22. 구체예 21에 있어서 -CO-A-NRh-는 다음으로부터 선택되는 아미노산 잔기를 나타내는 화합물:
-CO-CH2-NRh-,
-CO-CH(CH3)-NRh-,
-CO-CH(CH2OH)-NRh-,
-CO-CH(CH2SH)-NRh-,
-CO-CH(CH(CH3)(OH))-NRh-,
-CO-CH(CH(CH3)2)-NRh-,
-CO-CH(CH2CH(CH3)2)-NRh-,
-CO-CH(CH(CH3)(CH2CH3))-NRh-,
-CO-CH(CH2CH2-S-CH3)-NRh-,
-CO-CH(CH2-페닐)-NRh-,
-CO-CH(CH2(4-하이드록시페닐)-NRh-,
-CO-CH(CH2-COOH)-NRh-,
-CO-CH(CH2-CH2-COOH)-NRh-,
-CO-CH(CH2-CH2-CONH2)-NRh-,
-CO-CH(CH2-CONH2)-NRh-,
-CO-CH((CH2)4 -NH2)-NRh-,
-CO-CH((CH2)-NH-C(NH)(NH2))-NRh-,
-CO-CH-(CH2 -(4-이미다졸릴))-NRh- 및
-CO-CH-(CH2 -(3-인돌릴))-NRh.
구체예 23. 구체예 21에 있어서 R8는 -CH2O-CO-CH(CH(CH3)2)-NH2인 화합물.
구체예 24. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서 R8는 -L-PO(OH)2인 화합물.
구체예 25. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서 R8는 -CH2-PO(OH)2인 화합물.
구체예 26. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R5는 -CHR6R7로부터 선택되는 화합물.
구체예 27. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R5는 -CHR6R7로부터 선택되고 여기서 R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소, 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸 또는 에틸을 나타내고, 여기서 상기, 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸 또는 에틸은 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 단 R6 및 R7 중 적어도 하나는 수소와 상이한 화합물.
구체예 28. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R5는 (C3-C10) 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C3-C10) 사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 29. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R5는 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 아다만틸, 스피로[2.3]헥사닐, 바이사이클로[3,1,0]헥사닐, 바이사이클로[4,1,0]헵타닐 및 바이사이클로[2,2,2]옥타닐또는 스피로[2.5]옥타닐로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 아다만틸, 스피로[2.3]헥사닐, 바이사이클로[3,1,0]헥사닐, 바이사이클로[4,1,0]헵타닐 및 바이사이클로[2,2,2]옥타닐 또는 스피로[2.5]옥타닐은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 30. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R5는 G로부터 선택되고, 여기서 상기 G는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고 여기서 G는 다음을 나타내는 화합물
Figure pct00492
,
Figure pct00493
또는
Figure pct00494
구체예 31. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R5는 G로부터 선택되고, 여기서 G는 다음을 나타내는 화합물
Figure pct00495
,
Figure pct00496
,
Figure pct00497
또는
Figure pct00498
여기서 상기 G는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨.
구체예 32. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R5는 G로부터 선택되고, 여기서 G는 다음을 나타내는 화합물
Figure pct00499
,
Figure pct00500
,
Figure pct00501
,
Figure pct00502
,
Figure pct00503
,
Figure pct00504
또는
Figure pct00505
여기서 상기 G는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨.
구체예 33. 상기 구체예 1-4 중 어느 하나에 있어서, R5는 -CHR6R7로부터 선택되고 여기서 R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소, 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸 또는 에틸을 나타내고, 여기서 상기, 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸 또는 에틸은 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 단 R6 및 R7 중 적어도 하나는 수소와 상이하고;
R1은 피라졸릴이고, 여기서 상기 피라졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
그리고 여기서 R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 34. 상기 구체예 1-4 중 어느 하나에 있어서,
R5는 -CHR6R7로부터 선택되고 여기서 R6 및 R7는 각각 독립적으로 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 나타내고;
R1은 피라졸릴이고, 여기서 상기 피라졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
그리고 여기서 R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 35. 상기 구체예 1-4 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R5는 -CHR6R7로부터 선택되고 여기서 R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고, 여기서 상기 메틸 또는 에틸은 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 단 R6 및 R7 중 적어도 하나는 수소와 상이함;
R1은 피라졸릴이고, 여기서 상기 피라졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
그리고 여기서 R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 36.상기 구체예 1-4 중 어느 하나에 있어서,
여기서
R5는 (C3-C10) 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C3-C10) 사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 피라졸릴이고, 여기서 상기 피라졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
그리고 여기서 R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 37. 상기 구체예 1-4 중 어느 하나에 있어서,
R5는 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 아다만틸, 스피로[2.3]헥사닐, 바이사이클로[3,1,0]헥사닐, 바이사이클로[4,1,0]헵타닐 및 바이사이클로[2,2,2]옥타닐 또는 스피로[2.5]옥타닐로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 아다만틸, 스피로[2.3]헥사닐, 바이사이클로[3,1,0]헥사닐, 바이사이클로[4,1,0]헵타닐 및 바이사이클로[2,2,2]옥타닐 또는 스피로[2.5]옥타닐은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 피라졸릴이고, 여기서 상기 피라졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
그리고 여기서 R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 38. 상기 구체예 1-4 중 어느 하나에 있어서,
R5는 G로부터 선택되고, 여기서 상기 G는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고 여기서 G는 다음을 나타내고
Figure pct00506
,
Figure pct00507
또는
Figure pct00508
여기서 상기 G는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 피라졸릴이고, 여기서 상기 피라졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
그리고 여기서 R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 39.상기 구체예 1-4 중 어느 하나에 있어서,
여기서 R5는 G로부터 선택되고, 여기서 G는 다음을 나타내고
Figure pct00509
,
Figure pct00510
,
Figure pct00511
,
Figure pct00512
,
Figure pct00513
,
Figure pct00514
또는
Figure pct00515
여기서 상기 G는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 피라졸릴이고, 여기서 상기 피라졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
그리고 여기서 R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 40. 상기 구체예 33-39 중 어느 하나에 있어서, R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 41. 상기 구체예 33-39 중 어느 하나에 있어서, R2는 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일은 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 42. 상기 구체예 33-39 중 어느 하나에 있어서, R2은 피라졸-4-일이고, 여기서 상기 피라졸-4-일은 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 43. 상기 구체예 33-42 중 어느 하나에 있어서, Ra는 메틸, 에틸 프로필 및 이소프로필을 나타내고, 여기서 상기 메틸, 에틸 프로필 및 이소프로필은 플루오로, 클로로, 시아노, 메톡시, 하이드록시 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 44. 상기 구체예 1에 있어서, 화합물은 다음으로부터 선택되는 화합물:
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헵틸-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1R)-6-브로모인단-1-일]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1S)-6-브로모인단-1-일]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1S)-7-브로모테트랄린-1-일]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1S)-3,3-디플루오로사이클로헵틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
2-tert-부틸-N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[디(사이클로부틸)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-3,3,3-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)프로필]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(사이클로헥실메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(사이클로헥실메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(사이클로헥실메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1S)-3,3-디플루오로사이클로헥실]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-1-스피로[2.5]옥탄-6-일-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-1-스피로[2.5]옥탄-6-일-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1S)-3,3-디플루오로사이클로헥실]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1S)-3,3-디플루오로사이클로헥실]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(2-클로로페닐)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(2-클로로페닐)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(4R)-크로만-4-일]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-사이클로프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(디플루오로메틸)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-3-카르복사미드,
N-[1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1R)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(4S)-크로만-4-일]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[1-[디(사이클로부틸)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[디(사이클로부틸)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1R)-1-[디(사이클로부틸)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[1-[디(사이클로부틸)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[디(사이클로부틸)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1R)-1-[디(사이클로부틸)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-1-[(7S)-스피로[2.5]옥탄-7-일]에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-2-메틸-프로필]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드; 2,2,2-트리플루오로아세트산,
N-[(1S,2S)-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-2-메틸-부틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-벤질-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-[(4-하이드록시페닐)메틸]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2-하이드록시에틸)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(4S)-크로만-4-일]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2,3-디메틸-이미다졸-4-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-3-메틸-이미다졸-4-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-3,5-디메틸-이미다졸-4-카르복사미드,
(2S)-2-사이클로헥실-N-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-2-[[2-(4-메틸티아졸-5-일)아세틸]아미노]아세트아미드,
(2S)-2-사이클로헥실-N-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-2-[[2-(2-메틸티아졸-5-일)아세틸]아미노]아세트아미드,
(2S)-2-사이클로헥실-N-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-2-[[2-(2-메틸이미다졸-1-일)아세틸]아미노]아세트아미드,
(2S)-2-사이클로헥실-2-[[2-(4-디메틸아미노페닐)아세틸]아미노]-N-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]아세트아미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2,2-디플루오로-2-페닐-아세트아미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2,2-디플루오로-부탄아미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-1-메틸-사이클로프로판카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-3-메틸-이속사졸-4-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헵틸-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-3-메틸-이속사졸-4-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-3-메틸-트리아졸-4-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-3-페닐-트리아졸-4-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헵틸-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-3-메틸-트리아졸-4-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헵틸-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-3-페닐-트리아졸-4-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-1-플루오로-사이클로프로판카르복사미드,
N-[(1S)-1-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-1-플루오로-사이클로프로판카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복사미드,
3-(4-클로로페닐)-N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]이속사졸-4-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-1-메틸-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]벤조푸란-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]벤조티오펜-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-트리아졸-4-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-[(1R)-인단-1-일]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1R)-6-클로로인단-1-일]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1R)-6-시아노인단-1-일]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-[(1S)-인단-1-일]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1S)-6-시아노인단-1-일]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-1-[(1S)-테트랄린-1-일]에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1S)-7-시아노테트랄린-1-일]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
tert-부틸 N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[1-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-2-[4-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-사이클로펜틸-2-[4-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-사이클로헵틸-2-[4-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-[[4-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)페닐]카바모일]-2-에틸-부틸]카바메이트,
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tert-부틸 N-[(1S)-2-메틸-1-[[4-(3-메틸이미다졸-4-일)페닐]카바모일]프로필]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-사이클로부틸-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-(사이클로헥실메틸)-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
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tert-부틸 N-[(1S)-1-인단-2-일-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(3-하이드록시프로필)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1R)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2,2-디플루오로에틸)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
2-사이클로부틸-N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S,2S)-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-2-메틸-부틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S,2S)-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-2-메틸-부틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1R)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-1-스피로[2.5]옥탄-6-일-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-1-스피로[2.5]옥탄-6-일-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S,2R)-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-2-메틸-부틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
2-사이클로부틸-N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2,2-디플루오로에틸)피라졸-3-카르복사미드,
2-사이클로프로필-N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-2-에틸-부틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-2-에틸-부틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[디(사이클로부틸)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2-하이드록시에틸)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[디(사이클로부틸)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-sec-부틸-피라졸-3-카르복사미드,
2-(사이클로프로필메틸)-N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2-디메틸아미노에틸)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소부틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(3R,5S)-3,5-디메틸사이클로헥실]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
N-[1-사이클로옥틸-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(3-하이드록시부틸)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(3R,5S)-3,5-디메틸사이클로헥실]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(3R,5S)-3,5-디메틸사이클로헥실]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-트리아졸-4-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-3-에틸-트리아졸-4-카르복사미드,
N-[1-사이클로옥틸-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
N-[1-사이클로옥틸-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(1-메틸에틸)피라졸-3-카르복사미드,
N-[1-사이클로옥틸-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[1-사이클로옥틸-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2-메틸설포닐에틸)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-3-사이클로프로필-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-2-메틸-프로필]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-[(1S,2S) 및 (1R, 2R)-2-하이드록시-1-메틸-프로필]피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-사이클로부틸-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]프로필]-2-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[디(사이클로부틸)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(3-하이드록시프로필)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]벤즈아미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2,2-디메틸-프로판아미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]사이클로부탄카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]사이클로펜탄카르복사미드,
2-(1-시아노에틸)-N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
1-(1-시아노에틸)-N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-사이클로부틸-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]프로필]-2-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-2,3,3-트리메틸-부틸]-2-[2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-부틸)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(7S)-6,6-디플루오로스피로[2.5]옥탄-7-일]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(7S)-6,6-디플루오로스피로[2.5]옥탄-7-일]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(7S)-6,6-디플루오로스피로[2.5]옥탄-7-일]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2-하이드록시에틸)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(3-하이드록시부틸)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2,2-디플루오로프로필)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(2-아다만틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2,2-디플루오로-1-메틸-에틸)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-사이클로부틸-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]프로필]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-사이클로부틸-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]프로필]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-사이클로부틸-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]프로필]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-2,4,4-트리메틸-펜틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-2,3-디메틸-부틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-1-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-1-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(2-아다만틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(2-아다만틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(2-아다만틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(3-하이드록시부틸)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-(트랜스-4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2-메톡시에틸)피라졸-3-카르복사미드,
2-(시아노메틸)-N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-(3-하이드록시프로필)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1S)-2,2-디플루오로-5,5-디메틸-사이클로헥실]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(3-하이드록시프로필)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1S)-2,2-디플루오로-5,5-디메틸-사이클로헥실]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1S)-2,2-디플루오로-5,5-디메틸-사이클로헥실]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1S)-2,2-디플루오로-5,5-디메틸-사이클로헥실]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1S)-2,2-디플루오로-5,5-디메틸-사이클로헥실]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(3,3-디플루오로프로필)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-1H-피라졸-5-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2-플루오로-1-메틸-에틸)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-테트라하이드로푸란-3-일-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-사이클로헥실-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]프로필]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-사이클로펜틸-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]프로필]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
2-(1-사이클로프로필에틸)-N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-1-스피로[2.3]헥산-2-일-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(2,2-디메틸사이클로프로필)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(3-하이드록시-1-메틸-프로필)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(2S)-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-2-페닐-부틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(사이클로부틸메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(2,2-디메틸사이클로헥실)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(2,2-디메틸사이클로펜틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(2,2-디메틸사이클로부틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1R,5S)-3-바이사이클로[3.1.0]헥사닐]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(2S)-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-2-페닐-프로필]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(2R)-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-2-페닐-프로필]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(4,4-디메틸사이클로헥실)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(3,3-디메틸사이클로헥실)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-2-에틸-부틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-1-[(7R)-스피로[2.5]옥탄-7-일]에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-2-에틸-부틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-2-이소프로필-3-메틸-부틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-1-(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-노르카란-7-일-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-[(1S)-4-플루오로인단-1-일]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1R)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-[(1S)-4-플루오로인단-1-일]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1S)-4,6-디플루오로인단-1-일]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-1-[(7S)-스피로[2.5]옥탄-7-일]에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-(2-메틸사이클로펜틸)-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-(2-메틸사이클로펜틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(3-바이사이클로[2.2.2]옥타닐)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1S)-5,7-디플루오로테트랄린-1-일]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-[(1S)-5-플루오로테트랄린-1-일]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-사이클로헥실-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]부틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1R)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-[(1S)-6-플루오로테트랄린-1-일]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-[(1S)-6-플루오로테트랄린-1-일]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-[(1S)-7-플루오로테트랄린-1-일]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드; 2,2,2-트리플루오로아세트산,
N-[(1S)-1-[(1R)-7-브로모-5-플루오로-테트랄린-1-일]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드; 2,2,2-트리플루오로아세트산,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-1-스피로[2.5]옥탄-6-일-에틸]-3-이소프로필-이속사졸-4-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-1-스피로[2.5]옥탄-6-일-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[1-(3,3-디메틸사이클로펜틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[1-(3,3-디메틸사이클로펜틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(6-바이사이클로[3.1.0]헥사닐)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드.
N-[(1S)-1-[(3S,5R)-3,5-디메틸사이클로헥실]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥실]에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-3-에틸-트리아졸-4-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[디(사이클로부틸)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-3-에틸-트리아졸-4-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[디(사이클로부틸)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-3-메틸-트리아졸-4-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[디(사이클로부틸)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-트리아졸-4-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[디(사이클로부틸)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-3-메틸-이속사졸-4-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-1-메틸-이미다졸-2-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-3-에틸-이속사졸-4-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-이속사졸-4-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1R)-6-브로모-4-플루오로-인단-1-일]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(4S)-6,8-디플루오로크로만-4-일]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S,2R)-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-2-메틸-부틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-3,3-디메틸-부틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S,2R)-2-사이클로프로필-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]프로필]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S,2S)-2-사이클로프로필-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]프로필]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S,2S)-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-2-메틸-부틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S,2S)-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-2-메틸-부틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-[(4S)-8-플루오로크로만-4-일]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-[(4S)-7-플루오로크로만-4-일]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-[(4S)-6-플루오로크로만-4-일]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-3-에틸-이속사졸-4-카르복사미드.
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-이속사졸-4-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-트리아졸-4-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복사미드,
N-[1-[비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[1-[비스(3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1R)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1R)-1-벤질-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-3-메틸-부틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[1-[사이클로부틸(페닐)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[1-[사이클로프로필(페닐)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
tert-부틸 N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[1-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-[(2-클로로-5-시아노-페닐)메틸]-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-[(1R)-6-브로모인단-1-일]-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-[(1S)-6-브로모인단-1-일]-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[1-[사이클로부틸(페닐)메틸]-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-[사이클로헥실-(사이클로펜틸)메틸]-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-사이클로헵틸-2-[4-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[4-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[1-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2-[4-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[1-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2-[4-(4-사이클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[1-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2-[4-[3-(3-하이드록시프로필)트리아졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[1-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2-[4-(3-메틸트리아졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
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tert-부틸 (S)-(1,1-디사이클로프로필-3-((4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카바메이트,
tert-부틸 (S)-(1,1-디사이클로프로필-3-((4-(4-메틸옥사졸-5-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카바메이트,
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tert-부틸 N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[4-(1-하이드록시사이클로프로필)-2-메틸-피라졸-3-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(4,5-디메틸이미다졸-1-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-옥소-2-[4-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)아닐리노]에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-[(1R)-7-브로모테트랄린-1-일]-2-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
N-[1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[1-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-2-[4-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로펜틸-2-[4-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헵틸-2-[4-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[4-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1R)-6-브로모인단-1-일]-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1S)-6-브로모인단-1-일]-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(2-클로로-5-시아노-페닐)메틸]-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1R)-7-브로모테트랄린-1-일]-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-1-플루오로-사이클로프로판카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-3-페닐-트리아졸-4-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헵틸-2-[4-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헵틸-2-[4-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[4-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-1-플루오로-사이클로프로판카르복사미드,
N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[4-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[1-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2-[4-(4-사이클로프로필-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[1-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2-[4-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-3-메틸-이속사졸-4-카르복사미드,
N-[1-[(5-브로모-2-클로로-페닐)메틸]-2-[4-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(5-메톡시-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(5-에톡시-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(4-메틸옥사졸-5-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)-3-하이드록시-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)-3-하이드록시-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(2,4-디메틸피라졸-3-일)-3-하이드록시-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(2,4-디메틸피라졸-3-일)-3-하이드록시-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(2,4-디메틸피라졸-3-일)-3-하이드록시-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(2,4-디메틸피라졸-3-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[4-(1-하이드록시사이클로프로필)-2-메틸-피라졸-3-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(4,5-디메틸이미다졸-1-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-옥소-2-[4-(2-옥소-1H-이미다졸-3-일)아닐리노]에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1R)-7-브로모테트랄린-1-일]-2-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
2-메틸-N-[(1S)-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-1-[(1R)-테트랄린-1-일]에틸]피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1R)-인단-1-일]-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[(1S)-인단-1-일]-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
2-메틸-N-[(1S)-2-[4-(2-메틸이미다졸-1-일)아닐리노]-2-옥소-1-[(1R)-테트랄린-1-일]에틸]피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(4-이소프로필-1H-이미다졸-5-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2,2-디사이클로프로필-1-[[4-(4-사이클로프로필-1H-이미다졸-5-일)페닐]카바모일]에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2,2-디사이클로프로필-1-[[4-(3-사이클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디이소프로필-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2-하이드록시프로필)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2,2-디사이클로프로필-1-[[4-(3-사이클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]에틸]-2-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2,2-디사이클로프로필-1-[[4-(3-사이클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]에틸]-2-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2,2-디사이클로프로필-1-[[4-(3-사이클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]에틸]-2-프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2,2-디사이클로프로필-1-[[4-(3-사이클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(3-하이드록시프로필)피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-[(1R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[4-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(5-이소프로필-3-메틸-이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2,2-디사이클로프로필-1-[[4-(5-사이클로프로필-3-메틸-이미다졸-4-일)페닐]카바모일]에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(2-메틸-3-피리딜)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3-메틸-4-피리딜)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[5-(하이드록시메틸)-3-메틸-이미다졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[2-(하이드록시메틸)-3-피리딜]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[3-(하이드록시메틸)-5-메틸-이속사졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[5-(하이드록시메틸)-3-메틸-이속사졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-하이드록시-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-하이드록시-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-하이드록시-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-하이드록시-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-하이드록시-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-하이드록시-아닐리노]-2-옥소-에틸]-1-플루오로-사이클로프로판카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-하이드록시-아닐리노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-하이드록시-아닐리노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)-3-하이드록시-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[3-하이드록시-4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[3-하이드록시-4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[3-하이드록시-4-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
사이클로프로필 N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[3-하이드록시-4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
사이클로프로필 N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[4-(3,5-디메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
사이클로프로필 N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-하이드록시-아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
사이클로프로필 N-[(1S)-1-사이클로헵틸-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-하이드록시-아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
사이클로프로필 N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
사이클로프로필 N-[(1S)-1-사이클로헵틸-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
사이클로부틸 N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
벤질 N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
3-피리딜메틸 N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
2-피리딜메틸 N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[5-(하이드록시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
tert-부틸 N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-[5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[4-[5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[4-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[4-[5-(하이드록시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-[5-(하이드록시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-사이클로헵틸-2-[4-[5-(하이드록시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-[5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-[5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-1-플루오로-사이클로프로판카르복사미드,
N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[4-[5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-1-플루오로-사이클로프로판카르복사미드,
N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[4-[5-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[4-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-[5-(하이드록시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헵틸-2-[4-[5-(하이드록시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-벤즈하이드릴-2-[4-[5-(하이드록시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3-메틸-이미다졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-2-[4-(5-아미노-3-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-사이클로헵틸-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-[[4-(3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]-2,2-디(사이클로부틸)에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드 하이드로클로라이드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-[5-메틸-3-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-[3-(디메틸아미노)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
tert-부틸 N-[(1S)-1-[(2-클로로페닐)메틸]-2-[4-[4-(하이드록시메틸)트리아졸-1-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-[(2-클로로페닐)메틸]-2-[4-[4-(2-하이드록시에틸)트리아졸-1-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-[(2-클로로페닐)메틸]-2-[4-[4-(3-하이드록시프로필)트리아졸-1-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-[(2-클로로페닐)메틸]-2-[4-[5-(2-하이드록시에틸)트리아졸-1-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
tert-부틸 N-[(1S)-1-[(2-클로로페닐)메틸]-2-[4-(5-이소펜틸트리아졸-1-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
(2S)-2-사이클로헥실-N-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-2-[[3-하이드록시프로필(메틸)카바모일]아미노]아세트아미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카르복사미드,
(2S)-2-사이클로헥실-2-(디에틸카바모일아미노)-N-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]아세트아미드,
(2S)-2-사이클로헥실-N-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-2-[[2-하이드록시에틸(메틸)카바모일]아미노]아세트아미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피롤리돈-1-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2-하이드록시에틸)피롤리돈-1-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(3-하이드록시프로필)피롤리돈-1-카르복사미드,
(2S)-2-사이클로헥실-N-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-2-[[이소프로필(메틸)카바모일]아미노]아세트아미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]피페리딘-1-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(하이드록시메틸)피롤리돈-1-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피롤리돈-1-카르복사미드,
(2S)-2-사이클로헥실-N-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-2-[[4-하이드록시부틸(메틸)카바모일]아미노]아세트아미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]피롤리돈-1-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]모르폴린-4-카르복사미드,
4-하이드록시부틸 N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
[(1R,4R)-4-하이드록시-1-메틸-펜틸] N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
[(1S,4S)-4-하이드록시-1-메틸-펜틸] N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]카바메이트,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[1-(하이드록시메틸)-3,5-디메틸-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[ 1S)- 1-[사이클로헥실-(사이클로펜틸)메틸]-2-[4-(3-메틸이미다졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)이미다졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-(1,1-비스(3-클로로페닐)-3-((4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드,
N-(1,1-비스(3-플루오로페닐)-3-((4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드 및
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
구체예 45. 상기 구체예 1에 있어서, 상기 화합물은 N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
구체예 46. 상기 구체예 1에 있어서, 상기 화합물은 N-[(1S)-1-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
구체예 47. 상기 구체예 1에 있어서, 상기 화합물은 N-[(1S)-1-[디(사이클로부틸)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
구체예 48. 상기 구체예 1에 있어서, 상기 화합물은 N-[1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
구체예 49. 상기 구체예 1에 있어서, 상기 화합물은 N-[(1S)-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
구체예 50. 상기 구체예 1에 있어서 상기 화합물은 N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
구체예 51. 상기 구체예 1에 있어서 상기 화합물은 N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)피라졸-3-카르복사미드인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
구체예 52. 상기 구체예 1에 있어서 상기 화합물은 N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(3-하이드록시프로필)피라졸-3-카르복사미드인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
구체예 53. 상기 구체예 1에 있어서 상기 화합물은 N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-프로필-피라졸-3-카르복사미드인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
구체예 54. 상기 구체예 1에 있어서 상기 화합물은 N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피라졸-3-카르복사미드인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
구체예 55. 상기 구체예 1에 있어서 상기 화합물은 트랜스 N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
구체예 56. 상기 구체예 1에 있어서 상기 화합물은 트랜스 N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
구체예 57. 상기 구체예 1에 있어서, 상기 화합물은 N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-3-이소프로필-트리아졸-4-카르복사미드인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
구체예 58. 상기 구체예 1에 있어서, 상기 화합물은 N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-[(1S)-인단-1-일]-2-옥소-에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
구체예 59. 상기 구체예 1에 있어서, 상기 화합물은 N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-1-[(1S)-테트랄린-1-일]에틸]-2-메틸-피라졸-3-카르복사미드인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
구체예 60. 상기 구체예 1-4 중 어느 하나에 있어서,
R5는 -CHR6R7로부터 선택되고, 여기서 R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소, 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸 또는 에틸을 나타내고, 여기서 상기, 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸 또는 에틸은 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 단 R6 및 R7 중 적어도 하나는 수소와 상이함;
R1은 피라졸릴이고, 여기서 상기 피라졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
그리고 여기서 R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 R8로부터 선택된 치환기로 치환된 질소 링 원자를 함유하고 여기서 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴의 다른 링 원자는 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 61. 상기 구체예 1-4 중 어느 하나에 있어서,
R5는 -CHR6R7로부터 선택되고 여기서 R6 및 R7는 각각 독립적으로 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 나타내고;
R1은 피라졸릴이고, 여기서 상기 피라졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
그리고 여기서 R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 R8로부터 선택된 치환기로 치환된 질소 링 원자를 함유하고 여기서 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴의 다른 링 원자는 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 62. 상기 구체예 1-4 중 어느 하나에 있어서, 여기서 R5는 -CHR6R7로부터 선택되고, 여기서 R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고, 여기서 상기 메틸 또는 에틸은 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 단 R6 및 R7 중 적어도 하나는 수소와 상이함;
R1은 피라졸릴이고, 여기서 상기 피라졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
그리고 여기서 R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 R8로부터 선택된 치환기로 치환된 질소 링 원자를 함유하고 여기서 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴의 다른 링 원자는 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 63. 상기 구체예 1-4 중 어느 하나에 있어서,
여기서
R5는 (C3-C10) 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 (C3-C10) 사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 피라졸릴이고, 여기서 상기 피라졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
그리고 여기서 R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 R8로부터 선택된 치환기로 치환된 질소 링 원자를 함유하고 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 화합물.
구체예 64. 상기 구체예 1-4 중 어느 하나에 있어서,
R5는 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 아다만틸, 스피로[2.3]헥사닐, 바이사이클로[3,1,0]헥사닐, 바이사이클로[4,1,0]헵타닐 및 바이사이클로[2,2,2]옥타닐 또는 스피로[2.5]옥타닐로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 아다만틸, 스피로[2.3]헥사닐, 바이사이클로[3,1,0]헥사닐, 바이사이클로[4,1,0]헵타닐 및 바이사이클로[2,2,2]옥타닐 또는 스피로[2.5]옥타닐은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 피라졸릴이고, 여기서 상기 피라졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
그리고 여기서 R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 R8로부터 선택된 치환기로 치환된 질소 링 원자를 함유하고 여기서 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴의 다른 링 원자는 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 65. 상기 구체예 1-4 중 어느 하나에 있어서,
R5는 G로부터 선택되고, 여기서 상기 G는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고 여기서 G는 다음을 나타내고
Figure pct00516
,
Figure pct00517
또는
Figure pct00518
여기서 상기 G는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 피라졸릴이고, 여기서 상기 피라졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
그리고 여기서 R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 R8로부터 선택된 치환기로 치환된 질소 링 원자를 함유하고 여기서 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴의 다른 링 원자는 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 66. 상기 구체예 1-4 중 어느 하나에 있어서,
여기서 R5는 G로부터 선택되고, 여기서 G는 다음을 나타내고
Figure pct00519
,
Figure pct00520
,
Figure pct00521
,
Figure pct00522
,
Figure pct00523
,
Figure pct00524
또는
Figure pct00525
여기서 상기 G는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 피라졸릴이고, 여기서 상기 피라졸릴은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
그리고 여기서 R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 R8로부터 선택된 치환기로 치환된 질소 링 원자를 함유하고 여기서 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴의 다른 링 원자는 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 67. 상기 구체예 60-66 중 어느 하나에 있어서, R2는 피라졸릴 또는 이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 R8로부터 선택된 치환기로 치환된 질소 링 원자를 함유하고 여기서 상기 이미다졸릴 또는 피라졸릴의 다른 링 원자는 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 68. 상기 구체예 60-67 중 어느 하나에 있어서, R2는 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일은 R8로부터 선택된 치환기로 치환된 질소 링 원자를 함유하고 여기서 상기 이미다졸-4-일 또는 피라졸-4-일의 다른 링 원자는 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 69. 상기 구체예 60-67 중 어느 하나에 있어서, R2은 피라졸-4-일이고, 여기서 상기 피라졸-4-일은 R8로부터 선택된 치환기로 치환된 질소 링 원자를 함유하고 여기서의 다른 링 원자 상기 피라졸-4-일은 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 70. 상기 제 60-69항 중 어느 하나에 있어서 R8은 -L-PO(OH)2 및
-CHRgO-(CO-A-NRh)m-CO-A-NRhRi로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
L는 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
m은 0 또는 1이고;
여기서 각각의 -CO-A-NRh-는 독립적으로 아미노산 잔기를 나타내고 여기서 아미노산 잔기는 D 또는 L-형태 또는 D 및 L 형태의 혼합물인 천연 아미노산로부터 선택되고, 여기서 상기 아미노산 잔기는 α-아미노 기 상에서 치환기 Rh로 치환될 수 있고;
Rg, Rh, 및 Ri는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택됨.
구체예 71. 구체예 60에 있어서 -CO-A-NRh-는 다음으로부터 선택되는 아미노산 잔기를 나타내는 화합물:
-CO-CH2-NRh-,
-CO-CH(CH3)-NRh-,
-CO-CH(CH2OH)-NRh-,
-CO-CH(CH2SH)-NRh-,
-CO-CH(CH(CH3)(OH))-NRh-,
-CO-CH(CH(CH3)2)-NRh-,
-CO-CH(CH2CH(CH3)2)-NRh-,
-CO-CH(CH(CH3)(CH2CH3))-NRh-,
-CO-CH(CH2CH2-S-CH3)-NRh-,
-CO-CH(CH2-페닐)-NRh-,
-CO-CH(CH2(4-하이드록시페닐)-NRh-,
-CO-CH(CH2-COOH)-NRh-,
-CO-CH(CH2-CH2-COOH)-NRh-,
-CO-CH(CH2-CH2-CONH2)-NRh-,
-CO-CH(CH2-CONH2)-NRh-,
-CO-CH((CH2)4 -NH2)-NRh-,
-CO-CH((CH2)3 -NH-C(NH)(NH2))-NRh-,
-CO-CH-(CH2 -(4-이미다졸릴))-NRh- 및
-CO-CH-(CH2 -(3-인돌릴))-NRh.
구체예 72. 구체예 70에 있어서 R8는 -CH2O-CO-CH(CH(CH3)2)-NH2인 화합물.
구체예 73. 구체예 70에 있어서 R8는 -CH2-PO(OH)2인 화합물.
구체예 74. 상기 구체예 60-73 중 어느 하나에 있어서, Ra는 메틸, 에틸 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, -N(CH3)2 또는 페닐을 나타내고,
여기서 상기 메틸, 에틸 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, -N(CH3)2 또는 페닐
은 플루오로, 클로로, 시아노, 하이드록시, 메톡시 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
구체예 75. 상기 구체예 1에 있어서 다음으로부터 선택되는 화합물:
[4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[(2-이소프로필피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 2수소 포스페이트,
[4-[4-[[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2-메틸피라졸-3-카르보닐)아미노]아세틸]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 2수소 포스페이트,
[3,5-디메틸-4-[4-[[(2S)-2-[(2-메틸피라졸-3-카르보닐)아미노]-3,3-디페닐-프로파노일]아미노]페닐]피라졸-1-일]메틸 2수소 포스페이트,
[4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[(2-에틸피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 2수소 포스페이트 및
[4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[[2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)피라졸-3-카르보닐]아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 2수소 포스페이트
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
구체예 76. 상기 구체예 1에 있어서 상기 화합물은 디소듐 [4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[(2-이소프로필피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 포스페이트인 화합물 또는 이의 수화물 또는 용매화물.
구체예 77. 상기 구체예 1에 있어서 상기 화합물은 [4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[(2-이소프로필피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 2수소 포스페이트인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
구체예 78. 상기 구체예 1에 있어서 상기 화합물은 [4-[4-[[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2-메틸피라졸-3-카르보닐)아미노]아세틸]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 2수소 포스페이트인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
구체예 79. 상기 구체예 1에 있어서 상기 화합물은 [3,5-디메틸-4-[4-[[(2S)-2-[(2-메틸피라졸-3-카르보닐)아미노]-3,3-디페닐-프로파노일]아미노]페닐]피라졸-1-일]메틸 2수소 포스페이트인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
구체예 80. 상기 구체예 1에 있어서 상기 화합물은 [4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[(2-에틸피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 2수소 포스페이트인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
구체예 81. 상기 구체예 1에 있어서 상기 화합물은 [4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[[2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)피라졸-3-카르보닐]아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 2수소 포스페이트인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
구체예 82. 상기 구체예 1에 있어서 상기 화합물은 디소듐 [4-[4-[[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2-메틸피라졸-3-카르보닐)아미노]아세틸]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 2수소 포스페이트인 화합물, 또는 이의 수화물 또는 용매화물.
구체예 83. 상기 구체예 1에 있어서 상기 화합물은 [4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[(2-이소프로필피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 (2S)-2-아미노-3-메틸-부타노에이트인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
구체예 84. 상기 구체예 1에 있어서 상기 화합물은
디소듐 [4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[(2-에틸피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 포스페이트인 화합물, 또는 이의 수화물 또는 용매화물.
구체예 85. 상기 구체예 1에 있어서 상기 화합물은
디소듐 [4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[[2-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르보닐]아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 포스페이트인 화합물, 또는 이의 수화물 또는 용매화물.
구체예 86. 상기 구체예 1에 있어서 상기 화합물은
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
구체예 87. 상기 구체예 1에 있어서 상기 화합물은
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
구체예 88. 상기 구체예 1에 있어서 상기 화합물은
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복사미드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
구체예 89. 상기 구체예 1에 있어서 상기 화합물은
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드 황산 염인 화합물.
구체예 90. 상기 구체예 1에 있어서 상기 화합물은
N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드 나프탈렌-1,5-디설폰산 염인 화합물.

Claims (24)

  1. 식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

    Figure pct00526


    상기 식에서,

    R1은 5-또는 6-원 헤테로아릴, 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 페닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C4)알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, 4-6-원 헤테로사이클로알킬 및 -NRcRd로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 5-또는 6-원 헤테로아릴, 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 페닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬, 페닐-(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 4-6-원 헤테로사이클로알킬은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

    Ra는 중수소, 할로겐, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 4-6-원 헤테로사이클로알킬을 나타내고, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬카르보닐, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 4-6-원 헤테로사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C4)알콕시, -SO2-(C1-C4)알킬 및 -NRcRd로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

    R2는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 5-또는 6-원 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 링 구성원으로서 -CO-을 임의로 함유할 수 있고, 상기 5 원 헤테로아릴이 링 원자로서 질소를 함유할 때 상기 질소는 R8로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

    Rb는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-CO-O-(CH2)n- 또는 (C3-C7)사이클로알킬을 나타내고, n은 1-4이고, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C3-C7)사이클로알킬은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, -NRcRd 및 (C1-C4)알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또는 Rc 및 Rd는 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고, 상기 (C1-C6)알킬, 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 할로겐, 시아노 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

    R8은 -L-PO(OH)2 및
    -CHRgO-(CO-A-NRh)m-CO-A-NRhRi로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

    L는 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

    m은 0 또는 1이고;

    여기서 각각의 -CO-A-NRh-는 독립적으로 아미노산 잔기를 나타내고, 아미노산 잔기는 D 또는 L-형태 또는 D 및 L 형태의 혼합물인 천연 아미노산로부터 선택되고, 상기 아미노산 잔기는 α-아미노 기 상에서 치환기 Rh로 치환될 수 있고;

    Rg, Rh, 및 Ri는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;

    R3은 수소, 중수소, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

    R4는 수소, 중수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

    R5는 -CHR6R7, (C3-C10) 사이클로알킬 및 G로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 (C3-C10) 사이클로알킬 및 G는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

    G는

    Figure pct00527
    ,
    Figure pct00528
    또는
    Figure pct00529
    이고,
    R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소, 페닐, (C1-C6)알킬, 또는 (C3-C7) 사이클로알킬을 나타내고, 상기 페닐, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7) 사이클로알킬은 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 단 R6 및 R7 중 적어도 하나는 수소와 상이하다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식 (Ia)을 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00530

    상기 식에서, 치환기는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 5-원 헤테로아릴, 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴, (C3-C7)사이클로알킬, 4-6-원 헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시로부터 선택되고, 상기 5-원 헤테로아릴, 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴, (C3-C7)사이클로알킬, 4-6-원 헤테로사이클로알킬, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 5-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 5-원 헤테로아릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 5-원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 5-원 헤테로아릴은 R8로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 질소 링 원자를 함유하고, 상기 5-원 헤테로아릴의 다른 링 원자는 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R2가 피라졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고, 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2가 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일이고, 상기 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일은 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  8. 제5항에 있어서, R2가 피라졸릴 및 이미다졸릴로부터 선택되고, 상기 피라졸릴 또는 이미다졸릴은 R8로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 질소 링 원자를 함유하고, 상기 5-원 헤테로아릴의 다른 링 원자는 Rb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R2는 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일로부터 선택되고, 여기서 상기 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일은 R8로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 질소 링 원자를 함유하고, 상기 피라졸-4-일 또는 이미다졸-4-일의 다른 링 원자는 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R8 이

    -L-PO(OH)2 및 -CHRgO-(CO-A-NRh)m-CO-A-NRhRi로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

    여기서, L는 결합 또는 -CHRgO-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

    m은 0 또는 1이고, -CO-A-NRh-는

    -CO-CH2-NRh-,
    -CO-CH(CH3)-NRh-,
    -CO-CH(CH2OH)-NRh-,
    -CO-CH(CH2SH)-NRh-,
    -CO-CH(CH(CH3)(OH))-NRh-,
    -CO-CH(CH(CH3)2)-NRh-,
    -CO-CH(CH2CH(CH3)2)-NRh-,
    -CO-CH(CH(CH3)(CH2CH3))-NRh-,
    -CO-CH(CH2CH2-S-CH3)-NRh-,
    -CO-CH(CH2-페닐)-NRh-,
    -CO-CH(CH2(4-하이드록시페닐)-NRh-,
    -CO-CH(CH2-COOH)-NRh-,
    -CO-CH(CH2-CH2-COOH)-NRh-,
    -CO-CH(CH2-CH2-CONH2)-NRh-,
    -CO-CH(CH2-CONH2)-NRh-,
    -CO-CH((CH2)4 -NH2)-NRh-,
    -CO-CH((CH2)3 -NH-C(NH)(NH2))-NRh-,
    -CO-CH-(CH2 -(4-이미다졸릴))-NRh- 및
    -CO-CH-(CH2 -(3-인돌릴))-NRh로부터 선택되는 아미노산 잔기이고,

    Rg, Rh, 및 Ri는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R8가 -CH2-PO(OH)2인 것인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 아다만틸, 스피로[2.3]헥사닐, 바이사이클로[3,1,0]헥사닐, 바이사이클로[4,1,0]헵타닐 및 바이사이클로[2,2,2]옥타닐 또는 스피로[2.5]옥타닐로부터 선택되고, 상기 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 아다만틸, 스피로[2.3]헥사닐, 바이사이클로[3,1,0]헥사닐, 바이사이클로[4,1,0]헵타닐 및 바이사이클로[2,2,2]옥타닐 또는 스피로[2.5]옥타닐은 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 G로부터 선택되고, 여기서 G는
    Figure pct00531
    ,
    Figure pct00532
    ,
    Figure pct00533
    또는
    Figure pct00534
    이고,
    상기 G는 중수소, 할로겐, 시아노, 하이드록시, (C1-C4)알킬 및 할로(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -CHR6R7로부터 선택되고, R6 및 R7는 각각 독립적으로 수소, 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸 또는 에틸이고, 상기 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸 또는 에틸은 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 단 R6 및 R7 중 적어도 하나는 수소와는 상이한 것인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -CHR6R7로부터 선택되고, R6 및 R7는 각각 독립적으로 (C3-C7) 사이클로알킬이고, 상기 (C3-C7) 사이클로알킬은 할로겐, 시아노, 하이드록시 및 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
    N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
    N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
    N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(3-하이드록시프로필)피라졸-3-카르복사미드,
    N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-프로필-피라졸-3-카르복사미드,
    N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
    N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
    N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
    N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시-부틸)피라졸-3-카르복사미드,
    N-[(1S)-1-[디(사이클로부틸)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(3-하이드록시프로필)피라졸-3-카르복사미드,
    트랜스 N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복사미드,
    트랜스 N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1-(4-메틸사이클로헥실)-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
    N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-[5-(하이드록시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
    N-[(1S)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-하이드록시-아닐리노]-1-(트랜스-4-메틸사이클로-헥실)-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
    N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-하이드록시-아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
    N-[(1S)-2,2-디사이클로프로필-1-[[4-(3-사이클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]카바모일]에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복사미드,
    N-[(1S)-1-(디사이클로프로필메틸)-2-[4-(3,5-디에틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르복사미드,
    N-[(1S)-1-[디(사이클로부틸)메틸]-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)피라졸-3-카르복사미드 및
    N-[1-사이클로옥틸-2-[4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-(3-하이드록시부틸)피라졸-3-카르복사미드.
  17. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[(2-이소프로필피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 2수소 포스페이트,
    [4-[4-[[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2-메틸피라졸-3-카르보닐)아미노]아세틸]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 포스페이트,
    [3,5-디메틸-4-[4-[[(2S)-2-[(2-메틸피라졸-3-카르보닐)아미노]-3,3-디페닐-프로파노일]아미노]페닐]피라졸-1-일]메틸 2수소 포스페이트,
    [4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[(2-에틸피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 2수소 포스페이트,
    [4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[[2-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)피라졸-3-카르보닐]아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 2수소 포스페이트 및
    [4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[(2-이소프로필피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 (2S)-2-아미노-3-메틸-부타노에이트.
  18. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    디소듐 [4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[(2-이소프로필피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 포스페이트,
    디소듐 [4-[4-[[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2-메틸피라졸-3-카르보닐)아미노]아세틸]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 포스페이트,
    디소듐 [4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[(2-에틸피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 포스페이트, 및
    디소듐 [4-[4-[[(2S)-3,3-디사이클로프로필-2-[[2-[(1S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸]피라졸-3-카르보닐]아미노]프로파노일]아미노]페닐]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]메틸 포스페이트.
  19. 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  20. 제19항에 있어서, IL-17 조절에 반응성인 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 것인, 화합물.
  21. 제19항에 있어서, 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 것인, 화합물.
  22. 제19항에 있어서, 건선, 강직성 척추염, 척추관절염 또는 건선성 관절염의 치료에 사용하기 위한 것인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 비히클 또는 부형제 또는 약제학적으로 허용가능한 담체(들)을 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 하나 이상의 다른 치료적으로 활성인 화합물(들)을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
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