TW202334122A - 作為對ｃ－ｃｂｌ具選擇性之ｃｂｌ－ｂ抑制劑的內醯胺 - Google Patents

作為對ｃ－ｃｂｌ具選擇性之ｃｂｌ－ｂ抑制劑的內醯胺 Download PDF

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Abstract

一種式 (I) 化合物：

Description

作為對　C-CBL　具選擇性之　CBL-B　抑制劑的內醯胺
本文所述的技術一般涉及對 C-Cbl 具有選擇性的 Cbl-B 抑制劑，並且更特定而言涉及製備及使用該等抑制劑之方法。
Casitas B 系淋巴瘤-b (Cbl-b) 為 RING E3 泛蛋白連接酶 Cbl 家族之成員。Cbl 家族蛋白的一個共同功能為受體酪胺酸激酶傳訊之負調節。由於 Cbl-b 抑制導致免疫活化，因此已預期 Cbl-b 抑制劑可能在多種腫瘤適應症中具有廣泛活性。
Cbl 蛋白包含三個主要域：保留的 N 末端酪胺酸激酶結合 (TKB) 域、短連接子區及 RING 指 (RF) 域。TKB 域依次由三個子域組成：4 螺旋束 (4H)、具有 EF 手折疊的鈣結合域、及變體 Src 同源區 2 (SH2) 域，該等子域中之全部三者皆參與磷酸酪胺酸結合。TKB 域結合含有磷酸酪胺酸模體之受質，諸如 ZAP70。
具有內在 E3 連接酵素活性的保留 RF 域可以募集 E2 泛蛋白結合酶，並媒介泛蛋白向受質的轉移。
連接子域內 Y363 處的 Cbl-b 之磷酸化藉由去除 TKB 域對 RF 域的掩蔽來調節其 E3 泛蛋白連接酶活性。
在 T 細胞中，Cbl-b 為關鍵致耐受因子，其直接調節該細胞之活化。具體而言，Cbl-b 在鼠類及人類 CD4+ 及 CD8+ T 細胞內高度表現，其藉由控制活化閾值及對共刺激之需求，作為 T 細胞活化的有效負調節物發揮作用。在機制上，Cbl-b 藉由泛蛋白化 T 細胞受體 (TCR) 下游的多種受質 (包括 ZAP70) 而發揮作用，導致 TCR 內化及傳訊終止。T 細胞中 Cbl-b 之損失導致 TCR 表面表現延長，並且與 TCR 刺激組合導致活化標記 (諸如 CD25) 之表現增加、細胞激素產生及增生。
小鼠模型已令人驚訝地證明，Cbl-b 之損失導致適應性及先天性抗腫瘤免疫性增加，由增強的 T 細胞效應物功能以及增加的自然殺手 (NK) 細胞活性所媒介。Cbl-b 缺陷小鼠以 CD8 T 細胞依賴性方式自發地排斥多種癌症腫瘤，包括自發性固態腫瘤及造血系統惡性腫瘤。Cbl-b-/- CD8+ T 細胞之過繼轉移足以排斥腫瘤，表明 Cbl-b 在調節 T 細胞媒介之抗腫瘤活性方面具有非冗餘作用。
因此，研發一種小分子方法以抑制 Cbl-b 為癌症免疫療法的一個有希望但具有挑戰性的目標。
然而，與 Cbl-b 密切相關的家族成員 c-Cbl 在 N 末端與 Cbl-b 共享高度序列同源性，包括在 TKB 及 RING 域中。c-Cbl 負調節包括 Flt3 及 c-Kit 在內的許多生長因子受體之傳訊。除其他缺陷外，c-Cbl 缺陷小鼠在骨髓中展現出造血幹細胞及多潛能前驅細胞的擴增。在條件性缺乏 c-Cbl 及 Cbl-b 兩者的小鼠中，這種缺陷被放大，並且小鼠在大約 8 週齡時發展為伴有脾腫大的快速進展且致命的骨髓增生性疾病。鑒於 c-Cbl 在生長因子受體調節中的廣效功能，以及在 c-Cbl 及 Cbl-b 兩者不存在下此等途徑之失調的強烈放大，對於 Cbl-b 之選擇性高於 c-Cbl 的化合物作為癌症免疫治療劑可能是非常理想的。
據此，對於既抑制 Cbl-b 又展現出高於結合至 c-Cbl 之選擇性的化合物存在需求。
將對本文背景之討論包括在內以說明該技術之情況。這不應被視為承認所提及的任何材料截至所附申請專利範圍中任一項之優先權日已公開、已知或屬於公知常識。
貫穿本申請的說明書及申請專利範圍，詞語「包含」(comprise) 及其變體，諸如「包含」(comprising) 及「包含」(comprises)，並不旨在排除其他添加劑、組分、整體或步驟。
本揭露涉及抑制 Cbl-B 受體的化合物，其對 C-Cbl 受體亦具有選擇性。特定而言，本揭露包含許多此類化合物及使用其等之方法。
本揭露提供式 (I) 化合物： (I)
在式 (I) 中，Q 為 5 員雜芳基，其視情況經一個或多個烷基、環烷基或鹵烷基取代。
在式 (I) 中，Y 1及 Y 2獨立地為 CH、CF 或 N；
在式 (I) 中，J 為 C(R 3)(R 4)，其中：R 3、R 4獨立地選自：H、鹵素、CN、OH、胺基及 LR 2a，其中 L 為 O、NR 0、CHR 0、C(=O) 或鍵，其中 R 0為 H 或烷基，且 R 2a係選自烷基、烯基、炔基、烷基羧基、氰基烷基、胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基及 3 員至 14 員環部分，其中 R 3及 R 4中之至少一者不為 H；或者
R 3及 R 4與其兩者所鍵結的碳原子一起形成 3 員至 14 員環部分，其中： 如果 R 3或 R 4中之任一者為烷基、鹵烷基或羥基烷基，則 R 3或 R 4係視情況經 3 員至 14 員環部分取代； 並且其中，如果 R 3或 R 4中之任一者為 3 員至 14 員環部分或經其取代，或者 R 3與 R 4一起為 3 員至 14 員環部分，該環部分係選自： 單環、稠合雙環 (fused bicyclic ring) 系統、橋聯 (bridged) 雙環系統及螺環系統，且 其中該環部分： 係視情況經獨立地選自以下之一個或多個基團取代：鹵素、CN、胺基、側氧基、碳烯基 (carbenyl)、OH 或 L 0R 2b，其中 L 0為 CH 2、C(=O)、NH、O、S、S(=O)、S(=O) 2或鍵，且 R 2b為烷基、環烷基、雜環基、烯基、烷氧基、羥基烷基、鹵烷基、氰基烷基及胺基烷基； 係飽和的，或含有 1 個或 2 個環內 (in-ring) 雙鍵，或為芳基； 為碳環、雜環或雜芳基； 且 當該環部分為雜環或雜芳基時，其包含 1 個、2 個或 3 個獨立地選自 O、N 及 S 之環原子；
R 5係選自：H、鹵基或 L 1-R 10，其中 L 1為 -N(R 11)-、-C(=O)N(R 11)-、O、S、羰基或鍵，並且其中 R 10及 R 11獨立地為 H、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或雜環基，並且當 R 10及 R 11中之任一者不為 H 時，R 10或 R 11係視情況經選自以下之一個或多個基團取代：鹵基、CN、胺基、側氧基、OH、烷氧基、烷基、全鹵烷基、鹵烷基、雜環基、芳基及雜芳基，或者 R 10與 R 11一起形成環烷基或雜環基環、螺環、稠合雙環或橋聯雙環，其中由 R 10與 R 11一起形成的環係視情況經選自以下之一個或多個基團取代：鹵基、CN、胺基、側氧基、碳烯基、OH、烷氧基、烷基、全鹵烷基或鹵烷基；
R 1為 H、鹵基、鹵烷基或環烷基氧；且
Z 為 -L 2aNR 7R 8或 -L 2bCyN-R 7，其中： CyN 為 3 員至 8 員環胺基烷基環，且 R 7與 N 鍵結； L 2a為 -C(H)R 6a-、-C(=O)- 或鍵； L 2b為 -O-、-N(R 6b)-、-C(H)R 6b-、-C(=O)- 或鍵； R 6a= H、烷基、環烷基、鹵烷基或羥基烷基； R 6b= H 或烷基；且 R 7及 R 8獨立地為 L 3R 9，其中： L 3= -(C(H)R 10) n-、-(C(H)R 10) nO- 或鍵，其中 n = 1 或 2； R 10係選自 H 及烷基； R 9係選自 H、烷基、鹵烷基、全鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、環烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷酸烷基酯、雜環基、螺環基環系統、稠合環系統、雙環基環系統、5 員或 6 員雜芳環、或 3 員至 10 員稠合雜芳環系統及橋聯雙環基環； 並且其中，如果 Z = CyN-R 7或者如果 R 7或 R 8中之任一者為環烷基、雜環基、螺環基、稠合雙環基、橋聯雙環、5 員或 6 員元雜芳環、或 3 員至 10 員稠合雜芳環系統，則該環或環系統或 CyN 係視情況經選自以下之一個或多個基團取代：磺醯基、鹵基、羥基、烷氧基、烷基、環烷基、烷氧基烷基、碳烯基、烯基、羥基烷基、氰基、羧基烷基或鹵烷基； 或 R 7及 R 8與其兩者所鍵結的氮原子一起形成選自以下之 3 員至 8 員環部分：單環、稠合雙環、橋聯雙環及螺環，其中該環部分： 視情況經獨立地選自以下之一個或多個基團取代：磺醯基、氰基、鹵基、羥基、烷氧基、烷基、環烷基、烷氧基烷基、烯基、羥基烷基、側氧基、碳烯基、羧基烷基或鹵烷基，且 其中除了 R 7及 R 8所鍵結的氮原子，該環部分視情況還包含選自 N、O 及 S 中之一個或多個環原子； 前提條件是，當 Y 1及 Y 2兩者皆為 CH 時，R 5= H，X = CF 3，且 Q 為 2-甲基三唑-1-基： 若 R 7及 R 8與其兩者所鍵結的氮原子一起形成 3-經取代(substituted)-環己胺基 (cyclohexaminyl)，則 R 3及 R 4一起不為環丁基、氧雜環丁烷(oxetan)-4-基、螺[2.3]己烷-5-基或 3-經取代環丁基，或 J 不為 C(H)(3-經取代環丁基)； 若 R 7及 R 8與其兩者所鍵結的氮原子一起形成 3-經取代嗎啉基，則 R 3及 R 4一起不為 3-經取代環丁基或螺[2.3]己烷-5-基，或 J 不為 C(H)(3-經取代環丁基)；
亦包括式 (I) 結構之鏡像異構物、非鏡像異構物或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
本揭露包括一種製備式 (I) 化合物的方法，特定而言根據本文揭示之合成方法中的任一者進行。
本揭露進一步包括一種治療方法，該方法包含向罹患癌症的患者投予視情況與另一藥劑 (諸如查核點抑制劑) 組合的式 (I) 化合物。
本揭露進一步包括式 (I) 化合物視情況與另一藥劑 (諸如查核點抑制劑) 組合的一種或多種用途，其用於治療罹患一種類型之癌症的個體的該癌症。
本揭露進一步包括式 (I) 化合物用於製備藥物的一種或多種用途，該藥物用於治療一種類型之癌症，其中該藥物可包括一種或多種其他活性劑且/或可以與一種或多種活性劑協同投予。
優先權主張
本申請案主張 2021 年 11 月 5 日提交的美國臨時專利申請號 63/276,547 之優先權的權益，其內容藉由引用方式全文併入本文中。
本揭露涉及化合物，該等化合物結合至 Cbl-b 抑制劑且展現出高於 C-Cbl 的選擇性。本文亦描述製備此類化合物的方法，以及用於評估其等之效力及選擇性以及代謝及滲透特性的檢定。 結構
本揭露提供式 (I) 化合物： (I)
在以下對式 (I) 中之取代基及可變位置的描述中，應當理解，當描述化合物的較佳類別時，可以自由選擇在任何位置的可能取代基之列表的子集，包括任何個別成員。
在式 (I) 中，Q 為 5 員雜芳基，其視情況經一個或多個烷基、環烷基或鹵烷基取代。
在式 (I) 中，Y 1及 Y 2獨立地為 CH、CF 或 N。
在式 (I) 中，J 為 C(R 3)(R 4)，其中：R 3、R 4獨立地選自：H、鹵素、CN、OH、胺基及 LR 2a，其中 L 為 –O–、–NR 0–、–CHR 0–、–C(=O)– 或鍵，其中 R 0為 H 或烷基，且 R 2a係選自烷基、烯基、炔基、烷基羧基、氰基烷基、胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基及 3 員至 14 員環部分，其中 R 3及 R 4中之至少一者不為 H；或者
在式 (I) 中，R 3及 R 4與其兩者所鍵結的碳原子一起形成 3 員至 14 員環部分，其中： 如果 R 3或 R 4中之任一者為烷基、鹵烷基或羥基烷基，則 R 3或 R 4係視情況經 3 員至 14 員環部分取代； 且其中，若 R 3或 R 4中任一者為 3 員至 14 員環部分或經其取代，或 R 3及 R 4一起為 3 員至 14 員環部分，該環部分係選自： 單環、稠合雙環 (fused bicyclic ring) 系統、橋聯 (bridged) 雙環系統及螺環系統，且 其中該環部分： 係視情況經獨立地選自以下之一個或多個基團取代：鹵素、CN、胺基、側氧基、碳烯基 (carbenyl)、OH 或 L 0R 2b，其中 L 0為 CH 2、C(=O)、NH、O、S、S(=O)、S(=O) 2或鍵，且 R 2b為烷基、環烷基、雜環基、烯基、烷氧基、羥基烷基、鹵烷基、氰基烷基及胺基烷基； 係飽和的，或含有 1 個或 2 個環內 (in-ring) 雙鍵，或為芳基； 為碳環、雜環或雜芳基； 且 當該環部分為雜環或雜芳基時，其包含 1 個、2 個或 3 個獨立地選自 O、N 及 S 之環原子；
在式 (I) 中，R 5係選自：H、鹵基或 L 1–R 10，其中 L 1為 –N(R 11)–、–C(=O)N(R 11)–、O、S、羰基或鍵，並且其中 R 10及 R 11獨立地為 H、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或雜環基，並且當 R 10及 R 11中之任一者不為 H 時，R 10或 R 11係視情況經選自以下之一個或多個基團取代：鹵基、CN、胺基、側氧基、OH、烷氧基、烷基、全鹵烷基、鹵烷基、雜環基、芳基及雜芳基，或者 R 10與 R 11一起形成環烷基或雜環基環、螺環、稠合雙環或橋聯雙環，其中由 R 10與 R 11一起形成的環係視情況經選自以下之一個或多個基團取代：鹵基、CN、胺基、側氧基、碳烯基、OH、烷氧基、烷基、全鹵烷基或鹵烷基。
在式 (I) 中，R 1為 H、鹵基、鹵烷基或環烷基。
在式 (I) 中，Z 為 –L 2aNR 7R 8或 –L 2bCyN–R 7，其中： CyN 為 3 員至 8 員環胺基烷基環且 R 7係與 N 鍵結； L 2a為 -C(H)R 6a-、-C(=O)- 或鍵； L 2b為 -O-、-N(R 6b)-、-C(H)R 6b-、-C(=O)- 或鍵； R 6a= H、烷基、環烷基、鹵烷基或羥基烷基； R 6b= H 或烷基；且 R 7及 R 8獨立地為 L 3R 9，其中： L 3= -(C(H)R 10) n-、-(C(H)R 10) nO- 或鍵，其中 n = 1 或 2； R 10係選自 H 及烷基； R 9係選自 H、烷基、鹵烷基、全鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、環烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基烷酸酯 (alkyl alkanoate)、雜環基、螺環基環系統、稠合環系統、雙環基環系統、5 員或 6 員雜芳環 (heteroaromatic ring)、或 3 員至 10 員稠合雜芳環系統、及橋聯雙環基環； 並且其中，如果 Z = CyN-R 7或者如果 R 7或 R 8中之任一者為環烷基、雜環基、螺環基、稠合雙環基、橋聯雙環、5 員或 6 員元雜芳環、或 3 員至 10 員稠合雜芳環系統，則該環或環系統或 CyN 係視情況經選自以下之一個或多個基團取代：磺醯基、鹵基、羥基、烷氧基、烷基、環烷基、烷氧基烷基、碳烯基、烯基、羥基烷基、氰基、羧基烷基或鹵烷基； 或 R 7及 R 8與其兩者所鍵結的氮原子一起形成選自以下之 3 員至 8 員環部分：單環、稠合雙環、橋聯雙環及螺環，其中該環部分： 視情況經獨立地選自以下之一個或多個基團取代：磺醯基、氰基、鹵基、羥基、烷氧基、烷基、環烷基、烷氧基烷基、烯基、羥基烷基、側氧基、碳烯基、羧基烷基或鹵烷基，且 其中除了 R 7及 R 8所鍵結的氮原子，該環部分視情況還包含選自 N、O 及 S 中之一個或多個環原子； 前提條件是，當 Y 1及 Y 2兩者皆為 CH 時，R 5= H，X = CF 3，且 Q 為 2-甲基三唑-1-基： 若 R 7及 R 8與其兩者所鍵結的氮原子一起形成 3-經取代(substituted)-環己胺基 (cyclohexaminyl)，則 R 3及 R 4一起不為環丁基、氧雜環丁烷(oxetan)-4-基、螺[2.3]己烷-5-基或 3-經取代環丁基，或 J 不為 C(H)(3-經取代環丁基)； 若 R 7及 R 8與其兩者所鍵結的氮原子一起形成 3-經取代嗎啉基，則 R 3及 R 4一起不為 3-經取代環丁基或螺[2.3]己烷-5-基，或 J 不為 C(H)(3-經取代環丁基)；
亦包括式 (I) 結構之鏡像異構物、非鏡像異構物或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 R 5為 H 或鹵素。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 R 5係選自：烷基、烷氧基、烷基胺基、環烷基胺基、環烷基及環烷基氧，其中之任一者視情況經獨立地選自以下之一個或多個基團取代：鹵基、烷基、氰基、羥基、胺基及烷氧基。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 R 5為 C 1-6烷基、C 1–6環烷基、C 1–6烷基胺基、C 1–6環烷基胺基、C 1–6環烷基氧或 C 1-6烷氧基。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 R 5為環戊基胺基或環戊基氧。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 R 5為 L 1-R 10，其中 L 1為鍵，且 R 10為雜環基。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 Y 1= Y 2= CH。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 Y 1= N。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 R 1= CF 3。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 R 1= Cl。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 Q 為 2-甲基三唑-1-基、四唑基或咪唑基。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 Q 為 2-甲基三唑-1-基。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 Z 為 -C(H)R 6NR 7R 8。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 Z 為 –C(H)R 6NR 7R 8，並且其中： R 6為 H 或甲基； R 7及 R 8與其兩者所鍵結的氮原子一起形成選自以下之飽和單環：哌啶基 (piperidinyl) 及哌嗪基 (piperazinyl)；且 該飽和單環係視情況經烷基取代。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 Z 為 –C(H)R 6NR 7R 8，並且其中： R 6為 H 或甲基； R 7為 H；且 R 8為環丁基，視情況經烷基取代。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 R 6及 R 7為 H，並且 R 8為 1-甲基環丁基。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 Z 為 –C(H)R 6NR 7R 8，R 6及 R 7為 H，且 R 8為螺環基。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 Z 為 –C(H)R 6NR 7R 8，R 6及 R 7為 H，且 R 8係選自異丁基、1,1-二氟螺[2.3]己烷-5-基及 6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-基。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 R 6為 H 或甲基。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 R 7與 R 8一起形成哌啶基或哌嗪基環。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 R 7及 R 8兩者皆為 H，且 R 6為烷基。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 R 7與 R 8一起形成經 2-異丙基取代的哌啶基或哌嗪基環。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 Z 為 H。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 R 3為 H 或 OH，且 R 4係選自環丁-1-胺基、3-氧雜環丁烷基、環丙基氧、環丁基氧、環丙基、環丁基及甲氧基，且其中 R 4係視情況經選自以下之一個或多個基團取代：鹵基、烷基、羥基及烷氧基。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 R 3為 H 或 OH，且 R 4為環丁基，並且其中 R 4係視情況經選自以下之一個或多個基團取代：氟、甲基及甲氧基。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 R 3及 R 4與其兩者所鍵結的碳原子一起形成選自以下之 3 員至 8 員環部分： 環丁基、氧雜環丁烷基、環丁烯基 (cyclobutenyl)、螺[3.3]庚-2-基及 2-氧雜螺[3.]庚-6-基，其中該環部分視情況經獨立地選自以下之一個或多個基團取代：鹵基、碳烯基、側氧基、羥基、氰基、烷基及烷氧基。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 R 3及 R 4與其兩者所鍵結的碳原子一起形成氧雜環丁烷-3-基環。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 R 3及 R 4與其兩者所鍵結的碳原子一起形成經一個或多個氟之實例取代的氧雜環丁烷-3-基環。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 R 3及 R 4與其兩者所鍵結的碳原子一起形成環丁基環。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 R 3及 R 4與其兩者所鍵結的碳原子一起形成具有 5 個至 8 個環原子的螺環部分。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 R 3及 R 4與其兩者所鍵結的碳原子一起形成 2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基、1-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基或 6-氧雜螺[3.3]庚烷-2-基。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 R 3及 R 4與其兩者所鍵結的碳原子一起形成經氟取代兩次的環部分。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 R 3及 R 4與其兩者所鍵結的碳原子一起形成經以下中之一個或多個實例取代的環烷基環：甲基、乙基、甲氧基、乙醯基、氯、氟、氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基- d 3、氰基甲基或氰基。
本揭露包含式 (I) 化合物，其中 R 3及 R 4中之一者為 C 1-6烷基，且另一者為 H。
本揭露包含如下之式 (I) 化合物的列表，其中該列表中之數字排序是任意的，但在本文中一致地使用： 1)                    (R)-2-(3-(環丁基(羥基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 2)                    (S)-2-(3-(環丁基(羥基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 3)                    2-(6-乙氧基-4-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 4)                    2-(6-乙氧基-4-((1r,3r)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 5)                    2-(6-(乙基胺基)-4-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 6)                    2-(6-(乙基胺基)-4-((1r,3r)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 7)                    2-(6-(乙基胺基)-4-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 8)                    2-(6-(環戊基胺基)-4-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 9)                    2-(6-(環戊基胺基)-4-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 10)                6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 11)                6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 12)                6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-((R)-((1r,3R)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 13)                6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-((R)-((1s,3S)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 14)                6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-((S)-((1s,3R)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 15)                6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-((S)-((1r,3S)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 16)                2-(6-環丙基-4-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 17)                2-(4-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-6-(乙基胺基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 18)                2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-亞甲基環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 19)                2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-側氧環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 20)                2-(3-((1r,3r)-3-羥基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 21)                2-(3-((1s,3s)-3-羥基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 22)                2-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 23)                2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 24)                (1r,3r)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)環丁烷甲腈； 25)                (1s,3s)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)環丁烷甲腈； 26)                2-(3-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 27)                (2-(3-((1r,3r)-3-羥基-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 28)                2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 29)                (2-(3-((1s,3s)-3-羥基-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 30)                2-(3-((1s,3s)-3-氟-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 31)                2-(3-((1r,3r)-3-氟-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 32)                (S)-2-(3-(四氫吖唉-1-基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 33)                (R)-2-(3-(四氫吖唉-1-基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 34)                2-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 35)                2-(3-((1r,3r)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 36)                2-(3-((1r,3r)-3-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 37)                (S)-6-(1-(環丁基胺基)乙基)-2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 38)                (R)-6-(1-(環丁基胺基)乙基)-2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 39)                2-(3-(3,3-二甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 40)                2-(3-(2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 41)                (S)-6-((2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 42)                (R)-2-(3-(甲氧基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 43)                (S)-2-(3-(甲氧基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 44)                (S)-2-(3-(環丙氧基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 45)                (R)-2-(3-(環丙氧基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 46)                (S)-2-(3-(環丁氧基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 47)                (R)-2-(3-(環丁氧基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 48)                2-(6-((3,3-二氟環丁基)胺基)-4-((1r,3r)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 49)                2-(6-((3,3-二氟環丁基)胺基)-4-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 50)                2-(6-(環己基胺基)-4-((1r,3r)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 51)                2-(6-(環己基胺基)-4-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 52)                2-(6-(環戊基胺基)-4-((1r,3r)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 53)                2-(6-(環戊基胺基)-4-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 54)                2-(6-(環戊基氧)-4-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 55)                2-(6-(環戊基氧)-4-((1r,3r)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 56)                (S)-2-(3-((3,3-二氟四氫吖唉-1-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 57)                (R)-2-(3-((3,3-二氟四氫吖唉-1-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 58)                2-(3-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 59)                2-(4-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-6-乙基吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 60)                2-(4-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-6-甲基吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 61)                2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 62)                2-(4-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-6-(乙基胺基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 63)                (1S,3r)-3-(3-(6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷甲腈； 64)                (1R,3s)-3-(3-(6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷甲腈； 65)                2-(3-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 66)                (S)-2-(3-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 67)                2-(6-(環丁基胺基)-4-((1S,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 68)                2-(6-(環丁基胺基)-4-((1R,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 69)                2-(6-(環戊基胺基)-4-((1S,3S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 70)                2-(6-(環戊基胺基)-4-((1R,3R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 71)                2-(6-(環丁基胺基)-4-((S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁-2-烯-1-基)吡啶-2-基)-6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 72)                2-(6-(環戊基氧)-4-((1S,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 73)                2-(6-(環戊基氧)-4-((1R,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 74)                2-(6-(環戊基胺基)-4-((1S,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 75)                2-(6-(環戊基胺基)-4-((1R,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 76)                2-(6-乙氧基-4-((1S,3S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 77)                2-(6-乙氧基-4-((1R,3R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 78)                2-(6-(環戊基氧)-4-((1S,3S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 79)                2-(6-(環戊基氧)-4-((1R,3R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 80)                2-(6-(乙基胺基)-4-((1S,3S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 81)                2-(6-(乙基胺基)-4-((1R,3R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 82)                2-(6-(環戊基氧)-4-((1S,3R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 83)                2-(6-(環戊基氧)-4-((1R,3S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 84)                2-(6-(環戊基胺基)-4-((1S,3R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 85)                2-(6-(環戊基胺基)-4-((1R,3S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 86)                3-((4-((1S,3S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-6-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)胺基)丙腈； 87)                3-((4-((1R,3R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-6-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)胺基)丙腈； 88)                2-((1s,3s)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)環丁基)乙腈； 89)                2-((1r,3r)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)環丁基)乙腈； 90)                2-(3-(乙基胺基)-5-((1r,3r)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 91)                2-(3-(乙基胺基)-5-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 92)                2-(3-(2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-6-側氧螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 93)                2-(3-(6-羥基-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 94)                2-(3-(6,6-二氟-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 95)                2-(3-((1s,3s)-3-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 96)                2-(3-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 97)                2-(3-(2-乙醯基-6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 98)                2-(3-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 99)                2-(3-((1s,3s)-3-(羥基甲基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 100)            2-(3-((1r,3r)-3-(羥基甲基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 101)            2-(3-((1r,3r)-3-(氟甲基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 102)            2-(3-((1s,3s)-3-(氟甲基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 103)            2-(3-((1s,3s)-3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 104)            2-(3-((1r,3r)-3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 105)            2-(3-((1r,3r)-3-氟-3-(氟甲基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 106)            (S)-2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環戊基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 107)            (R)-2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環戊基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 108)            2-(3-((4r,6r)-6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 109)            2-(3-((4s,6s)-6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 110)            2-(3-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)四氫吖唉-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 111)            2-(3-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)四氫吖唉-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 112)            2-(3-(1-乙醯基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)四氫吖唉-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 113)            2-(3-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)四氫吖唉-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 114)            (R)-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3-側氧環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 115)            (S)-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3-側氧環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 116)            4-(二氟甲基)-2-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 117)            4-(二氟甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 118)            (S)-2-(3-(環丁基(甲氧基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 119)            (R)-2-(3-(環丁基(甲氧基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 120)            2-(3-((1s,3s)-3-羥基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 121)            (S)-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 122)            (R)-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 123)            2-(3-((2R,4S)-4-甲基-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 124)            2-(3-((2R,4R)-4-甲基-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 125)            2-(3-((2S,4S)-4-甲基-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 126)            2-(3-((2S,4R)-4-甲基-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 127)            2-(3-((S)-((1r,3S)-3-氟環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 128)            2-(3-((S)-((1s,3R)-3-氟環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 129)            2-(3-((R)-((1r,3R)-3-氟環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 130)            2-(3-((R)-((1s,3S)-3-氟環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 131)            2-(3-((R)-((1r,3R)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 132)            2-(3-((R)-((1s,3S)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 133)            2-(3-((S)-((1r,3S)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 134)            2-(3-((S)-((1s,3R)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 135)            (R)-2-(3-((5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 136)            (S)-2-(3-((5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 137)            2-(3-((1r,3r)-3-氯-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮鹽酸鹽； 138)            2-(3-((1s,3s)-3-氯-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 139)            (1R,3r)-3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁烷-1-甲腈； 140)            (1S,3s)-3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁烷-1-甲腈； 141)            (1R,3s)-3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁烷-1-甲腈； 142)            (1S,3r)-3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁烷-1-甲腈； 143)            (S)-2-(3-(羥基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 144)            (R)-2-(3-(羥基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 145)            2-(3-((3,3-二氟環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 146)            (R)-2-(3-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 147)            (S)-2-(3-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 148)            (R)-6-(2-羥基-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 149)            (S)-6-(2-羥基-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 150)            (R)-2-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 151)            (S)-2-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 152)            (R)-2-(3-氟-5-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 153)            (S)-2-(3-氟-5-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 154)            (S)-2-(3-(羥基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 155)            (R)-2-(3-(羥基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 156)            (S)-2-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 157)            (R)-2-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 158)            (R)-4-氯-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 159)            (S)-4-氯-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 160)            2-(3-((1S,3r)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-((S)-甲基亞磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 161)            2-(3-((1S,3s)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-((R)-甲基亞磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 162)            2-(3-((1R,3s)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-((S)-甲基亞磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 163)            2-(3-((1R,3r)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-((R)-甲基亞磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 164)            (R)-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 165)            (S)-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 166)            2-(3-((2R)-2-(甲氧基甲基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 167)            2-(3-((2S)-2-(甲氧基甲基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 168)            2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)((S)-四氫呋喃-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 169)            2-(3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)((R)-四氫呋喃-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 170)            (R)-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 171)            2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 172)            6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-((1s,3R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 173)            (S)-2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 174)            (R)-2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 175)            2-(3-((1s,3S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-((R)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 176)            2-(3-((1s,3R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-((S)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 177)            2-(3-(環戊基胺基)-5-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 178)            2-(3-((1s,3s)-3-乙氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 179)            2-(3-((1r,3r)-3-乙氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 180)            6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-((1r,3S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 181)            2-(3-乙氧基-5-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 182)            2-(4-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 183)            2-(3-(環戊基胺基)-5-((1r,3r)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 184)            2-(3-((1r,3R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-((R)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 185)            2-(3-((1r,3S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-((S)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 186)            2-(3-(環戊基氧)-5-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 187)            3-((4-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)胺基)丙腈； 188)            2-(6-(環戊基胺基)-4-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 189)            2-(3-乙氧基-5-((1r,3r)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 190)            2-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 191)            2-(3-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 192)            (R)-3-((4-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)胺基)丁腈； 193)            (R)-3-((4-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)胺基)丁腈； 194)            (S)-3-((4-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)胺基)丁腈； 195)            2-(3-(環戊基氧)-5-((1r,3r)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 196)            2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 197)            4-(二氟甲基)-2-(3-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 198)            (S)-4-(二氟甲基)-6-((2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)異吲哚啉-1-酮甲酸鹽； 199)            2-(3-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 200)            2-(3-甲氧基-5-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 201)            2-(3-甲氧基-5-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 202)            2-(3-乙氧基-5-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 203)            2-(3-乙氧基-5-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 204)            (S)-4-氯-6-((2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)異吲哚啉-1-酮； 205)            2-(3-(烯丙氧基)-5-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 206)            2-(3-異丙氧基-5-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 207)            2-(3-異丙氧基-5-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 208)            2-(3-(環戊基氧)-5-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 209)            2-(3-(環戊基胺基)-5-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 210)            2-(3-(乙基胺基)-5-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 211)            2-(3-(環丁基胺基)-5-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 212)            2-(3-(環戊基氧)-5-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 213)            2-(3-((R)-丁-3-烯-2-基氧基)-5-((1s,3S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 214)            2-(3-(環丙基胺基)-5-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 215)            2-(3-(異丙基胺基)-5-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 216)            3-((3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)胺基)丙腈； 217)            2-(3-(環丁基胺基)-5-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 218)            2-(3-(環戊基胺基)-5-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 219)            2-(3-((R)-丁-3-烯-2-基胺基)-5-((1r,3R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 220)            2-(3-((S)-丁-3-烯-2-基胺基)-5-((1r,3S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 221)            (R)-3-((3-((1r,3R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)胺基)丁腈； 222)            2-(3-((1s,3s)-3-異丙氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 223)            2-(3-(異丙基胺基)-5-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 224)            3-((3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)胺基)丙腈； 225)            (S)-3-((3-((1r,3S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)胺基)丁腈； 226)            2-(3-環丙基-5-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 227)            2-(3-(乙基胺基)-5-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 228)            (R)-3-((3-((1s,3S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(6-(((1-甲基-環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)胺基)丁腈； 229)            2-(3-(6-甲氧基-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 230)            2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-甲基苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 231)            2-(3-(環丙基胺基)-5-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 232)            2-(3-(烯丙基胺基)-5-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 233)            (S)-3-((3-((1s,3R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)胺基)丁腈； 234)            2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(氧雜環丁烷-3-基胺基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 235)            2-(3-乙基-5-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 236)            2-(3-乙基-5-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 237)            2-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-甲基苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 238)            2-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(甲基胺基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 239)            2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(甲基胺基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 240)            2-(3-(烯丙基胺基)-5-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 241)            2-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 242)            2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 243)            2-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(氧雜環丁烷-3-基胺基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 244)            (S)-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 245)            (R)-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 246)            4-氯-2-(3-((1s,3s)-3-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 247)            4-(二氟甲基)-2-(3-((1s,3s)-3-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 248)            (S)-2-(3-(2-環戊基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 249)            (R)-2-(3-(2-環戊基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 250)            (R)-2-(3-(環己基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 251)            (S)-2-(3-(環己基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 252)            (R)-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 253)            (S)-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 254)            (R)-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 255)            (S)-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 256)            (R)-2-(3-(環戊基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 257)            (S)-2-(3-(環戊基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 258)            (R)-2-(3-(環丁基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 259)            (S)-2-(3-(環丁基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 260)            2-(3-((R)-((1r,3R)-3-(2,2-二氟乙氧基)環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 261)            2-(3-((R)-((1s,3S)-3-(2,2-二氟乙氧基)環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 262)            2-(3-((S)-((1s,3R)-3-(2,2-二氟乙氧基)環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 263)            2-(3-((S)-((1r,3S)-3-(2,2-二氟乙氧基)環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 264)            2-(3-((R)-((1r,3R)-3-乙氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 265)            2-(3-((R)-((1s,3S)-3-乙氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 266)            2-(3-((S)-((1s,3R)-3-乙氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 267)            2-(3-((S)-((1r,3S)-3-乙氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 268)            (R)-2-(3-(2-環丁基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 269)            (S)-2-(3-(2-環丁基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 270)            (R)-4-氯-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 271)            (S)-4-氯-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 272)            4-(二氟甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 273)            4-氯-2-(3-((1r,3r)-3-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 274)            4-(二氟甲基)-2-(6-(乙基胺基)-4-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 275)            2-(3-((R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 276)            2-(3-((S)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 277)            2-(3-((S)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-((S)-四氫呋喃-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 278)            2-(3-((R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-((S)-四氫呋喃-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 279)            2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 280)            2-((1s,3s)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)環丁氧基)乙腈； 281)            2-((1r,3r)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)環丁氧基)乙腈； 282)            2-(3-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 283)            2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 284)            2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((R)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 285)            2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((S)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 286)            (R)-2-(3-(2-(1,1-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 287)            (S)-2-(3-(2-(1,1-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 288)            4-氯-2-(3-((1s,3S)-3-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-((R)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)異吲哚啉-1-酮； 289)            4-氯-2-(3-((1s,3R)-3-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-((S)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)異吲哚啉-1-酮； 290)            (R)-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 291)            (S)-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮甲酸鹽； 292)            2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環戊基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 293)            2-(3-(2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 294)            2-(3-((R)-2-((S)-1,4-二㗁烷-2-基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 295)            2-(3-((S)-2-((S)-1,4-二㗁烷-2-基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 296)            2-(3-((S)-2-((R)-1,4-二㗁烷-2-基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 297)            2-(3-((R)-2-((R)-1,4-二㗁烷-2-基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 298)            2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 299)            (R)-2-(3-((1,1-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 300)            (S)-2-(3-((1,1-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 301)            (R)-6-(1,2-二羥基乙基)-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 302)            (S)-6-(1,2-二羥基乙基)-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 303)            (R)-4-(二氟甲基)-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 304)            (S)-4-(二氟甲基)-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 305)            (R)-2-(3-(1-羥基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 306)            (S)-2-(3-(1-羥基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 307)            (R)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 308)            (S)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 309)            (R)-2-(3-(1-羥基-2-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 310)            (S)-2-(3-(1-羥基-2-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 311)            4-氯-2-(3-((1r,3R)-3-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-((R)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)異吲哚啉-1-酮； 312)            4-氯-2-(3-((1r,3S)-3-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-((S)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)異吲哚啉-1-酮； 313)            2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((S)-1-((1-甲基環丁基)胺基)丙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 314)            2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((R)-1-((1-甲基環丁基)胺基)丙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 315)            2-(3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((S)-1-((1-甲基環丁基)胺基)丙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 316)            2-(3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((R)-1-((1-甲基環丁基)胺基)丙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 317)            4-氯-2-(3-((R)-((1s,3S)-3-氟環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 318)            4-氯-2-(3-((R)-((1r,3R)-3-氟環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 319)            4-氯-2-(3-((S)-((1s,3R)-3-氟環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 320)            4-氯-2-(3-((S)-((1r,3S)-3-氟環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 321)            (S)-4-氯-2-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 322)            (R)-4-氯-2-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 323)            2-(3-((1r,3r)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(甲硫基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 324)            2-(3-((1s,3s)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(甲硫基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 325)            2-(3-((1r,3r)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(甲基磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 326)            2-(3-((1s,3s)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(甲基磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 327)            2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺； 328)            2-(3-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1,1-二氧硫雜環丁烷-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 329)            2-(3-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫雜環丁烷-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮甲酸鹽； 330)            2-(3-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧硫雜環丁烷-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 331)            2-(3-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧硫雜環丁烷-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 332)            (R)-2-(3-甲基-5-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 333)            (S)-2-(3-甲基-5-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 334)            2-(3-((1r,3r)-3-(二氟甲氧基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 335)            2-(3-((1s,3s)-3-(二氟甲氧基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 336)            2-(3-(乙基胺基)-2-氟-5-((1r,3r)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 337)            2-(3-(乙基胺基)-2-氟-5-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 338)            (R)-2-(3-甲氧基-5-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 339)            (S)-2-(3-甲氧基-5-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 340)            2-(3-((2s,4r)-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 341)            2-(3-((2r,4s)-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 342)            (R)-2-(3-(環丙基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 343)            (S)-2-(3-(環丙基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 344)            (R)-2-(3-((1H-咪唑-1-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 345)            (S)-2-(3-((1H-咪唑-1-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 346)            2-(3-((1s,3s)-3-乙醯基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 347)            2-(3-((1r,3r)-3-乙醯基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 348)            (R)-2-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 349)            (S)-2-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 350)            2-(3-((1s,3s)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 351)            2-(3-((1r,3r)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 352)            (R)-2-(3-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 353)            (S)-2-(3-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 354)            2-(3-((S)-((1s,3R)-3-氯環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 355)            2-(3-((S)-((1r,3S)-3-氯環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 356)            2-(3-((R)-((1r,3R)-3-氯環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 357)            2-(3-((R)-((1s,3S)-3-氯環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 358)            (R)-4-氯-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 359)            (S)-4-氯-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 360)            6-((R)-1-胺基-2,2-二甲基丙基)-2-(3-((1r,3R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 361)            6-((S)-1-胺基-2,2-二甲基丙基)-2-(3-((1r,3S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 362)            2-((1R,3s)-3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁基)乙腈； 363)            2-((1S,3r)-3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁基)乙腈； 364)            2-((1R,3r)-3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁基)乙腈； 365)            2-((1S,3s)-3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁基)乙腈； 366)            2-(3-((S)-((1r,3S)-1-羥基-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 367)            2-(3-((S)-((1s,3R)-1-羥基-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 368)            2-(3-((R)-((1s,3S)-1-羥基-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 369)            2-(3-((R)-((1r,3R)-1-羥基-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 370)            2-(3-((1s,3s)-3-(氟甲氧基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 371)            2-(3-((1r,3r)-3-(氟甲氧基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 372)            2-(3-((1S,3S)-3-(甲氧基-d3)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 373)            2-(3-((1R,3R)-3-(甲氧基-d3)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 374)            4-氯-2-(3-((1r,3s)-3-乙基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 375)            4-氯-2-(3-((1s,3r)-3-乙基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 376)            2-(3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)((1r,3S)-3-甲基環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 377)            2-(3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)((1s,3R)-3-甲基環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 378)            2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)((1r,3R)-3-甲基環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 379)            2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)((1s,3S)-3-甲基環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 380)            (R)-2-(3-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 381)            (S)-2-(3-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 382)            2-(3-((R)-((1r,3R)-3-乙醯基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 383)            2-(3-((S)-((1s,3R)-3-乙醯基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 384)            2-(3-((S)-((1r,3S)-3-乙醯基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 385)            2-(3-((R)-((1s,3S)-3-乙醯基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 386)            (R)-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(1-丙基四氫吖唉-3-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 387)            2-(3-((R)-((1r,3R)-3-(二氟甲氧基)環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 388)            2-(3-((R)-((1s,3S)-3-(二氟甲氧基)環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 389)            2-(3-((S)-((1r,3S)-3-(二氟甲氧基)環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 390)            2-(3-((S)-((1s,3R)-3-(二氟甲氧基)環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 391)            (S)-2-(3-(1-羥基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 392)            (R)-2-(3-(1-羥基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 393)            (S)-2-(3-(1-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 394)            (R)-2-(3-(1-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 395)            2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)((1r,3R)-3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 396)            2-(3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)((1s,3R)-3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 397)            2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)((1s,3S)-3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 398)            2-(3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)((1r,3S)-3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 399)            (R)-N-甲基-N-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)乙醯胺； 400)            (S)-N-甲基-N-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)乙醯胺； 401)            (R)-2-(3-((1-乙醯基四氫吖唉-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 402)            (S)-2-(3-((1-乙醯基四氫吖唉-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 403)            (S)-2-(3-(氟(3-氟氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 404)            (R)-2-(3-(氟(3-氟氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 405)            2-(3-((1s,3s)-3-(二氟甲基)-3-羥基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 406)            4-(二氟甲基)-2-(3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((R)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)異吲哚啉-1-酮； 407)            4-(二氟甲基)-2-(3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((S)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)異吲哚啉-1-酮； 408)            (R)-2-(3-氯-5-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 409)            (S)-2-(3-氯-5-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 410)            (R)-4-氯-2-(3-(羥基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 411)            (S)-4-氯-2-(3-(羥基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 412)            4-(二氟甲基)-2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((R)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)異吲哚啉-1-酮； 413)            4-(二氟甲基)-2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((S)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)異吲哚啉-1-酮； 414)            6-((環丁基胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 415)            6-(((環丙基甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 416)            6-(((環丁基甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 417)            2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(N-𠰌啉基甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 418)            2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(吡咯啶-1-基甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 419)            6-((異丙基胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 420)            2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(哌啶-1-基甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 421)            6-((異丁基胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 422)            6-((3-羥基四氫吖唉-1-基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 423)            6-(5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 424)            6-((2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 425)            2-(((2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺基)丁酸甲酯； 426)            6-(((1,1-二氟螺[2.3]己烷-5-基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 427)            6-(((6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 428)            (S)-2-(3-((1-羥基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 429)            (R)-2-(3-((1-羥基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 430)            6-((S)-環丙基((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 431)            6-((R)-環丙基((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 432)            6-((R)-環丁基((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 433)            6-((S)-環丁基((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 434)            6-((R)-環丁基((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 435)            6-((S)-環丁基((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 436)            (R)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-(氧雜環丁烷-3-基(1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 437)            (S)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-(氧雜環丁烷-3-基(1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 438)            2-(3-((R)-((S)-1,1-二氧四氫噻吩-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 439)            2-(3-((S)-((S)-1,1-二氧四氫噻吩-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 440)            (R)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-(氧雜環丁烷-3-基(4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 441)            (S)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-(氧雜環丁烷-3-基(4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 442)            2-(3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((S)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 443)            2-(3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((R)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 444)            2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((R)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 445)            2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((S)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 446)            2-(3-((1s,3s)-3-氯-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 447)            2-(3-((1r,3r)-3-氯-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 448)            2-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 449)            2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 450)            2-(3-((1r,3r)-3-環丙氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 451)            4-氯-2-(3-((1r,3r)-3-氯-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 452)            4-氯-2-(3-((1s,3s)-3-氯-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 453)            6-(2-氟-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 454)            2-(3-((1r,3s)-3-乙基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 455)            2-(3-((1s,3r)-3-乙基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 456)            6-((R)-環丙基((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 457)            6-((S)-環丙基((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 458)            4-(二氟甲基)-2-(3-((R)-((1r,3R)-3-氟環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 459)            4-(二氟甲基)-2-(3-((R)-((1s,3S)-3-氟環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 460)            4-(二氟甲基)-2-(3-((S)-((1r,3S)-3-氟環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 461)            4-(二氟甲基)-2-(3-((S)-((1s,3R)-3-氟環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮； 462)            2-(3-((3-氟硫雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 463)            (R)-6-(((2-氟-2-甲基丙基)胺基)甲基)-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 464)            (R)-6-((異丁基胺基)甲基)-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 465)            (R)-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((((1-甲基環丙基)甲基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 466)            (R)-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丙基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 467)            6-((((R)-1-環丁基乙基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 468)            (R)-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((新戊基胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 469)            6-(((1R,3r,5S)-雙環[3.1.0]己烷-3-基胺基)甲基)-2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 470)            6-((((S)-1-環丁基乙基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 471)            6-(((3,3-二氟-1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 472)            6-(((1R,5S,6r)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基胺基)甲基)-2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 473)            6-((((1-羥基環丙基)甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 474)            2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-((((1-甲基環丙基)甲基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 475)            2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丙基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 476)            2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-((氧雜環丁烷-3-基胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 477)            6-((環丙基胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 478)            6-((3-羥基-3-甲基四氫吖唉-1-基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 479)            2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((-3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 480)            6-(四氫吖唉-1-基甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 481)            2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-((新戊基胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 482)            6-((((2,2-二氟環丙基)甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 483)            6-(((2-氟-2-甲基丙基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 484)            6-((((1s,3S)-3-羥基-1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 485)            6-((雙環[1.1.1]戊-1-基胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 486)            6-((((1-氟環丙基)甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 487)            2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-(甲氧基甲基)環丙基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 488)            6-(((3,3-二甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 489)            6-((((1-(羥基甲基)環丁基)甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 490)            6-(吖𠰢-1-基甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 491)            6-(((2-(二氟甲氧基)乙基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 492)            6-(((1R,5S,6r)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基胺基)甲基)-2-(3-((1r,3R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 493)            2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-(2-甲氧基乙基)環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 494)            6-(((3-(二氟甲基)環丁基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 495)            2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-(甲氧基甲基)環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 496)            6-((((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 497)            6-(((3-氟-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 498)            6-((雙環[3.1.0]己烷-3-基胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 499)            6-(((2-(2,2-二氟環丁基)乙基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 500)            6-((2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 501)            6-((((2,2-二氟-1-甲基環丙基)甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 502)            2-(3-((1r,3R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-((((1R,2R)-2-甲基環丙基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 503)            6-(((((1S,3R)-2,2-二氟-3-甲基環丙基)甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 504)            6-(((1-氟螺[2.3]己烷-5-基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 505)            3-(((2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺基)環丁烷甲腈； 506)            6-((((1R,2R)-2-(1,1-二氟乙基)環丙基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 507)            6-((((1-(氟甲基)環丁基)甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 508)            6-(((1R,5R)-雙環[3.1.0]己烷-1-基胺基)甲基)-2-(3-((1r,3R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 509)            6-((((3-(羥基甲基)雙環[3.1.0]己烷-3-基)甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 510)            6-((((4,4-二氟螺[2.2]戊-1-基)甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮；及 511)            2-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-((丙基胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮。
本揭露進一步包含治療癌症之方法，包含向有此需要之個體投予式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 定義
應當注意，術語「一個」或「一種」對象 (object) 可以係指該對象中之一者或多者。因此，術語「一 (a 或 an)」、「一個或多個」及「至少一個」可在本文中可互換使用。
除非本文另有明確定義，否則本文使用之全部技術及科學術語與本領域技術人員分別理解的含義相同。已盡力確保所用數字 (例如數量、溫度等) 的準確性，但當閱讀本公開時應考量一些實驗誤差及偏差。
在整個說明書及請求項中，除非上下文中另有要求，否則以非排他性的意義使用詞語「包含」及其變型。應當理解，本文描述的實施例包括「由……組成」及/或「基本上由……組成」的實施例係指排他地定義的某些態樣。
如本文所用，術語「約」在涉及數值時，意在涵蓋指定的量的各種變化，在一些實施例中，涵蓋指定的量 ± 50%；在一些實施例中，涵蓋指定的量 ± 20%；在一些實施例中，涵蓋指定的量 ± 10%；在一些實施例中，涵蓋指定的量 ± 5%；在一些實施例中，涵蓋指定的量 ± 1%；在一些實施例中，涵蓋指定的量 ± 0.5%；在一些實施例中，涵蓋指定的量 ± 0.1%；因為該等變化適合於進行所揭露之方法或採用所揭露之組成物。
在提供數值範圍的情況下且除非上下文中另有明確規定，否則應瞭解，亦揭露了在該範圍的上限與下限之間的每個中間值至下限單位之十分之一，且該所述範圍中之任何所述值或中間值涵蓋於本發明內。這些小範圍 (其可以獨立地包括在更小的範圍內) 也涵蓋於本發明內，受到所述範圍內任何明確排除的限值之限定。在所述範圍包括一個或兩個限值時，排除那些涵蓋的一者或兩者的範圍亦包括在本發明中。
「孿型 (Geminal)」係指接附至同一原子的兩個部分之間的關係。例如，在部分 –CH 2-CR xR y– 中，R x與 R y彼此為孿型，且 R x可以係指為 R y的孿型 R 基團。
「鄰接型 (Vicinal)」係指接附至相鄰原子的兩個部分之間的關係。例如，在殘基 -CHR x-CHR y- 中，R x與 R y為鄰接型，且 R x可係指為 R y的鄰接型 R 基團。
除非另有說明，否則「視情況經取代」意指基團可以未經取代或經一個或多個 (例如，1 個、2 個、3 個、4 個或 5 個) 非氫原子或單價基團取代，使得該等取代基可以彼此相同或不同。在一個實施例中，視情況取代的基團具有一個取代基。在另一實施例中，視情況取代的基團具有兩個取代基。在另一實施例中，視情況取代的基團具有三個取代基。在另一實施例中，視情況取代的基團具有四個取代基。在一些實施例中，視情況取代的基團具有 1 至 2 個、1 至 3 個、1 至 4 個或 1 至 5 個取代基。在其中基團經兩個或更多個取代基取代的任何實施例中，任何兩個該等取代基可以位於彼此為孿型的位置，如例如在 3,3-二氟-環丁基中。
本文中的分子結構通常由 2D 結構圖表示，該等結構圖體現了合成及藥物化學家所熟知的許多標記及佈局慣例。與碳原子鍵結的氫原子通常不顯示 (主要為了減少雜亂)，並且假定任何描述的碳之化合價為 4，並且任何未明確描述的鍵皆藉由與滿足 4 價所需之氫原子數的鍵來滿足。相對應地，當結構以「馬庫什 (Markush)」形式描述並且取代基以列表形式呈現時，在不存在相反特定指向的情況下，任何「缺失」的價態皆假定為由氫原子完成。
雜原子係指除碳或氫以外的任何原子。在有機小分子中發現的典型雜原子係選自：氮、氧、氟、磷、硫、氯及溴。本領域技術人員應理解，當術語雜原子用於表示環 (例如，雜芳環) 之成員時，則排除單價雜原子諸如鹵素。
如本文所用，「烷基」係指藉由從母體烷烴之一個碳原子上去除一個氫原子而衍生的飽和直鏈 (即，非支鏈) 或支鏈單價烴官能基。作為基團的具有 n 個碳原子之烷基具有式 C nH 2n+1。具有給定數量之碳原子的烷基可指定如下：C n-烷基表示具有 n 個碳原子的任何烷基，或 C n1-n2-烷基表示具有 n1 個至 n2 個碳原子的任何烷基。因此，C 1-10係指具有一個至十個碳原子的任何烷基。本文所關注之特定烷基為彼等具有 1 個至 20 個碳原子者 (「C 1-20-烷基」)、彼等具有 1 個至 12 個碳原子者 (「C 1-12-烷基」)、彼等具有 1 個至 6 個碳原子者 (「C 1-6-烷基」)、具有 2 個至 6 個碳原子者 (「C 2-6-烷基」) 或具有 1 個至 4 個碳原子者 (「C 1-4-烷基」)。烷基之示例包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基。應當理解，烷基可以在其結構中的任何碳原子處與另一個基團或部分鍵結：因此，例如，藉由本文之定義可預期丁-1-基(正丁基) 及丁-2-基(二級丁基)。
如本文所用，「烯基」係指一種不飽和直鏈 (亦即，非支鏈) 或支鏈單價烴官能基，其具有至少一個烯烴不飽和度，亦即，具有碳-碳雙鍵 (由式 C=C 表示) 之至少一個實例，且具有指定數量之碳原子。具有 n 個碳原子及單個雙鍵的烯基作為基團具有式 C nH 2n-1，並且藉由從母體烯烴的一個碳原子去除一個氫原子而衍生。具有給定數量之碳原子的烯基可指定如下：C n-烯基表示具有 n 個碳原子的任何烯基，或 C n1-n2-烯基表示具有 n1 個至 n2 個碳原子的任何烯基。因此，C 2-10-烯基係指具有兩個至十個碳原子的烯基。對於給定的雙鍵，烯基可包含呈「順式」或「反式」組態，或「E」或「Z」組態的組成碳原子。特定烯基為彼等具有 2 個至 20 個碳原子者 (「C 2- 20-烯基」)、具有 2 個至 8 個碳原子者 (「C 2-8-烯基」)、具有 2 個至 6 個碳原子者 (「C 2-6-烯基」) 或具有 2 個至 4 個碳原子者 (「C 2-4-烯基」)。較佳之烯基具有一個雙鍵。其他烯基可具有兩個雙鍵 (且可係指為二烯基)。在具有超過一個雙鍵之烯基中，一對雙鍵可以由一個碳-碳單鍵隔開，在這種情況下，該排列係指為「共軛」，或者一對雙鍵可以由超過一個碳-碳單鍵隔開。烯基之示例包括但不限於，諸如乙烯基 (ethenyl 或 vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基 (或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、其同系物及異構物等之基團。
如本文所用，「炔基」係指一種不飽和直鏈 (亦即，非支鏈) 或支鏈單價烴，其具有至少一個炔烴不飽和度，亦即，具有碳-碳三鍵 (由式 C≡C 表示) 之至少一個實例，且具有指定數量之碳原子。具有 n 個碳原子及單個三鍵的炔基作為基團具有式 C nH 2n-3，並且藉由從母體炔烴的一個碳原子去除一個氫原子而衍生。具有給定數量之碳原子的炔基可指定如下：C n-炔基表示具有 n 個碳原子的任何炔基，或 C n1-n2-炔基表示具有 n1 個至 n2 個碳原子的任何炔基。特定炔基為彼等具有 2 個至 20 個碳原子者 (「C 2-20-炔基」)、具有 2 個至 8 個碳原子者 (「C 2-8-炔基」)、具有 2 個至 6 個碳原子者 (「C 2-6-炔基」) 或具有 2 個至 4 個碳原子者 (「C 2-4-炔基」)。炔基基團的實例包括但不限於基團諸如乙炔基 (ethynyl 或 acetylenyl)、丙-1-炔基、丙-2-炔基 (或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、其同系物和異構物等。
如本文所用，「伸烷基」係指具有指定碳原子數的飽和直鏈 (亦即，非支鏈) 或支鏈二價烴基。作為基團的具有 n 個碳原子之伸烷基具有式 -C nH 2n-。特定伸烷基為彼等具有 1 個至 6 個碳原子者 (「C 1-6-伸烷基」)、具有 1 個至 5 個碳原子者 (「C 1-5-伸烷基」)、具有 1 個至 4 個碳原子者 (「C 1-4-伸烷基」) 或 2 個至 3 個碳原子者 (「C 2-3-伸烷基」)。伸烷基基團之示例包括但不限於，亞甲基 (-CH 2-)、伸乙基 (-CH 2-CH 2-)、伸丙基 (-CH 2-CH 2-CH 2-)、伸丁基 (-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-)、伸二級丁基 (-CH(CH 3)-CH 2-CH 2-) 等。
環狀 (含環) 部分包含在環中鍵結在一起的原子，並且具有與一個或多個環原子鍵結的除氫原子以外之一個或多個取代基。環中之各原子皆界定多邊形之一個頂點。
如果兩個環原子在環中彼此鍵結，則它們在該環中彼此相鄰。在具有 4 個或更多個環原子之環中，相鄰原子彼此鍵結，但不與同一環中的其他原子鍵結。在三員環中，各原子皆必須與環中的各其他原子結合。兩個相鄰之環原子界定環的一個「邊」。
兩個或更多個環狀部分可以以幾種方式中之一者彼此連接以形成包含超過一個環的環系統。
如果兩個環中的兩個環原子在兩個環中彼此相鄰並且由兩個環共享，則兩個環彼此稠合。此類環稱為共享一個「邊」。
螺環系統包含一對共享一個頂點的環。此類系統含有一個環結點，在該結點處兩個環共享一個環原子。
橋環系統含有至少一對環，其中兩個或更多個不相鄰的環原子由兩個或更多個環共享。所討論的兩個不相鄰的環原子稱為「橋頭 (bridgehead)」原子，且該對橋頭原子為三個不同環的成員。含有橋聯雙環的碳環基團之示例為降莰基及金剛烷基。
鏈環系統含有兩個彼此連接但不共有任何環原子的環：一個環為另一個環之取代基，且反之亦然。聯苯為鏈環系統的示例。
環系統可含有成對的環，該等環彼此稠合或鏈式連接、螺連接或橋聯，或者在三個或更多個環的情況下，以它們的組合方式連接。
如本文所用之「環烷基」係指具有指定的環狀 ( 亦即，環) 碳原子數 ( 亦即，C 3- 10意指三個至十個碳原子) 的芳族、飽和或不飽和環狀單價烴結構。碳環基團具有單個環 (「單環」) 或超過一個環 (「雙環」、「三環」或多環，更一般地)。兩個或更多個碳環可以藉由稠合、螺接、橋聯或鏈式連結彼此連接，如本文別處進一步描述的。
本文旨在術語碳環涵蓋具有一對或多對相鄰環原子的基團，該等相鄰環原子之間為雙鍵，並且在存在超過一個此類雙鍵的情況下，該等雙鍵可以形成或可以不形成環內之共軛系統。因此，碳環可以更具體地根據它們是否為完全飽和的 (「環烷基」)、至少部分不飽和的 (「環烯基」) 亦或完全共軛的 (「芳族」或「芳基」) 來指定。環烷基為完全飽和的基團，藉由從母體環烷烴之一個碳原子上去除一個氫原子而衍生。特定環烷基為彼等具有 3 個至 12 個環狀碳原子者 (C 3-12-環烷基)。較佳之環烷基為具有 3 個至 8 個環狀碳原子 (「C 3-8-環烷基」) 或具有 3 個至 6 個碳原子 (「C 3-6-環烷基」) 的單環狀烴。單個環之環烷基基團具有式 C nH 2n-1。環烷基之示例包括但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基等。環烯基在相鄰的環碳原子之間具有一個或多個雙鍵。環烯基之示例包括 1-環己-1-烯基及 1-環己-3-烯基。
如本文所用，「芳基」係指具有芳族單個環 (例如，苯基) 或多個彼此稠合之芳族環 (例如，萘基) 的碳環基團。較佳地，芳基包含 6 個至 20 個碳原子，更佳 6 個至 12 個碳原子之間。特定芳基為彼等具有 6 個至 14 個環狀碳原子者 (「C 6-14-芳基」)。術語芳族如其在有機化學中典型使用者而在本文中使用，但存在少數可理解的例外情況，該等例外為其中環狀原子向一組離域分子軌道貢獻總共 (4n+2) 個 π 電子的環及環系統，其中 n 為非零正整數。
典型的芳基包括但不限於，衍生自包含一個或多個芳族環的稠合環系統或共軛環系統的基團，例如但不限於乙烯合蒽 (aceanthrylene)、苊 (acenaphthylene)、乙烯合菲 (acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、䓛 (chrysene)、蔻、瑩蒽 (fluoranthene)、稠七苯 (heptaphene)、稠六苯 (hexacene)、并六苯 (hexaphene)、as-二環戊二烯并苯 (as-indacene)、s-二環戊二烯并苯、茚、萘 (環己三烯并環己三烯 (hexalene))、稠八苯 (octacene)、并八苯 (octaphene)、辛搭烯 (octalene)、卵苯、稠五苯、戊搭烯 (pentalene)、并五苯 (pentaphene)、苝、迫苯并萘 (phenalene)、菲、苉、七曜烯 (pleiadene)、芘、吡蒽 (pyranthrene)、荭 (rubicene)、聯伸四苯 (tetraphenylene)、聯伸三苯及三萘 (trinaphthalene)。
如本文所用，「雜環」或「雜環基」係指飽和或不飽和但非芳族之環狀基團，其具有一個或多個包含至少一個碳原子及一個或多個雜原子的環。通常此類基團具有 1 個至 14 個環碳原子及 1 個至 6 個環雜原子，該等環雜原子可以彼此相同或不同。此類基團通常藉由從母雜環之一個環原子上去除一個氫原子而衍生。本文旨在術語雜環基涵蓋在一對或多對各自相鄰至環原子之間具有一個或多個雙鍵的基團，並且當存在超過一個此類雙鍵時，該等雙鍵不會形成環內共軛系統。
特定較佳之雜環基為：具有 1 個至 13 個環狀碳原子及獨立地選自氮、磷、氧及硫之 1 個至 6 個環狀雜原子的 3 員至 14 員環；具有 1 個至 11 個環狀碳原子及獨立地選自氮、磷、氧及硫之 1 個至 6 個環狀雜原子的 3 員至 12 員環；具有 1 個至 9 個環狀碳原子及獨立地選自氮、磷、氧及硫之 1 個至 4 個環狀雜原子的 3 員至 10 員環；具有 1 個至 7 個環狀碳原子及獨立地選自氮、磷、氧及硫之 1 個至 4 個環狀雜原子的 3 員至 8 員環；及具有 1 個至 5 個環狀碳原子及獨立地選自氮、磷、氧及硫之 1 個至 4 個環狀雜原子的 3 員至 6 員環。在一種變型中，雜環基包括具有 1 個至 2 個、1 個至 3 個、1 個至 4 個、1 個至 5 個或 1 個至 6 個環狀碳原子獨立地選自氮、磷、氧及硫之及 1 個至 2 個、1 個至 3 個或 1 個至 4 個環狀雜原子的單環 3 員、4 員、5 員、6 員或 7 員環。在另一變體中，雜環基包括具有 1 至 12 個環狀碳原子及 1 至 6 個獨立地選自氮、磷、氧及硫的環狀雜原子的多環非芳環。示例性雜環包括：環氧乙烷、吖𠰂、四氫吖唉、吡咯啶、哌𠯤、哌啶、氧雜環丁烷、四氫呋喃及𠰌啉。
雜環可以與一個或多個其他環形成稠合、螺接或橋聯連結或形成此類連結之任何組合。
如本文所用，「雜芳基」或「雜芳族」係指具有 1 個至 14 個環碳原子及至少一個環雜原子的芳族環狀基團，該至少一個環雜原子包括但不限於雜原子諸如氮、磷、氧及硫。該術語係指藉由從母雜芳環系統之單個環原子上去除一個氫原子而衍生的單價雜芳族基團。雜芳基可具有單個環 (例如，吡啶基、呋喃基) 或多個經稠合之環 (例如，吲哚嗪 (indolizine)基、苯并噻吩基)。特定雜芳基為具有 1 個至 12 個環狀 (亦即，環) 碳原子及獨立地選自氮、磷、氧及硫之 1 至 6 個環狀 (亦即，環) 雜原子的 5 員至 14 員環；具有 1 個至 8 個環狀碳原子及獨立地選自氮、磷、氧及硫之 1 至 4 個雜原子的 5 員至 10 員環；及具有 1 個至 5 個環狀碳原子及獨立地選自氮、氧及硫之 1 至 4 個雜原子的 5 員、6 員或 7 員環。於一種變型中，雜芳基包括具有 1 個至 6 個環狀碳原子及獨立地選自氮、氧及硫之 1 個至 4 個環狀雜原子的單環芳族 5 員、6 員或 7 員環。在另一變體中，雜芳基包括具有 1 至 12 個環狀碳原子及 1 至 6 個獨立地選自氮、磷、氧及硫的環狀雜原子的多環芳環。
典型雜芳基包括但不限於，衍生自吖啶、砷哚、咔唑、β-咔啉、𠳭唍、𠳭唏、㖕啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、異苯并呋喃、異𠳭唏、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異㗁唑、㖠啶、㗁二唑、㗁唑、呸啶、啡啶、啡啉、啡𠯤、呔𠯤、喋啶、嘌呤、哌喃、吡𠯤、吡唑、嗒𠯤、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪 (pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹𠯤、喹㗁啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、二苯并哌喃 (xanthene)等。較佳之雜芳基為噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、㗁唑及吡𠯤，以及彼等由它們所衍生者。
不同類別的環可以彼此連結，例如藉由稠合、螺接或橋聯連結，或藉由其組合。此類環系統可以係指為「混合」環系統。
例如，多環系統中之至少一個環本身可以是芳族的，但稠合環中之其餘一個或多個可能不是芳族的。含有至少一個芳族環及至少一個部分飽和環的稠合環系統之示例包括茀、茚烷及聯苯。
具有超過一個環且其中至少一個環為芳族且至少一個環為非芳族的混合環系統可以藉由過與芳族環原子或非芳族環原子鍵結而與另一結構連結。
具有超過一個環且其中至少一個環為非芳族的雜芳基可以在芳族環位置或非芳族環位置處連結至另一結構。
類似地，碳環及雜環基團可以以幾種方式中之一者彼此連接以形成包含超過一個環的環系統。
「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及/或碘。其中一個或多個氫經鹵原子取代的烷基係指為「鹵烷基」，例如「C 1-6-鹵烷基」。在一個部分經超過一個鹵素取代的情況下，該部分可以藉由使用對應於所接附之鹵素部分之數量的前綴來係指，例如，二鹵芳基、三鹵芳基，分別係指經兩個 (「二」) 或三個 (「三」) 鹵基取代的芳基。應當理解，在存在超過一個鹵基的情況下，該等鹵基不一定彼此相同。因此，4-氯-3-氟苯基在二鹵芳基的範圍內。其中每個氫原子皆經鹵原子替換的烷基係指為「全鹵烷基」。除非從上下文中明確排除全鹵烷基，否則術語鹵烷基因此包括全鹵烷基。較佳之全鹵烷基基團為三氟甲基 (-CF 3)。類似地，「全鹵烷氧基」係指其中鹵素取代構成烷氧基的烷基部分的烴中的每個 H 的烷氧基。一個全鹵烷氧基基團的實例為三氟甲氧基 (-OCF 3)。
「羰基」係指基團 C=O。
當用為環取代基時，「碳烯基」係指部分 =C，亦即，與環中之碳原子雙鍵鍵結的碳原子。這意味著單個碳原子替換了與環碳原子鍵結的兩個氫 (或其他單價) 原子，因此經由雙鍵與環碳原子鍵結。通常，碳烯基可以表示為 R cR dC=，其中 R cR c獨立地為氫或烷基。
「硫代羰基」係指基團 C=S。
「側氧基」係指部分 =O，亦即，與除氧之外的第二原子雙鍵鍵結的氧原子。當其用為環取代基時，意指環原子諸如碳原子經由雙鍵與除環原子以外的氧原子鍵結。
「前驅藥」係指藥物分子的藥理學非活性衍生物，其需要在體內轉化，通常為代謝轉化，以釋放活性藥物。
「前驅部分」(Promoiety) 係指一種形式的保護基團，當該保護基團用於掩蔽藥物分子內之官能基時，將藥物轉化為前驅藥。通常，前驅部分將經由在活體內藉由酶促或非酶促手段切割之鍵接附至藥物。理想地，前驅部分在從前驅藥切割後迅速從體內清除。
「保護基團」係指一組原子，當它們接附至分子中之反應性基團時，會掩蓋、降低或阻止該反應性。保護基團之示例可以在 Green 等人，「Protective Groups in Organic Chemistry」, (Wiley，第 2 版，1991 年) 及 Harrison 等人，「Compendium of Synthetic Organic Methods」，第 1 卷至第 8 卷 (John Wiley and Sons, 1971-1996) 中找到。代表性胺基保護基團包括但不限於，甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苄基、苄氧羰基 (「CBZ」)、三級丁氧基羰基 (「Boc」)、三甲基矽烷基 (「TMS」)、2-三甲基矽烷基-乙磺醯基(「SES」)、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙基氧羰基、9-茀基甲基氧羰基 (「FMOC」)、硝基-藜蘆基氧羰基 (「NVOC」) 等。代表性羥基保護基包括但不限於，彼等其中羥基經醯化或烷基化者，諸如苄基及三苯甲基醚以及烷基醚、四氫哌喃基醚、三烷基矽烷基醚及烯丙基醚。
本文所述之式 (I) 化合物或其鹽或溶劑合物可以以立體異構形式存在 (例如，此類化合物含有一個或多個不對稱碳原子)。個別立體異構物 (諸如經純化之鏡像異構物及非鏡像異構物) 及此等之混合物或經鏡像異構/非鏡像異構富集之混合物包括在本文所揭示之主題之範圍內。如實例中所示，立體化學是任意分配的。
應進一步理解，式 (I) 化合物或鹽可以以式中所示結構之外的互變異構形式存在，並且亦涵蓋於本文所揭示之主題之範圍內。
本文所揭示之主題亦包括本文所述化合物的同位素標記形式，亦即，該等化合物具有本文所示之式，但事實上一個或多個組成原子由具有不同於通常見於自然界之原子之原子質量或質量數的原子質量或質量數及/或處於通常不見於自然界中之豐度的原子替換。可併入本文所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽的同位素 (處於不同於此類同位素之自然分佈的含量) 之示例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯之同位素，諸如 2H (表示為 D)、 3H、 11C、 13C、 14C、 15N、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I、 125I 及 131I。在大多數情況下，本文所揭示之分子中的任何氫原子皆可以經氘原子取代。然後，給定之經同位素取代之分子可以在超過一個位置處含有氘原子。特定而言，分子中至甲基可以經全氘化，表示為 CD 3。在氘化分子的情況下，分子較佳在給定位置處具有至少 3500 的同位素富集因子 (~52.5% 氘併入)，其中 6633 的同位素富集因子代表 99.5% 併入。
本文所揭示之主題進一步包括式 (I) 化合物之前驅藥、代謝物及醫藥上可接受之鹽。式 (I) 化合物的代謝物包括藉由以下方法所產生之化合物，該製程包含使式 (I) 化合物與哺乳動物接觸足以得到其代謝物的時間段。
在一些實施例中，本發明之化合物之鹽為醫藥上可接受之鹽。「醫藥上可接受之鹽」為彼等保留游離 (非鹽) 化合物之生物活性的至少一部分並且可作為藥物或藥品向個體投予的鹽。此類鹽例如包括：(1) 酸加成鹽；(2) 當酸質子由金屬離子替換時形成的鹽類；或 (3) 酸性質子與有機鹼配位。醫藥上可接受之鹽可在製造方法中 原位製備，或藉由分別使游離酸或鹼形式的純化的本發明化合物分別與合適的有機或無機鹼或酸反應，並分離由此在後續純化過程中所形成之鹽。
如果式 (I) 化合物為鹼，則可以藉由本領域中可用的任何適當方法將所需之醫藥上可接受之鹽製備為酸加成鹽，例如，用下列者處理游離鹼：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸及其他具有類似特性者；或有機酸，諸如乙酸、順丁烯二酸、琥珀酸、苦杏仁酸、延胡索酸、丙酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、柳酸、吡喃糖苷酸 (諸如葡萄醣醛酸或半乳醣醛酸)、α-羥基酸 (諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸 (諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸 (諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸 (諸如對甲苯磺酸或乙磺酸) 及其他具有類似特性者。
如果式 (I) 化合物為酸，則存在的一個或多個酸性質子可以經金屬離子 (鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子) 取代。然後，可以藉由任何適當方法來製備所需之醫藥上可接受之鹽，例如，用下列者處理游離酸：無機鹼或有機鹼，諸如胺 (一級胺、二級胺或三級胺)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物等。適當鹽之示例包括但不限於，衍生自胺基酸 (諸如甘胺酸及精胺酸)、氨及環狀胺 (諸如哌啶、𠰌啉及哌𠯤)、醇胺 (諸如乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺) 的有機鹽，以及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰的無機鹽。可接受之無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉等。
本文的化合物亦可以作為溶劑合物存在，諸如用相對應數量之溶劑分子以可以是或可以不是化學計量的比率進行結晶。
式 (I) 化合物亦可以為「前驅藥」之形式，其包括具有可在活體內代謝之部分的化合物。通常，前驅藥在活體內藉由酯酶或藉由其他機制代謝以形成活性藥物。前驅藥之示例及其等之用途係本領域所習知者 (參見，例如，Berge 等人 (1977), 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci.66:1-19)。前藥可在化合物的最終分離及純化期間 原位製備，或藉由使呈其游離酸形式或羥基的純化的化合物分別與適當酯化劑反應來製備。羥基基團可經由用羧酸處理而轉化為酯。前藥部分的實例包括經取代和未經取代之支鏈或非支化低級烷基酯部分 (例如，丙酸酯)、低級烯基酯、二低級烷基-胺基低級烷基酯 (例如，二甲基胺基乙酯)、醯基胺基低級烷基酯 (例如，乙醯氧基甲酯)、醯氧基低級烷基酯 (例如，新戊醯氧基甲酯)、芳基酯 (苯酯)、芳基-低級烷基酯 (例如，苄酯)、經取代之 (例如，經甲基、鹵基或甲氧基取代基取代之) 芳基及芳基-低級烷基酯、醯胺、低級烷基醯胺、二低級烷基醯胺及羥基醯胺。亦包括在 活體內經由其他機制轉化為活性形式的前藥。在態樣中，本發明之化合物為本文之式中之任一者之前藥。
應理解，本文所揭示之主題包括本文所述之特定類別 (例如，鹽形式、互變異構物、立體異構形式) 之組合及子集。
術語「治療」(treat 及 treatment) 係指治療性治療，其中目的為減緩、減少或減弱不期望的生理變化或疾患，諸如關節炎或癌症之發展或擴散。為了本揭露之目的，有益的或期望的臨床結果包括但不限於，一種或多種症狀減輕、疾病程度減輕、疾病狀態穩定 (亦即，不惡化)、疾病惡化的延遲或減慢、改善或減輕疾病狀態、及緩解 (無論部分亦或全部)，無論可偵測亦或不可偵測。與未接受治療的患者之預期存活期相比，「治療」亦可意味著存活期延長。彼等需要治療者包括彼等患有病症或疾患者，並且進一步包括彼等僅經歷疾患或疾病之早期階段者，其中一種或多種典型症狀可能尚未顯現。
短語「治療有效量」係指產生所期望治療結果的本發明化合物 (或其鹽) 之量，該所期望治療效果諸如：(i) 治療特定疾病、病症或疾患，(ii) 減輕、改善、或消除特定疾病、病症或疾患之一種或多種症狀，或 (iii) 預防或延遲如本文所述之特定疾病、病症或疾患之一種或多種症狀的發作。在癌症的情況下，治療有效量之藥物可以降低癌症之一種或多種症狀的嚴重程度或持續時間、穩定其嚴重程度或消除癌症之一種或多種症狀。可藉由下列者來做到這一點：降低癌細胞數；減小腫瘤尺寸或查核其生長速率；抑制 (亦即，在一定程度上減緩或較佳地停止) 癌細胞浸潤至周邊器官內；抑制 (亦即，在一定程度上減緩或較佳地停止) 腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上減輕與癌症有關之一種或多種症狀。在一定程度上，該藥可防止生長及/或殺除現有的癌細胞，它可為抑制細胞生長的及/或細胞毒性的。對於癌症療法，可例如藉由評估疾病惡化時間 (TTP) 及/或確定緩解率 (RR) 來測量療效。在待命名為治療性用途的其他治療領域中，有益或期望的結果包括例如：減少由疾病引起之一種或多種症狀 (生化、組織學及/或行為)，包括其併發症及疾病發生期間出現的中間病理表型；提高罹患疾病之患者的生活質量；減少治療疾病所需之其他藥物的劑量；增強另一藥物之療效；延緩疾病進展；及/或延長患者之存活期。
術語「癌症」係指或描述哺乳動物之生理狀況，其通常以不受調節的細胞生長及侵襲屬性為特徵，其中癌細胞能夠局部侵襲及/或轉移至非連續位點。如本文所用，「癌細胞」、「癌性細胞」或「腫瘤細胞」係指以這種不受調節的細胞生長及侵襲特性為特徵的細胞。「腫瘤」包含超過一個癌性細胞。癌症可以進一步分為液體類型或固態類型。如本文所用，術語「癌症」通常涵蓋全部類型之癌症，取決於具體情況。癌症之示例包括但不限於癌、黑色素瘤、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴樣惡性腫瘤。此類癌症之更特定示例包括鱗狀細胞癌 (例如，上皮鱗狀細胞癌)、肺癌 (包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌 (「NSCLC」)、肺腺癌及肺鱗狀癌)、腹膜癌、肝細胞癌、胃 (gastric or stomach) 癌 (包括胃腸道癌)、胰臟癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝腫瘤、乳癌、大腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、食道癌、黑色素瘤、子宮內膜或子宮癌、唾液腺癌、腎 (kidney or renal) 癌、前列腺癌、陰門癌、甲狀腺癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌、Ewing 氏肉瘤、神經管胚細胞瘤以及頭頸癌。
「化學治療劑」為可用於治療癌症的化學化合物或生物劑。化療劑可以為免疫治療劑。如本文所用，「免疫治療劑」為特異性地或非特異性地增強免疫系統以幫助對抗癌症的化合物。免疫治療劑包括增強免疫系統的單株抗體及非特異性免疫療法，
如本文所用，「組合療法」為包括同時或同期投予之兩種或更多種不同化合物的療法。通常，該兩種或更多種不同化合物中之各者具有不同的作用機制。因此，在一個態樣中，提供一種包含本文詳述之化合物及另一化合物的組合療法。在一些變型中，組合療法視情況包括一種或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑、非醫藥活性化合物及/或惰性物質。組合療法可以在單個遞送媒介物諸如錠劑中包含兩種以上化合物，或者可以在單獨的調配物 (諸如不同的錠劑或一錠劑或一可注射溶液) 中包含多個劑量。
如本文所用，術語「有效量」意指本發明之化合物的此類量，其結合其功效與毒性參數，在給定之投予形式中應當是有效的。如本領域所理解的，有效量可以是一劑或多劑，亦即，可能需要單劑或多劑來實現所需之治療終點。因此，在投予一種或多種治療劑之情況中可慮及有效量，並且若單個藥劑與一種或多種其他藥劑聯合而可達成或已經達成所期望或有益的結果，則該單個藥劑可視為以有效量給出。由於化合物之聯合作用 (例如，相加或協同效應)，可以視情況降低任何聯合投予的化合物的適當劑量。在多個實施例中，該組成物或療法之有效量可以 (i) 減少癌細胞數；(ii) 減小腫瘤尺寸；(iii) 在一定程度上抑制、延遲或減緩且較佳地停止癌細胞浸潤入周邊器官中；(iv) 抑制 (即，在一定程度上減緩或較佳地停止) 腫瘤轉移；(v) 抑制腫瘤生長；(vi) 防止或延遲腫瘤之復發；及/或 (vii) 在一定程度上減輕與該癌症相關之一種或多種症狀。在多個實施例中，該量足以改善、減輕、減弱及/或延遲癌症之一種或多種症狀。
「預防有效量」係指化合物或其醫藥上可接受之鹽的量，當向易患及/或可能發展為疾病或疾患之個體投予時足以預防該疾病或疾患之一種或多種未來症狀或降低其嚴重程度。對於預防性用途，有益或所期望的結果包括諸如以下之結果：消除或降低疾病之風險、減輕未來疾病之嚴重程度或延緩疾病發作 (例如，延遲疾病、其併發症及在疾病未來發展期間所呈現之中間病理學表型的生物化學、組織學及/或行為症狀)。
應理解，有效量的如本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽，包括預防有效量，可以在輔助環境中給予個體，輔助環境係指其中個體已經具有疾病或疾患之病史且通常 (但不一定) 已經對療法有反應的臨床環境，該療法包括但不限於手術 (例如，手術切除)、放療及化療。然而，由於他們或他們的家族之疾病或疾患病史，此等個體被認為有發展為該疾病或疾患的風險。「輔助環境」中之治療或投予係指隨後的治療模式。
如本文所用，「單位劑型」係指物理上離散的單位，適合作為單位劑量，各單位含有預定數量的經計算產生所期望治療效果的活性成分，與所需的醫藥載劑或賦形劑締合。單位劑型可以含有單個化合物或組合療法。
如本文所用，術語「控釋」係指含有活性醫藥成分之調配物或其部分，其中醫藥之釋放不是立即的。因此，對於「控釋」調配物，向個體投予不會導致藥物立即釋放到個體之循環中。該術語涵蓋經設計用於在較長時間內逐漸釋放藥物化合物的長效調配物。控釋調配物可包括多種藥物遞送系統，通常涉及將藥物化合物與具有所期望釋放特徵 (例如，pH 依賴性或非 pH 依賴性溶解度、不同程度的水溶性等) 的載劑、聚合物或其他化合物混合，並根據所期望遞送途徑 (例如，包衣膠囊基、可植入容器、含有可生物降解膠囊的可注射溶液等) 來調配混合物。
如本文所用，「醫藥上可接受」或「藥理學上可接受」係指不是生物學上或其他方面不期望的材料，例如，該材料可以併入投予患者的醫藥組成物中而不會引起任何顯著的不期望生物學效應或以有害的方式與其中所含組成物的任何其他組分相互作用。醫藥上可接受之載劑或賦形劑已較佳地滿足毒理學及製造測試之要求標準且/或包括於美國食品藥物監督管理局 (U.S. Food and Drug Administration) 編製且更新的惰性成分指南 (Inactive Ingredient Guide) 中。
如本文所用之術語「賦形劑」意指可用於生產藥物或藥劑 (諸如含有本發明之化合物作為活性成分的片劑) 的惰性或非活性物質。術語「賦形劑」所涵蓋之各種物質包括但不限於用為黏合劑、崩解劑、包衣、壓縮/包封助劑、乳膏或洗劑、潤滑劑、非消化道用藥溶液、咀嚼片原料、甜味劑或調味劑、懸浮劑/膠凝劑或濕法製粒劑的任何物質。粘合劑包括例如卡波姆 (carbomer)、聚乙烯吡咯烷酮 (povidone) 或黃原膠。包衣包括，例如，醋酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、結冷膠 (gellan gum)、麥芽糊精、腸溶衣。壓縮/膠囊化助劑包括，例如，碳酸鈣、右旋糖、果糖 dc (dc 表示「可直接壓縮」)、蜂蜜 dc、乳糖 (無水或一水合物；視情況與阿斯巴甜、纖維素或微晶纖維素組合)、澱粉 dc、蔗糖。崩解劑包括，例如，交聯羧甲基纖維素鈉、結冷膠、羥基乙酸澱粉鈉。乳膏或洗劑包括，例如，麥芽糊精、鹿角菜膠。潤滑劑包括，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉。用於咀嚼錠劑之材料包括，例如，右旋糖、果糖 dc、乳糖 (一水合物，視情況與阿斯巴甜或纖維素組合)。懸浮劑/膠凝劑包括，例如，鹿角菜膠、羥基乙酸澱粉鈉、黃原膠。甜味劑包括，例如，阿斯巴甜、右旋糖、果糖 dc、山梨糖醇、蔗糖 dc 等；且濕法製粒劑包括，例如，碳酸鈣、麥芽糊精、微晶纖維素等。在一些情況下，術語「賦形劑」與「載劑」可互換使用。
術語「個體」或「患者」係指人類，無論成人、少年亦或嬰兒，但亦可包括其他高等動物，諸如哺乳動物，在這種情況下，該術語可以包括但不限於，靈長類動物、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔子、大鼠、小鼠。
術語「異常細胞生長」、「不受調節的細胞生長」及「過度增生性失調」在本申請中可互換使用。除非另有說明，如本文所用，「異常細胞生長」係指不依賴於正常調節機制的細胞生長 (例如，失去接觸抑制)。
根據式 (I) 的代表性內醯胺 (異吲哚啉-1-酮) 化合物如表 1 所示。應當理解，如適用，則個別鏡像異構物及非鏡像異構物包括在下表中。應進一步理解，包涵特定分子之單個特定鏡像異構物或非鏡像異構物並不將其配偶體鏡像異構物或其另一立體異構物排除在本揭露所涵蓋者之外。 表 1
化合物 # 結構 名稱
1 ( R)-2-(3-(環丁基(羥基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
2 ( S)-2-(3-(環丁基(羥基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
3 2-(6-乙氧基-4-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
4 2-(6-乙氧基-4-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
5 2-(6-(乙基胺基)-4-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
6 2-(6-(乙基胺基)-4-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
7 2-(6-(乙基胺基)-4-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
8 2-(6-(環戊基胺基)-4-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
9 2-(6-(環戊基胺基)-4-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
10 6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
11 6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
12 6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-((R)-((1r,3R)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
13 6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-((R)-((1s,3S)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
14 6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-((S)-((1s,3R)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
15 6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-((S)-((1r,3S)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
16 2-(6-環丙基-4-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
17 2-(4-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-6-(乙基胺基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
18 2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-亞甲基環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
19 2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-側氧環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
20 2-(3-((1 r,3 r)-3-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
21 2-(3-((1 s,3 s)-3-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
22 2-(3-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
23 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
24 (1 r,3 r)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)環丁烷甲腈
25 (1 s,3 s)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)環丁烷甲腈
26 2-(3-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
27 (2-(3-((1 r,3 r)-3-羥基-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
28 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
29 (2-(3-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
30 2-(3-((1 s,3 s)-3-氟-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
31 2-(3-((1 r,3 r)-3-氟-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
32 ( S)-2-(3-(四氫吖唉-1-基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
33 ( R)-2-(3-(四氫吖唉-1-基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
34 2-(3-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
35 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
36 2-(3-((1 r,3 r)-3-氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
37 ( S)-6-(1-(環丁基胺基)乙基)-2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
38 ( R)-6-(1-(環丁基胺基)乙基)-2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
39 2-(3-(3,3-二甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
40 2-(3-(2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
41 ( S)-6-((2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
42 ( R)-2-(3-(甲氧基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
43 ( S)-2-(3-(甲氧基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
44 ( S)-2-(3-(環丙氧基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
45 ( R)-2-(3-(環丙氧基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
46 ( S)-2-(3-(環丁氧基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
47 ( R)-2-(3-(環丁氧基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
48 2-(6-((3,3-二氟環丁基)胺基)-4-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
49 2-(6-((3,3-二氟環丁基)胺基)-4-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
50 2-(6-(環己基胺基)-4-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
51 2-(6-(環己基胺基)-4-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
52 2-(6-(環戊基胺基)-4-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
53 2-(6-(環戊基胺基)-4-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
54 2-(6-(環戊基氧)-4-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
55 2-(6-(環戊基氧)-4-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
56 ( S)-2-(3-((3,3-二氟四氫吖唉-1-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
57 ( R)-2-(3-((3,3-二氟四氫吖唉-1-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
58 2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
59 2-(4-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-6-乙基吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
60 2-(4-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-6-甲基吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
61 2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
62 2-(4-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-6-(乙基胺基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
63 (1 S,3 r)-3-(3-(6-((( S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷甲腈
64 (1 R,3 s)-3-(3-(6-((( S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷甲腈
65 2-(3-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
66 (S)-2-(3-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
67 2-(6-(環丁基胺基)-4-((1 S,3 S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
68 2-(6-(環丁基胺基)-4-((1 R,3 R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
69 2-(6-(環戊基胺基)-4-((1 S,3 S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
70 2-(6-(環戊基胺基)-4-((1 R,3 R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
71 2-(6-(環丁基胺基)-4-(( S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁-2-烯-1-基)吡啶-2-基)-6-((( S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
72 2-(6-(環戊基氧)-4-((1 S,3 R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-((( S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
73 2-(6-(環戊基氧)-4-((1 R,3 S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-((( S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
74 2-(6-(環戊基胺基)-4-((1 S, 3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-((( S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
75 2-(6-(環戊基胺基)-4-((1 R,3 S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
76 2-(6-乙氧基-4-((1 S,3 S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
77 2-(6-乙氧基-4-((1 R,3 R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
78 2-(6-(環戊基氧)-4-((1 S,3 S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
79 2-(6-(環戊基氧)-4-((1 R,3 R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
80 2-(6-(乙基胺基)-4-((1 S,3 S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
81 2-(6-(乙基胺基)-4-((1 R,3 R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
82 2-(6-(環戊基氧)-4-((1 S,3 R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-((( S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
83 2-(6-(環戊基氧)-4-((1 R,3 S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-((( S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
84 2-(6-(環戊基胺基)-4-((1 S,3 R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-((( S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
85 2-(6-(環戊基胺基)-4-((1 R,3 S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-((( S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
86 3-((4-((1 S,3 S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-6-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)胺基)丙腈
87 3-((4-((1 R,3 R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-6-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)胺基)丙腈
88 2-((1 s,3 s)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)環丁基)乙腈
89 2-((1 r,3 r)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)環丁基)乙腈
90 2-(3-(乙基胺基)-5-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
91 2-(3-(乙基胺基)-5-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
92 2-(3-(2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-6-側氧螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
93 2-(3-(6-羥基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
94 2-(3-(6,6-二氟-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
95 2-(3-((1 s,3 s)-3-氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
96 2-(3-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
97 2-(3-(2-乙醯基-6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
98 2-(3-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
99 2-(3-((1 s,3 s)-3-(羥基甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮甲酸鹽
100 2-(3-((1 r,3 r)-3-(羥基甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮甲酸鹽
101 2-(3-((1 r,3 r)-3-(氟甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
102 2-(3-((1 s,3 s)-3-(氟甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
103 2-(3-((1 s,3 s)-3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
104 2-(3-((1 r,3 r)-3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
105 2-(3-((1 r,3 r)-3-氟-3-(氟甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
106 ( S)-2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環戊基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
107 ( R)-2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環戊基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
108 2-(3-((4 r,6 r)-6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
109 2-(3-((4 s,6 s)-6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
110 2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)四氫吖唉-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
111 2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)四氫吖唉-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
112 2-(3-(1-乙醯基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)四氫吖唉-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
113 2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)四氫吖唉-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
114 ( R)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-側氧環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
115 ( S)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-側氧環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
116 4-(二氟甲基)-2-(3-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
117 4-(二氟甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
118 ( S)-2-(3-(環丁基(甲氧基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
119 ( R)-2-(3-(環丁基(甲氧基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
120 2-(3-((1 s,3 s)-3-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
121 ( S)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
122 ( R)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
123 2-(3-((2 R,4 S)-4-甲基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
124 2-(3-((2 R,4 R)-4-甲基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
125 2-(3-((2 S,4 S)-4-甲基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
126 2-(3-((2 S,4 R)-4-甲基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
127 2-(3-(( S)-((1 r,3 S)-3-氟環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
128 2-(3-(( S)-((1 s,3 R)-3-氟環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
129 2-(3-(( R)-((1 r,3 R)-3-氟環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
130 2-(3-(( R)-((1 s,3 S)-3-氟環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
131 2-(3-(( R)-((1 r,3 R)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
132 2-(3-(( R)-((1 s,3 S)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
133 2-(3-(( S)-((1 r,3 S)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
134 2-(3-(( S)-((1 s,3 R)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
135 ( R)-2-(3-((5-甲基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
136 ( S)-2-(3-((5-甲基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
137 2-(3-((1 r,3 r)-3-氯-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮鹽酸鹽
138 2-(3-((1 s,3 s)-3-氯-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
139 (1 R,3 r)-3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁烷-1-甲腈
140 (1 S,3 s)-3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁烷-1-甲腈
141 (1 R,3 s)-3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁烷-1-甲腈
142 (1 S,3 r)-3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁烷-1-甲腈
143 ( S)-2-(3-(羥基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
144 ( R)-2-(3-(羥基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
145 2-(3-((3,3-二氟環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
146 ( R)-2-(3-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
147 ( S)-2-(3-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
148 ( R)-6-(2-羥基-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
149 ( S)-6-(2-羥基-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
150 ( R)-2-(3-(氟(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
151 ( S)-2-(3-(氟(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
152 ( R)-2-(3-氟-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
153 ( S)-2-(3-氟-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
154 ( S)-2-(3-(羥基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
155 ( R)-2-(3-(羥基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
156 ( S)-2-(3-(氟(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
157 ( R)-2-(3-(氟(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
158 ( R)-4-氯-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
159 ( S)-4-氯-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
160 2-(3-((1 S,3 r)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(( S)-甲基亞磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
161 2-(3-((1 S,3 s)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(( R)-甲基亞磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
162 2-(3-((1 R,3 s)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(( S)-甲基亞磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
163 2-(3-((1 R,3 r)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(( R)-甲基亞磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
164 ( R)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
165 ( S)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
166 2-(3-((2R)-2-(甲氧基甲基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
167 2-(3-((2S)-2-(甲氧基甲基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
168 2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)((S)-四氫呋喃-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
169 2-(3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)((R)-四氫呋喃-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
170 (R)-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
171 2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
172 6-((( S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-((1 s,3 R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
173 ( S)-2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
174 ( R)-2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
175 2-(3-((1 s,3 S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(( R)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
176 2-(3-((1 s,3 R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(( S)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
177 2-(3-(環戊基胺基)-5-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
178 2-(3-((1 s,3 s)-3-乙氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
179 2-(3-((1 r,3 r)-3-乙氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
180 6-((( S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-((1 r,3 S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
181 2-(3-乙氧基-5-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
182 2-(4-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-6-乙氧基吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
183 2-(3-(環戊基胺基)-5-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
184 2-(3-((1 r,3 R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(( R)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
185 2-(3-((1 r,3 S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(( S)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
186 2-(3-(環戊基氧)-5-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
187 3-((4-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)胺基)丙腈
188 2-(6-(環戊基胺基)-4-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
189 2-(3-乙氧基-5-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
190 2-(3-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
191 2-(3-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
192 ( R)-3-((4-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)胺基)丁腈
193 ( R)-3-((4-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)胺基)丁腈
194 ( S)-3-((4-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)-6-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)吡啶-2-基)胺基)丁腈
195 2-(3-(環戊基氧)-5-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
196 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
197 4-(二氟甲基)-2-(3-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
198 ( S)-4-(二氟甲基)-6-((2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)異吲哚啉-1-酮甲酸鹽
199 2-(3-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
200 2-(3-甲氧基-5-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
201 2-(3-甲氧基-5-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
202 2-(3-乙氧基-5-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
203 2-(3-乙氧基-5-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
204 ( S)-4-氯-6-((2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)異吲哚啉-1-酮
205 2-(3-(烯丙基氧)-5-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
206 2-(3-異丙氧基-5-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
207 2-(3-異丙氧基-5-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
208 2-(3-(環戊基氧)-5-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
209 2-(3-(環戊基胺基)-5-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
210 2-(3-(乙基胺基)-5-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
211 2-(3-(環丁基胺基)-5-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
212 2-(3-(環戊基氧)-5-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
213 2-(3-(( R)-丁-3-烯-2-基氧)-5-((1 s,3 S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
214 2-(3-(環丙基胺基)-5-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
215 2-(3-(異丙基胺基)-5-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
216 3-((3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)胺基)丙腈
217 2-(3-(環丁基胺基)-5-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
218 2-(3-(環戊基胺基)-5-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
219 2-(3-(( R)-丁-3-烯-2-基胺基)-5-((1 r,3 R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
220 2-(3-(( S)-丁-3-烯-2-基胺基)-5-((1 r,3 S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
221 ( R)-3-((3-((1 r,3 R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)胺基)丁腈
222 2-(3-((1 s,3 s)-3-異丙氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
223 2-(3-(異丙基胺基)-5-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
224 3-((3-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)胺基)丙腈
225 ( S)-3-((3-((1 r,3 S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)胺基)丁腈
226 2-(3-環丙基-5-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
227 2-(3-(乙基胺基)-5-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
228 ( R)-3-((3-((1 s,3 S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)胺基)丁腈
229 2-(3-(6-甲氧基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
230 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-甲基苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
231 2-(3-(環丙基胺基)-5-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
232 2-(3-(烯丙基胺基)-5-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
233 ( S)-3-((3-((1 s,3 R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)胺基)丁腈
234 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(氧雜環丁烷-3-基胺基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
235 2-(3-乙基-5-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
236 2-(3-乙基-5-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
237 2-(3-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-甲基苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
238 2-(3-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(甲基胺基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
239 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(甲基胺基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
240 2-(3-(烯丙基胺基)-5-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
241 2-(3-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(氧雜環丁烷-3-基氧)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
242 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(氧雜環丁烷-3-基氧)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
243 2-(3-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-5-(氧雜環丁烷-3-基胺基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
244 (S)-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
245 (R)-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
246 4-氯-2-(3-((1s,3s)-3-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
247 4-(二氟甲基)-2-(3-((1s,3s)-3-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮；(cf. 化合物 272)
248 (S)-2-(3-(2-環戊基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
249 (R)-2-(3-(2-環戊基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
250 (R)-2-(3-(環己基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
251 (S)-2-(3-(環己基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
252 (R)-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
253 (S)-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
254 (R)-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
255 (S)-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
256 (R)-2-(3-(環戊基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
257 (S)-2-(3-(環戊基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
258 (R)-2-(3-(環丁基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
259 (S)-2-(3-(環丁基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
260 2-(3-((R)-((1r,3R)-3-(2,2-二氟乙氧基)環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
261 2-(3-((R)-((1s,3S)-3-(2,2-二氟乙氧基)環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
262 2-(3-((S)-((1s,3R)-3-(2,2-二氟乙氧基)環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
263 2-(3-((S)-((1r,3S)-3-(2,2-二氟乙氧基)環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
264 2-(3-((R)-((1r,3R)-3-乙氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
265 2-(3-((R)-((1s,3S)-3-乙氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
266 2-(3-((S)-((1s,3R)-3-乙氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
267 2-(3-((S)-((1r,3S)-3-乙氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
268 (R)-2-(3-(2-環丁基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
269 (S)-2-(3-(2-環丁基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
270 (R)-4-氯-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
271 (S)-4-氯-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
272 4-(二氟甲基)-2-(3-((1r,3r)-3-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮；(cf. 化合物 247)
273 4-氯-2-(3-((1r,3r)-3-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
274 4-(二氟甲基)-2-(6-(乙基胺基)-4-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
275 2-(3-((R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
276 2-(3-((S)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-((R)-四氫呋喃-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
277 2-(3-((S)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-((S)-四氫呋喃-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
278 2-(3-((R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-((S)-四氫呋喃-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
279 2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
280 2-((1s,3s)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)環丁氧基)乙腈
281 2-((1r,3r)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)環丁氧基)乙腈
282 2-(3-(4-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
283 2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
284 2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((R)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
285 2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((S)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
286 (R)-2-(3-(2-(1,1-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
287 (S)-2-(3-(2-(1,1-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
288 4-氯-2-(3-((1s,3S)-3-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-((R)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)異吲哚啉-1-酮
289 4-氯-2-(3-((1s,3R)-3-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-((S)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)異吲哚啉-1-酮
290 (R)-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
291 (S)-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮甲酸鹽
292 2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環戊基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
293 2-(3-(2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
294 2-(3-((R)-2-((S)-1,4-二㗁烷-2-基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
295 2-(3-((S)-2-((S)-1,4-二㗁烷-2-基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
296 2-(3-((S)-2-((R)-1,4-二㗁烷-2-基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
297 2-(3-((R)-2-((R)-1,4-二㗁烷-2-基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
298 2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環己基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
299 (R)-2-(3-((1,1-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
300 (S)-2-(3-((1,1-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
301 (R)-6-(1,2-二羥基乙基)-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
302 (S)-6-(1,2-二羥基乙基)-2-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
303 (R)-4-(二氟甲基)-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
304 (S)-4-(二氟甲基)-2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
305 (R)-2-(3-(1-羥基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
306 (S)-2-(3-(1-羥基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
307 (R)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
308 (S)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
309 (R)-2-(3-(1-羥基-2-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
310 (S)-2-(3-(1-羥基-2-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
311 4-氯-2-(3-((1r,3R)-3-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-((R)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)異吲哚啉-1-酮
312 4-氯-2-(3-((1r,3S)-3-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-((S)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)異吲哚啉-1-酮
313 2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((S)-1-((1-甲基環丁基)胺基)丙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
314 2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((R)-1-((1-甲基環丁基)胺基)丙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
315 2-(3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((S)-1-((1-甲基環丁基)胺基)丙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
316 2-(3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((R)-1-((1-甲基環丁基)胺基)丙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
317 4-氯-2-(3-((R)-((1s,3S)-3-氟環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
318 4-氯-2-(3-((R)-((1r,3R)-3-氟環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
319 4-氯-2-(3-((S)-((1s,3R)-3-氟環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
320 4-氯-2-(3-((S)-((1r,3S)-3-氟環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
321 (S)-4-氯-2-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
322 (R)-4-氯-2-(3-(氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
323 2-(3-((1 r,3 r)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(甲硫基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
324 2-(3-((1 s,3 s)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(甲硫基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
325 2-(3-((1 r,3 r)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(甲基磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
326 2-(3-((1 s,3 s)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(甲基磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
327 2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺
328 2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1,1-二氧硫雜環丁烷-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
329 2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)硫雜環丁烷-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮甲酸鹽
330 2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧硫雜環丁烷-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
331 2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧硫雜環丁烷-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
332 ( R)-2-(3-甲基-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
333 ( S)-2-(3-甲基-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
334 2-(3-((1 r,3 r)-3-(二氟甲氧基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
335 2-(3-((1s,3s)-3-(二氟甲氧基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
336 2-(3-(乙基胺基)-2-氟-5-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
337 2-(3-(乙基胺基)-2-氟-5-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
338 ( R)-2-(3-甲氧基-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
339 ( S)-2-(3-甲氧基-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
340 2-(3-((2 s,4 r)-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
341 2-(3-((2 r,4 s)-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
342 ( R)-2-(3-(環丙基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
343 ( S)-2-(3-(環丙基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
344 ( R)-2-(3-((1 H-咪唑-1-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
345 ( S)-2-(3-((1 H-咪唑-1-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
346 2-(3-((1 s,3 s)-3-乙醯基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
347 2-(3-((1 r,3 r)-3-乙醯基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
348 ( R)-2-(3-((1-甲基-1 H-四唑-5-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
349 ( S)-2-(3-((1-甲基-1 H-四唑-5-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
350 2-(3-((1 s,3 s)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
351 2-(3-((1 r,3 r)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
352 ( R)-2-(3-((1-甲基-1 H-咪唑-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
353 ( S)-2-(3-((1-甲基-1 H-咪唑-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
354 2-(3-(( S)-((1 s,3 R)-3-氯環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
355 2-(3-(( S)-((1 r,3 S)-3-氯環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
356 2-(3-(( R)-((1 r,3 R)-3-氯環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
357 2-(3-(( R)-((1 s,3 S)-3-氯環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
358 ( R)-4-氯-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
359 ( S)-4-氯-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
360 6-(( R)-1-胺基-2,2-二甲基丙基)-2-(3-((1 r,3 R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
361 6-(( S)-1-胺基-2,2-二甲基丙基)-2-(3-((1 r,3 S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
362 2-((1 R,3 s)-3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁基)乙腈
363 2-((1 S,3 r)-3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁基)乙腈
364 2-((1 R,3 r)-3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁基)乙腈
365 2-((1 S,3 s)-3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁基)乙腈
366 2-(3-((S)-((1r,3S)-1-羥基-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
367 2-(3-(( S)-((1 s,3 R)-1-羥基-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
368 2-(3-(( R)-((1 s,3 S)-1-羥基-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
369 2-(3-(( R)-((1 r,3 R)-1-羥基-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
370 2-(3-((1 s,3 s)-3-(氟甲氧基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
371 2-(3-((1 r,3 r)-3-(氟甲氧基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
372 2-(3-((1 S,3 S)-3-(甲氧基- d 3)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
373 2-(3-((1 R,3 R)-3-(甲氧基- d 3)-1-(4-甲基-4 H--1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
374 4-氯-2-(3-((1 r,3 s)-3-乙基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
375 4-氯-2-(3-((1 s,3 r)-3-乙基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
376 2-(3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)((1 r,3 S)-3-甲基環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
377 2-(3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)((1s,3 R)-3-甲基環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
378 2-(3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)((1 r,3 R)-3-甲基環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
379 2-(3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)((1 s,3 S)-3-甲基環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
380 ( R)-2-(3-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
381 ( S)-2-(3-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
382 2-(3-(( R)-((1 r,3 R)-3-乙醯基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
383 2-(3-(( S)-((1 s,3 R)-3-乙醯基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
384 2-(3-(( S)-((1 r,3 S)-3-乙醯基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
385 2-(3-(( R)-((1 s,3 S)-3-乙醯基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
386 ( R)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(1-丙基四氫吖唉-3-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
387 2-(3-(( R)-((1 r,3 R)-3-(二氟甲氧基)環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
388 2-(3-(( R)-((1 s,3 S)-3-(二氟甲氧基)環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
389 2-(3-(( S)-((1 r,3 S)-3-(二氟甲氧基)環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
390 2-(3-(( S)-((1 s,3 R)-3-(二氟甲氧基)環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
391 ( S)-2-(3-(1-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
392 ( R)-2-(3-(1-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
393 ( S)-2-(3-(1-氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
394 ( R)-2-(3-(1-氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
395 2-(3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)((1 r,3 R)-3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
396 2-(3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)((1 s,3 R)-3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
397 2-(3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)((1 s,3 S)-3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
398 2-(3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)((1 r,3 S)-3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
399 ( R)-N-甲基- N-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)乙醯胺
400 ( S)- N-甲基- N-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)乙醯胺
401 ( R)-2-(3-((1-乙醯基四氫吖唉-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
402 ( S)-2-(3-((1-乙醯基四氫吖唉-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
403 ( S)-2-(3-(氟(3-氟氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
404 ( R)-2-(3-(氟(3-氟氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
405 2-(3-((1 s,3 s)-3-(二氟甲基)-3-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
406 4-(二氟甲基)-2-(3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(( R)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)異吲哚啉-1-酮
407 4-(二氟甲基)-2-(3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(( S)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)異吲哚啉-1-酮
408 ( R)-2-(3-氯-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
409 ( S)-2-(3-氯-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
410 ( R)-4-氯-2-(3-(羥基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
411 ( S)-4-氯-2-(3-(羥基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
412 4-(二氟甲基)-2-(3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(( R)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)異吲哚啉-1-酮
413 4-(二氟甲基)-2-(3-(( R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(( S)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)異吲哚啉-1-酮
414 6-((環丁基胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
415 6-(((環丙基甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
416 6-(((環丁基甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
417 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(N-𠰌啉基甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
418 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(吡咯啶-1-基甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
419 6-((異丙基胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
420 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(哌啶-1-基甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
421 6-((異丁基胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
422 6-((3-羥基四氫吖唉-1-基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
423 6-(5-氮雜螺[2.3]己烷-5-基甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
424 6-((2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
425 2-(((2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺基)丁酸甲酯
426 6-(((1,1-二氟螺[2.3]己烷-5-基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
427 6-(((6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
428 ( S)-2-(3-((1-羥基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
429 ( R)-2-(3-((1-羥基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
430 6-(( S)-環丙基((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
431 6-(( R)-環丙基((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-(( R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
432 6-(( R)-環丁基((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
433 6-(( S)-環丁基((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
434 6-(( R)-環丁基((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
435 6-(( S)-環丁基((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
436 ( R)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-(氧雜環丁烷-3-基(1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
437 ( S)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-(氧雜環丁烷-3-基(1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
438 2-(3-(( R)-(( S)-1,1-二氧四氫噻吩-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
439 2-(3-(( S)-(( S)-1,1-二氧四氫噻吩-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
440 ( R)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-(氧雜環丁烷-3-基(4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
441 ( S)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-(氧雜環丁烷-3-基(4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
442 2-(3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(( S)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
443 2-(3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(( R)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
444 2-(3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(( R)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
445 2-(3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(( S)-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
446 2-(3-((1 s,3 s)-3-氯-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
447 2-(3-((1 r,3 r)-3-氯-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(二氟甲基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
448 2-(3-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
449 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
450 2-(3-((1 r,3 r)-3-環丙氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
451 4-氯-2-(3-((1 r,3 r)-3-氯-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
452 4-氯-2-(3-((1 s,3 s)-3-氯-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
453 6-(2-氟-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
454 2-(3-((1 r,3 s)-3-乙基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
455 2-(3-((1 s,3 r)-3-乙基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
456 6-(( R)-環丙基((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
457 6-(( S)-環丙基((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
458 4-(二氟甲基)-2-(3-(( R)-((1 r,3 R)-3-氟環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
459 4-(二氟甲基)-2-(3-(( R)-((1 s,3 S)-3-氟環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
460 4-(二氟甲基)-2-(3-(( S)-((1 r,3 S)-3-氟環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
461 4-(二氟甲基)-2-(3-(( S)-((1 s,3 R)-3-氟環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮
462 2-(3-((3-氟硫雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
463 ( R)-6-(((2-氟-2-甲基丙基)胺基)甲基)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
464 ( R)-6-((異丁基胺基)甲基)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
465 ( R)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((((1-甲基環丙基)甲基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
466 ( R)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丙基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
467 6-(((( R)-1-環丁基乙基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
468 ( R)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-((新戊基胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
469 6-(((1 R, 3r,5 S)-雙環[3.1.0]己烷-3-基胺基)甲基)-2-(3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
470 6-(((( S)-1-環丁基乙基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
471 6-(((3,3-二氟-1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
472 6-(((1 R,5 S,6 r)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基胺基)甲基)-2-(3-(( R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
473 6-((((1-羥基環丙基)甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
474 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-((((1-甲基環丙基)甲基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
475 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丙基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
476 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-((氧雜環丁烷-3-基胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
477 6-((環丙基胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
478 6-((3-羥基-3-甲基四氫吖唉-1-基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
479 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
480 6-(四氫吖唉-1-基甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
481 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-((新戊基胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
482 6-((((2,2-二氟環丙基)甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
483 6-(((2-氟-2-甲基丙基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
484 6-((((1 s,3 S)-3-羥基-1-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
485 6-((雙環[1.1.1]戊烷-1-基胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
486 6-((((1-氟環丙基)甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
487 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-(甲氧基甲基)環丙基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
488 6-(((3,3-二甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
489 6-((((1-(羥基甲基)環丁基)甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
490 6-(吖𠰢-1-基甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
491 6-(((2-(二氟甲氧基)乙基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
492 6-(((1 R,5 S,6 r)-3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-基胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
493 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-(2-甲氧基乙基)環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
494 6-(((3-(二氟甲基)環丁基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
495 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-(甲氧基甲基)環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
496 6-((((1-(氟甲基)環丙基)甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
497 6-(((3-氟-3-甲基環丁基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
498 6-((雙環[3.1.0]己烷-3-基胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
499 6-(((2-(2,2-二氟環丁基)乙基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
500 6-((2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
501 6-((((2,2-二氟-1-甲基環丙基)甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
502 2-(3-((1 r,3 R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-((((1R,2R)-2-甲基環丙基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
503 6-(((((1 S,3 R)-2,2-二氟-3-甲基環丙基)甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
504 6-(((1-氟螺[2.3]己烷-5-基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
505 3-(((2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺基)環丁烷甲腈
506 6-((((1 R,2 R)-2-(1,1-二氟乙基)環丙基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
507 6-((((1-(氟甲基)環丁基)甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
508 6-(((1 R,5 R)-雙環[3.1.0]己烷-1-基胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
509 6-((((3-(羥基甲基)雙環[3.1.0]己烷-3-基)甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
510 6-((((4,4-二氟螺[2.2]戊烷-1-基)甲基)胺基)甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
511 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-((丙基胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮
醫藥組成物及調配物
本文所述之化合物可與醫藥上可接受之載劑或賦形劑一起調配成醫藥組成物。
式 (I) 化合物可根據標準藥物規範調配為醫藥組成物。根據該態樣，提供一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含式 (I) 化合物與醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑締合。
典型調配物藉由將式 (I) 化合物與載劑、稀釋劑或賦形劑混合來製備。適合的載劑、稀釋劑及賦形劑為本領域技術人員所習知，且包括以下材料，諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或可溶脹聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水等。所用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑將取決於應用式 (I) 化合物之手段及目的。溶劑通常基於本領域技術人員認為投予哺乳動物安全 (GRAS) 的溶劑來選擇。一般而言，安全溶劑是無毒水性溶劑，例如水及其他可溶於或混溶於水中的無毒溶劑。適合的水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇（例如，PEG 400、PEG 300）等及其混合物。調配物亦可包括一種或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助滑劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、香化劑、風味劑及其他已知添加劑，以提供藥物 (亦即，式 (I) 化合物或其醫藥組成物) 的精美呈現或有助於藥品 (亦即，藥物) 的製造。
調配物可使用習用溶解和混合程序來製備。例如，在上述賦形劑中之一者或多者存在下，將散裝原料藥 (亦即，式 (I) 化合物或式 (I) 化合物之穩定形式 (例如，與環糊精衍生物或其他已知之錯合劑的錯合物) 溶解於合適溶劑中。式 (I) 化合物通常可配製為醫藥劑型，以提供易於控制的藥物劑量並使患者順應規定之方案。
供應用之醫藥組成物 (或調配物) 可以多種方式包裝，具體取決於用於投予藥物的方法。一般而言，用於分發之製品包括容器，該容器中存放有適當形式的醫藥調配物。適合的容器是本領域技術人員所熟知的，且包括瓶 (塑料瓶及玻璃瓶)、小袋、安瓿、塑料袋、金屬圓筒等材料。容器亦可包括干預防護組件，以防止不小心接觸到包裝的內容物。此外，容器上亦貼有描述容器內容物的標籤。標籤亦可包括適當的警告。
可以為各種途徑及類型之投予製備醫藥調配物。例如，具有所期望純度的式 (I) 化合物可以視情況與醫藥上可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑或穩定劑混合 (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 第 16 版，Osol, A. 編撰)，以凍乾調配物、研磨粉末或水溶液的形式存在。可藉由在適當 pH 下於環境溫度下以所期望純度與生理學上可接受之賦形劑或載劑 (亦即，在所採用之劑量及濃度下對受體無毒的賦形劑或載劑) 混合來實施調配。調配物之 pH 主要取決於化合物之特定用途及濃度，但可以在約 3 至約 8 的範圍內。一個適合的實施例為 pH 5 的乙酸鹽緩衝劑中的調配物。
式 (I) 化合物可以是無菌的。特定而言，用於活體內投予的調配物必須是無菌的。該等滅菌可藉由無菌濾膜過濾輕鬆實現。
式 (I) 化合物通常可以作為固體組成物、凍乾調配物或水溶液儲存。
包含式 (I) 化合物之醫藥組成物可按照與良好醫學實踐一致 (亦即，含量、濃度、時間表、療程、媒介物及投予途徑) 的方式進行調配、給藥及投予。在此情況中考量的因素包括待治療的特定疾病、待治療的特定哺乳動物、個別患者的臨床狀況、疾病原因、遞送藥劑的部位、投予方法、投予日程及醫療從業人員已知的其他因素。待投予之化合物的「治療有效量」將受該等考慮因素的支配，並且是預防、改善或治療凝血因子所媒介的病症所需之最小量。在一些實施例中，該量是低於對宿主有毒或使宿主更易於出血的量。
可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及穩定劑在所採用之劑量及濃度下對受體無毒，並且包括：緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑 (諸如十八烷基二甲基苄基氯化銨；六甲基氯化銨；氯化苯銨；氯化本索寧；苯酚、丁醇或苄醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇和間甲酚)；低分子量 (小於約 10 個殘基) 多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑 (諸如 EDTA)；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物 (例如，Zn-蛋白錯合物)；及/或非離子界面活性劑，諸如 TWEEN TM、PLURONICS TM或聚乙二醇 (PEG)。活性醫藥成分亦可包埋在例如透過凝聚技術或透過介面聚合製備的微囊 (例如，分別為羥基甲基纖維素微囊或明膠微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊) 中、膠體藥物遞送系統 (例如脂質體、白蛋白微球、微乳、奈米顆粒及奈米微膠囊 (nanocapsule)) 中或粗滴乳狀液中。此類技術揭示於 Remington's Pharmaceutical Sciences 第 16 版，Osol, A. 編撰 (1980)。
可以製備式 (I) 化合物之緩釋製劑。緩釋製劑的適合之示例包括含有式 (I) 化合物之固體疏水聚合物的半透性基質，該基質為成形物品的形式，例如膜或微膠囊。緩釋基質之示例包括聚酯、水凝膠 (例如，聚(2-羥基乙基-甲基丙烯酸酯) 或聚(乙烯醇))、聚乳酸 (美國專利第 3,773,919 號)、L-麩胺酸與 γ-L-麩胺酸乙酯之共聚物、不可降解之乙烯-醋酸乙烯酯、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物諸如 LUPRON DEPOT TM(由乳酸-乙醇酸共聚物及醋酸亮丙瑞林 (leuprolide acetate) 所組成的可注射微球) 及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
調配物包括適用於本文詳述的投予途徑的調配物。該等調配物可以方便地以單位劑型存在並且可以藉由醫藥領域中習知之任何方法製備。技術及調配物通常見於 Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co., Easton, PA)。此類方法包括使活性成分與構成一種或多種輔助成分之賦形劑或載劑締合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體賦形劑或載劑或細分的固體賦形劑或載劑或兩者均勻且緊密地締合，然後 (必要時) 使產品成型來製備調配物。
適合口服投予的式 (I) 化合物的調配物可製成離散單元諸如丸劑、膠囊、扁囊劑或錠劑，各單元含有預定量之式 (I) 化合物。
壓製式錠劑可以藉由在適合的機器中壓製呈自由流動形式 (諸如粉末劑或顆粒劑) 的活性成分來製備，視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、界面活性劑或分散劑混合。模製式錠劑可以藉由在適合的機器中模製濕潤的粉末狀活性成分與惰性液體稀釋劑之混合物來製備。錠劑可以視情況經包衣或刻痕並且視情況經調配以便提供對活性成分的緩慢或受控釋放。
可以製備錠劑、喉錠、口含錠、水溶液或油懸浮液、可分散粉末劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊或軟膠囊 (例如明膠膠囊)、糖漿或酏劑以供口服使用。旨在口服使用的式 (I) 化合物之調配物可根據本領域已知的任何製造醫藥組成物之方法來製備，並且此類組成物可含有一種或多種試劑 (包括甜味劑、風味劑、著色劑及防腐劑) 以便提供可口之製劑。含有與無毒的醫藥上可接受之賦形劑混合的活性成分且適合於製造錠劑的錠劑是可接受的。此等賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製粒劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑可以不經包衣或可以藉由已知技術包衣，該等技術包括微膠囊化以延遲在胃腸道中的崩解及吸收，從而提供更長時間的持續作用。例如，延時材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，可以單獨使用或與蠟一起使用。
為了治療眼睛或其他外部組織，例如口腔及皮膚，該調配物較佳作為含有例如 0.075% 至 20％ w/w 的量的活性成分的局部軟膏或乳膏施用。當於軟膏中調配時，活性成分可以與石蠟或與水混溶之軟膏基質一起使用。替代性地，可以將活性成分調配在具有水包油乳膏基質的乳膏中。
如果需要，乳膏基質之水相可包括多元醇，亦即具有兩個或更多個羥基的醇，諸如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇 (包括 PEG 400) 及其混合物。外用調配物可理想地包括促進活性成分透過皮膚或其他受影響區域的吸收或滲透之化合物。此類皮膚滲透促進劑的實例包括二甲基亞碸及相關類似物。
乳劑之油相可由已知成分以已知方式構成。雖然該相可僅包含乳化劑，但其亦可包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油兩者的混合物。親水性乳化劑與用作穩定劑的親脂性乳化劑一起被包括。乳化劑與或不與穩定劑一起構成所謂的乳化蠟，且蠟與油及脂肪一起構成所謂的乳化軟膏基質，該乳化軟膏基質形成乳膏調配物的油性分散相。適用於本文該調配物的乳化劑及乳化穩定劑包括 Tween® 60、Span® 80、鯨蠟硬脂醇、苄醇、肉荳蔻醇、單硬脂酸甘油酯及硫酸月桂酯鈉。
式 (I) 化合物的水性懸浮液含有與適合於製造水性懸浮液的賦形劑混合的活性物質。此類賦形劑包括懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素、普維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠，以及分散劑或潤濕劑，諸如天然存在之磷脂（例如卵磷脂）、環氧伸烷與脂肪酸（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）的縮合產物，環氧乙烷與長鏈脂肪醇（例如十七烷乙氧基鯨蠟醇）的縮合產物、環氧乙烷與衍生自脂肪酸的偏酯的縮合產物及己糖醇酐（例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯）。水性懸浮液亦可含有一種或多種防腐劑 (諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯)、一種或多種著色劑、一種或多種風味劑以及一種或多種甜味劑 (諸如蔗糖或糖精)。
式 (I) 化合物之醫藥組成物可以為無菌可注射製劑之形式，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。該懸浮液可根據已知技術使用上文提及的那些適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來配製。無菌可注射製劑亦可為無毒腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑（例如 1,3-丁二醇）中的無菌注射溶液或懸浮液。無菌注射製劑亦可製成凍乾粉劑。可採用的可接受之載體和溶劑包括水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，通常可採用無菌的不揮髮油作為溶劑或懸浮介質。為此，可採用任何溫和的固定油，其中包括合成之甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸（例如油酸）亦可用於注射劑的製備。
可與賦形劑或載劑材料組合以產生單個劑型的活性成分的量將根據所治療的宿主及特定投予模式而變化。例如，意欲人類口服的緩釋調配物可含有大約 1 mg 至 1000 mg 活性物質，該活性物質與適合且方便之量的賦形劑或載劑材料混合，該賦形劑或載劑材料可佔總組成物的約 5% 至約 95% (重量:重量)。醫藥組成物可製成提供易於量測之投予量。例如，意欲靜脈內輸注的水溶液每毫升溶液可含有約 3 μg 至 500 μg 活性成分，以便可以約 30 mL/h 的速率輸注適合之體積。
適用於腸胃外投予的調配物包括水性和非水性無菌注射液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑以及使調配物與預期受體之血液等滲的溶質；及水性和非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑和增稠劑。
適用於向眼睛外用投予的調配物亦包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮於適合的賦形劑或載劑中，尤其是用於活性成分的水性溶劑中。活性成分較佳以約 0.5% 至 20% w/w，例如約 0.5% 至 10% w/w，例如約 1.5% w/w 的濃度存在於此類調配物中。
適用於在口腔中局部投予的調配物包括在調味基礎上包含活性成分的口含錠，通常是蔗糖及阿拉伯樹膠或黃蓍膠；在惰性基礎上包含活性成分的軟錠劑 (pastille)，諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯樹膠；以在適合的液體載劑中包含活性成分的漱口水。
用於直腸投予的調配物可以作為具有適合基質的栓劑提供，該基質包含例如可可脂或柳酸鹽。
適用於肺內或鼻內投予的調配物具有例如在 0.1 至 500 微米範圍內的粒徑（包括以微米（諸如 0.5、1、30 微米、35 微米等）為增量在 0.1 至 500 微米範圍內的粒徑），該調配物藉由通過鼻道快速吸入或藉由通過口腔吸入以到達肺泡囊來投予。合適之調配物包括活性成分之水性或油性溶液。適用於氣溶膠劑或粉劑投予的調配物可以根據習用方法來製備並且可以與其他治療劑諸如迄今為止用於治療或預防如下所述之疾患的化合物一起遞送。
適用於陰道投予的調配物可以作為子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧調配物提供，除了活性成分外，亦含有本領域中認為合適的此類賦形劑或載劑。
調配物可包裝在單位劑量或多劑量容器 (例如密封安瓿及小瓶) 中，且可以儲存於冷凍乾燥 (凍乾) 條件下，在即將使用前添加注射用無菌液體賦形劑或載劑 (例如水) 即可。即時的注射液和懸浮液由前文所述類型之無菌粉末、顆粒劑及片劑製備。較佳之單位劑量調配物為那些包含每日劑量或單位每日亞劑量（如上文所引述）或其適當比例的活性成分的調配物。
本主題進一步提供了獸醫用組成物，其包含至少一種如上所定義之活性成分以及獸醫用賦形劑或載劑。獸醫用賦形劑或載劑是用於用藥組成物的有用材料，且可以是固體、液體或氣態材料，其在獸醫領域是惰性的或可接受的且與活性成分相容。這些獸醫用組成物可以經非消化道、經口或任何其他所需的途徑投予。
在特定實施例中，包含本文所公開之化合物的醫藥組成物進一步包含化學治療劑。在其中一些實施例中，化學治療劑是免疫治療劑。 套組
進一步提供實施本文所詳述之方法之套組，該等套組包含本文所述之一種或多種化合物或包含本文所述之化合物的醫藥組成物。套組可採用本文所述之化合物中之任一者。在一個變體中，套組採用本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。套組可用於本文所述之任何一種或多種用途，並且據此可含有用於治療疾患諸如癌症的使用說明。在一些實施例中，套組含有用於治療癌症的使用說明。
套組通常包含合適的包裝。套組可包含一個或多個容器，其包含如本文所述之任何化合物。可將每種組分 (如果有多於一種組分) 包裝在單獨的容器中，或者在允許交叉反應和儲存期限的情況下將一些組分組合在一個容器中。套組的一種或多種組分可為無菌的及/或可含於無菌包裝內。
套組可以為單位劑型、散裝包裝 (例如多劑量包裝) 或次單位劑量。例如，可提供含有足夠劑量之如本文所揭示之化合物 (例如，治療有效量) 及/或可用於疾患 (例如，癌症) 的第二醫藥活性化合物的套組，以向個體提供持續較長時間的有效治療，諸如一週、2 週、3 週、4 週、6 週、8 週、3 個月、4 個月、5 個月、7 個月、8 個月、9 個月或更長時間中之任一者。套組亦可包括多個單位劑量的化合物及使用說明，並且可以以足以在藥房 (例如，醫院藥房及調配藥房) 中儲存及使用的數量經包裝。
套組可視情況包括一組說明，通常是書面說明，儘管包含說明的電子儲存媒體 (例如，磁片或光碟) 亦為可接受的，其涉及本發明之方法的一種或多種組分之使用。套組隨附的說明通常包括有關組分及其對個體的投予的資訊。 使用方法
本文所揭示之化合物可用於抑制 Cbl-B 之活性。此外，該等化合物的抑制效應比對 C-cbl 的抑制效應更大。
在一個實施例中，本文所揭示之主題涉及一種抑制 Cbl-B 之方法，該方法包含使一個或多個含有活性 Cbl-B 蛋白的細胞與有效量之式 (I) 化合物或本文所述之醫藥組成物接觸。「接觸」意為使化合物與分離的 Cbl-B 酵素或表現 Cbl-B 的細胞 (例如，T 細胞、B 細胞、樹突細胞) 足夠接近，使得化合物能夠結合至並抑制 Cbl-B 的活性。該化合物可以經由將向個體投予該化合物而在活體外或或體內與 Cbl-B 接觸。
在一實施例中，本文所揭示之主題涉及用於增強有此需要之個體的免疫反應之方法，其中該方法包含向該個體投予有效量之式 (I) 化合物或其變體，諸如式 (I))，或本文所述的醫藥組成物。在該實施例的某些態樣中，相對於投予化合物或醫藥組成物之前，個體中之 T 細胞具有增強的引發、增強的活化、增強的遷移、增強的增生、增強的存活及增強的溶細胞活性中的至少一者。在該實施例的某些態樣中，相對於投予化合物或醫藥組成物之前，T 細胞活化以 y-IFN+ CDS T 細胞頻率升高、y-IFN+ CD4 T 細胞頻率升高或由 T 細胞所產生之 IL-2 或顆粒酶 B 含量升高為特徵。在該實施例的某些態樣中，相對於投予化合物或醫藥組成物之前，T 細胞數升高。在該實施例的某些態樣中，T 細胞為抗原特異性 CDS T 細胞。在該實施例的某些態樣中，T 細胞為抗原特異性 CD4 T 細胞。在該實施例的某些態樣中，相對於投予化合物或醫藥組成物之前，個體中的抗原呈現細胞具有增強之成熟及活化。在該實施例的某些態樣中，抗原呈現細胞為樹突細胞。在該實施例的某些態樣中，抗原呈現細胞的成熟以 CD83+ 樹突細胞之頻率增加為特徵。在該實施例的某些態樣中，抗原呈現細胞的活化以樹突細胞上 CD80 及 CD86 的表現升高為特徵。在一些態樣中，式 (I) 化合物或其變體或其醫藥組成物提供對腫瘤或病毒的免疫反應的一般啟動 (亦即疫苗)，以增強/產生抗病毒/腫瘤免疫。
在另一實施例中，本文所揭示之主題涉及一種治療癌症之方法，該方法包含向有此需要之個體投予有效量之式 (I) 化合物或如本文進一步所述之其醫藥組成物。據了解，該化合物藉由抑制 Cbl-B 發揮作用，其作用方式導致經活化之 T 細胞能夠殺死癌細胞，而不管它們在體內的來源如何。在該實施例的某些態樣中，癌症包含選自由以下所組成之群組的至少一種癌症：大腸直腸癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌、乳癌、胰臟癌、血液惡性腫瘤及腎細胞癌。在該實施例的某些態樣中，癌症具有升高的 T 細胞浸潤水平。在該實施例的某些態樣中，相對於投予化合物或組成物之前，個體中的癌細胞選擇性地具有升高的 MHC I 類抗原表現。
在本文所述的方法中，該方法可進一步包含向個個體投予治療劑或化療劑。例如，此類藥劑可以為 PD-L1/PD-1 之抑制劑。在該實施例的某些態樣中，該治療劑或化療劑係與化合物或組成物同時向個體投予。在該實施例的某些態樣中，該治療劑或化療劑係在投予化合物或組成物之前向個體投予。在該實施例的某些態樣中，該治療劑或化療劑係在投予化合物或該組成物之後向個體投予。
如本文所用，「增強免疫反應」係指對抗原之任何免疫原性反應的改善。對抗原之免疫原性反應的改善之非限制性示例包括增強的樹突細胞之成熟或遷移、增強的 T 細胞 (例如 CD4 T 細胞、CDS T 細胞) 之活化、增強的 T 細胞 (例如 CD4 T 細胞、CDS T 細胞) 之增生、增強的 B 細胞增生、增加的 T 細胞及/或 B 細胞之存活率、改善的抗原呈現細胞 (例如，樹突狀細胞) 之抗原呈現、改善的抗原清除、增加的由 T 細胞產生之細胞激素 (例如，間白素-2)、增加的對前列腺素 E2 誘導之免疫抑制的抗性、及增強的 CDS T 細胞之引發及/或溶細胞活性。
在一些實施例中，相對於投予式 (I) 化合物或其變體 (諸如式 (IA)、(IB) 及 (IC)) 或其醫藥上可接受之鹽、前驅藥、代謝物或衍生物之前，個體中之 CDS T 細胞具有增強的引發、活化、增生及/或溶細胞活性。在一些實施例中，CDS T 細胞引發以 CDS T 細胞中之升高的 CD44 表現及/或增強的溶細胞活性為特徵。在一些實施例中，CDS T 細胞活化以 y-IFN+ CDS T 細胞之頻率升高為特徵。在一些實施例中，CDS T 細胞為抗原特異性 T 細胞。
在一些實施例中，相對於投予式 (I) 化合物或其變體 (諸如式 (IA)、(IB) 及 (IC)) 或其醫藥上可接受之鹽、前驅藥、代謝物或衍生物之前，個體中之 CD4 T 細胞具有增強的引發、活化、增生及/或溶細胞活性。在一些實施例中，CD4 T 細胞引發以 CD4 T 細胞中之升高的 CD44 表現及/或增強的溶細胞活性為特徵。在一些實施例中，CD4 T 細胞活化以 y-IFN+ CD4 T 細胞之頻率升高為特徵。在一些實施例中，CD4 T 細胞是抗原特異性 T 細胞。
據此，本文所揭示之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽、前驅藥、代謝物或衍生物可用於治療 T 細胞功能障礙性疾患。「T 細胞功能障礙性疾患」為 T 細胞的一種疾患或病症，其以對抗原刺激的反應性降低為特徵。
因此，本文所揭示之化合物可用於治療期望增強免疫原性的病症，諸如增加用於治療癌症的腫瘤免疫原性。
「免疫原性」係指特定物質激發免疫反應的能力。腫瘤可產生免疫性並增強免疫原性，有助於藉由免疫反應清除腫瘤細胞。病毒也可能是免疫原性的，且增強/活化免疫原性可能有助於藉由免疫反應來清除病毒顆粒。
「腫瘤免疫」係指其中腫瘤逃避免疫辨識及清除的過程。因此，作為一種治療概念，當此類逃避減弱時，腫瘤免疫得到「治療」，並且腫瘤由免疫系統所辨識並攻擊。腫瘤識別之實例包括腫瘤結合、腫瘤萎縮和腫瘤清除。
在一些實施例中，化合物以約 0.001 μg/kg 與約 1000 mg/kg 之間的劑量向個體投予，包括但不限於約 0.001 μg/kg、約 0.01 μg/kg、約 0.05 μg/kg、約 0.1 µg/kg、約 0.5 µg/kg、約 1 µg/kg、約 10 µg/kg、約 25 µg/kg、約 50 µg/kg、約 100 µg/kg、約 250 µg/kg、約 500 μg/kg、約 1 mg/kg、約 5 mg/kg、約 10 mg/kg、約 25 mg/kg、約 50 mg/kg、約 100 mg/kg 及約 200 mg/kg。 實例
本發明之化合物可以根據以下示例性合成程序合成。除非另有說明，在合成或分離一對 (或超過兩種) 此類立體異構化合物的情況下，將絕對組態任意分配給各鏡像異構物或非鏡像異構物。在僅鑑定出立體異構相關對中之一個成員的情況下，此類最終產物之絕對立體化學是任意分配的。 實例 1 ：中間物 A
中間體 A ((1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯) 可以根據 3 步方案 (圖 1) 合成。 步驟 1
向 6-(羥基甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (3.50 g，15.14 mmol) 於 DCM (75.7 mL) 中之溶液中添加亞硫醯氯 (2.75 mL，37.85 mmol)。將反應於室溫攪拌 2 天。將反應冷卻至 0℃，並添加幾滴 MeOH。10 分鐘後，反應用飽和 NaHCO 3水溶液稀釋，用 DCM 萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到 6-(氯甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (3.705 g，98% 產率)。粗產物在下一步中按原樣使用。LCMS (ESI) m/z：250.4 [M+H] +。 步驟 2 ：
向 1-甲基環丁胺鹽酸鹽 (2.253 g，18.53 mmol) 於 MeCN (37.1 mL) 中之溶液中添加碳酸銫 (9.719 g，29.65 mmol)。將反應在 60℃ 攪拌 5 分鐘，然後添加 6-(氯甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (1.850 g，7.41 mmol)。將反應在 60℃ 攪拌 16 小時。將反應冷卻至室溫並添加水，用 EtOAc 萃取，合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。殘餘物藉由層析術於矽膠上純化 (0 至 10% MeOH 在 DCM 中)，得到 6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (1.230 g，56% 產率)。LCMS (ESI) m/z：299.4 [M+H] + 步驟 3 ：
向 6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (0.64 g，2.15 mmol) 及二碳酸二-三級丁酯 (0.54 mL，2.36 mmol) 於 DCM (7.2 mL) 中之溶液中添加三乙胺 (0.45 mL，3.22 mmol)。將反應在室溫攪拌 16 小時。將反應用飽和 NaHCO 3水溶液稀釋，用 EtOAc 萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。殘餘物藉由層析術於矽膠上純化 (0 至 5% MeOH 在 DCM 中)，得到 (1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (中間體 A；745 mg，87% 產率)。LCMS (ESI) m/z：397.4 [M+H] +。 實例 2 ：得到中間體 A 的替代性途徑
中間體 A 亦可根據 4 步方案 (方案 2，圖 2) 合成。 步驟 1
向 2-(溴甲基)-5-甲醯基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 (12.0 g，36.9 mmol) 及 (1-甲基環丁基)氯化銨 (4.49 g，36.9 mmol) 於 DCE (100 mL) 中的攪拌溶液中添加三乙胺 (5.15 mL，36.9 mmol)，然後歷經 20 分鐘分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (23.47 g，110.74 mmol)。將懸浮液在室溫攪拌 16 小時。然後藉由添加飽和 NaHCO 3水溶液淬滅反應並用 DCM (3 x 150 mL) 萃取。合併有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到 2-(溴甲基)-5-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 (16.2 g，111% 產率)，為琥珀色油狀物且不經進一步純化即用於下一步。 步驟 2
向 2-(溴甲基)-5-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 (16.5 g，31.4 mmol) 於 THF (150 mL) 中之溶液中添加三乙胺 (13.1 mL，94.2 mmol)，然後添加二碳酸二-三級丁酯 (10.8 mL，47.09 mmol)。將反應在室溫攪拌 18 小時。將飽和 NaHCO 3水溶液 (150 mL) 添加至反應中，並用 EtOAc (3 x 250 mL) 萃取產物。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到 2-(溴甲基)-5-(((三級丁氧基羰基)(1-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 (18.2 g，117% 產率)。不經進一步純化即用於下一步。 步驟 3
將 2-(溴甲基)-5-(((三級丁氧基羰基)(1-甲基環丁基)胺基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 (18 g，16.4 mmol) 於氨 (7 M，在 MeOH 中) (100 mL，700 mmol) 中之溶液在室溫攪拌 16 小時。將反應濃縮，且殘餘物藉由層析術在矽膠上純化 (0 至 100%，EtOAc 在庚烷中)。獲得的產物不夠純，故藉由層析術在 C18 矽膠上進行第二次純化 (40% 至 100% 乙腈在甲酸銨緩衝液中，pH = 3.7)。將適當之流份濃縮、冷凍並凍乾，以提供 (1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯 (中間體 A；2.55 g，39% 產率)。LCMS (ESI) m/z：299.2 [M+H] +。 實例 3 ：中間物 B
中間體 B (2,6-二氯-4-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-亞甲基環丁基)吡啶) 可根據 5 步方案 (方案 3，圖 3) 合成。 步驟 1 ： 1-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 )-3- 亞甲基環丁烷甲腈
將 2,4,6-三氯吡啶 (7.5 g，41.11 mmol) 及 3-亞甲基環丁烷甲腈 (4.02 g，43.16 mmol) 溶解在 THF (82.2 mL) 中。將混合物冷卻至 -78℃，並且歷經 10 分鐘逐滴添加 LiHMDS 在 THF 中之 1 M 溶液 (45.2 mL，45.22 mmol)。使反應混合物歷經 4 至 5 小時升溫至 0℃。完成後，藉由添加飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅反應，用 DCM 萃取 (3x)，合併之有機相用食鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由層析術在矽膠上純化 (0 至 10%，EtOAc 在庚烷中)，得到 1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3-亞甲基環丁烷甲腈 (4.92 g，50% 產率)。LCMS (ESI) m/z：239.3，241.2 [M+H] + 步驟 2 ： 1-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 )-3- 亞甲基環丁烷甲酸
向 1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3-亞甲基環丁烷甲腈 (4.2 g，17.57 mmol) 於乙醇 (80 mL) 中之攪拌溶液中添加 1 M NaOH 溶液 (87.8 mL，87.83 mmol)。將所得反應混合物在 100℃ 加熱 20 小時。將反應冷卻至室溫並去除大部分乙醇。混合物藉由添加 1 M HCl 溶液至 pH 4-5 而緩慢淬滅，並再次濃縮。粗製殘餘物藉由層析術在 C18 矽膠上純化 (0 至 100% 乙腈在甲酸銨緩衝液中，pH = 3.8)。將適當之流份濃縮、冷凍並凍乾，得到 1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3-亞甲基環丁烷甲酸 (3.4 g，75% 產率)。LCMS (ESI) m/z：258.4，260.4 [M+H] +。 步驟 3 ： 2-(1-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 )-3- 亞甲基環丁烷羰基 )- N- 甲基胺硫脲
將 1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3-亞甲基環丁烷甲酸 (3.1 g，12 mmol)、 N-甲基胺硫脲 (1.89 g，18 mmol)、HATU (6.84 g，18 mmol) 及 DIPEA (6.3 mL，36 mmol) 於 DMF (60 mL) 中之混合物在室溫攪拌 2 小時。反應混合物用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 CHCl 3: IPA (9:1) 萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到 2-(1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3-亞甲基環丁烷羰基)- N-甲基胺硫脲 (4.5 g，109% 產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步。LCMS (ESI) m/z：345.3，347.3 [M+H] + 步驟 4 ： 5-(1-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 )-3- 亞甲基環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇
將前述步驟之產物 (2-(1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3-亞甲基環丁烷羰基)- N-甲基胺硫脲，4.14 g，12 mmol) 溶解於 1 M NaOH 溶液 (60 mL，60 mmol) 中並在 50℃ 攪拌 5 小時，然後冷卻至室溫，並用 1 N HCl 溶液酸化至 pH 4。所得混合物用 CHCl 3: IPA (9:1) 萃取。合併有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到 5-(1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3-亞甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-硫醇 (3.28 g，84% 產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步。LCMS (ESI) m/z：327.4，329.4 [M+H] +。 步驟 5 ： 2,6- 二氯 -4-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-3- 亞甲基環丁基 ) 吡啶
在 0℃ 向 5-(1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3-亞甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-硫醇 (3.27 g，10 mmol) 及亞硝酸鈉 (3.45 g，50 mmol) 於 THF (50 mL)/水 (50 mL) 中添加1 M 硝酸溶液 (60 mL，60 mmol)。將所得反應混合物在 0℃ 攪拌 1 小時。然後添加飽和 NaHCO 3水溶液來淬滅反應，並用 CHCl 3: IPA (9:1) 之混合物萃取。合併之有機層用食鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並濃縮。粗產物藉由層析術在矽膠上純化 (0 至 10% MeOH 在 DCM 中)，得到 2,6-二氯-4-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-亞甲基環丁基)吡啶 (2.4 g，81% 產率)。LCMS (ESI) m/z：295.2，297.2 [M+H] +。 實例 4 ：中間體 C
中間體 C (2,6-二氯-4-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶) 可根據圖 4 中所示之 5 步方案 (方案 4) 合成。 步驟 1 ： 6-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 )-2- 氧雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲酸乙酯
將 2,4,6-三氯吡啶 (500 mg，2.74 mmol) 及2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸乙酯 (466.5 mg，2.74 mmol) 溶解在 THF (30 mL) 中並冷卻至 -78℃。在 -78℃ 歷經 10 分鐘逐滴添加 1 M LiHMDS 在 THF 中之溶液 (3.3 mL，3.29 mmol)，使反應混合物歷經 4 至 5 小時升溫至 0℃。完成後，藉由添加飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅反應，用 DCM (3x) 萃取，合併之有機相用食鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由層析術在矽膠上純化 (0 至 10 EtOAc 在庚烷中)，得到 6-(2,6-二氯吡啶-4-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸乙酯 (320 mg，37% 產率)。LCMS (ESI) m/z：316.3 [M+H] +。 步驟 2 ： 6-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 )-2- 氧雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 甲酸
將 6-(2,6-二氯吡啶-4-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸乙酯 (1.4 g，4.43 mmol) 溶解在 THF (10 mL) 中。添加 2 M NaOH溶液 (11.07 mL，22.14 mmol)，並將反應混合物攪拌 4 小時。完成後，藉由添加 0.5 M KHSO 4溶液及 1 N HCl 將其淬滅，並用 IPA/CHCl 3(1:4) 萃取，並且合併之有機層用食鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到 6-(2,6-二氯吡啶-4-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸 (1.25 g，98% 產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步。LCMS (ESI) m/z：288.4 [M+H] +。 步驟 3 ： 2-(6-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 )-2- 氧雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 羰基 )- N- 甲基胺硫脲
將 6-(2,6-二氯吡啶-4-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-甲酸 (500 mg，1.74 mmol)、 N-甲基胺硫脲 (237.2 mg，2.26 mmol)、HATU (989.8 mg，2.6 mmol) 及 DIPEA (0.91 mL，5.21 mmol) 之混合物溶解在 DMF (5 mL) 中，並將反應在室溫攪拌 2 小時。蒸發溶劑，並且粗產物藉由層析術在 C18 矽膠上純化 (0 至 100% 乙腈在碳酸氫銨緩衝液中，pH = 10)。將適當之流份濃縮、冷凍並凍乾，得到 2-(6-(2,6-二氯吡啶-4-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)- N-甲基胺硫脲 (155 mg，24% 產率)。LCMS (ESI) m/z：373.3 [M+H] + 步驟 4 ： 5-(6-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 )-2- 氧雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇
將上一步之產物 (2-(6-(2,6-二氯吡啶-4-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)- N-甲基胺硫脲，155 mg,0.41 mmol) 溶解在 1 M NaOH 溶液 (5 mL，5 mmol) 中，並將混合物在 45℃ 攪拌 4 小時。完成後，藉由添加 0.5 M KHSO 4溶液及 1 N HCl 將其淬滅，並用 IPA/CHCl 3(1:4) 萃取，並且合併之有機層用食鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到 5-(6-(2,6-二氯吡啶-4-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-硫醇 (125 mg，85% 產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步。LCMS (ESI) m/z：355.3，357.3 [M+H] + 步驟 5 ： 2,6- 二氯 -4-(6-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-2- 氧雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 吡啶
在 0℃，向 5-(6-(2,6-二氯吡啶-4-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-硫代 (125 mg，0.35 mmol) 及 NaNO 2(120.7 mg，1.75 mmol) 於 THF (2 mL)/水 (2 mL) 中之溶液中添加 1 M HNO 3溶液 (2.1 mL，2.1 mmol)。將所得反應混合物在 0℃ 攪拌 1 小時。完成後，用飽和 NaHCO 3水溶液將其淬滅，並用 CHCl 3: IPA (4:1) 之混合物萃取。合併之有機層用食鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，獲得中間體 C (2,6-二氯-4-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶，105 mg，92% 產率)。LCMS (ESI) m/z：325.4 [M+H] +。 實例 5 ：中間物 D
中間體 D (3-(3-溴苄基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑) 可根據方案 5 (圖 5) 合成。 步驟 1 ： (3- 溴苯基 )(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲醇
向 4-甲基-1,2,4-三唑 (250 mg，3.009 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (0.1 M) 中的 -45℃ 溶液中添加正丁基鋰 (1.6 mol/L) 在己烷中之溶液 (1 當量，3.009 mmol，1.6 mol/L)。將反應在 -45℃ 攪拌 30 分鐘，此時添加在少量 DME 中的 3-溴苯甲醛 (1 當量，3.009 mmol)。將反應立即升溫至 0℃ 並攪拌 1 小時，此時將其用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，用二氯甲烷萃取三次，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由二氧化矽管柱層析術純化 (使用 0 至 10% MeOH 在 CH 2Cl 2中之梯度) 得到所期望產物 (359 mg，1.33 mmol，44% 產率)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.41 (s, 1H), 7.57 (dd, J= 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (dtd, J= 6.1, 4.1, 3.6, 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 6.61 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H)。 步驟 2 ： 3-((3- 溴苯基 ) 氯甲基 )-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑
向 (3-溴苯基)-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (345 mg，1.29 mmol) 在二氯甲烷 (0.2 M) 中的 0℃ 溶液中添加吡啶 (5.0 當量，6.4339 mmol)，然後添加亞硫醯氯 (3 當量3.8604 mmol)，並將反應在 0℃ 攪拌 2 小時。2 小時後，判斷反應完成，添加飽和碳酸氫鈉水溶液以淬滅反應。隨後將溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液及冰中，用二氯甲烷萃取三次，經硫酸鈉乾燥，濃縮並藉由二氧化矽管柱層析術使用二氯甲烷/甲醇梯度純化，得到所期望產物 (中間體 D，263 mg，0.918 mmol，71% 產率)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.56 (s, 1H), 7.86 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.56 (m, 2H), 7.42 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.72 (s, 3H)。 步驟 3 ： 3-(3- 溴苄基 )-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑
向 3-[(3-溴苯基)-氯-甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑 (60 mg，0.20938 mmol) 於乙酸 (0.1 M，36.54 mmol) 中之室溫溶液中添加鋅 (10 當量，2.0938 mmol)。將反應在室溫攪拌 2 小時，此時過濾鋅並將濾液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。溶液用二氯甲烷萃取三次，經硫酸鈉乾燥，濃縮並藉由二氧化矽管柱層析術使用二氯甲烷/甲醇梯度純化，得到所期望產物 (34 mg，64% 產率)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.38 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.29 (dd, J= 8.7, 7.5 Hz, 1H), 7.22 (dt, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.51 (s, 3H)。 實例 6 ：得到中間體 D 的替代性途徑
中間體 D 亦可根據方案 6 (圖 6) 之 2 步法合成。 步驟 1 ： 2-(3- 溴苯基 ) 乙醯肼
在室溫向 2-(3-溴苯基)乙酸甲酯 (300 g，1.31 mol) 於 MeOH (6.6 L) 中之溶液中逐滴添加水合肼溶液 (80%，162 g，2.6 mol)。然後將混合物於 65℃ 在 N 2下攪拌越夜。TLC 分析顯示反應完成。在減壓下濃縮混合物。殘餘物用石油醚洗滌，得到粗製所期望產物 (310 g)。 步驟 2 ： 3-(3- 溴苄基 )-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑
在室溫向 2-(3-溴苯基)乙醯肼 (310 g，粗品) 於 1,4-二㗁烷 (2.5 L) 中之溶液中添加三乙氧基甲烷 (300.6 g，2.0 mol)。將混合物在 100℃ 攪拌 2 小時。然後將反應冷卻至室溫，並添加 AcOH (135 mL) 及甲胺/MeOH (852 g，9.0 mol)。將混合物在 100℃ 攪拌 2 小時。TLC 顯示剩餘約 40% 的起始材料。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解在 1,4-二㗁烷 (2.5 L) 中並在室溫添加三乙氧基甲烷 4 (300.6 g，2.0 mol)。將混合物在 100℃ 攪拌 2 小時。將反應冷卻至室溫，然後添加 AcOH (135 mL) 及甲胺/MeOH (852 g，9.0 mol)。將混合物於 100℃ 加熱 2 小時。TLC 顯示反應完成。在減壓下濃縮混合物。殘餘物藉由管柱層析術在矽膠上純化 (DCM/MeOH 50/1)，得到所期望產物 (117 g，對於 2 步為 35%)，為白色固體。LCMS：[M+H] += 254， 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.39 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.52 (s, 3H)。 實例 7 ：中間物 E
中間體 E ((S)-6-((2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 7 (圖 7) 中之方案合成。
向 2-(溴甲基)-5-甲醯基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 (1.64 g，5.05 mmol) 及 ( S)-3-異丙基-1-甲基哌𠯤 (718 mg，5.05 mmol) 於 1,2-二氯乙烷 (25 mL) 中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (3.21 g，15.1 mmol)。將反應混合物攪拌 18.5 小時，然後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，並用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鈉上乾燥並濃縮至乾燥。將粗製苄胺溶解在甲醇 (5 mL) 中並添加氨 (18.0 mL，7 M，在 MeOH 中，126 mmol)。將反應混合物攪拌 21 小時並濃縮至乾燥。如此獲得的殘餘物藉由快速管柱層析術純化 (0 至 10% MeOH 在 CH 2Cl 2中)，得到所期望產物，為白色固體 (1.15 g，64% 產率)； 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 8.06 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.31 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 3.27 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 3.19 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 3.10 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.51 - 2.45 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 1.03 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 6.9 Hz, 3H)。 實例 8 ：化合物 1 及 2
化合物 1(( R)-2-(3-(環丁基(羥基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及化合物 2(( S)-2-(3-(環丁基(羥基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可如下合成，如圖 8 中之方案 8 所示。 中間體 8.2 (2-(3- 溴苯基 )-2- 環丁基乙酸甲酯 )
在圓底燒瓶中，將三級丁醇鉀 (2.69 g，24.01 mmol) 於 0℃ 在氬氣環境下懸浮在乾燥的 DMF (87.1 mL) 中並添加 2-(3-溴苯基)乙酸甲酯 (5 g，21.83 mmol)。攪拌 10 分鐘後，添加溴環丁烷 (2.26 mL，24.01 mmol)，令其溫熱至室溫並攪拌 2 小時。添加水 (50 mL) 並用 DCM (2 x 100 mL) 萃取該溶液。合併之有機層用飽和 NH 4Cl 水溶液 (100 mL) 及水 (100 mL) 洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由層析術在矽膠上純化 (己烷:EtOAc (9:1))，得到 2-(3-溴苯基)-2-環丁基乙酸甲酯 (3.2 g，52% 產率)，為無色油狀物。LCMS (ESI) m/z：283.1，285.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3): δ 7.43 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J= 11.6, 6.7, 4.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.17 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.50 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 3.02 - 2.85 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 4H), 1.63 - 1.56 (m, 1H) 中間體 8.3 (2-(3- 溴苯基 )-2- 環丁基 -2- 羥基乙酸 )
在氧氣環境下將碳酸銫 (230.1 mg，0.71 mmol)、亞磷酸三乙酯 (1.21 mL，7.06 mmol)、2-(3-溴苯基)-2-環丁基乙酸甲酯 (1 g，3.53 mmol) 添加至 100 mL 燒瓶中。添加 DMSO (20 mL)，然後將混合物在氧氣環境下於室溫攪拌 72 小時。然後將該溶液用水 (100 mL) 稀釋，用 EtOAc (3 × 100 mL) 萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由層析術在矽膠上純化，得到 2-(3-溴苯基)-2-環丁基-2-羥基乙酸甲酯 (250 mg，24% 產率)。水性層用 1 M HCl 溶液酸化至 pH 5 並用 CHCl 3: IPA (9:1) 之混合物萃取，合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到 2-(3-溴苯基)-2-環丁基-2-羥基-乙酸 (450 mg，45% 產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步。LCMS (ESI) m/z：283.3，285.3 [M+H] +。 中間體 8.4 (2-(2-(3- 溴苯基 )-2- 環丁基 -2- 羥基乙醯基 )- N- 甲基胺硫脲 )
將 2-(3-溴苯基)-2-環丁基-2-羥基乙酸 (550 mg，1.93 mmol)、 N-甲基胺硫脲 (0.3 g，2.89 mmol)、HATU (1.1 g，2.89 mmol) 及 DIPEA (1 mL，5.79 mmol) 之混合物溶解在 DMF (19.3 mL) 中並在室溫攪拌 20 小時。將反應混合物用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 CHCl 3: IPA (9:1) 萃取。合併的有機層以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。粗製殘餘物藉由層析術在 C18 矽膠上純化 (0 至 100% 乙腈在碳酸氫銨緩衝液中，pH = 10)，得到 2-(2-(3-溴苯基)-2-環丁基-2-羥基乙醯基)- N-甲基胺硫脲 (580 mg，81% 產率)。LCMS (ESI) m/z：372.3，374.2 [M+H] + 中間體 8.5 ((3- 溴苯基 )( 環丁基 )(5- 巰基 -4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲醇 )
將 2-(2-(3-溴苯基)-2-環丁基-2-羥基乙醯基)- N-甲基胺硫脲 (580 mg，1.56 mmol) 於 1 M NaOH 溶液 (4.9 mL，4.86 mmol) 中之溶液在 50℃ 攪拌 20 小時。用 1 N HCl 溶液將反應混合物酸化至 pH 4。所得混合物用 CHCl 3: IPA (9:1) 萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到 (3-溴苯基)(環丁基)(5-巰基-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (490 mg，89% 產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步。LCMS (ESI) m/z：354.2，356.2 [M+H] + 中間體 8.6 ((3- 溴苯基 )( 環丁基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲醇 )
向 (3-溴苯基)(環丁基)(5-巰基-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (490 mg，1.38 mmol) 於 DCM (10 mL) 及乙酸 (2.5 mL) 中之溶液中添加 30% 過氧化氫 (0.57 mL，5.53 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌 1 小時，然後用飽和 NaHCO 3水溶液淬滅，並用 DCM (3x) 萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，得到 (3-溴苯基)(環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (402 mg，90% 產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步。LCMS (ESI) m/z：322.4，324.4 [M+H] + 中間體 8.7 (((2-(3-( 環丁基 ( 羥基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯 )
在氮氣環境下，向帶螺旋蓋小瓶中之 (3-溴苯基)(環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (100 mg，0.31 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (中間體 A，160.8 mg，0.40 mmol)、XantPhos Pd G3 (29.4 mg，0.03 mmol) 及碳酸銫 (303.5 mg，0.93 mmol) 中添加脫氣的三級戊醇 (1.6 mL)。將反應在 110℃ 加熱 20 小時。將反應混合物冷卻至室溫，透過矽藻土過濾並濃縮。粗產物藉由層析術在矽膠上純化 (0 至 10% MeOH 在 DCM 中)，得到 ((2-(3-(環丁基(羥基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (80 mg，40% 產率)。LCMS (ESI) m/z：640.6 [M+H] + 實例 8 ：化合物 1 及化合物 2
在室溫向 ((2-(3-(環丁基(羥基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (80 ,g，0.13 mmol) 於甲醇 (0.5 mL) 中之攪拌溶液中添加 4 M HCl 在二㗁烷中之溶液 (0.63 mL，2.5 mmol)，持續 1 小時。將反應濃縮，並且粗產物藉由層析術在 C18 矽膠上純化 (乙腈在甲酸銨緩衝液中，pH = 3.8)。將適當之流份濃縮、冷凍並凍乾，提供所期望產物 (28 mg，42% 產率)，為非鏡像異構物之混合物。
上述外消旋物藉由手性 SFC (管柱 = AS；管柱尺寸 = 250 mm × 10 mm × 5 µm；流速 = 10 mL/min；運行時間 = 6 min；管柱溫度 = 40℃) 用 0.1% 氫氧化銨 - 40% IPA - 二氧化碳進一步純化，得到： ( R)-2-(3-(環丁基(羥基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1) (化合物 1；8.2 mg，12% 產率)。LCMS (ESI) m/z：540.5 [M+H] +。 1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.15 - 1.93 (m, 5H), 1.66 (m, 6H), 1.38 (m, 1H), 1.21 (s, 3H)。 ( S)-2-(3-(環丁基(羥基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2) (化合物 2；8.4 mg，12% 產率)。LCMS (ESI) m/z：540.5 [M+H] +。 1HNMR(400 MHz，DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.19 - 1.90 (m, 5H), 1.77 - 1.52 (m, 6H), 1.38 (m, 1H), 1.21 (s, 3H)。 實例 9 ：化合物 3 及化合物 4
化合物 3(2-(6-乙氧基-4-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 4(2-(6-乙氧基-4-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 9 (圖 9) 合成。 中間體 1 ： (2- 氯 -6- 乙氧基 -4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-3- 亞甲基環丁基 ) 吡啶 )
在密封管中，將 2,6-二氯-4-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-亞甲基環丁基)吡啶 (100 mg，0.34 mmol) 溶解在乙醇鈉 (21% wt，在 EtOH 中) (2.5 mL，6.78 mmol) 中。將所得混合物在 80℃ 攪拌 25 分鐘，然後冷卻至室溫並濃縮。粗混合物藉由層析術在矽膠上純化 (0 至 50% EtOAc 在庚烷中)，得到 2-氯-6-乙氧基-4-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-亞甲基環丁基)吡啶 (58.9 mg，57% 產率)。LCMS (ESI) m/z：305.4/307.4 [M+H] + 中間體 2 ： (((2-(6- 乙氧基 -4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-3- 亞甲基環丁基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯 )
向配備有攪拌棒之微波小瓶內充填 2-氯-6-乙氧基-4-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-亞甲基環丁基)吡啶 (58.9 mg，0.19 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (84.7 mg，0.21 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (7.1 mg，0.01 mmol)、Me 4tButylXphos (9.3 mg，0.02 mmol)、經火焰乾燥之 K 3PO 4(82.1 mg，0.39 mmol) 及 4Å MS (未稱重)。然後將小瓶用氮氣沖洗數分鐘並經由注射器添加脫氣的三級戊醇 (0.97 mL)。將小瓶蓋上蓋子，並將反應混合物在 110℃ 攪拌 18 小時，然後冷卻至室溫並吸附在矽膠上。粗製混合物藉由層析術在矽膠上純化 (50% 至 100% EtOAc 在庚烷中，然後 0 至 25% iPrOH 在 EtOAc 中)，得到 ((2-(6-乙氧基-4-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-亞甲基環丁基)吡啶-2-基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (48.5 mg，38% 產率)。LCMS (ESI) m/z：667.5 [M+H] +。 中間體 3 ： (((2-(6- 乙氧基 -4-(3- 甲基 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯 )
藉由鼓泡氮氣將 ((2-(6-乙氧基-4-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-亞甲基環丁基)吡啶-2-基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (48.5 mg，0.07 mmol) 於甲醇 (0.73 mL) 中之溶液脫氣，然後添加 10% Pd/C (7.74 mg，0.01 mmol)。藉由在溶液中鼓泡而用氫氣使該混合物飽和，然後在室溫及 1 個大氣壓之氫氣下攪拌 17 小時。藉由鼓泡氮氣將反應混合物再次脫氣，透過 45 μm PTFE 過濾器過濾並蒸發至乾，得到 ((2-(6-乙氧基-4-(3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (46.4 mg，95% 產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步。LCMS (ESI) m/z：669.5 [M+H] + 化合物 3 及化合物 4
將三氟乙酸 (0.35 mL) 添加至 ((2-(6-乙氧基-4-(3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (46.4 mg，0.07 mmol) 於 DCM (0.35 mL) 中之溶液中，並將該溶液在室溫攪拌 1 小時。反應混合物用甲苯稀釋並濃縮至乾燥，然後用 1N NaOH 溶液鹼化並用 CHCl 3/IPA 的 4:1 混合物 (3x) 萃取。合併有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到 39.8 mg 所期望產物，為非鏡像異構物之混合物。
上述外消旋物藉由手性 SFC (管柱 = IA；管柱尺寸 = 250 mm × 10 mm × 5 µm；偵測波長 = 310 nm；流速 = 10 mL/min；運行時間 = 10 min；管柱溫度 = 40℃) 用 0.1% 氫氧化銨 - 40% IPA/二氧化碳進一步純化，得到： 2-(6-乙氧基-4-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (化合物 3，峰 1，滯留時間 = 5.71 min) (15.8 mg，40% 產率)。LCMS (ESI) m/z：569.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.03 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.88 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.34 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 4H), 1.36 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.10 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。 2-(6-乙氧基-4-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (化合物 4，峰 2，滯留時間 = 7.86 min) (4.8 mg，12% 產率)。LCMS (ESI) m/z：569.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 3H), 6.55 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.35 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 4H), 1.36 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.08 (d, J= 5.4 Hz, 3H)。 實例 10 ：化合物 5 及化合物 6
化合物 5(2-(6-(乙基胺基)-4-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 6(2-(6-(乙基胺基)-4-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 10 (圖 10) 合成。 中間體 1 ： (((2-(6- 氯 -4-(1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-3- 亞甲基環丁基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯 )
向配備攪拌棒的微波小瓶中充填 2,6-氯-4-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-亞甲基環丁基)吡啶 (15 mg，0.05 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (22.3 mg，0.06 mmol)、三氟乙酸鈉 (13.8 mg，0.10 mmol) 及 XantPhos Pd G3 (4.8 mg，0.01 mmol)。將小瓶用氮氣沖洗數分鐘，然後經由注射器添加脫氣的甲苯 (0.51 mL)，然後添加 DBU (30.4 μl，0.20 mmol)。將小瓶蓋上蓋子並將反應混合物在 120℃ 攪拌 20 小時。將反應冷卻至室溫並在空氣流下蒸發溶劑。粗製混合物藉由層析術在矽膠上純化(0 至 6% MeOH 在 DCM 中)，得到 ((2-(6-氯-4-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-亞甲基環丁基)吡啶-2-基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (23.8 mg，71% 產率)，不完全潔淨，當慮及純度時產率為 36%。按原樣用為下一步。LCMS (ESI) m/z：657.4 [M+H] +。 中間體 2 ： (((2-(6- 氯 -4-(3- 甲基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
藉由鼓泡氮氣將 ((2-(6-氯-4-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-亞甲基環丁基)吡啶-2-基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (117.3 mg，0.18 mmol) 於甲醇 (1.8 mL) 中之溶液脫氣，然後添加 10% Pd/C (19 mg，0.02 mmol)。藉由在溶液中鼓泡而用氫氣使混合物飽和，然後在室溫及 1 個大氣壓的氫氣下攪拌 28 小時 (16 小時後添加更多的 Pd/C 以達到完成)。藉由鼓泡氮氣使反應混合物脫氣，透過45 μmPTFE 過濾器過濾並蒸發至乾。粗製混合物藉由層析術在矽膠上純化 (50% 至 100% EtOAc 在庚烷中)，得到 ((2-(6-氯-4-(3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (69.8 mg，56% 產率)。LCMS (ESI) m/z：659.7 [M+H] +。 中間體 3 ： (((2-(6-( 乙基胺基 )-4-(3- 甲基 -1-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯 )
向配備攪拌棒的微波小瓶中充填 ((2-(6-氯-4-(3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (104.7 mg，0.16 mmol)、碳酸銫 (103.5 mg，0.32 mmol) 及 RuPhos Pd G4 (13.5 mg，0.02 mmol)。將小瓶用氮氣沖洗數分鐘，然後經由注射器添加脫氣的 THF (1.6 mL)，然後添加乙胺在 THF 中之 2 M 溶液 (0.12 mL，0.24 mmol)。將小瓶蓋上蓋子並將反應混合物在 120℃ 攪拌 17 小時。將反應冷卻至室溫並在空氣流下蒸發溶劑。粗製殘餘物藉由層析術在 C18 矽膠上純化 (60 至 85% 乙腈在甲酸銨緩衝液中，pH = 3.8)。將適當之流份濃縮、冷凍並凍乾，提供 ((2-(6-(乙基胺基)-4-(3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (69.7 mg，66% 產率)。LCMS (ESI) m/z：668.8 [M+H] +。 化合物 5 及化合物 6
將三氟乙酸 (0.52 mL) 添加至 ((2-(6-(乙基胺基)-4-(3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (69.7 mg，0.10 mmol) 於 DCM (0.52 mL) 中之溶液中，並將該溶液在室溫攪拌 1 小時。反應混合物用甲苯稀釋並濃縮至乾燥，然後用 1 N NaOH 溶液鹼化並用 CHCl 3/IPA 的 4:1 混合物 (3x) 萃取。合併有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到 54.9 mg 所期望產物，為非鏡像異構物之混合物。
上述外消旋物藉由手性 SFC (管柱 = ID；管柱尺寸 = 250 mm × 10 mm × 5 µm；偵測波長 = 320 nm；流速 = 10 mL/min；運行時間 = 14 min；管柱溫度 = 40℃) 用 0.1% 氫氧化銨 - 50% IPA/二氧化碳進一步純化，得到： 2-(6-(乙基胺基)-4-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (化合物 5，峰 1，滯留時間 = 4.3 min) (23.5 mg，40% 產率)。LCMS (ESI) m/z：568.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.68 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 5H), 3.06 (t, J= 9.6 Hz, 2H), 2.33 (dt, J= 15.3, 7.7 Hz, 1H), 2.17 (t, J= 10.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.14 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.10 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 2-(6-(乙基胺基)-4-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (化合物 6，峰 2，滯留時間 = 5.8 min) (7.1 mg，12% 產率)。LCMS (ESI) m/z：568.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 6.68 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 6.12 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 5H), 2.79 - 2.71 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 3H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.70 (ddd, J= 20.3, 10.1, 4.9 Hz, 4H), 1.23 (s, 3H), 1.15 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 5.9 Hz, 3H)。 實例 11 ：化合物 7
化合物 7可根據方案 11 (圖 11) 合成。 中間體 1 ： (6- 氯 -N- 乙基 -4-(6-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-2- 氧雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 吡啶 -2- 胺 )
將乙胺溶液 (1 mL，19.14 mmol) 添加至 2,6-二氯-4-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶 (50 mg，0.15 mmol) 中並將反應在 80℃ 攪拌 16 小時。將反應濃縮，並且粗製殘餘物藉由層析術在 C18 矽膠上純化 (乙腈在甲酸銨緩衝液中，pH = 3.8)。將適當之流份濃縮、冷凍並凍乾，提供 6-氯- N-乙基-4-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-2-胺 (42 mg，82% 產率)。LCMS (ESI) m/z：334.5 [M+H] +。 化合物 7
向配備有攪拌棒之微波小瓶內充填 6-氯- N-乙基-4-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-2-胺 (35 mg，0.10 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (45.9 mg，0.12 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (9.6 mg，0.01 mmol)、Me 4tButylXphos (10.1 mg，0.02 mmol) 及經火焰乾燥之 K 3PO 4(44.5 mg，0.21 mmol)。然後將小瓶用氮氣沖洗數分鐘並經由注射器添加脫氣的 t-AmOH (1 mL)。將小瓶蓋上蓋子，並將反應混合物在 110℃ 攪拌 16 小時，然後冷卻至室溫並吸附在二氧化矽上。粗製混合物藉由層析術在矽膠上純化 (5% 至 30% MeOH 在 DCM中)，得到 17 mg 的經 Boc 保護之中間體。將中間體溶解在 DCM (2 mL) 中，添加三氟乙酸 (1 mL) 並攪拌 1 小時。蒸發溶劑並將粗製混合物溶解在 MeOH (2 mL) 中，添加飽和 NaHCO 3水溶液並攪拌 10 分鐘。蒸發溶劑，並且粗製品藉由層析術在 C18 矽膠上純化 (乙腈在 0.5% 甲酸緩衝液中)。將適當之流份濃縮、冷凍並凍乾，獲得 2-(6-(乙基胺基)-4-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (8 mg，13% 產率)。LCMS (ESI) m/z：596.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 7H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 6H), 1.56 (s, 3H), 1.15 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例 12 ：化合物 8 及化合物 9
化合物 8(2-(6-(環戊基胺基)-4-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 9(2-(6-(環戊基胺基)-4-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 12 (圖 12) 合成。 中間體 1 ： (3-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 )-3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁酮 )
將 NaIO 4(1.014 mg，4.74 mmol) 添加至 2,6-二氯-4-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-亞甲基環丁基)吡啶 (700 mg，2.37 mmol) 及 RuCl 3(19.7 mg，0.09 mmol) 於 49 mL 之 MeCN:H2O 6:1 混合物中的溶液中。將溶液在室溫攪拌 5 小時。用 Na 2S 2O 3的 10% 水溶液淬滅反應混合物並用 CHCl 3: IPA (9:1) 萃取。收集有機層並用飽和 NaCl 水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗製混合物藉由層析術在矽膠上純化 (0 至 15% MeOH 在 DCM 中)，得到 3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁酮 (254 mg，36% 產率)，為白色固體。LCMS (ESI) m/z：297.3，299.3 [M+H] +。 中間體 2 ： (3-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 )-3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁醇 )
在 0℃ 向 3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁酮 (250 mg，0.84 mmol) 於甲醇 (4.2 mL) 中的攪拌溶液中添加硼氫化鈉 (38.2 mg，1.01 mmol)。完成後，用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅反應，並用 CHCl 3: IPA (9:1) 萃取。合併的萃取液經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到 3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁醇 (230 mg，91% 產率)，其不經任何進一步純化即用於下一步。LCMS (ESI) m/z：299.3，301.3 [M+H] +。 中間體 3 ： (2,6- 二氯 -4-(3- 甲氧基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 吡啶 )
在 0℃ 向 3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基) 環丁醇 (180 mg，0.60 mmol) 於 THF (0.5 mL) 中之冷卻溶液中添加氫化鈉 (48.1 mg，1.2 mmol)。在 0℃ 攪拌 10 分鐘後，升溫至室溫並再攪拌 1 小時。將反應再次冷卻至 0℃，並將甲基碘 (74.9 μL，1.2 mmol) 添加至反應中並攪拌 20 小時。蒸發溶劑，並且粗製品藉由層析術在 C18 矽膠上純化 (0 至 50% 乙腈在甲酸銨緩衝液中，pH = 3.8)。將適當之流份濃縮、冷凍並凍乾，得到 2,6-二氯-4-(3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶 (80 mg，42% 產率)。LCMS (ESI) m/z：313.3，315.2 [M+H] +。 中間體 4 ： (6- 氯 - N- 環戊基 -4-(3- 甲氧基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 吡啶 -2- 胺 )
將 2,6-二氯-4-(3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶 (80 mg，0.26 mmol) 與環戊胺 (0.25 mL，2.55 mmol) 於 DMSO (1.3 mL) 中的混合物在 120℃ 加熱 4 小時。蒸發溶劑，並且粗製品藉由層析術在 C18 矽膠上純化 (0 至 100% 乙腈在甲酸銨緩衝液中，pH = 3.8)。將適當之流份濃縮、冷凍並凍乾，獲得 6-氯- N-環戊基-4-(3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-胺 (80 mg，875% 產率)。LCMS (ESI) m/z：362.3，364.3 [M+H] +。 中間體 5 ： (((2-(6-( 環戊基胺基 )-4-(3- 甲氧基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯 )
向微波小瓶中充填 6-氯- N-環戊基-4-(3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-胺 (50 mg，0.14 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (60.7 mg，0.15 mmol)、Me 4tButylXphos (6.6 mg，0.01 mmol)、Pd 2(dba) 3(6.3 mg，0.01 mmol) 及 K 3PO 4(88.0 mg，0.41 mmol)。用氮氣吹掃小瓶，然後添加脫氣的無水三級戊醇 (1.6 mL) 並密封小瓶。將反應混合物在 120℃ 攪拌 15 小時。蒸發溶劑，並且粗製品藉由層析術在 C18 矽膠上純化 (0 至 100% 乙腈在甲酸銨緩衝液中，pH = 3.8)。將適當之流份濃縮、冷凍並凍乾，獲得 ((2-(6-(環戊胺基)-4-(3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (90 mg，90% 產率)，為白色固體。LCMS (ESI) m/z：724.7 [M+H] +。
向 ((2-(6-(環戊基胺基)-4-(3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (90.5 mg，0.13 mmol) 於甲醇 (0.5 mL) 中之攪拌溶液中添加 4 M HCl 在二㗁烷中之溶液 (0.63 mL，2.5 mmol)。完成後，將反應濃縮，並且粗產物藉由半製備型 LCMS 純化 (70% 至 90% 乙腈在碳酸氫銨緩衝液中之梯度，pH = 10)。將適當之流份濃縮、冷凍並凍乾，提供 77 mg。
上述外消旋物藉由手性 SFC (管柱 = ID；管柱尺寸 = 250 mm × 10 mm × 5 µm；流速 = 10 mL/min；運行時間 = 9 min；管柱溫度 = 40℃) 用 0.1% 氫氧化銨 - 40% IPA/MeCN - 二氧化碳進一步純化，得到： 2-(6-(環戊基胺基)-4-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1) (化合物 8，19 mg，24%)。LCMS (ESI) m/z：624.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.52 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 3H), 3.28 - 3.19 (m, 5H), 3.15 (s, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 5H), 1.73 - 1.60 (m, 6H), 1.58 - 1.39 (m, 4H), 1.20 (s, 3H)。 2-(6-(環戊基胺基)-4-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2) (化合物 9，6 mg，8%)。LCMS (ESI) m/z：624.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 6.75 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.08 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 2.02 - 1.81 (m, 4H), 1.76 - 1.62 (m, 6H), 1.60 - 1.41 (m, 5H), 1.23 (s, 3H)。 實例 13 ：化合物 10 及化合物 11
化合物 10及 11可根據方案 13 (圖 13) 合成。 中間體 1 ： (3-((3- 溴苯基 )( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 )
在氮氣下且在 -10℃，將 3-(3-溴苄基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑 (100 mg，0.397 mmol) 在無水 1,2-二甲氧基乙烷 (1.3 mL) 中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰 (0.6 mL，1.0 M，在 THF 中，0.6 mmol)。使攪拌之混合物升溫至室溫並繼續攪拌 48 小時。添加額外的雙(三甲基矽烷基)胺化鋰 (0.6 mL，1.0 M，在 THF 中) 並攪拌 1 小時，然後藉由添加飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅反應並用 CH 2Cl 2萃取。有機層經 MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。粗製混合物藉由層析術在矽膠上純化 (0 至 100% 80:15:2.5 CH 2Cl 2/MeOH/NH 4OH 在庚烷中)，得到 3-((3-溴苯基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑，為無色液體 (43.6 mg，36% 產率)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.06 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.21 (dd, J= 7.8 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.37 (d, J= 7.0 Hz, 7.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 1H), 3.39 (s, 3H)；LCMS (ESI) m/z：308，310 [M+H] +。 化合物 10 及化合物 11
向小瓶中稱重 3-((3-溴苯基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑 (43.6 mg，0.141 mmol)、(S)-6-((2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (55.3 mg，0.156 mmol)、[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (13.6 mg，0.014 mmol) 及碳酸銫 (138 mg，0.424 mmol)。在氮氣流下，向容器中充填無水 2-甲基-2-丁醇 (0.7 mL) 並密封小瓶。將反應混合物在 100℃ 攪拌 5 小時。冷卻至室溫後，將混合物濃縮並藉由快速管柱層析術 (0 至 100% 80:15:2.5 CH 2Cl 2/MeOH/NH 4OH 在 CH 2Cl 2中)、HPLC 及 手性 SFC 純化，得到： 6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1) (化合物 10，7.3 mg，9%) 及 6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2) (化合物 11，6.7 mg，8%)；LCMS (ESI) m/z：583.3 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz，DMSO- d 6) δ 8.36 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.82 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.81 - 4.71 (m, 2H), 4.54 - 4.43 (m, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.21 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 5H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 0.93 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 14 ：化合物 12 、化合物 13 、化合物 14 及化合物 15
化合物 12 至 15 可根據方案 14 (圖 14) 合成。 中間體 1 ： (3-((3- 溴苯基 )(3- 甲氧基環丁基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 )
在氮氣下且在 0℃，將 3-(3-溴苄基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑 (300 mg，1.19 mmol) 在無水 1,2-二甲氧基乙烷 (2.4 mL) 中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺化鈉 (1.4 mL，1.0 M，在 THF 中 [未滴定]，1.4 mmol)。1.5 小時後，藉由添加飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅反應並用 CH 2Cl 2萃取。有機層經 MgSO 4乾燥，過濾並濃縮。粗製殘餘物藉由層析術在矽膠上純化 (0 至 100% 3:1 iPrOH/MeOH 在庚烷中)，得到 3-((3-溴苯基)(3-甲氧基環丁基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑，為無色液體 (210 mg，53% 產率)；LCMS (ESI) m/z：336，338 [M+H] +。 化合物 12 、化合物 13 、化合物 14 及化合物 15
向小瓶中稱重 3-((3-溴苯基)(3-甲氧基環丁基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑 (97.9 mg，0.291 mmol)、(S)-6-((2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (114 mg，0.320 mmol)、[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (27.9 mg，0.0195 mmol) 及碳酸銫 (285 mg，0.874 mmol)。在氮氣流下，向容器中充填無水 2-甲基-2-丁醇 (1.5 mL) 並密封小瓶。將反應混合物在 100℃ 攪拌 18 小時。冷卻至室溫後，將混合物濃縮並藉由快速管柱層析術 (0 至 100% 80:15:2.5 CH 2Cl 2/MeOH/NH 4OH 在 CH 2Cl 2中)、HPLC 及 手性 SFC 純化，得到： 6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-((S)-((1R,3S)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1) (化合物 12，3.7 mg，2%)、 6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-((S)-((1S,3S)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2) (化合物 13，1511.8 mg，7%)、 6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-((S)-((1S,3R)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (化合物 14，峰 3) 及 (5.7 mg，3%) 及 6-(((S)-2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-((S)-((1R,3S)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (化合物 15，峰 4) (11.9 mg，7%)；LCMS (ESI) m/z：611.3 [M+H] +； 1H NMR (500 MHz，DMSO- d 6) δ 8.32 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 7.9 Hz, 7.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 3.71 (p, J= 7.4 Hz, 1H), 3.45 - 3.32 (m, 5H), 3.09 (s, 3H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.72 - 1.50 (m, 2H), 0.93 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 15 ：化合物 16
化合物 16可根據方案 15 (圖 15) 合成。 中間體 3 ： (1-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 )-3,3- 二氟環丁烷甲腈 )
在 -78℃，歷經 10 分鐘向 2,4,6-三氯吡啶 (5 g，27.4 mmol) 於四氫呋喃 (80 mL) 中之溶液中添加 3,3-二氟環丁烷甲腈 (3.37 g，28.8 mmol)，然後添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰 (1.0 M，在四氫呋喃中，30.2 mL，30.2 mmol)。將混合物在 20℃ 攪拌 2 小時。混合物用飽和氯化銨水溶液 (30 mL) 淬滅，然後用乙酸乙酯 (3 × 100 mL) 萃取，合併之有機相用食鹽水 (50 mL) 洗滌，乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 10%)，得到 1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3,3-二氟環丁烷甲腈 (5.2 g，72% 產率)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 7.40 (s, 2H), 3.58 - 3.54 (m, 2H), 3.23 - 3.20 (m, 2H)。 中間體 4 ： (1-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 )-3,3- 二氟環丁烷甲酸 )
向 1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3,3-二氟環丁烷甲腈 (4.5 g，17.1 mmol) 於乙醇 (35 mL) 及水 (15 mL) 中之混合物中添加氫氧化鈉 (2.0 g，51.3 mmol)。將混合物在 80℃ 攪拌 2 小時。冷卻至 0℃ 後，用鹽酸水溶液 (1 M) 將混合物調節至 pH = 5 並用水 (100 mL) 稀釋。溶液用二氯甲烷 (3 × 100 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (40 mL) 洗滌，乾燥並在減壓下濃縮，得到粗製 1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3,3-二氟環丁烷甲酸 (4.5 g，93% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 282.0 及 284.0。 中間體 5 ： (2-(1-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 )-3,3- 二氟環丁烷羰基 )- N- 甲基胺硫脲
向 1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3,3-二氟環丁烷甲酸 (4.5 g，16.0 mmol)、N-甲基胺硫脲 (2.5 g，23.9 mmol) 及 N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺 (5.5 g，47.9 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (50 mL) 中之混合物中添加 2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽 (9.1 g，23.9 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物用水 (100 mL) 稀釋，然後用二氯甲烷 (3 × 100 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (3 × 50 mL)洗滌，乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 50%)，得到粗產物 (4.1 g)。將其與乙酸乙酯 (10 mL) 一起研磨，得到 2-(1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3,3-二氟環丁烷羰基)- N-甲基胺硫脲 (1.5 g，26% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 369.0 及 371.0。 中間體 6 ： (5-(1-(2,6- 二氯吡啶 -4- 基 )-3,3- 二氟環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇
將 2-(1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3,3-二氟環丁烷羰基)- N-甲基胺硫脲 (1.3 g，3.52 mmol) 於氫氧化鈉水溶液 (1 M，28.9 mL，28.9 mmol) 中之混合物在 25℃ 攪拌 12 小時。冷卻至 0℃ 後，藉由添加鹽酸水溶液 (1 M) 將混合物調節至 pH = 5 並過濾。濾餅用水 (2 x 10 mL) 洗滌並乾燥，得到 5-(1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3,3-二氟環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-硫醇 (1.0 g，81% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 351.1 及 353.0。 中間體 7 ： (2,6- 二氯 -4-(3,3- 二氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 吡啶
向 5-(1-(2,6-二氯吡啶-4-基)-3,3-二氟環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-硫醇 (1.3 g，3.7 mmol) 於水 (30 mL) 及乙腈 (10 mL) 中之溶液中添加亞硝酸鈉 (1.3 g，18.5 mmol)，然後在 0℃ 添加水性硝酸 (1 M，18.5 mL，18.5 mmol)。將混合物在 20℃ 攪拌 5 小時並用飽和碳酸氫鈉水溶液 (50 mL) 淬滅。所得混合物用二氯甲烷 (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (50 mL) 洗滌，乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 5%)，得到 2,6-二氯-4-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶 (600 mg，51% 產率)，為褐色油狀物。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 8.23 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.33 - 3.22 (m, 2H)。LCMS [M+H] += 319.1 及 321.1。 中間體 9 ： (((2-(6- 氯 -4-(3,3- 二氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯 )
向 (1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (562 mg，1.4 mmol) 及 2,6-二氯-4-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶 (450 mg，1.4 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (40 mL) 中之溶液中添加磷酸鉀 (599 mg，2.8 mmol)、(9,9-二甲基-9 H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦) (82 mg，0.14 mmol) 及乙酸鈀(II) (31.7 mg，0.14 mmol)。將混合物於 100℃ 在氮氣保護下攪拌 16 小時。冷卻後，將混合物用二氯甲烷 (50 mL) 稀釋。經分離之有機層用食鹽水 (20 mL) 洗滌，乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 6%)，得到 ((2-(6-氯-4-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (900 mg，94% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 681.3 及 683.3。 中間體 10 ： (((2-(6- 環丙基 -4-(3,3- 二氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯 )
將 ((2-(6-氯-4-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (150 mg，0.22 mmol)、環丙基硼酸 (37.8 mg，0.44 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (18.0 mg，0.02 mmol) 及碳酸銫 (215.3 mg，0.66 mmol) 於甲苯 (5 mL) 及水 (0.5 mL) 中之混合物於 110℃ 在氮氣保護下攪拌 16 小時。冷卻後，混合物用水 (30 mL) 稀釋並且用二氯甲烷 (3 × 20 mL) 萃取。將合併之有機層乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(6-環丙基-4-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (70.0 mg，46% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 687.1。 化合物 16
將 ((2-(6-氯-4-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (60.0 mg，0.09 mmol) 及三氟乙酸 (0.03 mL，0.4 mmol) 於二氯甲烷 (1 mL) 中之混合物在 20℃ 攪拌 2 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (60% 至 90% ACN/(0.05% NH 3H 2O+10mM NH 4HCO 3在水中))，得到 2-(6-環丙基-4-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (化合物 16，20.6 mg，38% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.13 - 2.08 (m, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.08 - 1.01 (m, 4H)。LCMS [M+H] += 587.1。 實例 16 ：化合物 17
化合物 17可根據方案 16 (圖 16) 合成。 中間體 2 ： (((2-(4-(3,3- 二氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 )-6-( 乙基胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯 )
將 ((2-(6-氯-4-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)吡啶-2-基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (200.0 mg，0.29 mmol)、Ruphos Pd G 4(24.5 mg，0.03 mmol，CAS#：1599466-85-9)、乙胺鹽酸鹽 (28.2 mg，0.35 mmol) 及碳酸銫 (281.2 mg，0.86 mmol) 於四氫呋喃 (6 mL) 中之混合物在氮氣保護下於 100℃ 攪拌 16 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(4-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-6-(乙基胺基)吡啶-2-基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (70.0 mg，35% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 690.0。 化合物 17
將 ((2-(4-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-6-(乙基胺基)吡啶-2-基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (70.0 mg，0.10 mmol) 及三氟乙酸 (0.6 mL，8.19 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之混合物在 25℃ 攪拌 2 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (50% 至 80% ACN/(0.05% NH 3H 2O+10mM NH 4HCO 3在水中))，得到 2-(4-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)-6-(乙基胺基)吡啶-2-基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (30.0 mg，50% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.43 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.11 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.41 - 3.33 (m, 4H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LCMS [M+H] += 590.3。 實例 18 ：化合物 18
化合物 18可根據方案 17 (圖 17) 合成。 中間體 2 ： (3-(1-(3- 溴苯基 )-3- 亞甲基環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 )
在 –40℃ 向 3-(3-溴苄基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (500.0 mg，1.98 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (20 mL) 中之溶液中添加 3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯 (0.28 mL，2.38 mmol) 及雙(三甲基矽烷基)胺化鋰 (1.0 M，在四氫呋喃中，3.97 mL，3.97 mmol)。將混合物在 –40℃ 攪拌 20 分鐘，然後在 –40℃ 添加另一份雙(三甲基矽烷基)胺化鋰 (1.0 M，在四氫呋喃中，3.97 mL，3.97 mmol)。將所得混合物在 0℃ 再攪拌 1 小時並用水 (15 mL) 淬滅。混合物用二氯甲烷 (3 x 30 mL) 萃取。合併之有機相用食鹽水 (10 mL) 洗滌，乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-(1-(3-溴苯基)-3-亞甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (100.0 mg，17% 產率)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.40 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 4.91 (t, J= 2.4 Hz, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.31 - 3.29 (m, 2H), 3.21 (s, 3H)。 中間體 3 ： (((2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-3- 亞甲基環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯 )
在手套箱中，將 3-(1-(3-溴苯基)-3-亞甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (30.0 mg，0.10 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (43.2 mg，0.11 mmol)、碳酸銫 (96.4 mg，0.30 mmol) 及 (2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (8.3 mg，0.01 mmol，CAS#：1445085-77-7) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 中的混合物在 100℃ 攪拌 16 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-亞甲基環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (50.0 mg，82% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 622.3。 化合物 18
將 ((2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-亞甲基環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (50.0 mg，0.08 mmol) 及三氟乙酸 (0.5 mL，6.49 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之混合物在 20℃ 攪拌 16 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (55% 至 85% ACN/(0.05% NH 3H 2O+10mM NH 4HCO 3在水中))，得到 2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-亞甲基環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (化合物 18，12.0 mg，29% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.41 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.49 - 3.46 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 2H), 1.90 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.78 (m, 2H), 1.39 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 522.3。 實例 19 ：化合物 19
化合物 19可根據方案 18 (圖 18) 合成。 中間體 2 ： (3-(3- 溴苯基 )-3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁醇 )
在 -40℃ 向 3-(3-溴苄基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (500 mg，1.98 mmol) 於四氫呋喃 (20 mL) 中之溶液中添加表氯醇 (202 mg，2.18 mmol) 及異丙基氯化鎂 (2.0 M，在四氫呋喃中，3.97 mL，7.94 mmol)。將反應混合物在 -40℃ 攪拌 30 分鐘，然後在 20℃ 攪拌 16 小時。藉由添加水 (30 mL) 淬滅混合物並用二氯甲烷 (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (50 mL) 洗滌，乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)環丁醇 (300 mg，49% 產率)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.29 (s, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 5.31 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.27 -4.17 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H)。 中間體 3 ： (((2-(3-(3- 羥基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯 )
在手套箱中，將 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁醇 (50.0 mg，0.16 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (71.1 mg，0.18 mmol)、碳酸銫 (158.6 mg，0.49 mmol) 及 (2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (13.6 mg，0.02 mmol，CAS#：1445085-77-7) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 中的混合物在 100℃ 攪拌 16 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-(3-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (40.0 mg，39% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 626.3。 中間體 5 ： (((2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-3- 側氧環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯 )
在 0℃ 向 ((2-(3-(3-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (40.0 mg，0.06 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷 (Dess-Martin periodinane) (54.2 mg，0.13 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 16 小時，用二氯甲烷 (20 mL) 稀釋，用飽和亞硫酸鈉水溶液 (3 x 10 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液 (10 mL)、食鹽水 (10 mL) 洗滌，乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-側氧環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (35 mg，88% 產率)，為白色固體。 化合物 19
將 ((2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-側氧環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (50.0 mg，0.08 mmol) 及三氟乙酸 (0.5 mL，6.49 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之混合物在 20℃ 攪拌 2 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (45% 至 75% ACN/(0.05% NH 3H 2O+10 mM NH 4HCO 3在水中))，得到 2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-側氧環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (9.0 mg，21% 產率)。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 8.13 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.13 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.25 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.82 - 1.80 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS：[M+H] += 524.3。 實例 20 ：化合物 20 及 21
化合物 20及 21可根據方案 19 (圖 19) 合成。
將 ((2-(3-(3-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (109 mg，0.17mmol) 及三氟乙酸 (0.5 mL，6.49 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之混合物在 20℃ 攪拌 2 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (45% 至 75% ACN/(0.05% NH 3H 2O+10 mM NH 4HCO 3在水中))，得到 ((2-(3-(3-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3- 6-((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (50 mg，55% 產率)。
上述外消旋物 (46 mg，0.09 mmol) 藉由手性 SFC (管柱 = Daicel ChiralPAK IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；運行時間 = 4.0 min；管柱溫度 = 25℃) 用 0.1% 氫氧化銨 -30% 乙醇-二氧化碳進一步純化，得到： 2-(3-((1 r,3 r)-3-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 2.552 min) (化合物 20，4.1 mg，9% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.29 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 2.87 - 2.83 (m, 2H), 2.10 - 2.07 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 4H), 1.37 (s, 3H)。LCMS：[M+H] += 526.3；及 2-(3-((1 s,3 s)-3-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 2.808 min) (化合物 21，19.9 mg，43% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.27 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 5H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.11 - 2.08 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。LCMS：[M+H] += 526.3。 實例 21 ：化合物 22
化合物 22可根據方案 20 (圖 20) 合成。 中間體 2 ： (3-((1 s,3 s)-1-(3- 溴苯基 )-3- 甲氧基環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 )
在 0℃ 向甲基 (1 s,3 s)-3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁醇 (300 mg，0.97 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中之溶液中添加氫化鈉 (60%，47 mg，1.2 mmol)。將混合物在 0℃ 攪拌 30 分鐘，然後添加甲基碘 (0.09 mL，1.46 mmol)。將所得混合物於 25℃ 攪拌 16 小時。冷卻後，藉由添加水 (10 mL) 淬滅混合物並用乙酸乙酯 (3 x 30 mL) 萃取。合併之有機相用食鹽水 (2 × 10 mL) 洗滌，乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 3-((1 s,3 s)-1-(3-溴苯基)-3-甲氧基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (90 mg，29% 產率)，為無色油狀物。LCMS [M+H] += 322.0。 中間體 3 ： (((2-(3-((1s,3s)-3- 甲氧基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯 )
在手套箱中，將 3-((1 s,3 s)-1-(3-溴苯基)-3-甲氧基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (90.0 mg，0.16 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (122 mg，0.31 mol)、碳酸銫 (273 mg，0.84 mmol) 及 (2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (23.4 mg，0.03 mmol，CAS# 1445085-77-7) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 中之混合物在 100℃ 攪拌 16 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (30 mg，17% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 640.0。 化合物 22
將 ((2-(3-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (30.0 mg，0.05 mmol) 及三氟乙酸 (0.3 mL，3.89 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之混合物在 20℃ 攪拌 2 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (50% 至 80% ACN/(0.05% NH 3H 2O+10 mM NH 4HCO 3在水中))，得到 2-(3-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (9.0 mg，21% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。LCMS：[M+H] += 540.1。 實例 22 ：化合物 23 ( 22 的鏡像異構物 )
化合物 23可根據方案 21 (圖 21) 合成。 中間體 2 ： (3-((1 r,3 r)-1-(3- 溴苯基 )-3- 甲氧基環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 )
在 0℃ 向甲基 (1 r,3 r)-3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁醇 (250 mg，0.81 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中之溶液中添加氫化鈉 (60%，38.9 mg，0.97 mmol)。將混合物在 0℃ 攪拌 30 分鐘，然後添加甲基碘 (0.08 mL，1.22 mmol)。將所得混合物於 25℃ 攪拌 16 小時。冷卻後，藉由添加水 (10 mL) 淬滅混合物並用乙酸乙酯 (3 x 30 mL) 萃取。合併之有機相用食鹽水 (2 × 10 mL) 洗滌，乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 3-((1 r,3 r)-1-(3-溴苯基)-3-甲氧基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (170 mg，65% 產率)，為無色油狀物。LCMS [M+H] += 322.0。 中間體 3 ： (((2-(3-((1 r,3 r)-3- 甲氧基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯 )
在手套箱中，將 3-((1 r,3 r)-1-(3-溴苯基)-3-甲氧基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (170 mg，0.53 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (231 mg，0.58 mmol)、碳酸銫 (516 mg，1.58 mmol) 及 (2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (44.1 mg，0.05 mmol，CAS#：1445085-77-7) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中的混合物在 110℃ 攪拌 16 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (150 mg，44% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 640.0。 化合物 23
將 ((2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (150 mg，0.23 mmol) 及三氟乙酸 (0.58 mL，7.49 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之混合物在 20℃ 攪拌 2 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (50% 至 80% ACN/(0.05% NH 3H 2O+10 mM NH 4HCO 3在水中))，得到 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (化合物 23，9.0 mg，21% 產率)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.53 - 2.49 (m 4H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 4H), 1.27 (s, 3H)。LCMS：[M+H] += 540.4。 實例 23 ：化合物 24 及 25
化合物 24及 25可根據方案 22 (圖 22) 合成。 中間體 2 ： (3-(3- 溴苯基 )-3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基甲磺酸酯 )
在 0℃ 向 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁醇 (1.00 g，3.24 mmol) 於二氯甲烷 (20 mL) 中之混合物中添加三乙胺 (2.26 mL，16.2 mmol) 及甲磺醯氯 (1.23 mL，15.9 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 3 小時，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液 (10 mL) 淬滅。所得混合物用二氯甲烷 (3 × 20 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (50 mL) 洗滌，乾燥並在減壓下濃縮，得到 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基甲磺酸酯 (1.20 g，96% 產率)，為黃色油狀物。 中間體 3 ： (3-(3- 溴苯基 )-3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁烷甲腈 )
向 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基甲磺酸酯 (1.2 g，3.11 mmol) 於二甲基亞碸 (15 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (2.15 g，15.53 mmol) 及氰化鉀 (1.16 g，17.8 mmol)，將混合物在 120℃ 攪拌 16 小時並用水 (10 mL) 稀釋。所得混合物用二氯甲烷 (3 × 20 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (20 mL) 洗滌，乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 4%)，得到 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷甲腈 (750 mg，76% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 319.1 及 320.1。 中間體 4 ： (((2-(3-(3- 氰基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯 )
向 (1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (180 mg，0.45 mmol) 及 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷甲腈 (130 mg，0.4 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中之溶液中添加碳酸銫 (401 mg，1.2 mmol)、(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (34 mg，0.04 mmol，CAS#：1445085-77-7)。將混合物於 110 °C 在氮氣保護下攪拌 16 小時。冷卻後，將混合物用二氯甲烷 (5 mL) 稀釋。分離之有機層用食鹽水 (5 mL) 洗滌，乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 6%)，得到 ((2-(3-(3-氰基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (150 mg，58% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 635.3。 化合物 24 及 25
將 ((2-(3-(3-氰基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (150 mg，0.23 mmol) 及三氟乙酸 (0.5 mL，27.6 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之混合物在 20℃ 攪拌 2 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (60% 至 90% ACN/(0.05% NH 3H 2O+10 mM NH 4HCO 3在水中))，得到 3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)環丁烷甲腈 (60 mg，48% 產率)。
上述外消旋物 (60 mg，0.57 mmol) 藉由手性 SFC (管柱 = Daicel Chiralcel OD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 70 mL/min；運行時間 = 4.0 min；管柱溫度 = 25℃) 用 0.1% 氫氧化銨 -30% 乙醇-二氧化碳進一步純化，得到： (1 r,3 r)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)環丁烷甲腈 (峰 2，滯留時間 = 4.550 min) (39 mg，69% 產率)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.43 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 4H), 1.52 (s, 3H)。LCMS：[M+H] += 535.3。 (1 s,3 s)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)環丁烷甲腈 (峰 1，滯留時間 = 4.233 min) (2 mg，4% 產率)。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.70 - 3.50 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.26 - 3.12 (m, 4H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 4H), 1.23 (s, 3H)。LCMS：[M+H] += 535.3。 實例 24 ：化合物 26 及 27
化合物 26及 27(2-(3-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 (2-(3-((1 r,3 r)-3-羥基-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 23 (圖 23) 合成。 中間體 2 ： (3-(3- 溴苯基 )-3-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁酮
在 25℃ 向 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁醇 (4.0 g，13.0 mmol) 於乙酸乙酯 (100 mL) 中之溶液中添加 2-碘氧基苯甲酸 (10.9 g，38.94 mmol)。將混合物在 80℃ 攪拌 16 小時並過濾。濾液在減壓下濃縮，並且殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁酮 (3.5 g，88% 產率)，為黃色固體。LCMS：[M+H] += 306。 中間體 3 ： (3-(3- 溴苯基 )-1- 甲基 -3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁醇
在 0℃ 向 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷-1-酮 (2.0 g，6.53 mmol) 於四氫呋喃 (30 mL) 中之溶液中添加甲基溴化鎂 (3M，在四氫呋喃中，8.71 mL，26.13 mmol)。將反應混合物在 20℃ 攪拌 16 小時。用水 (20 mL) 淬滅反應，然後用二氯甲烷 (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機相用食鹽水 (50 mL) 洗滌，乾燥並在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-(3-溴苯基)-1-甲基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁醇 (900 mg，45% 產率)，為黃色油狀物。LCMS：[M+H] += 324.0。 中間體 4 ： (((2-(3-(3- 羥基 -3- 甲基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將 3-(3-溴苯基)-1-甲基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷-1-醇 (150 mg，0.47 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (204 mg，0.51 mmol)、碳酸銫 (455 mg，1.40 mmol) 及 (2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (38.9 mg，0.05 mmol，CAS 號：1445085-77-7) 於 1,4-二㗁烷 (4 mL) 中之混合物在 110℃ 攪拌 16 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-(3-羥基-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (130 mg，44% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 640.1。 化合物 26 及 27
向 ((2-(3-(3-羥基-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (130 mg，0.20 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之混合物中添加三氟乙酸 (0.5 mL，6.49 mmol)。將混合物在 20℃ 攪拌 2 小時，並在減壓下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC (45% 至 75% ACN/(0.05%NH 3H 2O+10mM NH 4HCO 3在水中)) 純化，提供暫定： 2-(3-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1) (5 mg，5% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.17 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.24 - 3.21 (m, 2H), 2.94 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 540.2。 2-(3-((1 r,3 r)-3-羥基-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2) (5 mg，5% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H) 8.02 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 540.2。 實例 25 ：化合物 28 及 29
化合物 28(2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 29(2-(3-((1 s,3 s)-3-羥基-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 24 (圖 24) 合成。 中間體 2 ： (3-(1-(3- 溴苯基 )-3- 甲氧基 -3- 甲基環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 3-(3-溴苯基)-1-甲基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁醇 (300 mg，0.93 mmol) 於 N,N-二甲基乙醯胺 (5 mL) 中之溶液中添加氫化鈉 (60%，44.7 mg，1.12 mmol)。將混合物攪拌 1 小時，然後添加甲基碘 (0.09 mL，1.40 mmol)。將反應混合物在 25℃ 再攪拌 16 小時，並藉由添加水 (5 mL) 淬滅。溶液在減壓下濃縮，並且殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 3-(1-(3-溴苯基)-3-甲氧基-3-甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (200 mg，64% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 336.3。 中間體 3 ： (((2-(3-(3- 甲氧基 -3- 甲基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將 3-(1-(3-溴苯基)-3-甲氧基-3-甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (200 mg，0.59 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (261 mg，0.65 mmol)、碳酸銫 (581 mg，1.78 mmol) 及 (2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (49.8 mg，0.06 mmol，CAS 號：1445085-77-7) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中之混合物在 110℃ 攪拌 16 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-(3-甲氧基-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (180 mg，46% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 654.3。 化合物 28 及 29
將 ((2-(3-(3-甲氧基-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (180 mg，0.28 mmol) 及三氟乙酸 (0.68 mL，8.79 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之混合物在 20℃ 攪拌 2 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (50% 至 80% ACN/(0.05% NH 3H 2O+10 mM NH 4HCO 3在水中))，得到 2-(3-(3-甲氧基-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (50 mg，33% 產率)。
上述外消旋物 (50 mg，0.09 mmol) 藉由手性 SFC (管柱 = Daicel Chiralcel AD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 70 mL/min；運行時間 = 4.0 min；管柱溫度 = 25℃) 用 0.1% 氫氧化銨 -40% 乙醇-二氧化碳純化，得到暫定： 2-(3-((1 s,3 s)-3-甲氧基-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 1.653 min) (22.7 mg，45% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.13 - 3.09 (m, 2H), 2.98 - 2.94 (m, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 554.3。 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 2.243 min) (11.9 mg，23% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.95 - 2.91 (m, 2H), 2.12 - 2.07 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 554.3。 實例 26 ：化合物 30 及 31
化合物 30(2-(3-((1s,3s)-3-氟-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及化合物 31(2-(3-((1r,3r)-3-氟-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可以根據方案 25 (圖 25) 合成。 中間體 2 ： (3-(1-(3- 溴苯基 )-3- 氟 -3- 甲基環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 3-(3-溴苯基)-1-甲基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁醇 (500 mg，1.62 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液中添加二乙基胺基三氟化硫 (0.64 mL，4.87 mmol)。將混合物在氮氣下於 25℃ 攪拌 16 小時並藉由添加飽和氯化銨水溶液 (20 mL) 淬滅。所得溶液用二氯甲烷 (3 × 50 ml) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (50 mL) 洗滌，乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 4%)，得到 3-(1-(3-溴苯基)-3-氟-3-甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (430 mg，82% 產率)，為無色油狀物。 中間體 3 ： (((2-(3-(3- 氟 -3- 甲基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將 3-(1-(3-溴苯基)-3-氟-3-甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (350 mg，1.08 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (473 mg，1.19 mmol)、碳酸銫 (879 mg，2.7 mmol) 及 (2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (72,2 mg，0.09 mmol，CAS 號：1445085-77-7) 於 1,4-二㗁烷 (10 mL) 中之混合物在 110℃ 攪拌 16 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 4%)，得到 ((2-(3-(3-氟-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (300 mg，43% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 642.3。 化合物 30 及 31
向 ((2-(3-(3-氟-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (300 mg，0.47 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之混合物中添加三氟乙酸 (0.68 mL，8.79 mmol)。將混合物在 20℃ 攪拌 2 小時，並在減壓下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (55% 至 85% ACN/(0.05% NH 3H 2O+10 mM NH 4HCO 3在水中))，得到 2-(3-(3-甲氧基-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (80 mg，21% 產率)。
上述外消旋物 (80 mg，0.15 mmol) 藉由手性 SFC (管柱 = Daicel Chiralcel AD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 70 mL/min；運行時間 = 4.0 min；管柱溫度 = 25℃) 用 0.1% 氫氧化銨 -35% 乙醇-二氧化碳純化，得到： 2-(3-((1 r,3 r)-3-氟-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 1.608 min) (25.2 mg，32% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.41 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.21 - 3.15 (m, 2H), 2.27 - 2.21 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 4H), 1.51 (s, 3H), 1.43 (d, J= 22.4 Hz, 3H)。LCMS [M+H] += 542.4。 2-(3-((1 s,3 s)-3-氟-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 2.244 min) (22.3 mg，28% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 2H), 2.23 - 2.18 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (d, J= 20.4 Hz, 3H)。LCMS [M+H] += 542.3。 實例 27 ：化合物 32 及 33
化合物 32( S)-2-(3-(四氫吖唉-1-基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮及化合物 33( R)-2-(3-(四氫吖唉-1-基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮可根據方案 26 (圖 26) 合成。 中間體 2 ： ((3- 溴苯基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲醇
在氮氣下，在 -50℃ 歷經 5 分鐘，向 4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (1.35 g，16.2 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (100 mL) 中之溶液中添加正丁基鋰 (2.5 M，在己烷中，6.5 mL，16.2 mmol)。將所得混合物在 -50℃ 攪拌 1.5 小時，然後逐滴添加 3-溴苯甲醛 (1.3 mL，10.8 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (10 mL) 中之溶液。將反應混合物升溫至 0℃ 並再攪拌 1 小時。混合物用水 (1 mL) 淬滅並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 (3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (2.2 g，76% 產率)，為黃色固體。LCMS：[M+H] += 268.1。 中間體 3 ： (3-((3- 溴苯基 ) 氯甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 (3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (1.7 g，6.3 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液中添加亞硫醯氯 (1.4 mL，19.0 mmol) 及 N,N-二甲基甲醯胺 (0.05 mL)。將混合物在 25℃ 攪拌 20 小時，然後在減壓下濃縮，得到粗製 3-((3-溴苯基)氯甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (1.8 g，99% 產率)，為白色固體。LCMS：[M+H] += 286.0 及 288.0。 中間體 4 ： (3-( 四氫吖唉 -1- 基 (3- 溴苯基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
向 3-((3-溴苯基)氯甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (1.0 g，3.5 mmol) 及四氫吖唉鹽酸鹽 (1.6 g，17.5 mmol) 於乙腈 (15 mL) 中之混合物中添加三乙胺 (2.4 mL，17.5 mmol)。將反應混合物在 20℃ 攪拌 2 小時並用水 (30 mL) 稀釋。所得溶液用二氯甲烷 (3 × 30 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (40 mL) 洗滌，乾燥並在減壓下濃縮，得到粗製 3-(四氫吖唉-1-基(3-溴苯基)甲基)-4-甲基l-4 H-1,2,4-三唑 (1.0 g，93% 產率)，為黃色固體。LCMS：[M+H] += 307.0 及 309.1。 中間體 5 ： (3-( 四氫吖唉 -1- 基 (4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 苯胺
向 3-(四氫吖唉-1-基(3-溴苯基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (500 mg，1.63 mmol) 及 30% 氨水 (5.3 mL，49.4 mmol) 於乙腈 (5 mL) 中之混合物中添加氧化銅(I) (466 mg，3.3 mmol)。將密封管在 100℃ 攪拌 18 小時並冷卻。混合物用水 (30 mL) 稀釋且用二氯甲烷 (3 × 30 mL) 萃取。將合併之有機相乾燥並在減壓下濃縮，得到粗製 3-(四氫吖唉-1-基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯胺 (390 mg，98% 產率)，為黃色固體。LCMS：[M+H] += 244.1。 中間體 7 ： (2-(3-( 四氫吖唉 -1- 基 (4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 甲醛
向 3-(四氫吖唉-1-基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯胺 (290 mg，1.2 mmol) 於乙腈 (12 mL) 及水 (6 mL) 中之混合物中添加 2-(溴甲基)-5-甲醯基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 (426 mg，1.3 mmol) 及硝酸銀 (304 mg，1.8 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 16 小時並用水 (30 mL) 稀釋。所得溶液用二氯甲烷 (3 × 30 mL) 萃取。將合併之有機層乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 8%)，得到 2-(3-(四氫吖唉-1-基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛 (300 mg，55% 產率)，為淡黃色油狀物。LCMS：[M+H] += 456.2。 化合物 32 及 33
將 2-(3-(四氫吖唉-1-基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛 (250 mg，0.55 mmol)、1-甲基環丁烷-1-胺鹽酸鹽 (134 mg，1.1 mmol) 及三乙胺 (0.14 mL，1.0 mmol) 於甲醇 (10 mL) 中之混合物在微波條件下於 100℃ 攪拌 2 分鐘並冷卻，然後添加氰基硼氫化鈉 (69.0 mg，1.1 mmol)。將溶液在微波條件下與 80℃ 攪拌 1 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (37% 至 67% ACN/(0.05% NH 3H 2O+10 mM NH 4HCO 3在水中))，得到 2-(3-(四氫吖唉-1基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (130 mg，45.1% 產率)。LCMS：[M+H] += 525.1。
上述外消旋物藉由手性 SFC (管柱 = Daicel Chiralcel AD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nm；流速 = 70 mL/min；運行時間 = 4.0 min；管柱溫度 = 25℃) 用 0.1% 氫氧化銨 -30% 乙醇-二氧化碳進一步純化，得到暫定： ( S)-2-(3-(四氫吖唉-1-基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 4.495 min) (43.5 mg，32% 產率)。 1H NMR (400 MHz，CD 3CN) δ 8.14 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 3.19 - 3.15 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 4H), 1.80 - 1.74 (m, 4H), 1.29 (s, 3H)。LCMS：[M+H] += 525.1。 ( R)-2-(3-(四氫吖唉-1-基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 3.983 min) (47.0 mg，34% 產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ 8.14 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 4H), 1.84 - 1.74 (m, 4H), 1.29 (s, 3H)。LCMS：[M+H] += 525.1。 實例 28 ：化合物 34 及 35
化合物 342-(3-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮及化合物 352-(3-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮可根據方案 27 (圖 27) 合成。 中間體 2 ： (1-(3- 溴苯基 )-3- 甲基環丁烷甲酸甲酯
在 0℃ 向 2-(3-溴苯基)乙酸甲酯 (20.0 g，87.3 mmol，CAS#：150529-73-0) 於 N, N-二甲基甲醯胺 (100 mL) 中之溶液中添加氫化鈉 (60%，6.3 g，261.9 mmol)。經混合物在 0℃ 攪拌 30 分鐘，隨後添加 1,3-二溴-2-甲基丙烷 (22.6 g，104.8 mmol)。將所得混合物於 60℃ 攪拌 16 小時。冷卻後，藉由添加水 (100 mL) 淬滅混合物並用乙酸乙酯 (2 x 150 mL) 萃取。合併之有機相用水 (2 × 100 mL) 洗滌，乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 10%)，得到 1-(3-溴苯基)-3-甲基環丁烷甲酸甲酯 (14.0 g，57% 產率)，為無色油狀物。LCMS [M+H] += 283.1 及 285.1。 中間體 3 ： 1-(3- 溴苯基 )-3- 甲基環丁烷卡肼
向 1-(3-溴苯基)-3-甲基環丁烷甲酸甲酯 (14.0 g，49.4 mmol) 於乙醇 (200 mL) 中之溶液中添加水合肼 (85%，70.0 mL，1.2 mol)。將反應混合物在 100℃ 攪拌 16 小時並在減壓下濃縮，得到粗製 1-(3-溴苯基)-3-甲基-環丁烷卡肼 (14.0 g，100% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 283.1 及 285.1。 中間體 4 ： 2-(1-(3- 溴苯基 )-3- 甲基環丁烷羰基 )- N- 甲基胺硫脲
向 1-(3-溴苯基)-3-甲基環丁烷卡肼 (14.0 g，49.4 mmol) 於四氫呋喃 (200 mL) 中之溶液中添加異硫氰酸甲酯 (4.7 g，64.3 mmol)。將溶液在室溫攪拌 16 小時並在減壓下濃縮，得到粗製 2-(1-(3-溴苯基)-3-甲基環丁烷羰基)- N-甲基胺硫脲 (17.0 g，100% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 356.1 及 358.1。 中間體 5 ： (5-(1-(3- 溴苯基 )-3- 甲基環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇
將 2-(1-(3-溴苯基)-3-甲基環丁烷羰基)- N-甲基胺硫脲 (17.0 g，47.72 mmol) 於氫氧化鈉水溶液 (1 M，200 mL) 中之混合物在 25℃ 攪拌 16 小時。藉由在 0℃ 添加鹽酸水溶液 (1 M) 將反應混合物調節至 pH = 5。藉由過濾收集沉澱物並乾燥，得到 5-(1-(3-溴苯基)-3-甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-硫醇 (16.0 g，99% 產率)，為黃色固體。 中間體 6 ： (3-(1-(3- 溴苯基 )-3- 甲基環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
向 5-(1-(3-溴苯基)-3-甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-硫醇 (10.0 g，29.5 mmol) 於水 (120 mL) 及乙腈 (40 mL) 中之溶液中添加亞硝酸鈉 (10.2 g，147.8 mmol)，然後在 0℃ 逐滴添加硝酸水溶液 (1 M，147 mL，147 mmol)。將混合物在 20℃ 攪拌 2 小時並用飽和碳酸氫鈉水溶液 (100 mL) 淬滅。混合物用二氯甲烷 (3 x 100 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (100 mL) 洗滌，乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 5%)，得到 3-(1-(3-溴苯基)-3-甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (6.0 g，66% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 306.1 及 308.0。 中間體 7 ： (3-(3- 甲基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯胺
向 3-(1-(3-溴苯基)-3-甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (3 g，9.8 mmol) 及 30% 氨水 (15 mL，413 mmol) 於乙腈 (15 mL) 中之混合物中添加氧化銅(I) (701 mg，4.9 mmol)。將密封之管在 100℃ 攪拌 18 小時。冷卻後，混合物用水稀釋 (50 mL) 並用二氯甲烷 (3 x 30 mL) 萃取。將合併之有機相乾燥並在減壓下濃縮，得到粗製 3-(3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯胺 (2 g，84% 產率)，為黃色固體。LCMS：[M+H] += 243.2。 中間體 8 ： (2-(3-(3- 甲基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 甲醛
向 3-(3-甲基-1-基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯胺 (1.7 g，7.0 mmol) 於乙腈 (60 mL) 及水 (18 mL) 中之混合物中添加 2-(溴甲基)-5-甲醯基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯 (2.5 g，7.7 mmol) 及硝酸銀 (1.8 g，10.5 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 16 小時並用水 (30 mL) 稀釋。混合物用二氯甲烷 (3 x 50 mL) 萃取。將合併之有機層乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 6%)，得到 2-(3-(3-甲基-1-基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛 (2.2 g，69% 產率)，為黃色固體。LCMS：[M+H] += 455.2。 化合物 34 及 35 ：
將 2-(3-(3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛 (300 mg，0.7 mmol)、1-甲基環丁烷-1-胺鹽酸鹽 (161 mg，1.32 mmol) 及三乙胺 (0.17 mL，1.2 mmol) 於甲醇 (10 mL) 中之混合物在微波條件下於 100℃ 攪拌 2 分鐘。冷卻後，添加氰基硼氫化鈉 (83 mg，1.3 mmol) 並將混合物在微波下於 80℃ 再攪拌 45 分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，並且殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 8%)，得到 2-(3-(3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (300 mg，87% 產率)。
上述外消旋物 (300 mg，0.57 mmol) 藉由手性 SFC (管柱 = Daicel Chiralcel OD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 70 mL/min；運行時間 = 4.0 min；管柱溫度 = 25℃) 用 0.1% 氫氧化銨 -30% 乙醇-二氧化碳進一步純化，得到暫定： 2-(3-((1 s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 4.292 min) (80.9 mg，26% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.30 (s, 1H), 8.08 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 3H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.16 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS：[M+H] += 524.3。 2-(3-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 4.37 min) (28.8 mg，9% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.42 - 2.38 (m, 3H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.17 (d, J= 7.6 Hz, 3H)。LCMS：[M+H] += 524.3。 實例 29 ：化合物 36
化合物 362-(3-((1 r,3 r)-3-氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮可根據方案 28 (圖 28) 合成。 中間體 2 ： (3-((1 r,3 r)-1-(3- 溴苯基 )-3- 氟環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 )
在 0℃ 向 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁醇 (300 mg，0.97 mmol) 於二氯甲烷 (6 mL) 中之溶液中添加二乙基胺基三氟化硫 (0.39 mL，2.92 mmol)。將反應混合物在氮氣下於 0℃ 攪拌 2 小時並藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液 (20 mL) 淬滅。混合物用二氯甲烷 (3 x 50 ml) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (50 mL) 洗滌，乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 15%)，得到 3-((1 r,3 r)-1-(3-溴苯基)-3-氟環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (90 mg，30% 產率)，為無色油狀物。LCMS：[M+H] += 310.0 及 312.0。 中間體 3 ： (((2-(3-((1 r,3 r)-3- 氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將 3-((1 r,3 r)-1-(3-溴苯基)-3-氟環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (70.0 mg，0.23 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (98.9 mg，0.25 mmol)、碳酸銫 (221 mg，0.68 mmol) 及 (2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (18.9 mg，0.02 mmol，CAS#：1445085-77-7) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中的混合物在 100℃ 攪拌 16 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 6%)，得到 ((2-(3-((1 r,3 r)-3-氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (80 mg，56% 產率)，為黃色固體。LCMS：[M+H] += 628.3。 化合物 36
將 ((2-(3-((1 r,3 r)-3-氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (80.5 mg，0.13 mmol) 及三氟乙酸 (0.8 mL，10.35 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之混合物在 20℃ 攪拌 2 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (40% 至 70% ACN/(0.05% NH 3H 2O+10 mM NH 4HCO 3在水中))，得到 2-(3-((1 r,3 r)-3-氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (31.9 mg，44% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.03 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.95 - 2.94 (m, 2H), 2.16 - 2.12 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 4H), 1.41 (s, 3H)。LCMS：[M+H] += 528.2。 實例 30 ：化合物 37 及 38
化合物 37( S)-6-(1-(環丁基胺基)乙基)-2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮、 且化合物 38( S)-6-(1-(環丁基胺基)乙基)-2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮可根據方案 29 (圖 29) 合成。 中間體 2 ： (6-(1-( 環丁基胺基 ) 乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮
向 6-乙醯基-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (400 mg，1.64 mmol) 於甲醇 (8 mL) 中之溶液中添加環丁胺 (0.28 mL，3.29 mmol) 及異丙醇鈦(IV) (0.63 mL，2.14 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 16 小時，然後添加氰基硼氫化鈉 (254 mg，4.05 mmol)。將所得混合物再攪拌 6 小時並在減壓下濃縮，得到粗製 6-[1-(環丁基胺基)乙基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (170 mg，70% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 299.0。 中間體 3 ： ( 環丁基 (1-(3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 乙基 ) 胺甲酸三級丁酯
向 6-(1-(環丁基胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (170 mg，0.57 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中添加二碳酸二-三級丁酯 (146.8 mg，0.68 mmol) 及三乙胺 (0.24 mL，1.71 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 16 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到環丁基(1-(3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)乙基)胺甲酸三級丁酯 (60 mg，26% 產率)，為黃色固體。LCMS：[M+H-56] += 343.1。 中間體 4 ： ( 環丁基 (1-(2-(3-(3,3- 二氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 乙基 ) 胺甲酸三級丁酯
在氮氣保護下將 3-(1-(3-溴苯基)-3,3-二氟環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (120 mg，0.37 mmol)、環丁基(1-(3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)乙基)胺甲酸三級丁酯 (218 mg，0.55 mmol)、乙酸鈀(II) (16 mg，0.07 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃 (85 mg，0.15 mmol) 及磷酸鉀 (232 mg，1.1 mmol) 於 2-甲基-2-丙醇 (5 mL) 中之混合物在 110℃ 攪拌 3 小時，並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 環丁基(1-(2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)乙基)胺甲酸三級丁酯 (106 mg，48% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 646.3。 化合物 37 及 38
將環丁基(1-(2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)乙基)胺甲酸三級丁酯 (106 mg，0.16 mmol) 及三氟乙酸 (0.8 mL，10.35 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之混合物在 20℃ 攪拌 2 小時並在減壓下濃縮，得到 6-(1-(環丁基胺基)乙基)-2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (89.0 mg，44% 產率)。外消旋物藉由手性 SFC (管柱 = Daicel Chiralcel OD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 70 mL/min；運行時間 = 4.0 min；管柱溫度 = 25℃) 用 0.1% 氫氧化銨 -30% 乙醇-二氧化碳進一步純化，得到暫定： ( S)-6-(1-(環丁基胺基)乙基)-2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 3.188 min) (20 mg，22% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.71 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 3H), 1.45 (d, J= =6.4 Hz, 3H)。LCMS：[M+H] += 546.2。 ( R)-6-(1-(環丁基胺基)乙基)-2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 3.368 min) (20 mg，22% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 3H), 3.39 (s, 3H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.04 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.55 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。LCMS：[M+H] += 546.2。 實例 31 ：化合物 39
化合物 39可根據方案 30 (圖 30) 合成。 中間體 2 ： (3-(1-(3- 溴苯基 )-3,3- 二甲基環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 3-(3-溴苄基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (200.0 mg，0.79 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (2.5 mL) 中之溶液中添加氫化鈉 (60%，95.2 mg，2.38 mmol)。30 分鐘後，添加 1,3-二溴-2,2-二甲基丙烷(0.14 mL，0.95 mmol)，並將反應混合物在 60℃ 加熱 16 小時。將反應用水 (30 mL) 淬滅並用二氯甲烷 (2 x 20 mL) 萃取。合併之有機相用食鹽水 (20 mL) 洗滌，乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-(1-(3-溴苯基)-3,3-二甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (120.0 mg，47% 產率)，為無色油狀物。LCMS [M+H] += 320.0 及 322.0。 中間體 3 ： (((2-(3-(3,3- 二甲基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將 3-(1-(3-溴苯基)-3,3-二甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (80.0 mg，0.25 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (109.0 mg，0.27 mmol)、碳酸銫 (244 mg，0.75 mmol) 及 (2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (41,8 mg，0.05 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (4 mL) 中之混合物在 100℃ 攪拌 16 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-(3,3-二甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (60 mg，38% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 638.3。 化合物 39
將 ((2-(3-(3,3-二甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (60.0 mg，0.09 mmol) 及三氟乙酸 (0.4 mL，5.67 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之混合物在 20℃ 攪拌 2 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (65% 至 95% ACN/(0.05% NH 3H 2O+10 mM NH 4HCO 3在水中))，得到 2-(3-(3,3-二甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (24.0 mg，47% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.71 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.96 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 2.76 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 1.90 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.78 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.14 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 538.3。 實例 32 ：化合物 40
化合物 40可根據方案 31 (圖 31) 合成。 中間體 2 ： (3-(2-(3- 溴苯基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 3-(3-溴苄基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑 (50.0 mg，0.2 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 中之溶液中添加氫化鈉 (60%，14.3 mg，0.59 mmol)。30 分鐘後，添加 1,1-雙(溴甲基)環丁烷 (0.04 mL，0.24 mmol)，並將反應混合物在 60℃ 攪拌 16 小時。用水 (10 mL) 淬滅反應並用二氯甲烷 (2 × 20 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (20 mL) 洗滌，乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 6%)，得到 3-(2-(3-溴苯基)螺[3.3]環庚烷-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑 (25.0 mg，42% 產率)，為無色油狀物。LCMS [M+H]+= 332.1 及 334.1。 中間體 3 ： (((2-(3-(2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將 3-(2-(3-溴苯基)螺[3.3]庚烷-2-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (50.0 mg，0.15 mmol)、((2-(3-(2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (66.0 mg，0.17 mmol)、碳酸銫 (147 mg，0.45 mmol) 及 (2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (12,6 mg，0.02 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (3 mL) 中之混合物在 100℃ 攪拌 16 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-(2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (140 mg，46% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 650.3。 化合物 40
將 ((2-(3-(2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (100 mg，0.06 mmol) 及三氟乙酸 (0.4 mL，5.67 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之混合物在 20℃ 攪拌 2 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (55% 至 85% ACN/(0.05% NH 3H 2O+10 mM NH 4HCO 3在水中))，得到 2-(3-(2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)螺[3.3]庚烷-2基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (5.4 mg，17% 產率)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.32 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 2H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.07 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.76 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 7H), 1.79 - 1.69 (m, 6H), 1.23 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 550.3。 實例 33 ：化合物 41
化合物 41( S)-6-((2-異丙基-4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-2-(3-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮可根據方案 32 (圖 32) 合成。 中間體： 3-(6-(3- 溴苯基 )-2- 氧雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 )-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑
向 3-(3-溴苄基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑 (50 mg，0.20 mmol) 及 3,3-雙(溴甲基)氧雜環丁烷 (56 mg，1.1 當量，0.22 mmol) 於四氫呋喃 (0.1 M) 中之 0℃ 溶液中添加六甲基二矽烷基胺化鋰 (0.40 mL 的 1M THF 溶液，0.40 mmol，2.0 當量)。將反應在 0℃ 攪拌 1 小時，此時加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將反應倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取三次，經硫酸鈉乾燥，濃縮並藉由二氧化矽管柱層析術使用二氯甲烷/甲醇梯度純化，得到所期望產物 (42 mg，63% 產率)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.38 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J= 7.9, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.20-3.15 (m, 5H), 2.96 - 2.85 (m, 2H)。 化合物 41
向含有 3-[6-(3-溴苯基)-2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基]-4-甲基-1,2,4-三唑 (20 mg，0.060 mmol，1 當量) 及 6-[[( 2S)-2-異丙基-4-甲基-哌𠯤-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (32 mg，0.090 mmol，1.5) 的小瓶中添加碳酸銫 (39 mg，0.1197 mmol，2 當量) 及 XantPhos Pd G3 (3.0 mg，0.0030 mmol，0.05 當量)。將反應溶解在三級戊醇 (0.2 M) 中並加熱至 100℃ 保持 21 小時。將反應倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取三次，經硫酸鈉乾燥並濃縮。產物藉由二氧化矽柱層析術使用二氯甲烷/甲醇梯度純化，隨後進行 HPLC 純化，得到所期望產物 (6.3 mg，17% 產率)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.35 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (dd, J= 4.0, 1.9 Hz, 2H), 7.67 (ddd, J= 8.2, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J= 7.9, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.21 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 3.24 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 2.67 - 2.51 (m, 3H), 2.24 (ddt, J= 21.6, 11.3, 4.2 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 0.91 (dd, J= 19.5, 6.7 Hz, 6H)；LCMS 609.3。 實例 34 ：化合物 42 及 43
化合物 42(( R)-2-(3-(甲氧基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 43(( S)-2-(3-(甲氧基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 33 (圖 33) 合成。 中間體 2 ： (3-((3- 溴苯基 )( 甲氧基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 (3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (500 mg，1.86 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中之溶液中添加氫化鈉 (60%，90 mg，2.24 mmol)。將混合物在 0℃ 攪拌 1 小時，然後添加甲基碘 (0.52 mL，8.39 mmol)。將所得混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。藉由添加水 (10 mL) 淬滅混合物並用乙酸乙酯 (3 x 20 mL) 萃取。合併之有機相用水 (2 × 10 mL) 洗滌，乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (25% 至 55% ACN/(0.05% NH 3H 2O + 10mM NH 4HCO 3在水中))，得到 3-((3-溴苯基)(甲氧基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (260 mg，49% 產率)，為無色油狀物。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.32 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 282.0 及 284.0。 中間體 3 ： (((2-(3-( 甲氧基 (4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將 3-((3-溴苯基)(甲氧基)甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (50.0 mg，0.18 mmol)、 N-(1-甲基環丁基)- N-[[3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基]甲基]胺甲酸三級丁酯 (77.7 mg，0.19 mmol)、碳酸銫 (173 mg，0.53 mmol) 及 (2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (14.8 mg，0.02 mmol，CAS#：1445085-77-7) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 中的混合物在 100℃ 攪拌 16 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-(甲氧基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (40 mg，38% 產率)。LCMS [M+H] += 600.3。 化合物 42 及 43
向 ((2-(3-(甲氧基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (40.0 mg，0.07 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之混合物中添加三氟乙酸 (0.3 mL，4.15 mmol)，將混合物在 20℃ 攪拌 2 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (38% 至 68% ACN/(0.05% NH 3H 2O+10 mM NH 4HCO 3在水中))，得到 2-[3-[甲氧基-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]苯基]-6-[[(1-甲基環丁基)胺基]甲基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (30 mg，90% 產率)。LCMS [M+H] +500.2。
上述外消旋物藉由手性 SFC (管柱 = DAICEL CHIRALPAK AD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 70 mL/min；運行時間 = 4.0 min；管柱溫度 = 25℃) 用 0.05%DEA -45% 乙醇-二氧化碳進一步純化，得到暫定： ( S)-2-(3-(甲氧基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 2.072 min) (56.2 mg，37% 產率)。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 4H), 1.23 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 500.2。 ( R)-2-(3-(甲氧基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 2.258 min) (62.5 mg，42% 產率)。 1H NMR (400MHz，DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 - 7.83 (m, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.00 - 1.97 (m, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 4H), 1.23 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 500.2。 實例 35 ：化合物 88 及 89
化合物 88(2-((1s,3s)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)環丁基)乙腈) 且化合物 89(2-((1r,3r)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)環丁基)乙腈) 可根據方案 34 (圖 34) 合成。 中間體 2 ： (2-(3-(3- 溴苯基 )-3-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 亞環丁基 ) 乙腈 )
向 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁酮 (1 g，3.27 mmol) 於無水四氫呋喃 (40 mL) 中之溶液中添加 2-(三苯基亞膦基)乙腈 (1.97 g，6.53 mmol)。將混合物在 60℃ 攪拌 12 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 4%)，得到 2-(3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)亞環丁基)乙腈 (945 mg，88% 產率)，為黃色固體。 中間體 3 ： (((2-(3-(3-( 氰基亞甲基 )-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
將 2-(3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)亞環丁基)乙腈 (250.0 mg，0.79 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (344.4 mg，0.86 mmol)、碘化銅(I) (29.9 mg，0.16 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (44.7 mg，0.31 mmol) 及碳酸鉀 (325.8 mg，2.36 mmol) 於三級戊醇 (5 mL) 中之混合物在 N 2下於 100℃ 攪拌 10 小時。冷卻後，反應用水 (25 mL) 稀釋並且用二氯甲烷 (3 × 25 mL) 萃取。合併之有機相用食鹽水 (2 × 25 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 5%)，得到 N-[[2-[6-氯-4-[3,3-二氟-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)環丁基]-2-吡啶基]-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基]甲基]- N-(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (350 mg，65% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 647.4。 中間體 4 ： (((2-(3-(3-( 氰基甲基 )-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
向 ((2-(3-(3-(氰基亞甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (300.0 mg，0.46 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 及丙烷-2-醇 (2 mL) 中之溶液中添加氰基硼氫化鈉 (58.3 mg，0.93 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 12 小時，用水 (15 mL) 稀釋且用乙酸乙酯 (3 × 15 mL) 萃取。合併之有機物用食鹽水(2 x 15 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到 ((2-(3-(3-(氰基甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (250 mg，83% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] +649.2。 化合物 88 及 89
向 ((2-(3-(3-(氰基甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (240.0 mg，0.37 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中添加三氟乙酸 (210.9 mg，1.85 mmol)。將反應在 25℃ 攪拌 2 小時並濃縮，得到 2-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)環丁基)乙腈 (85 mg，42% 產率)。
上述混合物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇 (0.05% DEA)；等度：40% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： 2-((1 s,3 s)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)環丁基)乙腈 (峰 1，滯留時間 = 4.528 min) (36.4 mg，43% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.41 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H),7.91 (s, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.23 - 3.22 (m, 2H), 2.70 - 2.66 (m, 5H), 2.18 - 2.15 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 4H), 1.43 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 549.7。 2-((1 r,3 r)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)環丁基)乙腈 (峰 2，滯留時間 = 5.412 min) (11.2 mg，13% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.33 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.06 - 3.04 (m, 2H), 2.91 - 2.86 (m, 3H), 2.67 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.18 - 2.16 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.45 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 549.7。 實例 36 ：化合物 90
化合物 90(2-(3-(乙基胺基)-5-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 35 (圖 35) 合成。 中間體 2 ： ((3,5- 二溴苯基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲醇
在 -50℃ 歷經 15 分鐘，向 4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (4.72 g，56.8 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (250 mL) 中之溶液中添加正丁基鋰 (2.5 M，在己烷中，22.74 mL，56.84 mmol)。將所得混合物在 -50℃ 攪拌 1 小時，然後向該混合物中逐滴添加 3,5-溴苯甲醛 (10.0 g，37.9 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (30 mL) 中之溶液。將反應混合物緩慢升溫至 0℃ 並再攪拌 1 小時。反應用水 (20 mL) 淬滅，並用二氯甲烷 (3 × 25 mL) 萃取。合併之有機物用食鹽水 (2 x 25 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗製 (3,5-二溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (8.0 g，61% 產率)，為白色固體，其不經進一步純化即直接使用。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.41 (s, 1H), 7.70 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 3.67 (s, 3H)。 中間體 3 ： (3-( 氯 (3,5- 二溴苯基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 (3,5-二溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (20.0 g，57.6 mmol) 於二氯甲烷 (200 mL) 中之溶液中添加 N,N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 及亞硫醯氯 (12.5 mL，172.9 mmol)。將反應混合物在 25℃ 攪拌 4 小時。然後將混合物用水 (200 mL) 淬滅並用二氯甲烷 (3 × 200 mL) 萃取。合併之有機層用飽和碳酸氫鈉 (200 mL)、食鹽水 (200 mL) 洗滌並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-(氯(3,5-二溴苯基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (18.0 g，86% 產率)，為白色固體。 中間體 4 ： (3-(3,5- 二溴苄基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
向 3-(氯(3,5-二溴苯基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (9.0 g，24.6 mmol) 於乙酸 (100 mL) 中之溶液中添加鋅粉 (16.1 g，246.3 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 16 小時並過濾。濾液用水(50 mL) 稀釋並用乙酸乙酯 (3 x 100 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (100 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗製 3-(3,5-二溴苄基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (8 g，98% 產率)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.08 (s, 1H), 7.56 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.51 (s, 3H)。 中間體 5A 及 5B ： (3-(( 1s,3s)-1-(3,5- 二溴苯基 )-3- 甲基環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑及 3-(( 1r,3r) -1-(3,5- 二溴苯基 )-3- 甲基環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 -40℃ 向 3-(3,5-二溴苄基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (3.5 g，10.6 mmol) 及 1,3-二溴-2-甲基-並未 (1.52 mL，12.7 mmol) 於四氫呋喃 (100 mL) 中之溶液中添加六甲基二矽烷基胺化鋰 (1.0 M，在四氫呋喃中，21.2 mL，21.2 mmol)。將混合物在-40℃ 攪拌 20 分鐘，然後再添加另一批次之六甲基二矽烷基胺化鋰 (1.0 M，在四氫呋喃中，21.2 mL，21.2 mmol)。將反應混合物在 0℃ 攪拌 1 小時，然後藉由添加飽和氯化銨水溶液水溶液 (100 mL) 淬滅。將混合物用乙酸乙酯 (3 × 100 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (2 × 50 mL)洗滌，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 25%)，得到 3-[1-(3,5-二溴苯基)-3-甲基-環丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑 (2.1 g，52% 產率)，為黃色油狀物。
上述產物藉由 RP-HPLC 純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN 40% 至 70%)，得到： 3-((1 s,3 s)-1-(3,5-二溴苯基)-3-甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (1.4 g，67% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.32 (s, 1H), 7.67 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 3H), 1.13 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。 3-((1 r,3 r)-1-(3,5-二溴苯基)-3-甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (300 mg，14% 產率)，為黃色油狀物。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 7.63 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 1.13 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 中間體 6 ： (((2-(3- 溴 -5-(( 1r, 3r)-3- 甲氧基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
向 3-((1 r,3 r)-1-(3,5-二溴苯基)-3-甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (200 mg，0.52 mmol) 及 (1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (186.2 mg，0.47 mmol) 於甲苯 (4 mL) 中之溶液中添加 [4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃][2'-胺基-2-聯苯基][(甲基磺醯基)氧]鈀(II) (44.4 mg，0.05 mmol，CAS 號：1445085-97-1) 及碳酸鉀 (144 mg，1.04 mmol)。將混合物在氮氣環境下於 100℃ 攪拌 16 小時並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 ((2-(3-溴-5-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (180 mg，49% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 702.2。 中間體 7 ： (((2-(3-( 乙基胺基 )-5-((1 r,3 r)-3- 甲基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，向小瓶中添加 ((2-(3-溴-5-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (180.0 mg，0.26 mmol)、1,4-二㗁烷 (2 mL)、乙胺 (5 mL，75.4 mmol)、甲磺酸酯合[2-(二-三級丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2',4',6'-三異丙基聯苯](2'-胺基-2-聯苯基)鈀(II) (43.8 mg，0.05 mmol) 及碳酸銫 (250.4 mg，0.77 mmol)。將混合物密封，然後在 90℃ 攪拌 5 小時。然後將混合物濃縮至乾，並且殘餘物藉由製備 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-(乙基胺基)-5-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (100.0 mg，59% 產率)，為黃色油狀物。 化合物 90
向 ((2-(3-(乙基胺基)-5-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (110.0 mg，0.16 mmol) 於二氯甲烷 (3 mL) 中之溶液中添加三氟乙酸 (0.4 mL，5.19 mmol)。將混合物在 25 °C 攪拌 2 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (0.05% FA 在水中/ACN 18% 至 48%)，得到 2-(3-(乙基胺基)-5-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (86.6 mg，90% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.36 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.97 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.15 - 3.05 (m, 4H), 2.51 - 2.40 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 4H), 2.09 - 1.90 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS [M+H] += 567。 實例 37 ：化合物 91
化合物 91(2-(3-(乙基胺基)-5-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 36 (圖 36) 合成。 中間體 2 ： (((2-(3- 溴 -5-(( 1s, 3s)-3- 甲氧基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將 3-((1s,3s)-1-(3,5-二溴苯基)-3-甲基環丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑 (200.0 mg，0.52 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (227.6 mg，0.57 mmol)、碘化銅(I) (19.8 mg，0.10 mmol)、(1 S,2 S)-N 1,N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (29.5 mg，0.2 mmol) 及碳酸鉀 (215.0 mg，1.56 mmol) 於三級戊醇 (5 mL) 中之混合物在密封小瓶中於 100℃ 攪拌 16 小時。將混合物在真空下濃縮且殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-溴-5-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (200.0 mg，55 % 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 702.2。 中間體 3 ： (((2-(3-( 乙基胺基 )-5-((1 s,3 s)-3- 甲基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將 ((2-(3-溴-5-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (80.0 mg，0.11 mmol)、乙胺鹽酸鹽 (13.6 mg，0.17 mmol)、碳酸銫 (108.8 mg，0.33 mmol) 及雙(三-三級丁基膦)鈀(0) (5.7 mg，0.01 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 在氮氣環境下於 90℃ 攪拌 16 小時，並在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-(乙基胺基)-5-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (40.0 mg，53% 產率)，為白色固體。 化合物 91
將 ((2-(3-(乙基胺基)-5-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (40.0 mg，0.06 mmol) 及三氟乙酸 (0.02 mL，0.30 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之混合物在 25℃ 攪拌 2 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)- ACN 55% 至 85%)，得到 2-(3-(乙基胺基)-5-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (5.5 mg，16% 產率)。 1H NMR (400MHz，DMSO- d 6) δ 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.79 - 5.74 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 4H), 1.23 (s, 3H), 1.13 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。LCMS [M+H] += 567.3。 實例 38 ：化合物 92
化合物 92(2-(3-(2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-6-側氧螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 37 (圖 37) 合成。 中間體 2 ： (3-(6-( 苄氧基 )-2-(3- 溴苯基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
將 3-[(3-溴苯基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑 (2.8 g，11.1 mmol) 在 N,N-二甲基甲醯胺 (35 mL) 中之混合物在 0℃ 加入氫化鈉 (60%，1.78 g，44.43 mmol)。將混合物在 0℃ 攪拌 30 分鐘，然後添加 [3,3-((3,3-雙(溴甲基)環丁氧基)甲基)苯 (5.8 g，16.7 mmol)。將所得混合物加熱至 60℃ 並攪拌 16 小時。冷卻後，混合物藉由添加水水 (50 mL) 淬滅並用二氯甲烷 (3 x 100 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (100 mL)洗滌，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 2%)，得到 3-(6-(苄氧基)-2-(3-溴苯基)螺[3.3]庚烷-2-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (4.8 g，98% 產率)，為黃色油狀物。 1H NMR (400 MHz，MeCN- d 3) δ 8.05 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 6H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 3.06 - 3.01 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.91 (m, 1H)。LCMS [M+H] += 438.1。 中間體 3 ： (((2-(3-(6-( 苄氧基 )-2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
將 (1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (1.09 g，2.74 mmol)、3-(6-(苄氧基)-2-(3-溴苯基)螺[3.3]庚烷-2-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (1.0 g，2.28 mmol)、二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (190.8 mg，0.23 mmol) 及碳酸銫 (2.2 g，6.84 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (20 mL) 中之混合物在氮環境下於 110℃ 攪拌 16 小時，並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 4%)，得到 ((2-(3-(6-(苄氧基)-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (1.15 g，67% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 756.3。 中間體 4 ： (((2-(3-(6- 羥基 -2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
將 ((2-(3-(6-(苄氧基)-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (300.0 mg，0.40 mmol)、氫氧化鈀 (55.6 mg，0.08 mmol) 及靶 (10% 碳載，84.1 mg，0.08 mmol) 於甲醇 (8 mL) 中之混合物於 25℃ 在 H 2(15 Psi) 下攪拌 16 小時，然後過濾。將濾液濃縮，得到粗製 ((2-(3-(6-羥基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (250.0 mg，95% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 666.4。 中間體 5 ： (((2-(3-(2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-6- 側氧螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
向 ((2-(3-(6-羥基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (150 mg，0.23 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷 (19 mg，0.45 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 16 小時，然後用飽和亞硫酸鈉水溶液 (5mL) 淬滅。混合物用二氯甲烷 (2 × 10 mL) 萃取。合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液 (5 mL)、食鹽水 (5 mL) 洗滌，乾燥並濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (10 % 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-(2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-6-側氧螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (100.0 mg，67% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 664.4。 化合物 92
在 0℃ 向 ((2-(3-(2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-6-側氧[3.3]庚烷-2-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (100 mg，0.15 mmol) 於二氯甲烷 (3 mL) 中之溶液中添加三氟乙酸 (0.3 mL，3.89 mmol)，將混合物攪拌 1 小時，然後濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (0.2% NH 4OH 在水中/ ACN 65% 至 95%)，得到 2-(3-(2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-6-側氧螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (化合物 92，14.4 mg，16% 產率)。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 8.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.42 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.19 - 3.17 (m, 4H), 3.12 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 4H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.35 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 564.2。 實例 39 ：化合物 93
化合物 93(2-(3-(6-羥基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可如下合成。
在 0℃ 向 2-(3-(2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-6-側氧螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (60.0 mg，0.09 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之溶液中添加三氟乙酸 (0.2 mL，2.6 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 3 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (0.2% NH 4OH 在水中/ ACN 65% 至 95%)，得到 2-(3-(6-羥基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (13.7 mg，26% 產率)。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 8.09 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.50 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 4H), 3.08 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.91 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 2.06 - 1.90 (m, 6H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.34 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 566.3。 實例 40 ：化合物 94
化合物 94(2-(3-(6,6-二氟-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 38 (圖 38) 合成。 中間體 2 ： (((2-(3-(6,6- 二氟 -2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在 0℃ 向 ((2-(3-(2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-6-側氧螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (273.0 mg，0.41 mmol) 於二氯甲烷 (3 mL) 中之溶液中添加二乙基胺基三氟化硫 (0.2 mL，2.06 mmol)。將混合物升溫至 25℃ 並在氮氣環境下攪拌 16 小時。將反應混合物用水 (10 mL) 淬滅，然後用二氯甲烷 (3 × 10 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (10 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-(6,6-二氟-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (30 mg，11% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 686.2。 化合物 94
向 ((2-(3-(6,6-二氟-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (30 mg，0.04 mmol) 於二氯甲烷 (3 mL) 中之溶液中添加三氟乙酸 (0.3 mL，3.89 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 1 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (0.2% NH 4OH 在水中/ 65% 至 95% ACN)，得到 2-(3-(6,6-二氟-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (2.8 mg，11% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.03 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 4H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.39 (s, 3H)。LCMS [M+H]+ = 586.3。 實例 41 ：化合物 95
化合物 95(2-(3-((1s,3s)-3-氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 39 (圖 39) 合成。 中間體 2 ： ((1 s,3 s)-1-(3- 溴苯基 )-3- 羥基環丁烷甲酸
在 0℃ 向 2-(3-溴苯基)乙酸 (10.0 g，46.5 mmol) 於四氫呋喃 (100 mL) 中之溶液中添加異丙基氯化鎂 (2.0 M，在四氫呋喃中，50.1 mL，102.3 mmol)。將混合物在 20℃ 攪拌 1 小時，然後添加 2-(氯甲基)環氧乙烷 (7.3 mL，93.0 mmol)。將所得混合物在 0℃ 攪拌 1.5 小時，並添加另一份異丙基氯化鎂 (2.0 M，在四氫呋喃中，50.1 mL，102.3 mmol)。將混合物在 20℃ 再攪拌 16 小時，然後藉由添加鹽酸水溶液 (1.0 M) 調節至 pH = 4。溶液用水 (100 mL) 稀釋並用乙酸乙酯 (3 x 100 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (100 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度：0% 至 60%)，得到 (1 s,3 s)-1-(3-溴苯基)-3-羥基環丁烷甲酸 (4.3 g，34% 產率)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d6): δ 12.40 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 5.19 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 2.53 - 2.52 (m, 2H)。 中間體 3 ： ((1s,3s)-1-(3- 溴苯基 )-3- 羥基環丁烷甲酸甲酯
將 (1 s,3 s)-1-(3-溴苯基)-3-羥基環丁烷甲酸 (4.3 g，15.86 mmol) 及硫酸 (0.08 mL，1.59 mmol) 於甲醇 (45 mL) 中之溶液在 60℃ 攪拌 16 小時並在真空下濃縮。將殘餘物用二氯甲烷 (300 mL) 溶解，用飽和碳酸氫鈉水溶液 (100 mL)、食鹽水 (300 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，得到粗製 (1s,3s)-1-(3-溴苯基)-3-羥基環丁烷甲酸甲酯 (4.0 g，88% 產率)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6): δ 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 5.24 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H)。 中間體 4 ： ((1 s,3 s)-3-(3- 溴苯基 )-3-( 甲氧基羰基 ) 環丁基 4- 硝基苯甲酸酯
在氮氣下向 (1s,3s)-1-(3-溴苯基)-3-羥基環丁烷甲酸甲酯 (2.00 g，7.01 mmol) 及 4-硝基苯甲酸 (1.49 g，9.12 mmol) 於四氫呋喃 (20 mL) 中之溶液中添加三苯基膦 (2.76 g，10.5 mmol) 及偶氮二甲酸二異丙酯 (2.07 mL，10.5 mmol)。將反應混合物在 20℃ 攪拌 1 小時，然後用水 (35 mL) 稀釋。所得混合物以乙酸乙酯 (3 x 35 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (35 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 10%)，得到 (1 s,3 s)-3-(3-溴苯基)-3-(甲氧基羰基)環丁基 4-硝基苯甲酸酯 (2.70 g，89% 產率)，為白色固體。 中間體 5 ： ((1 r,3 r)-1-(3- 溴苯基 )-3- 羥基環丁烷甲酸甲酯
將 (1 s,3 s)-3-(3-溴苯基)-3-(甲氧基羰基)環丁基 4-硝基苯甲酸酯 (2.7 g，6.22 mmol) 及碳酸鉀 (4.3 g，31.1 mmol) 於甲醇 (10 mL) 中之混合物將在 20℃ 攪拌 2 小時並過濾。在減壓下濃縮濾液，並且殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 15%)，得到 (1 r,3 r)-1-(3-溴苯基)-3-甲基環丁烷甲酸甲酯 (1.60 g，90% 產率)，為無色油狀物。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 7.39 - 7.36 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 2H)。 中間體 6 ： ((1 s,3 s)-1-(3- 溴苯基 )-3- 氟環丁烷甲酸甲酯
在 25℃ 向 (1r,3r)-1-(3-溴苯基)-3-羥基環丁烷甲酸甲酯 (500 mg，1.75 mmol) 及 2-三級丁基-1,1,3,3-四甲基胍 (541 mg，3.16 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液中添加全氟-1-丁磺醯氟 (795 mg，2.63 mmol)。將混合物攪拌 1 小時，然後用水 (15 mL) 稀釋。溶液用乙酸乙酯 (3 × 15 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (2 × 15 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 4%)，得到 (1 s,3 s)-3-(1-溴苯基)-3-氟環丁烷甲酸甲酯 (400 mg，79% 產率)，為白色固體。 中間體 7 ： ((1 s,3 s)-1-(3- 溴苯基 )-3- 氟環丁烷卡肼
向 (1 s,3 s)-1-(3-溴苯基)-3-氟環丁烷甲酸甲酯 (400 mg，1.42 mmol) 於甲醇 (4.0 mL) 中之溶液中添加水合肼 (0.89 mL，15.5 mmol)。將反應混合物在 80℃ 攪拌 2 小時並濃縮，得到 1-(3-溴苯基)-3-亞甲基-環丁烷卡肼 (395 mg，99% 產率)，為白色固體。 中間體 8 ： (2-((1 s,3 s)-1-(3- 溴苯基 )-3- 氟環丁烷羰基 )- N- 甲基胺硫脲
向 (1 s,3 s)-1-(3-溴苯基)-3-氟環丁烷卡肼 (400 mg，1.4 mmol) 於四氫呋喃 (20 mL) 中之溶液中添加異硫氰酸甲酯 (0.15 g，2.11 mmol)。將溶液在 25℃ 攪拌 1 小時並在真空下濃縮，得到粗製 2-((1 s,3 s)-1-(3-溴苯基)-3 -氟環丁烷羰基)- N-甲基胺硫脲 (475 mg，95% 產率)，為黃色油狀物。 中間體 9 ： (5-((1 s,3 s)-1-(3- 溴苯基 )-3- 氟環丁基 )-4- 甲基 -4 H- 1,2,4- 三唑 -3- 硫醇
將 2-((1s,3s)-1-(3-溴苯基)-3-氟環丁烷羰基)-N-甲基胺硫脲 (0.48 g，1.32 mmol) 於氫氧化鈉水溶液 (1.0 M，6.91 mL，6.91 mmol) 中之混合物在 25℃ 攪拌 2 小時，然後用鹽酸水溶液 (1.0 M) 調節至 pH = 5。藉由過濾收集固體，用水 (20 mL) 洗滌並在真空下乾燥，得到 5-((1 s,3 s)-1-(3-溴苯基)-3-氟環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-硫醇 (0.38 g，84% 產率)，為淡黃色固體。 中間體 10 ： (3-((1 s,3 s)-1-(3- 溴苯基 )-3- 氟環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 5-((1 s,3 s)-1-(3-溴苯基)-3-氟環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-硫醇 (0.38 g，1.11 mmol) 於水 (10 mL) 及乙腈 (2 mL) 中之溶液中添加亞硝酸鈉 (0.23 g，3.33 mmol) 及硝酸(1 M，3.33 mL，3.33 mmol)。將反應混合物在 20℃ 攪拌 2 小時並用二氯甲烷 (2 x 50 mL) 萃取。合併之有機層用飽和碳酸氫鈉 (30 mL)、食鹽水 (30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 4%)，得到 3-((1 s,3 s)-1-(3-溴苯基)-3-氟環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (320 mg，93% 產率)，為無色油狀物。LCMS [M+H] += 310.0。 中間體 11 ： (((2-(3-((1 s,3 s)-3- 氟 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (4.9 mg，0.01 mmol)、3-((1 s,3 s)-1-(3-溴苯基)-3-氟環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (12.0 mg，0.04 mmol)、碳酸銫 (37.8 mg，0.12 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (17.0 mg，0.04 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 中之混合物於 110℃ 在密封小瓶中攪拌 16 小時。將混合物在真空下濃縮，並且殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-((1 s,3 s)-3-氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (20.0 mg，82% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 628.3。 化合物 95
向 ((2-(3-((1 s,3 s)-3-氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (20 mg，0.03 mmol) 於二氯甲烷 (1 mL) 中之混合物中添加三氟乙酸 (0.13 mL，0.50 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 16 小時並在真空下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)/ ACN 43% 至 73%)，得到 2-(3-((1 s,3 s)-3-氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (2.4 mg，14% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.35 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.39 - 5.21 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.48 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 528.2。 實例 42 ：化合物 96
化合物 96(2-(3-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 40 (圖 40) 合成。 中間體 2 ： (6-(3- 溴苯基 )-6-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在 0℃ 向 3-(3-溴苄基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (2.00 g，7.93 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (30 mL) 中之混合物中添加氫化鈉 (60%，1.27 g，31.73 mmol)。將混合物在 0℃ 攪拌 30 分鐘，然後添加 3,3-雙(溴甲基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (5.44 g，15.87 mmol)。將所得混合物首先升溫至 25℃ 並攪拌 5 分鐘，然後在 60℃ 再加熱 16 小時。冷卻後，將混合物用水 (20 mL) 淬滅並用二氯甲烷 (3 x 50 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 6-(3-溴苯基)-6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (3.10 g，90% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 433.0。 中間體 3 ： (6-(3- 溴苯基 )-6-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷
向 6-(3-溴苯基)-6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯 (650 mg，1.5 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液中添加三氟乙酸 (1.0 mL，12.98 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 2 小時並在真空下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (水 (NH 3H 2O+NH 4HCO 3)/ ACN 35% 至 65%)，得到 6-(3-溴苯基)-6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 (250 mg，50% 產率)，為黃色油狀物。 中間體 4 ： (6-(3- 溴苯基 )-6-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-2-(2,2,2- 三氟乙基 )- 2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷
向 6-(3-溴苯基)-6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 (50.0 mg，0.15 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (82.9 mg，0.60 mmol) 及三氟甲磺酸 2,2,2-三氟乙酯 (69.7 mg，0.30 mmol)。將反應混合物在 25℃ 攪拌 2 小時，然後在真空下濃縮。所得殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 6-(3-溴苯基)-6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 (40 mg，64% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 415.1。 中間體 5 ： (((2-(3-(6-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-2-(2,2,2- 三氟乙基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
將 N-(1-甲基環丁基)-N-[[3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基]甲基]胺甲酸三級丁酯 (31.7 mg，0.08 mmol)、6-(3-溴苯基)-6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 (30.0 mg，0.07 mmol), (1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (4.1 mg，0.03 mmol)、碳酸鉀 (30.0 mg，0.22 mmol) 及碘化銅(I) (5.5 mg，0.03 mmol) 於三級戊醇 (2 mL) 中之混合物在氮氣環境下於 100℃ 加熱 2 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (30.0 mg，57% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M + H] += 733.2。 化合物 96
向 ((2-(3-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (30.0 mg，0.04 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之溶液中添加三氟乙酸 (0.2 mL，2.6 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 2 小時，然後在真空下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)/ CAN 50% 至 80%) 純化，得到 2-(3-(6-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (2.6 mg, 10% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 2H), 3.12 - 2.98 (m, 4H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 633.2。 實例 43 ：化合物 97
化合物 97(2-(3-(2-乙醯基-6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 41 (圖 41) 合成。 中間體 2 ： (1-(6-(3- 溴苯基 )-6-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ) 乙酮
向 6-(3-溴苯基)-6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 (70.0 mg，0.21 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之溶液中添加吡啶 (0.08 mL，1.05 mmol) 及乙酸酐 (0.04 mL，0.42 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 16 小時，然後在真空下濃縮。所得殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 1-(6-(3-溴苯基)-6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)乙酮 (30.0 mg，38.1% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 375.1。 中間體 3 ： (((2-(3-(2- 乙醯基 -6-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將 (1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (35.0 mg，0.09 mmol)、1-(6-(3-溴苯基)-6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)乙酮 (30.0 mg，0.08 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (4.6 mg，0.03 mmol)、碳酸鉀 (33.2 mg，0.24 mmol) 及碘化銅(I) (6.1 mg，0.03 mmol) 於 三級戊醇 (2 mL) 中之混合物於100℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時並在真空下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-(2-乙醯基-6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (30.0 mg，54% 產率)，為黃色固體。LCMS [M + H] += 693.0。 化合物 97
向 ((2-(3-(2-乙醯基-6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (30.0 mg，0.04 mmol) 於二氯甲烷 (1 mL) 中之溶液中添加三氟乙酸 (0.1 mL，1.3 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 2 小時並在真空下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)/ CAN 36% 至 66%) 純化，得到 2-(3-(2-乙醯基-6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (14.0 mg, 52% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.09 ( s, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 2H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.25 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.36 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 3.35 ( s, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.11 - 3.06 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 5H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 593.2。 實例 44 ：化合物 98
化合物 98(2-(3-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 42 (圖 42) 合成。 中間體 2 ： (6-(3- 溴苯基 )-6-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-2-( 甲基磺醯基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷
在 0℃ 向 6-(3-溴苯基)-6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 (70.0 mg，0.21 mmol) 於二氯甲烷 (4 mL) 中之溶液中添加三乙胺 (0.12 mL，0.84 mmol) 及甲磺醯氯 (0.07 mL，0.87 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 2 小時，並藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液 (10 mL) 淬滅。所得溶液用二氯甲烷 (3 × 20 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 6-(3-溴苯基)-6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 (70.0 mg，81% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 411.2。 中間體 3 ： (((2-(3-(6-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-2-( 甲基磺醯基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將 (1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (74.6 mg，0.19 mmol)、6-(3-溴苯基)-2-甲基磺醯基-6-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷 (70.0 mg，0.17 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (9.7 mg，0.07 mmol)、碳酸鉀 (70.6 mg，0.51 mmol) 及碘化銅(I) (13.0 mg，0.07 mmol) 於 三級戊醇 (4 mL) 中之混合物於100℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (40.0 mg，32% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M + H] += 729.0。 化合物 98
向 ((2-(3-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (40.0 mg，0.05 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之溶液中添加三氟乙酸 (0.20 mL，2.60 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 16 小時並在真空下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN (35% 至 65%))，得到 2-(3-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(甲基磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (15.3 mg，43% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.09 - 3.06 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 629.1。 實例 45 ：化合物 99 及 100
化合物 99(2-(3-((1 s,3 s)-3-(羥基甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮甲酸鹽) 及 化合物 100(2-(3-((1 r,3 r)-3-(羥基甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮甲酸鹽) 可根據方案 43 (圖 43) 合成。 中間體 2 ： (1-(3- 溴苯基 )-3- 羥基環丁烷甲腈 )
在 -78℃ 向 2-(3-溴苯基)乙腈 (6.05 mL，45.9 mmol) 於四氫呋喃 (50 mL) 中之溶液中逐滴添加甲基鋰 (1.6 M，在乙醚中，28.7 mL，45.91 mmol)。將混合物在 -78℃ 攪拌 1 小時並添加表氯醇 (3.59 mL，45.91 mmol) 於四氫呋喃 (12 mL) 中之溶液。將混合物在 -78℃ 再攪拌 1 小時，然後逐滴添加甲基溴化鎂 (3.0 M，在乙醚中，50.0 mL，150.0 mmol)。將所得混合物於室溫攪拌 16 小時，並藉由水 (100 mL) 淬滅。溶液用乙酸乙酯 (3 × 100 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (100 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 33%)，得到 1-(3-溴苯基)-3-羥基環丁烷甲腈 (11.0 g，95% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 252.1。 中間體 3 ： (1-(3- 溴苯基 )-3- 側氧環丁烷甲腈
向 1-(3-溴苯基)-3-羥基環丁烷甲腈 (10.0 g，39.67 mmol) 於乙酸乙酯 (300 mL) 中之溶液中分批添加 1-2-碘氧基苯甲酸 (33.3 g，119 mmol)。將混合物於 80℃ 攪拌 4 小時並透過矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液，並且殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 15%)，得到1-(3-溴苯基)-3-側氧-環丁烷甲腈 (8.0 g，80% 產率)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 7.65 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 4.11 - 4.08 (m, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 1H)。 中間體 4 ： (1-(3- 溴苯基 )-3- 亞甲基環丁烷甲腈
在氮氣下，在 0℃ 向甲基三苯基溴化鏻 (20.6 g，57.6 mmol) 於四氫呋喃 (80 mL) 中之溶液中添加三級丁醇鉀 (1.0 M，在四氫呋喃中，54.0 mL，54.0 mmol)。將混合物在 40℃ 攪拌 1 小時，然後添加 1-(3-溴苯基)-3-側氧環丁烷甲腈 (4.5 g，18.0 mmol) 於四氫呋喃 (10 ml) 中之溶液。將混合物在 40℃ 再攪拌 5 小時並用水 (100 mL) 淬滅。所得溶液用乙酸乙酯 (3 x 100 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (2 × 100 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 2%)，得到 1-(3-溴苯基)-3-亞甲基環丁烷甲腈 (2.9 g，65% 產率)，為黃色油狀物。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 7.57 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 5.00 - 4.98 (s, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 2H)。 中間體 5 ： (1-(3- 溴苯基 )-3- 亞甲基環丁烷甲酸
將 1-(3-溴苯基)-3-亞甲基環丁烷甲腈 (2.9 g，11.7 mmol) 及氫氧化鈉 (1.9 g，46.8 mmol) 於乙醇 (30 mL) 及水 (10 mL) 中之混合物在 80℃ 攪拌 2 小時。混合物用鹽酸水溶液 (1 M) 調節至 pH = 3 並用二氯甲烷 (3 x 40 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗製 1-(3-溴苯基)-3-亞甲基環丁烷甲酸 (2.7 g，86% 產率)，為白色固體。 中間體 6 ： (2-(1-(3- 溴苯基 )-3- 亞甲基環丁烷羰基 )- N- 甲基胺硫脲
向 1-(3-溴苯基)-3-亞甲基環丁烷甲酸 (2.7 g，10.11 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (50 mL) 中之混合物中添加 N-甲基胺硫脲 (1.6 g，15.16 mmol)、 N,N-二異丙基乙胺 (5.28 mL，30.32 mmol) 及 2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽 (5.8 g，15.16 mmol)。將反應混合物在 25℃ 攪拌 1 小時並用水 (35 mL) 稀釋。溶液用乙酸乙酯 (3 × 75 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (2 × 75 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 ((流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 35%)，得到 2-(1-(3-溴苯基)-3-亞甲基環丁烷羰基)- N-甲基胺硫脲 (3.0 g，84% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 356.1。 中間體 7 ： (5-(1-(3- 溴苯基 )-3- 亞甲基環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇
將 2-(1-(3-溴苯基)-3-亞甲基環丁烷羰基)- N-甲基胺硫脲 (2.9 g，8.19 mmol) 於氫氧化鈉水溶液 (1.0 M，41.4 mL，41.4 mmol) 中之溶液在 25℃ 攪拌 12 小時。冷卻至 0℃ 後，反應混合物用鹽酸水溶液 (1 M) 調節至 pH = 5。藉由過濾收集固體並乾燥，得到粗製 5-(1-(3-溴苯基)-3-亞甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-硫醇 (1.2 g，44% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 336.0。 中間體 8 ： (3-(1-(3- 溴苯基 )-3- 亞甲基環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
向 5-(1-(3-溴苯基)-3-亞甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-硫醇 (1.2 g，3.57 mmol) 於水 (10 mL) 及乙腈 (2 mL) 中之溶液中添加亞硝酸鈉 (0.7 g，10.7 mmol) 及硝酸 (1 M，10 mL，10 mmol)。將反應混合物在 20℃ 攪拌 1 小時，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液 (20 mL) 淬滅。溶液用二氯甲烷 (3 × 20 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 5%)，得到 3-(1-(3-溴苯基)-3-亞甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (555 mg，51% 產率)，為棕色油狀物。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 8.09 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 3.25 (s, 3H)。 中間體 9 ： (((2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-3- 亞甲基環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將 3-(1-(3-溴苯基)-3-亞甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (130 mg，0.43 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (187.3 mg，0.47 mmol)、碘化銅(I) (16.3 mg，0.09 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (24.3 mg，0.17 mmol) 及碳酸鉀 (0.18 g，1.28 mmol) 於三級戊醇 (5 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 3%)，得到 ((2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-亞甲基環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (245 mg，92% 產率)，為淡綠色固體。LCMS [M+H] += 622.3。 中間體 10 ： (2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-3- 亞甲基環丁基 ) 苯基 )-6-(((1- 甲基環丁基 ) 胺基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮
向 ((2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-亞甲基環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (245 mg，0.39 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中添加三氟乙酸 (2.0 mL，25.96 mmol)。將混合物在 20℃ 攪拌 1 小時並濃縮，得到粗製 2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-亞甲基環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (190 mg，92% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 522.5。 化合物 99 及 100
在 -10℃ 向 2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-亞甲基環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (110 mg，0.21 mmol) 於四氫呋喃 (4 mL) 中之溶液中逐滴添加硼烷二甲基硫醚錯合物 (10.0 M，0.17 mL，1.70 mmol)。將反應混合物在 20℃ 攪拌 2 小時並冷卻至 -20℃，然後添加氫氧化鈉水溶液 (1 M，2.0 mL，2.0 mmol)，之後添加過氧化氫水溶液 (30%，1.0 mL，9.79 mmol)。將所得混合物在 20℃ 再攪拌 2 小時並用飽和亞硫酸鈉水溶液 (15 mL) 淬滅。溶液用乙酸乙酯 (3 × 15 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (15 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (NH 3H 2O+NH 4HCO 3)/ ACN 41% 至 71%)，得到 2-(3-(3-(羥基甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (25.0 mg，22% 產率)。
上述產物藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralcel OD-H；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 5 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：40% B 與 0.1% 氫氧化銨)，然後藉由 RP-HPLC 純化 (水(FA)-ACN 7% 至 37%)，得到暫定： 2-(3-((1 s,3 s)-3-(羥基甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮甲酸鹽 (峰 1，滯留時間 = 4.252 min) (2.9 mg，11% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.51 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.71 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.58 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.91 - 2.69 (m, 5H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.07 - 1.87 (m, 4H), 1.56 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 540.2。 2-(3-((1 r,3 r)-3-(羥基甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮甲酸鹽 (峰 2，滯留時間 = 4.647 min) (2.7 mg，11% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.49 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.59 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.72 - 2.52 (m, 3H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 4H), 1.59 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 540.2。 實例 46 ：化合物 101 及 102
化合物 101(2-(3-((1 r,3 r)-3-(氟甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 102(2-(3-((1 s,3 s)-3-(氟甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 44 (圖 44) 合成。 中間體 2 ： (((2-(3-(3-( 羥基甲基 )-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在 -10℃ 向 ((2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-亞甲基環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (1.5 g，2.41 mmol) 於四氫呋喃 (24 mL) 中之溶液中逐滴添加硼烷二甲基硫醚錯合物 (10.0 M，1.2 mL，12.00 mmol)。將反應混合物在 20℃ 攪拌 2 小時並冷卻至 -20℃，然後添加氫氧化鈉水溶液 (1 M，14.4 mL，14.4 mmol)，之後添加過氧化氫水溶液 (30%，12.0 mL，117.48 mmol)。將所得混合物在 20℃ 再攪拌 2 小時並用飽和亞硫酸鈉水溶液 (15 mL) 淬滅。溶液用乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (25 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 8%)，得到 ((2-(3-(3-(羥基甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (700 mg，45% 產率)，為無色油狀物。LCMS [M+H] += 640.3。 中間體 3 ： (((2-(3-(3-( 氟甲基 )-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在 -25℃ 向 ((2-(3-(3-(羥基甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (300 mg，0.47 mmol) 於甲苯 (5.0 mL) 中之溶液中添加吡啶-2-磺醯氟 (90.7 mg，0.56 mmol) 及 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 (0.14 mL，0.94 mmol)。將所得混合物在 100℃ 攪拌 1 小時。冷卻後，反應用水 (15 mL) 淬滅並用乙酸乙酯 (3 × 15 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (2 x 15 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 ((2-(3-(3-(氟甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (180 mg，60% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 642.3。 化合物 101 及 102
向 4-[[2-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧雜環丁烷-3-基]苯基]-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基]甲基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 (180 mg，0.29 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之溶液中添加三氟乙酸 (0.36 mL，4.67 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 1 小時並在真空下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 2-(3-(3-(氟甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (80 mg，53% 產率)。
上述產物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak AD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 70 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇 (0.05% DEA)；等度：35% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到： 2-(3-((1 r,3 r)-3-(氟甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 1.779 min) (9.5 mg，12% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.41 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.52 - 4.36 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 542.3。 2-(3-((1 s,3 s)-3-(氟甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 1.977 min) (16.2 mg，21% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.72 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.52 - 4.33 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.99 - 2.84 (m, 5H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 4H), 1.50 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 542.3。 實例 47 ：化合物 103 及 104
化合物 103(2-(3-((1 s,3 s)-3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 104(2-(3-((1 r,3 r)-3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 45 (圖 45) 合成。 中間體 2 ： ((3-(3- 溴苯基 )-3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 甲醇
在 -10℃ 向 3-(1-(3-溴苯基)-3-亞甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (1.0 g，3.29 mmol) 於四氫呋喃 (24 mL) 中之溶液中逐滴添加硼烷二甲基硫醚錯合物 (10.0 M，1.64 mL，16.40 mmol)。將反應混合物在 20℃ 攪拌 2 小時並冷卻至 -20℃，然後添加氫氧化鈉水溶液 (1 M，19.7 mL，19.7 mmol)，之後添加過氧化氫水溶液 (30%，8.0 mL，78.32 mmol)。將所得混合物在 20℃ 再攪拌 2 小時並用飽和亞硫酸鈉水溶液 (10 mL) 淬滅。溶液用乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (25 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 8%)，得到 (3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)甲醇 (600 mg，57% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 322.0。 中間體 3 ： (3-(1-(3- 溴苯基 )-3-( 甲氧基甲基 ) 環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 (3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)甲醇 (200 mg，0.62 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 中之溶液中添加氫化鈉 (60%，37.2 mg，0.93 mmol)。將混合物在 0℃ 攪拌 0.5 小時，然後添加碘甲烷 (176 mg，1.24 mmol)。將所得混合物在 25℃ 攪拌 1 小時並用飽和氯化銨水溶液 (1 mL) 淬滅。將混合物在真空下濃縮，並且殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 2%)，得到 3-(1-(3-溴苯基)-3-(甲氧基甲基)環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (150 mg，72% 產率)，為無色油狀物。LCMS [M+H] += 336.1。 中間體 4 ： (((2-(3-(3-( 甲氧基甲基 )-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將 (1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (143 mg，0.36 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (18.6 mg，0.13 mmol)、碳酸鉀 (113 mg，0.82 mmol)、3-(1-(3-溴苯基)-3-(甲氧基甲基)環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (110 mg，0.33 mmol) 及碘化銅(I) (12.5 mg, 0.07 mmol) 於 三級戊醇 (4 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 4 小時。冷卻後，將混合物倒入水 (50 mL) 中並用二氯甲烷 (3 x 50 mL) 萃取。濃縮合併的有機層。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 5%)，得到 ((2-(3-(3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (160 mg，75% 產率)，為淡綠色固體。LCMS [M+H] += 654.3。 化合物 103 及 104
將 ((2-(3-(3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (160 mg，0.24 mmol) 及三氟乙酸 (1.0 mL，13.0 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之混合物在 25℃ 攪拌 1 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN 50% 至 80%)，得到 2-(3-(3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (70 mg，52% 產率)。上述混合物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Phenomenex-Cellulose-2；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：甲醇 (0.05% DEA)；等度：40% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： 2-(3-((1 s,3 s)-3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 3.670 min) (11.1 mg，15% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.32 (s, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.43 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.93 - 2.80 (m, 5H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 4H), 1.39 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 554.2。 2-(3-((1 r,3 r)-3-(甲氧基甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 4.659 min) (15.7 mg，21% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.44 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 6H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 4H), 1.39 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 554.2。 實例 48 ：化合物 105 、 106 、 107
化合物 105(2-(3-((1r,3r)-3-氟-3-(氟甲基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮)、 化合物 106((S)-2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環戊基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 107((R)-2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環戊基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮)，可根據方案 46 (圖 46) 合成。
向配備有攪拌棒的 75 mL 低密度聚乙烯管中充填 1-碘-4-甲基苯 (16.7 mg，0.08 mmol)、3-氯苯過氧甲酸 (85.6 mg，0.42 mmol) 及二氯甲烷 (4 mL)。將所得混合物劇烈攪拌，同時經由塑膠注射器添加氫氟酸吡啶 (1.2 mL，38.4 mmol)。添加後，用低密度聚乙烯卡口將管密封，並透過低密度聚乙烯卡口藉由注射泵歷經 30 分鐘逐滴添加 2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-亞甲基環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (200.0 mg，0.38 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之溶液。將混合物攪拌 6 小時並用水 (25 mL) 稀釋。溶液用乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取。合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液 (15 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)/ ACN 55% 至 85%)，得到： 2-(3-((1 r,3 r)-3-氟-3-(氟甲基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (化合物 105，13.0 mg，5.6% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.41 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.53 - 4.33 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.23 - 2.20 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 4H), 1.48 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 560.2 及 2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環戊基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (30.0 mg，14% 產率)。
後一種消旋物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak AD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇 (0.05% DEA)；等度：50% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： ( S)-2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環戊基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 1.976 min) (5.3 mg，21% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 560.2。 ( R)-2-(3-(3,3-二氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環戊基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 3.141 min) (4.7 mg，18% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 560.2。 實例 49 ：化合物 108 及 109
化合物 108(2-(3-((4 r,6 r)-6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 109(2-(3-((4 s,6 s)-6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 47 (圖 47) 合成。 中間體 2 ： (2- 重氮基丙二酸二乙酯
在 0℃ 向丙二酸二乙酯 (15.0 g，93.6 mmol) 於乙腈 (200 mL) 中之溶液中添加對甲苯磺醯疊氮 (75% 在乙酸乙酯中，32.0 g，121.8 mmol) 及三乙胺 (17.0 mL，121.8 mmol)。將反應混合物在 25℃ 攪拌 16 小時並用飽和碳酸氫鈉水溶液 (60 mL) 淬滅。溶液用乙酸乙酯 (3 × 100 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (80 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 5%)，得到 2-重氮基丙二酸二乙酯 (16.0 g，92% 產率)，為黃色油狀物。 中間體 3 ： (2-(2- 溴乙氧基 ) 丙二酸二乙酯
向 2-溴乙醇 (6.1 mL，85.94 mmol) 及 2-重氮基丙二酸二乙酯 (16.0 g，85.9 mmol) 於甲苯 (250 mL) 中之溶液中添加乙酸銠(II) 二聚物 (189.9 mg，0.43 mmol)。將反應混合物在 80℃ 攪拌 3 小時並用水 (200 mL) 淬滅。溶液用乙酸乙酯 (3 × 200 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 10%)，得到 2-(2-溴乙氧基)丙二酸二乙酯 (20.0 g，82% 產率)，為無色油狀物。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 4.55 (s, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 4H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 1.30 - 1.27 (m, 6H)。 中間體 4 ： ( 氧雜環丁烷 -2,2- 二甲酸二乙酯
在氮氣下，在 0℃ 向氫化鈉 (60%，4.1 g，101.7 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (2 L) 中之漿液中添加 2-(2-溴乙氧基)丙二酸二乙酯 (24.0 g，84.8 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中之溶液。將反應混合物在 0℃ 攪拌 5 小時，然後用飽和氯化銨水溶液 (30 mL) 淬滅。將混合物濃縮以去除大部分溶劑，並且殘餘物用水 (300 mL) 稀釋。所得溶液用乙酸乙酯 (3 x 150 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (100 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 25%)，得到 氧雜環丁烷-2,2-二甲酸二乙酯 (11.7 g，68% 產率)，為無色油狀物。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 4.63 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 4H), 3.06 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 6H)。 中間體 5 ： ( 氧雜環丁烷 -2,2- 二基二甲醇
在 0℃ 向氧雜環丁烷-2,2-二甲酸二乙酯 (5.00 g，21.7 mmol) 於四氫呋喃 (200 mL) 中之溶液中添加硼氫化鋰 (1.23 g，32.6 mmol)。將反應混合物在 25℃ 攪拌 16 小時並用十水合硫酸鈉淬滅。將所得混合物攪拌 10 分鐘並過濾。將濾液濃縮，得到粗製氧雜環丁烷-2,2-二基二甲醇 (1.55 g，60% 產率)，為黃色油狀物。 中間體 6 ： ( 氧雜環丁烷 -2,2- 二基雙 ( 亞甲基 ) 雙 (4- 甲基苯磺酸酯 )
在 0℃ 向氧雜環丁烷-2,2-二基二甲醇 (1.50 g，12.7 mmol) 於二氯甲烷 (50 mL) 中之混合物中添加對甲苯磺醯氯 (7.26 g，38.1 mmol) 及三乙胺 (7.08 mL，50.8 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 3 小時並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 30%)，得到氧雜環丁烷-2,2-二基雙(亞甲基)雙(4-甲基苯磺酸酯) (3.00 g，55% 產率)，為白色固體。LCMS [M+Na] += 449.1。 中間體 7 ： (2,2- 雙 ( 溴甲基 ) 氧雜環丁烷
在 25℃ 向氧雜環丁烷-2,2-二基雙(亞甲基)雙(4-甲基苯磺酸酯) (3.0 g，7.03 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (40 mL) 中之溶液中添加溴化四丁基銨 (6.6 mL，21.1 mmol)。將混合物在 130℃ 加熱 12 小時並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 5%)，得到 2,2-雙(溴甲基)氧雜環丁烷 (660 mg，39% 產率)，為黃色油狀物。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 4.50 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 4H), 2.68 (t, J= 8.0 Hz, 2H)。 中間體 8 ： (3-(6-(3- 溴苯基 )-1- 氧雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 3-(3-溴苄基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (450.0 mg，1.78 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (8 mL) 中之混合物中添加氫化鈉 (60%，285.6 mg，7.14 mmol)。將反應混合物在 0℃ 攪拌 30 分鐘，然後添加 2,2-雙(溴甲基)氧雜環丁烷 (653.1 mg，2.68 mmol)。將混合物在 60℃ 攪拌 16 小時並藉由水 (5 mL) 淬滅。所得溶液用二氯甲烷 (3 × 10 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (10 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 3-(6-(3-溴苯基)-1-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (465.0 mg，78% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 336.1。 中間體 9 ： (((2-(3-(6-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1- 氧雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將 3-(6-(3-溴苯基)-1-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (100.0 mg，0.30 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (143.1 mg，0.36 mmol)、二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (50.1 mg，0.06 mmol) 及碳酸銫 (292.5 mg，0.90 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中之混合物於 110℃ 在密封管中加熱 3 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (175.0 mg，90% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 652.3。 化合物 108 及 109
向 ((2-(3-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (175.0 mg，0.27 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中添加三氟乙酸 (0.5 mL，6.49 mmol)。將混合物於 0℃ 攪拌 1 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (0.2% NH 3.H 2O 在水中/ ACN 65% 至 95%)，得到 2-(3-(6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (88.0 mg，59% 產率)。
上述混合物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak AD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇 (0.05% DEA)；等度：40% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到： 2-(3-((4 r,6 r)-6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 1.740 min) (38.4 mg，42% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.54 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 552.3。 2-(3-((4 s,6 s)-6-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 2.317 min) (11.4 mg，13% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.31 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.54 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 2.78 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.39 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 552.3。 實例 50 ：化合物 110
化合物 110(2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)四氫吖唉-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 48 (圖 48) 合成。 中間體 2 ： (1- 苄基四氫吖唉 -3- 甲酸三級丁酯
向四氫吖唉-3-甲酸三級丁酯鹽酸鹽 (4.00 g，20.7 mmol) 於 1,2-二氯乙烷 (50 mL) 中之溶液中添加三乙胺 (2.89 mL，20.7 mmol)。將混合物攪拌 5 分鐘，然後添加苯甲醛 (2.52 mL，24.78 mmol) 及乙酸 (0.59 mL，10.3 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 2 小時，然後分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (6.57 g，31.0 mmol)。將所得混合物在 25℃ 再攪拌 3 小時並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 1-苄基四氫吖唉-3-甲酸三級丁酯 (4.75 g，93% 產率)，為無色油狀物。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 7.36 - 7.25 (m, 5H), 3.63 (s, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 3.34 - 3.22 (m, 3H), 1.47 (s, 9H)。LCMS [M+H] += 248.1。 中間體 3 ： (1- 苄基 -3-(3- 氯苯基 ) 四氫吖唉 -3- 甲酸三級丁酯
將 (2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)鋰 (1.54 g，10.47 mmol) 之混合物添加至 1-苄基四氫吖唉-3-甲酸三級丁酯 (1.94 g，7.85 mmol)、1-溴-3-氯苯 (0.61 mL，5.24 mmol)、雙(二亞苄基丙酮)鈀 (301.1 mg，0.52 mmol) 及三-三級丁基膦 (1.06 g，0.52 mmol) 於甲苯 (16 mL) 中之溶液中，在氮氣環境下於 50℃ 加熱 16 小時並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 30%)，得到 1-苄基-3-(3-氯苯基)四氫吖唉-3-甲酸三級丁酯 (1.00 g，53% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 358.2。 中間體 4 ： (1- 苄基 -3-(3- 氯苯基 ) 四氫吖唉 -3- 甲酸
將 1-苄基-3-(3-氯苯基)四氫吖唉-3-甲酸三級丁酯 (3.5 g，9.8 mmol) 及鹽酸 (水溶液，4 M，40.0 mL，160.0 mmol) 於乙酸乙酯 (40 mL) 中之混合物在 25℃ 攪拌 5 小時並在真空下濃縮，得到粗製 1-苄基-3-(3-氯苯基)四氫吖唉-3-甲酸三級丁酯 (2.9 g，98% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 302.1。 中間體 5 ： (2-(1- 苄基 -3-(3- 氯苯基 ) 四氫吖唉 -3- 羰基 )- N- 甲基胺硫脲
向 N-甲基胺硫脲 (1.1 g，10.6 mmol) 及 1-苄基-3-(3-氯苯基)四氫吖唉-3-甲酸 (2.9 g，9.6 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (30 mL) 中之溶液中添加 2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽 (5.5 g，14.4 mmol) 及 N,N-二異丙基乙胺 (5.02 mL，28.8 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 16 小時並在真空下濃縮，得到粗製 2-(1-苄基-3-(3-氯苯基)四氫吖唉-3-羰基)- N-甲基胺硫脲 (3.7 g，99% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 389.1。 中間體 6 ： (5-(1- 苄基 -3-(3- 氯苯基 ) 四氫吖唉 -3- 基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇
將 2-(1-苄基-3-(3-氯苯基)四氫吖唉-3-羰基)- N-甲基胺硫脲 (3.7 g，9.51 mmol) 於氫氧化鈉水溶液 (1.0 M，25.6 mL，25.6 mmol) 及水 (30 mL) 中之混合物在 45℃ 加熱 16 小時。冷卻後，藉由鹽酸水溶液 (1 M) 將混合物調節至 pH = 5。藉由過濾收集沉澱物，得到粗製 5-(1-苄基-3-(3-氯苯基)四氫吖唉-3-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-硫醇 (3.5 g，99% 產率)，為灰色固體。LCMS [M+H] += 371.1。 中間體 7 ： (3-(1- 苄基 -3-(3- 氯苯基 ) 四氫吖唉 -3- 基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
向 5-(1-苄基-3-(3-氯苯基)四氫吖唉-3-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-硫醇 (3.5 g，9.44 mmol) 於水 (20 mL) 及乙腈 (20 mL) 中之溶液中添加亞硝酸鈉 (6.5 g，94.37 mmol) 及硝酸 (4.0 g，63.5 mmol)。將反應混合物在 20℃ 攪拌 1 小時，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液 (20 mL) 淬滅。溶液用乙酸乙酯 (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 15%)，得到 3-(1-苄基-3-(3-氯苯基)四氫吖唉-3-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (1.6 g，50% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 339.1。 中間體 8 ： (((2-(3-(1- 苄基 -3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 四氫吖唉 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (351.8 mg，0.42 mmol)、3-(1-苄基-3-(3-氯苯基)四氫吖唉-3-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (950 mg，2.8 mmol)、碳酸銫 (2.74 g，8.41 mmol) 及 (1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (1.23 g，3.08 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (10 mL) 中之混合物於 110℃ 在密封小瓶中加熱 16 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 15%)，得到 ((2-(3-(1-苄基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)四氫吖唉-3-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (1.0 g，51% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 701.3。 中間體 9 ： (((2-(3-(3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 四氫吖唉 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
將 ((2-(3-(1-苄基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)四氫吖唉-3-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (1.0 g，1.43 mmol)、鈀 (10% 碳載，302.5 mg，0.29 mmol) 及氫氧化靶 (200 mg，0.29 mmol) 於乙醇 (20 mL) 中之混合物於 25℃ 在氫氣 (15 Psi) 下攪拌 16 小時並過濾。將濾液濃縮，得到粗製 ((2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)四氫吖唉-3-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (770 mg，88% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 611.3。 中間體 10 ： (((2-(3-(3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 四氫吖唉 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
向 ((2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)四氫吖唉-3-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (80.0 mg，0.13 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (72.4 mg，0.52 mmol) 及三氟甲磺酸 2,2,2-三氟乙酯 (0.04 mL，0.26 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 2 小時並在真空下濃縮。混合物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)四氫吖唉-3-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (50.0 mg，55% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 693.3。 化合物 110
將 ((2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)四氫吖唉-3-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (50.0 mg，0.07 mmol) 及三氟乙酸 (0.16 mL，0.63 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之混合物在 25℃ 攪拌 16 小時並在真空下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)/ ACN 43% 至 73%) 純化，得到 2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)四氫吖唉-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (12.9 mg，30% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.43 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.26 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 4.12 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 4H), 1.39 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 593.3。 實例 51 ：化合物 111
化合物 111(2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)四氫吖唉-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 49 (圖 49) 合成。 a. 中間體 2 ： (((2-(3-(3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 四氫吖唉 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
向 ((2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)四氫吖唉-3-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (80.0 mg，0.13 mmol) 及氧雜環丁烷-3-酮 (28.3 mg，0.39 mmol) 於甲醇 (2 mL) 中之溶液中添加氰基硼氫化鈉 (16.5 mg，0.26 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 2 小時並在真空下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)四氫吖唉-3-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (30.0 mg，34% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 248.1。 化合物 111
將 ((2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)四氫吖唉-3-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (30.0 mg，0.05 mmol) 及三氟乙酸 (0.16 mL，0.63 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之混合物在 25℃ 攪拌 2 小時並在真空下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (0.05% NH 4OH 在水中/ ACN 40% 至 70%)，得到 2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)四氫吖唉-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (7.1 mg，28% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4 ) δ 8.43 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.75 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.58 - 4.52 (m, 2H), 4.19 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.04 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.88 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 4H), 1.40 (s, 3H)。 實例 52 ：化合物 112
化合物 112(2-(3-(1-乙醯基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)四氫吖唉-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 50 (圖 50) 合成。 a. 中間體 2 ： (((2-(3-(1- 乙醯基 -3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 四氫吖唉 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
向 ((2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)四氫吖唉-3-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (80.0 mg，0.13 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之溶液中添加吡啶 (0.05 mL，0.66 mmol) 及乙酸酐 (0.02 mL，0.26 mmol)。將反應混合物在 25℃ 攪拌 16 小時並在真空下濃縮。粗製品藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-(1-乙醯基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)四氫吖唉-3-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (60 mg，70% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 653.3。 化合物 112
將 ((2-(3-(1-乙醯基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)四氫吖唉-3-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (60.0 mg，0.09 mmol) 及三氟乙酸 (0.2 mL，0.80 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之混合物在 25℃ 攪拌 16 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)/ ACN 43% 至 73%) 純化，得到 2-(3-(1-乙醯基-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)四氫吖唉-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (16.5 mg，33% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.22 - 5.15 (m, 3H), 4.85 - 4.78 (m, 2H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.92 - 1.74 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 528.2。 實例 53 ：化合物 113
化合物 113(2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)四氫吖唉-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 51 (圖 51) 合成。 中間體 2 ： (((2-(3-(3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1-( 甲基磺醯基 ) 四氫吖唉 -3- 基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在 0℃ 向 ((2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)四氫吖唉-3-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (80.0 mg，0.13 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之溶液中添加三乙胺 (0.07 mL，0.52 mmol) 及甲磺醯氯 (0.04 mL，0.52 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 2 小時，並用飽和碳酸氫鈉水溶液 (10 mL) 淬滅。溶液用二氯甲烷 (3 × 20 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (30 mL)洗滌，過濾並在真空下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)四氫吖唉-3-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (55.0 mg，61% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 689.3。 化合物 113
將 ((2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)四氫吖唉-3-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (55.0 mg，0.08 mmol) 及三氟乙酸 (0.2 mL，0.80 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之混合物在 25℃ 攪拌 16 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)/ ACN 40% 至 70%) 純化，得到 2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(甲基磺醯基)四氫吖唉-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (17.2 mg，37% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4 ) δ 8.49 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.88 - 4.83 (m, 2H), 4.54 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。 實例 54 ：化合物 114 及 115
化合物 114(( R)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-側氧環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 115(( S)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-側氧環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 52 (圖 52) 合成。 中間體 2 ： (3-((3- 溴苯基 )(5,8- 二氧雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 3-(3-溴苄基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (1.3 g，5.16 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (25 mL) 中之溶液中添加雙(三甲基矽基)胺化鈉 (1.0 M，在四氫呋喃中，7.73 mL，7.73 mmol)。將混合物在 0℃ 攪拌 1 小時，並添加 2-溴-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷 (1.7 g，8.77 mmol)。將所得混合物在 25℃ 攪拌 1 小時並藉由水 (30 mL) 淬滅。溶液用二氯甲烷 (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-((3-溴苯基)(5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (450 mg，24% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 364.2。 中間體 3 ： (((2-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )(5,8- 二氧雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (34.4 mg，0.04 mmol)、3-[(3-溴苯基)-(5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑 (100.0 mg，0.27 mmol)、碳酸銫 (268.4 mg，0.82 mmol) 及 N-(1-甲基環丁基)-N-[[3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基]甲基]胺甲酸三級丁酯 (120.32 mg，0.30 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (3 mL) 中之混合物於 110℃ 在密封小瓶中加熱 5 小時並在真空下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 N-[[2-[3-[5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]苯基]-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基]甲基]- N-(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (120.0 mg，64% 產率)，為黃色固體。 化合物 114 及 115
向 ((2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (100.0 mg，0.15 mmol) 於丙酮 (1 mL) 中之溶液中添加鹽酸水溶液 (1.0 M，0.59 mL，0.59 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 2 小時並藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH = 7。所得溶液用二氯甲烷 (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-側氧環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (50.0 mg，63% 產率)，為黃色油狀物。
上述混合物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak OD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇 (0.05% DEA)；等度：40% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，然後藉由 RP-HPLC 純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)/ ACN 48% 至 78%)，得到暫定： ( R)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-側氧環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 1.103 min) (5.5 mg，11% 產率)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 8.36 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.47 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.33 - 3.31 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.99 - 2.75 (m, 3H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 4H), 1.23 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 538.2。 ( S)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-側氧環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 1.6993) (8.5 mg，15% 產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.36 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.47 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.33 - 3.31 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.99 - 2.75 (m, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 4H), 1.23 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 538.3。 實例 55 ：化合物 116
化合物 116(4-(二氟甲基)-2-(3-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 53 (圖 53) 合成。 中間體 2 ： ((1 s,3 s)-3-(3- 溴苯基 )-3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁醇
在 -40℃ 向 3-(3-溴苄基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (5.0 g，19.83 mmol) 及表氯醇 (3.1 mL，39.67 mmol) 於四氫呋喃 (100 mL) 中之溶液逐滴添加異丙基氯化鎂 (2.0 M，在四氫呋喃中，39.7 mL，79.33 mmol)。將混合物在 -40℃ 攪拌 30 分鐘並在 20℃ 攪拌 16 小時。混合物藉由水 (10 mL) 及飽和碳酸氫鈉水溶液 (50 mL) 淬滅。溶液用乙酸乙酯 (2 × 100 mL) 及二氯甲烷 (2 × 100 ml) 萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 6%)，得到 (1 s,3 s)-3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁醇 (4 g，62% 產率)，為黃色固體。 中間體 3 ： (3-((1 s,3 s)-1-(3- 溴苯基 )-3- 甲氧基環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
向 (1 s,3 s)-3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁醇 (1.0 g，3.24 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中之溶液中添加氫化鈉 (60%，194.7 mg，4.87 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 20 分鐘，然後添加碘甲烷 (0.4 mL，6.49 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 1 小時並用水 (10 mL) 淬滅。所得溶液用二氯甲烷 (3 × 50 mL) 萃取。濃縮合併的有機層。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-((1 s,3 s)-1-(3-溴苯基)-3-甲氧基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (860.0 mg，82% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 324.0。 中間體 4 ： (((7-( 二氟甲基 )-2-(3-((1 s,3 s)-3- 甲氧基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將 3-((1 s,3 s)-1-(3-溴苯基)-3-甲氧基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (55.9 mg，0.17 mmol)、((7-(二氟甲基)-3-側氧異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (60.0 mg，0.16 mmol)、碳酸銫 (154.2 mg，0.47 mmol) 及 [4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃][2'-胺基-2-聯苯基][(甲基磺醯基)氧]鈀(II) (32.6 mg，0.03 mmol) 於 2-甲基-2-丁醇 (1.5 mL) 中之混合物在密封管中於 100℃ 加熱 2 小時並濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷溶液中)，得到 ((7-(二氟甲基)-2-(3-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)- 3-側氧異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (30.0 mg，31% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 622.3。 化合物 116
將 ((7-(二氟甲基)-2-(3-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (30.0 mg，0.05 mmol) 及三氟乙酸 (0.2 mL，2.6 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之混合物在 25℃ 攪拌 2 小時並在減壓下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)/ ACN 47% 至 77%)，得到 4-(二氟甲基)-2-(3-((1 s,3 s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮 (12.6 mg，50% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 55.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 4H), 1.37 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 522.3。 實例 56 ：化合物 117
化合物 117(4-(二氟甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 54 (圖 54) 合成。 中間體 2 ： (3-(1-(3- 溴苯基 )-3,3- 二甲氧基環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 3-(3-溴苄基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (5.0 g，19.8 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (100 mL) 中之溶液中添加氫化鈉 (60%，2.4 g，59.5 mmol)。將混合物在 0℃ 攪拌 30 分鐘，然後添加 1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷 (6.2 g，23.8 mmol)。將混合物在 60℃ 攪拌 16 小時。冷卻後，混合物用水 (100 mL) 淬滅並用二氯甲烷 (2 x 100 mL) 萃取。將合併之有機層濃縮，並且殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-(1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (3.5 g，50% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 460.1。 中間體 3 ： (3-(3- 溴苯基 )-3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁酮
將 3-(1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (3.4 g，7.4 mmol) 及鹽酸水溶液 (6.0 M，68.0 mL，408.0 mmol) 於丙酮 (70 mL) 中之混合物在 25℃ 攪拌 16 小時並濃縮以去除丙酮。殘餘物用水(20 mL) 稀釋並用乙酸乙酯 (3 x 80 mL) 萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 15%)，得到 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁酮 (5.4 g，89% 產率)，為淡黃色固體。 中間體 4 ： ((1 r,3 r)-3-(3- 溴苯基 )-3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁醇
在 0℃ 向 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁酮 (8.5 g，27.7 mmol) 於甲醇 (150 mL) 中之溶液中添加硼氫化鈉 (2.1 g，51.6 mmol)，將混合物在 25℃ 攪拌 24 小時並用飽和氯化銨水溶液 (20 mL) 淬滅。所得混合物用二氯甲烷 (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁醇 (6.5 g，60% 產率)，為黃色固體。
上述產物藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak AS；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇 (0.05% DEA)；等度：40% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到： (1 r,3 r)-3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁醇 (峰 1，滯留時間 = 3.290 min) (3.0 g，46% 產率)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.38 (s, 1H), 7.45 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.11 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.01 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.45 - 2.40 (m, 2H)。 (1 s,3 s)-3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁醇 (峰 2，滯留時間 = 3.771 min) (2.5 g，39% 產率)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.30 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 5.31 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 3H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 2H)。 中間體 5 ： (3-((1 r,3 r)-1-(3- 溴苯基 )-3- 甲氧基環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
向 (1 r,3 r)-3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁醇 (1.0 g，3.24 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 之溶液中添加氫化鈉 (60%，194.7 mg，4.87 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 20 分鐘並添加碘甲烷 (0.4 mL，6.49 mmol)。將所得混合物在 25℃ 攪拌 1 小時，然後藉由水 (15 mL) 淬滅。混合物用二氯甲烷 (3 x 75 mL) 萃取。將合併之有機層濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-((1 r,3 r)-1-(3-溴苯基)-3-甲氧基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (601 mg，58% 產率)，為黃色油狀物。 中間體 6 ： (((7-( 二氟甲基 )-2-(3-((1 r,3 r)-3- 甲氧基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將 3-((1 r,3 r)-1-(3-溴苯基)-3-甲氧基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (46.6 mg，0.14 mmol)、((7-(二氟甲基)-3-側氧異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (50.0 mg，0.13 mmol)、碳酸銫 (128.5 mg，0.39 mmol) 及 [4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃][2'-胺基-2-聯苯基][(甲基磺醯基)氧]鈀(II) (27.2 mg，0.03 mmol) 於 2-甲基-2-丁醇 (1.5 mL) 中之混合物在密封管中於 100℃ 加熱 2 小時並濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷溶液中)，得到 ((7-(二氟甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)- 3-側氧異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (45.0 mg，55% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 622.3。 化合物 117
將 ((7-(二氟甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (45.0 mg，0.07 mmol) 及三氟乙酸 (0.2 mL，2.6 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之混合物在 25℃ 攪拌 2 小時。粗產物藉由 RP-HPLC 純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)- ACN 47% 至 -77%)，得到 4-(二氟甲基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮 (23.0 mg，60% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 55.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 4H), 1.36 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 522.3。 實例 57 ：化合物 118 及化合物 119
化合物 118(( S)-2-(3-(環丁基(甲氧基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及化合物 119(( R)-2-(3-(環丁基(甲氧基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 55 (圖 55) 合成。 中間體 2 ： ((3- 溴苯基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲醇
在氮氣下，於 -50℃ 歷經 5 分鐘，向 4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (6.7 g，81.07 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (300 mL) 中之溶液中添加正丁基鋰 (2.5 M，在己烷中，28.11 mL，70.26 mmol)。將混合物在 -50℃ 攪拌 1.5 小時並逐滴添加 3-溴苯甲醛 (10.0 g，54.10 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (30 mL) 中之溶液。添加後，將反應混合物在 0℃ 攪拌 1 小時，然後用水 (5 mL) 淬滅。混合物用鹽酸 (1 M) 調節至 pH = 7 並用水 (100 mL) 稀釋。所得溶液用二氯甲烷 (3 × 100 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (100 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 (3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (10 g，69% 產率)，為黃色固體。 中間體 3 ： ((3- 溴苯基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲酮
向 (3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (5.0 g，18.65 mmol) 於乙酸乙酯 (150 mL) 中之溶液中添加 2-碘氧基苯甲酸 (15.7 g，55.95 mmol)。將混合物於 80 °C 攪拌 16 小時並過濾。濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 (3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮 (4.7 g，95% 產率)，為白色固體。 中間體 4 ： ((3- 溴苯基 )( 環丁基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲醇
向 (3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮 (4.5 g，16.9 mmol) 於四氫呋喃 (20 mL) 中之溶液中添加環丁基溴化鎂 (0.5 M，在四氫呋喃中，90.0 mL，45.0 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 16 小時並用飽和氯化銨水溶液 (100 mL) 淬滅。溶液用二氯甲烷 (3 × 100 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (100 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 6%)，得到 (3-溴苯基)(環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (2.0 g，37% 產率)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.34 (s, 1H), 7.51 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.68 (q, J= 9.6 Hz, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 1H)。 中間體 5 ： (3-((3- 溴苯基 )( 環丁基 )( 甲氧基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 (3-溴苯基)(環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (500 mg，1.55 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中之溶液中添加氫化鈉 (60%，124 mg，3.1 mmol)。將混合物在 0℃ 攪拌 30 分鐘並添加碘甲烷 (0.14 mL，2.33 mmol)。將混合物在 25℃ 再攪拌 16 小時並用飽和氯化銨 (50 mL) 淬滅。溶液用二氯甲烷 (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 6%)，得到 3-((3-溴苯基)(環丁基)(甲氧基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (267 mg，51% 產率)，為黃色油狀物。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.45 (s, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.43 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.20 - 3.18 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 1H)。 中間體 6 ： (((2-(3-( 環丁基 ( 甲氧基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將 3-((3-溴苯基)(環丁基)(甲氧基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (150.0 mg，0.45 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (195.5 mg，0.49 mmol)、二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (74.6 mg，0.09 mmol) 及碳酸銫 (436.1 mg，1.34 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中之混合物於 110℃ 在密封管中加熱 3 小時並濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-(環丁基(甲氧基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (220.0 mg，75% 產率)，為無色油狀物。 化合物 118 及化合物 119
將 ((2-(3-(環丁基(甲氧基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (264.0 mg，0.41 mmol) 及三氟乙酸 (1.2 mL，12.98 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之混合物在 25℃ 攪拌 1 小時並在真空下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (0.2% NH 3 .H 2O 在水中/ ACN 65% 至 95%)，得到 2-(3-(環丁基(甲氧基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (75 mg，35% 產率)。
上述混合物藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak AS；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇 (0.05% DEA)；等度：40% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： ( S)-2-(3-(環丁基(甲氧基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 0.922 min) (32.1 mg，41% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.24 - 2.11 (m, 3H), 2.01 - 1.78 (m, 9H), 1.42 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 553.3。 ( R)-2-(3-(環丁基(甲氧基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 1.254 min) (33.8 mg，43% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.24 - 2.11 (m, 3H), 2.01 - 1.78 (m, 9H), 1.42 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 553.3。 實例 58 ：化合物 120
化合物 120 (2-(3-((1 s,3 s)-3-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 56 (圖 56) 合成。 中間體 2 ： (3-(3- 溴苯基 )-3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-1-( 三氟甲基 ) 環丁醇
向 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁酮 (300.0 mg，0.98 mmol) 及三甲基(三氟甲基)矽烷 (167.2 mg，1.18 mmol) 於四氫呋喃 (4 mL) 中溶液添加氟化銫 (446.5 mg，2.94 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 12 小時並用水 (15 mL) 稀釋。混合物用二氯甲烷 (3 x 15 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (2 x 15 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 6%)，得到 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(三氟甲基)環丁醇 (100.0 mg，27% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 376.0。 中間體 3 ： (((2-(3-(3- 羥基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )3-( 三氟甲基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將 (1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (79.4 mg，0.20 mmol)、(1 S,2 S)- N 1 , N 2 -二甲基環己烷-1,2-二胺 (11.3 mg，0.08 mmol)、碳酸鉀 (68.9 mg，0.50 mmol)、3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-(三氟甲基)環丁醇 (75.0 mg，0.20 mmol) 及碘化銅(I) (7.6 mg，0.04 mmol) 於三級戊醇 (3 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封管中加熱 2 小時並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 6%)，得到 ((2-(3-(3-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (80.0 mg，58% 產率)，為淡綠色固體。LCMS [M+H] += 694.3。 化合物 120
將 N-[[2-[3-[3-羥基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-(三氟甲基)環丁基]苯基]-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基]甲基]- N-(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (85.0 mg，0.12 mmol) 及三氟乙酸 (1.0 mL，12.98 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之混合物在 25℃ 攪拌 1 小時並濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)/ ACN 45% 至 75%)，得到暫定 2-(3-((1 s,3 s)-3-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(三氟甲基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (15.1 mg，20% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.27 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 3.18 - 3.16 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.29 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 594.2。 實例 59 ：化合物 121 及 122
化合物 121(( S)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及化合物 122(( R)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 57 (圖 57) 合成。 中間體 2A 及 2B ： (( S)-3-((3- 溴苯基 )(2- 氧雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑及 (R)-3-((3- 溴苯基 )(2- 氧雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 3-(3-溴苄基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (300.0 mg，1.19 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (10 mL) 中之溶液中添加雙(三甲基矽基)胺化鈉 (1.0 M，在四氫呋喃中，1.78 mL，1.78 mmol)。將混合物在 0℃ 攪拌 1 小時，並添加 6-溴-2-氧雜螺[3.3]庚烷 (0.24 mL，2.14 mmol)。將所得混合物在 25℃ 攪拌 1 小時並用水 (10 mL) 淬滅。溶液用二氯甲烷 (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-[(3-溴苯基)(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑 (400.0 mg，96% 產率)，為黃色油狀物。
上述產物藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：甲醇 (0.05% DEA)；等度：35% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定：( S)-3-((3-溴苯基)(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (峰 1，滯留時間 = 3.916 min) (150.0 mg，43% 產率)，為黃色油狀物；及 ( R)-3-((3-溴苯基)(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (峰 2，滯留時間 = 4.311 min) (150.0 mg，43% 產率)，為黃色油狀物。 化合物 121
在手套箱內，將 6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (42.8 mg，0.14 mmol)、( S)-3-((3-溴苯基)(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (50.0 mg，0.14 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (8.2 mg，0.06 mmol)、碳酸鉀 (59.5 mg，0.43 mmol) 及 碘化銅(I) (10.9 mg，0.06 mmol) 於三級戊醇 (2 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時並濃縮。殘餘物首先藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，然後藉由 RP-HPLC 純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)/ ACN 52% 至 82%)，得到 ( S)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (3.0 mg，4% 產率)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.33 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.61 - 4.55 (m, 2H), 4.47 - 4.42 (m, 2H), 4.12 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 2.11 - 1.87 (m, 6H), 1.78 - 1.61 (m, 4H), 1.23 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 566。 化合物 122
在手套箱中，將 6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (47.1 mg，0.16 mmol)、( R)-3-((3-溴苯基)(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (50.0 mg，0.14 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (8.2 mg，0.06 mmol)、碳酸鉀 (59.5 mg，0.43 mmol) 及碘化銅(I) (10.9 mg，0.06 mmol) 於 2-甲基-2-丁醇 (2 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封管中加熱 2 小時並在真空下濃縮。殘餘物首先藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，然後藉由 RP-HPLC 純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)/ ACN 43% 至 73%)，得到 ( R)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (10.0 mg，12% 產率)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.33 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.61 - 4.55 (m, 2H), 4.47 - 4.42 (m, 2H), 4.12 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 2.11 - 1.84 (m, 6H), 1.77 - 1.60 (m, 4H), 1.23 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 566。 實例 60 ：化合物 123
化合物 123 (2-(3-((2 R,4 S)-4-甲基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 58 (圖 58) 合成。 中間體 2 ： (2-(3- 溴苯基 )-2- 重氮基乙酸甲酯
向 2-(3-溴苯基)乙酸甲酯 (10.0 g，43.65 mmol) 及 4-乙醯胺基苯磺醯疊氮化物 (15.7 g，65.48 mmol) 於乙腈 (100 mL) 中之溶液中添加 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 (9.8 mL，65.48 mmol)。將反應混合物在 25℃ 攪拌 16 小時並用飽和氯化銨水溶液 (100 mL) 淬滅。將混合物用乙酸乙酯 (3 × 100 mL) 萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 5%)，得到 2-(3-溴苯基)-2-重氮基乙酸甲酯 (10.8 g，97% 產率)，為黃色固體。 中間體 3 ： (2-(3- 溴苯基 )-2-((1- 溴丙烷 -2- 基 ) 氧 ) 乙酸甲酯
向 1-溴丙烷-2-醇 (1.0 mL，8.63 mmol) 及 2-(3-溴苯基)-2-重氮基乙酸甲酯 (2.0 g，7.84 mmol) 於甲苯 (20 mL) 中之溶液中添加乙酸銠(II) 二聚物 (8.6 mg，0.02 mmol)。將反應混合物在 80℃ 攪拌 1 小時，然後用水 (200 mL) 淬滅。溶液用乙酸乙酯 (3 × 200 mL) 萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 5%)，得到 2-(3-溴苯基)-2-((1-溴丙烷-2-基)氧乙酸)甲酯 (2.2 g，77% 產率)，為無色油狀物。 中間體 4 ： (2-(3- 溴苯基 )-4- 甲基氧雜環丁烷 -2- 甲酸甲酯
在氮氣下，在 0℃ 向氫化鈉 (60%，710.3 mg，17.76 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (30 mL) 及四氫呋喃 (180 mL) 中之漿液中逐滴添加 2-(3-溴苯基)-2-((1-溴丙烷-2-基)氧)乙酸甲酯 (5.0 g，13.66 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (30 mL) 中之溶液。將反應混合物在 0℃ 攪拌 1 小時並在 25℃ 攪拌 1 小時。用飽和氯化銨水溶液 (30 mL) 及水 (100 mL) 淬滅反應。溶液用乙酸乙酯 (3 × 150 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (100 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 15%)，得到 2-(3-溴苯基)-4-甲基氧雜環丁烷-2-甲酸甲酯 (800.0 mg，21% 產率)，為黃色油狀物。 中間體 5 ： (2-(3- 溴苯基 )-4- 甲基氧雜環丁烷 -2- 卡肼
將水合肼 (214.8 mg，3.65 mmol) 及 2-(3-溴苯基)-4-甲基氧雜環丁烷-2-甲酸甲酯 (800.0 mg，2.81 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液在 25℃ 攪拌 16 小時並在減壓下濃縮，得到粗製 2-(3-溴苯基)-4-甲基-氧雜環丁烷-2-卡肼 (800.0 mg，100% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 285.1。 中間體 6 ： (2-(2-(3- 溴苯基 )-4- 甲基氧雜環丁烷 -2- 羰基 )-N- 甲基胺硫脲
將異硫氰酸根合甲烷 (266.7 mg，3.65 mmol) 及 2-(3-溴苯基)-4-甲基氧雜環丁烷-2-卡肼 (800.0 mg，2.81 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液在 25℃ 攪拌 16 小時並在減壓下濃縮，得到粗製 2-(2-(3-溴苯基)-4-甲基氧雜環丁烷-2-羰基)- N-甲基胺硫脲 (1.0 g，99% 產率)，為黃色油狀物。 中間體 7 ： (5-(2-(3- 溴苯基 )-4- 甲基氧雜環丁烷 -2- 基 )-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇
將 2-(2-(3-溴苯基)-4-甲基氧雜環丁烷-2-羰基)- N-甲基胺硫脲 (1.0 g，2.79 mmol) 於氫氧化鈉水溶液 (1.0 M，26.67 mL，26.67 mmol) 中之溶液在 25℃ 攪拌 16 小時。將混合物冷卻至 0℃ 並用鹽酸水溶液 (1 M) 調節至 pH = 5。藉由過濾收集固體並乾燥，得到粗製 5-(2-(3-溴苯基)-4-甲基氧雜環丁烷-2-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-硫醇 (949.0 mg，99% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 342.0。 中間體 8 ： (3-(2-(3- 溴苯基 )-4- 甲基氧雜環丁烷 -2- 基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 5-(2-(3-溴苯基)-4-甲基氧雜環丁烷-2-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-硫醇 (900.0 mg，2.65 mmol) 於水 (10 mL) 及乙腈 (10 mL) 中之溶液中添加亞硝酸鈉 (365.0 mg，5.29 mmol) 及硝酸 (1.0 M，13.54 mL，13.54 mmol)。將混合物在 20℃ 攪拌 5 小時並用飽和碳酸氫鈉水溶液 (30 mL) 淬滅。溶液用二氯甲烷 (3 × 30 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 5%)，得到 3-(2-(3-溴苯基)-4-甲基氧雜環丁烷-2-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (300.0 mg，37% 產率)，為棕色油狀物。LCMS [M+H] += 310.1。 中間體 9 ： (3-((2 R,4 S)-2-(3- 溴苯基 )-4- 甲基氧雜環丁烷 -2- 基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
3-[2-(3-溴苯基)-4-甲基-氧雜環丁烷-2-基]-4-甲基-1,2,4-三唑 (400.0 mg，1.3mmol) 藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 70 mL/min；流動相：A：CO 2B：甲醇 (0.05% DEA)；等度：25% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到兩個暫定流份：4-甲基-3-[外消旋-(2R)-2-(3-溴苯基)-4-甲基-氧雜環丁烷-2-基]-1,2,4-三唑 (流份 1，滯留時間 = 2.688 及 2.744 min) (120 mg，30% 產率) 及 4-甲基-3-[外消旋-(2S)-2-(3-溴苯基)-4-甲基-氧雜環丁烷-2-基]-1,2,4-三唑 (流份 2，滯留時間 = 2.917 及 2.976 min) (84 mg，21% 產率)，兩者皆為無色油狀物。
4-甲基-3-[外消旋-(2R)-2-(3-溴苯基)-4-甲基-氧雜環丁烷-2-基]-1,2,4-三唑 (120.0 mg，0.39 mmol) 藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak AS；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 60 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇 (0.05% DEA)；等度：25% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定：3-((2 R,4 S)-2-(3-溴苯基)-4-甲基氧雜環丁烷-2-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (峰 1，滯留時間 = 2.465 min) (40 mg，33% 產率)，為無色油狀物；及 3-((2 R,4 R)-2-(3-溴苯基)-4-甲基氧雜環丁烷-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑 (峰 1，滯留時間 = 2.790 min) (30 mg，25% 產率)，為無色油狀物。
4-甲基-3-[外消旋-(2S)-2-(3-溴苯基)-4-甲基-氧雜環丁烷-2-基]-1,2,4-三唑 (84.0 mg，0.27 mmol) 藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IC；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 60 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇 (0.05% IPA)；等度：45% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定：3-((2 S,4 S)-2-(3-溴苯基)-4-甲基氧雜環丁烷-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑 (峰 1，滯留時間 = 3.614 min) (40 mg，48% 產率)，為無色油狀物；及 3-((2 S,4 R)-2-(3-溴苯基)-4-甲基氧雜環丁烷-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑 (峰 2，滯留時間 = 4.473 min) (30 mg，36 % 產率)，為無色油狀物。 中間體 10A ： (((2-(3-((2 R,4 S)-4- 甲基 -2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 氧雜環丁烷 -2- 基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將 3-((2 R,4 S)-2-(3-溴苯基)-4-甲基氧雜環丁烷-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑 (40.0 mg，0.13 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (56.7 mg，0.14 mmol)、二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (21.7 mg，0.03 mmol) 及碳酸銫 (126.9 mg，0.39 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 中之混合物於 110℃ 在密封管中加熱 3 小時並濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-((2 R,4 S)-4-甲基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (40.0 mg，49% 產率)，為黃色油狀物。 化合物 123
將 ((2-(3-((2 R,4 S)-4-甲基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (40.0 mg，0.06 mmol) 及三氟乙酸 (0.2 mL，2.6 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之混合物在 25℃ 攪拌 1 小時並在真空下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (0.2% NH 3 .H 2O 在水中/ ACN 65% 至 95%)，得到 2-(3-((2 R,4 S)-4-甲基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (8.7 mg，26% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.43 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.56 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 526.3。 實例 61 ：化合物 124
化合物 124(2-(3-((2 R,4 R)-4-甲基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 59 (圖 59) 合成。 中間體 2 ： (((2-(3-((2 R,4 R)-4- 甲基 -2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 氧雜環丁烷 -2- 基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將 3-((2 R,4 R)-2-(3-溴苯基)-4-甲基氧雜環丁烷-2-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (30.0 mg，0.10 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (42.7 mg，0.11 mmol)、二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (16.3 mg，0.02 mmol) 及碳酸銫 (95.2 mg，0.29 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 中之混合物在 110℃ 加熱 3 小時並濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 2-(3-((2 R,4 R)-4-甲基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (30.0 mg，49% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 626.3。 化合物 124
將 ((2-(3-((2 R,4 R)-4-甲基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (27.0 mg，0.04 mmol) 及三氟乙酸 (0.27 mL，3.5 mmol) 於二氯甲烷 (1 mL) 中之混合物在 25℃ 攪拌 1 小時並在真空下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (0.2% NH 3 .H 2O 在水中/ ACN 65% 至 95%)，得到 2-(3-((2 R,4 R)-4-甲基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (4.1 mg，18% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.40 (s, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.84 - 3.58 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 4H), 1.44 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 526.3。 實例 62 ：化合物 125
化合物 125(2-(3-((2 S,4 S)-4-甲基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 60 (圖 60) 合成。 中間體 2 ： (((2-(3-((2 S,4 S)-4- 甲基 -2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 氧雜環丁烷 -2- 基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將 3-((2 S,4 S)-2-(3-溴苯基)-4-甲基氧雜環丁烷-2-基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑 (20.0 mg，0.06 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (28.4 mg，0.07 mmol)、二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (10.9 mg，0.01 mmol) 及碳酸銫 (63.4 mg，0.19 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 中之混合物於 110℃ 在密封管中加熱 3 小時並濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-((2 S,4 S)-4-甲基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (20.0 mg，49% 產率)，為無色固體。LCMS [M+H] += 626.3。 b. 化合物 125
將 ((2-(3-((2S,4S)-4-甲基-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (30.0 mg，0.05 mmol) 及三氟乙酸 (0.3 mL，3.89 mmol) 於二氯甲烷 (1 mL) 中之混合物在 25℃ 攪拌 1 小時並在真空下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (0.2% NH 3 .H 2O 在水中/ ACN 65% 至 95%)，得到 2-(3-((2 S,4 S)-4-甲基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (4.4 mg，17% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.41 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.14 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.09 - 3.03 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 4H), 1.44 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H)。 實例 63 ：化合物 126
化合物 126(2-(3-((2 S,4 R)-4-甲基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 61 (圖 61) 合成。 中間體 2 ： (((2-(3-((2 S,4 R)-4- 甲基 -2-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 氧雜環丁烷 -2- 基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
在手套箱中，將 3-((2 S,4 R)-2-(3-溴苯基)-4-甲基氧雜環丁烷-2-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (30.0 mg，0.10 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (42.7 mg，0.11 mmol)、二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (16.3 mg，0.02 mmol) 及碳酸銫 (95.2 mg，0.29 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 中之混合物在 110℃ 加熱 3 小時並濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 ((2-(3-((2 S,4 R)-4-甲基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (34.0 mg，56% 產率)，為黃色油狀物。 化合物 126
將 ((2-(3-((2 S,4 R)-4-甲基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (34.0 mg，0.06 mmol) 及三氟乙酸 (0.35 mL，4.54 mmol) 於二氯甲烷 (1 mL) 中之混合物在 25℃ 攪拌 1 小時並在真空下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (0.2% NH 3 .H 2O 在水中/ ACN 65% 至 95%)，得到 2-(3-((2 S,4 R)-4-甲基-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)氧雜環丁烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (9.2 mg，31% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.44 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.01 - 4.95 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.11 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 4H), 1.56 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 526.3。 實例 64 ：化合物 127 、 128 、 129 、 130
化合物 127(2-(3-(( S)-((1 r,3 S)-3-氟環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮)、 化合物 128(2-(3-(( S)-((1 s,3 R)-3-氟環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮)、 化合物 129(2-(3-(( R)-((1 r,3 R)-3-氟環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮)、 且化合物 130(2-(3-(( R)-((1 s,3 S)-3-氟環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 62 (圖 62) 合成。 中間體 2 ： (3-((3- 溴苯基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 環丁醇
向 3-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環丁酮 (1.6 g，4.99 mmol) 於甲醇 (20 mL) 中之溶液中添加硼氫化鈉 (450 mg，2.38 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 2 小時，然後用飽和氯化銨水溶液 (20 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環丁醇 (1.1 g，68% 產率)，為白色固體。 中間體 3 ： (3-((3- 溴苯基 )(3- 氟環丁基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 25℃ 向 3-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環丁醇 (850 mg，2.63 mmol) 及 2-三級丁基-1,1,3,3-四甲基胍 (813 mg，4.74 mmol) 於四氫呋喃 (20 mL) 中之溶液中添加全氟-1-丁磺醯氟 (1.2 g，3.95 mmol)。將混合物攪拌 1 小時，然後用水 (15 mL) 稀釋，用乙酸乙酯 (3 x 40 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (2 × 20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-((3-溴苯基)(3-氟環丁基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (700 mg，82% 產率)，為黃色油狀物。 化合物 127 、 128 、 129 、 130
在手套箱中，將 3-((3-溴苯基)(3-氟環丁基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (130 mg，2.15 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (708 mg，2.37 mmol)、碘化銅(I) (164 mg，0.86 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (122 mg，0.86 mmol) 及碳酸鉀 (895 mg，6.47 mmol) 於三級戊醇 (20 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時，然後濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到粗產物，其藉由 RP-HPLC 純化 (0.2% NH 3.H 2O 在水中/ ACN 50% 至 80%)，得到 2-(3-((3-氟環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (550 mg，47% 產率)。
上述混合物藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nm；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇 (0.05% DEA)；等度：50% B) 與 0.1% 氫氧化銨) 得到產物 A 及產物 B。
產物 A 藉由手性 SFC 進一步分離 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nm；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇 (0.05% DEA)；等度：45% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定結構： 2-(3-(( S)-((1 r,3 S)-3-氟環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 4.253 min) (15.0 mg，6% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.99 -4.82 (m, 1H), 4.28 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.81 - 2.61 (m, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 3H), 2.09 - 1.89 (m, 6H), 1.56 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 542.3。 及 2-((1 r,3 r)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)環丁基)乙腈 (峰 2，滯留時間 = 5.196 min) (150.0 mg，62% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.36 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.29 - 5.21 (m, 0.5H), 5.14 (s, 2H), 5.11 - 5.07 (m, 0.5H), 4.26 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 2.61 - 2.46 (m, 1H), 2.34 - 2.08 (m, 5H), 1.91 - 1.75 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 542.3。
產物 B 藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nm；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇 (0.05% DEA)；等度：45% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定結構： 2-(3-(( R)-((1 r,3 R)-3-氟環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 3.090 min) (30 mg，12% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.02 - 4.94 (m, 0.5H), 4.82 - 4.80 (m, 0.5H), 4.27 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 3H), 1.97 - 1.76 (m, 5H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 542.3。 2-(3-(( R)-((1 s,3 S)-3-氟環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 3.767 min) (150.0 mg，62% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.36 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 - 7.87 (m, 1H), 7.78 - 7.76 (m, 1H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.28 - 5.21 (m, 0.5H), 5.14 (s, 2H), 5.11 - 5.06 (m, 0.5H), 4.26 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.29 - 2.06 (m, 5H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 542.3。 實例 65 ：化合物 131 、 132 、 133 、 134
化合物 131(2-(3-(( R)-((1 r,3 R)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮)、 化合物 132(2-(3-(( R)-((1 s,3 S)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮)、 化合物 133(2-(3-(( S)-((1 r,3 S)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 134(2-(3-(( S)-((1 s,3 R)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 63 (圖 63) 合成。 中間體 2 ： (3-((3- 溴苯基 )(3- 甲氧基環丁基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 25℃ 向 3-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環丁醇l (400 mg，1.24 mmol) 於 N, N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 中之溶液中添加氫化鈉 (60%，74.5 mg，1.50 mmol)，並將混合物攪拌 1 小時。添加碘甲烷 (0.14 mL，2.23 mmol)，並將混合物再攪拌 1 小時，然後用水 (5 mL) 淬滅，濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-((3-溴苯基)(3-甲氧基環丁基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (270 mg，65% 產率)，為黃色固體。 化合物 131 、 132 、 133 、 134
在手套箱中，將 3-((3-溴苯基)(3-甲氧基環丁基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (270 mg，0.81 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (264 mg，0.88 mmol)、碘化銅(I) (61 mg，0.40 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (46 mg，0.40 mmol) 及碳酸鉀 (334 mg，2.42 mmol) 於三級戊醇 (6 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到粗產物，其藉由 RP-HPLC 純化 (0.2% NH 3.H 2O 在水中/ ACN 55% 至 85%)，得到 2-(3-((3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (150 mg，34% 產率)。
上述混合物藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak OD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nm；流速 = 100 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇 (0.05% DEA)；等度：25% B) 與 0.1% 氫氧化銨) 得到產物 A 及產物 B。
產物 A 藉由手性 SFC 進一步分離 (管柱 = Daicel Chiralpak AS；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nm；流速 = 150 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：25% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定結構： 2-(3-(( R)-((1 r,3 R)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 2.536 min) (26.3 mg，41% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.19 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.85 - 3.81 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.25 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.77 (m, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 554.4。 及 2-(3-(( R)-((1 s,3 S)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 2.789 min) (21.1 mg，30% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.27 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 3H), 2.05 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 1.75 (m, 5H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 554.4。
產物 B 藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak AS；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nm；流速 = 150 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：25% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定結構： 2-(3-(( S)-((1 r,3 S)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 2.641 min) (31.32 mg，44% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.20 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.85 - 3.79 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 5H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 554.4。 及 2-(3-(( S)-((1 s,3 R)-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 2.841 min) (15.1 mg，21% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.27 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 3H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 5H), 1.39 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 554.4。 實例 66 ：化合物 135 、 136
化合物 135(( R)-2-(3-((5-甲基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及化合物 136(( S)-2-(3-((5-甲基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 64 (圖 64) 合成。 中間體 2 ： ((3- 溴苯基 )( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲醇
在氮氣保護下，於 -40℃ 向 1-溴-3-碘苯 (1.64 g，5.80 mmol) 於四氫呋喃 (25 mL) 中之混合物中一次性添加異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物 (4.02 mL，5.23 mmol，1.3 M，在四氫呋喃中)。將混合物在 0℃ 攪拌 30 分鐘，然後在 0℃ 添加氧雜環丁烷-3-甲醛 (0.5 g，5.81 mmol) 於 THF (5 mL) 中之溶液，並將所得混合物再攪拌 30 分鐘。混合物用飽和氯化銨水溶液 (50 mL) 淬滅，用乙酸乙酯 (3 × 50 mL) 萃取，合併有機層並用食鹽水 (100 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲基三級丁基醚/石油醚，梯度 0% 至 38%)，得到 (3-溴苯基)(氧雜環丁烷-3-基)甲醇 (1.1 g, 78% 產率)，為白色固體。 1H NMR (400MHz，CDCl 3) δ 7.50 (s, 1H), 7.44 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.75 - 4.73 (m, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.44 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.22 (m, 1H)。 中間體 3 ： (3-( 疊氮基 (3- 溴苯基 ) 甲基 ) 氧雜環丁烷
在氮氣保護下，於 0℃ 向 (3-溴苯基)(氧雜環丁烷-3-基)甲醇 (1.4 g，5.76 mmol) 於甲苯 (20 mL) 中之混合物中一次性添加疊氮基磷酸二苯酯 (1.90 g，6.91 mmol，CAS：26386-88-9) 及 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 (1.05 g，6.91 mmol)。將混合物在 0℃ 攪拌 2 小時，然後加熱至 70℃ 並再攪拌 16 小時。將反應混合物用水 (50 mL) 淬滅，用乙酸乙酯 (3 × 50 mL) 萃取，合併有機相並用食鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲基三級丁基醚/石油醚，梯度 0% 至 25%)，得到 3-(疊氮基(3-溴苯基)甲基)氧雜環丁烷 (1.5 g, 97% 產率)，為白色固體。 中間體 4 ： (1-((3- 溴苯基 )( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 )-5- 甲基 -1 H-1,2,3- 三唑
在 20℃ 向 3-(疊氮基(3-溴苯基)甲基)氧雜環丁烷 (1.5 g，5.59 mmol) 於乙腈 (25 mL) 中之混合物中添加氫氧化鉀 (784.7 mg，13.99 mmol) 及 (2-側氧丙基)膦酸二甲酯 (929.3 mg，5.59 mmol)。將混合物在 60℃ 攪拌 16 小時，然後用水 (50 mL) 淬滅，用乙酸乙酯 (3 × 50 mL) 萃取，合併之有機層用食鹽水 (100 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥。過濾並濃縮至乾，殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲基三級丁基醚/石油醚，梯度 0% 至 80%)，得到 1-((3-溴苯基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-1 H-1,2,3-三唑 (0.8 g，46% 產率)，為白色固體。 1H NMR (400MHz，CDCl 3) δ 7.47 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 5.61 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.96 - 4.94 (m, 1H), 4.78 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.48 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 2.18 (s, 3H)。 化合物 135 、 136
在手套箱中，將 1-((3-溴苯基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)-5-甲基-1 H-1,2,3-三唑 (200 mg，0.65 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (212.9 mg，0.71 mmol)、碘化銅(I) (49 mg，0.26 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (37 mg，0.26 mmol) 及碳酸鉀 (269 mg，1.95 mmol) 於三級戊醇 (4 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (0.2% NH 4HCO 3在水中/ ACN 30% 至 70%)，得到 2-(3-((5-甲基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (140 mg，41% 產率)。
上述產物藉由手性 SFC 進一步分離 (管柱 = Daicel Chiralpak AD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nm；流速 = 150 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：50% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定結構： ( R)-2-(3-((5-甲基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 1.344 min) (36 mg，26% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 7.81 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.90 - 4.88 (m, 1H), 4.77 - 4.75 (m, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 526.4。 及 ( S)-2-(3-((5-甲基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 1.709 min) (50 mg，36% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.09 (s, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.80 (dd, J= 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.91 - 4.87 (m, 1H), 4.78 - 4.73 (m, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.46 - 4.42 (m, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 526.3。 實例 67 ：化合物 137 、 138
化合物 137(2-(3-((1 r,3 r)-3-氯-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮鹽酸鹽) 及 化合物 138(2-(3-((1 s,3 s)-3-氯-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 65 (圖 65) 合成。 中間體 2A 及 2B ： (3-((1 s,3 s)-1-(3- 溴苯基 )-3- 氯環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑及 3-((1 r,3 r)-1-(3- 溴苯基 )-3- 氯環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 25℃ 向 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷-1-醇 (550 mg，1.76) 於 1,2-二氯乙烷 (50 mL) 中之溶液中添加三苯基膦 (1.63 g，6.27 mmol) 及四丁基碘化銨 (2.30 g，6.27 mmol)。將反應混合物回流 3 小時，然後濃縮至乾。粗產物藉由 RP-HPLC 純化 (TFA/水/ACN 15% 至 55%)，得到： 3-((1 s,3 s)-1-(3-溴苯基)-3-氯環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (100 mg，17% 產率)。 1H NMR (400MHz，DMSO- d 6) δ 8.62 (s, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.36 - 7.34 (m, 2H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 3.41 - 3.40 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.21 - 3.14 (m, 2H)。 且 3-((1 r,3 r)-1-(3-溴苯基)-3-氯環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (100 mg，17% 產率)。 1H NMR (400MHz，DMSO- d 6) δ 8.72 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.95 - 2.90 (m, 2H)。 化合物 137
在手套箱中，將 3-((1 r,3 r)-1-(3-溴苯基)-3-氯環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (140 mg，0.43 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (153.4 mg，0.51 mmol)、碘化銅(I) (32.7 mg，0.17 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (24.4 mg，0.26 mmol) 及碳酸鉀 (177.7 mg，1.29 mmol) 於三級戊醇 (4 mL) 中之混合物於 110℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時並濃縮。添加氨 (4 mL) 及水 (20 mL)，然後將混合物用乙酸乙酯 (2 x 10 mL) 萃取，合併之有機相用食鹽水 (1 x 10 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (水 (HCl)-ACN 15% 至 35%)，得到 2-(3-((1 r,3 r)-3-氯-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮鹽酸鹽 (14.9 mg，6.4% 產率)。 1H NMR (400MHz，DMSO- d 6) δ 9.76 (br s, 2H), 9.25 (s, 1H), 8.37 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 7.94 - 7.80 (m, 2H), 7.50 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.58 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 4H), 1.59 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 544.3。 化合物 138
在手套箱中，將 3-((1 s,3 s)-1-(3-溴苯基)-3-氯環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (60 mg，0.18 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (65.8 mg，0.22 mmol)、碘化銅(I) (14 mg，0.07 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (10.5 mg，0.07 mmol) 及碳酸鉀 (76.1 mg，0.55 mmol) 於三級戊醇 (1 mL) 中之混合物於 110℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時並濃縮。添加氨 (4 mL) 及水 (20 mL)，然後將混合物用乙酸乙酯 (2 x 10 mL) 萃取，合併有機相，用食鹽水 (10 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 ((0.2% NH 4HCO 3在水中)/ACN 50% 至 80%)，得到 2-(3-((1 s,3 s)-3-氯-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (18.8 mg，19% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.79 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 4H), 1.23 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 544.3。 實例 68 ：化合物 139 、 140 、 141 、 142
化合物 139((1 R,3 r)-3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁烷-1-甲腈)、 化合物 140((1 S,3 s)-3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁烷-1-甲腈)、 化合物 141((1 R,3 s)-3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁烷-1-甲腈) 及 化合物 142((1 S,3 r)-3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁烷-1-甲腈) 可根據方案 66 (圖 66) 合成。 中間體 2 ： (3-((3- 溴苯基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 環丁基甲磺酸酯
向 3-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環丁烷-1-醇 (200 mg，0.62 mmol) 於二氯甲烷 (4 mL) 中之溶液中添加甲磺醯氯 (50 mg，0.44 mmol) 及三乙胺 (188 mg，1.86 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 1 小時，然後用水 (10 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (3 x 20 mL) 萃取，合併有機層並用食鹽水 (50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環丁基甲磺酸酯 (230 mg，93% 產率)，為白色固體。 中間體 3 ： (3-((3- 溴苯基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 環丁烷 -1- 甲腈
向 3-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環丁基甲磺酸酯 (230 mg，0.62 mmol) 於二甲基亞碸 (2 mL) 中之溶液中添加氰化鈉 (100 mg，3.55 mmol)。將混合物在 120℃ 攪拌 16 小時，然後用水 (10 mL) 淬滅，用乙酸乙酯 (3 × 20 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環丁烷-1-甲腈 (130 mg，68% 產率)，為黃色油狀物。 化合物 139 、 140 、 141 、 142
在手套箱中，將 3-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環丁烷-1-甲腈 (130 mg，0.39 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (129 mg，0.43 mmol)、碘化銅(I) (30 mg，0.4 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (22 mg，0.4 mmol) 及碳酸鉀 (163 mg，1.17 mmol) 於三級戊醇 (4 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到粗產物，其藉由 RP-HPLC 進一步純化 ((0.2% NH 3.H 2O 在水中)/ ACN 37% 至 67%)，得到 3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁烷-1-甲腈 (70 mg，33% 產率)。
上述樣品藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nm；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇 (0.05% DEA)；等度：35% B) 與 0.1% 氫氧化銨) 得到產物 A、產物 B 及產物 C。
產物 A 藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nm；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇 (0.05% DEA)；等度：45% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定結構： (1 R,3 r)-3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁烷-1-甲腈 (峰 1，滯留時間 = 2.847 min) (15.0 mg，19% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 - 7.77 (m, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.36 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.71 - 2.69 ( m, 1H), 2.32 - 2.30 (m, 2H), 2.25 - 2.08 (m, 4H), 1.93 - 1.78 (m, 4H), 1.41 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 549.3。 (1 S,3 s)-3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁烷-1-甲腈 (峰 2，滯留時間 = 3.649 min) (7.0 mg，10% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4 ) δ 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 ( d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.37 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.57 - 3.55( m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.43 - 2.18 (m, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.40 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 549.3。
產物 B 暫定為 (1 R,3 s)-3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁烷-1-甲腈 (峰 3，滯留時間 = 5.473 min) (7 mg，10% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4 ) δ 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 ( d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 ( d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.37 ( d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.63 ( s, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 2H), 2.15 - 1.99 (m, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 549.3。
產物 C 暫定為 (1 S,3 r)-3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁烷-1-甲腈 (峰 4，滯留時間 = 5.852 min) (20.0 mg，29% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4 ) δ 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 ( d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.35 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 4H), 1.93 - 1.78 (m, 4H), 1.41 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 549.3。 實例 69 ：化合物 143 、 144
化合物 143(( S)-2-(3-(羥基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 144(( R)-2-(3-(羥基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基-環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 67 (圖 67) 合成。 中間體 2 ： ((3- 溴苯基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲醇
向三級丁醇鉀 (1.09 g，9.73 mmol) 於二甲基亞碸 (10 mL) 中之溶液中添加 3-((3-溴苯基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (1 g，3.24 mmol)，然後將混合物在 25℃ 攪拌 1 小時。混合物用乙酸乙酯 (30 mL) 稀釋，用水 (3 × 10 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由層析術在二氧化矽上純化 (溶劑梯度：0 至 50% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 (3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲醇 (357 mg，34% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 324.0。 化合物 143 及 144
在手套箱中，將 (3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲醇 (100 mg，0.31 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (101 mg，0.31 mmol)、碘化銅(I) (23.5 mg，0.12 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (18 mg，0.12 mmol) 及碳酸鉀 (128 mg，0.93 mmol) 於三級戊醇 (2 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時並濃縮至乾。混合物用二氯甲烷 (10 mL) 稀釋，用 5% 氨 (3 × 5 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 2-(3-(羥基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (150 mg，90% 產率)。
上述混合物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralcel OD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nm；流速 = 120 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇 (0.05% DEA)；等度：40% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： ( S)-2-(3-(羥基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 0.996 min) (41 mg，27% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.01 - 4.95 (m, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 2H), 4.48 - 4.45 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 542.4。 ( R)-2-(3-(羥基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 1.605 min) (31 mg，21% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 2H), 4.87 - 4.45 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] +=542.4。 實例 70 ：化合物 145
化合物 145(2-(3-((3,3-二氟環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 68 (圖 68) 合成。 中間體 2 ： (3-((3- 溴苯基 )(3,3- 二氟環丁基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 )
在 0℃ 向 3-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環丁-1-酮 (300.0 mg，0.93 mmol) 於二氯甲烷 (6 mL) 中中溶液中添加雙(2-甲氧基乙基)胺基)三氟化硫 (0.9 mL，4.68 mmol)。然後將混合物升溫至 25℃ 並在氮環境下攪拌 16 小時。將反應混合物用水 (10 mL) 淬滅並用二氯甲烷 (3 × 20 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (10 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷溶液中)，得到 3-((3-溴苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (90 mg，28% 產率)，為黃色油狀物。 化合物 145
在手套箱中，將 3-((3-溴苯基)(3,3-二氟環丁基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (110 mg，0.32 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (105 mg，0.35 mmol)、碘化銅(I) (25 mg，0.12 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (18 mg，0.12 mmol) 及碳酸鉀 (133 mg，0.96 mmol) 於三級戊醇 (3 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 50 mg 粗產物，其藉由 RP-HPLC 進一步純化 ((0.2% NH 3.H 2O 在水中)/ ACN 47% 至 77%)，得到 3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁烷-1-甲腈 (2.8 mg，2% 產率)，其作為鏡像異構物之混合物提供。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4 ) δ 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.30 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 560.3。 實例 71 ：化合物 146 、 147
化合物 146(( R)-2-(3-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 147(( S)-2-(3-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 69 (圖 69) 合成。 中間體 2 ： (3-((3- 溴苯基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 醇
在 -40℃ 向 3-(3-溴苄基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (200.0 mg，0.79 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (6 mL) 中之溶液中添加二異丙基胺化鋰 (1.19 mL，1.19 mmol，1M，在四氫呋喃中)，將溶液在 -40℃ 攪拌 20分 鐘，然後添加氧雜環丁烷-3-酮 (0.09 mL，1.59 mmol)。將所得混合物在 -40℃ 攪拌 1 小時並用飽和氯化銨水溶液 (30 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (3 × 20 mL) 萃取。合併之有機相用食鹽水 (20 mL) 洗滌，然後經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁烷-3-醇 (110 mg，43% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 324.0 及 326.0。 化合物 146 、 147
在手套箱中，將 3-((3-溴苯基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁烷-3-醇 (110 mg，0.34 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (110 mg，0.34 mmol)、碘化銅(I) (26 mg，0.14 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (19 mg，0.14 mmol) 及碳酸鉀 (133 mg，0.96 mmol) 於三級戊醇 (3 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 2-(3-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (89 mg，48% 產率)，為黃色油狀物。
上述混合物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralcel OJ；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nm；流速 = 70 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇 (0.05% DEA)；等度：25% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： ( R)-2-(3-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 0.922 min) (32.1 mg，41% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4 ) δ 8.40 (s, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.72 - 4.66 (m, 2H), 4.55 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 542.3。 及 ( S)-2-(3-((3-羥基氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 1.254 min) (33.8 mg，43% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4 ) δ 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.14 ( d, J= 3.6 Hz, 2H), 4.94 - 4.91 (m, 2H), 4.71-4.65 (m, 2H), 4.55 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 542.3。 實例 72 ：化合物 148 、 149
化合物 148(( R)-6-(2-羥基-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 149(( S)-6-(2-羥基-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可以根據方案 70 (圖 70) 合成。 中間體 2 ： (4-( 三氟甲基 )-6- 乙烯基異吲哚啉 -1- 酮
將 6-溴-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (2.0 g，7.14 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀 (1.15 g，8.57 mmol)、碳酸鉀 (2.96 g，21.43 mmol) 及 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II) (313.54 mg，0.43 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (15 mL) 及水 (1.5 mL) 中之混合物於 80℃ 在氮氣環境下攪拌 16 小時。反應溶液用乙酸乙酯 (100 mL) 稀釋，用水 (2 × 25 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 5%)，得到 4-(三氟甲基)-6-乙烯基異吲哚啉-1-酮 (1 g，62% 產率)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 8.10 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.83 (dd, J= 10.8, 17.6 Hz, 1H), 5.94 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H)。 中間體 3 ： (6-( 氧雜環丙烷 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮
將 4-(三氟甲基)-6-乙烯基異吲哚啉-1-酮 (800.0 mg，3.52 mmol) 及 3-氯過苯甲酸 (85%，1.21 g，7.04 mmol) 於二氯甲烷 (20 mL) 中之混合物在 20℃ 攪拌 12 小時。混合物用飽和亞硫酸鈉水溶液 (20 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (2 × 50 mL) 萃取，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 5%)，得到 6-(氧雜環丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (650 mg，76% 產率)，為黃色油狀物。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 8.01 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.03 (dd, J= 2.4, 4.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J= 4.0, 5.2 Hz, 1H), 2.83 (dd, J= 2.4, 5.2 Hz, 1H)。 中間體 4A ： (6-(1- 羥基 -2-((1- 甲基環丁基 ) 胺基 ) 乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮及 6-(2- 羥基 -1-((1- 甲基環丁基 ) 胺基 ) 乙基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮
向 6-(氧雜環丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (300.0 mg，1.23 mmol)、1-甲基環丁烷-1-胺鹽酸鹽 (1.5 g，12.34 mmol) 於 2-丙醇 (20 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (2.56 g，18.5 mmol)，將混合物在 20℃ 攪拌 12 小時，然後用乙酸乙酯 (100 mL) 稀釋，用水 (3 x 30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 15%)，得到： 6-[2-羥基-1-[(1-甲基環丁基)胺基]乙基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (100 mg，25% 產率)。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 8.14 ( s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.07 - 6.58 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.09 (dd, J= 4.8, 8.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 3H), 1.23 (s, 3H)。 且 6-[1-羥基-2-[(1-甲基環丁基)胺基]乙基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (80 mg，20% 產率)。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.09 - 6.86 (m, 1H), 5.10 ( d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.06 (dd, J= 2.8, 12.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.36 - 2.11 (m, 2H), 1.97 - 1.71 (m, 4H), 1.41 (s, 3H)。 化合物 148 、 149
在手套箱中，將 3-(1-(3-溴苯基)環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (97.9 mg，0.34 mmol)、6-(2-羥基-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (80 mg，0.24 mmol)、碘化銅(I) (50 mg，0.26 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (30 mg，0.21 mmol) 及碳酸鉀 (126 mg，0.91 mmol) 於三級戊醇 (2 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (0.05% FA 在水中/ACN 15% 至 45%)，得到 6-(2-羥基-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (100 mg，61% 產率)。
上述混合物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Phenomenex-Cellulose-2 (250mm × 30mm ×10um)；偵測波長 = 220 nm；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇 (0.05% DEA)；等度：45% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： ( R)-6-(2-羥基-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 4.350 min) (35 mg，18% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.36 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.07 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 3H), 1.14 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 540.3。 ( S)-6-(2-羥基-1-((1-甲基環丁基)胺基)乙基)-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 6.241 min) (35 mg，18% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.36 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.07 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 3H), 1.14 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 540.2。 實例 73 ：化合物 150 及 151
化合物 150 (( R)-2-(3-(氟(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及化合物 151 (( S)-2-(3-(氟(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 71 (圖 71) 合成。 中間體 2 ： (3-((3- 溴苯基 ) 氟 ( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 25℃ 向 (3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲醇 (110 mg，0.34 mmol) 於二氯甲烷 (4 mL) 中之溶液中添加二乙基胺基三氟化硫 (188 uL，1.02 mmol) 及一滴氟化氫-吡啶，將混合物在 25℃ 攪拌 2 小時。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液 (5 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (3 × 5 mL) 萃取，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷溶液中)，得到 3-((3-溴苯基)氟(氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (80 mg，72 % 產率)，為無色油狀物。 化合物 150 及 151
在手套箱中，將 3-((3-溴苯基)氟(氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (80 mg，0.25 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (80.5 mg，0.27 mmol)、碘化銅(I) (19 mg，0.10 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (14 mg，0.1 mmol) 及碳酸鉀 (102 mg，0.74 mmol) 於三級戊醇 (2 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時並濃縮至乾。殘餘物用二氯甲烷 (10 mL) 溶解，用 1% 氨水 (3 × 5 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 2-(3-(氟(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (130 mg，98% 產率)。
上述混合物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = REGIS(S,S)WHELK-O1；管柱尺寸 = 250 mm × 25 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nm；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇 (0.05% DEA)；等度：55% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： ( R)-2-(3-(氟(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 2.730 min) (37.4 mg，29% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.48 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 4.79 - 4.76 (m, 2H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 544.4。 ( S)-2-(3-(氟(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 3.413 min) (37.8 mg，29% 產率)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.48 (s, 1H), 8.09-8.07 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.80 - 4.76 (m, 2H), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 544.3。 實例 74 ：化合物 152 及 153
化合物 152(( R)-2-(3-氟-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及化合物 153(( S)-2-(3-氟-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 72 (圖 72) 合成。 中間體 2 ： ((3- 溴 -5- 氟苯基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲醇
在 -50℃ 向 4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (0.41 g，4.93 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (30 mL) 中之溶液中添加正丁基鋰 (2.5 M，在己烷中，2.27 mL，5.66 mmol)。將所得混合物在 -50℃ 攪拌 1 小時，然後向該混合物中逐滴添加 3-溴-5-氟苯甲醛 (1.0 g，4.93 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (10 mL) 中之溶液。將反應混合物緩慢升溫至 0℃ 並再攪拌 1 小時。反應用水 (5 mL) 淬滅，並用二氯甲烷 (3 × 25 mL) 萃取。合併之有機物用食鹽水 (30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 5%)，得到 (3-溴-5-氟苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (340 mg，24% 產率)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.41 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.66 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 285.7 及 287.7。 中間體 3 ： (3-((3- 溴 -5- 氟苯基 ) 氯甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 (3-溴-5-氟苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (340.0 mg，1.19 mmol) 於二氯甲烷 (4 mL) 中之溶液中添加亞硫醯氯 (0.17 mL，2.38 mmol) 及一滴 N, N-二甲基甲醯胺。將混合物在 25℃ 攪拌 16 小時，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH 8，用二氯甲烷 (3 × 15 mL) 萃取，合併有機層並經硫酸鈉乾燥。過濾並濃縮，得到粗產物 3-((3-溴-5-氟苯基)氯甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (200 mg，55% 產率)，為黃色固體，其不經進一步純化即直接使用。LCMS [M+H] += 303.8 及 305.8 中間體 4 ： (3-(3- 溴 -5- 氟苄基 )-4- 苯基 -4 H-1,2,4- 三唑
向 3-((3-溴-5-氟苯基)氯甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (200 mg，0.66 mmol) 於甲醇 (5 mL) 中之溶液中添加氯化銨 (123 mg，2.3 mmol) 及鋅粉 (160 mg，2.45 mmol)，然後將混合物在 25℃ 攪拌 16 小時。過濾反應混合物並用氫氧化胺將濾液調節至 pH 8，用二氯甲烷 (3 x 10 mL) 萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到 3-[(3-溴-5-氟-苯基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑 (80 mg，45% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 269.2 及 271.2。 中間體 5 ： (3-((3- 溴 -5- 氟苯基 )( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 3-[(3-溴-5-氟-苯基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑 (80 mg，0.30 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (1.5 mL) 中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺化鈉 (0.44 mL，0.44 mmol，1.0 M，在四氫呋喃中)，將混合物在 0℃ 攪拌 30 分鐘，然後添加 3-碘氧雜環丁烷 (0.05 mL，0.53 mmol)，並將混合物在 25℃ 再攪拌 2 小時。混合物用水 (2 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (3 × 10 mL) 萃取，合併之有機相用食鹽水 (10 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷溶液中)，得到 3-((3-溴-5-氟苯基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (30 mg，31% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 325.7 及 327.7。 化合物 152 及 153
在手套箱中，將 3-((3-溴-5-氟苯基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (30 mg，0.09 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (30.2 mg，0.10 mmol)、碘化銅(I) (7 mg，0.04 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (4 mg，0.03 mmol) 及碳酸鉀 (38 mg，0.28 mmol) 於三級戊醇 (1 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 2-(3-氟-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (40 mg，80% 產率)。LCMS [M+H] += 544.2。
上述混合物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nm；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇 (0.05% DEA)；等度：40% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： ( R)-2-(3-氟-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 4.612 min) (3.6 mg，9% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.41 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.85 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.14 ( s, 2H), 4.94 - 4.90 ( m, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.70 - 4.65 (m, 2H), 4.41 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 544.2。 ( S)-2-(3-氟-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 5.120 min) (3.8 mg，10% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.41 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.15 ( s, 2H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.70 - 4.65 (m, 2H), 4.41 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.37 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 544.2。 實例 75 ：化合物 154 及 155
化合物 154(( S)-2-(3-(羥基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 155(( R)-2-(3-(羥基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 73 (圖 73) 合成。 中間體 2 ： ((3- 溴苯基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲酮
向 (3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (10.0 g，37.3 mmol) 於乙酸乙酯 (200 mL) 中之溶液中添加 2-碘氧基苯甲酸 (29.91 g，106.81 mmol)。將混合物回流 16 小時，然後過濾。將濾液濃縮至乾，並且殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 (3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮 (8.7 g，88% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 265.9 及 267.9。 中間體 3 ： ((3- 溴苯基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )( 苯基 ) 甲醇
在 0℃ 向 (3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮 (0.6 g，2.25 mmol) 於 THF (10 mL) 中之溶液中逐滴添加苯基溴化鎂 (2.37 mL，2.37 mmol，3M，在乙醚中)。將反應緩慢升溫至 25℃ 並攪拌 2 小時。反應用氯化銨溶液 (3 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (3 x 50 mL) 萃取。合併之有機相用食鹽水 (50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 4%)，得到 (3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲醇 (600 mg，77% 產率)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6 ) δ 8.49 (s, 1H), 7.52 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 4H), 3.35 (s, 3H)。 化合物 154 及 155
在手套箱中，將 (3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲醇 (50 mg，0.15 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (47.7 mg，0.16 mmol)、碘化銅(I) (9 mg，0.06 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (8.3 mg，0.06 mmol) 及碳酸鉀 (60 mg，0.44 mmol) 於三級戊醇 (2 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 6 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 2-(3-(羥基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基-環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (30 mg，37% 產率)。LCMS [M+H] += 562.3。
上述混合物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daricel Chiralpark AD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nm；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：IPA；等度：45% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： ( S)-2-(3-(羥基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 3.626 min) (13.3 mg，14% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.46 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 5H), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 4H), 1.51 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 562.3。 ( R)-2-(3-(羥基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 5.196 min) (14.7 mg，16% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.45 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 5H), 7.14 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 4H), 1.41 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 562.3。 實例 76 ：化合物 156 及 157
化合物 156(( S)-2-(3-(氟(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 157(( R)-2-(3-(氟(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 74 (圖 74) 合成。 中間體 2 ： (3-((3- 溴苯基 ) 氟 ( 苯基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 (3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲醇 (350 mg，1.02 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之溶液中添加二乙基胺基三氟化硫 (0.27 mL，2.03 mmol)。將混合物在 0℃ 攪拌 2 小時，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液 (20 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (3 x 50 mL) 萃取，用食鹽水 (50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-((3-溴苯基)氟(苯基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (300 mg，85% 產率)，為淡黃色油狀物。LCMS [M+H] += 345.9 及 347.9。 化合物 156 及 157
在手套箱中，將 3-((3-溴苯基)氟(苯基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (200 mg，0.58 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (189 mg，0.64 mmol)、碘化銅(I) (43 mg，0.23 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (32.9 mg，0.23 mmol) 及碳酸鉀 (240 mg，1.73 mmol) 於三級戊醇 (4 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 6 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 2-(3-(氟(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (90 mg，28%)，為淡黃色油狀物。
上述產物藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak AD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nm；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇 (0.05% DEA)；等度：50% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： ( S)-2-(3-(氟(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 2.450 min) (17.5 mg，19% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.58 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 3H), 7.29 (dd, J= 2.4, 7.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 4H), 1.63 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 564.1。 ( R)-2-(3-(氟(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 4.478 min) (24.1 mg，26% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.57 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.86 ( d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 3H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.10 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 564.1。 實例 77 ：化合物 158 及 159
化合物 158(( R)-4-氯-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮) 且化合物 159(( S)-4-氯-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 75 (圖 75) 合成。 中間體 2 ： (3-((3- 溴苯基 )( 苯基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 (3-溴苯基)-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-苯基-甲醇 (300.0 mg，0.87 mmol)、三乙基矽烷 (0.7 mL，4.36 mmol) 及三氟乙酸 (5.37 mL，69.72 mmol) 於二氯甲烷 (1.5 mL) 中之混合物中添加三氟甲磺酸 (0.3 mL，0.35 mmol)。然後將混合物在 40℃ 攪拌 16 小時，然後藉由飽和碳酸氫鈉水溶液將 pH 調節至 8，用二氯甲烷 (3 x 30 mL) 萃取，合併之有機相用食鹽水 (2 x 20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-((3-溴苯基)(苯基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (210 mg，73% 產率)，為淡黃色油狀物。LCMS [M+H] += 328.0 及 330.0。 化合物 158 及 159
在手套箱中，將 3-((3-溴苯基)(苯基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (100 mg，0.30 mmol)、4-氯-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮 (89 mg，0.34 mmol)、碘化銅(I) (22 mg，0.12 mmol)、反- N, N ’-二甲基-環己烷-1,2-二胺 (17 mg，0.12 mmol) 及碳酸鉀 (126 mg，0.91 mmol) 於三級戊醇 (2 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 6 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 4-氯-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮 (100 mg，64%)，為淡黃色油狀物。
上述產物藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak AD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nm；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇 (0.05% DEA)；等度：50% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： ( R)-4-氯-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 1.795 min) (27.5 mg，31% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.46 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.31 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.11 - 2.08 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 4H), 1.37 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 512.1。 ( S)-4-氯-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(苯基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 2.722 min) (29.2 mg，33% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.46 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.31 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 4H), 1.37 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 512.3。 實例 78 ：化合物 160 、 161 、 162 、 163
化合物 160(2-(3-((1 S,3 r)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(( S)-甲基亞磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮)、 化合物 161(2-(3-((1 S,3 s)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(( R)-甲基亞磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮)、 化合物 162(2-(3-((1 R,3 s)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(( S)-甲基亞磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 163(2-(3-((1 R,3 r)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(( R)-甲基亞磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 76 (圖 76) 合成。 中間體 2 ： (3-(3- 溴苯基 )-3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基甲磺酸酯
在 0℃ 向 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷-1-醇 (1.5 g，4.87 mmol) 於二氯甲烷 (25 mL) 中之溶液中添加三乙胺 (2.05 mL，14.6 mmol) 及甲磺醯氯 (1.59 mL，20.6 mmol)，然後將混合物在 25℃ 攪拌 3 小時，用水 (25 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (3 x 25 mL) 萃取。合併之有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液 (20 mL)、食鹽水 (2 x 25 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基甲磺酸酯 (1.8 g，96% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 386.0。 中間體 3 ： (3-(1-(3- 溴苯基 )-3-( 甲基亞磺醯基 ) 環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基甲磺酸酯 (1.8 g，4.68 mmol) 於 N, N-二甲基甲醯胺 (60 mL) 中之溶液中添加甲硫醇鈉 (0.98 g，14.03 mmol)，將混合物在 25℃ 攪拌 1小時，然後用水 (20 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (2 × 60 mL) 萃取，合併之有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液 (60 mL)、食鹽水 (60 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-(1-(3-溴苯基)-3-(甲基亞磺醯基)環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (1 g，60% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 354.0 及 356.0。 化合物 160 、 161 、 162 、 163
在手套箱中，將 3-(1-(3-溴苯基)-3-(甲基亞磺醯基)環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (300 mg，0.93 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (89 mg，0.34 mmol)、碘化銅(I) (71 mg，0.37 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (53 mg，0.37 mmol) 及碳酸鉀 (386 mg，2.79 mmol) 於三級戊醇 (9 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時。將混合物過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(甲基亞磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (470 mg，88% 產率)。
上述產物藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralcel OD-H；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nm；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO2 B：乙醇；等度：40% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到產物 A、產物 B 及產物 C：
產物 A 暫定為 2-(3-((1 S,3 r)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(( S)-甲基亞磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 2.101 min) (41.9 mg，10% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.60 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 572.3。
產物 B 暫定為 2-(3-((1 S,3 s)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(( R)-甲基亞磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 2.772 min) (56.1 mg，14% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.48 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.15 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 572.3
然後，混合物產物 C 上述產物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralcel OD-H；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nm；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO2 B：乙醇；等度：25% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： 2-(3-((1 R,3 s)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)3-(( S)-甲基亞磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 3，滯留時間 = 4.054 min) (53.3 mg，12% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.35 (s, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 572.3。 2-(3-((1 R,3 r)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)4-(( R)-甲基亞磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 3，滯留時間 = 4.529 min) (24.6 mg，6% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.35 (s, 1H), 8.10 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 572.3。 實例 79 ：化合物 164 及 165
化合物 164 及 165 可根據方案 77 (圖 77) 合成。 中間體 2 ： (3-((3- 溴苯基 )( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 3-(3-溴苄基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (10.0 g，39.7 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (200 mL) 中之溶液中添加雙(三甲基矽基)胺化鈉 (59.5 mL，59.5 mmol，1.0 M，在四氫呋喃中)。將混合物在 0℃ 攪拌 30 分鐘並添加 3-碘氧雜環丁烷 (6.14 mL，71.4 mmol)。將所得混合物在 25℃ 再攪拌 2 小時並藉由水 (100 mL) 淬滅，然後用二氯甲烷 (3 x 200 mL) 萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-((3-溴苯基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (10 g，82% 產率)。LCMS [M+H] += 307.9 及 309.9。 化合物 164 及 165
將 3-((3-溴苯基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑 (3 g，9.73 mmol)、6-(((1-甲基環丁烷)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (2.90 g，9.73 mmol)、碘化銅(I) (0.74 g，3.89 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (0.69 g，4.87 mmol) 及碳酸鉀 (4.04 g，29.2 mmol) 於三級戊醇 (100 mL) 中之混合物於 100℃ 在 N 2下攪拌 3 小時。將混合物濃縮，然後添加水 (120 mL)。用乙酸乙酯 (3 x 120 mL) 萃取，合併之有機相用食鹽水 (3 x 120 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN 25% 至 55%)，得到 2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (4 g，39% 產率)。
上述混合物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak AD；管柱尺寸 = 250 mm × 50 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 70 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇 (0.05% DEA)；等度：45% B) 與 0.1% 氫氧化銨)，得到： ( R)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 1.408 min) (1.7 g，43% 產率)。 1H NMR (400MHz，DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.79 - 4.72 (m, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 2H), 4.29 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.87 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.81 - 1.52 (m, 4H), 1.23 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 526.4。 ( S)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮。(峰 2，滯留時間 = 1.577 min) (1.7 g，43% 產率)。 1H NMR (400MHz，DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (dd, J= 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.80 - 4.71 (m, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 2H), 4.29 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.51 (m, 4H), 1.23 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 526.4。 實例 80 ：化合物 166 及 167
化合物 166及 167可根據方案 78 (圖 78) 合成。 中間體 2 ： ((2-(3- 溴苯基 )-2-(4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丙基 ) 甲醇
在 0℃ 向 3-(3-溴苄基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑 (250 mg，0.99 mmol，1 當量) 及表氯醇 (100 mg，1.09 mmol，1.1 當量) 於四氫呋喃 (5.0 mL，0.2 M) 中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰 (3.0 mL 1M 溶液，3.0 mmol，3 當量)。將溶液在 0℃ 攪拌 1.5 小時，此時用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用水稀釋。溶液用二氯甲烷萃取三次，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由快速柱層析術純化 (二氯甲烷/甲醇梯度)，得到標題化合物 (78 mg，25%)。 中間體 3 ： (3-(1-(3- 溴苯基 )-2-( 甲氧基甲基 ) 環丙基 )-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑
向氫化鈉 (7.8 mg 60% 在礦物油中，0.19 mmol，1.2 當量) 於 DMF (1.6 mL) 中之室溫懸浮液中添加 (2-(3-溴苯基)-2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基)甲醇 (50 mg，0.16 mmol，1 當量) 於最少量之 DMF 中之溶液。接下來，添加甲基碘 (25 mg，0.18 mmol，1.1 當量)，並將反應在室溫攪拌 2 小時。2 小時後，將反應添加至飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取三次，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由快速柱層析術純化 (二氯甲烷/甲醇梯度)，得到標題化合物 (29 mg，55%)。 化合物 166 及 167
向含有 3-(1-(3-溴苯基)-2-(甲氧基甲基)環丙基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑 (46 mg，0.14 mmol，1 當量)、N-(1-甲基環丁基)-N-[[3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基]甲基]胺甲酸三級丁酯 (68 mg，0.17 mmol，1.2 當量)、tBuBrettPhos G3 (13 mg，0.014 mmol，0.1 當量) 及碳酸銫 (92 mg，0.28 mmol，2 當量) 之小瓶中添加 DMF (0.70 mL)。將該溶液在 100℃ 加熱 22 小時，此時用水稀釋，用二氯甲烷萃取三次，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由快速柱層析術純化 (二氯甲烷/甲醇梯度)，得到所期望產物 (37 mg，41%)。
向 ((2-(3-(2-(甲氧基甲基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (37 mg，0.058 mmol，1 當量) 於二氯甲烷 (0.58 mL) 中之 0℃ 溶液中添加三氟乙酸 (0.58 mL)。將反應在 0℃ 攪拌 2.5 小時，此時揮發物經蒸發。粗製混合物藉由製備型 HPLC 及手性 SFC 純化，得到 5.8 mg 異構物 1 及 5.3 mg 異構物 2。 2-(3-((2R)-2-(甲氧基甲基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，5.8 mg)。 1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.45 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.38 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.90 (dt, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.82 (dd, J= 10.5, 8.3 Hz, 1H), 2.36 (tt, J= 8.4, 6.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.60 (m, 5H), 1.34 (dd, J= 9.0, 4.8 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 540.2。 2-(3-((2S)-2-(甲氧基甲基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，5.3 mg)。 1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.45 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.38 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.34 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.82 (dd, J= 10.5, 8.3 Hz, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.79 (dd, J= 6.5, 4.8 Hz, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 4H), 1.34 (dd, J= 9.0, 4.8 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 540.2。 實例 81 ：化合物 168 及 169
化合物 168及 169可根據方案 79 (圖 79) 合成。 中間體 2 ： (3-((3- 溴苯基 )( 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑
向 3-(3-溴苄基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑 (30 mg，0.12 mmol，1 當量) 及 3-碘四氫呋喃 (26 mg，0.13 mmol，1.1 當量) 於四氫呋喃 (0.60 mL) 中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰 (0.12 mL 1 M 溶液，0.12 mmol，1 當量)。將溶液在 0℃ 攪拌 1 小時並在室溫再攪拌 1 小時。將反應倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取三次，經硫酸鈉乾燥並濃縮。粗製材料未經額外純化即使用。 化合物 168 及 169
向含有 (1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (57 mg，0.14 mmol，1 當量)、3-((3-溴苯基)(四氫呋喃-3-基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑 (38 mg，0.12 mmol，1 當量)、碳酸銫 (78 mg，0.24 mmol，2 當量) 及 tBuBrettPhos Pd G3 (5.3 mg，0.0059 mmol，0.05 當量) 之小瓶中添加 N,N-二甲基甲醯胺 (0.59 mL)。將溶液在 100℃ 加熱 21 小時，此時將其冷卻至室溫，用水稀釋並用二氯甲烷萃取三次。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥並濃縮。粗製材料未經進一步純化即使用。
向 ((2-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)(四氫呋喃-3-基)甲基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (76 mg，0.12 mmol，1 當量) 於二氯甲烷 (0.59 mL) 中之 0℃ 溶液中添加三氟乙酸 (0.59 mL)。將溶液在 0℃ 攪拌 90 分鐘，此時用飽和碳酸氫鈉水溶液小心地淬滅，用二氯甲烷萃取三次，經硫酸鈉乾燥並濃縮。粗製材料藉由反相 HPLC 及 SFC 純化。 2-(3-((R)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)((S)-四氫呋喃-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，2.1 mg)。LCMS [M+H] += 540.2。 2-(3-((S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)((R)-四氫呋喃-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，3.5 mg)。 1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.32 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (dt, J= 3.7, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (dt, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (td, J= 7.9, 5.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.17 (dd, J= 21.4, 10.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 3H), 3.74 - 3.58 (m, 1H), 3.56 - 3.35 (m, 4H), 2.00 (q, J= 8.3, 6.5 Hz, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 4H), 1.64 - 1.48 (m, 1H), 1.46 - 1.29 (m, 1H), 1.24 (d, J= 3.4 Hz, 5H), 0.92 - 0.80 (m, 1H)。LCMS [M+H] += 540.2。 實例 82 ：化合物 323 及 324
2-(3-((1 r,3 r)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(甲硫基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮及 2-(3-((1 s,3 s)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(甲硫基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 80 (圖 80) 合成 中間體 2 ： 3-(1-(3- 溴苯基 )-3-( 甲硫基 ) 環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基甲磺酸酯 (1.2 g，3.11 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (30 mL) 中之溶液中添加甲硫醇鈉 (0.65 g，9.32 mmol)，將混合物在 25℃ 攪拌 1 小時，然後用水 (20 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (3 × 20 mL) 萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液 (20 ml) 及食鹽水 (20 ml) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 5%)，得到 3-(1-(3-溴苯基)-3-(甲硫基)環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (1 g，95% 產率)。LCMS [M+H] += 338.0 及 340.0。 化合物 323 及 324
在手套箱中，將 3-(1-(3-溴苯基)-3-(甲硫基)環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (500 mg，1.48 mmol)、6-[[(1-甲基環丁基)胺基]甲基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (485 mg，1.63 mmol)、碘化銅(I) (113 mg，0.59 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (84 mg，0.59 mmol) 及碳酸鉀 (613 mg，4.43 mmol) 於三級戊醇 (14 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到粗產物，其藉由 RP-HPLC 進一步純化 (水/NH 3H 2O + NH 4HCO 3)- ACN 55% 至 85%)，得到暫定： 2-(3-((1 r,3 r)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(甲硫基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (61 mg，7% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 3.03 - 2.99 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 5H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.78 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 556.3。 且 2-(3-((1 s,3 s)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(甲硫基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (34.5 mg，4% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.42 - 3.41 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.79 - 2.75 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 5H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.78 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 556.3。 實例 83 ：化合物 325 、 326
2-(3-((1 r,3 r)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(甲基磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮及 2-(3-((1 s,3 s)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(甲基磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 81 (圖 81) 合成 中間體 2 ： 3-(1-(3- 溴苯基 )-3-( 甲基磺醯基 ) 環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
向 3-(1-(3-溴苯基)-3-(甲基亞磺醯基)環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (200 mg，0.57 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中添加 3-氯過氧苯甲酸 (85%，172 mg，0.85 mmol)。將溶液在 25℃ 攪拌 1.5 小時，然後用飽和亞硫酸鈉溶液 (2 mL) 淬滅，然後過濾混合物並將濾液濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 3-(1-(3-溴苯基)-3-(甲基磺醯基)環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (200 mg，96% 產率)，為淡黃色固體。LCMS [M+H] += 370.1。 化合物 325 、 326
在手套箱中，將 3-(1-(3-溴苯基)-3-(甲基磺醯基)環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (250 mg，0.67 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (201 mg，0.67 mmol)、碘化銅(I) (51 mg，0.27 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (38 mg，0.27 mmol) 及碳酸鉀 (280 mg，2 mmol) 於三級戊醇 (6.5 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到粗產物，其藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralcel OD-H；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 40 mL/min；流動相：A：CO2 B：乙醇；等度：40% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： 2-(3-((1 r,3 r)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(甲基磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 0.527 min) (57 mg，14% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 2.92 (m, 3H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 588.3。 2-(3-((1 s,3 s)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(甲基磺醯基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 1.118 min) (73.5 mg，18% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.45 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.55 - 3.34 (m, 5H), 3.22 - 3.18 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 588.3。 實例 84 ：化合物 327
2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺) 可根據方案 82 (圖 82) 合成。 中間體 2 ： 3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯胺
將 3-[1-(3-溴苯基)環丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑 (1.8 g，6.21mmol)、氨水合物 (14.5 mL，401.64 mmol) 基氧化銅(I) (0.3 mL，12.41 mmol) 於乙腈 (15 mL) 中之混合物在密封管中於 100℃ 攪拌 16 小時。將反應過濾並濃縮，得到粗產物 3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯胺 (1 g, 70% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 229.1。 中間體 3 ： 2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 甲醛
在 0℃ 向 3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛 (0.5 g，2.19 mmol) 及 3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)環丁基]苯胺 (0.5 g，2.19 mmol) 於乙腈 (12 mL) 及水 (4 mL) 中之混合物中添加硝酸銀(I) (0.5 g，3.08 mmol) 於水 (1 mL) 中之溶液，將混合物在 25℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物在真空下濃縮。殘餘物藉由快速層析術在矽膠上純化，用 (10% 甲醇在二氯甲烷中) 洗脫，得到 2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛 (430 mg，44% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 441.1。 中間體 4 ： 2-(3-(1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 甲酸
向 2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛 (150 mg，0.34 mmol)、過氧化氫 (30%，0.42 mL，0.37 mmol) 水溶液、磷酸二氫鈉 (45 mg，0.37 mmol)、乙腈 (2 mL) 及水 (1 mL) 中之混合物中添加亞氯酸鈉 (34 mg，0.37 mmol) 於水 (1 mL) 中之溶液。將混合物在 25℃ 攪拌 3 小時。然後用亞硫酸氫鈉溶液淬滅。在用二氯甲烷 (3 x 25 mL) 萃取處理後，有機層用食鹽水 (20 mL) 洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到無色固體的所期望產物 2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲酸 (150 mg，96% 產率)。LCMS [M+H] += 457.1。 化合物 327
在 25℃ 向 2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲酸 (150 mg，0.33 mmol)、2-(3 H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲六氟磷酸鹽(V) (187 mg，0.49 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 中之溶液中添加 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺 (0.2 mL，0.99 mmol) 及氫氧化銨 (26.3 mg，0.49 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 12 小時，然後在減壓下濃縮以去除大部分溶劑，添加乙酸乙酯 (60 mL)，並將混合物用食鹽水 (20 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液濃縮，並且殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 50%) 並且藉由 RP-HPLC 純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)- ACN 30% 至 60%)，得到 2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醯胺 (66 mg，44% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 2.0, .8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 2H)。LCMS [M+H] += 456.2。 實例 85 ：化合物 328
2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1,1-二氧硫雜環丁烷-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 83 (圖 83) 合成。 中間體 2 ： 2-(3- 溴苯基 )-3- 羥基 -2-( 羥基甲基 ) 丙酸甲酯
在氮環境下向多聚甲醛 (5.24 g，174.62 mmol) 及 2-(3-溴苯基)乙酸甲酯 (10.0 g，43.65 mmol) 於二甲基亞碸 (100 mL) 中之混合物中添加三級丁醇鉀 (1 M，在四氫呋喃中，8.73 mL，8.73 mmol)。將反應混合物在 25℃ 攪拌 16 小時，然後藉由水 (200 mL) 淬滅，用乙酸乙酯 (2 × 200 mL) 萃取，合併有機相並用食鹽水 (2 × 100 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 30% 至 40%)，得到 2-(3-溴苯基)-3-羥基-2-(羥基甲基)丙酸甲酯 (12 g，95% 產率)，為無色油狀物。 1H NMR (400MHz，DMSO- d 6) δ 7.45 (dd, J= 0.8, 7.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 4.87 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.97 - 3.94 (m, 2H), 3.92 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H)。 中間體 3 ： 2-(3- 溴苯基 )-3-( 甲苯磺醯氧基 )-2-(( 甲苯磺醯氧基 ) 甲基 ) 丙酸甲酯
在 0℃ 向 2-(3-溴苯基)-3-羥基-2-(羥基甲基)丙酸甲酯(4.5 g，15.56 mmol) 於二氯甲烷 (50 mL) 中之混合物中添加三乙胺 (8.68 mL，62.26 mmol) 及 4-二甲基胺基吡啶 (950 mg，7.78mmol)。分批添加對甲苯磺醯氯 (7.42 g，38.91 mmol)，並將混合物在 25℃ 攪拌 16 小時。將混合物濃縮，並且殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：100% 二氯甲烷，220 nm 監測)，得到 2-(3-溴苯基)-3-(甲苯磺醯氧基)-2-((甲苯磺醯氧基)甲基)丙酸甲酯 (4.7 g，50% 產率)，為無色油狀物。 1H NMR (400MHz，CDCl 3) δ 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 7.41 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 4H), 7.14 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 4.41 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 6H)。 中間體 4 ： 3-(3- 溴苯基 ) 硫雜環丁烷 -3- 甲酸甲酯
將硫化鈉 (2.3 g，17.57 mmol) 及 2-(3-溴苯基)-3-(甲苯磺醯氧基)-2-((甲苯磺醯氧基)甲基)丙酸甲酯 (7.0 g，11.72 mmol) 於 N, N-二甲基甲醯胺 (100 mL) 中之混合物在 N 2下於 60℃ 攪拌 16 小時。混合物用乙酸乙酯 (100 mL) 稀釋並用水 (50 mL × 3) 洗滌。有機物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 10%)，得到 3-(3-溴苯基)硫雜環丁烷-3-甲酸甲酯 (1.4 g，42% 產率)，為無色油狀物。 1H NMR (400MHz，CDCl 3) δ 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.74 (m,2H)。 中間體 5 ： 3-(3- 溴苯基 ) 硫雜環丁烷 -3- 卡肼
向 3-(3-溴苯基)硫雜環丁烷-3-甲酸甲酯 (1.2 g，4.18 mmol) 於甲醇 (20 mL) 中之混合物中添加水合肼 (85%，6 mL，122.37 mmol)，將混合物在 80℃ 攪拌 16 小時，然後濃縮，得到 3-(3-溴苯基)硫雜環丁烷-3-卡肼 (1.1 g，92% 產率)，為白色固體，其直接用於下一步。LCMS [M+H] += 287.0 及 289.0。 中間體 6 ： 2-(3-(3- 溴苯基 ) 硫雜環丁烷 -3- 羰基 )- N- 甲基肼 -1- 硫代甲醯胺
在 25℃ 向 3-(3-溴苯基)硫雜環丁烷-3-卡肼 (1.2 g，4.18 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之混合物中添加異硫氰酸甲酯 (611 mg，8.36 mmol)。將所得混合物攪拌 4 小時，然後濃縮，得到 2-(3-(3-溴苯基)硫雜環丁烷-3-羰基)- N-甲基肼-1-硫代甲醯胺 (1 g，66%產率)，為白色固體，其直接用於下一步。LCMS [M+H] += 360.0 及 362.0。 中間體 7 ： 5-(3-(3- 溴苯基 ) 硫雜環丁烷 -3- 基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇
將 2-(3-(3-溴苯基)硫雜環丁烷-3-羰基)- N-甲基肼-1-硫代甲醯胺 (1.0 g，2.82 mmol) 於 1M 氫氧化鈉溶液 (15 mL，15 mmol) 中之混合物在 25℃ 攪拌 16 小時。混合物用水 (5 mL) 稀釋，然後用 1M 鹽酸溶液將 pH 調節至 5。過濾沉澱，得到 5-(3-(3-溴苯基)硫雜環丁烷-3-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-硫醇 (800 mg , 84% 產率)，為黃色固體，其不經進一步純化即直接用於下一步。LCMS [M+H] += 341.0 及 343.0。 中間體 8 ： 3-(3-(3- 溴苯基 ) 硫雜環丁烷 -3- 基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
向 5-(3-(3-溴苯基)硫雜環丁烷-3-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-硫醇 (1.1 g，3.21 mmol) 於水 (10 mL) 及乙腈 (10 mL) 中之溶液中添加亞硝酸鈉 (2.22 g，32.14 mmol)，然後於 0℃ 在攪拌下逐滴添加 1M 硝酸水溶液 (34.51 mL，34.51 mmol)，並在 20℃ 再攪拌 1 小時。混合物用飽和碳酸氫鈉溶液 (5 mL) 淬滅，然後用二氯甲烷 (3 × 20 mL) 萃取。合併之有機相用食鹽水 (10 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-(3-(3-溴苯基)氧雜環丁烷-3-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (360 mg，36% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 310.0 及 312.0。 中間體 9 ： 3-(3- 溴苯基 )-3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫雜環丁烷 1,1- 二氧化物
向 3-(3-(3-溴苯基)硫雜環丁烷-3-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (100.0 mg，0.32 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中添加 3-氯過氧苯甲酸 (85%，112 mg，0.64 mmol)。將混合物在 20℃ 攪拌 4 小時，然後用飽和碳酸氫鈉溶液 (5 mL) 淬滅，混合物用二氯甲烷 (3 x 10 mL) 萃取，並且有機層用食鹽水 (10 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)硫雜環丁烷 1,1-二氧化物 (70 mg，64% 產率)，為白色固體。 1H NMR (400MHz，DMSO- d 6 ) δ 8.51 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 5.35 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 5.08 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H)。 化合物 328
將 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)硫雜環丁烷 1,1-二氧化物 (50.0 mg，0.15 mmol)、6-[[(1-甲基環丁基)胺基]甲基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (50.6 mg，0.17 mmol)、碘化銅(I) (11.7 mg，0.06 mmol)、碳酸鉀 (63.9 mg，0.46 mmol) 及 (1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (8.7 mg，0.06 mmol) 於三級戊醇 (3 mL) 中之混合物於 100℃ 在 N 2下攪拌 16 小時。冷卻後，反應用水 (25 mL) 稀釋並且用二氯甲烷 (3 × 25 mL) 萃取。合併之有機相用食鹽水 (2 × 25 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)/ ACN 50% 至 80%) 純化，得到 2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1,1-二氧硫雜環丁烷-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (27 mg，55% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J= 14.8 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.01 (d, J= 14.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.96 - 1.75 (m, 4H), 1.40 (s, 3H)。LCMS [M+H] = 560.2。 實例 86 ：化合物 329
化合物 329(2-(3-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫雜環丁烷-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮甲酸鹽) 可根據方案 84 (圖 84) 合成。
將 3-(3-(3-溴苯基)硫雜環丁烷-3-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (50.0 mg，0.15 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (50.6 mg，0.17 mmol)、碘化銅(I) (11.7 mg，0.06 mmol)、碳酸鉀 (63.9 mg，0.46 mmol) 及 (1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (8.78 mg，0.06 mmol) 於三級戊醇 (3 mL) 中之混合物於 100℃ 在 N 2下攪拌 16 小時。冷卻後，將反應用水 (25 mL) 稀釋並用二氯甲烷 (3 x 25 mL) 萃取。合併之有機相用食鹽水 (2 x 25 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (水(FA)- ACN 15% 至 45%)，得到 2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)硫雜環丁烷-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮甲酸鹽 (30 mg，70% 產率)。 1H NMR (400MHz，DMSO- d 6 ) δ 8.45 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.80 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.19 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.80 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 4H), 1.25 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 528.2。 實例 87 ：化合物 330 、 331
化合物 330(2-(3-((1s,3s)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧硫雜環丁烷-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及化合物 331(2-(3-((1r,3r)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧硫雜環丁烷-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 85 (圖 85) 合成。 中間體 2 ： 3-(3- 溴苯基 )-3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 硫雜環丁烷 1- 氧化物
在 0℃ 向 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)硫雜環丁烷 1-氧化物 (500 mg，1.61 mmol) 於甲醇 (10 mL) 及水 (2 mL) 中之溶液中添加過碘酸鈉 (345 mg，1.61 mmol)。將混合物在 20℃ 攪拌 12 小時，然後用水 (30 mL) 稀釋，用二氯甲烷 (3 x 20 mL) 萃取。有機層用食鹽水 (20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)硫雜環丁烷 1-氧化物 (200 mg，38% 產率)。LCMS [M+H] += 325.9 及 327.9。 化合物 330 、 331
將 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)硫呾 1-氧化物 (100.0 mg，0.31 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (91.4 mg，0.31 mmol)、碘化銅(I) (23.3 mg，0.12 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (17.4 mg，0.12 mmol) 及碳酸鉀 (84.7 mg，0.61 mmol) 於三級戊醇 (3 mL) 中之混合物在 N 2下於 100℃ 攪拌 10 小時。冷卻後，反應用水 (25 mL) 稀釋並且用二氯甲烷 (3 × 25 mL) 萃取。合併之有機相用食鹽水 (2 × 25 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)/ ACN 43% 至 73%) 純化，得到 2-(3-(3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧硫雜環丁烷-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (75.0 mg，45% 產率)。
上述產物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak AD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：40% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： 2-(3-((1s,3s)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧硫雜環丁烷-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 2.425 min) (32.4 mg，43% 產率)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ8.45 (s, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.88 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.73 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 4H), 1.22 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 544.2。 2-(3-((1r,3r)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-氧硫雜環丁烷-3-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 2.481 min) (21.4 mg，28% 產率)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ8.39 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.59 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.06 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 4H), 1.22 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 544.2。 實例 88 ：化合物 332 、 333
( R)-2-(3-甲基-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮及 ( S)-2-(3-甲基-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 86 (圖 86) 合成。 中間體 3 ： (3- 溴 -5- 氯苯基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲醇
在 -50℃ 歷經 15 分鐘，向 4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (2.46 g，22.8 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (70 mL) 中之溶液中添加正丁基鋰 (2.5 M，在己烷中，11.85 mL，29.62 mmol)。將所得混合物在 -50℃ 攪拌 1 小時，然後逐滴添加 3-溴-5-氯苯甲醛 (5.0 g，22.78 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (15 mL) 中之溶液。將所得混合物升溫至 0℃ 並再攪拌 1 小時。反應用水 (10 mL) 淬滅，並用二氯甲烷 (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機物用食鹽水 (2 x 50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗製 (3-溴-5-氯苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (6.8 g，100% 產率)，為白色固體，其不經進一步純化即直接使用。LCMS [M+H] += 301.9 及 303.9。 中間體 4 ： 3-((3- 溴 -5- 氯苯基 ) 氯甲基 )-4- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 (3-溴-5-氯苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (6.8 g，22.77 mmol) 於二氯甲烷 (130 mL) 中之溶液中添加 N,N-二甲基甲醯胺 (1 mL) 及亞硫醯氯 (3.3 mL，45.55 mmol)。將反應混合物在 25℃ 攪拌 16 小時。然後將混合物用水 (50 mL) 淬滅並用二氯甲烷 (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層用飽和碳酸氫鈉 (50 mL)、食鹽水 (50 mL) 洗滌並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-((3-溴-5-氯苯基)氯甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (6.0 g，84% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 320.0 及 321.9 及 323.9。 中間體 5 ： 3-(3- 溴 -5- 氯苄基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
向 3-((3-溴-5-氯苯基)氯甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑 (6.0 g，18.7 mmol) 於甲醇 (50 mL) 中之溶液中添加鋅粉 (4.43 g，67.8 mmol) 及氯化銨 (3.50 g，65.4 mmol)。將混合物於 25℃ 攪拌 16 小時並過濾。濾液用氨水調節至 pH 8，用水 (50 mL) 稀釋並用二氯甲烷 (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-(3-溴-5-氯苄基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (2.5 g，47% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 286.0 及 288.0。 中間體 7 ： 3-((3- 溴 -5- 氯苯基 )( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 3-(3-溴-5-氯苄基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (2.4 g，8.38 mmol) 於四氫呋喃 (40 mL) 中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺化鈉 (1.0 M，在四氫呋喃中，10.9 mL，10.9 mmol)。將混合物在 0℃ 攪拌 1 小時，然後添加 3-碘氧雜環丁烷 (1.1 g，12.56 mmol)。將所得混合物在 25℃ 攪拌 2 小時並藉由水 (30 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (3 x 30 mL) 萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-((3-溴-5-氯苯基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (1.7 g，59% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 344.0。 中間體 9 ： 2-(3- 氯 -5-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-6-(((1- 甲基環丁基 ) 胺基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮
將 3-((3-溴-5-氯苯基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (650.0 mg，1.90 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (565.9 mg，1.90 mmol)、碘化銅(I) (144.5 mg，0.76 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (107.9 mg，0.76 mmol) 及碳酸鉀 (786.6 mg，5.69 mmol) 於三級戊醇 (10 mL) 中之混合物在 N 2下於 100℃ 攪拌 16 小時。冷卻後，反應用水 (25 mL) 稀釋並且用二氯甲烷 (3 × 25 mL) 萃取。合併之有機相用食鹽水 (2 × 25 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 5%)，得到 2-(3-氯-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (480 mg，45% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 560.2 及 562.2。 化合物 332 、 333
將 2-(3-氯-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (250.0 mg，0.45 mmol)、甲基硼酸 (133.6 mg，2.23 mmol)、甲磺酸鹽[(二(1-金剛烷基)-正丁基膦)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (32.5 mg，0.04 mmol，CAS 號：1651823-59-4) 及碳酸鉀 (185.1 mg，1.34 mmol) 於甲苯 (3 mL) 及水 (0.03 mL) 中之混合物於 100℃ 在 N 2下攪拌 16 小時。冷卻後，反應用水 (25 mL) 稀釋並且用二氯甲烷 (3 × 25 mL) 萃取。合併之有機相用食鹽水 (2 × 25 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (NH 3H 2O+NH 4HCO 3)/ ACN 38% 至 68%)，得到 2-(3-甲基-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (40 mg，17% 產率)。LCMS [M+H] += 540.0。上述外消旋物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralcel OD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 90 mL/min；運行時間 = 4.0 min；管柱溫度 = 25 °C；A：CO 2B：乙醇；等度：60% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： ( R)-2-(3-甲基-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 1.642 min) (8.5 mg，19% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.73 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 2H), 4.42 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 4H), 1.40 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 540.3。 ( S)-2-(3-甲基-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 3.687 min) (10.5 mg，25% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.73 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 2H), 4.42 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 4H), 1.40 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 540.3。 實例 89 ：化合物 334 、 335
2-(3-((1 r,3 r)-3-(二氟甲氧基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮及 2-(3-((1 s,3 s)-3-(二氟甲氧基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 87 (圖 87) 合成。 中間體 2 ： 3-(1-(3- 溴苯基 )-3-( 二氟甲氧基 ) 環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷-1-醇 (1.0 g，3.24 mmol) 於乙腈 (5 mL) 中之溶液中添加碘化銅(I) (1.24 g，6.49 mmol)，將混合物在 0℃ 攪拌 1 小時。然後在 0℃ 歷經 15 分鐘添加二氟(氟磺醯基)乙酸 (1.73 g，9.73 mmol)，並將所得混合物在 50℃ 攪拌 1 小時。反應用水 (15 mL) 稀釋並用乙酸乙酯 (3 x 15 mL) 萃取，合併有機層並用食鹽水 (2 x 15 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由反相層析術純化 (水 (NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN 42% 至 72%)，得到 3-(1-(3-溴苯基)-3-(二氟甲氧基)環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (50 mg，4.3% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 358.0 及 360.0。 化合物 334 、 335
在手套箱中，將 3-(1-(3-溴苯基)-3-(二氟甲氧基)環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (50 mg，0.14 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (45.8 mg，0.15 mmol)、碘化銅(I) (10.6 mg，0.06 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (7.9 mg，0.06 mmol) 及碳酸鉀 (57.9 mg，0.42 mmol) 於三級戊醇 (5 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時，然後濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到粗產物，其藉由 RP-HPLC 純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN 70% 至 100%)，得到 2-(3-((3-二氟甲氧基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (30 mg，37% 產率)。
上述混合物藉由手性 SFC 純化 (管柱 = REGIS(S,S)WHELK-O1；管柱尺寸 = 250 mm × 25 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：55% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到： 2-(3-((1 r,3 r)-3-(二氟甲氧基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 6.810 min) (6.9 mg，23% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.39 (t, J= 75.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 576.2 2-(3-((1s,3s)-3-(二氟甲氧基)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 7.915 min) (3.0 mg，10% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.39 (t, J= 75.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 4H), 1.41 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 576.2。 實例 90 ：化合物 336 、 337
化合物 336(2-(3-(乙基胺基)-2-氟-5-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 3372-(3-(乙基胺基)-2-氟-5-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 88 (圖 88) 合成。 中間體 2 ： (3,5- 二氯 -4- 氟苯基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲醇
在氮氣下，在 -50℃ 向 4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (7 g，93.9 mmol) 於經蒸餾之 1,2-二甲氧基乙烷 (300 mL) 中之溶液中添加正丁基鋰 (2.5M，在四氫呋喃中，32.2 mL，80.44 mmol) 並在 -50℃ 攪拌 0.5 小時。然後逐滴添加 3,5-二氯-4-氟苯甲醛 (13.5 g，70.0 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (30 mL) 中之溶液。將所得混合物升溫至 0℃ 並攪拌 1 小時，然後用水 (100 mL) 淬滅，濃縮以去除大部分溶劑，然後藉由 1M 鹽酸鹽溶液調節至 pH = 5，用二氯甲烷 (3 × 100 mL) 萃取。合併之有機相用食鹽水 (100 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到 (3,5-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (13 g，產率 67%)，為黃色固體。 中間體 3 ： 3-(3,5- 二氯 -4- 氟苄基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在氮氣下，向 (3,5-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (13.0 g，47.1 mmol) 於四氫呋喃 (400 mL) 中之溶液中添加 1 H-咪唑 (19.2 g，282.5 mmol)、碘 (47.8 g，188.3 mmol) 及三苯基膦 (49.4 g，188.3 mmol)。將混合物在 80℃ 攪拌 3 小時，然後冷卻至室溫。混合物用飽和亞硫酸鈉溶液 (2 x 100 ml)、飽和碳酸氫鈉溶液 (100 ml) 及食鹽水 (100 ml) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-(3,5-二氯-4-氟苄基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (11 g，90% 產率)。 1H NMR (400MHz，CDCl 3) δ 8.15 (s, 1H), 7.18 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.54 (s, 3H)。 中間體 4 ： 3-(1-(3,5- 二氯 -4- 氟苯基 )-3- 甲基環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 -40℃ 向 3-(3,5-二氯-4-氟苄基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (480.0 mg，1.9 mmol) 於四氫呋喃 (8 mL) 中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺化鈉 (1.0 M，在四氫呋喃中，3.7 mL，3.7 mmol)。將混合物在 -40℃ 攪拌 30 分鐘，並添加 1,3-二溴-2-甲基-丙烷 (0.27 mL，2.21 mmol)。將所得混合物在 0°C 攪拌 1 小時並藉由水 (5 mL) 淬滅，然後用二氯甲烷 (3 x 10 mL) 萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-(1-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (500 mg，86% 產率)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.34 (s, 1H), 7.46 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 3H), 1.15 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。LCMS [M+H] += 314.1 及 316.0 中間體 5 ： 2-(3- 氯 -2- 氟 -5-(3- 甲基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-6-(((1- 甲基環丁基 ) 胺基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮
將 6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (425.9 mg，1.4 mmol)、3-(1-(3,5-二氯-4-氟苯基)-3-甲基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (400.0 mg，1.3 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (73.9 mg, 0.5 mmol)、碳酸鉀 (538.2 mg，3.9 mmol) 及 碘化銅(I) (98.9 mg，0.5 mmol) 於三級戊醇 (6 mL) 中之混合物於 100℃ 在氮氣下攪拌 2 小時。反應混合物用二氯甲烷 (50 mL) 稀釋，用 5% 氨水 (3 × 30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 2-(3-氯-2-氟-5-(3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (180 mg，26% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 576.2。 化合物 336 、 337
向 2-(3-氯-2-氟-5-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (160.0 mg，0.28 mmol) 之溶液中添加乙胺 (0.18 mL，2.78 mmol)、碳酸銫 (271.5 mg，0.83 mmol) 及甲磺酸酯合[2-(二-三級丁基膦基)-3-甲氧基-6-甲基-2',4',6'-三異丙基聯苯](2'-胺基-2-聯苯基)鈀(II) (23.73 mg，0.03 mmol，CAS 號：2009020-38-4)。將混合物在 90 °C 攪拌 3 小時，然後在真空下濃縮。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到粗產物，其藉由 RP-HPLC 進一步純化 (水(NH3H2O+NH4HCO3)- ACN 65% 至 95%)，得到 2-(3-(乙基胺基)-2-氟-5-(3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (30 mg，19% 產率)。
上述混合物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak AD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 70 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：30% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到： 2-(3-(乙基胺基)-2-氟-5-((1 r,3 r)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 1.542 min) (2.7 mg，9% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.73 (dd, J= 2.4, 6.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J= 2.0, 7.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.16 - 3.05 (m, 4H), 2.50 - 2.29 (m, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.14 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS [M+H] += 585.4。 2-(3-(乙基胺基)-2-氟-5-((1 s,3 s)-3-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 1.694 min) (17.2 mg，57% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.92 (dd, J= 2.0, 6.0 Hz, 1H), 6.58 (dd, J= 2.0, 7.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS [M+H] += 585.4。 實例 91 ：化合物 338 、 339
( R)-2-(3-甲氧基-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 (( S)-2-(3-甲氧基-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 89 (圖 89) 合成。 中間體 2 ： (3- 溴 -5- 甲氧基苯基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲醇
在氮氣下，於 -50℃ 歷經 5 分鐘，向 4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (1.16 g，13.95mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (60 mL) 中之溶液中添加正丁基鋰 (2.5 M，在己烷中，6.4 mL，16.05 mmol)。將混合物在 -50℃ 攪拌 1 小時，然後逐滴添加 3-溴-5-甲氧基苯甲醛 (3.0 g，13.95 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (10 mL) 中之溶液。將所得反應混合物在 0℃ 攪拌 1 小時並用水 (5 mL) 淬滅。將混合物用 1M 鹽酸溶液調節至 pH = 7 並用水 (30 mL) 稀釋，用二氯甲烷 (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 (3-溴-5-甲氧基苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (500 mg，12% 產率)，為黃色固體。 中間體 3 ： 3-(3- 溴 -5- 甲氧基苄基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
向 (3-溴-5-甲氧基苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (500 mg，1.68 mmol) 於四氫呋喃 (30 mL) 中之溶液中添加碘化物 (1.70 g，6.73 mmol)、咪唑 (0.69 g，10.10 mmol) 及三苯基膦 (1.77 g，6.73 mmol)，將混合物在 80℃ 攪拌 24 小時，然後濃縮。殘餘物用二氯甲烷 (30 mL) 溶解，用飽和碳酸氫鈉溶液 (2 x 10 mL)、食鹽水 (10 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-((3-溴-5-甲氧基苯基)氯甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (230 mg，54% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 282.0 及 284.0。 中間體 4 ： 3-((3- 溴 -5- 甲氧基苯基 )( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 3-((3-溴-5-甲氧基苯基)氯甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (190 mg，0.67 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (3 mL) 中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺化鈉 (1 M，在四氫呋喃中，1 mL，1 mmol)，將混合物攪拌 30 分鐘，然後添加 3-碘氧雜環丁烷 (0.10 mL，1.21 mmol)，將所得混合物在 25℃ 再攪拌 2 小時。用水 (2 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (3 × 10 mL) 萃取，合併有機層並用食鹽水 (10 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 6%)，得到 3-((3-溴-5-甲氧基苯基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (130 mg，57% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 338.0 及 340.0。 化合物 338 、 339
將 3-((3-溴-5-甲氧基苯基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (130 mg，57% 產率)、碘化銅(I) (29.3 mg，0.15 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (21.9 mg，0.15 mmol) 及碳酸鉀 (159.4 mg，0.15 mmol) 於三級戊醇 (2 mL) 中之混合物在 N 2下於 100℃ 攪拌 2 小時。冷卻後，反應用水 (5 mL) 稀釋並且用二氯甲烷 (3 × 10 mL) 萃取。合併之有機相用食鹽水 (2 × 10 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 5%)，得到 2-(3-((1-甲基-1 H-咪唑-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (100 mg，47% 產率)。LCMS [M+H] += 556.3。
上述混合物藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak AS；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：40% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： ( R)-2-(3-甲氧基-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 4.162 min) (39.6 mg，40% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.41 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.99 - 4.96 (m, 1H), 4.77 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J= 6.4, 8.0 Hz, 2H), 4.43 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.40 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 556.3。 ( S)-2-(3-甲氧基-5-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 5.071 min) (39.1 mg，39% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.70- 6.64 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.97 - 4.95 (m, 1H), 4.75 (d, J= 12 Hz, 1H), 4.67 (dd, J= 4.8, 6.0 Hz, 2H), 4.42 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 556.3。 實例 92 ：化合物 340
2-(3-((2 s,4 r)-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 90 (圖 90) 合成。 中間體 2 ： (1 r,3 s)-1- 烯丙基 -3-(3- 溴苯基 )-3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁烷 -1- 醇及 (1 s,3 r)-1- 烯丙基 -3-(3- 溴苯基 )-3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁烷 -1- 醇
在 -40℃ 向 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷-1-酮 (500.0 mg，1.63 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液中添加烯丙基氯化鎂 (2M，在四氫呋喃中，2.04 mL，4.08 mmol)，將混合物在 25℃ 攪拌 16 小時，然後過濾並在真空下濃縮。粗製品藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 (1 r,3 s)-1-烯丙基-3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷-1-醇 (200 mg，35% 產率) 及 (1 s,3 r)-1-烯丙基-3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷-1-醇 (300 mg，52% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 347.9 及 349.9。 中間體 3 ： (1 r,3 s)-3-(3- 溴苯基 )-1-(3- 羥基丙基 )-3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁烷 -1- 醇
在 0℃ 向 (1 r,3 s)-1-烯丙基-3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷-1-醇 (400.0 mg，1.15 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液中逐滴添加硼烷 (1 M，在四氫呋喃中，2.9 mL，2.9 mmol)，使所得混合物升溫至 20℃ 並攪拌 1 小時。然後添加 1 M 氫氧化鈉溶液 (7 mL，7 mmol) 並攪拌 15 分鐘，然後在 0℃ 逐滴添加過氧化氫 (4.3 mL，42.16 mmol)。將所得混合物在 20℃ 攪拌 16 小時，然後藉由飽和亞硫酸鈉溶液 (20 mL) 淬滅。所得溶液用乙酸乙酯 (3 × 40 mL) 萃取，合併有機層並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 (1 r,3 s)-3-(3-溴苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷-1-醇 (200 mg，47% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 365.9 及 367.9。 中間體 4 ： 3-((2 s,4 r)-2-(3- 溴苯基 )-5- 氧雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
向 (1 r, 3 s)-3-(3-溴苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷-1-醇 (150.0 mg，0.41 mmol) 於二氯甲烷 (20 mL) 中之溶液中添加三甲胺 (0.34 mL，2.46 mmol)、4-二甲基胺基吡啶 (10 mg，0.08 mmol) 及 4-甲基苯磺醯氯 (150 mg，0.79 mmol)。將所得混合物在 26℃ 攪拌 16 小時，然後濃縮至乾，殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 3-((2 s,4 r)-2-(3-溴苯基)-5-氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (60 mg，42% 產率)，為無色油狀物。LCMS [M+H] += 347.9 及 349.9。 化合物 340
向 6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (66.8 mg，0.22 mmol) 及 3-((2 s,4 r)-2-(3-溴苯基)-5-氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (60 mg，0.17 mmol) 於三級戊醇 (2 mL) 中之溶液中添加 (1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (9.8 mg，0.07 mmol) 及碳酸鉀 (47.6 mg，0.34 mmol) 及碘化銅(I) (13.1 mg，0.07 mmol)。將混合物於 100℃ 在氮氣環境下攪拌 2 小時。冷卻後，反應用水 (25 mL) 稀釋並且用二氯甲烷 (3 × 25 mL) 萃取。合併之有機相用食鹽水 (2 × 25 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 5%)，得到 2-(3-((2 s,4 r)-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (30.3 mg，30% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.43 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.83 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.26 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 3.01 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 8H), 1.41 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 566.4。 實例 93 ：化合物 341
2-(3-((2 r,4 s)-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 91 (圖 91) 合成。 中間體 2 ： (1 s,3 r)-3-(3- 溴苯基 )-1-(3- 羥基丙基 )-3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁烷 -1- 醇
在 0℃ 向 (1 s,3 r)-1-烯丙基-3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷-1-醇 (300.0 mg，0.86 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液中逐滴添加硼烷 (1 M，在四氫呋喃中，2.2 mL，2.2 mmol)，使所得混合物升溫至 20℃ 並攪拌 1 小時。然後添加 1 M 氫氧化鈉溶液 (4.3 mL，4.31 mmol) 並攪拌 15 分鐘，在 0℃ 逐滴添加過氧化氫 (4.6 mL，45.69 mmol)。將所得混合物在 20℃ 攪拌 16 小時並藉由飽和亞硫酸鈉溶液 (20 mL) 淬滅。所得溶液用乙酸乙酯 (3 × 40 mL) 萃取，合併有機層並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 (1 s,3 r)-3-(3-溴苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷-1-醇 (210 mg，66% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 365.9 及 367.9。 中間體 3 ： 3-((2 r,4 s)-2-(3- 溴苯基 )-5- 氧雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
向 (1 s,3 r)-3-(3-溴苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷-1-醇 (110.0 mg，0.30 mmol) 於二氯甲烷 (20 mL) 中之溶液中逐滴添加三乙胺 (0.25 mL，1.8 mmol)、4-二甲基胺基吡啶 (6.6 mg，0.05 mmol) 及甲磺酸酐 (78.5 mg，0.45 mmol)。將所得混合物在 26℃ 攪拌 16 小時，然後濃縮至乾，並且殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 3-((2 r,4 s)-2-(3-溴苯基)-5-氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (15 mg，14% 產率)，為無色油狀物。LCMS [M+H] += 347.9 及 349.9。 化合物 341
向 6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (33.4 mg，0.11 mmol) 及 3-((2 r,4 s)-2-(3-溴苯基)-5-氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (30.0 mg，0.09 mmol) 於三級戊醇 (2 mL) 中之溶液中添加 ((1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (4.9 mg，0.03 mmol)、碳酸鉀 (23.8 mg，0.17 mmol) 及碘化銅(I) (6.6 mg，0.03 mmol)。將混合物於 100℃ 在氮氣環境下攪拌 2 小時。冷卻後，反應用水 (25 mL) 稀釋並且用二氯甲烷 (3 × 25 mL) 萃取。合併之有機相用食鹽水 (2 × 25 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 5%)，得到 2-(3-((2 r,4 s)-2-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氧雜螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (12.5 mg，24% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.78 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.23 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 6H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.39 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 566.3。 實例 94 ：化合物 342 、 343
化合物 342(( R)-2-(3-(環丙基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 343(( S)-2-(3-(環丙基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 92 (圖 92) 合成。 中間體 2 ： 2-(3- 溴苯基 )-2- 環丙基乙酸甲酯
在 0℃ 將 2-(3-溴苯基)乙酸甲酯 (3 g，13.1 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液中添加至四氫呋喃 (50 mL) 中，添加二異丙基胺化鋰 (2M，在四氫呋喃中，13.1 mL，26.2 mmol)，將反應攪拌 30 分鐘，然後添加溴環丙烷 (1.89 mL，23.6 mmol)。將所得混合物在 25℃ 攪拌 2 小時，然後用氯化銨溶液 (30 mL) 淬滅，用乙酸乙酯 (3 x 50 mL) 萃取，合併之有機相用食鹽水 (1 x 50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。粗製品藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 20%)，得到粗產物，其藉由 RP-HPLC 進一步純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)- ACN 46% 至 76%)，得到 2-(3-溴苯基)-2-環丙基乙酸甲酯 (1.2 g，34% 產率)，為無色油狀物。 1H NMR (400MHz，CDCl 3) δ 7.35 (s, 1H), 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.60 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 1.37 - 1.19 (m, 1H), 0.57 - 0.47 (m, 1H), 0.45 - 0.36 (m, 1H), 0.23 - 0.19 (m, 1H), 0.04 - 0.07 (m, 1H)。 中間體 3 ： 2-(3- 溴苯基 )-2- 環丙基乙醯肼
向 2-(3-溴苯基)-2-環丙基乙酸甲酯 (1.26 g，4.68 mmol) 於甲醇 (15 mL) 中之溶液中添加水合肼 (6.87 mL，140.2 mmol)。將反應混合物在 80℃ 攪拌 2 小時並濃縮，得到 2-(3-溴苯基)-2-環丙基乙醯肼 (1.25 g，99% 產率)，為白色固體，其未經進一步純化即直接使用。 中間體 4 ： 2-(2-(3- 溴苯基 )-2- 環丙基乙醯基 )- N- 甲基肼 -1- 硫代甲醯胺
向 2-(3-溴苯基)-2-環丙基乙醯肼 (1.25 g，4.68 mmol) 於四氫呋喃 (15 mL) 中之溶液中添加異硫氰酸甲酯 (0.68 g，4.67 mmol)。將溶液在 25℃ 攪拌 1 小時並在真空下濃縮，得到粗製 2-(2-(3-溴苯基)-2-環丙基乙醯基)- N-甲基肼-1-硫代甲醯胺 (1.6 g，99% 產率)，為黃色油狀物。 中間體 5 ： 5-((3- 溴苯基 )( 環丙基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇
將 2-(2-(3-溴苯基)-2-環丙基乙醯基)- N-甲基肼-1-硫代甲醯胺 (1.60 g，4.67 mmol) 於氫氧化鈉水溶液 (1.0 M，24 mL，24 mmol) 中之混合物在 25℃ 攪拌 2 小時，然後用 1M 鹽酸溶液調節至 pH = 5。過濾沉澱物並用水 (20 mL) 洗滌，在真空下乾燥，得到 5-((3-溴苯基)(環丙基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-硫醇 (1.49 g，98% 產率)，為淡黃色固體。 中間體 6 ： 3-((3- 溴苯基 )( 環丙基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 5-((3-溴苯基)(環丙基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-硫醇 (0.50 g，1.54 mmol) 於水 (2 mL) 及乙腈 (2 mL) 中之溶液中添加亞硝酸鈉 (1.06 g，15.4 mmol) 及硝酸 (1 M，16.56 mL，16.56 mmol)。將反應混合物在 20℃ 攪拌 2 小時並用二氯甲烷 (2 x 20 mL) 萃取。合併之有機層用飽和碳酸氫鈉 (30 mL)、食鹽水 (30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 4%)，得到 3-((3-溴苯基)(環丙基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (160 mg，36% 產率)，為無色油狀物。LCMS [M+H] += 292.0 及 294.0。 化合物 342 、 343
將 3-((3-溴苯基)(環丙基)甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑 (150.0 mg，0.51 mmol)、6-(((1-甲基環丁烷)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (153.1 mg，0.51 mmol)、碘化銅(I) (19.6 mg，0.10 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (29.2 mg，0.21 mmol) 及碳酸鉀 (212.9 mg，1.54 mmol) 於三級戊醇 (2 mL) 中之混合物於 100℃ 在 N 2下攪拌 10 小時。冷卻後，反應用水 (25 mL) 稀釋並且用二氯甲烷 (3 × 25 mL) 萃取。合併之有機相用食鹽水 (2 × 25 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 2-(3-(環丙基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (166 mg，64% 產率)。LCMS [M+H] += 510.3。
上述混合物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Regis(S,S)Whelk-O1；管柱尺寸 = 250 mm × 25 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：55% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： ( R)-2-(3-(環丙基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 2.679 min) (37 mg，45% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.41 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.15 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.61 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 2H), 1.91 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.69 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.79 - 0.77 (m, 1H), 0.71 - 0.68 (m, 1H), 0.51 - 0.49 (m, 1H), 0.42 - 0.40 (m, 1H)。LCMS [M+H] += 510.1。 ( S)-2-(3-(環丙基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 3.258 min) (48 mg，58% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.41 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 - 7.89 (s, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.61 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.92 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.80 - 0.74 (m, 1H), 0.72 - 0.67 (m, 1H), 0.52 - 0.48 (m, 1H), 0.44 - 0.39 (m, 1H)。LCMS [M+H] += 510.1。 實例 95 ：化合物 344 、 345
化合物 344(( R)-2-(3-((1 H-咪唑-1-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 345(( S)-2-(3-((1 H-咪唑-1-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 93 (圖 93) 合成。 中間體 2 ： 3-((3- 溴苯基 )(1 H- 咪唑 -1- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
向 3-((3-溴苯基)氯甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (600.0 mg，2.09 mmol) 於 N, N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中之溶液中添加 1 H-咪唑 (213.8 mg，3.14 mmol) 及三乙胺 (0.87 mL，6.28 mmol)。將混合物在 90℃ 攪拌 2 小時。冷卻後，反應用水 (25 mL) 稀釋並用乙酸乙酯 (3 x 25 mL) 萃取。合併之有機相用食鹽水 (2 × 30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：20% 甲醇在二氯甲烷溶液中)，得到 3-((3-溴苯基)(1 H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (280.0 mg，42% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 318.0 及 320.0。 化合物 344 、 345
將 3-((3-溴苯基)(1 H-咪唑-1-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (280.0 mg，0.96 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (288.4 mg，0.10 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (134.1 mg，0.88 mmol)、碳酸鉀 (364.9 mg，2.65 mmol) 及碘化銅(I) (167.6 mg，0.88 mmol) 於三級戊醇 (3 mL) 中之混合物於 100℃ 在氮氣環境下攪拌 2 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 2-(3-((1 H-咪唑-1-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (110.0 mg，21% 產率)，為黃色油狀物。
上述產物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralcel OD-H；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 5 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 60 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：55% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： ( R)-2-(3-((1 H-咪唑-1-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 5.495 min) (30.1 mg，27% 產率)。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6 ) δ 8.55 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 1.99 - 1.97 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 4H), 1.23 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 536.1。 ( S)-2-(3-((1 H-咪唑-1-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 5.479 min) (34.1 mg，31% 產率)。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6 ) δ 8.55 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 1.6, 6.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 2.01 - 1.97 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 4H), 1.23 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 536.1。 實例 96 ：化合物 346 、 347
化合物 346(2-(3-((1 s,3 s)-3-乙醯基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮及 化合物 347(2-(3-((1 r,3 r)-3-乙醯基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 94 (圖 94) 合成。 中間體 2 ： 1-(3-(3- 溴苯基 )-3-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 乙烷 -1- 酮
向 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷-1-甲腈 (60 mg，0.19 mmol) 於四氫呋喃 (2 mL) 中之溶液中添加甲基溴化鎂 (3 M，在四氫呋喃中，0.2 mL，0.60 mmol)。將混合物在 N 2下於 0℃ 攪拌 2 小時，然後用飽和氯化銨水溶液 (10 mL) 淬滅，用乙酸乙酯 (3 x 40 mL) 萃取，用水 (30 mL) 洗滌並經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到 1-(3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)乙烷-1-酮 (61 mg，68% 產率)，為棕色固體，其直接用於下一步。LCMS [M+H] += 334.0 及 336.0。 化合物 346 、 347
將 1-(3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)乙烷-1-酮 (100 mg，0.21mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (68.7 mg，0.23 mmol)、碘化銅(I) (16 mg，0.08 mmol)、碳酸鉀 (86.8 mg，0.63 mmol) 及 (1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (11.9 mg，0.08 mmol) 於三級戊醇 (2 mL) 中之混合物於 100℃ 在氮氣保護下攪拌 2 小時。將所得反應濃縮，並且殘餘物用二氯甲烷 (30 mL) 溶解，用 5% 氨水 (2 x 10 mL) 及食鹽水 (10 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 ((NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN 46% 至 76%)，得到 2-(3-(3-乙醯基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (40 mg，35% 產率)。LCMS [M+H] += 552.3。
上述混合物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak OD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 120 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：35% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： 2-(3-((1 s,3 s)-3-乙醯基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 4.879 min) (6.5 mg，16% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 552.3。 2-(3-((1 r,3 r)-3-乙醯基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 6.144 min) (9.7 mg，23% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.44 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.78 (m, 2H), 1.40 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 552.3。 實例 97 ：化合物 348 、 349
化合物 348(( R)-2-(3-((1-甲基-1 H-四唑-5-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 349(( S)-2-(3-((1-甲基-1 H-四唑-5-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 95 (圖 95) 合成。 中間體 2 ： (3- 溴苯基 )(1- 甲基 -1 H- 四唑 -5- 基 ) 甲醇
在 -50℃ 向 1-甲基四唑 (330 mg，3.9 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (10 mL) 中之溶液中添加正丁基鋰 (2.5 M，在四氫呋喃中，2 mL，5.0 mmol)。將反應混合物於 -50℃ 在 N 2下攪拌 1.5 小時。然後逐滴添加 3-溴苯甲醛於 1,2-二甲氧基乙烷 (3 mL) 中之溶液，將所得混合物升溫至 0℃ 並再攪拌 1 小時。將反應混合物用水 (5 mL) 淬滅，藉由 1M 鹽酸水溶液調節至 pH = 5，用二氯甲烷 (3 × 20 mL) 萃取，合併之有機層用食鹽水 (20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 5%)，得到 (3-溴苯基)(1-甲基-1 H-四唑-5-基)甲醇 (640 mg，61% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 269.0 及 271.0。 中間體 3 ： 5-((3- 溴苯基 ) 氯甲基 )-1- 甲基 -1 H- 四唑
在 0℃ 向 (3-溴苯基)(1-甲基-1 H-四唑-5-基)甲醇 (520 mg，1.9 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中添加亞硫醯氯 (0.4mL，5.8 mmol) 及 N,N-二甲基甲醯胺 (1 mL)。然後將混合物在 25℃ 攪拌 16 小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH = 8。反應混合物用二氯甲烷 (80 mL) 稀釋，用食鹽水 (3 × 50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。將混合物濃縮，得到 5-((3-溴苯基)氯甲基)-1-甲基-1 H-四唑 (500 mg，90% 產率)，為黃色油狀，其直接用於下一步。LCMS [M+H] += 287.2。 中間體 4 ： 5-(3- 溴苄基 )-1- 甲基 -1 H- 四唑
向 5-[(3-溴苯基)-氯-甲基]-1-甲基-四唑 (500 mg，1.7 mmol) 及氯化銨 (325 mg，6.1 mmol) 於甲醇 (10 mL) 中之溶液中添加鋅粉 (398 mg，6.1 mmol)，然後將混合物在 25℃ 攪拌 4 小時。過濾並將濾液濃縮至乾，藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液調節至 pH = 7，然後用二氯甲烷 (3 x 30 mL) 萃取，用食鹽水 (30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 5-(3-溴苄基)-1-甲基-1 H-四唑 (310 mg，70% 產率)，為無色油狀物。LCMS [M+H] += 253.1 及 255.1。 中間體 5 ： 5-((3- 溴苯基 )( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1 H- 四唑
在 0℃ 向 5-(3-溴苄基)-1-甲基-1 H-四唑 (200 mg，0.8 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液中添加正丁基鋰 (2.5 M，在四氫呋喃中，0.5 mL，1.2 mmol) 並攪拌 30 分鐘，添加 3-碘氧雜環丁烷 (0.1 mL，1.2 mmol) 於四氫呋喃 (1 mL) 中之溶液，將混合物在 25℃ 攪拌 2 小時，然後用水 (20 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (2 × 20 mL) 萃取，用食鹽水 (20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。混合物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 4% 至 6%)，得到 5-((3-溴苯基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-1 H-四唑 (200 mg，82% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 309.1 及 311.1。 化合物 348 、 349
向 5-((3-溴苯基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-1 H-四唑 (250 mg，0.8 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (289 mg，1 mmol) 及碳酸鉀 (279 mg，2 mmol) 於三級戊醇 (3 mL) 中之溶液中添加 (1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (46 mg，0.3 mmol) 及碘化銅(I) (62 mg，0.3 mmol)。將混合物在氮氣環境下於 100℃ 攪拌 2 小時，然後濃縮至乾，藉由 RP-HPLC 純化 (水 (NH 3H 2O+NH 4HCO 3) - ACN 42% 至 72%)，得到 2-(3-((1-甲基-1 H-四唑-5-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮。上述混合物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO2 B：乙醇；等度：40% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： ( R)-2-(3-((1-甲基-1 H-四唑-5-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 0.453 min) (38 mg，9% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.98 - 4.90 (m, 2H), 4.71 - 4.62 (m, 2H), 4.44 (t, J =8.0 Hz, 1H), 4.11 -3.98 (m, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 5H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 527.1。 ( S)-2-(3-((1-甲基-1 H-四唑-5-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 1.292 min) (33 mg，8% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.09 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.97 - 4.89 (m, 2H), 4.71 - 4.63 (m, 2H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 5H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 527.1。 實例 98 ：化合物 350 、 351
化合物 350(2-(3-((1 s,3 s)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 351(2-(3-((1 r,3 r)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 96 (圖 96) 合成。 中間體 2 ： 3-(1-(3- 溴苯基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
向 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷-1-醇 (300 mg，1 mmol) 於乙酸乙酯 (6 mL) 中之溶液中添加三氟甲磺酸銀(I) (1000 mg, 4 mmol)、1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮雜螺[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓四氟硼酸鹽 (diium tetrafluoroborate) (517 mg，1.5 mmol)、氟鉀 (226 mg，4 mmol)、2-氟吡啶 (0.34 mL，4 mmol) 及三甲基(三氟甲基)矽烷 (346 mg，2.5 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 24 小時，然後用乙酸乙酯 (20 mL) 稀釋，用食鹽水 (20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾，藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 5%)，得到 3-(1-(3-溴苯基)-3-(三氟甲氧基)環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (260 mg，68% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 376.1 及 378.1。 化合物 350 、 351
向 3-(1-(3-溴苯基)-3-(三氟甲氧基)環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (140 mg，0.37 mmol)、6-[[(1-甲基環丁基)胺基]甲基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (133 mg，0.45 mmol) 及碳酸鉀 (128 mg，0.9 mmol) 於三級戊醇 (3 mL) 中之溶液中添加 (1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (21 mg，0.15 mmol) 及碘化銅(I) (28 mg，0.15 mmol)。將混合物於 100℃ 在氮氣環境下攪拌 2 小時。反應混合物用二氯甲烷 (50 mL) 稀釋，用食鹽水 (3 × 30 mL) 洗滌並用氨溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3) - ACN 54% 至 84%)，得到： 2-(3-((1 s,3 s)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 5.355 min) (28 mg，13% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.34 (s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 5.18 (m, 2H), 5.04 - 4.94 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.39 - 3.36 (m, 5H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.45 (s, 3H)。LCMS [M+Na] += 616.0。 2-(3-((1 r,3 r)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 4.599 min) (62.3 mg，29% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.40 (s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 - 7.75 (m, 1H), 7.48 - 7.55 (t, J= 8.0 Hz 1H), 7.08 - 7.14 (m, 1H), 5.12 - 5.22 (m, 2H), 4.80 - 4.84 (m, 1H), 3.86 - 3.94 (m, 2H), 3.46 - 3.59 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.92 - 3.05 (m, 2H), 2.05 - 2.20 (m, 2H), 1.87 - 1.95 (m, 2H), 1.74 - 1.85 (m, 2H), 1.40 (s, 3H)。LCMS [M+Na] += 616.0。 實例 99 ：化合物 352 、 353
化合物 352(( R)-2-(3-((1-甲基-1 H-咪唑-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 353(( S)-2-(3-((1-甲基-1 H-咪唑-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 97 (圖 97) 合成。 中間體 2 ： (3- 溴苯基 )(1- 甲基 -1 H- 咪唑 -2- 基 ) 甲醇
在氮氣下，於 -50℃ 歷經 5 分鐘，向 1-甲基-1 H-咪唑 (2.82 ml，35.33 mmol) 於四氫呋喃 (100 mL) 中之溶液中添加正丁基鋰 (2.5 M，在己烷中，14.13 mL，35.33 mmol)。將混合物在 -50℃ 攪拌 1 小時，然後逐滴添加 3-溴苯甲醛 (5.0 g，27.14 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液。添加後，將反應混合物在 0℃ 攪拌 1 小時，然後用水 (30 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 (3-溴苯基)(1-甲基-1 H-咪唑-2-基)甲醇 (6.1 g，84% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 267.1 及 269.1。 中間體 3 ： 2-(3- 溴苄基 )-1- 甲基 -1 H- 咪唑
將 (3-溴苯基)(1-甲基-1 H-咪唑-2-基)甲醇 (2.0 g，7.49 mmol) 在三乙基矽烷 (17.9 mL，112.31 mmol) 及 2,2,2-三氟乙酸 (8.34 mL，112.31 mmol) 中之溶液在 100℃ 攪拌 16 小時，然後濃縮。殘餘物用二氯甲烷 (30 mL) 溶解，用飽和碳酸氫鈉 (2 x 10 mL) 洗滌，然後濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 2-(3-溴苯基)-1-甲基-1 H-咪唑 (1.2 g，69% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 251.0 及 253.0。 中間體 4 ： (3- 溴苯基 )( 環丁基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲醇
向 2-(3-溴苄基)-1-甲基-1 H-咪唑 (100 mg，0.40 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (2 mL) 中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺化鈉 (1M，在四氫呋喃中，0.6 mL，0.6 mmol)。將混合物在 0℃ 攪拌 30 分鐘，然後添加 3-碘氧雜環丁烷 (0.06 mL，0.71 mmol)，將所得混合物在 25℃ 再攪拌 2 小時，然後用水 (2 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (3 x 10 mL) 萃取，合併有機層並用食鹽水 (10 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 6%)，得到 (3-溴苯基)(環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (90 mg，74% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 307.0 及 309.0。 化合物 352 、 353
將 (3-溴苯基)(環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (90 mg，0.45 mmol)、碘化銅(I) (22.3 mg，0.12 mmol)、(1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (87.4 mg，0.29 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (16.7 mg，0.11 mmol) 及碳酸鉀 (121.5 mg，0.88 mmol) 於三級戊醇 (1 mL) 中之混合物於 100℃ 在 N 2下攪拌 2 小時。冷卻後，反應用水 (15 mL) 稀釋並且用二氯甲烷 (3 × 25 mL) 萃取。合併之有機相用食鹽水 (2 × 15 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 2-(3-((1-甲基-1 H-咪唑-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (75 mg，0.14 mmol)。LCMS [M+H] += 525.2。
上述混合物藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak AS；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：40% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： (R)-2-(3-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 1.679 min) (20 mg，27% 產率)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8, Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.75 - 4.63 (m, 2H), 4.52 - 4.45 (m, 2H), 4.24 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 4H), 1.24 (s, 3H)。LCMS [M+H]+ = 525.2。 (S)-2-(3-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 1.919 min) (21 mg，28% 產率)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.07 (m, 1H), 8.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.75 - 4.62 (m, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 2H), 4.24 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 4H), 1.24 (s, 3H)。LCMS [M+H]+ = 525.2。 實例 100 ：化合物 354 、 355 、 356 、 357
化合物 354(2-(3-(( S)-(( 1s,3 R)-3-氯環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮)、 化合物 355(2-(3-(( S)-((1 r,3 S)-3-氯環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮)、 化合物 356(2-(3-(( R)-((1 r,3 R)-3-氯環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 357(2-(3-(( R)-((1 s,3 S)-3-氯環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 98 (圖 98) 合成。 中間體 2 ： 3-((3- 溴苯基 )(3- 氯環丁基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
將 3-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環丁烷-1-醇 (200 mg，0.62 mmol)、三苯基膦 (569.8 mg，2.17 mmol)、四丁基碘化銨 (802.4 mg，2.17 mmol) 於 1,2-二氯乙烷 (10 mL) 中之溶液在 80℃ 攪拌 8 小時，然後用二氯甲烷 (50 mL) 稀釋，用水 (2 x 10 mL)、食鹽水 (20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到粗產物，其為殘餘物，藉由 RP-HPLC 純化 (0.2% NH 3 .H 2O 在水中/ ACN 42% 至 72%)，得到 3-((3-溴苯基)(3-氯環丁基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (150 mg，71% 產率)，為黃色油狀物。 化合物 354 、 355 、 356 、 357
在手套箱中，將 3-((3-溴苯基)(3-氯環丁基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (150 mg，0.44 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (144 mg，0.48 mmol)、碘化銅(I) (33 mg，0.17 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (25 mg，0.17 mmol) 及碳酸鉀 (182 mg，1.32 mmol) 於三級戊醇 (4 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (0.2% NH 3.H 2O 在水中/ ACN 60% 至 90%)，得到 2-(3-((3-氯環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (150 mg，61% 產率)。
上述混合物藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：45% B 與 0.1% 氫氧化銨) 得到產物 A 及產物 B。
產物 A 藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：45% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： 2-(3-(( S)-((1 s,3 R)-3-氯環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 4.678 min) (17.9 mg，26% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (dd, J =2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.61 - 4.57 (m, 1H), 4.36 (d, J =11.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.57 - 3.54 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.40 - 2.39 ( m, 1H), 2.30 - 2.20 ( m, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 4H), 1.39 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 558.3。 2-(3-(( S)-((1 r,3 S)-3-氯環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 4.478 min) (27.1 mg，39% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 ( d, J =8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.37 - 4.32 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 2.24 - 2.04 (m, 4H), 1.91 - 1.75 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 558.3。
產物 B 藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 60 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：20% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： 2-(3-(( R)-((1 r,3 R)-3-氯環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 2.386 min) (23.2 mg，33% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 ( d, J =8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J =7.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.05 (m, 4H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 558.3。 2-(3-(( R)-((1 s,3 S)-3-氯環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 2.581 min) (13.9 mg，20% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.60 - 4.58 (m, 1H), 4.36 (d, J =11.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.55 - 3.54 ( m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 558.3。 實例 101 ：化合物 358 、 359
化合物 358(( R)-4-氯-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙基苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 359(( S)-4-氯-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 99 (圖 99) 合成。 中間體 2 ： 3-(1-(3- 溴苯基 ) 丙基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 3-(3-溴苄基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (300.0 mg，1.19 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (DME) (5 mL) 中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)氮烷化鈉 (1M，在四氫呋喃中，1.31 mL，1.31 mmol)，然後在 0℃ 攪拌 30 分鐘。添加碘乙烷 (0.12 mL，1.55 mmol)，並將混合物在 25℃ 再攪拌 2 小時。將反應用水 (10 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (3 x 30 mL) 萃取，合併有機相並用食鹽水 (20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 6%)，得到 3-[1-(3-溴苯基)丙基]-4-甲基-1,2,4-三唑 (200 mg，60% 產率)，為白色固體。 化合物 358 、 359
在手套箱中，將 3-(1-(3-溴苯基)丙基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (200 mg，0.71 mmol)、4-氯-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮 (208 mg，0.79 mmol)、碘化銅(I) (41 mg，0.21 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (30 mg，0.21mmol) 及碳酸鉀 (296 mg，2.14 mmol) 於三級戊醇 (8 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時並濃縮至乾。殘餘物用二氯甲烷 (20 mL) 溶解，用 5% 氨水 (10 mL)、食鹽水 (10 mL) 洗滌，然後將有機相濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)/ACN 25% 至 55%)，得到 4-氯-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮 (120 mg，36% 產率)。
上述混合物藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Phenomenex-Cellulose-2；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 65 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：60% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： ( R)-4-氯-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 2.581 min) (36.2 mg，30% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.18 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.46 - 2.00 (m, 4H), 1.94 - 1.69 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.02 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。LCMS [M+H] += 464.3。 及 ( S)-4-氯-2-(3-(1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 3.627 min) (22.1 mg，18% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.18 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 3H), 1.95 - 1.65 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.01 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LCMS [M+H] += 464.3。 實例 102 ：化合物 360 、 361
化合物 360(6-(( R)-1-胺基-2,2-二甲基丙基)-2-(3-((1 r,3 R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 361(6-(( S)-1-胺基-2,2-二甲基丙基)-2-(3-((1 r,3 S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 100 (圖 100) 合成。 中間體 2 ： N -(( Z)-(2-(3-((1 r,3 r)-3- 甲氧基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 亞甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
將 2-(3-(3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-甲醛 (0.5 g，1.06 mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (0.1 g，1.28 mmol) 及異丙醇鈦(IV) (3.5 mL，3.19 mmol) 於四氫呋喃 (5 mL) 中之混合物於 60℃ 在 N 2下保持 16 小時，然後用乙酯 (30 mL) 稀釋，用食鹽水 (10 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 N-(( Z)-(2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (410 mg，67% 產率)，為灰白色油狀物。 1H NMR (400MHz，DMSO- d 6) δ 8.83 (s, 1H), 8.57 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.30 (s, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.23 (s, 9H)。LCMS [M+H] +574.1。 中間體 3 ： N -(1-(2-(3-((1 r,3 r)-3- 甲氧基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 環丁基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 )-2,2- 二甲基丙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
在 0℃ 向 N-(( Z)-(2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (400 mg，0.70 mmol) 於四氫呋喃 (5 mL)中之溶液中添加三級丁基鎂 (1.7 M，在四氫呋喃中，0.8 mL，1.39 mmol)。將反應混合物攪拌 2.5 小時。反應混合物用水 (20 mL) 稀釋，用乙酸乙酯 (3 × 20 mL) 萃取，有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 N-(1-(2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)-2,2-二甲基丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺 (110 mg，25% 產率)，為灰白色油狀物。LCMS [M+H] +632.3。 化合物 360 、 361
在 0℃ 向鹽酸 (0.2 mL，0.82 mmol) 於乙酸乙酯 (1 mL) 中之溶液中添加 ( R)- N-(( S)-1-(2-(3-(3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)-2,2-二甲基丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺於乙酸乙酯 (1 mL) 中之溶液。將反應混合物攪拌 3 小時並濃縮至乾，殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 6-(1-胺基-2,2-二甲基丙基)-2-(3-((1 r,3 r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (40 mg，53% 產率)。LCMS [M+H] +528.3。
上述產物藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralcel OD-H；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：35% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： 6-(( R)-1-胺基-2,2-二甲基丙基)-2-(3-((1 r,3 R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 1.704 min) (4.7 mg，11% 產率)。 1H NMR (400MHz，乙腈- d 3) δ 8.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.54 (m, 2H), 0.89 (s, 9H)。LCMS [M+H] += 528.3。 6-(( S)-1-胺基-2,2-二甲基丙基)-2-(3-((1 r,3 S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 1.898 min) (9 mg，22% 產率)。 1H NMR (400MHz，乙腈- d 3) δ 8.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.23 (d, J= 4.4 Hz, 6H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 0.89 (s, 9H)。LCMS [M+H] += 528.3。 實例 103 ：化合物 362 、 363 、 364 、 365
化合物 362(2-((1 R,3 s)-3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁基)乙腈)、 化合物 3632-((1 S,3 r)-3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁基)乙腈)、 化合物 3642-((1 R,3 r)-3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁基)乙腈) 及 化合物 3622-((1 S,3 s)-3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁基)乙腈) 可根據方案 101 (圖 101) 合成。 中間體 2 ： 2-(3-((3- 溴苯基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 亞環丁基 ) 乙腈
將三苯基膦乙腈 (1.51 g，5 mmol)、3-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環丁烷-1-酮 (400 mg，1.25 mmol) 於四氫呋喃 (8 mL) 中之溶液於 70℃ 在 N 2下攪拌 12 小時，然後濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 2-(3-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)亞環丁基)乙腈 (400 mg，93% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 343.0 及 345.0。 中間體 3 ： 2-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )(3-(6-(((1- 甲基環丁基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 側氧 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 苯基 ) 甲基 ) 亞環丁基 ) 乙腈
將 2-(3-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)亞環丁基)乙腈 (380 mg，1.1 mmol), 6-[[(1-甲基環丁基)胺基]甲基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (282 mg，1.2 mmol)、碘化銅(I) (84 mg，0.44 mmol)、碳酸鉀 (230 mg，1.66 mmol) 及 (1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (48 mg，0.34 mmol) 於三級戊醇 (4 mL) 中之溶液於 100℃ 在氮氣環境下攪拌 2 小時，然後濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)亞環丁基)乙腈 (474 mg，90% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 561.4。 化合物 362 、 363 、 364 、 365
向 2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)亞環丁基)乙腈 (474 mg，0.45 mmol) 於四氫呋喃 (5 mL)、異丙醇 (1 mL) 及甲醇 (1 mL) 中之溶液中添加硼氫化鈉 (380 mg，10.04 mmol)。將混合物在 25℃ 再攪拌 12 小時，然後藉由水 (20 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (2 x 30 mL) 萃取。合併有機層並經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾，殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁基)乙腈 (180 mg，38% 產率)。LCMS [M+H] += 563.3。
上述混合物藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：35% B 與 0.1% 氫氧化銨) 得到產物 A 及產物 B。
產物 A 藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：45% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： 2-((1 R,3 s)-3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁基)乙腈。(峰 1，滯留時間 = 4.551 min) (25.4 mg，32% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1 H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 -7.74 (m, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.35 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.62 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 2.11 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 5H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 563.1。 2-((1 S,3 r)-3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁基)乙腈 (峰 2，滯留時間 = 4.579 min) (4.5 mg，6% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.21 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.15 - 2.10 (m, 3H), 1.96 - 1.65 (m, 6H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 563.1。
產物 B 藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：45% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： 2-((1 R,3 r)-3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁基)乙腈 (峰 1，滯留時間 = 4.765 min) (6.6 mg，8% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 3H), 1.92 - 1.69 (m, 6H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 563.1。 2-((1 S,3 s)-3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)環丁基)乙腈 (峰 2，滯留時間 = 4.55 min) (29.3 mg，38% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.35 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 5H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 563.1。 實例 104 ：化合物 366 、 367 、 368 、 369
化合物 366(2-(3-(( S)-((1 r,3 S)-1-羥基-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮)、 化合物 367(2-(3-(( S)-((1 s,3 R)-1-羥基-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮)、 化合物 368(2-(3-(( R)-((1 s,3 S)-1-羥基-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 369(2-(3-(( R)-((1 r,3 R)-1-羥基-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 102 (圖 102) 合成。 中間體 2 ： 1-((3- 溴苯基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲氧基環丁烷 -1- 醇
在氮氣環境下，在 -50℃ 向 3-(3-溴苄基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (500 mg，1.98 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液中添加二異丙基胺化鋰 (2 M，在四氫呋喃中，1.2 mL，2.4 mmol)。將混合物在 -50℃ 保持 30 分鐘，添加 3-甲氧基環丁酮 (297.8 mg，2.97 mmol)，並將混合物在 -50℃ 攪拌 1.5 小時，然後藉由水 (20 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (3 × 50 mL) 萃取，合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 1-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-3-甲氧基環丁烷-1-醇 (500 mg，71% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 354.1。 化合物 366 、 367 、 368 、 369
將 1-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-3-甲氧基環丁烷-1-醇 (290 mg，0.82 mmol), 6-[[(1-甲基環丁基)胺基]甲基]-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (270.2 mg，0.91 mmol)、碘化銅(I) (62.7 mg，0.33 mmol)、碳酸鉀 (227.6 mg，1.65 mmol) 及 (1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (35.1 mg，0.25 mmol) 於三級戊醇 (4 mL) 中之溶液於 100℃ 在氮氣環境下攪拌 1 小時，然後濃縮至乾。殘餘物用二氯甲烷 (40 mL) 溶解並用水 (10 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到粗產物，其藉由 RP-HPLC 進一步純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN 38% 至 68%)，得到 2-(3-((1-羥基-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (100 mg，21% 產率)。LCMS [M+H] += 570.3。
上述混合物藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 70 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：35% B 與 0.1% 氫氧化銨) 得到產物 A 及產物 B。
產物 A 藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 60 mL/min；流動相：A：CO 2B：甲醇；等度：20% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： 2-(3-(( S)-((1 r,3 S)-1-羥基-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮。(峰 1，滯留時間 = 4.353 min) (1.0 mg，2% 產率)。LCMS [M+H] += 570.3。 2-(3-(( S)-((1 s,3 R)-1-羥基-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 4.269 min) (12.6 mg，30% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.79 (m, 2H), 1.39 (s, 3H) LCMS [M+H] += 570.3。
產物 B 藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 60 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：20% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： 2-(3-(( R)-((1 s,3 S)-1-羥基-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 4.342 min) (3.2 mg，7% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.11 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 3H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.37 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 570.3。 2-(3-(( R)-((1 r,3 R)-1-羥基-3-甲氧基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 4.251 min) (15.7 mg，38% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.60 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 570.3。 實例 105 ：化合物 370
化合物 370(2-(3-((1 s,3 s)-3-(氟甲氧基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 103 (圖 103) 合成。 中間體 2 及 2A ： (
3-((1 s,3 s)-1-(3-溴苯基)-3-(氟甲氧基)環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑
3-((1 r,3 r)-1-(3-溴苯基)-3-(氟甲氧基)環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑
向 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷-1-醇 (300.0 mg，0.97 mmol) 於四氫呋喃 (5 mL) 中之溶液中添加氫化鈉 (60%，35 mg，1.46 mmol)，並在 0℃ 攪拌 30 分鐘，然後添加氟(碘)甲烷 (311 mg，1.95 mmol)，並將所得混合物在 25℃ 再攪拌 1 小時。反應用水 (25mL) 淬滅並用乙酸乙酯 (3 × 25 mL) 萃取。合併之有機相用食鹽水 (2 x 25 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由反相層析術純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN 45% 至 75%)，得到 3-((1 s,3 s)-1-(3-溴苯基)-3-(氟甲氧基)環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (110 mg，33% 產率) 及 3-((1 r,3 r)-1-(3-溴苯基)-3-(氟甲氧基)環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (140 mg，42% 產率)，兩者皆為白色固體。LCMS [M+H] += 340.0 及 342.0。 化合物 370
將 3-((1 s,3 s)-1-(3-溴苯基)-3-(氟甲氧基)環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (100.0 mg，0.29 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (16.73 mg，0.12 mmol)、碳酸鉀 (121.9 mg，0.88 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (96.5 mg，0.32 mmol) 及碘化銅(I)(22.39 mg，0.12 mmol) 於三級戊醇 (5 mL) 中之混合物在 100℃ 攪拌 1 小時，然後濃縮。殘餘物用乙酸乙酯 (15 mL) 溶解，用水 (5 mL) 及食鹽水 (2 × 5 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)/ ACN 50% 至 80%)，得到 2-(3-((1 s,3 s)-3-(氟甲氧基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (27.9 mg，16% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.36 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.28 (d, J= 56.0 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.28 - 3.26 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 4H), 1.41 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 558.2。 實例 106 ：化合物 371
化合物 371(2-(3-((1 r,3 r)-3-(氟甲氧基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 104 (圖 104) 合成。
將 3-((1 r,3 r)-1-(3-溴苯基)-3-(氟甲氧基)環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (150 mg，0.44 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (24.3 mg，0.17 mmol)、碳酸鉀 (176.7 mg，1.28 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (139.9 mg，0.47 mmol) 及碘化銅(I) (32.5 mg，0.17 mmol) 於三級戊醇 (5.0 mL) 中之混合物於 100℃ 在 N 2下攪拌 1 小時，然後濃縮。殘餘物用乙酸乙酯 (15 mL) 溶解，用水 (5 mL) 及食鹽水 (2 × 5 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)/ ACN 56% 至 86%)，得到 2-(3-((1 r,3 r)-3-(氟甲氧基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (80.5 mg，31% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.47 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.28 (d, J= 56.0 Hz, 2H), 5.21 - 5.13 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.41 - 4.38 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.93 - 2.72 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.94 - 1.75 (m, 4H), 1.41 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 558.3 實例 107 ：化合物 372 、 373
化合物 372(2-(3-((1 S,3 S)-3-(甲氧基- d 3)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮)、 且化合物 373(2-(3-((1 R,3 R)-3-(甲氧基- d 3)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 105 (圖 105) 合成。 中間體 2 ： 3-(1-(3- 溴苯基 )-3-( 甲氧基 - d 3) 環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
向 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷-1-醇 (300 mg，0.9 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 中之溶液中添加氫化鈉 (60%，58.4 mg，1.4 mmol) 及碘甲烷- d 3(0.09 mL，1.4 mmol)。將混合物在 N 2下於 25℃ 攪拌 1 小時，然後用水 (10 mL) 淬滅，用乙酸乙酯 (2 x 40 mL) 萃取，有機相用食鹽水 (3 x 50mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗產物，其直接用於下一步。LCMS [M+H] += 325.1 及 327.1。 化合物 372 、 373
向 3-(1-(3-溴苯基)-3-(甲氧基- d 3)環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (300 mg，0.9 mmol) 於三級戊醇 (3 mL) 中之溶液中添加 6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (320 mg，1 mmol)、碘化銅(I) (70.2 mg，0.3 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (0.06 mL，0.3 mmol) 及碳酸鉀 (382 mg，2.7 mmol)，將溶液於 100℃ 在 N 2下攪拌 2 小時，然後濃縮。殘餘物用二氯甲烷 (30 mL) 溶解，用 5% 氨水 (2 x 10 mL)、食鹽水 (10 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (水 (NH 3H 2O+NH 4HCO 3) - ACN 53% 至 83%)，得到 2-(3-(3-(甲氧基- d 3)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮。LCMS [M+Na] += 565.1。
上述混合物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：40% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到： 2-(3-((1 S,3 S)-3-(甲氧基- d 3)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 2.167 min) (76 mg，15% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J =8.0 Hz 1H), 7.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.21 - 4.19 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+Na] += 565.1。 2-(3-((1 R,3 R)-3-(甲氧基- d 3)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 1.786 min) (120 mg，24% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.86 (s, 2 H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+Na] += 565.1。 實例 108 ：化合物 374 、 375
化合物 374(4-氯-2-(3-((1 r,3 s)-3-乙基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 375(4-氯-2-(3-((1 s,3 r)-3-乙基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 106 (圖 106) 合成。 中間體 2 ： 1-(3- 溴苯基 )-3- 側氧環丁烷 -1- 羧酸甲酯
向 1-(3-溴苯基)-3-羥基環丁烷-1-甲酸甲酯 (5.0 g，17.5 mmol) 於乙酸乙酯 (70 mL) 中之溶液中分批添加 1-2-碘氧基苯甲酸 (14.73 g，52.6 mmol)。將混合物於 80℃ 攪拌 16 小時並透過矽藻土墊過濾。將濾液濃縮至乾，並且殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 15%)，得到1-(3-溴苯基)-3-側氧環丁烷-1-甲酸甲酯 (4.0 g，80% 產率)，為黃色固體。 1H NMR (400MHz，CDCl 3) δ 7.45 - 7.32 (m, 4H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.64 - 3.57 (m, 2H)。 中間體 3 ： 1-(3- 溴苯基 )-3- 亞乙基環丁烷 -1- 甲酸甲酯
在氮氣下，在 0℃ 向乙基三苯基溴化鏻 (8.08 g，22.6 mmol) 於四氫呋喃 (80 mL) 中之溶液中添加三級丁醇鉀 (1.0 M，在四氫呋喃中，21.19 mL，21.19 mmol)。將混合物在 40℃ 攪拌 1 小時，然後添加 1-(3-溴苯基)-3-側氧環丁烷-1-甲酸甲酯 (2.0 g，7.06 mmol) 於四氫呋喃 (10 ml) 中之溶液。將混合物在 40℃ 再攪拌 5 小時並用水 (100 mL) 淬滅。所得溶液用乙酸乙酯 (3 x 50 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (2 × 50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：乙酸乙酯/石油醚，梯度 0% 至 2%)，得到 1-(3-溴苯基)-3-亞乙基環丁烷-1-甲酸甲酯 (1 g，50% 產率)，為黃色油狀物。 中間體 4 ： 1-(3- 溴苯基 )-3- 乙基環丁烷 -1- 甲酸甲酯
向 1-(3-溴苯基)-3-亞乙基環丁烷-1-甲酸甲酯 (1.0 g，3.39 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液中添加三(三苯基膦)氯化銠(I) (0.5 g，0.54 mmol)。將混合物在 15 psi 氫氣下於 40℃ 攪拌 10 小時。過濾並濃縮濾液，得到 1-(3-溴苯基)-3-乙基環丁烷-1-甲酸甲酯 (0.85 g，84% 產率)，為黃色固體。 中間體 5 ： 1-(3- 溴苯基 )-3- 乙基環丁烷 -1- 卡肼
向 1-(3-溴苯基)-3-乙基環丁烷-1-甲酸甲酯 (0.89 g，2.99 mmol) 於甲醇 (10 mL) 中之溶液中添加水合肼 (5.5 mL，89.68 mmol)。將反應混合物在 80℃ 攪拌 2 小時並濃縮，得到 1-(3-溴苯基)-3-乙基環丁烷-1-卡肼 (0.88 g，99% 產率)，為白色固體，其未經進一步純化即直接使用。 中間體 6 ： 2-(1-(3- 溴苯基 )-3- 乙基環丁烷 -1- 羰基 )- N- 甲基肼 -1- 硫代甲醯胺
向 1-(3-溴苯基)-3-乙基環丁烷-1-卡肼 (0.88 g，2.96 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液中添加異硫氰酸甲酯 (433.0 mg，5.92 mmol)。將溶液在 25℃ 攪拌 1 小時並在真空下濃縮，得到粗製 2-(1-(3-溴苯基)-3-乙基環丁烷-1-羰基)- N-甲基肼-1-硫代甲醯胺 (1.0 g，91% 產率)，為白色固體。 中間體 7 ： 5-(1-(3- 溴苯基 )-3- 乙基環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 硫醇
將 2-(1-(3-溴苯基)-3-乙基環丁烷-1-羰基)- N-甲基肼-1-硫代甲醯胺 (0.85 g，2.48 mmol) 於氫氧化鈉水溶液 (1.0 M，12.42 mL，12.42 mmol) 中之混合物在 25℃ 攪拌 2 小時，然後用鹽酸水溶液 (1.0 M) 調節至 pH = 5。過濾沉澱物，並且濾餅用水 (20 mL) 洗滌並在真空下乾燥，得到 5-(1-(3-溴苯基)-3-乙基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-硫醇 (0.8 g，99% 產率)，為淡黃色固體。 中間體 8 ： 3-(1-(3- 溴苯基 )-3- 乙基環丁基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 5-(1-(3-溴苯基)-3-乙基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-硫醇 (0.8 g，2.27 mmol) 於水 (4 mL) 及乙腈 (4 mL) 中之溶液中添加亞硝酸鈉 (1.57 g，22.71 mmol) 及硝酸 (1 M，27.25 mL，27.25 mmol)。將反應混合物在 20℃ 攪拌 2 小時，然後用二氯甲烷 (40 mL) 稀釋，用飽和碳酸氫鈉 (30 mL)、食鹽水 (30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-(1-(3-溴苯基)-3-乙基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (700 mg，96% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 320.0 及 322.0。 化合物 374 、 375
將 3-(1-(3-溴苯基)-3-乙基環丁基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (150.0 mg，0.47 mmol)、4-氯-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮 (124.0 mg，0.47 mmol)、碘化銅(I) (17.8 mg，0.09 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (26.7 mg，0.19 mmol) 及碳酸鉀 (194.2 mg，1.41 mmol) 於三級戊醇 (2 mL) 中之混合物於 100℃ 在 N 2下攪拌 10 小時，然後濃縮，殘餘物用二氯甲烷 (25 mL) 溶解，用 5% 氨水 (20 mL)、食鹽水 (20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)- ACN 60% 至 90%)，得到 4-氯-2-(3-(3-乙基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮 (70 mg，39% 產率)。LCMS [M+H] += 504.2 及 506.2。
上述混合物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak AS；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 100 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：25% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到： 4-氯-2-(3-((1 r,3 s)-3-乙基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 4.198 min) (24 mg，69% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 2H), 7.50 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.54 - 2.48 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 0.90 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。LCMS [M+H] += 504.3。 4-氯-2-(3-((1 s,3 r)-3-乙基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 4.303 min) (9 mg，26% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.44 - 2.39 (m, 2H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.93 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.35 - 1.31 (m, 2H), 0.90 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。LCMS [M+H] += 504.2。 實例 109 ：化合物 376 、 377 、 378 、 379
化合物 376(2-(3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)((1 r,3 S)-3-甲基環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮)、 化合物 377(2-(3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)((1 s,3 R)-3-甲基環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮)、 化合物 378(2-(3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)((1 r,3 R)-3-甲基環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 379(2-(3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)((1 s,3 S)-3-甲基環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 107 (圖 107) 合成。 中間體 2 ： 1-((3- 溴苯基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 )-3- 甲基環丁醇
在 -40℃ 向 3-(3-溴苄基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (600.0 mg，2.4 mmol) 於四氫呋喃 (8 mL) 中之溶液中添加二異丙基胺化鋰 (2.0 M，在四氫呋喃及正己烷中，1.4 mL，2.8 mmol)。將混合物在 -40℃ 攪拌 30 分鐘，並添加 3-甲基環丁酮 (257.1 mg，3.1 mmol) 於四氫呋喃 (2 mL) 中之溶液。將所得混合物在 0°C 攪拌 2 小時並藉由水 (10 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (3 × 20 mL) 萃取，合併有機相並用食鹽水 (20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 1-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-3-甲基環丁醇 (600 mg，75% 產率)。LCMS [M+H] += 336.1 及 338.1。 中間體 3 ： 3-((3- 溴苯基 )(3- 甲基亞環丁基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 1-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-3-甲基環丁醇 (720.0 mg，2.2 mmol) 於二氯甲烷 (20 mL) 中之溶液中添加二乙基胺基三氟化硫 (0.6 mL，4.4 mmol)，將混合物在 0℃ 攪拌 2 小時，然後用水 (10 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (3 x 20 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。粗製品藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-((3-溴苯基)(3-甲基亞環丁基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (450 mg，62% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 318.1 及 320.1。 中間體 4 ： ((2-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )(3- 甲基亞環丁基 ) 甲基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
將 (1-甲基環丁基)((3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)胺甲酸三級丁酯 (619.8 mg，1.6 mmol)、3-((3-溴苯基)(3-甲基亞環丁基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (450.0 mg，1.4 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (80.5 mg，0.5 mmol)、碳酸鉀 (586.4 mg，4.2 mmol) 及碘化銅(I) (107.7 mg，0.5 mmol) 於三級戊醇 (8 mL) 中之混合物在氮氣下於 100℃ 攪拌 2 小時並濃縮。殘餘物用二氯甲烷 (50 mL) 溶解，用 5% 氨水 (2 x 30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 ((2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-甲基亞環丁基)甲基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (800 mg，89% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 636.3。 中間體 5 ： ((2-(3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )(3- 甲基環丁基 ) 甲基 ) 苯基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 甲基 )(1- 甲基環丁基 ) 胺甲酸三級丁酯
向 ((2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-甲基亞環丁基)甲基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺基甲酸酯 (800.0 mg，1.3 mmol) 於甲醇 (10 mL )中之溶液中添加鈀 (10% 碳載，266.8 mg)，將混合物於 25℃ 在 15 Psi H 2下攪拌 16 小時。將混合物過濾並濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 ((2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-甲基環丁基)甲基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (480 mg，60% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 638.3。 化合物 376 、 377 、 378 、 379
向 ((2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-甲基環丁基)甲基)苯基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)甲基)(1-甲基環丁基)胺甲酸三級丁酯 (480.0 mg，0.8 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液中添加三氟乙酸 (1.0 mL，0.8 mmol)。將反應在 25℃ 攪拌 3 小時並濃縮。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN 55% 至 85%)，得到 2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-甲基環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (200 mg，49% 產率)。
上述混合物藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IC；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：60% B 與 0.1% 氫氧化銨) 得到產物 A 及產物 B。
產物 A 藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak AD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：甲醇；等度：40% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： 2-(3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)((1 r,3 S)-3-甲基環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 5.672 min) (10.1 mg，13% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.35 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.28 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 3H), 1.95 - 1.74 (m, 6H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.30 - 1.28 (m, 1H), 1.16 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。LCMS [M+H] += 538.3。 2-(3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)((1s,3 R)-3-甲基環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 6.073 min) (44.5 mg，56% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.35 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.14 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.34-1.31 (m, 1H), 1.06 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。LCMS [M+H] += 538.4。
產物 B 藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak OJ；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 60 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：15% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： 2-(3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)((1 r,3 R)-3-甲基環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 2.669 min) (34.4 mg，43% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.35 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.14 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.34 - 1.31 (m, 1H), 1.06 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS [M+H] += 538.3。 2-(3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)((1 s,3 S)-3-甲基環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 2.761 min) (9.6 mg，12% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.28 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 3H), 1.92 - 1.76 (m, 6H), 1.57 ( s, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.30 - 1.28 (m, 1H), 1.16 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。LCMS [M+H] += 538.4。 實例 110 ：化合物 380 、 381
化合物 380(( R)-2-(3-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 381((S)-2-(3-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 108 (圖 108) 合成。 中間體 2 ： 3-((3- 溴苯基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 醇
在 -40℃ 向 3-[(3-溴苯基)甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑 (500.0 mg，2.0 mmol) 於四氫呋喃 (8 mL) 中之溶液中添加二異丙基胺化鋰 (2.0 M，在四氫呋喃及正己烷中，1.4 mL，2.8 mmol)。將混合物在 -40℃ 攪拌 30 分鐘，添加氧雜環丁烷-3-酮 (214.4 mg，3.0 mmol) 於四氫呋喃 (2 mL) 中之溶液。將所得混合物在 0℃ 攪拌 2 小時並藉由水 (10 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (3 × 20 mL) 萃取，合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁烷-3-醇 (560 mg，87% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H]+ = 324.0 及 326.0。 中間體 3 ： 3-((3- 溴苯基 )(3- 氟氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 3-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁烷-3-醇 (360.0 mg，1.1 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液中添加二乙基胺基三氟化硫 (0.3 mL，2.2 mmol)，將混合物在 0℃ 攪拌 2 小時，然後用水 (10 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (3 x 20 mL) 萃取。合併有機層並用食鹽水 (20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-((3-溴苯基)(3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (50 mg，15% 產率)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.34 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.36 - 6.20 (m, 1H), 5.43 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.28 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.16 (dd, J= 2.0, 6.8 Hz, 1H), 4.95 (dd, J= 4.4, 6.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 326.0 及 328.0。 化合物 380 、 381
將 6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (35.2 mg，0.1 mmol)、3-((3-溴苯基)(3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (35.0 mg，0.1 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (6.1 mg，0.04 mmol)、碳酸鉀 (44.5 mg，0.3 mmol) 及碘化銅(I) (8.2 mg，0.04 mmol) 於三級戊醇 (1 mL) 中之混合物在氮氣下於 100℃ 攪拌 2 小時。向混合物中加入二氯甲烷 (10 mL)，用 5% 氨水 (3 × 5 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 2-(3-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (50 mg，86% 產率)。
上述混合物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak OD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 100 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：40% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： ( R)-2-(3-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 3.695 min) (11.6 mg，23% 產率) 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.28 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.39 - 6.22 (m, 1H), 5.48 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 4H), 1.37 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 544.3。 ( S)-2-(3-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 4.162 min) (11.3 mg，23% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.28 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.39 - 6.22 (m, 1H), 5.48 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.32 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.22 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.10-2.08 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 544.3。 實例 111 ：化合物 382 、 383 、 384 、 385
化合物 382(2-(3-(( R)-((1 r,3 R)-3-乙醯基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 化合物 383(2-(3-(( S)-((1 s,3 R)-3-乙醯基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 化合物 384(2-(3-(( S)-((1 r,3 S)-3-乙醯基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 385(2-(3-(( R)-((1 s,3 S)-3-乙醯基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 109 (圖 109) 合成。 中間體 2 ： 1-(3-((3- 溴苯基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 乙烷 -1- 酮
在 0℃ 向 3-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環丁烷-1-甲腈 (150 mg，0.45 mmol) 於四氫呋喃 (2.5 mL) 中之溶液中添加甲基溴化鎂 (3M，在乙醚中，0.60 mL，1.81 mmol)，將混合物在 25℃ 攪拌 1 小時並藉由水 (5 mL) 淬滅。所得混合物用二氯甲烷 (3 × 20 mL) 萃取，合併有機層並用食鹽水 (50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 1-((3-(3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環丁基)乙烷-1-醇 (110 mg，70% 產率)，為白色固體。 化合物 382 、 383 、 384 、 385
在手套箱中，將 1-(3-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環丁基)乙烷-1-酮 (110 mg，0.31 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (103 mg，0.34 mmol)、碘化銅(I) (24 mg，0.12 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (18 mg，0.12 mmol) 及碳酸鉀 (130 mg，0.94 mmol) 於三級戊醇 (3 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 2-(3-((3-乙醯基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (110 mg，62% 產率)。
上述混合物藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：40% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： 2-(3-(( R)-((1 r,3 R)-3-乙醯基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 5.525 min) (18.6 mg，17% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.80 (dd, J =2.4, 8.0 Hz ,1H), 7.43 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J =7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.42 - 4.08 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 7H), 1.96 - 1.68 (m, 6H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 566.3。 2-(3-(( S)-((1 s,3 R)-3-乙醯基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 6.213 min) (5.0 mg，4% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.13 (d, J =7.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.69 - 2.48 (m, 1H), 2.44 - 2.13 (m, 3H), 2.13 - 1.94 (m, 5H), 1.92 - 1.74 (m, 5H), 1.38 (s, 3H) LCMS [M+H] += 566.3。 2-(3-(( S)-((1 r,3 S)-3-乙醯基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 3，滯留時間 = 6.648 min) (15.2 mg，14% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.77 ( d, J =8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J =7.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.39 - 4.11 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 3H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 7H), 1.92 - 1.74 (m, 5H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 566.3。 2-(3-(( R)-((1 s,3 S)-3-乙醯基環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 4，滯留時間 = 7.542 min) (13.8 mg，21% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.77 ( d, J =8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J =7.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.38 - 4.12 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 3H), 3.25 - 3.22 (m, 1H), 2.53 - 2.47 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 7H), 1.96 - 1.75 (m, 6H), 1.39 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 566.3。 實例 112 ：化合物 386
化合物 386(( R)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(1-丙基四氫吖唉-3-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 110 (圖 110) 合成。 中間體 2 ： 3-(2-(4- 甲氧基苄基 )-3- 側氧 -7-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
向 3-溴四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (118.0 mg，0.5 mmol)、6-溴-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (100.0 mg，0.25 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (4 mL) 中之混合物中添加羥基鋰 (15 mg，0.6 mmol)、[Ir(dF-CF 3-ppy) 2(dtbpy)](PF 6) (CAS：870987-63-6) (2.8 mg，0.01 mmol) 及三(三甲基矽烷基)矽烷 (74.6 mg，0.3 mmol)。在手套箱中，將氯化鎳二甲氧基乙烷加合物 (5.5 mg，0.02 mmol) 及 4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶 (10.1 mg，0.04 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (1 mL) 中之溶液於 20℃ 添加到混合物中。將反應混合物在 Lumidox 篩選套組下於 20℃ 攪拌 20 小時。反應混合物用水 (10 mL) 淬滅，然後用二氯甲烷 (3 × 15 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。然後將混合物濃縮至乾且殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中) ，得到 3-(2-(4-甲氧基苄基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (100.0 mg，84%)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.46 - 4.39 (m, 4H), 4.08 - 3.97 (m, 3H), 3.90 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。LCMS [M+H-56] += 421.1。 中間體 3 ： 6-( 四氫吖唉 -3- 基 )-2-(4- 甲氧基苄基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮
向 3-(2-(4-甲氧基苄基)-3-側氧-7-(三氟甲基)異吲哚啉-5-基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (310.0 mg，0.7 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之混合物中添加三氟乙酸 (0.2 mL，2.6 mmol)，將混合物攪拌 2 小時，然後濃縮至乾，得到 6-(四氫吖唉-3-基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (240 mg，98% 產率)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 377.0。 中間體 4 ： 2-(4- 甲氧基苄基 )-6-(1- 丙基四氫吖唉 -3- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮
向 6-(四氫吖唉-3-基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (240 mg，0.6 mmol) 於二氯甲烷 (3 mL) 中之溶液中添加丙醛 (0.09 mL，1.3 mmol) 及三乙醯氧基硼氫化鈉 (202.9 mg，0.9 mmol)，將混合物在 25℃ 攪拌 2 小時，然後用水 (10 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (3 x 15 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 2-(4-甲氧基苄基)-6-(1-丙基四氫吖唉-3-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (250 mg，93%)，為黃色固體。LCMS [M+H] += 419.2。 中間體 5 ： 6-(1- 丙基四氫吖唉 -3- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮
在 0℃ 向 2-(4-甲氧基苄基)-6-(1-丙基四氫吖唉-3-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (200.0 mg, 0.5 mmol) 於乙腈 (5 mL) 中之溶液中添加硝酸二銨鈰(IV) (786.1 mg，1.4 mmol) 於水 (1 mL) 中之溶液。將混合物在 0℃ 攪拌 2 小時，然後用水 (10 mL) 稀釋，用二氯甲烷 (3 × 15 mL) 萃取，合併有機層並用食鹽水 (20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 6-(1-丙基四氫吖唉-3-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (50 mg，35% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 299.1。 化合物 386
將 6-(1-丙基四氫吖唉-3-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (50.0 mg，0.2 mmol)、( R)-3-((3-溴苯基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (56.7 mg，0.2 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (9.5 mg，0.07 mmol)、碳酸鉀 (69.3 mg，0.5 mmol) 及碘化銅(I) (12.7 mg，0.07 mmol) 於三級戊醇 (1 mL) 中之混合物在氮氣下於 100℃ 攪拌 2 小時。混合物用二氯甲烷 (10 mL) 稀釋，用 5% 氨水 (3 × 5 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)- ACN 35% 至 65%)，得到 ( R)-2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲基)苯基)-6-(1-丙基四氫吖唉-3-基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (9.3 mg，11% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.79 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.79 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.64 (m, 2H), 4.43 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.86 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。LCMS [M+H] += 526.3。 實施例 113 化合物 387 、 388 、 389 、 390
化合物 387(2-(3-(( R)-((1 r,3 R)-3-(二氟甲氧基)環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮)、 化合物 388(2-(3-(( R)-((1 s,3 S)-3-(二氟甲氧基)環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮)、 化合物 389(2-(3-(( S)-((1 r,3 S)-3-(二氟甲氧基)環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮)、 化合物 390(2-(3-(( S)-((1 s,3 R)-3-(二氟甲氧基)環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 111 (圖 111) 合成。 中間體 2 ： 3-((3- 溴苯基 )(3-( 二氟甲氧基 ) 環丁基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 25℃ 向 3-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)環丁烷-1-醇 (500 mg，1.55 mmol) 於乙腈 (10 mL) 中之溶液中添加碘化銅(I) (59.1 mg，0.31 mmol)，然後將混合物在 50℃ 加熱並添加二氟(氟磺醯基)乙酸 (414.5 mg，2.33 mmol)。將所得混合物在 50℃ 再攪拌 1 小時，然後藉由水 (10 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (3 x 50 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-((3-溴苯基)(3-(二氟甲氧基)環丁基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (230 mg，40% 產率)，為白色固體。 化合物 387 、 388 、 389 、 390
在手套箱中，將 3-((3-溴苯基)(3-(二氟甲氧基)環丁基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (230 mg，0.61 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (203 mg，0.68 mmol)、碘化銅(I) (47 mg，0.25 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (35 mg，0.25 mmol) 及碳酸鉀 (256 mg，1.85 mmol) 於三級戊醇 (3 mL) 中之混合物於 100℃ 在密封小瓶中加熱 2 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到粗製品，其為殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (0.2% NH 3.H 2O 在水中/ ACN 58% 至 88%)，得到 2-(3-((3-(二氟甲氧基)環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (110 mg，30% 產率)。
上述混合物藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 100 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：35% B 與 0.1% 氫氧化銨) 得到產物 A 及產物 B。
產物 A 藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：35% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： 2-(3-(( R)-((1 r,3 R)-3-(二氟甲氧基)環丁基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 1.749 min) (10.8 mg，22% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 ( d, J =8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.30 (t, J =75.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.33 (d, J =11.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 2.51 - 2.49 (m, 1H), 2.28 - 2.15 ( m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 5H), 1.91 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 590.3。 2-(3-(( R)-((1 s,3 S)-3-(二氟甲氧基)環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 2.266 min) (13.6 mg，27% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 ( d, J =8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.29 (t, J =76.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.26 (d, J =10.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 3H), 1.94 - 1.76 (m, 5H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 590.3。
產物 B 藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：48% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到： 2-(3-(( S)-((1 r,3 S)-3-(二氟甲氧基)環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮。(峰 1，滯留時間 = 3.933 min) (10.4 mg，21% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.29 (t, J =76.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.51 (t, J =8.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J =10.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.63 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 3H), 1.92 - 1.75 (m, 5H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 590.3。 2-(3-(( S)-((1 s,3 R)-3-(二氟甲氧基)環丁基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 4.838 min) (8.7 mg，17% 產率)。 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.30 (t, J =75.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.33 (d, J =11.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.51 - 2.49(m, 1H), 2.27 - 2.26 ( m, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 5H), 1.91 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 590.3。 實例 114 ：化合物 391 、 392
化合物 391(( S)-2-(3-(1-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮；及 化合物 392( R)-2-(3-(1-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 112 (圖 112) 合成。 中間體 2 ： (3- 溴苯基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲酮
將 (3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (1.5 g，5.64 mmol) 及 2-碘氧基苯甲酸 (3.2 g，11.27 mmol) 於乙酸乙酯 (50 mL) 中之溶液在 80℃ 攪拌 16 小時。冷卻後，將溶液過濾並將濾液濃縮。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0 % 至 3 %)，得到 (3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮 (1.2 g，80 % 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 265.8 及 267.8。 中間體 3 ： 1-(3- 溴苯基 )-1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 丙烷 -1- 醇
在 0℃ 向 (3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮 (800 mg，3.01 mmol) 於四氫呋喃 (20 mL) 中之溶液中添加乙基溴化鎂 (3M，在乙醚中，1.5 mL，4.5 mmol)。將反應在 0℃ 攪拌 2 小時，然後用飽和氯化銨溶液 (10 mL) 淬滅，用乙酸乙酯 (2 × 20 mL) 萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0 % 至 5 %)，得到 1-(3-溴苯基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-1-醇 (700 mg，79% 產率)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.35 (s, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.30 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.42 - 2.21 (m, 2H), 0.75 (t, J= 7.2 Hz, 1H)。LCMS [M+H] += 295.8 及 297.7。 化合物 391 、 392
向 1-(3-溴苯基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-1-醇 (200 mg，0.68 mmol) 於 2-甲基-2-丁醇 (4 mL) 中之溶液中添加 6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (241 mg，0.81 mmol)、碘化銅(I) (51 mg，0.27 mmol)、碳酸鉀 (280 mg，2.03 mmol) 及 (1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (0.04 mL，0.27 mmol)。將溶液於 100℃ 在 N 2下攪拌 3 小時，然後濃縮。殘餘物用二氯甲烷 (25 mL) 溶解，用 5% 氨水 (15 mL)、食鹽水 (15 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到所期望產物 2-(3-(1-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (80 mg，21 % 產率)。
上述產物藉由手性 SFC 純化 (管柱 = Daicel Chiralcel OD-H；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 5 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：35 % B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： ( S)-2-(3-(1-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 3.471 min) (16.7 mg，20 % 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.57 - 2.39 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 0.90 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LCMS [M+H] += 514.2。 ( R)-2-(3-(1-羥基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 3.773 min) (16.0 mg，20 % 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.55 - 2.39 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 0.90 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LCMS [M+H] += 514.2。 實例 115 ：化合物 393 、 394
化合物 393(( S)-2-(3-(1-氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 394(( R)-2-(3-(1-氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 113 (圖 113) 合成。 中間體 2 ： 3-(1-(3- 溴苯基 )-1- 氟丙基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
將 1-(3-溴苯基)-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-1-醇 (200 mg，0.68 mmol) 及二乙基胺基三氟化硫 (178 uL，1.35 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液在 0℃ 攪拌 2 小時。反應混合物藉由飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，用乙酸乙酯 (3 x 20 mL) 萃取，合併有機相，然後用食鹽水 (2 x 10 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 3-(1-(3-溴苯基)-1-氟丙基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (130 mg，65% 產率)，為白色固體。LCMS [M+H] += 297.9 及 300.0。 化合物 393 、 394
向 3-(1-(3-溴苯基)-1-氟丙基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (130 mg，0.44 mmol) 於三級戊醇 (4 mL) 中之溶液中添加 6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (156 mg，0.52 mmol)、碘化銅(I) (33 mg，0.17 mmol)、碳酸鉀 (180 mg，1.31 mmol) 及 (1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (24 mg，0.17 mmol)。將反應於 100℃ 在 N 2下攪拌 3 小時，然後濃縮。殘餘物用二氯甲烷 (30 mL) 溶解，用食鹽水 (2 x 25 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 2-(3-(1-氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (60 mg，27 % 產率)。
上述混合物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：45% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： ( S)-2-(3-(1-氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 3.911 min) (23.4 mg，39% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.45 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.51 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 2.79 - 2.46 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.03 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LCMS [M+Na] += 538.2。 ( R)-2-(3-(1-氟-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)丙基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 4.393 min) (21.1 mg，35% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.45 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.50 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 2.78 - 2.46 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.03 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。LCMS [M+Na] += 538.3。 實例 116 ：化合物 395 、 396 、 397 、 398
化合物 395(2-(3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)((1 r,3 R)-3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮)、 化合物 396(2-(3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)((1 s,3 R)-3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮)、 化合物 397(2-(3-(( S)-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)((1 r,3 S)-3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 及 化合物 398(2-(3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)((1 s,3 S)-3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 114 (圖 114) 合成。 中間體 2 ： 3-((3- 溴苯基 )(3-( 三氟甲氧基 ) 環丁基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在室溫向 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)環丁烷-1-醇 (300 mg，1 mmol) 於乙酸乙酯 (6 mL) 中之溶液中添加三氟甲磺酸銀(I) (957 mg, 3.7 mmol)、1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮雜螺[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓四氟硼酸鹽 (495 mg，1.4mmol)、氟鉀 (216 mg，3.7 mmol)、2-氟吡啶 (0.32 mL，3.7 mmol) 及三甲基(三氟甲基)矽烷 (331 mg，2.3 mmol)。將反應混合物在 50℃ 攪拌 24 小時，然後用乙酸乙酯 (100 mL) 稀釋並過濾。濾液用食鹽水 (3 × 50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。粗製品藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 5%)，得到 3-((3-溴苯基)(3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (350 mg，96% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M+H] += 390.0 及 392.0。 化合物 395 、 396 、 397 、 398
向 3-((3-溴苯基)(3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (350 mg，0.9 mmol) 於三級戊醇 (6 mL) 中之溶液中添加 6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (321 mg，1.1 mmol)、碘化銅(I) (68 mg，0.36 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (51 mg，0.36 mmol)、碳酸鉀 (372 mg，2.7 mmol)。將溶液在 N 2下於 100℃ 攪拌 4 小時，然後濃縮，殘餘物用二氯甲烷 (30 mL) 溶解，用 5% 氨水 (15 mL) 及食鹽水 (15 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (0.05% FA 在水中/ ACN 19% 至 49%)，得到 2-(3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮。LCMS [M+Na] += 630.2。
上述混合物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO2 B：乙醇；等度：40% B 與 Neu - 乙醇)，得到產物 A 及產物 B：
產品 A 經指定為 2-(3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)((1 r,3 R)-3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 3.113 min) (32 mg，16% 產率)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.41 - 1.36 (m, 3H)。LCMS [M+Na] += 630.2。
產物 B 藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：IPA；等度：40% B 與 Neu - IPA)，得到產物 C 及產物 D：
產品 D 經指定為 2-(3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)((1 s,3 R)-3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 4，滯留時間 = 4.845 min) (30 mg，15% 產率)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.45 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.33 - 4.38 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.25 - 2.04 (m, 4H), 1.98 - 1.67 (m, 5H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+Na] += 630.2
產物 C 藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak IG；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：己烷 B：乙醇；等度：40% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： 2-(3-(( R)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)((1 s,3 S)-3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 3.194 min) (23 mg，12% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 - 7.89 (m, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.99 - 4.95 (m, 1H), 4.36 (d, J =11.6 Hz 1H), 3.87 (s, 2H), 3.52 (s, 3 H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.40 - 2.00 (m, 6H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 608.3。 2-(3-(( S)-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)((1 s,3 S)-3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 3，滯留時間 = 2.818 min) (18 mg，9% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.29 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 608.3。 實例 117 ：化合物 399 、 400
化合物 399(( R)-N-甲基- N-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)乙醯胺)、 化合物 400( S)- N-甲基- N-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)乙醯胺) 可根據方案 115 (圖 115) 合成。 中間體 2 ： 3-( 溴 (3- 溴苯基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 (3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (600 mg，2.24 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液中添加三溴磷烷 (0.07 mL，0.74 mmol)。將反應混合物在 25℃ 攪拌 2 小時，然後濃縮，得到 3-(溴(3-溴苯基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (700 mg，94% 產率)，為黃色固體，其不經進一步純化直接用於下一步。LCMS [M+H] += 331.9。 中間體 3 ： 1-(3- 溴苯基 )- N- 甲基 -1-(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲胺
在 25℃ 向 3-(溴(3-溴苯基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (500.0 mg，1.51 mmol) 於四氫呋喃 (5 mL) 中之混合物中添加一甲胺 (2 M，在乙醇中，2 mL，4.0 mmol)。將反應混合物在 25℃ 攪拌 3 小時，然後濃縮，得到 1-(3-溴苯基)- N-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺 (400 mg, 94% 產率)，為綠色油狀物，其直接用於下一步。LCMS [M+H] += 281.1 及 283.1。 中間體 4 ： N -((3- 溴苯基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 )- N- 甲基乙醯胺
在 0℃ 向 1-(3-溴苯基)- N-甲基-1-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺 (400.0 mg，1.42 mmol) 於飽和碳酸鉀溶液 (2.0 mL) 及四氫呋喃 (6 mL) 中之混合物中添加乙醯氯 (0.19 mL，2.13 mmol)。將反應混合物在 25℃ 攪拌 1 小時，然後用乙酸乙酯 (50 mL) 稀釋，用食鹽水 (3 × 20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 5%)，得到 N-[(3-溴苯基)-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲醇]- N-甲基-乙醯胺 (60 mg，13% 產率)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.53 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 322.9 及 324.7。 化合物 399 、 400
將 3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)硫雜環丁烷 1-氧化物 (60.0 mg，0.18 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (55.2 mg，0.18 mmol)、碘化銅(I) (14.1 mg，0.07 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (10.6 mg，0.07 mmol) 及碳酸鉀 (51.3 mg，0.36 mmol) 於三級戊醇 (3 mL) 中之混合物在 N 2下於 100℃ 攪拌 10 小時並濃縮。殘餘物用二氯甲烷 (25 mL) 溶解並用食鹽水 (25 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由製備型 TLC 純化 (溶劑梯度：10% 甲醇在二氯甲烷中)，得到 N-甲基- N-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)乙醯胺 (60.0 mg，59% 產率)。
上述產物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak AD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：55% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： ( R)- N-甲基- N-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)乙醯胺 (峰 1，滯留時間= 2.665 min) (15.4 mg，25% 產率)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ8.55 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 1.23 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 541.3。 ( S)- N-甲基- N-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)乙醯胺 (峰 2，滯留時間= 2.642 min) (21.9 mg，32% 產率)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ8.55 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.54 -7.43 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 4H), 1.23 (s, 3H)。LCMS [M+H]+ = 541.3。 實例 118 ：化合物 401 、 402
化合物 401(( S)-2-(3-((1-乙醯基四氫吖唉-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮)、 化合物 402( S)-2-(3-((1-乙醯基四氫吖唉-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 116 (圖 116) 合成。 中間體 2 ： 3-((3- 溴苯基 )(4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
在 0℃ 向 3-(3-溴苄基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (500.0 mg，1.98 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (7 mL) 中之混合物中添加 氫化鈉 (60%，87.3 mg，2.18 mmol)，將混合物在 0℃ 攪拌 30 分鐘。然後添加 3-碘四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (673.4 mg，2.38 mmol)，並將所得混合物在 60℃ 再攪拌 2 小時。藉由添加水 (20 mL) 將其淬滅，並用乙酸乙酯 (3 × 20 mL) 萃取，合併之有機層用食鹽水 (20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 0.5%)，得到 3-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (370 mg，43% 產率)，為黃色油狀物，其直接用於下一步。LCMS [M + H] += 407.1。 中間體 3 ： 3-((4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三級 -3- 基 )(3-(6-(((1- 甲基環丁基 ) 胺基 ) 甲基 )-1- 側氧 -4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 苯基 ) 甲基 ) 四氫吖唉 -1- 甲酸三級丁酯
將 3-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)四氫吖唉-1-甲酸酯 (180 mg，0.44 mmol)、6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (158 mg，0.53 mmol)、(1 S, 2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (67 mg，0.46 mmol)、碳酸鉀 (208 mg，1.5 mmol) 及碘化銅(I) (86 mg，0.46 mmol) 於三級戊醇 (4 mL) 中之混合物在氮氣環境下於 100℃ 加熱 2 小時並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 1%)，得到 3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (160.0 mg，58% 產率)，為白色固體。LCMS [M + H] += 625.7。 中間體 4 ： 2-(3-( 四氫吖唉 -3- 基 (4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-6-(((1- 甲基環丁基 ) 胺基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 異吲哚啉 -1- 酮
向 3-((4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)(3-(6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-1-側氧-4-(三氟甲基)異吲哚啉-2-基)苯基)甲基)四氫吖唉-1-甲酸三級丁酯 (100.0 mg，0.16 mmol) 於二氯甲烷 (1 mL) 中之溶液中添加三氟乙酸 (0.5 mL，0.49 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 2 小時並濃縮，得到 2-(3-(四氫吖唉-3-基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮三氟乙酸鹽 (120.0 mg，0.16 mmol)，為黃色油狀物。LCMS [M + H] += 525.0。 化合物 401 、 402
在 25℃ 向2-(3-(四氫吖唉-3-基(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮三氟乙酸鹽 (120.0 mg，0.16 mmol) 於四氫呋喃 (3 mL) 中之溶液中添加三乙胺 (0.1 mL，0.64 mmol) 及乙酸酐 (0.02 mL，0.19 mmol)。將混合物在 25℃ 攪拌 5 小時，然後濃縮，殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 9%)，得到 2-(3-((1-乙醯基四氫吖唉-3-基)(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (50.0 mg，55% 產率)，為黃色油狀物。LCMS [M + H] += 567.3。
上述產物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralcel OD-H；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 5 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 80 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：40% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： ( R)-2-(3-((1-乙醯基四氫吖唉-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 3.837 min) (4.7 mg，9% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4 ) δ 8.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.48 (t, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.13 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.62 - 4.58 (m, 2H), 4.50 - 4.23 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.90 - 1.88 (m, 2H), 1.85 (d, J= 3.2 Hz, 3H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 567.3。 ( S)-2-(3-((1-乙醯基四氫吖唉-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 3.844 min) (4.8 mg，10% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4 ) δ 8.41 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.15 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.50 - 4.58 (m, 2H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.88 (m, 2H), 1.85 (d, J= 3.6 Hz, 3H), 1.81 - 1.76 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 567.2。 實例 119 ：化合物 403 、 404
化合物 403(( S)-2-(3-(氟(3-氟氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮； 化合物 404(( R)-2-(3-(氟(3-氟氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮) 可根據方案 117 (圖 117) 合成。 中間體 2 ： 3-((3- 溴苯基 )( 氧雜環丁烷 -3- 亞基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
在 0℃ 向 3-((3-溴苯基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧雜環丁烷-3-醇 (500.0 mg，1.5 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液中添加二乙基胺基三氟化硫 (0.3 mL，2.3 mmol)，將混合物在 0℃ 攪拌 2 小時，然後用水 (10 mL) 淬滅，用二氯甲烷 (3 x 20 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。粗製品藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-((3-溴苯基)(氧雜環丁烷-3-亞基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (400 mg，85% 產率)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.53 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.65 - 5.59 (m, 2H), 5.41 - 5.35 (m, 2H)。LCMS [M+H] += 306.0 及 308.0。 中間體 3 ： 3-((3- 溴苯基 ) 氟 (3- 氟氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基 -4 H-1,2,4- 三唑
該反應在 IKA ElectraSym 2.0 中使用 IKA Ni 電極作為陰極及 Pt 作為陽極進行。為 10 mL IKA ElectraSym 2.0 小瓶配備攪拌棒並用 3-((3-溴苯基)(氧雜環丁烷-3-亞基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (200.0 mg，0.6 mmol) 及三氫氟酸三乙胺 (4 mL，24.5 mmol) 充填之。以 5 mA 的恆定電流及 800 rpm 的攪拌速度開始電解。在 5F/mol 之電荷已經穿過後，反應混合物用二氯甲烷 (15 mL) 稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液 (3 × 10 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析術純化 (流動相：甲醇/二氯甲烷，梯度 0% 至 10%)，得到 3-((3-溴苯基)氟(3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (140 mg，62% 產率)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 8.19 - 8.14 (m, 1H), 7.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.25 - 5.00 (m, 3H), 4.80 - 4.62 (m, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 3H)。LCMS [M+H] += 344.0 及 346.0。 化合物 403 、 404
將 6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (133.8 mg，0.5 mmol)、3-((3-溴苯基)氟(3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4-甲基-4 H-1,2,4-三唑 (140.0 mg，0.4 mmol)、(1 S,2 S)- N 1, N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺 (140.0 mg，0.4 mmol)、碳酸鉀 (168.7 mg，1.2 mmol) 及碘化銅(I) (31.0 mg，0.2 mmol) 於三級戊醇 (4 mL) 中之混合物在氮氣下於 100℃ 攪拌 2 小時，然後濃縮。殘餘物用二氯甲烷 (20 mL) 溶解，用 5% 氨水 (3 x 10 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物藉由 RP-HPLC 純化 (水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN 35% 至 65%)，得到 2-(3-(氟(3-氟氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (40 mg，21% 產率)
上述混合物藉由手性 SFC 進一步純化 (管柱 = Daicel Chiralpak AD；管柱尺寸 = 250 mm × 30 mm × 10 µm；偵測波長 = 220 nM；流速 = 70 mL/min；流動相：A：CO 2B：乙醇；等度：25% B 與 0.1% 氫氧化銨)，得到暫定： ( S)-2-(3-(氟(3-氟氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 1，滯留時間 = 1.501 min) (11.6 mg，29% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.24 - 5.15 (m, 3H), 5.11 - 5.03 (m, 2H), 4.72-4.68 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 562.3。 ( R)-2-(3-(氟(3-氟氧雜環丁烷-3-基)(4-甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-6-(((1-甲基環丁基)胺基)甲基)-4-(三氟甲基)異吲哚啉-1-酮 (峰 2，滯留時間 = 1.661 min) (11.3 mg，28% 產率)。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.19-5.18 (m, 3H), 5.10 - 5.04 (m, 2H), 4.71 - 4.68 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。LCMS [M+H] += 562.3。
可根據本文之方法合成額外的異吲哚啉酮化合物。 實例 120 ：異吲哚啉酮化合物的定量資料
根據式 (I) 之異吲哚酮化合物之示例的定量資料顯示在表 2 中。 表 2
化合物 # 1 H NMR LCMS a
44 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.06 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 4H), 1.24 (s, 3H), 0.73 - 0.65 (m, 1H), 0.64 - 0.57 (m, 1H), 0.55 - 0.42 (m, 2H)。 526.3
45 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.39 - 3.37 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 4H), 1.23 (s, 3H), 0.74 - 0.65 (m, 1H), 0.64 - 0.57 (m, 1H), 0.55 - 0.42 (m, 2H) 526.3
46 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.18 - 1.84 (m, 6H), 1.82 - 1.68 (m, 4H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 1H), 1.33 (s, 3H)。 540.3
47 1H NMR (400MHz，DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.81 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.16 - 1.83 (m, 6H), 1.80 - 1.57 (m, 5H), 1.48 - 1.35 (m, 1H), 1.28 (s, 3H) 540.3
48 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.24 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.07 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 2.70 - 2.53 (m, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 2.18 (t, J= 9.8 Hz, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.84 - 1.63 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.11 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 630.5
49 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.20 - 8.03 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.26 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.24 - 3.74 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.69 - 2.53 (m, 6H), 2.29 - 2.02 (m, 1H), 1.90 - 1.65 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.09 (d, J= 5.4 Hz, 3H。 630.4
50 1H NMR (400 MHz，CD 3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.98 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 2.54 - 2.41 (m, 1H), 2.33 (td, J= 9.4, 2.2 Hz, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 4H), 1.95 - 1.76 (m, 7H), 1.69 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 5H), 1.32 - 1.20 (m, 4H), 1.17 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。 623.1
51 1H NMR (400 MHz，CD 3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.57 (t, J= 10.4 Hz, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 4H), 1.92 - 1.62 (m, 8H), 1.48 - 1.33 (m, 5H), 1.32 - 1.20 (m, 4H), 1.16 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。 623.1
52 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.00 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 6.71 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.03 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.73 (d, J= 9.7 Hz, 2H), 2.53 (d, J= 9.6 Hz, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 4H), 1.70 (ddd, J= 19.8, 9.8, 4.8 Hz, 6H), 1.59 - 1.42 (m, 4H), 1.23 (s, 3H), 1.08 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。 609.1
53 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.00 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 7.57 (s, J= 0.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.03 (dt, J= 12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.06 (td, J= 8.6, 1.9 Hz, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.17 (t, J= 10.4 Hz, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 4H), 1.77 - 1.61 (m, 6H), 1.60 - 1.41 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.11 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 609.1
54 1H NMR (400 MHz，CD 3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J= 1.1 Hz, 2H), 6.31 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.42 - 5.36 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.36 (td, J= 9.5, 2.4 Hz, 2H), 2.16 - 1.97 (m, 4H), 1.94 - 1.74 (m, 9H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.18 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。 610.1
55 1H NMR (400 MHz，CD 3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.18 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.44 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 5.44 - 5.36 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.62 (t, J= 10.5 Hz, 2H), 2.16 - 2.00 (m, 4H), 1.94 - 1.75 (m, 9H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.17 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 610.1
56 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.36 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.19 - 5.14 (m, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.12 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。 561.1
57 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.36 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.18 - 5.15 (m, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.12 - 2.09 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 4H), 1.39 (s, 3H)。 561.1
58 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.49 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 - 8.01 (m, 2H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.56 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.51 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.21 - 5.17 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 4H), 1.38 (s, 3H) 512.2
59 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.44 (s, 1H), 8.38 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 1.90 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.79 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.31 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 575.3
60 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.44 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。 561.2
61 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.74 - 7.71 (m, 1H),7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.12 - 2.08 (m, 2H),1.90 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。 546.2
62 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.43 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.11 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.41 - 3.33 (m, 4H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 590.3
63 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.43 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.41 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.10 - 2.90 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.32 - 2.19 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.95 - 1.91 (m, 2H), 0.92 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.87 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 592.3
64 1H NMR (400MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 3H), 4.34 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.35 (s, 5H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 2.80 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 3H), 2.30 (s, 5H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.02 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.4 Hz, 3H) 592.3
65 1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.25 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 4H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 4H), 1.23 (s, 3H)。 552.2
66 1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 7.67 (dd, J= 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.24 (d, J= 11.0 Hz, 5H), 2.93 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 9.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 1H), 1.63 (td, J= 17.6, 17.0, 6.9 Hz, 5H), 1.48 (q, J= 12.2 Hz, 1H), 0.82 (d, J= 5.9 Hz, 3H)。 566.2
67 1H NMR (400 MHz，dmso) δ 8.41 (s, 1H), 8.00 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 6.97 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.29 - 4.03 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.40 - 2.21 (m, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 2.04 - 1.84 (m, 4H), 1.79 - 1.57 (m, 6H), 1.23 (s, 3H), 1.10 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。缺少兩個質子 594.4
68 1H NMR (400 MHz，dmso) δ 8.32 (s, 1H), 8.02 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 6.96 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.23 - 3.18 (m, 3H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.35 - 2.17 (m, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.06 (d, J= 5.8 Hz, 3H)。 594.4
69 1H NMR (400 MHz，dmso) δ 8.41 (s, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.52 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 3H), 3.28 - 3.19 (m, 5H), 3.15 (s, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 5H), 1.73 - 1.60 (m, 6H), 1.58 - 1.39 (m, 4H), 1.20 (s, 3H)。 624.5
70 1H NMR (400 MHz，dmso) δ 8.36 (s, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 6.75 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.98 - 2.89 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.08 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 2.02 - 1.81 (m, 4H), 1.76 - 1.62 (m, 6H), 1.60 - 1.41 (m, 5H), 1.23 (s, 3H)。 624.5
71 1H NMR (400 MHz，dmso) δ 8.49 - 8.36 (m, 1H), 8.01 - 7.86 (m, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.98 - 5.88 (m, 1H), 5.20 - 4.85 (m, 2H), 4.27 - 4.06 (m, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.35 - 3.16 (m, 4H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.36 - 2.07 (m, 9H), 2.02 - 1.64 (m, 9H), 0.97 - 0.82 (m, 6H)。 649.6
72 1H NMR (400 MHz，dmso) δ 8.63 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.76 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.32 (dt, J= 9.2, 3.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.21 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.61 (t, J= 10.7 Hz, 2H), 2.23 (dt, J= 18.1, 7.7 Hz, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 5H), 1.82 - 1.56 (m, 7H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.93 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.87 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 666.7
73 1H NMR (400 MHz，dmso) δ 8.41 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 6.37 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.21 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.09 (t, J= 9.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 2.05 - 1.86 (m, 5H), 1.83 - 1.57 (m, 7H), 1.10 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.87 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 666.7
74 1H NMR (400 MHz，dmso) δ 8.34 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.72 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.21 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, J= 12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 2.65 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.59 (d, J= 11.1 Hz, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.92 (d, J= 11.0 Hz, 4H), 1.66 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 1.59 - 1.44 (m, 5H), 1.08 (d, J= 5.9 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 665.8
75 1H NMR (400 MHz，dmso) δ 8.41 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.21 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 4.01 (dd, J= 12.9, 6.7 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.06 (t, J= 9.7 Hz, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 4H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.59 - 1.44 (m, 5H), 1.11 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 665.8
76 1H NMR (400 MHz，dmso) δ 8.34 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.34 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.08 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 4H), 1.35 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H)。 585.5
77 1H NMR (400 MHz，dmso) δ 8.34 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.34 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.08 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 4H), 1.35 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H)。 585.5
78 1H NMR (400 MHz，dmso) δ 8.41 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 5.32 - 5.25 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 4H), 1.81 - 1.53 (m, 10H), 1.20 (s, 3H)。 625.6
79 1H NMR (400 MHz，dmso) δ 8.34 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.32 - 5.26 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.08 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 4H), 1.82 - 1.55 (m, 10H), 1.21 (s, 3H)。 625.6
80 1H NMR (400 MHz，dmso) δ 8.41 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 6.69 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 5.98 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 3H), 3.28 - 3.19 (m, 7H), 3.16 (s, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.13 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。 584.4
81 1H NMR (400 MHz，dmso) δ 8.34 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.70 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.08 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 5H), 3.16 (s, 3H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.13 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。 584.5
82 1H NMR (400 MHz，CD 3CN) δ 8.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.47 - 5.30 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.24 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.37 - 3.16 (m, 9H), 2.77 - 2.47 (m, 7H), 2.17-2.01 (m, 6H), 1.86 - 1.55 (m, 7H), 1.33 - 1.21 (m, 1H), 0.96-0.91 (m, 6H)。 682.6
83 1H NMR (400 MHz，dmso) δ 8.36 (s, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 5.36 - 5.29 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.24 - 4.05 (m, 2H), 3.45 - 3.30 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.36 - 2.06 (m, 7H), 2.06 - 1.83 (m, 4H), 1.83 - 1.53 (m, 6H), 0.99 - 0.83 (m, 6H)。 682.7
84 1H NMR (400 MHz，dmso) δ 8.43 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.42 - 3.13 (m, 8H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.30-2.36 (m, 2H) 2.31 - 2.10 (m, 6H), 2.00 - 1.87 (m, 4H), 1.74 - 1.42 (m, 6H), 1.24 - 1.03 (m, 1H), 0.90 (m, 6H)。 681.9
85 1H NMR (400 MHz，dmso) δ 8.36 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.05 - 6.71 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.27 - 3.97 (m, 3H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.34 - 2.07 (m, 6H), 2.02 - 1.86 (m, 4H), 1.77 - 1.43 (m, 6H), 1.21 - 1.02 (m, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 6H)。 681.9
86 1H NMR (400 MHz，CD 3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.12 (s, qH), 8.05 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.98-1.89 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.30 (s, 1H) 609.5
87 1H NMR (400 MHz，CD 3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.39 (dd, J= 4.2, 2.6 HZ, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.94-2.76 (m, 5H), 2.21 (s, 2H), 1.97-1.88 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.29 (s, 1H)。 609.5
170 1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.39 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.42 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.78 - 1.60 (m, 7H), 1.23 (s, 3H)。 484.2
171 1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.39 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.42 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.74 (td, J= 5.2, 4.8, 2.1 Hz, 1H), 1.74 - 1.61 (m, 7H), 1.23 (s, 3H)。 484.2
172 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 - 8.03 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.50 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.34 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m,1H), 3.39 - 3.34 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.80 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.29 (s, 4H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.04 - 0.95 (m, 6H)。 597.4
173 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 8.0, 1H), 7.20 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.18 - 4.31 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.55（m, 2H）, 1.44 - 1.36 (m, 4H), 1.21 (s, 3H)。 560.2
174 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 8.0, 1H), 7.19 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.43 - 1.36 (m, 4H), 1.22 (s, 3H)。 560.1
175 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.33 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.0, 1H), 7.22 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.22 - 3.18 (m, 2H), 2.90 - 2.86 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 4H), 1.26 (s, 3H)。 554.2
176 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 - 8.04 (m, 2H), 7.68 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.0, 1H), 7.20 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.21 - 3.16 (m, 2H), 3.00 - 2.84 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 4H), 1.22 (s, 3H)。 554.2
177 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.29 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 4H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.14 (d, J= 7.6 Hz, 3H)。 607.3
178 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 - 8.06 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.18 (m, 3H)。 554.3
179 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 - 7.90 (m 1H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.08 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 3.39 - 3.37 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.19 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。 554.3
180 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.28 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.24 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 5H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 597.7
181 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 4H), 1.41 - 1.37 (m, 6H), 1.15 (d, J=6.0 Hz, 3H)。 568.3
182 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.46 (s, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 5H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 6H)。 591.3
183 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.75 - 3.73 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.36 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.97 - 1.96 (m, 2H), 1.91 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.16 (d, J= 6.4 Hz, 3H) 607.5
184 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 8.0, 1H), 7.07 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.39 - 3.63 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.88 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.45 - 1.39 (m, 4H), 1.22 (s, 3H)。 554.1
185 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 8.0, 1H), 7.07 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H) 5.14 (s, 2H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 1H), 3.40 - 3.67 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.88 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 4H), 1.23 (s, 3H)。 554.5
186 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.71 - 2.67 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 10H), 1.65 (s, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.16 (d, 3H)。 608.4
187 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.04 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.67 - 3.64 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 3.02 - 3.00 (m, 2H), 2.80 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.13 -2.03 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。 621.3
188 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 3.02 - 2.99 (m, 2H), 2.14 - 1.97 (m, 4H), 1.92 - 1.70 (m, 6H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.29 (s, 3H)。 636.4
189 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.40 - 1.37 (m, 6H), 1.16 (m, 3H)。 568.4
190 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.31 (s, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 3H), 7.79 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 2H)。 443.2
191 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.35 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.00 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H),4.71 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.09 - 3.06 (m, 2H)。 455.2
192 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.02 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.31 - 4.28 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.25 - 3.22 (m, 2H), 3.01 - 2.98 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.89 - 1.84 (m, 4H), 1.40 - 1.33 (m, 6H)。 635.3
193 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.38 - 5.35 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 3.03 - 3.00 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 4H), 1.88 - 1.75 (m, 8H), 1.66 - 1.63 (m, 2H), 1.36 (s, 3H)。 637.3
194 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.35 -3.28 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.22 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.98 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.89 - 2.74 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 4H), 1.37 - 1.36 (m, 6H)。 635.3
195 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 6H), 1.84 - 1.73 (m, 4H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.16 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 608.4
196 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.39 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 4H)。 443.1
197 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.34 (s, 1H), 7.99 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 4H), 1.37 (s, 3H)。 534.3
198 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.70 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 - 6.89 (m, 1H), 5.28 - 5.10 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 1.04 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 591.3
199 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.69 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.45 - 4.38 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 5H), 3.30 (s, 2H), 3.23 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.02 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 4H), 1.39 (s, 3H) 607.3
200 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.21-4.14 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.38 (s, 3H) 570.3
201 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.38 - 3.33 (m, 5H), 3.30 (s, 3H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 4H), 1.42 (s, 3H) 570.2
202 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.41 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.42 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.60 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.43 - 1.38 (m, 6H)。 584.2
203 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.43 - 1.38 (m, 3H), 1.38 (s, 3H)。 584.3
204 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 7.96 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (t, J= 8.0, 1H), 7.05 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.25 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.20 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.07 - 3.04 (m, 2H), 2.78 - 2.75 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.24 - 2.21 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 0.99 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 4.8 Hz, 3H)。 575.3
205 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.11 - 5.97 (m, 1H), 5.40 (dd, J= 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.26 (dd, J= 10.8, 1.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.59 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.21 - 3.15 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。 596.3
206 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.93 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。 598.3
207 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 3H), 3.99 - 3.97 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 2.13 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.83 - 1.75 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.31 (d, J= 6.0 Hz, 6H) 598.4
208 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.33 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.18 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 2.86 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 2.14 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 4H), 1.79 (s, 6H), 1.65 (s, 2H), 1.42 (s, 3H)。 624.4
209 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 7H), 1.81 - 1.56 (m, 5H), 1.54 - 1.46 (m, 5H)。 623.4
210 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.96 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.29 (s, 5H), 3.11 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.75 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 583.2
211 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.99 - 3.84 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.29 (s, 5H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.37 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 8H), 1.42 (s, 3H) 609.2
212 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 2.09 - 1.89 (m, 7H), 1.87 - 1.75 (m, 5H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.58 (s, 3H)。 624.5
213 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.33 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.93 - 5.81 (m, 1H), 5.73 - 5.63 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.51 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 4H), 1.74 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H)。    610.3
214 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.40 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.37 - 3.34 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.41 (s, 3H), 0.77 - 0.69 (m, 2H), 0.48 - 0.42 (m, 2H)。 595.2
215 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.60 - 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.31 - 3.26 (m, 5H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.12 - 2.09 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.17 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。 597.3
216 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.08 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.98 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.48 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 5H), 2.72 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 4H), 1.41 (s, 3H) 608.2
217 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.37 - 2.35 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 8H), 1.38 (s, 3H) 609.3
218 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 4H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.50 - 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 3H) 623.3
219 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.77 - 5.68 (m, 1H), 5.15 - 4.99 (m, 4H), 3.97 - 3.86 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 5H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 609.2
220 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.77 - 5.68 (m, 1H), 5.18 - 4.98 (m, 4H), 3.97 - 3.86 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 5H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 609.2
221 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.03 - 3.90 (m, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.77 - 2.58 (m, 5H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.37 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 622.5
222 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.34 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.71 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.38-4.36 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.16 (s, 3H)。 568.3
223 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.21-4.14 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.17 (d, J= 6.0 Hz, 6H) 597.3
224 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.22-1.14 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.47 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.70 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.39 (s, 3H) 608.2
225 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.29 (s, 5H), 2.70 - 2.58 (m, 4H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.35 (d, J= 6.4 Hz, 3H) 622.3
226 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.18 - 2.03 (m, 3H), 1.99 - 1.78 (m, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.03 - 0.98 (m, 2H), 0.74 - 0.69 (m, 2H)。 580.3
227 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.16 - 3.07 (m, 4H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 583.4
228 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.33 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.37 (d, J= 6.4 Hz, 3H) 622.3
229 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.34 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.20 - 3.14 (m, 4H), 3.06 - 3.01 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 2.02 - 1.74 (m, 6H), 1.39 (s, 3H)。 580.4
230 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.01 - 3.98 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 5H), 3.29 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。 554.2
231 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.19 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 2.82 (t, J= 9.8 Hz, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 0.75 - 0.68 (m, 2H), 0.43 (d, J= 2.4 Hz, 2H) 595.3
232 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.96 - 5.80 (m, 1H), 5.24 - 5.20 (m, 1H), 5.13 - 5.06 (m, 3H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.74 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.29 (s, 4H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 3H) 595.3
233 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.22 - 3.10 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.35 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 622.3
234 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.95 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.60 (t, J= 9.6 Hz, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 3H) 611.4
235 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.25 (m, 3H)。 568.2
236 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 5H), 3.29 (s, 3H), 2.72 - 2.62 (m, 4H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.26 - 1.22 (m, 1H), 1.24 (m, 2H)。 568.3
237 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。 554.2
238 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 5H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H) 569.2
239 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.96 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.29 (s, 5H), 2.76 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.39 (s, 3H)。 569.3
240 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.95 - 5.81 (m, 1H), 5.28 - 5.10 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.18 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.74 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.15 - 3.10 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。 595.3
241 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.33 - 5.29 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.00 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.69 - 4.65 (m, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.21 - 3.15 (m, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H) 612.3
242 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.42 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.01 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.70 - 4.67 (m, 2H), 4.00 - 3.97 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 5H), 3.32 (s, 3H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 4H), 1.40 (s, 3H) 612.3
243 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.95 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.63 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 2H), 4.17 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.85 - 2.79 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。 611.3
244 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.78-4.74 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.49 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.73 - 2.52 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.93 - 1.74 (m, 4H), 1.38 (s, 3H) 540.3
245 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.78 - 4.74 (m, 1H), 4.57 - 4.54 (m, 1H), 4.50 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 2.73 - 2.53 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 4H), 1.38 (s, 3H) 540.3
246 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.02 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 5.43 - 5.19 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 4H), 1.37 (s, 3H) 494.1
247 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.33 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.40 - 5.17 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.34 - 3.31 (m, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 4H), 1.37 (s, 3H)。 510.4
248 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 3H), 1.83 - 1.59 (m, 6H), 1.59 - 1.43 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.31 - 1.16 (m, 2H)。 552.4
249 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 2.02 (m, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 3H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.32 - 1.16 (m, 2H)。 552.4
250 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.94 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.93 - 1.63 (m, 8H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 2H), 1.13 - 0.95 (m, 2H)。 552.4
251 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.94 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.94 - 1.64 (m, 8H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.35 - 1.18 (m, 2H), 1.14 - 0.93 (m, 2H)。 552.4
252 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 3H), 1.96 - 1.75 (m, 6H), 1.65 - 1.50 (m, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.39 - 1.26 (m, 2H)。 568.4
253 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 3H), 1.94 - 1.75 (m, 6H), 1.66 - 1.51 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 2H)。 568.4
254 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 4.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)。 554.4
255 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。 554.4
256 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.00 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.16 - 1.96 (m, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 5H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.35 -1.26 (m, 1H), 1.25 - 1.12 (m, 1H)。 538.4
257 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.00 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 3H), 1.63 - 1.44 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.25 - 1.12 (m, 1H) 538.4
258 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.24 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 7H), 1.85 - 1.72 (m, 3H), 1.38 (s, 3H) 524.4
259 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.24 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.98 - 1.72 (m, 10H), 1.38 (s, 3H) 524.4
260 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.89 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.22 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.57 (td, J = 4.0, 14.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.65 (m, 6H), 1.39 (s, 3H)。 604.3
261 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.05 - 5.75 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.27 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 3H), 1.94 - 1.76 (m, 4H), 1.40 (s, 3H)。 604.3
262 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.89 (tt, J = 4.0, 55.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.22 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.57 (td, J = 4.0, 14.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.93 - 1.64 (m, 6H), 1.38 (s, 3H)。 604.4
263 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.05 - 5.75 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.27 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 3H), 1.95 - 1.75 (m, 4H), 1.40 (s, 3H)。 604.4
264 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.20 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.42 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.16 (t, J = 6.8 Hz, 3H) 568.4
265 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.20 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 568.4
266 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.28 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.35 - 1.74 (m, 11H), 1.39 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 568.4
267 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.28 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.37 - 1.75 (m, 11H), 1.39 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 568.4
268 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 3H), 2.00 - 1.60 (m, 9H), 1.38 (s, 3H) 538.4
269 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.36 - 2.20 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 3H), 1.98 - 1.63 (m, 9H), 1.38 (s, 3H) 538.4
270 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.40 (s, 1H), 7.91 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 3H), 4.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 2H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 4H), 1.37 (s, 3H) 492.3
271 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.40 (s, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.79 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.13 - 1.91 (m, 4H), 1.62 (s, 3H)。 492.4
272 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.02 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 5.43 - 5.19 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 4H), 1.37 (s, 3H) 510.4
273 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.13 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.10 (dt, J = 6.8, 55.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 2.17 - 1.95 (m, 4H), 1.68 (s, 3H) 510.4
274 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.34 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 5H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H) 550.4
275 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 3H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.24 - 2.04 (m, 4H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 1H), 1.39 (s, 3H) 554.3
276 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 3H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.39 (s, 3H) 554.3
277 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.39 (s, 3H) 554.4
278 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 3H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.39 (s, 3H) 554.4
279 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 2.21 - 2.05 (m, 4H), 1.92 - 1.75 (m, 4H), 1.38 (s, 3H) 510.4
280 1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.44 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.34 (s, 3H) 565.4
281 1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.33 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.34 (s, 3H) 565.5
282 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.62 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 4H), 2.10 - 1.93 (m, 4H), 1.61 (s, 3H) 540.4
283 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.44 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 4H), 1.38 (s, 3H) 496.2
284 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.78 - 4.72 (m, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 2H), 4.29 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 1.94 - 1.64 (m, 4H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (s, 3H) 540.1
285 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.78 - 4.72 (m, 2H), 4.52 - 4.46 (m, 2H), 4.29 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 1.88 - 1.69 (m, 4H), 1.56 - 1.50 (m, 2H), 1.43 - 1.38 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06 (s, 3H) 540.2
286 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.14 - 2.97 (m, 4H), 2.44 - 2.30 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 4H), 1.96 - 1.77 (m, 6H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.38 (s, 3H) 616.4
287 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.14 - 2.98 (m, 4H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 4H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.38 (s, 3H) 616.3
288 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.34 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.19 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.35 - 3.27 (m, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.01 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H) 508.3
289 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.34 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.41 - 5.19 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 2.01 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.47 - 1.41 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H) 508.3
290 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.02 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.74 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.38 - 1.25 (m, 4H) 554.3
291 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.51 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.02 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 1H), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.46 - 1.25 (m, 3H) 554.3
292 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.35 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.2, 9.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.63 - 2.50 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 6H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.38 (s, 3H) 524.4
293 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.74 (m, 4H), 1.38 (s, 3H) 568.3
294 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.25 - 5.08 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.40 - 3.33 (m, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 4H), 1.39 (s, 3H) 570.3
295 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.41 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.35 (m, 6H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 2.00 - 1.75 (m, 6H), 1.39 (s, 3H) 570.3
296 1H NMR (400MHz，甲醇-d4) δ 8.41 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.37 (m, 6H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.74 (m, 6H), 1.40 (s, 3H) 570.3
297 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.25 - 5.08 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.72 - 3.53 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.45 - 3.34 (m, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.74 (m, 4H), 1.39 (s, 3H) 570.3
298 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.61 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.64 (m, 10H), 1.38 (s, 3H) 538.3
299 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.18 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.28 - 3.10 (m, 2H), 3.09 - 2.93 (m, 2H), 2.28 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 4H), 2.00 - 1.74 (m, 6H), 1.39 (s, 3H) 602.3
300 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.18 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.30 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 2.93 (m, 2H), 2.29 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 4H), 2.10 - 1.75 (m, 6H), 1.41 (s, 3H) 602.3
301 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 2H) 473.0
302 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H) 473.0
303 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.39 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 2H), 4.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 4H), 1.39 (s, 3H) 508.3
304 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.39 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 2H), 4.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 4H), 1.38 (s, 3H) 508.2
305 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.94 - 1.73 (m, 4H), 1.38 (s, 3H) 500.1
306 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 2.04 (s, 3H) 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.38 (s, 3H) 500.1
307 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 1.2, 9.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.93 - 1.73 (m, 4H), 1.38 (s, 3H) 554.0
308 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.94 - 1.74 (m, 4H), 1.39 (s, 3H) 554.0
309 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.00 (quint, J = 8.0 Hz, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H) 528.1
310 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H) 528.1
311 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.39 (s, 1H), 7.92 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 - 5.00 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H) 508.0
312 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.39 (s, 1H), 7.92 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 1.2, 6.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 5.21 - 4.99 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H) 508.0
313 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.79 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 2H), 4.44 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.77 - 1.56 (m, 4H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 554.2
314 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.79 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 2H), 4.43 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 4H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 554.2
315 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 2H), 4.44 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.40 - 2.26 (m, 1H), 2.15 - 1.92 (m, 3H), 1.92 - 1.72 (m, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 554.2
316 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.40 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 2H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 4.44 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.21 - 1.97 (m, 3H), 1.97 - 1.75 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 554.2
317 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.37 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29 - 5.07 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.25 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.62 - 2.45 (m, 1H), 2.35 - 2.02 (m, 5H), 1.93 - 1.74 (m, 4H), 1.37 (s, 3H) 508.2
318 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.38 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.26 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.36 -2.25 (m , 1H), 2.15 - 1.95 (m, 4H), 1.95 - 1.72 (m, 4H), 1.38 (s, 3H) 508.2
319 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.38 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.94 - 4.79 (m, 0.5H), 4.26 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 4H), 1.96 - 1.72 (m, 4H), 1.38 (s, 3H) 508.2
320 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.37 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29 - 5.06 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.25 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.46 - 3.35 (s, 1H), 2.61 - 2.44 (m, 1H), 2.37 - 2.02 (m, 5H), 1.93 - 1.73 (m, 4H), 1.37 (s, 3H) 508.3
321 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 4H), 1.39 (s, 3H) 530.1
322 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.70 (m, 4H), 1.36 (s, 3H) 530.1
405 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz 1H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.68 (t, J= 56.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 2 H), 3.86 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 2 H), 2.15 - 2.10 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。 576.3
406 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.66 - 4.55 (m, 4H), 4.43 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.12 - 1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.54 (m, 4H), 1.41 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H)。 522.3
407 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.65 - 4.54 (m, 4H), 4.43 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.99 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.04 - 2.02 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.48 (m, 4H), 1.40 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H)。 522.3
408 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.41 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.80 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.70 - 4.63 (m, 3H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.41 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 4H), 1.38 (s, 3H) 560.0
409 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.41 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.70 - 4.62 (m, 3H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.41 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.37 (s, 3H)。 560.0
410 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.46 (s, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.85 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 5H), 7.13 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 3.83 - 3.78 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。 528.2
411 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.45 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 4H), 1.36 (s, 3H)。 528.2
412 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.40 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.71 - 4.56 (m, 4H), 4.43 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.13 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.42 (m, 4H), 1.41 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H)。 522.3
413 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.69 - 4.54 (m, 4H), 4.43 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.13 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.45 (m, 4H), 1.40 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H)。 522.3
414    526.3
415    526.2
416 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.40 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.41 - 3.38 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.59 - 2.55 (m, 4H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H)。 540.3
417    542.2
418    526.3
419 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.40 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 1.6， 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 1.07 (d, J= 6.0 Hz, 6H)。 514.2
420    540.3
421 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.99 - 3.97 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.42 - 2.40 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 0.94 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。 528.3
422    528.3
423    538.3
424    596.3
425    572.2
426    588.3
427    588.3
428 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24(d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.13 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.34 - 2.42 (m, 1H), 2.19 - 2.23 (m, 2H), 2.06 - 2.14 (m, 2H), 1.96 - 2.20 (m, 1H), 1.85 - 1.90 (m, 3H), 1.72 - 1.83 (m, 3H), 1.38 (s, 3H)。    540.2
429 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.24(d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.13 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.34 - 2.42 (m, 1H), 2.19 - 2.23 ( m, 2H), 2.06 - 2.14 (m, 2H), 1.98 - 2.20 (m, 1H), 1.85 - 1.91 (m, 3H), 1.72 - 1.81 (m, 3H), 1.38 (s, 3H)。 540.2
430 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.97 - 4.94 (m, 1H), 4.80 - 4.77 (m, 1H), 4.67 - 4.65 (m, 2H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.67 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.15 - 1.11 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.75 - 0.66 (m, 1H), 0.46 - 0.39 (m, 2H), 0.33 - 0.25 (m, 1H)。 566.4
431 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.80 - 4.76 (m, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.15 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.10 - 1.06 (m, 1H), 0.75 - 0.67 (m, 1H), 0.47 - 0.38 (m, 2H), 0.33 - 0.24 (m, 1H)。 566.3
432 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.96 - 4.94 (m, 1H), 4.78 - 4.75 (m, 1H), 4.65 - 4.63 (m, 2H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 3.81 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.53 - 2.38 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 4H), 1.79 - 1.62 (m, 4H), 1.62 - 1.58 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 2H), 1.07 (s, 3H)。 580.3
433 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.95 - 4.93 (m, 1H), 4.79 - 4.76 (m, 1H), 4.66 - 4.64 (m, 2H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.82 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 4H), 1.80 - 1.63 (m, 4H), 1.63 - 1.60 (m, 1H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 1.08 (s, 3H)。 580.3
434 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.80 - 4.76 (m, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.83 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.82 - 1.67 (m, 4H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.09 (s, 3H)。 580.2
435 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.80 - 4.77 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 2H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.83 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 4H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.66 - 1.61 (m, 1H), 1.58 - 1.44 (m, 2H), 1.09 (s, 3H)。 580.2
436 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.12 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.82 - 4.78 (m, 2H), 4.59 - 4.55 (m, 2H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 4H), 1.40 (s, 3H)。 512.1
437 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.99 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.70 - 4.66 (m, 2H), 4.47 - 4.43 (m, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 4H), 1.29 (s, 3H)。    512.1
438 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.37 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.56 - 3.55 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.98 - 2.94 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.91 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.38 (s, 3H) 588.3
439 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.37 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.56 - 3.55 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.91 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。 588.3
440 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.76 - 4.68 (m, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.54 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.46 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.40 (s, 3H) 512.3
441 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.75 - 4.67 (m, 2H), 4.65 - 4.60 (s, 1H), 4.53 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.45 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.41 (s, 3H) 512.3
442 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.81 - 4.77 (m, 1H), 4.68 - 4.64 (m, 2H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.40 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.34 - 1.29 (m, 1H), 1.23 (s, 3H)。 540.3
443 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.81 - 4.76 (m, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.45 - 1.41 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H)。 540.3
444 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.80 - 4.77 (m, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 2H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.45 - 1.42 (m, 1H), 1.40 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H)。 540.3
445 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.81 - 4.77 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 2H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.44 - 1.42 (m, 1H), 1.40 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H)。 540.3
446 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.40 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.19 - 6.89 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。 526.1
447 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.40 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1 H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.19 - 6.89 (m, 2 H), 5.12 (s, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.38 (s, 3H) 526.1
448 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.32 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.91 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。 472.3
449 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 7.89 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.38 (s, 3H)。 472.3
450 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 8.08 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.07 - 1.86 (m, 4H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 0.58-0.54(m, 2H), 0.49-0.43 (m, 2H)。 566.3
451 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.40 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 2 H), 7.46 - 7.53 (m, 1 H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.47 - 4.57 (m, 1 H), 3.80 (s, 2 H), 3.62 - 3.68 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.00 - 3.06 (m, 2 H), 2.08 - 2.16 (m, 2 H), 1.86 - 1.92 (m, 2 H), 1.76 - 1.83 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H) 510.0
452 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.34 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.72 - 7.77 (m, 2 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 7.21 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.71 - 4.75 (m, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 3.44 - 3.50 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.24 - 3.28 (m, 2 H), 2.07 - 2.15 (m, 2 H), 1.77 - 1.91 (m, 4 H), 1.39 (s, 3 H) 510.0
453 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 4.46 - 4.30 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 2H), 2.32 - 2.19 (m, 2 H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 2 H), 1.70 - 1.60 (m, 2 H), 1.59 - 1.51 (m, 1H) 1.20 (s, 3H)。 542.2
454 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.32 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.51 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 0.90 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 538.3
455 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.90 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.54 - 1.50 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (s, 2H), 0.88 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 538.3
456 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.80 - 4.77 (m, 1H), 4.67 - 4.65 (m, 2H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.67 - 1.63 (m, 2H), 1.53 - 1.49 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.09 - 1.06 (m, 1H), 0.74 - 0.68 (m, 1H), 0.46 - 0.41 (m, 2H), 0.31 - 0.27 (m, 1H)。 566.3
457 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 4.80 - 4.77 (m, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 2H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.08 - 1.03 (m, 1H), 0.78 - 0.65 (m, 1H), 0.50 - 0.37 (m, 2H), 0.34 - 0.23 (m, 1H)。 566.3
458 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.27 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。 524.4
459 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 5.27 - 5.11 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.26 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.60 - 2.46 (m, 1H), 2.35 - 2.15 (m, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。 524.3
460 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.27 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。 524.4
461 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.38 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 5.29 - 5.12 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.27 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.36 - 2.15 (m, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。 524.4
462 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.43 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.26 - 5.23 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 4H), 1.40 (s, 3H)。 560.3
463 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 4.79 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 2H), 4.43 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.70 (d, J= 19.6 Hz, 2H), 1.38 (d, J= 20.0 Hz, 6H)。 532.2
464 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.80 - 4.77 (m, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 2H), 4.42 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.43 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.83 - 1.80 (m, 1H), 0.94 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。 514.3
465 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (t, J= 1.6, 1H), 7.79 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.79 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.64 (m, 2H), 4.43 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.37 - 0.28 (m, 4H)。 526.3
466 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.98 - 4.92 (m, 2H), 4.79 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.67 - 4.64 (m, 2H), 4.43 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.67 - 0.61 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)。 512.2
467 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 2H), 1.91 - 1.68 (m, 4H), 1.01 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 554.3
468 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.42 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz 1H), 5.16 (s, 2H), 5.00 - 4.80 (m, 1H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4.66 - 4.70 (m, 2H), 4.43 - 4.48 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.96 - 4.07 (m, 3H), 3.50 - 3.55 (m, 3H), 2.35 (s, 2H), 0.96 (s, 9H)。 528.3
469 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.37 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.78 - 4.72 (m, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 2H), 4.28 (t, J= 6.4 Hz, 1 H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.20 - 3.17 (m, 1H), 1.97 - 1.95 (m, 2H), 1.59 - 1.56 (m, 2H), 1.23 - 1.21 (m, 2H), 0.77 - 0.75 (m, 1H), 0.44 - 0.39 (m, 1H)。 538.3
470 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 554.3
471 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.99 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.67 - 2.61 (m, 4H), 2.57 - 2.49 (m, 2H), 1.45 (s, 3H)。 576.2
472 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 4.80 - 4.77 (m, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.65 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.94 - 1.91 (m, 1H), 1.72 - 1.70 (m, 2H)。 540.2
473    542.3
474    540.3
475    526.3
476    528.3
477    512.2
478    542.3
479    542.5
480    512.5
481 1H NMR (400 MHz，DMSO-d 6) δ 8.40 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.23 (s, 2H), 0.89 (s, 9H)。 542.5
482 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.40 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.67 - 2.66 (m, 1H), 2.60 - 2.58 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.56 - 1.52 (m, 1H), 1.21 - 1.16 (m, 1H)。 562.3
483    546.2
484    556.3
485    538.2
486    544.5
487    556.2
488    554.3
489    570.3
490    554.3
491    566.2
492    554.2
493    584.3
494    576.3
495    570.3
496    558.3
497    558.1
498    552.3
499    590.3
500 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.40 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.21 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 4H), 2.79 - 2.76 (m, 1H), 2.70 - 2.50 (m, 3H), 2.50 - 2.45 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.42 - 1.39 (m, 1H), 1.24 - 1.20 (m, 1H)。 568.3
501    576.3
502    526.3
503    576.3
504    570.3
505    551.3
506    576.3
507 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.40 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.44 (d, J= 48.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.93 - 3.75 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.75 - 2.50 (m, 4H), 2.50 - 2.30 (m, 2H), 1.95 - 1.70 (m, 6H)。 572.3
508 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 8.39 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.48 - 2.46 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 3H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.16 - 1.02 (m, 2H), 0.55 - 0.49 (m, 1H), 0.45 - 0.42 (m, 1H)。 552.3
509    596.3
510    588.3
511 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.38 - 3.36 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.68 - 2.64 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 0.95 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 514.3
a [M+H] +或 [M-H] -。 實例 121 ： Cbl-b 及 C-cbl LCK Ub TR-FRET 檢定
將化合物在 384 孔聚丙烯盤 (#P-05525-BC；Labcyte) 中在 DMSO 中進行 3 倍連續稀釋，以生成具有 10 個濃度的各化合物之源盤，最高濃度 = 2 mM。使用 Labcyte Echo 將 80 nL DMSO 或化合物轉移到黑色 384 孔 ProxiPlate (#6008260；PerkinElmer) 之各孔中。製備 1x 檢定緩衝液 (50 mM HEPES pH7.0、100 mM NaCl、0.01% BSA、0.01% Triton-X100、1 mM DTT)、2x 酵素溶液 (16 nM Biotin-Cbl-b 或 12 nM Biotin-c-Cbl 在 1x 檢定緩衝液中)、2x 激酶混合物 (120 nM His-LCK、1 mM ATP、10 mM MgCl 2在檢定緩衝液中) 及 2.33x 偵測混合物 (4.66x 溶液 1：163 nM Anti-HA-D2 抗體 (#610HADAB；PerkinElmer)、27.96 nM 鏈球親生物素蛋白-EU (#AD0062；PerkinElmer)、1.398 mM EDTA 在 1x 檢定緩衝液中 + 4.66x 溶液 2：2.796 µM UBE2D2/甲基化-HA-泛蛋白硫酯加合物 (BostonBiochem) 在 1x 檢定緩衝液中)。將 4 μL 的 2x 酵素溶液添加至含有化合物的各孔中，短暫離心混合，並在室溫孵育 60 分鐘。添加 4 μL 的 2x 激酶混合物，短暫離心混合，並在室溫孵育 90 分鐘。將 6 µL 偵測混合物添加至全部孔中並短暫離心，然後在室溫孵育 20 分鐘。使用 Envision 在 340 nm 激發、615 及 665 nm 發射下讀取盤的 TR-FRET，每孔閃爍 4 次。IC 50為使用無 LCK 作為低對照及 DMSO 作為高對照來生成的。
代表性的本文中式 (I) 化合物之 LCK 檢定資料顯示在表 3 中。 表 3 異吲哚啉-1-酮 化合物的 Cbl-b 及 C-Cbl 選擇性
化合物 Cbl-b Lck HTRF IC 50(μM) C-cbl Lck HTRF IC 50(μM) ( 倍數 - 選擇性 )
1 8.3 14.1 (1.7x)
2 0.016 0.024 (1.5x)
3 0.0036 0.0025 (0.69x)
4 0.0066 0.0060 (0.91x)
5 0.0071 0.0045 (0.64x)
6 0.011 0.0062 (0.56x)
7 0.027 0.025 (0.93x)
8 0.011 0.043 3.9x
9 0.011 0.118 8.4x
10 0.012 0.024 (2.0x)
11 5.1 20 (3.9x)
12 0.012 0.018 (1.5x)
13 0.20 0.54 (2.7x)
14 0.63 1.0 (1.6x)
15 1.9 4.9 (1.6x)
16 0.0069 0.0052 (0.75x)
17 0.0055 0.0051 (0.93x)
18 0.0079 0.0077 (0.97x)
19 0.088 0.176 (2.0x)
20 0.17 0.39 (2.3x)
21 0.018 0.041 (2.3x)
22 0.042 0.122 (2.9x)
23 0.010 0.029 (2.9x)
24 0.013 0.023 (1.8x)
25 0.014 0.036 (2.6x)
26 0.030 0.099 (3.3x)
27 0.17 0.51 (3.0x)
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415 0.011 0.048 4.2x
416 0.0075 0.011 1.5x
417 0.48 3.2 6.6x
418 0.18 1.4 7.3x
419 0.029 0.19 6.7x
420 0.10 0.72 7.2x
421 0.0065 0.017 2.6x
422 0.22 1.6 7.2x
423 0.10 0.50 5.0x
424 0.23 1.5 6.5x
425 0.13 0.88 6.8x
426 0.013 0.060 4.6x
427 0.0070 0.022 3.1x
428 5.3 20 3.8x
429 0.037 0.20 5.1x
430 0.019 0.091 4.7x
431 0.0053 0.0058 1.1x
432 0.0055 0.0071 1.3x
433 0.017 0.078 4.7x
434 0.16 0.51 3.1x
435 8.5 20 2.4x
436 0.57 2.4 4.2x
437 20 20 1.0x
438 3.0 20 6.8x
439 14 20 1.4
440 0.066 0.4 6.0x
441 6.3 20 3.2x
442 0.26 2.8 11x
443 3.3 5.7 1.7x
444 0.0041 0.0045 1.1x
445 0.0097 0.030 3.1x
446 0.0068 0.011 1.7x
447 0.0045 0.0062 1.4x
448 0.73 3.9 5.5x
449 0.22 1.2 5.4x
450 0.0058 0.023 4.0x
451 0.0042 0.0066 1.6x
452 0.0055 0.0056 1.0x
453 0.0066 0.011 1.7x
454 0.0065 0.016 2.4x
455 0.0087 0.020 2.3x
456 0.36 2.4 6.5x
457 7.1 11 1.6x
458 0.014 0.043 3.1x
459 0.0059 0.0063 1.1x
460 0.61 3.9 6.4x
461 0.36 3.2 8.8
462 0.013 0.024 1.9x
463 0.0065 0.012 1.9x
464 0.0065 0.0071 1.1x
465 0.0066 0.012 1.8x
466 0.0062 0.0086 1.4x
467 0.022 0.086 4.0x
468 0.0052 0.0075 1.4x
469 0.0053 0.0045 0.85x
470 0.0044 0.0045 1.0x
471 0.0083 0.036 4.3x
472 0.013 0.042 3.2x
473 0.014 0.050 3.6x
474 0.011 0.051 4.8x
475 0.0087 0.023 3.3x
476 0.082 0.57 7.1x
477 0.017 0.093 5.6x
478 0.13 0.84 6.4x
479 0.029 0.25 8.6x
480 0.034 0.28 7.9x
481 0.0062 0.025 4.0x
482 0.0053 0.020 3.7x
483 0.010 0.058 5.8x
484 0.026 0.26 10x
485 0.013 0.067 5.2x
486 0.018 0.11 6.0x
487 0.019 0.15 7.4x
488 0.0058 0.014 2.4x
489 0.014 0.074 5.3x
490 0.055 0.27 5.0
491 0.0084 0.036 4.3x
492 0.014 0.087 6.2x
493 0.028 0.23 8.5x
494 0.0083 0.025 3.1x
495 0.018 0.11 6.7x
496 0.017 0.087 5.2x
497 0.0052 0.024 4.7x
498 0.0041 0.015 3.6x
499 0.016 0.078 5.0x
500 0.016 0.085 5.3x
501 0.011 0.052 4.8x
502 0.0094 0.039 4.1x
503 0.0085 0.026 3.0x
504 0.013 0.068 5.1x
505 0.0073 0.030 4.1x
506 0.022 0.18 8.0x
507 0.0093 0.042 4.5x
508 0.0062 0.024 3.8x
509 0.016 0.075 4.7x
510 0.012 0.051 4.2x
511 0.012 0.061 5.0x
表 3 中之 Cbl-b Lck HTRF 資料係根據本文之實例 121 測量；C-cbl Lck HTRF 資料係根據本文之實例 1001 測量。 實例 122 ： PBMC IL-2 檢定
對於本文所述化合物之免疫反應可以經由根據以下方案進行的 PBMC IL-2 檢定來評估。將 PBMC (#A19K379053，A19K261022；TPCS) 解凍成完全培養基：1640 培養基 (#2085568；Gibco)、10% FBS (#SH30084.03；HyClone) 及 1x 青黴素/鏈黴素。使用 Tecan EVO 將化合物在 384 孔聚丙烯盤 (#P-05525-BC；Labcyte) 中在 DMSO 中進行 3 倍連續稀釋，以生成具有 10 個濃度的各化合物之源盤，最高濃度 = 4 mM。使用 Labcyte Echo 將化合物分配到 96 孔盤 (#6005680；PerkinElmer) 內；各對照及化合物之最終分配體積為 1000 nL (最終 DMSO = 0.5%)。恢復越夜後，將細胞以 2x10 5個細胞/孔接種到含有化合物的 96 孔盤中，並在 37℃、5% CO 2下孵育 30 分鐘。藉由添加 20 µL/孔的在完全培養基中稀釋之 1/10 TransAct (#130-111-160；Miltenyi) 來刺激細胞，放置在振盪器上以 600 rpm 處理 2 分鐘，並在 37℃、5% CO 2下孵育 24 小時。將盤以 1200 rpm 離心 5 分鐘並收集 120 µL 細胞上清液。將上清液稀釋 10 倍，並根據製造商的說明使用 IL-2 MSD 套組 (#K151AHB-4;MSD) 確定各樣品的 IL-2 濃度。 實例 123 ：肝微粒體代謝穩定性檢定
在合併的大鼠、小鼠、狗及食蟹獼猴肝微粒體 (BD Biosciences, San Jose, CA) 中評價測試化合物的代謝穩定性。孵育條件如下：1 µM 之測試化合物、1 mM NADPH、0.5 mg/mL 微粒體蛋白在 0.1 M 磷酸鉀緩衝液 (pH 7.4) 中。在 5 分鐘的預孵育期之後，藉由將 NADPH 及測試化合物添加至在磷酸鹽緩衝液中稀釋的微粒體中來引發酶促反應。將混合物在 37℃ 孵育 0、20、40 及 60 分鐘。
藉由 LC-MS/MS 評估化合物濃度。使用受質耗盡法確定基於微粒體穩定性資料的內在清除率，並使用充分攪拌模型按比例縮放至肝清除率 (Obach, R. S.; Baxter, J. G.; Liston, T. E.; Silber, B. M.; Jones, B. C.; MacIntyre, F.; Rance, D. J.; Wastall, P., 「The Prediction of Human Pharmacokinetic Parameters from Preclinical and in vitro Metabolism Data」， J. Pharmacol. Exp. Ther., (1997), 283 (1), 46-58)。 實例 124 ：肝細胞代謝穩定性檢定
在冷凍保存的合併的大鼠、小鼠、狗及食蟹獼猴肝細胞 (CellzDirect；Durham, NC, USA) 中評價測試化合物的代謝穩定性檢定。藉由台盼藍排除法來評估細胞的膜完整性。將測試化合物 (1.0 μM，具有 0.1% 二甲亞砜) 與細胞 (50 萬個細胞/mL) 於 37℃ 在 95% 空氣/5% CO 2環境中孵育 0、20、40 或 60 分鐘。藉由 LC/MS/MS 確定肝細胞培養物中測試化合物的濃度。使用受質耗盡法確定內在清除率，並使用如上所述之用於肝微粒體代謝穩定性檢定的充分攪拌模型按比例縮放至肝清除率。 實例 125 ：活體外血漿蛋白結合
使用截留分子量為 8000 道爾頓的快速平衡透析 (RED) 裝置 (Pierce Biotechnology/Thermo Fisher Scientific；Rockford, IL) 藉由平衡透析在合併的小鼠、大鼠及人類血漿 (Bioreclamation, Inc., Hicksville, NY) 中確定活體外血漿蛋白結合 (n = 2)。將測試化合物添加至血漿中。血漿樣品用磷酸鹽緩衝鹽水在 37℃ 平衡 4 小時。藉由 LC-MS/MS 測量透析後血漿及緩衝液樣品中的化合物濃度。藉由將透析後緩衝液中的化合物濃度除以透析後血漿中測得的濃度並乘以 100% 來計算各化合物在血漿中的未結合分數百分比。 實例 126 ：活體外 gMDCK (Madin-Darby 犬腎 ) 細胞的滲透性測定
在 gMDCK 細胞 (美國典型培養物保藏中心；Manassas, VA) 中確定測試化合物的滲透性，其表明此等化合物具有比先前已知之化合物顯著提高的滲透性。在使用前四天，將 MDCK 細胞以 2.5×10 5個細胞/mL 的密度接種在 24 孔盤中。將化合物以 10 μM 之濃度溶解在由 Hank 平衡鹽溶液及 10 mM HEPES (Invitrogen Corporation, Grand Island, NY) 所組成的轉運緩衝液中，並且在孵育 3 小時後，在頂端到底側 (A-B) 及底側到頂端 (B-A) 方向上評估滲透性。Lucifer 黃 (Sigma Aldrich, St. Louis, MO) 用為細胞單層完整性標記。藉由 LC-MS/MS 分析確定供體隔室及接收隔室中之測試化合物濃度。測試化合物之表觀滲透率 (P app) 經如下確定： P app= (dQ/dt)*(1/AC 0) 其中 dQ/dt 為化合物在接收隔室中出現的速率，Q 為化合物的數量，C 0為供體隔室中的濃度，且 A 為插入物的表面積。流出比計算為 P app, B-A/ P app, A-B。 實例 127 ：可逆 CYP 抑制
藉由本文所述化合物之可逆 CYP 抑制可以藉由 Halladay, J. S.; Delarosa, E. M.; Tran, D.; Wang, L.; Wong, S.; Khojasteh, S. C., 「High-Throughput, 384-Well, LC-MS/MS CYP Inhibition Assay Using Automation, Cassette-Analysis Technique, and Streamlined Data Analysis」， Drug. Metab. Lett. 2011, 5(3), 220-230 描述的方法進行測量，該文獻藉由引用併入本文。 實例 128 ： CYP3A 時間依賴性抑制 (TDI)
藉由本文所述化合物之時間依賴性抑制可以藉由多種方法測量。用於 CYP3A 自動 AUC 位移稀釋 TDI 檢定及決定性 K I/K inactTDI 檢定的示例性此類方案由 Kenny, J. R.; Mukadam, S.; Zhang, C.; Tay, S.; Collins, C.; Galetin, A.; Khojasteh, S. C., 「Drug-Drug Interaction Potential of Marketed Oncology Drugs: in vitroAssessment of Time-Dependent Cytochrome P450 Inhibition, Reactive Metabolite Formation and Drug-Drug Interaction Prediction」， Pharm. Res. 2012, 29(7), 1960-1976 描述。 實施例 129 ：活體內藥物動力學 (PK)
使用平行研究設計，在雄性食蟹獼猴、比格犬或 Sprague Dawley 大鼠中在以 0.2 至 1 mg/kg 之劑量單次靜脈推注 (IV) 溶液以及以 1 至 5 mg/kg 之劑量口服投予 (PO) 溶液/懸浮液後評定測試化合物的藥物動力學。在投予前 (給藥前) 及給藥後 0.033、0.083、0.25、0.5、1、3、6、9 及 24 小時收集 IV 劑量群組之血液樣品。在投予前 (給藥前) 及給藥後 0.083、0.25、0.5、1、3、6、9 及 24 小時收集 PO 劑量群組之血液樣品。對於 IV 群組，在給藥前及給藥後 0 至 6 小時及 6 至 24 小時從各動物收集尿液。用於 IV 劑量群組之媒介物為 PEG400 與檸檬酸鹽緩衝液 (pH 5.0) 之組合或 PEG400/Cremphor 與 DMSO/H 2O 之組合，且用於 PO 群組者為 MCT。
血漿及尿液濃度在 Genentech Inc. 使用未經驗證的 LC/MS/MS 方法進行定量。該血漿及尿液檢定之定量下限 (LLOQ) 為 0.005 μM。PK 參數藉由使用 WinNonlin (版本 5.2，Pharsight Corporation, Mountain View, CA) 的非隔室方法確定。 實例 130 ：藥效學 (PD) 研究；在 Cbl-b 抑制劑存在下，因應於全身性抗 CD3 投予的 CD4 及 CD8 T 細胞活化之增強
藉由尾靜脈注射向雌性 C57BL/6 或 Balb/c 小鼠投予抗 CD3 抗體 (2 ug/小鼠，殖株 2C11) 或投予同型對照 (2 μg/小鼠，倉鼠 IgG)。Cbl-b 抑制劑在時間 0 開始 PO 投予 (之後立即進行抗 CD3 投予)，並在 8 小時後再次投予。在抗 CD3 投予後四小時，將小鼠放血並經由 Luminex 對血清中之細胞激素進行定量。在抗 CD3 投予二十四小時後，對小鼠實施安樂死，並對脾臟及血液中的 CD4 及 CD8 T 細胞之活化進行定量。4-1BB、CD25、CD40L 及 CD69 之表現以及細胞表面 TCR 含量將藉由流式細胞分析術進行定量。收集血清，以供經由 Luminex 進行細胞激素分析。 實例 131 ：腫瘤 PD/ 功效研究；評定經 Cbl-b 抑制劑預防性或治療性地治療的具有同基因腫瘤之小鼠的腫瘤生長及免疫細胞浸潤
在手動約束下，用處於 100 微升 HBSS+ 基質膠 (matrigel) 中的 10 萬個 EO771 細胞向 6 至 12 週齡之雌性 C57Bl/6 小鼠的第 5 乳腺脂肪墊中進行皮下接種。對於預防性研究，從腫瘤接種前 1 小時開始，以 PO BIDx3 周投予 Cbl-b 抑制劑。在腫瘤接種後三週，對小鼠實施安樂死，收集腫瘤、脾臟、血液及引流淋巴結，並藉由流式細胞分析術來評估免疫細胞浸潤及表型。在不同時間點獲得血清，以供經由 Luminex 進行細胞激素分析。對於治療功效評估，如上所述接種腫瘤並使其生長直到腫瘤達到 120 至 250 mm 3的中位數體積。然後如上所述啟動 Cbl-b 抑制劑之給藥並持續直到研究結束。按需要，每週兩次或更多次記錄腫瘤體積以及小鼠體重及狀況，直到研究結束。Cbl-b 抑制劑之功效亦可在其他同基因腫瘤模型 (包括 CT26 及 TC-1) 中評估。 實例 132 ： cbl-b 及 c-cbl SPR 檢定
根據以下方案，藉由表面電漿子共振 (SPR) 來評估本文所述化合物與 Cbl-b 及 c-Cbl 結合的親和力。全部實驗皆記錄在 Biacore™ 8K 或 Biacore™ 8K+ (Cytiva) 上，其中表面製備及試驗測量兩者皆於 20℃ 在由 50 mM HEPES (pH 7.5)、0.15 M NaCl、0.001% (v/ v) Tween® 20、0.2 mM 三(2-羧基乙基)膦、0.025% (w/v) 羧甲基化葡聚醣 (平均 MW 10 kDa)、0.2% (w/v) PEG 3350 及 2% DMSO 所組成之檢定緩衝液中執行。
人類 Cbl-b (殘基 40 至 426) 或 c-Cbl (殘基 47 至 435) 係經由 N 端 avi 標記而不可逆地捕獲到 S 系列感測器晶片 SA (Cytiva 29104992) 上，藉由在大腸桿菌中與 BirA 共表現來進行生物素化。對於兩種同功型，皆使用 1300 至 1500 RU 的蛋白質表面捕獲範圍。
對於 SPR 測量，使用 2 倍系列稀釋度的 6 個濃度進行測量，各系列的兩側皆有空白以用於雙重參考。取決於測試化合物的預期親和力，使用 20 與 0.5 μM 之間的初始濃度。SPR 感測圖以多循環動力學格式記錄，其中接觸時間為 60 秒且流速為 40 μl/min，解離時間在 120 秒與 1200 秒之間變化，該時間之目標為經測量之交互作用的 4 至 5 個半衰期。
使用 Biacore™ Incyte 評價軟體 (Cytiva) 從擬合 1:1 結合模型的多循環動力學治療中提取動力學及親和力參數。 多點追逐者 (Chaser) SPR 檢定變異
出於該類型之實驗的目的，術語「追逐者化合物」係指所研究化合物的低親和力類似物，其在所用濃度下結合接近飽和並在 120 秒內完全解離。對於這裡呈現之研究，追逐者化合物為 (WO2022169997 之實例 254)。
使用「追逐者」檢定格式，藉由表面電漿子共振 (SPR) 來評估本文所述之強效化合物 (K d＜10 nM) 與 Cbl-b 及 c-Cbl 結合的親和力。
追逐者檢定利用單循環動力學 SPR 實驗，其中接觸時間為 120 秒，流速為 50 μl/min，且解離時間為 450 秒。單循環動力學滴定利用初始空白注射及 2 倍連續稀釋的 5 個濃度，其中最大濃度為 500 nM，空白到之前的 6 點空白單循環動力學注射用於雙重參考。
在強效化合物的情況下，使用單循環滴定資料的常規擬合無法準確地測量蛋白質化合物之半衰期。藉由測量藉由 SPR 測量的追逐者化合物之結合來確定隨時間推移未被佔據之化合物結合位點的百分比，藉此獨立地測量 k d。
追逐者結合係藉由多循環動力學 SPR 實驗使用 20 秒的接觸時間、30 μl/min 的流速及 120 秒的解離時間來測量。在最後一次單循環動力學滴定注射後，以 674 與 30,263 秒之間的間隔，記錄以 15 μM 之單次追逐者濃度進行的 7 次注射及前一次空白注射。藉由與下面定義的單循環動力學滴定之前的單次注射追逐者進行比較來確定在給定時間的 % 結合之化合物。 % 結合之化合物 = (1-(RUT/RUT0))*100
其中 RUT 為在時間 T 觀察到的追逐者注射的 SPR 訊號，而 RUT0 為在所研究化合物滴定之前觀察到的追逐者注射的 SPR 訊號。
% 結合之化合物對以秒為單位的時間作圖，並擬合為單個指數，其中指數代表化合物-蛋白質錯合物之 kd。然後將化合物之單循環動力學實驗與使用追逐者確定的固定 kd 擬合。
SPR 及 LCK 生化測定為正交檢定：SPR 為一種蛋白質結合測定，而 LCK 檢定為一種酵素活性檢定。SPR 測量化合物對 CBL-B/C-CBL 的結合親和力，而 LCK 檢定測量化合物對 CBL-B/C-CBL 泛蛋白轉移活性的抑制。
所選化合物 (如本文編號) 的 Cbl-b Lck SPR 及 C-cbl Lck SPR 資料顯示在表 4 中，並且兩者皆根據本文之實例 132 測量。 表 4
實例 Cbl-b SPR Kd (uM) C-cbl SPR Kd (uM) 選擇性之倍數
2 0.0023 0.029 13x
7 0.0013 0.0057 4.4x
8 0.0033 0.023 6.9x
9 0.011 0.22 20x
12 0.0025 0.012 5x
13 0.12 0.49 4.1x
14 0.63 5.5 8.8x
15 0.77 11 14x
16 0.00025 0.00034 1.3x
17 0.00037 0.0011 3.2x
18 0.0015 0.0056 3.7x
19 0.040 0.20 5.0x
20 0.080 0.35 4.4x
21 0.0041 0.022 5.3x
22 0.0027 0.067 25x
23 0.0026 0.036 14x
24 0.0017 0.015 8.4x
25 0.0040 0.022 5.4x
26 0.010 0.090 9.0x
27 0.060 0.43 7.2x
28 0.0025 0.013 5.5x
29 0.059 0.17 2.8
30 0.0026 0.0098 3.8x
31 0.0023 0.016 6.6x
34 0.0040 0.0023 0.6x
35 0.0005 0.0017 3.4x
36 0.0013 0.0080 6.1x
37 0.00080 0.0038 4.8x
38 0.0034 0.024 6.4x
39 0.0010 0.0075 7.5x
40 0.0021 0.020 9.5x
41 0.0057 0.078 14x
48 0.0038 0.011 3.0x
49 0.0022 0.016 7.0x
50 0.0065 0.020 3.0x
52 0.00095 0.011 11x
53 0.0007 0.0065 9.2x
54 0.0013 0.015 11x
58 0.14 0.44 3.1x
61 0.0037 0.020 5.2x
62 0.00037 0.0011 3.2x
63 0.0037 0.019 5.1x
64 0.016 0.081 5.1x
65 0.0037 0.068 19x
66 0.016 0.081 5.0x
67 0.00036 0.00053 1.5x
68 0.00024 0.0010 4.3x
69 0.0033 0.023 6.9x
70 0.011 0.22 20x
71 0.0037 0.034 9.1x
72 0.0004 0.0018 4.5x
73 0.001 0.003 3.0x
74 0.0083 0.072 8.7x
75 0.031 0.23 7.7x
88 0.021 0.087 4.1x
89 0.0006 0.004 6.6x
90 0.0002 0.0004 2.0x
91 0.0003 0.0009 3.0x
92 0.0013 0.012 11x
93 0.066 0.71 11x
94 0.0074 0.14 19x
95 0.002 0.015 7.5x
96 4.3 18 4.1x
99 0.048 0.23 4.8x
100 0.0058 0.072 12x
101 0.00085 0.0042 4.9x
102 0.00083 0.0039 4.7x
103 0.0016 0.012 7.8x
104 0.0016 0.015 9.1x
105 0.0031 0.020 6.5x
106 0.0072 0.057 7.9x
107 0.25 1.7 6.8x
108 0.0052 0.12 21x
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508 0.0017 0.024 14x
509 0.006 0.075 13x
510 0.0034 0.060 18x
511 0.0050 0.065 13x
本文中參考之全部參考文獻均藉由引用以其整體併入。
前述描述旨在說明本技術之各個態樣。本文提出之實例並不旨在限制所附申請專利之範圍。現在對本發明進行全面描述，對於熟習此項技術者來說顯而易見的是，在不背離所附申請專利之精神或範圍的情況下可以對其進行許多改變及修改。
圖 1 至圖 7 分別顯示用於合成在式 (I) 化合物之合成中使用的中間體 A 至 E 的方法之流程圖，如本文所進一步描述。 圖 8 至圖 117 分別顯示用於合成根據式 (I) 之各種示例性化合物的方法之流程圖，如本文所進一步描述。

Claims (16)

  1. 一種式 (I) 化合物， (I) 其中： Q 為 5 員雜芳基，視情況經一個或多個烷基、環烷基、羥基烷基或鹵烷基基團取代； Y 1及 Y 2獨立地為 CH、CF 或 N； J 為 C(R 3)(R 4)，其中： R 3、R 4獨立地選自：H、鹵素、CN、OH、胺基及 LR 2a，其中 L 為 O、NR 0、CHR 0、C(=O) 或鍵，其中 R 0為 H 或烷基，且 R 2a係選自：烷基、烯基、炔基、烷基羧基、氰基烷基、胺基烷基、羥基烷基、鹵烷基及 3 員至 14 員環部分，其中 R 3及 R 4中之至少一者不為 H；或 R 3及 R 4與其兩者所鍵結的碳原子一起形成 3 員至 14 員環部分， 其中，若 R 3或 R 4中任一者為烷基、鹵烷基或羥基烷基，R 3或 R 4視情況經 3 員至 14 員環部分取代； 且其中，若 R 3或 R 4中任一者為 3 員至 14 員環部分或經其取代，或 R 3及 R 4一起為 3 員至 14 員環部分，該環部分係選自： 單環、稠合雙環系、橋聯雙環系及螺環系，且 其中該環部分： 視情況經獨立地選自以下之一個或多個基團取代：鹵素、CN、胺基、側氧基、碳烯基 (carbenyl)、OH 或 L 0R 2b，其中 L 0為 CH 2、C(=O)、NH、O、S、S(=O)、S(=O) 2或鍵，且 R 2b為烷基、環烷基、雜環基、烯基、烷氧基、羥基烷基、鹵烷基、氰基烷基及胺基烷基； 係飽和的，或含有 1 個或 2 個環內 (in-ring) 雙鍵，或為芳基； 為碳環、雜環或雜芳基； 且 當該環部分為雜環或雜芳基時，其包含 1 個、2 個或 3 個獨立地選自 O、N 及 S 之環原子； R 5係選自：H、鹵基或 L 1-R 10，其中 L 1為 -N(R 11)-、-C(=O)N(R 11)-、O、S、羰基或鍵，且其中 R 10及 R 11獨立地為 H、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或雜環基，且當 R 10及 R 11中任一者不為 H 時，R 10或 R 11視情況經選自以下之一個或多個基團取代：鹵基、CN、胺基、側氧基、OH、烷氧基、烷基、全鹵烷基、鹵烷基、雜環基、芳基及雜芳基，或 R 10及 R 11一起形成環烷基或雜環基環、螺環、稠合雙環或橋聯雙環，其中由 R 10及 R 11一起所形成的環視情況經選自以下之一個或多個基團取代：鹵基、CN、胺基、側氧基、碳烯基、OH、烷氧基、烷基、全鹵烷基或鹵烷基； R 1為 H、鹵基、鹵烷基或環烷基；且 Z 為 -L 2aNR 7R 8或 -L 2bCyN-R 7，其中： CyN 為 3 員至 8 員環胺基烷基環且 R 7係與 N 鍵結； L 2a為 -C(H)R 6a-、-C(=O)- 或鍵； L 2b為 -O-、-N(R 6b)-、-C(H)R 6b-、-C(=O)- 或鍵； R 6a= H、烷基、環烷基、鹵烷基或羥基烷基； R 6b= H 或烷基；且 R 7及 R 8獨立地為 L 3R 9，其中： L 3= -(C(H)R 10) n-、-(C(H)R 10) nO- 或鍵，其中 n = 1 或 2； R 10係選自 H 及烷基； R 9係選自 H、烷基、鹵烷基、全鹵烷基、羥基烷基、胺基烷基、環烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷酸烷基酯、雜環基、螺環基環系、稠合環系、雙環基環系、5 員或 6 員雜芳環、或 3 員至 10 員稠合雜芳環系、及橋聯雙環基環； 且其中，若 Z = CyN-R 7或若 R 7或 R 8中任一者為環烷基、雜環基、螺環基、稠合雙環基、橋聯雙環、5 員或 6 員雜芳環、或 3 員至 10 員稠合雜芳環系，該環或環系或 CyN 視情況經選自以下之一個或多個基團取代：磺醯基、鹵基、羥基、烷氧基、烷基、環烷基、烷氧基烷基、碳烯基、烯基、羥基烷基、氰基、羧基烷基或鹵烷基； 或 R 7及 R 8與其兩者所鍵結的氮原子一起形成選自以下之 3 員至 8 員環部分：單環、稠合雙環、橋聯雙環及螺環，其中該環部分： 視情況經獨立地選自以下之一個或多個基團取代：磺醯基、氰基、鹵基、羥基、烷氧基、烷基、環烷基、烷氧基烷基、烯基、羥基烷基、側氧基、碳烯基、羧基烷基或鹵烷基，且 其中除了 R 7及 R 8所鍵結的氮原子，該環部分視情況還包含選自 N、O 及 S 中之一個或多個環原子； 附加條件是，當 Y 1及 Y 2兩者均為 CH，R 5= H，R 1= CF 3，且 Q 為 2-甲基三唑-1-基時： 若 R 7及 R 8與其兩者所鍵結的氮原子一起形成 3-經取代-環己胺基 (cyclohexaminyl)，則 R 3及 R 4一起不為環丁基、氧雜環丁烷(oxetan)-4-基、螺[2.3]己烷-5-基或 3-經取代環丁基，或 J 不為 C(H)(3-經取代環丁基)； 若 R 7及 R 8與其兩者所鍵結的氮原子一起形成 3-經取代嗎啉基，則 R 3及 R 4一起不為 3-經取代環丁基或螺[2.3]己烷-5-基，或 J 不為 C(H)(3-經取代環丁基)； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  2. 如請求項 1 之化合物，其中 R 5為 H。
  3. 如請求項 1 之化合物，其中 R 5係選自：烷基、烷氧基、烷基胺基、環烷基胺基、環烷基及環烷基氧，其中之任一者視情況經獨立地選自以下之一個或多個基團取代：鹵基、烷基、氰基、羥基、胺基及烷氧基。
  4. 如請求項 1 之化合物，其中 Y 1= Y 2= CH。
  5. 如請求項 1 之化合物，其中 Y 1= N。
  6. 如請求項 1 之化合物，其中 R 1= CF 3。
  7. 如請求項 1 之化合物，其中 Q 為 2-甲基三唑-1-基或咪唑基。
  8. 如請求項 1 之化合物，其中 Q 為 2-甲基三唑-1-基。
  9. 如請求項 1 之化合物，其中 Z 為 -C(H)R 6NR 7R 8，且其中： R 6為 H 或甲基； R 7及 R 8與其兩者所鍵結的氮原子一起形成哌啶基或哌嗪基環，其視情況經烷基取代。
  10. 如請求項 1 之化合物，其中 Z 為 -C(H)R 6NR 7R 8，且其中： R 6為 H 或甲基； R 7為 H；且 R 8為環丁基，視情況經烷基取代。
  11. 如請求項 1 之化合物，其中 R 3為 H 或 OH，且 R 4係選自環丁-1-胺基、3-氧雜環丁烷基、環丙基氧、環丁基氧及甲氧基，且其中 R 4視情況經選自以下之一個或多個基團取代：鹵基、烷基、羥基及烷氧基。
  12. 如請求項 1 之化合物，其中 R 3及 R 4與其兩者所鍵結的碳原子一起形成選自以下之 3 員至 8 員環部分： 環丁基、氧雜環丁烷基、環丁烯基、螺[3.3]庚-2-基及 2-氧雜螺[3.]庚-6-基，其中該環部分視情況經獨立地選自以下之一個或多個基團取代：鹵基、碳烯基、側氧基、羥基、氰基、烷基及烷氧基。
  13. 如請求項 1 之化合物，其中 R 3及 R 4與其兩者所鍵結的碳原子一起形成氧雜環丁烷-3-基環或環丁基環。
  14. 如請求項 1 之化合物，其中 R 3及 R 4與其兩者所鍵結的碳原子一起形成經以下中之一個或多個實例取代之環烷基環：甲基、乙基、甲氧基、乙醯基、氯、氟、氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基- d 3、氰基甲基或氰基。
  15. 如請求項 1 之化合物，其選自由以下來自本文之表1 中的化合物所組成之群組： 化合物 2； 化合物 9； 化合物 22； 化合物 23； 化合物 24； 化合物 36； 化合物 41； 化合物 52； 化合物 54； 化合物 65； 化合物 70； 化合物 92； 化合物 94； 化合物 95； 化合物 101； 化合物 102； 化合物 106； 化合物 108； 化合物 117； 化合物 129； 化合物 130； 化合物 137； 化合物 138； 化合物 150； 化合物 164； 化合物 170； 化合物 185； 化合物 270； 化合物 272； 化合物 273； 化合物 312； 化合物 320； 化合物 334； 化合物 335； 化合物 342； 化合物 347； 化合物 351； 化合物 359； 化合物 361； 化合物 362； 化合物 364； 化合物 365； 化合物 372； 化合物 373； 化合物 374； 化合物 375； 化合物 380； 化合物 404； 化合物 416； 化合物 421； 化合物 426； 化合物 427； 化合物 446； 化合物 447； 化合物 451； 化合物 454； 化合物 455；以及 化合物 459。
  16. 一種如請求項 1 至 15 中任一項之化合物用於製造藥物之用途，該藥物用於治療一種類型的癌症。
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