JP2019514953A - ピラゾール誘導体、その組成物及び治療的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2016年5月5日出願の国際出願第PCT/CN2016/081093号、2016年5月10日出願の国際出願第PCT/CN2016/081566号、及び2016年11月7日出願の米国仮出願第62/418500号に対する優先権を主張し、これらは、それぞれの全体が参照により本明細書中に援用される。
本発明の技術分野は、JAK1等のヤヌスキナーゼの阻害剤である化合物、並びにこれら化合物を含有する組成物及び使用方法(これらに限定されるものではないが、JAKキナーゼの阻害に応答する状態に罹患している患者の診断又は処置を含む)に関する。
サイトカイン経路は、炎症及び免疫の多くの局面を含む広範囲にわたる生物学的機能を媒介する。JAK1、JAK2、JAK3及びTYK2を含むヤヌスキナーゼ(JAK)は、I型及びII型のサイトカイン受容体に結合し、そして、サイトカインのシグナル伝達を制御する細胞質タンパク質キナーゼである。サイトカインと同種受容体との結合は、受容体に結合しているJAKの活性化の引き金となり、そして、これは、シグナル伝達性転写因子(STAT)タンパク質のJAK媒介チロシンリン酸化、そして、最終的には、特定の遺伝子セットの転写活性化につながる(非特許文献1)。JAK1、JAK2及びTYK2は、広いパターンの遺伝子発現を示し、その一方で、JAK3の発現は白血球に限定される。サイトカイン受容体は、典型的に、ヘテロダイマーとして機能し、そして、その結果、通常、1種を超えるJAKキナーゼがサイトカイン受容体複合体と結合する。遺伝学研究を通して、様々なサイトカイン受容体複合体に結合する特異的JAKが多くの状況において見出されており、そして、他の実験的証拠によって裏付けられている。JAK酵素の阻害の例示的な治療上の利点は、例えば、特許文献1において論じられている。
本発明の一態様は、式(I):
で示される化合物、又はその塩である、本発明の化合物を含む(式中、
R1及びR1aは、これらが結合している原子と共に、Raで場合により置換されており、かつRbで場合により置換されている3〜10員の炭素環を形成するか;又はR1及びR1aは、これらが結合している原子と共に、Rcで場合により置換されており、かつRdで場合により置換されている3〜15員の複素環を形成し;
R2は、−NReRfであり;
R3は、−CH3又は−CNであり;
Raは、−NRrRs又は−ORrであり;
各Rbは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−SH及び−SCH3からなる群から選択され、任意のC1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−SH又は−SCH3で場合により置換されており、任意のC1〜3アルキル及びC1〜3アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はオキソで場合により置換されており;
Rcは、−ORm、−SRm、−NRmRn、−C(O)Rm、−C(O)ORm、−C(O)NRmRn、−NRmC(O)Rn、−S(O)1〜2Rm、−NRmS(O)1〜2Rn、−S(O)1〜2NRmRn、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、3〜10員のカルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、Rcの任意のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルは、Rxで場合により置換されており;
各Rdは、独立して、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、任意のC1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はオキソで場合により置換されており;
Reは、H又はC1〜C4アルキルであり;
Rfは、−C(=O)−Rg、又はハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−S(O)2Rh及び−P(=O)(ORk)2からなる群から選択される1個以上の基で場合により置換されているアリールであり;
Rgは、H、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−NRtRu、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルキニル、6〜10員のアリール、5〜6員のヘテロアリール若しくは3〜5員のカルボシクリルで場合により置換されている3〜10員のカルボシクリルであり、任意のC1〜C3アルキル、6〜10員のアリール、5〜6員のヘテロアリール又は3〜5員のカルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はC1〜C3アルキルで場合により置換されており;
各Rhは、独立して、ハロで場合により置換されているC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
各Rkは、独立して、H、及びハロで場合により置換されているC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
Rm及びRnは、独立して、水素、3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C6アルキルからなる群から選択され、Rm及びRnの任意の3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C6アルキルは、Rwで場合により置換されているか;又はRm及びRnは、これらが結合している原子と共に、Rwで場合により置換されている3〜8員のヘテロシクリルを形成し;
各Rr及びRsは、独立して、水素、3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C3アルキルからなる群から選択され、Rr及びRsの任意の3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C3アルキルは、Rvで場合により置換されているか;又はRr及びRsは、これらが結合している原子と共に、3〜8員のヘテロシクリル若しくは5〜10員のヘテロアリールを形成し、3〜8員のヘテロシクリル及び5〜10員のヘテロアリールは、Rvで場合により置換されており;
Rt及びRuは、独立して、水素、3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C3アルキルからなる群から選択され、Rt及びRuの任意の3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C3アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されているか;或いは、Rt及びRuは、これらが結合している原子と共に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されている3〜6員のヘテロシクリル、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されているC1〜C6アルキルを形成し;
各Rvは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル、(6〜10員のアリール)−O−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−、(3〜6員のカルボシクリル)−O−、(3〜6員のヘテロシクリル)−O−及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、Rvの任意の6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール、C1〜C6アルキル、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル、(6〜10員のアリール)−O−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−、(3〜6員のカルボシクリル)−O−、(3〜6員のヘテロシクリル)−O−及びC1〜C6アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C3アルキニル、オキソ、3〜6員の炭素環、3〜6員のヘテロシクリル、C1〜C6アルコキシ、5〜10員のヘテロアリール又は6〜10員のアリールで場合により置換されており、これらはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシで場合により置換されており;
各Rwは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール、C1〜C6アルキル、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、Rwの任意の6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール、C1〜C6アルキル、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル及びC1〜C6アルコキシは、それぞれハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシで場合により置換されている、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、オキソ、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル C1〜C6アルコキシ、5〜10員のヘテロアリール又は6〜10員のアリールで場合により置換されており;そして、
各Rxは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ORm、−SRm、−NRmRn、−C(O)Rm、−C(O)ORm、−C(O)NRmRn、−NRmC(O)Rn、−S(O)1〜2Rm、−NRmS(O)1〜2Rn、−S(O)1〜2NRmRn、3〜10員のカルボシクリル、3〜15員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール及び5〜15員のヘテロアリールからなる群から選択され、任意の3〜10員のカルボシクリル、3〜15員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール及び5〜15員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−ORm、−SRm、−NRmRn、−C(O)Rm、−C(O)ORm、−C(O)NRmRn、−NRmC(O)Rn、−S(O)1〜2Rm、−NRmS(O)1〜2Rn、−S(O)1〜2NRmRn、C1〜C6アルキル、オキソ、3〜10員のカルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール又は5〜10員のヘテロアリールで場合により置換されており、任意のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、3〜10員のカルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール及び5〜10員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、−ORm、−NRmRn、−C(O)Rm、−C(O)ORm、−C(O)NRmRn、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ若しくはC1〜C6アルコキシで場合により置換されているC1〜C6アルキルで場合により置換されている)。
定義
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、F、Cl、Br又はIを指す。更に、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。
は、該化学構造において波状結合が接続されている原子の、分子の残部又は分子の断片の残部への結合点を示す。幾つかの実施態様では、アスタリスクと一緒の矢印が、結合点を示すために波線のように用いられる。
一実施態様では、本発明は、ヤヌスキナーゼ(例えば、JAK1)の阻害剤としての式(I):
示される化合物、又はその塩(式中、
R1及びR1aは、これらが結合している原子と共に、Raで場合により置換されており、かつRbで場合により置換されている3〜10員の炭素環を形成するか;又はR1及びR1aは、これらが結合している原子と共に、Rcで場合により置換されており、かつRdで場合により置換されている3〜10員の複素環を形成し;
R2は、−NReRfであり;
R3は、−CH3又は−CNであり;
Raは、−NRrRsであり;
各Rbは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−SH及び−SCH3からなる群から選択され、任意のC1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−SH又は−SCH3で場合により置換されており、任意のC1〜3アルキル及びC1〜3アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はオキソで場合により置換されており;
Rcは、−ORm、−SRm、−NRmRn、−C(O)Rm、−C(O)ORm、−C(O)NRmRn、−NRmC(O)Rn、−S(O)1〜2Rm、−NRmS(O)1〜2Rn、−S(O)1〜2NRmRn、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、3〜10員のカルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、Rcの任意のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルは、Rxで場合により置換されており;
各Rdは、独立して、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、任意のC1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はオキソで場合により置換されており;
Reは、H又はC1〜C4アルキルであり;
Rfは、−C(=O)−Rgであり、Rgは、H、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−NRtRu、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1〜C3アルキル若しくは3〜5員のカルボシクリルで場合により置換されている3〜10員のカルボシクリルであり;
Rm及びRnは、独立して、水素、3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C6アルキルからなる群から選択され、Rm及びRnの任意の3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C6アルキルは、Rwで場合により置換されているか;又はRm及びRnは、これらが結合している原子と共に、Rwで場合により置換されている3〜8員のヘテロシクリルを形成し;
各Rr及びRsは、独立して、水素、3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C3アルキルからなる群から選択され、Rr及びRsの任意の3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C3アルキルは、Rvで場合により置換されているか;又はRr及びRsは、これらが結合している原子と共に、3〜8員のヘテロシクリル若しくは5〜10員のヘテロアリールを形成し、3〜8員のヘテロシクリル及び5〜10員のヘテロアリールは、Rvで場合により置換されており;
Rt及びRuは、独立して、水素、3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C3アルキルからなる群から選択され、Rt及びRuの任意の3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C3アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されているか;或いは、Rt及びRuは、これらが結合している原子と共に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されている3〜6員のヘテロシクリル、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されているC1〜C6アルキルを形成し;
各Rvは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール、C1〜C6アルキル、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、Rvの任意の6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール、C1〜C6アルキル、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル及びC1〜C6アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、オキソ、3〜6員の炭素環、3〜6員のヘテロシクリル、C1〜C6アルコキシ、5〜10員のヘテロアリール又は6〜10員のアリールで場合により置換されており、これらはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシで場合により置換されており;
各Rwは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール、C1〜C6アルキル、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、Rwの任意の6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール、C1〜C6アルキル、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル及びC1〜C6アルコキシは、それぞれハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシで場合により置換されている、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、オキソ、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル C1〜C6アルコキシ、5〜10員のヘテロアリール又は6〜10員のアリールで場合により置換されており;そして、
各Rxは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ORm、−SRm、−NRmRn、−C(O)Rm、−C(O)ORm、−C(O)NRmRn、−NRmC(O)Rn、−S(O)1〜2Rm、−NRmS(O)1〜2Rn、−S(O)1〜2NRmRn、3〜10員のカルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール及び5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択され、任意の3〜10員のカルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール及び5〜10員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C2〜C3アルキニル、−ORm、−SRm、−NRmRn、−C(O)Rm、−C(O)ORm、−C(O)NRmRn、−NRmC(O)Rn、−S(O)1〜2Rm、−NRmS(O)1〜2Rn、−S(O)1〜2NRmRn、C1〜C6アルキル、オキソ、3〜10員のカルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール又は5〜10員のヘテロアリールで場合により置換されており、任意のC1〜C6アルキル、C2〜C3アルキニル、3〜10員のカルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール及び5〜10員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、−ORm、−NRmRn、−C(O)Rm、−C(O)ORm、−C(O)NRmRn、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ若しくはC1〜C6アルコキシで場合により置換されているC1〜C6アルキルで場合により置換されている)
を提供する。
本発明の化合物は、本明細書中に記載される合成経路によって合成してもよい。特定の実施態様では、本明細書中に含まれる記載に加えて又はこれを考慮して、化学分野で周知のプロセスを用いてもよい。出発物質は、Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) 等の商業的供給元から一般的に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される(例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(補足を含む)(Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能である)、又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984に概して記載されている方法によって調製される)。
(1)カルボン酸をアミンと反応させてアミドを形成する。このような転換は、当業者に公知の様々な試薬を用いて達成することができるが、包括的な総説は、Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852に見出すことができる。
(2)一般的に「Buchwald-Hartwigクロスカップリング」として知られている一級又は二級のアミンとアリールハロゲン化物又は擬ハロゲン化物(例えば、トリフラート)との反応は、様々な触媒、配位子及び塩基を用いて達成することができる。これら方法の総説は、Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 2010, 575-581に提供されている。
(3)アリールハロゲン化物とビニルボロン酸又はボロン酸エステルとの間のパラジウムクロスカップリング反応。この転換は、Chemical Reviews, 1995, 95(7), 2457-2483に十分に概説されている反応の分類である「Suzuki-Miyauraクロスカップリング」の1種である。
(4)エステルを加水分解して対応するカルボン酸を得ることは、当業者に周知であり、そして、条件は、以下を含む:メチル及びエチルエステルについては、リチウム、ナトリウム若しくはカリウムの水酸化物等の水性強塩基、又はHCl等の水性強鉱酸を使用する;tert−ブチルエステルについては、加水分解は、例えば、ジオキサン中のHCl、又はジクロロメタン(DCM)中のトリフルオロ酢酸(TFA)等の酸を用いて行われる。
各例示的なスキームにおいて、反応生成物を、互いから又は出発物質から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野において一般的な技術によって所望の均一度に分離又は精製(以後、分離)される。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化若しくは粉砕、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相;サイズ排除;イオン交換;超臨界流体;高、中及び低圧の液体クロマトグラフィーの方法及び装置;小規模分析;疑似移動床(SMB)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィーを含む任意の数の方法、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含み得る。
本発明が関係する化合物は、JAK1阻害剤等のJAKキナーゼ阻害剤であり、そして、幾つかの疾患(例えば、喘息等の炎症性疾患)の処置において有用である。
本発明の化合物* 24mg/キャニスター
レシチン、NF原液 1.2mg/キャニスター
トリクロロフルオロメタン、NF 4.025g/キャニスター
ジクロロジフルオロメタン、NF 12.15g/キャニスター。
*式(I)で示される化合物等。
局所(吸入)投与によって肺に送達するための薬物の最適化については、最近概説されている(Cooper, A. E. et al. Curr. Drug Metab. 2012, 13, 457-473)。送達装置における制限のため、非常に強力な分子を必要とするヒトにおいては吸入薬の用量が低くなる(約<1mg/日)可能性がある。乾燥粉末の吸入を介して送達されるようになっている化合物については、1〜5μmの大きさに微粒子化することができる化合物の結晶形を製造することができることも要求される。更に、該化合物は、所望の期間、薬理学的効果を発揮することができるように所与の期間にわたって肺において十分な濃度を維持し、そして、全身阻害が望ましくない薬理学的標的については、全身曝露を少なくする必要がある。肺は、大きな分子(タンパク質、ペプチド)並びに短い肺半減期を同時に有する小さな分子に対しても、本質的に高い透過性を有するので、該化合物の1つ以上の特徴の改変(膜透過性を最小化する、溶解速度を低減する、又はある程度の塩基性を該化合物に導入してリン脂質リッチな肺組織に対する結合を増大させる)を通してか、又はリソソーム(pH5)等の酸性細胞内コンパートメントへの捕捉を通して肺吸収速度を抑える必要がある。したがって、幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、これら特徴のうちの1つ以上を示す。
式(I)で示される化合物等の本発明の化合物は、JAK1キナーゼ等のヤヌスキナーゼの活性を阻害する。例えば、式(I)で示される化合物等の本発明の化合物は、JAK1キナーゼによるシグナル伝達性転写因子(STAT)のリン酸化及びSTATに媒介されるサイトカイン産生を阻害する。式(I)で示される化合物等の本発明の化合物は、IL−6、IL−15、IL−7、IL−2、IL−4、IL−9、IL−10、IL−13、IL−21、G−CSF、IFNアルファ、IFNベータ又はIFNガンマの経路等のサイトカイン経路を通して細胞におけるJAK1キナーゼ活性を阻害するのに有用である。したがって、一実施態様では、式(I)で示される化合物等の本発明の化合物を細胞と接触させて、該細胞におけるヤヌスキナーゼ活性(例えば、JAK1活性)を阻害する方法が提供される。
式(I)で示される化合物等の本発明の化合物は、単独で又は処置用の他の剤と組み合わせて使用してもよい。医薬組成物又は投与レジメンの第2の化合物は、典型的には、互いに有害な影響を与えないように本発明の化合物に対して補完的な活性を有する。このような剤は、好適には、意図する目的に有効な量で組み合わされて存在する。該化合物は、単一の医薬組成物で一緒に又は別々に投与してもよく、そして、別々に投与する場合、同時に又は逐次的に起こってもよい。このような逐次的投与は、時間的に近接していても離れていてもよい。
別の実施態様は、JAK1キナーゼ等のヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患又は障害を処置するための製品(例えば、キット)を含む。該キットは、
(a)式(I)で示される化合物等の本発明の化合物を含む第1の医薬組成物;及び
(b)使用説明書
を含み得る。
(c)上記の処置用剤(例えば、炎症性障害を処置するための剤)又は化学療法剤を含む医薬組成物等の第2の医薬組成物
を含む。
本発明をある程度の具体性をもって記載及び説明してきたが、本開示は、単なる例としてなされたものであり、そして、当業者は、特許請求の範囲によって規定されるとおりの本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、部分の組み合わせ及び配置における数多くの変更を行うことができると理解される。
1−((1S,4S)−1−(シアノメチル)−4−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)シクロヘキシル)−3−(シクロプロパンカルボキサミド)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド&1−((1R,4R)−1−(シアノメチル)−4−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)シクロヘキシル)−3−(シクロプロパンカルボキサミド)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1−((1S,4S)−1−(シアノメチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(シクロプロパンカルボキサミド)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド&1−((1R,4R)−1−(シアノメチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(シクロプロパンカルボキサミド)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1−((1S,4S)−1−(シアノメチル)−4−(3−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(シクロプロパンカルボキサミド)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド&1−((1R,4R)−1−(シアノメチル)−4−(3−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(シクロプロパンカルボキサミド)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1−(4−(シアノメチル)−1−((2−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−3−(シクロプロパンカルボキサミド)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1−((3S,4R)−1−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−4−(シアノメチル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)−3−(シクロプロパンカルボキサミド)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;1−((3S,4S)−1−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−4−(シアノメチル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)−3−(シクロプロパンカルボキサミド)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;1−((3R,4R)−1−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−4−(シアノメチル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)−3−(シクロプロパンカルボキサミド)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド&1−((3R,4S)−1−([1,1’−ビフェニル]−4−イルメチル)−4−(シアノメチル)−3−フルオロピペリジン−4−イル)−3−(シクロプロパンカルボキサミド)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1−(1−((6−(5−クロロチオフェン−3−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−4−(シアノメチル)ピペリジン−4−イル)−3−(シクロプロパンカルボキサミド)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1−(4−(シアノメチル)−1−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)−3−(シクロプロパンカルボキサミド)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド&1−(4−(シアノメチル)−1−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル)−3−(シクロプロパンカルボキサミド)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
4−(4−カルバモイル−3−(シクロプロパンカルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)−4−(シアノメチル)−N−(3,3−ジフルオロシクロブチル)ピペリジン−1−カルボキサミド
(4−カルバモイル−1−(4−(シアノメチル)−1−((2−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)カルバミン酸メチル
1−(4−([1,1’−ビフェニル]−4−イルオキシ)−1−(シアノメチル)シクロヘキシル)−3−(シクロプロパンカルボキサミド)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
非所望の異性体:1−(4−([1,1’−ビフェニル]−4−イルオキシ)−1−(シアノメチル)シクロヘキシル)−3−(シクロプロパンカルボキサミド)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(異性体1)(4.60mg(1%))を白色の固体として。LC/MS(方法J、ESI):[M+H]+=484.4、保持時間=3.31分;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.52 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 4H), 1.95 - 1.75 (m, 1H), 1.68 - 1.63 (m, 2H), 1.05 - 1.01 (m, 2H), 0.97 - 0.93 (m, 2H)。
所望の異性体:1−(4−([1,1’−ビフェニル]−4−イルオキシ)−1−(シアノメチル)シクロヘキシル)−3−(シクロプロパンカルボキサミド)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(異性体2)(10.8mg(2%))を白色の固体として。LC/MS(方法K、ESI):[M+H]+=484.3、保持時間=1.90分;1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 8.50 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 - 7.55 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.35 - 2.29 (m, 2H), 2.04 - 2.00 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 3H), 1.05 - 0.1.01 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H)。
N−[4−カルバモイル−1−[4−(シアノメチル)−1−[(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルフェニル)メチル]−3−フルオロピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−イル]カルバミン酸メチル
1−(1−(シアノメチル)−4−(3−(4−エチニルフェノキシ)−3−メチルアゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−(シクロプロパンカルボキサミド)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
(4−カルバモイル−1−(4−(シアノメチル)−3−フルオロ−1−(4−(プロパ−1−イン−1−イル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)カルバミン酸メチル
1−(4−(シアノメチル)−1−(4−(シクロプロピルエチニル)ベンジル)ピペリジン−4−イル)−3−(シクロプロパンカルボキサミド)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
3−((4−((ジフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アミノ)−1−(4−エチル−1−(2−フルオロ−5−ヒドロキシベンジル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1−((1S,4S)−1−エチル−4−(3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド&1−((1R,4R)−1−エチル−4−(3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)−3−((4−(メチルスルホニル)フェニル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
第1に溶出した画分、白色の固体として2.1mg(17%)、LC/MS(方法J、ESI):[M+H]+=514.2、保持時間=3.21分
第2に溶出した画分、白色の固体として1.9mg(15%)、LC/MS(方法J、ESI):[M+H]+=514.2、保持時間=3.00分
(4−((4−カルバモイル−1−((1R,4R)−1−(シアノメチル)−4−(3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル)シクロヘキシル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)フェニル)ホスホン酸ジエチル
方法A
C18−逆相カラム(50×3mm Shim−pack XR−ODS、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU LCMS−2020で実験を行い、溶媒A:水+0.05%トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸で溶出。
勾配−時間 流量ml/分 %A %B
0.00 1.0 95 5
2.20 1.0 0 100
3.20 1.0 0 100
3.30 1.0 95 5
検出−UV(220及び254nm)及びELSD
C18−逆相カラム(50×3mm Shim−pack XR−ODS、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU LCMS−2020で実験を行い、溶媒A:水+0.05%トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸で溶出。
勾配−時間 流量ml/分 %A %B
0.00 1.0 95 5
3.20 1.0 40 60
3.80 1.0 0 100
4.70 1.0 0 100
4.80 1.0 95 5
検出−UV(220及び254nm)及びELSD
Shim−pack XR−ODS Column(50×3mm Shim−pack XR−ODS、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU LCMS−2020で実験を行い、溶媒A:水+0.05% TFA;溶媒B:アセトニトリル+0.05% TFAで溶出。
勾配−時間 流量ml/分 %A %B
0.01 1.0 95 5
2.20 1.0 5 95
3.20 1.0 5 95
3.30 1.0 95 5
検出−UV(220及び254nm)及びELSD
C18−逆相カラム(50×3mm Gemini−NX C18 110A、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU LCMS−2020で実験を行い、溶媒A:水5mM NH4HCO3;溶媒B:アセトニトリルで溶出。
勾配−時間 流量ml/分 %A %B
0.00 1.2 90 10
3.20 1.2 40 60
4.00 1.2 5 95
4.40 1.2 5 95
4.50 1.2 90 10
検出−UV(220及び254nm)及びELSD
C18−逆相カラム(50×3mm Gemini−NX C18 110A、粒径3.0μm)を備えたSHIMADZU LCMS−2020で実験を行い、溶媒A:水5m NH4HCO3;溶媒B:アセトニトリルで溶出。
勾配−時間 流量ml/分 %A %B
0.00 1.2 90 10
2.00 1.2 5 95
3.20 1.2 5 95
3.30 1.2 90 10
検出−UV(220及び254nm)及びELSD
C18−逆相カラム(50×3mm Gemini−NX C18 110A、粒径3.0μm)を備えたSHIMADZU LCMS−2020で実験を行い、溶媒A:水5mM NH4HCO3;溶媒B:アセトニトリルで溶出。
勾配−時間 流量ml/分 %A %B
0.00 1.2 90 10
2.00 1.2 5 95
2.70 1.2 5 95
2.80 1.2 90 10
検出−UV(220及び254nm)及びELSD
C18−逆相カラム(50×2.1mm Ascentis Express C18、粒径2.7μm)を備えたSHIMADZU LCMS−2020で実験を行い、溶媒A:水+0.05%トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸で溶出。
勾配−時間 流量ml/分 %A %B
0.01 1.0 95 5
2.00 1.0 5 95
2.70 1.0 5 95
検出−UV(220及び254nm)及びELSD
Ascentis Express C18 Column(50×2.1mm、粒径2.7μm)を備えたSHIMADZU LCMS−2020で実験を行い、溶媒A:水+0.05% TFA;溶媒B:アセトニトリル+0.05% TFAで溶出。
勾配:
勾配−時間 流量ml/分 %A %B
0.01 1.0 95 5
4.20 1.0 30 70
4.50 1.0 5 95
5.00 1.0 5 95
検出−UV(220及び254nm)及びELSD
Ascentis Express C18 Column(50×2.1mm、粒径2.7μm)を備えたSHIMADZU LCMS−2020で実験を行い、溶媒A:水+0.05% TFA;溶媒B:アセトニトリル+0.05% TFAで溶出。
勾配:
勾配−時間 流量ml/分 %A %B
0.01 1.0 95 5
2.00 1.0 0 100
2.70 1.0 0 100
検出−UV(220及び254nm)及びELSD
C18−逆相カラム(50×3mm Shim−pack XR−ODS、粒径2.2μm)を備えたSHIMADZU LCMS−2020で実験を行い、溶媒A:水+0.05%トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸で溶出。
勾配:
勾配−時間 流量ml/分 %A %B
0.00 1.2 95 5
3.50 1.2 30 70
3.70 1.2 0 100
4.70 1.2 0 100
4.75 1.2 95 5
検出−UV(220及び254nm)及びELSD
C18−逆相カラム(50×3mm Shim−pack XR−ODS、粒径2.2μm)を備えたSHIMADZU LCMS−2020で実験を行い、溶媒A:水+0.05%トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸で溶出。
勾配:
勾配−時間 流量ml/分 %A %B
0.00 1.2 95 5
2.00 1.2 5 95
2.70 1.2 5 95
2.75 1.2 95 5
検出−UV(220及び254nm)及びELSD
C18−逆相カラム(50×3mm Gemini−NX C18 110A、粒径3.0μm)を備えたSHIMADZU LCMS−2020で実験を行い、溶媒A:水 5m NH4HCO3;溶媒B:アセトニトリルで溶出。
勾配:
勾配−時間 流量ml/分 %A %B
0.00 1.2 80 20
3.50 1.2 40 60
4.00 1.2 5 95
4.70 1.2 5 95
4.80 1.2 90 10
検出−UV(220及び254nm)及びELSD
C18−逆相カラム(50×3mm Shim−pack XR−ODS、粒径2.2μm)を備えたSHIMADZU LCMS−2020で実験を行い、溶媒A:水+0.05%トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸で溶出。
勾配:
勾配−時間 流量ml/分 %A %B
0.00 1.2 95 05
3.50 1.2 40 60
3.70 1.2 0 100
4.70 1.2 0 100
4.75 1.2 95 5
検出−UV(220及び254nm)及びELSD
C18−逆相カラム(50×3mm Shim−pack XR−ODS、粒径2.2μm)を備えたSHIMADZU LCMS−2020で実験を行い、溶媒A:水+0.05%トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸で溶出。
勾配:
勾配−時間 流量 %A %B
0.00 1.2 95 05
1.10 1.2 0 100
1.70 1.2 0 100
1.75 1.2 95 5
検出−UV(220及び254nm)及びELSD
イオン化源としてESIを用いるAgilent MSD(6140)質量分析計と連結されたAgilent 1290 UHPLCで実験を行った。LC分離は、流量0.4ml/分でPhenomenex XB−C18、1.7μm、50×2.1mmカラムを用いた。溶媒Aは0.1%ギ酸を含む水であり、溶媒Bは0.1%ギ酸を含むアセトニトリルである。勾配は、7分で2〜98%溶媒B、そして、1.5分間98%Bで保持、次いで、1.5分間平衡化からなっていた。LCカラム温度は40℃である。UV吸光度は、220nm及び254nmで収集し、そして、すべての実験に対して質量スペクトルフルスキャンを適用した。
C18−逆相カラム(Waters BEH 30×2.1mm、粒径1.7μm)を備えたSHIMADZU LCMS−2020で実験を行い、溶媒A:水+0.1%ギ酸;溶媒B:アセトニトリル+0.1%ギ酸で溶出。
勾配:
勾配−時間 流量ml/分 %A %B
0 0.7 98 2
2 0.7 2 98
2.19 0.7 2 98
2.2 0.7 98 2
2.5 0.7 98 2
検出−UV(254nm)
JAK酵素アッセイを以下のとおり実施した:
Caliper LabChip(登録商標)技術(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)を用いてJAK3(Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr、5−カルボキシフルオレセインでN末端が蛍光標識されている)に由来するペプチドのリン酸化をモニタリングすることによって、単離した組み換えのJAK1及びJAK2のキナーゼドメインの活性を測定した。阻害定数(Ki)を決定するために、化合物をDMSOで段階的に希釈し、そして、最終DMSO濃度が2%になるように、キナーゼ反応液(精製酵素(1.5nM JAK1又は0.2nM JAK2)、100mM HEPESバッファ(pH7.2)、0.015% Brij−35、1.5μM ペプチド基質、ATP(25μM)、10mM MgCl2、4mM DTTを含有する) 50μLに添加した。反応物を384ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート内で22℃にて30分間インキュベートし、次いで、EDTA含有溶液 25μL(100mM HEPESバッファ(pH7.2)、0.015% Brij−35、150mM EDTA)を添加することによって停止させたところ、最終EDTA濃度は50mMになった。キナーゼ反応の終了後、製造業者の仕様書によりCaliper LabChip(登録商標)3000を用いて、総ペプチド基質の分率としてリン酸化生成物の比率を決定した。次いで、ATP競合阻害用に改変したMorrison緊密結合モデル(Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969);William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979))[Ki=Ki,app/(1+[ATP]/Km,app)]を用いてKi値を決定した。
JAK1依存性STATリン酸化を測定するために設計された細胞ベースアッセイにおいて阻害能(EC50)を決定した。上述のとおり、Jak/Statシグナル伝達経路をブロックすることによるIL−4、IL−13及びIL−9のシグナル伝達の阻害は、前臨床肺炎症モデルにおいて喘息の症状を軽減することができる(Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096;Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161)。
Claims (37)
- 式(I):
で示される化合物、又はその塩(式中、
R1及びR1aは、これらが結合している原子と共に、Raで場合により置換されており、かつRbで場合により置換されている3〜10員の炭素環を形成するか;又はR1及びR1aは、これらが結合している原子と共に、Rcで場合により置換されており、かつRdで場合により置換されている3〜15員の複素環を形成し;
R2は、−NReRfであり;
R3は、−CH3又は−CNであり;
Raは、−NRrRs又は−ORrであり;
各Rbは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−SH及び−SCH3からなる群から選択され、任意のC1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−SH又は−SCH3で場合により置換されており、任意のC1〜3アルキル及びC1〜3アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はオキソで場合により置換されており;
Rcは、−ORm、−SRm、−NRmRn、−C(O)Rm、−C(O)ORm、−C(O)NRmRn、−NRmC(O)Rn、−S(O)1〜2Rm、−NRmS(O)1〜2Rn、−S(O)1〜2NRmRn、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、3〜10員のカルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、Rcの任意のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルは、Rxで場合により置換されており;
各Rdは、独立して、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、任意のC1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はオキソで場合により置換されており;
Reは、H又はC1〜C4アルキルであり;
Rfは、−C(=O)−Rg、又はハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−S(O)2Rh及び−P(=O)(ORk)2からなる群から選択される1個以上の基で場合により置換されているアリールであり;
Rgは、H、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−NRtRu、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1〜C3アルキル、C2〜C3アルキニル、6〜10員のアリール、5〜6員のヘテロアリール若しくは3〜5員のカルボシクリルで場合により置換されている3〜10員のカルボシクリルであり、任意のC1〜C3アルキル、6〜10員のアリール、5〜6員のヘテロアリール又は3〜5員のカルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はC1〜C3アルキルで場合により置換されており;
各Rhは、独立して、ハロで場合により置換されているC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
各Rkは、独立して、H、及びハロで場合により置換されているC1〜C6アルキルからなる群から選択され;
Rm及びRnは、独立して、水素、3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C6アルキルからなる群から選択され、Rm及びRnの任意の3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C6アルキルは、Rwで場合により置換されているか;又はRm及びRnは、これらが結合している原子と共に、Rwで場合により置換されている3〜8員のヘテロシクリルを形成し;
各Rr及びRsは、独立して、水素、3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C3アルキルからなる群から選択され、Rr及びRsの任意の3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C3アルキルは、Rvで場合により置換されているか;又はRr及びRsは、これらが結合している原子と共に、3〜8員のヘテロシクリル若しくは5〜10員のヘテロアリールを形成し、3〜8員のヘテロシクリル及び5〜10員のヘテロアリールは、Rvで場合により置換されており;
Rt及びRuは、独立して、水素、3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C3アルキルからなる群から選択され、Rt及びRuの任意の3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C3アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されているか;或いは、Rt及びRuは、これらが結合している原子と共に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されている3〜6員のヘテロシクリル、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されているC1〜C6アルキルを形成し;
各Rvは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C3アルケニル、C2〜C3アルキニル、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル、(6〜10員のアリール)−O−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−、(3〜6員のカルボシクリル)−O−、(3〜6員のヘテロシクリル)−O−及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、Rvの任意の6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール、C1〜C6アルキル、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル、(6〜10員のアリール)−O−、(5〜10員のヘテロアリール)−O−、(3〜6員のカルボシクリル)−O−、(3〜6員のヘテロシクリル)−O−及びC1〜C6アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C3アルキニル、オキソ、3〜6員の炭素環、3〜6員のヘテロシクリル、C1〜C6アルコキシ、5〜10員のヘテロアリール又は6〜10員のアリールで場合により置換されており、これらはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシで場合により置換されており;
各Rwは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール、C1〜C6アルキル、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、Rwの任意の6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール、C1〜C6アルキル、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル及びC1〜C6アルコキシは、それぞれハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシで場合により置換されている、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、オキソ、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル C1〜C6アルコキシ、5〜10員のヘテロアリール又は6〜10員のアリールで場合により置換されており;そして、
各Rxは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ORm、−SRm、−NRmRn、−C(O)Rm、−C(O)ORm、−C(O)NRmRn、−NRmC(O)Rn、−S(O)1〜2Rm、−NRmS(O)1〜2Rn、−S(O)1〜2NRmRn、3〜10員のカルボシクリル、3〜15員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール及び5〜15員のヘテロアリールからなる群から選択され、任意の3〜10員のカルボシクリル、3〜15員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール及び5〜15員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−ORm、−SRm、−NRmRn、−C(O)Rm、−C(O)ORm、−C(O)NRmRn、−NRmC(O)Rn、−S(O)1〜2Rm、−NRmS(O)1〜2Rn、−S(O)1〜2NRmRn、C1〜C6アルキル、オキソ、3〜10員のカルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール又は5〜10員のヘテロアリールで場合により置換されており、任意のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、3〜10員のカルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール及び5〜10員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、−ORm、−NRmRn、−C(O)Rm、−C(O)ORm、−C(O)NRmRn、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ若しくはC1〜C6アルコキシで場合により置換されているC1〜C6アルキルで場合により置換されている)。 - R1及びR1aが、これらが結合している原子と共に、Raで場合により置換されており、かつRbで場合により置換されている3〜10員の炭素環を形成するか;又はR1及びR1aが、これらが結合している原子と共に、Rcで場合により置換されており、かつRdで場合により置換されている3〜10員の複素環を形成し;
R2が、−NReRfであり;
R3が、−CH3又は−CNであり;
Raが、−NRrRsであり;
各Rbが、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−SH及び−SCH3からなる群から選択され、任意のC1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシが、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−SH又は−SCH3で場合により置換されており、任意のC1〜3アルキル及びC1〜3アルコキシが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はオキソで場合により置換されており;
Rcが、−ORm、−SRm、−NRmRn、−C(O)Rm、−C(O)ORm、−C(O)NRmRn、−NRmC(O)Rn、−S(O)1〜2Rm、−NRmS(O)1〜2Rn、−S(O)1〜2NRmRn、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、3〜10員のカルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、Rcの任意のC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルが、Rxで場合により置換されており;
各Rdが、独立して、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、任意のC1〜C6アルキル及びC1〜C6アルコキシが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ又はオキソで場合により置換されており;
Reが、H又はC1〜C4アルキルであり;
Rfが、−C(=O)−Rgであり、Rgが、H、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−NRtRu、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1〜C3アルキル若しくは3〜5員のカルボシクリルで場合により置換されている3〜10員のカルボシクリルであり;
Rm及びRnが、独立して、水素、3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C6アルキルからなる群から選択され、Rm及びRnの任意の3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C6アルキルは、Rwで場合により置換されているか;又はRm及びRnは、これらが結合している原子と共に、Rwで場合により置換されている3〜8員のヘテロシクリルを形成し;
各Rr及びRsが、独立して、水素、3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C3アルキルからなる群から選択され、Rr及びRsの任意の3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C3アルキルが、Rvで場合により置換されているか;又はRr及びRsが、これらが結合している原子と共に、3〜8員のヘテロシクリル若しくは5〜10員のヘテロアリールを形成し、3〜8員のヘテロシクリル及び5〜10員のヘテロアリールが、Rvで場合により置換されており;
Rt及びRuが、独立して、水素、3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C3アルキルからなる群から選択され、Rt及びRuの任意の3〜6員のヘテロシクリル、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール及びC1〜C3アルキルが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されているか;或いは、Rt及びRuが、これらが結合している原子と共に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されている3〜6員のヘテロシクリル、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ若しくはオキソで場合により置換されているC1〜C6アルキルを形成し;
各Rvが、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール、C1〜C6アルキル、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、Rvの任意の6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール、C1〜C6アルキル、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル及びC1〜C6アルコキシが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、オキソ、3〜6員の炭素環、3〜6員のヘテロシクリル、C1〜C6アルコキシ、5〜10員のヘテロアリール又は6〜10員のアリールで場合により置換されており、これらがそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシで場合により置換されており;
各Rwが、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール、C1〜C6アルキル、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択され、Rwの任意の6〜10員のアリール、5〜10員のヘテロアリール、C1〜C6アルキル、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル及びC1〜C6アルコキシが、それぞれハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1〜C3アルキル又はC1〜C3アルコキシで場合により置換されている、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、オキソ、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル C1〜C6アルコキシ、5〜10員のヘテロアリール又は6〜10員のアリールで場合により置換されており;そして、
各Rxが、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、−ORm、−SRm、−NRmRn、−C(O)Rm、−C(O)ORm、−C(O)NRmRn、−NRmC(O)Rn、−S(O)1〜2Rm、−NRmS(O)1〜2Rn、−S(O)1〜2NRmRn、3〜10員のカルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール及び5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択され、任意の3〜10員のカルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール及び5〜10員のヘテロアリールが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C2〜C3アルキニル、−ORm、−SRm、−NRmRn、−C(O)Rm、−C(O)ORm、−C(O)NRmRn、−NRmC(O)Rn、−S(O)1〜2Rm、−NRmS(O)1〜2Rn、−S(O)1〜2NRmRn、C1〜C6アルキル、オキソ、3〜10員のカルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール又は5〜10員のヘテロアリールで場合により置換されており、任意のC1〜C6アルキル、C2〜C3アルキニル、3〜10員のカルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール及び5〜10員のヘテロアリールが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、−ORm、−NRmRn、−C(O)Rm、−C(O)ORm、−C(O)NRmRn、3〜6員のカルボシクリル、6〜10員のアリール、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ若しくはC1〜C6アルコキシで場合により置換されているC1〜C6アルキルで場合により置換されている、請求項1記載の化合物、又はその塩。 - R3が、−CH3である、請求項1又は2記載の化合物。
- R3が、−CNである、請求項1又は2記載の化合物。
- R2が、シクロプロピルカルボニルアミノである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。
- Rcが、Rxで置換されているC1〜C6アルキルであり;そして、
Rxが、3〜10員のカルボシクリル、3〜10員の複素環、6〜10員のアリール及び5〜10員のヘテロアリールからなる群から選択され、任意の3〜10員のカルボシクリル、3〜10員の複素環、6〜10員のアリール及び5〜10員のヘテロアリールが、3〜10員のカルボシクリル、3〜10員の複素環、6〜10員のアリール又は5〜10員のヘテロアリールで場合により置換されており、任意の3〜10員のカルボシクリル、3〜10員の複素環、6〜10員のアリール及び5〜10員のヘテロアリールが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、−ORm、−NRmRn、−C(O)Rm、−C(O)ORm、−C(O)NRmRn、又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ若しくはC1〜C6アルコキシで場合により置換されているC1〜C6アルキルで場合により置換されている、請求項1〜4、6及び8〜11のいずれか一項記載の化合物、又はその塩。 - 請求項1〜27のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
- 処置における、請求項1〜27のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 炎症性疾患の処置における、請求項1〜27のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 炎症性疾患を処置するための医薬を調製するための、請求項1〜27のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
- 炎症性疾患の処置において使用するための、請求項1〜27のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 炎症性疾患が、喘息である、請求項29〜31のいずれかに記載の使用又は化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩。
- 患者におけるヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は状態を予防、処置又は重篤度を低減する方法であって、治療上有効な量の請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む、方法。
- 疾患又は状態が、喘息である、請求項34記載の方法。
- ヤヌスキナーゼが、JAK1である、請求項34記載の方法。
- 本明細書に上述される発明。
Applications Claiming Priority (7)
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