KR20240045220A - 페닐 아세트아미드 기재 il-17a 조정제 및 그의 용도 - Google Patents

페닐 아세트아미드 기재 il-17a 조정제 및 그의 용도 Download PDF

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KR20240045220A
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모린 라일리
폴 알. 파더리
클라우디오 아퀴노
마이클 프리드버그
티모시 제이. 처치
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다이스 알파, 인크.
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Abstract

본원의 개시내용은 염증성 상태 예컨대 건선의 치료에 유용한, IL-17A의 조정을 위한 화학식 (I), (I-a), (II)의 페닐 아세트아미드 기재 화합물 및 그의 제약 조성물을 제공한다.

Description

페닐 아세트아미드 기재 IL-17A 조정제 및 그의 용도
상호 참조
본 출원은 2021년 7월 9일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/220,404호 및 2021년 10월 20일에 출원된 미국 특허 가출원 제63/257,896호의 이익을 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
IL-17 패밀리는 6종의 시토카인 (IL-17A 내지 IL-17F)으로 이루어진다. 인터류킨-17A (IL-17A)는 IL-6, IL-8, G-CSF, TNF-α, IL-1β, PGE2 및 IFN-γ, 뿐만 아니라 수많은 케모카인 및 다른 이펙터의 유도에 수반되는 확립된 염증유발 시토카인이다. IL-17A는 그의 패밀리 구성원인 IL-17F와 동종이량체 또는 이종이량체를 형성할 수 있고, 신호전달을 매개하기 위해 IL-17 수용체인 IL-17 RA 및 IL-17 RC 둘 다에 결합할 수 있다. IL-17A는 염증 및 자가면역의 병리상태에 관여하는 Th17 세포, 및 또한 CD8+ T 세포, γδ 세포, NK 세포, NKT 세포, 대식세포 및 수지상 세포에 의해 발현되는 주요 병리학적 시토카인이다. 추가로, IL-17A 및 Th17은 염증 및 자가면역 장애에 관여함에도 불구하고 다양한 미생물에 대한 방어를 위해 필요하다. 추가로, IL-17A는 다른 염증성 시토카인, 예컨대 TNF-α, IFN-γ 및 IL-1β와 협력하여 작용하여 염증유발 효과를 매개할 수 있다.
지금까지, 염증성 질환, 예컨대 건선, 강직성 척추염 및 건선성 관절염의 치료를 위해 IL-17A를 조정하는 것으로 승인된 몇몇 생물제제 (세쿠키누맙(Secukinumab) 및 익세키주맙(Ixekizumab))가 존재한다. 이들 치료는 경구 섭취시 장에서 쉽게 흡수되지 않기 때문에 환자에게 주사할 필요가 있다. 추가로, 이들 승인된 생물학적 치료는 환자의 진입 비용이 높아 그를 필요로 하는 환자 집단에 대한 이용가능성을 제한한다.
경구 투여에 대해 승인된 IL-17A의 소분자 조정제가 몇몇 존재한다. 그러나, 이들은 경구 투여의 편의성을 가지며 환자의 진입 비용이 보다 낮지만, 승인된 생물제제의 효능이 결여된다. 따라서, 염증성 질환 및 다른 연관된 장애의 치료를 위한 강력한 소분자 IL-17A 조정제의 개발에 대한 필요가 존재한다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 구조로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서
A는 (i), (ii) 및 (iii)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고:
(i) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2 및 -CN;
(ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-10 알킬:
할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O, -CN; 및
C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
(iii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클:
할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O, -CN; 및
할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
B는 -CH(RA)(RB) 및 C3-10 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 C3-10 카르보사이클은 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고:
할로겐, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)N(R12)2, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)S(O)2(R12), -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2N(R12)2, -NO2, =O 및 -CN; 및
할로겐, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)N(R12)2, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)S(O)2(R12), -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2N(R12)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
RA 및 RB는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)N(R13)2, -C(O)N(R13)2, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -N(R13)S(O)2(R13), -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -NO2 및 -CN;
할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)N(R13)2, -C(O)N(R13)2, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -N(R13)2S(O)2(R13), -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 및
할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)N(R13)2, -C(O)N(R13)2, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -N(R13)S(O)2(R13), -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (iv), (v), (vi) 및 (vii)로부터 선택되고:
(iv) 수소;
(v) 할로겐, -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -OC(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)R14, -N(R14)C(O)OR14, -N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)S(O)2(R14), -S(O)R14, -S(O)2R14, -S(O)2N(R14)2, -NO2 및 -CN; 및
(vi) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
할로겐, -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -OC(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)R14, -N(R14)C(O)OR14, -N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)S(O)2(R14), -S(O)R14, -S(O)2R14, -S(O)2N(R14)2, -NO2 및 -CN; 및
할로겐, -OR14B, -SR14B, -N(R14B)2, -C(O)R14B, -C(O)OR14B, -OC(O)R14B, -OC(O)N(R14B)2, -C(O)N(R14B)2, -N(R14B)C(O)R14B, -N(R14B)C(O)OR14B, -N(R14B)C(O)N(R14B)2, -N(R14B)S(O)2(R14B), -S(O)R14B, -S(O)2R14B, -S(O)2N(R14B)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클; 및
(vii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클:
할로겐, -OR14B, -SR14B, -N(R14B)2, -C(O)R14B, -C(O)OR14B, -OC(O)R14B, -OC(O)N(R14B)2, -C(O)N(R14B)2, -N(R14B)C(O)R14B, -N(R14B)C(O)OR14B, -N(R14B)C(O)N(R14B)2, -N(R14B)S(O)2(R14B), -S(O)R14B, -S(O)2R14B, -S(O)2N(R14B)2, -NO2 및 -CN;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 (a), (b), (c) 및 (d)로부터 선택되거나:
(a) 수소;
(b) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)NH2, -C(O)-O-C1-6-알킬, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2, -CN;
C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
(c) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)-O-C1-6-알킬, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN;
C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
(d) C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN; 및
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬); 또는
R3 및 R4는 함께 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고:
할로겐, -OR16, -SR16, -N(R16)2, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -OC(O)N(R16)2, -C(O)N(R16)2, -N(R16)C(O)R16, -N(R16)C(O)OR16, -N(R16)C(O)N(R16)2, -N(R16)S(O)2(R16), -S(O)R16, -S(O)2R16, -S(O)2N(R16)2, -NO2, =O 및 -CN; 및
할로겐, -OR16, -SR16, -N(R16)2, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -OC(O)N(R16)2, -C(O)N(R16)2, -N(R16)C(O)R16, -N(R16)C(O)OR16, -N(R16)C(O)N(R16)2, -N(R16)S(O)2(R16), -S(O)R16, -S(O)2R16, -S(O)2N(R16)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
R5는 하기로부터 선택되고:
할로겐, -OR17, -SR17, -N(R17)2, -C(O)R17, -C(O)OR17, -OC(O)R17, -OC(O)N(R17)2, -C(O)N(R17)2, -N(R17)C(O)R17, -N(R17)C(O)OR17, -N(R17)C(O)N(R17)2, -N(R17)S(O)2(R17), -S(O)R17, -S(O)2R17, -S(O)2N(R17)2, -NO2 및 -CN;
C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐 (이들 각각은 할로겐, -OR17, -SR17, -N(R17)2, -C(O)R17, -C(O)OR17, -OC(O)R17, -OC(O)N(R17)2, -C(O)N(R17)2, -N(R17)C(O)R17, -N(R17)C(O)OR17, -N(R17)C(O)N(R17)2, -N(R17)S(O)2(R17), -S(O)R17, -S(O)2R17, -S(O)2N(R17)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
할로겐, -OR17B, -SR17B, -N(R17B)2, -C(O)R17B, -C(O)OR17B, -OC(O)R17B, -OC(O)N(R17B)2, -C(O)N(R17B)2, -N(R17B)C(O)R17B, -N(R17B)C(O)OR17B, -N(R17B)C(O)N(R17B)2, -N(R17B)S(O)2(R17B), -S(O)R17B, -S(O)2R17B, -S(O)2N(R17B)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클;
R11, R12, R13, R14, R14B, R15, R16, R17 및 R17B는 각 경우에 (I), (II) 및 (III)으로부터 독립적으로 선택되고:
(I) 수소;
(II) 할로겐, -OH, -O-C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬 -NH2, -NO2, =O, -CN, C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 (여기서 C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클은 할로겐, -OH, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬 -NH2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
(III) C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OH, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬 -NH2, -NO2, =O 및 -CN; 및 할로겐, -OH, -O-C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬 -NH2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고,
여기서 n은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되거나; 또는
R1 또는 R2 중 적어도 1개는 수소이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 제약상 허용되는 부형제 및 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 IL-17A의 조정을 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 IL-17A를 조정하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환 또는 상태는 판상 건선, 적상 건선, 역위 건선, 농포성 건선, 홍피성 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 류마티스 관절염, 수장족저 건선, 척추관절염 및 비-감염성 포도막염으로부터 선택된다.
참조를 위한 포함
본 명세서에 언급된 모든 공개 문헌, 특허 및 특허원은 각 개별적 공개 문헌, 특허 또는 특허원이 본원에 구체적이고도 개별적으로 참고로 표시되는 바와 동일한 정도로 본원에 참고로 도입된다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 제시되고 기재되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않으면서 다수의 변형, 변화 및 교체가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 발생할 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범주를 한정하고, 이들 청구범위의 범주 내의 방법 및 구조 및 그의 등가물이 그에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 특허 및 공개 문헌이 참조로 포함된다.
명세서 및 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 1가 라디칼 (즉, C1-C12 알킬)을 지칭한다. 알킬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C12 알킬). 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C8 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C4 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C3 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C2 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C5-C15 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C5-C8 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C3-C5 알킬). 예를 들어, 알킬 기는 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있으며, 예컨대 메틸, 에틸, 1-프로필 (n-프로필), 1-메틸에틸 (이소-프로필), 1-부틸 (n-부틸), 1-메틸프로필 (sec-부틸), 2-메틸프로필 (이소-부틸), 1,1-디메틸에틸 (tert-부틸), 1-펜틸 (n-펜틸) 등이다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기 (즉, C2-C12 알케닐)를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C8 알케닐). 특정 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C6 알케닐). 다른 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C4 알케닐). 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되며, 예를 들어 에테닐 (즉, 비닐), 프로프-1-에닐 (즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등이다.
"알키닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기 (즉, C2-C12 알키닐)를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C8 알키닐). 다른 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C6 알키닐). 다른 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C4 알키닐). 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되며, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다.
"알킬렌"은 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결하고, 탄소 및 수소만으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고, 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 부분 및 라디칼 기에 대한 알킬렌 쇄의 부착 지점은 각각 말단 탄소를 통한다. 알킬렌 쇄는 1개 이상의 치환기, 예컨대 본원에 기재된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C10 알킬렌). 특정 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C8 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C5 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C4 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C3 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1-C2 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 1개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C1 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C5-C8 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C5 알킬렌). 다른 실시양태에서, 알킬렌은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C3-C5 알킬렌).
"알케닐렌"은 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결하고, 탄소 및 수소만으로 이루어지고, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알케닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고, 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 알케닐렌 쇄가 분자의 나머지 부분 및 라디칼 기에 부착되는 지점은 각각 말단 탄소를 통한다. 알케닐렌 쇄는 1개 이상의 치환기, 예컨대 본원에 기재된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 알케닐렌은 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C10 알케닐렌). 특정 실시양태에서, 알케닐렌은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C8 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C5 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C4 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 2 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C3 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 2개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C5-C8 알케닐렌). 다른 실시양태에서, 알케닐렌은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C3-C5 알케닐렌).
"알키닐렌"은 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하고, 탄소 및 수소만으로 이루어지고, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알키닐렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고, 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 알키닐렌 쇄가 분자의 나머지 부분 및 라디칼 기에 부착되는 지점은 각각 말단 탄소를 통한다. 알키닐렌 쇄는 1개 이상의 치환기, 예컨대 본원에 기재된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 알키닐렌은 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C10 알키닐렌). 특정 실시양태에서, 알키닐렌은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C8 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C5 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C4 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C2-C3 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 2개의 탄소 원자 (즉, C2 알키닐렌)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C5-C8 알키닐렌). 다른 실시양태에서, 알키닐렌은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C3-C5 알키닐렌).
용어 "Cx-y"는 화학적 모이어티, 예컨대 알킬, 알케닐 또는 알키닐과 함께 사용되는 경우에 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소를 함유하는 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬 기를 비롯한 치환 또는 비치환된 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 -Cx-y 알킬렌-은 알킬렌 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬렌 쇄를 지칭한다. 예를 들어, -C1-6 알킬렌-은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌으로부터 선택될 수 있고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다.
용어 "Cx-y 알케닐" 및 "Cx-y 알키닐"은 상기 기재된 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 각각 적어도 1개의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 지칭한다. 용어 -Cx-y 알케닐렌-은 알케닐렌 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환된 알케닐렌 쇄를 지칭한다. 예를 들어, -C2-6 알케닐렌-은 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 및 헥세닐렌으로부터 선택될 수 있고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다. 알케닐렌 쇄는 알케닐렌 쇄에 1개의 이중 결합 또는 1개 초과의 이중 결합을 가질 수 있다. 용어 -Cx-y 알키닐렌-은 알키닐렌 쇄에 x 내지 y개의 탄소를 갖는 치환 또는 비치환된 알키닐렌 쇄를 지칭한다. 예를 들어, -C2-6 알키닐렌-은 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌 및 헥시닐렌으로부터 선택될 수 있고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다. 알키닐렌 쇄는 알키닐렌 쇄에 1개의 삼중 결합 또는 1개 초과의 삼중 결합을 가질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "카르보사이클"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 지칭한다. 카르보사이클은 3- 내지 10-원 모노시클릭 고리 및 6- 내지 12-원 비시클릭 고리를 포함한다. 비시클릭 카르보사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 비시클릭 카르보사이클은 융합, 가교 또는 스피로-고리계일 수 있다. 일부 실시양태에서, 카르보사이클은 아릴이다. 일부 실시양태에서, 카르보사이클은 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 카르보사이클은 시클로알케닐이다. 예시적 실시양태에서, 방향족 고리, 예를 들어 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어 시클로헥산, 시클로펜탄 또는 시클로헥센에 융합될 수 있다. 원자가가 허용하는 바에 따라 포화, 불포화 및 방향족 비시클릭 고리의 임의의 조합이 카르보시클릭의 정의에 포함된다. 예시적인 카르보사이클은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 아다만틸, 페닐, 인다닐 및 나프틸을 포함한다. 카르보사이클은 1개 이상의 치환기, 예컨대 본원에 기재된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 융합 또는 가교된 고리계를 포함하고, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 안정한 완전 포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼 (즉, C3-12 시클로알킬)을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C3-10 시클로알킬). 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C5-7 시클로알킬). 시클로알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬의 예는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 시클로알킬 라디칼은, 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐 (즉, 비시클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 시클로알킬은 1개 이상의 치환기, 예컨대 본원에 기재된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알케닐"은, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개의 이중 결합을 포함하는 융합 또는 가교된 고리계 (즉, C3-12 시클로알케닐)를 포함하는, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정한 불포화 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 시클로알케닐은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C3-10 시클로알케닐). 다른 실시양태에서, 시클로알케닐은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다 (즉, C5-7 시클로알케닐). 시클로알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 모노시클릭 시클로알케닐의 예는, 예를 들어 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다. 시클로알케닐은 1개 이상의 치환기, 예컨대 본원에 기재된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 모노시클릭 또는 방향족 멀티시클릭 탄화수소 고리계로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 방향족 모노시클릭 또는 방향족 멀티시클릭 탄화수소 고리계는 단지 수소 및 탄소 및 5 내지 18개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 고리계 내의 고리 중 적어도 1개는 방향족이고, 즉 이는 휘켈 이론에 따른 시클릭 비편재화 (4n+2)π-전자계를 함유한다. 아릴 기가 유도되는 고리계는 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 아릴은 1개 이상의 치환기, 예컨대 본원에 기재된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"Cx-y 카르보사이클"은 고리에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C3-6 카르보사이클"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리계일 수 있으며, 이들 중 임의의 것은 본원에 제공된 바와 같이 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클"은 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화, 비-방향족 또는 방향족 고리를 지칭한다. 예시적인 헤테로원자는 N, O, Si, P, B 및 S 원자를 포함한다. 헤테로사이클은 3- 내지 10-원 모노시클릭 고리 및 6- 내지 12-원 비시클릭 고리를 포함한다. 비시클릭 헤테로사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 산소, 질소, 황 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 산소, 질소 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 산소, 황 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 질소, 황 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로사이클은 원자가가 허용하는 헤테로사이클의 임의의 원자, 예컨대 헤테로사이클의 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클은 헤테로시클로알킬이다. 예시적인 헤테로사이클은 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐, 인다졸릴, 인돌릴 및 퀴놀리닐을 포함한다. 헤테로사이클은 1개 이상의 치환기, 예컨대 본원에 기재된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 비시클릭 헤테로사이클은 융합, 가교 또는 스피로-고리계일 수 있다. 예시적 실시양태에서, 헤테로사이클, 예를 들어 피리딜은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어 시클로헥산, 시클로펜탄 또는 시클로헥센에 융합될 수 있다. 헤테로사이클은 1개 이상의 치환기, 예컨대 본원에 기재된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클로알킬"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3- 내지 12-원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 헤테로원자는 N, O, Si, P, B 및 S 원자로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 산소, 질소, 황 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 산소, 질소 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 산소, 황 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 질소, 황 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로시클로알킬은 모노시클릭 또는 비시클릭, 및 융합 또는 가교된 고리계로부터 선택될 수 있다. 헤테로시클로알킬 라디칼 내의 헤테로원자는 임의로 산화된다. 존재하는 경우, 1개 이상의 질소 원자는 임의로 4급화된다. 헤테로시클로알킬 라디칼은 부분 또는 완전 포화이다. 헤테로시클로알킬은 원자가가 허용하는 헤테로시클로알킬의 임의의 원자, 예컨대 헤테로시클로알킬의 임의의 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 헤테로시클로알킬 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 치환기, 예컨대 본원에 기재된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 1 내지 11개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 12-원 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 산소, 질소, 황 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 산소, 질소 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 산소, 황 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 질소, 황 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함한다. 본원에 사용된 헤테로아릴 고리는 모노시클릭 또는 비시클릭 및 융합 또는 가교된 고리계 고리로부터 선택될 수 있으며, 여기서 고리계 내의 고리 중 적어도 1개는 방향족이고, 즉 이는 휘켈 이론에 따른 시클릭 비편재화 (4n+2)π-전자계를 함유한다. 헤테로아릴 라디칼 내의 헤테로원자(들)는 임의로 산화될 수 있다. 존재하는 경우, 1개 이상의 질소 원자는 임의로 4급화된다. 헤테로아릴은 원자가가 허용하는 헤테로아릴의 임의의 원자, 예컨대 헤테로아릴의 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 헤테로아릴은 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5- 내지 6-원 고리를 포함하며, 그의 고리 구조는 적어도 1개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴 기는, 예를 들어 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 헤테로아릴은 1개 이상의 치환기, 예컨대 본원에 기재된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴은 또한 2개 이상의 원자가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함하며, 여기서 고리 중 적어도 1개는 헤테로방향족이고, 예를 들어 다른 고리는 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭, 또는 헤테로시클릭일 수 있다. 헤테로아릴은 1개 이상의 치환기, 예컨대 본원에 기재된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"X-원 헤테로사이클"은 고리 내의 엔도시클릭 원자의 수가 X임을 지칭한다. 예를 들어, 5-원 헤테로아릴 고리 또는 5-원 방향족 헤테로사이클은 5개의 엔도시클릭 원자, 예를 들어 트리아졸, 옥사졸, 티오펜 등을 갖는다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 쇄이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 할로겐 치환기, 예컨대 브로모, 클로로, 플루오로 및 아이오도 치환기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬" 또는 "할로알칸"은 1개 이상의 할로겐 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 브로모메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 임의로 추가로 치환된다. 할로겐 치환된 알칸 ("할로알칸")의 예는 할로메탄 (예를 들어, 클로로메탄, 브로모메탄, 플루오로메탄, 아이오도메탄), 디- 및 트리할로메탄 (예를 들어, 트리클로로메탄, 트리브로모메탄, 트리플루오로메탄, 트리아이오도메탄), 1-할로에탄, 2-할로에탄, 1,2-디할로에탄, 1-할로프로판, 2-할로프로판, 3-할로프로판, 1,2-디할로프로판, 1,3-디할로프로판, 2,3-디할로프로판, 1,2,3-트리할로프로판, 및 알칸 (또는 치환된 알칸) 및 할로겐 (예를 들어, Cl, Br, F 및 I)의 임의의 다른 적합한 조합을 포함한다. 알킬 기가 1개 초과의 할로겐 라디칼로 치환된 경우에, 각각의 할로겐은 예를 들어 1-클로로,2-플루오로에탄과 같이 독립적으로 선택될 수 있다.
용어 "치환된"은 1개 이상의 탄소 또는 치환가능한 헤테로원자 상의 수소, 예를 들어 화합물의 NH 또는 NH2가 치환기로 대체된 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "~로 치환된"은, 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물, 즉 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 것과 같은 변환을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성한다는 내포적 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 특정 실시양태에서, "치환된"은 예컨대 단일 탄소 상의 2개의 수소 원자를 옥소, 이미노 또는 티옥소 기로 치환하는 것과 같이, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자가 치환기로 대체된 모이어티를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 넓은 측면에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비-시클릭 및 시클릭, 분지형 및 비분지형, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비-방향족 치환기를 포함한다. 허용되는 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 1개 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예를 들어 할로겐, 히드록시, 옥소 (=O), 티옥소 (=S), 시아노 (-CN), 니트로 (-NO2), 이미노 (=N-H), 옥시모 (=N-OH), 히드라지노 (=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임); 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬을 포함할 수 있고, 이들 중 임의의 것은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소 (=O), 티옥소 (=S), 시아노 (-CN), 니트로 (-NO2), 이미노 (=N-H), 옥시모(=N-OH), 히드라진 (=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임)에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 여기서 원자가 허용되는 각각의 Ra는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소 (=O), 티옥소 (=S), 시아노 (-CN), 니트로 (-NO2), 이미노 (=N-H), 옥시모 (=N-OH), 히드라진 (=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임)로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄로부터 선택되고, 각각의 Rc는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 적절한 경우에 치환기 자체가 치환될 수 있음을 이해할 것이다.
용어 "염" 또는 "제약상 허용되는 염"은 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도된 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
본원에서 어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 부형제" 또는 "제약상 허용되는 담체"는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용되는" 것이어야 한다.
용어 "대상체", "개체" 및 "환자"는 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 인간, 뿐만 아니라 비-인간 포유동물 (예를 들어, 비-인간 영장류, 개, 말, 고양이, 돼지, 소, 유제류, 토끼류 등)을 지칭한다. 다양한 실시양태에서, 대상체는 병원에서 의사 또는 다른 건강 종사자의 관리 하에, 외래환자로서, 또는 다른 임상 상황 하에 있는 인간 (예를 들어, 성인 남성, 성인 여성, 청소년 남성, 청소년 여성, 남성 소아, 여성 소아)일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 의사 또는 다른 건강 종사자의 관리 또는 처방 하에 있지 않을 수 있다.
본원에 사용된 어구 "그를 필요로 하는 대상체"는 본원에 기재된 화합물 또는 염을 사용하여 예방적으로 또는 치료적으로 치료될 병리상태를 앓고 있거나 또는 그에 대한 위험이 있는, 하기 기재된 바와 같은 대상체를 지칭한다.
용어 "투여하다", "투여된", "투여한다" 및 "투여하는"은 정맥내, 동맥내, 경구, 비경구, 협측, 국소, 경피, 직장, 근육내, 피하, 골내, 경점막 또는 복강내 투여 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 관련 기술분야에 공지된 경로를 통해 대상체에게 조성물을 제공하는 것으로 정의된다. 특정 실시양태에서, 조성물을 투여하는 경구 경로가 사용될 수 있다. 용어 화합물을 "투여하다", "투여된", "투여한다" 및 "투여하는"은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 전구약물을 필요로 하는 개체에게 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 치료 이익 및/또는 예방적 이익을 포함하나 이에 제한되지는 않는 질환, 장애 또는 의학적 상태와 관련하여 유익하거나 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법을 지칭한다. 특정 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 대상체에게 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 치료 이익은 치료될 기저 장애의 근절 또는 호전을 포함할 수 있다. 또한, 치료 이익은, 대상체가 여전히 기저 장애를 앓을 수 있음에도 불구하고, 대상체에서 기저 장애와 연관된 생리학적 증상 중 1종 이상의 근절 또는 호전, 예컨대 개선의 관찰로 달성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 예방적 이익을 위해, 조성물은 특정한 질환이 발생할 위험이 있는 대상체에게, 또는 질환 진단이 이루어지지 않았을 수 있더라도 이러한 질환의 생리학적 증상 중 1종 이상이 보고된 대상체에게 투여된다. 치료는, 예를 들어 질환 또는 상태의 1종 이상의 증상의 중증도를 감소, 지연 또는 완화시키는 것을 포함할 수 있거나, 또는 환자가 질환, 결함, 장애 또는 유해 상태 등의 증상을 경험하는 빈도를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 치료는 질환 또는 상태의 일부 수준의 치료 또는 호전을 유발하는 방법을 지칭하기 위해 본원에 사용될 수 있고, 완전히 상태의 예방을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 그 목적에 관한 다양한 결과를 고려할 수 있다.
특정 실시양태에서, 질환 또는 장애와 관련된 용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은 통계적 샘플에서 치료되지 않은 대조군 샘플에 비해 치료된 샘플에서 장애 또는 상태의 발생을 감소시키거나, 또는 치료되지 않은 대조군 샘플에 비해 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상의 발병을 지연시키거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 화합물을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과"는 상기 기재된 바와 같은 치료 이익 및/또는 예방 이익을 포괄한다. 예방 효과는 질환 또는 상태의 출현을 지연시키거나 제거하는 것, 질환 또는 상태의 증상의 발병을 지연시키거나 제거하는 것, 질환 또는 상태의 진행을 감속시키거나, 중단시키거나, 반전시키는 것, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
화합물
일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 구조로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00002
여기서
A는 (i), (ii) 및 (iii)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고:
(i) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2 및 -CN;
(ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-10 알킬:
할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O, -CN; 및
C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
(iii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클:
할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O, -CN; 및
할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
B는 -CH(RA)(RB) 및 C3-10 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 C3-10 카르보사이클은 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고:
할로겐, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)N(R12)2, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)S(O)2(R12), -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2N(R12)2, -NO2, =O 및 -CN; 및
할로겐, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)N(R12)2, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)S(O)2(R12), -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2N(R12)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
RA 및 RB는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)N(R13)2, -C(O)N(R13)2, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -N(R13)S(O)2(R13), -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -NO2 및 -CN;
할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)N(R13)2, -C(O)N(R13)2, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -N(R13)2S(O)2(R13), -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 및
할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)N(R13)2, -C(O)N(R13)2, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -N(R13)S(O)2(R13), -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (iv), (v), (vi) 및 (vii)로부터 선택되고:
(iv) 수소;
(v) 할로겐, -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -OC(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)R14, -N(R14)C(O)OR14, -N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)S(O)2(R14), -S(O)R14, -S(O)2R14, -S(O)2N(R14)2, -NO2 및 -CN;
(vi) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
할로겐, -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -OC(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)R14, -N(R14)C(O)OR14, -N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)S(O)2(R14), -S(O)R14, -S(O)2R14, -S(O)2N(R14)2, -NO2 및 -CN; 및
할로겐, -OR14B, -SR14B, -N(R14B)2, -C(O)R14B, -C(O)OR14B, -OC(O)R14B, -OC(O)N(R14B)2, -C(O)N(R14B)2, -N(R14B)C(O)R14B, -N(R14B)C(O)OR14B, -N(R14B)C(O)N(R14B)2, -N(R14B)S(O)2(R14B), -S(O)R14B, -S(O)2R14B, -S(O)2N(R14B)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클; 및
(vii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클:
할로겐, -OR14B, -SR14B, -N(R14B)2, -C(O)R14B, -C(O)OR14B, -OC(O)R14B, -OC(O)N(R14B)2, -C(O)N(R14B)2, -N(R14B)C(O)R14B, -N(R14B)C(O)OR14B, -N(R14B)C(O)N(R14B)2, -N(R14B)S(O)2(R14B), -S(O)R14B, -S(O)2R14B, -S(O)2N(R14B)2, -NO2 및 -CN;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 (a), (b), (c) 및 (d)로부터 선택되거나:
(a) 수소;
(b) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)NH2, -C(O)-O-C1-6-알킬, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2, -CN;
C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
(c) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)-O-C1-6-알킬, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN;
C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
(d) C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN; 및
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬); 또는
R3 및 R4는 함께 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고:
할로겐, -OR16, -SR16, -N(R16)2, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -OC(O)N(R16)2, -C(O)N(R16)2, -N(R16)C(O)R16, -N(R16)C(O)OR16, -N(R16)C(O)N(R16)2, -N(R16)S(O)2(R16), -S(O)R16, -S(O)2R16, -S(O)2N(R16)2, -NO2, =O 및 -CN; 및
할로겐, -OR16, -SR16, -N(R16)2, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -OC(O)N(R16)2, -C(O)N(R16)2, -N(R16)C(O)R16, -N(R16)C(O)OR16, -N(R16)C(O)N(R16)2, -N(R16)S(O)2(R16), -S(O)R16, -S(O)2R16, -S(O)2N(R16)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
R5는 하기로부터 선택되고:
할로겐, -OR17, -SR17, -N(R17)2, -C(O)R17, -C(O)OR17, -OC(O)R17, -OC(O)N(R17)2, -C(O)N(R17)2, -N(R17)C(O)R17, -N(R17)C(O)OR17, -N(R17)C(O)N(R17)2, -N(R17)S(O)2(R17), -S(O)R17, -S(O)2R17, -S(O)2N(R17)2, -NO2 및 -CN;
C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐 (이들 각각은 할로겐, -OR17, -SR17, -N(R17)2, -C(O)R17, -C(O)OR17, -OC(O)R17, -OC(O)N(R17)2, -C(O)N(R17)2, -N(R17)C(O)R17, -N(R17)C(O)OR17, -N(R17)C(O)N(R17)2, -N(R17)S(O)2(R17), -S(O)R17, -S(O)2R17, -S(O)2N(R17)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
할로겐, -OR17B, -SR17B, -N(R17B)2, -C(O)R17B, -C(O)OR17B, -OC(O)R17B, -OC(O)N(R17B)2, -C(O)N(R17B)2, -N(R17B)C(O)R17B, -N(R17B)C(O)OR17B, -N(R17B)C(O)N(R17B)2, -N(R17B)S(O)2(R17B), -S(O)R17B, -S(O)2R17B, -S(O)2N(R17B)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클;
R11, R12, R13, R14, R14B, R15, R16, R17 및 R17B는 각 경우에 (I), (II) 및 (III)으로부터 독립적으로 선택되고:
(I) 수소;
(II) 할로겐, -OH, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬 -NH2, -NO2, =O, -CN, C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 (여기서 C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클은 할로겐, -OH, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬 -NH2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
(III) C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OH, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬 -NH2, -NO2, =O 및 -CN; 및 할로겐, -OH, -O-C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬 -NH2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고,
여기서 n은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되거나; 또는
R1 또는 R2 중 적어도 1개는 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염에 대해, R5는 할로겐, -OR17B, -SR17B, -N(R17B)2, -C(O)R17B, -C(O)OR17B, -OC(O)R17B, -OC(O)N(R17B)2, -C(O)N(R17B)2, -N(R17B)C(O)R17B, -N(R17B)C(O)OR17B, -N(R17B)C(O)N(R17B)2, -N(R17B)S(O)2(R17B), -S(O)R17B, -S(O)2R17B, -S(O)2N(R17B)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, -OR17B, -N(R17B)2, -C(O)R17B, -C(O)OR17B, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-6 카르보사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 포화 C3-6 카르보사이클이다. 일부 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 C6 아릴이다. 일부 실시양태에서, R5는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 시클로프로필이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00003
으로 나타내어진다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염에 대해, R1 또는 R2 중 1개는 하기로부터 선택된다: 할로겐, -OR14B, -SR14B, -N(R14B)2, -C(O)R14B, -C(O)OR14B, -OC(O)R14B, -OC(O)N(R14B)2, -C(O)N(R14B)2, -N(R14B)C(O)R14B, -N(R14B)C(O)OR14B, -N(R14B)C(O)N(R14B)2, -N(R14B)S(O)2(R14B), -S(O)R14B, -S(O)2R14B, -S(O)2N(R14B)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 및 할로겐, -OR14B, -SR14B, -N(R14B)2, -C(O)R14B, -C(O)OR14B, -OC(O)R14B, -OC(O)N(R14B)2, -C(O)N(R14B)2, -N(R14B)C(O)R14B, -N(R14B)C(O)OR14B, -N(R14B)C(O)N(R14B)2, -N(R14B)S(O)2(R14B), -S(O)R14B, -S(O)2R14B, -S(O)2N(R14B)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염에 대해, R1 또는 R2 중 1개는 하기로부터 선택된다: 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필 (이들 각각은 할로겐, -OR14B, -SR14B, -N(R14B)2, -C(O)R14B, -C(O)OR14B, -OC(O)R14B, -OC(O)N(R14B)2, -C(O)N(R14B)2, -N(R14B)C(O)R14B, -N(R14B)C(O)OR14B, -N(R14B)C(O)N(R14B)2, -N(R14B)S(O)2(R14B), -S(O)R14B, -S(O)2R14B, -S(O)2N(R14B)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및 할로겐, -OR14B, -SR14B, -N(R14B)2, -C(O)R14B, -C(O)OR14B, -OC(O)R14B, -OC(O)N(R14B)2, -C(O)N(R14B)2, -N(R14B)C(O)R14B, -N(R14B)C(O)OR14B, -N(R14B)C(O)N(R14B)2, -N(R14B)S(O)2(R14B), -S(O)R14B, -S(O)2R14B, -S(O)2N(R14B)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 수소이고; R2는 하기로부터 선택된다: 할로겐, -OR14B, -SR14B, -N(R14B)2, -C(O)R14B, -C(O)OR14B, -OC(O)R14B, -OC(O)N(R14B)2, -C(O)N(R14B)2, -N(R14B)C(O)R14B, -N(R14B)C(O)OR14B, -N(R14B)C(O)N(R14B)2, -N(R14B)S(O)2(R14B), -S(O)R14B, -S(O)2R14B, -S(O)2N(R14B)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 및 할로겐, -OR14B, -SR14B, -N(R14B)2, -C(O)R14B, -C(O)OR14B, -OC(O)R14B, -OC(O)N(R14B)2, -C(O)N(R14B)2, -N(R14B)C(O)R14B, -N(R14B)C(O)OR14B, -N(R14B)C(O)N(R14B)2, -N(R14B)S(O)2(R14B), -S(O)R14B, -S(O)2R14B, -S(O)2N(R14B)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염에 대해, R1 또는 R2 중 1개는, 할로겐, -OR14B, -N(R14B)2, -C(O)R14B, -C(O)OR14B, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1 또는 R2 중 1개는, 5- 내지 6-원 포화 헤테로사이클로 치환된 C1-6 알킬이며, 여기서 5- 내지 6-원 포화 헤테로사이클은 피롤리딘, 피롤린, 피라졸린, 이미다졸린, 테트라히드로푸란, 디옥솔란, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피란, 디옥산, 티안, 디티안, 모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1 또는 R2 중 1개는
Figure pct00004
으로 나타내어진다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 수소이고; R2는 할로겐, -OR14B, -N(R14B)2, -C(O)R14B, -C(O)OR14B, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 수소이고; R2는 5- 내지 6-원 포화 헤테로사이클로 치환된 C1-6 알킬이며, 여기서 5- 내지 6-원 포화 헤테로사이클은 피롤리딘, 피롤린, 피라졸린, 이미다졸린, 테트라히드로푸란, 디옥솔란, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피란, 디옥산, 티안, 디티안, 모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 수소이고; R2는
Figure pct00005
으로 나타내어진다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염에 대해, R1 또는 R2 중 1개는, 할로겐, -OR14B, -N(R14B)2, -C(O)R14B, -C(O)OR14B, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, R1 또는 R2 중 1개는 피롤리딘, 피롤린, 피라졸린, 이미다졸린, 테트라히드로푸란, 디옥솔란, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피란, 디옥산, 티안, 디티안, 모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택된 5- 내지 6-원 헤테로사이클이고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1 또는 R2 중 1개는
Figure pct00006
으로 나타내어진다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염에 대해, R1은 수소이고; R2는 할로겐, -OR14B, -N(R14B)2, -C(O)R14B, -C(O)OR14B, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소이고; R2는 피롤리딘, 피롤린, 피라졸린, 이미다졸린, 테트라히드로푸란, 디옥솔란, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피란, 디옥산, 티안, 디티안, 모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택된 5- 내지 6-원 헤테로사이클이고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 수소이고; R2는
Figure pct00007
으로 나타내어진다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4 중 하나는 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬로부터 선택된다:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)NH2, -C(O)-O-C1-6-알킬, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2, -CN;
C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨).
일부 실시양태에서, R3 및 R4 중 1개는 할로겐, -OR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)NH2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4 중 1개는 -C(O)NH2로 임의로 치환된 C1 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4 중 1개는
Figure pct00008
으로 나타내어진다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I-a)의 구조로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00009
여기서
A는 (i), (ii) 및 (iii)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고:
(i) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2 및 -CN;
(ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-10 알킬:
할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O, -CN; 및
C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
(iii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10원 헤테로사이클:
할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O, -CN; 및
할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
B는 -CH(RA)(RB) 및 C3-10 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 C3-10 카르보사이클은 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고:
할로겐, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)N(R12)2, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)S(O)2(R12), -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2N(R12)2, -NO2, =O 및 -CN; 및
할로겐, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)N(R12)2, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)S(O)2(R12), -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2N(R12)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
RA 및 RB는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)N(R13)2, -C(O)N(R13)2, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -N(R13)S(O)2(R13), -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -NO2 및 -CN;
할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)N(R13)2, -C(O)N(R13)2, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -N(R13)2S(O)2(R13), -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 및
할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)N(R13)2, -C(O)N(R13)2, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -N(R13)S(O)2(R13), -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
수소;
할로겐, -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -OC(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)R14, -N(R14)C(O)OR14, -N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)S(O)2(R14), -S(O)R14, -S(O)2R14, -S(O)2N(R14)2, -NO2 및 -CN; 및
할로겐, -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -OC(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)R14, -N(R14)C(O)OR14, -N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)S(O)2(R14), -S(O)R14, -S(O)2R14, -S(O)2N(R14)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 (a), (b), (c) 및 (d)로부터 선택되거나:
(a) 수소;
(b) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)-O-C1-6-알킬, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2, -CN;
C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
(c) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)-O-C1-6-알킬, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN;
C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
(d) C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN; 및
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬); 또는
R3 및 R4는 함께 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고:
할로겐, -OR16, -SR16, -N(R16)2, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -OC(O)N(R16)2, -C(O)N(R16)2, -N(R16)C(O)R16, -N(R16)C(O)OR16, -N(R16)C(O)N(R16)2, -N(R16)S(O)2(R16), -S(O)R16, -S(O)2R16, -S(O)2N(R16)2, -NO2, =O 및 -CN; 및
할로겐, -OR16, -SR16, -N(R16)2, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -OC(O)N(R16)2, -C(O)N(R16)2, -N(R16)C(O)R16, -N(R16)C(O)OR16, -N(R16)C(O)N(R16)2, -N(R16)S(O)2(R16), -S(O)R16, -S(O)2R16, -S(O)2N(R16)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
R5는 하기로부터 선택되고:
할로겐, -OR17, -SR17, -N(R17)2, -C(O)R17, -C(O)OR17, -OC(O)R17, -OC(O)N(R17)2, -C(O)N(R17)2, -N(R17)C(O)R17, -N(R17)C(O)OR17, -N(R17)C(O)N(R17)2, -N(R17)S(O)2(R17), -S(O)R17, -S(O)2R17, -S(O)2N(R17)2, -NO2 및 -CN; 및
C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐 (이들 각각은 할로겐, -OR17, -SR17, -N(R17)2, -C(O)R17, -C(O)OR17, -OC(O)R17, -OC(O)N(R17)2, -C(O)N(R17)2, -N(R17)C(O)R17, -N(R17)C(O)OR17, -N(R17)C(O)N(R17)2, -N(R17)S(O)2(R17), -S(O)R17, -S(O)2R17, -S(O)2N(R17)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 각 경우에 (I), (II) 및 (III)으로부터 독립적으로 선택되고:
(I) 수소;
(II) 할로겐, -OH, -O-C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬 -NH2, -NO2, =O, -CN, C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 (여기서 C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클은 할로겐, -OH, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬 -NH2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
(III) C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OH, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬 -NH2, -NO2, =O 및 -CN; 및 할로겐, -OH, -O-C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬 -NH2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고,
여기서 n은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되거나; 또는
R1 또는 R2 중 적어도 1개는 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, n은 1, 2, 3 및 4로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, n은 0, 1 및 2로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, n은 0 및 1로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, n은 2, 3 및 4로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, n은 3 및 4로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, n은 1 및 2로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, n은 4이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다. 일부 실시양태에서, n은 2이고, 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 0이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R5는 할로겐, -OR16, -SR16, -N(R16)2, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -OC(O)N(R16)2, -C(O)N(R16)2, -N(R16)C(O)R16, -N(R16)C(O)OR16, -N(R16)C(O)N(R16)2, -N(R16)S(O)2(R16), -S(O)R16, -S(O)2R16, -S(O)2N(R16)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, -OR16, -SR16, -N(R16)2, -C(O)R16, -C(O)OR16, -NO2, =O 및 -CN으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐 (이들 각각은 할로겐, -OR17, -SR17, -N(R17)2, -C(O)R17, -C(O)OR17, -OC(O)R17, -OC(O)N(R17)2, -C(O)N(R17)2, -N(R17)C(O)R17, -N(R17)C(O)OR17, -N(R17)C(O)N(R17)2, -N(R17)S(O)2(R17), -S(O)R17, -S(O)2R17, -S(O)2N(R17)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐 (이들 각각은 할로겐, -OR17, -SR17, -N(R17)2, -C(O)R17, -C(O)OR17, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, -OR17, -SR17, -N(R17)2, -C(O)R17, -C(O)OR17, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 C2-3 알케닐 (이들 각각은 할로겐, -OR17, -SR17, -N(R17)2, -C(O)R17, -C(O)OR17, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, -OR17, -SR17, -N(R17)2, -C(O)R17, -NO2 및 -CN; 및 C1-3 알킬 및 C2-3 알케닐 (이들 각각은 할로겐, -OR17, -SR17, -N(R17)2, -C(O)R17, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R5는 클로로, 플루오로, 브로모, -OR17, -N(R17)2, -CN; C1-3 알킬 및 C2-3 알케닐 (이들 각각은 클로로, 플루오로, -OR17 및 -N(R17)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 클로로, 플루오로, 브로모, -CN, 메틸, 에틸,
Figure pct00010
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 클로로, 플루오로, 브로모, -CN, 메틸, 에틸,
Figure pct00011
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 클로로, 플루오로, 브로모, -CN, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00012
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00013
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00014
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00015
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00016
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R5는 할로겐, -OR17, -N(R17)2, -C(O)R17, -C(O)N(R17)2, -N(R17)C(O)R17, -N(R17)C(O)OR17, -CN; C1-3 알킬 및 C2-3 알케닐 (이들 각각은 할로겐, -OR17 및 -N(R17)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 클로로, 플루오로, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3,
Figure pct00017
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 클로로, 플루오로, -CN, 메틸, 에틸,
Figure pct00018
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, A는 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A의 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 질소, 산소, 황 및 그의 조합으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, A의 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 그의 조합으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, A의 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 질소, 황 및 그의 조합으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, A의 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 산소, 황 및 그의 조합으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, A의 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1개 이상의 질소 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, A의 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 질소 및 산소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, A는, (i) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A는, (i) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, A는, (ii) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A는, (ii) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, A는, (ii) C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A는, (ii) C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A는, (ii) C3-6 카르보사이클 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A는, (ii) C3-6 카르보사이클 및 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A는, (ii) C3-6 카르보사이클 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴 (이들 각각은 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A는, (ii) C3-6 카르보사이클, 4- 내지 6-원 포화 헤테로사이클 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴 (이들 각각은 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, A는, (iii) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O, -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A는, (iii) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A는, (iii) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, A는, (iii) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A는, (iii) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A는, (iii) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, A는 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택된다:
(ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-10 알킬:
할로겐, -OR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NO2, =O, -CN; 및 C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NO2, =O, -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
(iii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10원 헤테로사이클:
할로겐, -OR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NO2, =O, -CN; 및 할로겐, -OR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, A는 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A는 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸 및 피리딘으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, A는 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다:
(ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-10 알킬:
할로겐, -OR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NO2, =O, -CN; 및 C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NO2, =O, -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
(iii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10원 헤테로사이클:
할로겐, -OR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NO2, =O, -CN; 및 할로겐, -OR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, A는
Figure pct00019
로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다:
(ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-10 알킬:
할로겐, -OR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NO2, =O, -CN; 및 C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NO2, =O, -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
(iii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10원 헤테로사이클:
할로겐, -OR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NO2, =O, -CN; 및 할로겐, -OR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, A는 임의로 치환된 피라졸 및 임의로 치환된 이속사졸로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00020
(이들 각각은 임의로 치환됨)로부터 선택되고; 여기서
Figure pct00021
은 임의적인 치환기에 대한 연결을 나타내고,
Figure pct00022
은 화학식 I의 나머지에 대한 A의 연결을 나타낸다. 일부 실시양태에서, A는
Figure pct00023
(이들 각각은 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
Figure pct00024
은 제1 연결을 나타내고;
Figure pct00025
은 제2 연결을 나타내고, 여기서 제1 연결은 A로부터 임의적인 치환기로의 연결이고, 제2 연결은 A와 화학식 (I) 또는 화학식 (I-a)의 구조 사이의 결합을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클은 1개 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클 상의 치환기는 독립적으로 (i), (ii) 및 (iii)으로부터 선택된다:
(i) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O 및 -CN;
(ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O, -CN; 및
C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
(iii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클:
할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O, -CN; 및 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 알킬.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클은 1개 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클 상의 치환기는 독립적으로 (i) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클은 1개 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클 상의 치환기는 독립적으로 (ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다:
할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O, -CN;
C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨). 일부 실시양태에서, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클 상의 치환기는, 독립적으로 (ii) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클 상의 치환기는, 독립적으로 (ii) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클 상의 치환기는, 독립적으로 (ii) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클 상의 치환기는, 독립적으로 (ii) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클 상의 치환기는, 독립적으로 (ii) 아제티딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린 (이들 중 임의의 것이 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클은 1개 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클 상의 치환기는, 독립적으로 (iii) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O, -CN 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클 상의 치환기는, 독립적으로 (iii) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O, -CN 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 -10원 포화 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클 상의 치환기는, 독립적으로 (iii) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O, -CN 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 -6원 포화 헤테로사이클로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클은 1개 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클 상의 치환기는 독립적으로 (ii) 및 (iii)으로부터 선택된다:
(ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O, -CN; 및
C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
(iii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클:
할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O, -CN; 및 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 알킬.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클은 1개 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클 상의 치환기는 독립적으로 (ii) 및 (iii)으로부터 선택된다:
(ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O, -CN; 및
C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
(iii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로사이클:
할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O, -CN; 및 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 알킬.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클 상의 치환기는 독립적으로 플루오린, 메틸, 에틸, 이소프로필,
Figure pct00026
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A의 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 피라졸, 이속사졸, 옥사디아졸 및 피리딘으로부터 선택되고, 이들 각각은 플루오린, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필,
Figure pct00027
로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클 상의 치환기는 독립적으로 플루오린, 메틸, 에틸, 이소프로필,
Figure pct00028
으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A의 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 피라졸, 이속사졸 및 피리딘으로부터 선택되고, 이들 각각은 플루오린, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필,
Figure pct00029
으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, A는
Figure pct00030
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, A는
Figure pct00031
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, A는
Figure pct00032
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, B는 -CH(RA)(RB) 및 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, B는 -CH(RA)(RB)이고, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)N(R13)2, -C(O)N(R13)2, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -N(R13)2S(O)2(R13), -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 및
할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)N(R13)2, -C(O)N(R13)2, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -N(R13)S(O)2(R13), -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, B는 -CH(RA)(RB)이고, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 및
할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, B는 -CH(RA)(RB)로부터 선택되고, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 및
할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-6 카르보사이클.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, B는 -CH(RA)(RB)로부터 선택되고, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필 (이들 각각은 할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
C3-6 포화 카르보사이클 (이들 각각은 할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨).
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, B는 -CH(RA)(RB)로부터 선택되고, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필 (이들 각각은 할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C6 카르보사이클.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, B는 -CH(RA)(RB)로부터 선택되고, 각각의 RA 및 RB는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필 (이들 각각은 할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐 (이들 각각은 할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨).
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, RA 및 RB는 각각 독립적으로 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 페닐로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00033
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, B는 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클이다. 일부 실시양태에서, B는 임의로 치환된 포화 C3-10 카르보사이클이다. 일부 실시양태에서, B는 임의로 치환된 불포화 C3-10 카르보사이클이다. 일부 실시양태에서, B는 C3 카르보사이클, C4 카르보사이클, C5 카르보사이클, C6 카르보사이클, C7 카르보사이클, C8 카르보사이클, C9 카르보사이클, C10 카르보사이클로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, B는 C4-10 카르보사이클, C5-10 카르보사이클, C6-10 카르보사이클, C7-10 카르보사이클, C8-10 카르보사이클 및 C9-10 카르보사이클로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, B는 임의로 치환된 C5-8 시클로알킬 또는 임의로 치환된 C7-10 비시클릭 카르보사이클이다. 일부 실시양태에서, B는 C5-8 시클로알킬 및 C7-10 비시클릭 카르보사이클로부터 선택되고, 이들은 할로겐, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NO2, =O, -CN, -C1-6 할로알킬 및 -C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, B는 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 스피로[2.5]옥타닐 및 인다닐 (이들 중 임의의 것이 임의로 치환됨)로부터 선택된 임의로 치환된 C6-10 카르보사이클이다. 일부 실시양태에서, B는 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 스피로[2.5]옥타닐 및 인다닐 (이들 중 임의의 것이 할로겐, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -NO2, =O, -CN, -C1-6 할로알킬 및 -C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된 임의로 치환된 C6-10 카르보사이클이다. 일부 실시양태에서, B는
Figure pct00034
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, B는
Figure pct00035
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -OC(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)R14, -N(R14)C(O)OR14, -N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)S(O)2(R14), -S(O)R14, -S(O)2R14, -S(O)2N(R14)2, -NO2 및 -CN으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NO2 및 -CN으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R1 및 R2는 각각 할로겐, -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -OC(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)R14, -N(R14)C(O)OR14, -N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)S(O)2(R14), -S(O)R14, -S(O)2R14, -S(O)2N(R14)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 할로겐, -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R1 및 R2는 각각 수소이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 하기로부터 선택된다:
수소, 할로겐, -OR14, -NO2 및 -CN; 및
할로겐, -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -OC(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)R14, -N(R14)C(O)OR14, -N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)S(O)2(R14), -S(O)R14, -S(O)2R14, -S(O)2N(R14)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R1 및 R2는 각각 수소이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 하기로부터 선택된다:
수소, 할로겐, -OR14, -NO2 및 -CN; 및
할로겐, -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -OC(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)R14, -N(R14)C(O)OR14, -N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)S(O)2(R14), -S(O)R14, -S(O)2R14, -S(O)2N(R14)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소,
Figure pct00036
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소,
Figure pct00037
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로
Figure pct00038
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및
Figure pct00039
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 수소,
Figure pct00040
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소,
Figure pct00041
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소,
Figure pct00042
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 상이한 치환기로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 수소이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 C1-3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 수소이고; R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸로부터 선택되고, 이들 각각은 클로로, 플루오로, 브로모 및 -OR14로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 수소이고; R2는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택되고, 이들 각각은 클로로, 플루오로, 브로모 및 -OR14로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및
Figure pct00043
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및
Figure pct00044
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 수소로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 (a)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 (b)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 (c)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4 중 하나는 (d)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, 각각의 R3 및 R4는 (c)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬로부터 선택된다: 할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)-O-C1-6-알킬, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN. 일부 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬로부터 선택된다: C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨). 일부 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 임의로 치환된 C2-6 알킬로부터 선택되고
Figure pct00045
은
Figure pct00046
,
Figure pct00047
으로 나타내어진다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (a) 및 (b)로부터 선택된다:
(a) 수소;
(b) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)-O-C1-6-알킬, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2, -CN;
C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨).
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (a) 및 (b)로부터 선택된다:
(a) 수소;
(b) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -NO2, -CN;
C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨).
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (a) 및 (b)로부터 선택된다:
(a) 수소;
(b) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -NO2, -CN;
C3-6 카르보사이클 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨).
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, R3 및 R4 중 다른 하나는 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬로부터 선택된다:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)-O-C1-6-알킬, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN;
C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨).
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4 중 하나는 수소이고, R3 및 R4 중 다른 하나는 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬로부터 선택된다:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -NO2, -CN;
C3-6 카르보사이클 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨). 일부 실시양태에서,
Figure pct00048
은
Figure pct00049
으로 나타내어진다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4 중 1개는 수소이고
Figure pct00050
은
Figure pct00051
으로 나타내어진다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (a) 및 (c)로부터 선택된다:
(a) 수소; 및
(c) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)-O-C1-6-알킬, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN;
C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨).
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (a) 및 (c)로부터 선택된다:
(a) 수소; 및
(c) 할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)-O-C1-6-알킬, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (a) 및 (c)로부터 선택된다:
(a) 수소; 및
(c) 할로겐, -OR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4 중 1개는 수소이고, R3 및 R4 중 다른 것은 할로겐, -OR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬이다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00052
은
Figure pct00053
으로 나타내어진다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00054
은
Figure pct00055
으로 나타내어진다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00056
은
Figure pct00057
으로 나타내어진다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00058
은
Figure pct00059
으로 나타내어진다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4 중 1개는 수소이고,
Figure pct00060
은
Figure pct00061
으로 나타내어진다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4 중 1개는 수소이고,
Figure pct00062
은
Figure pct00063
으로 나타내어진다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4 중 1개는 수소이고,
Figure pct00064
은
Figure pct00065
으로 나타내어진다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4 중 1개는 수소이고,
Figure pct00066
은
Figure pct00067
으로 나타내어진다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (a) 및 (c)로부터 선택된다:
(a) 수소;
(c) C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (a) 및 (c)로부터 선택된다:
(a) 수소;
(c) C3-6 카르보사이클 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (a) 및 (c)로부터 선택된다:
(a) 수소;
(c) 할로겐; C3-6 카르보사이클 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, C1-6 할로알킬, -OR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬. 일부 실시양태에서,
Figure pct00068
은
Figure pct00069
으로 나타내어진다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00070
은
Figure pct00071
으로 나타내어진다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4 중 1개는 수소이고, R3 및 R4 중 다른 것은 할로겐; C3-6 카르보사이클 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, C1-6 할로알킬, -OR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4 중 1개는 수소이고,
Figure pct00072
은
Figure pct00073
으로 나타내어진다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4 중 1개는 수소이고,
Figure pct00074
은
Figure pct00075
으로 나타내어진다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (a) 및 (d)로부터 선택된다:
(a) 수소; 및
(d) C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN; 및
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬).
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (a) 및 (d)로부터 선택된다:
(a) 수소; 및
(d) C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨).
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (a) 및 (d)로부터 선택된다:
(a) 수소; 및
(d) C3-6 카르보사이클 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨).
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (a) 및 (d)로부터 선택된다:
(a) 수소; 및
(d) C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨).
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (a) 및 (d)로부터 선택된다:
(a) 수소; 및
(d) C3-6 카르보사이클 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 임의로 치환됨).
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해,
Figure pct00076
은
Figure pct00077
으로 나타내어진다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00078
은
Figure pct00079
으로 나타내어진다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00080
은
Figure pct00081
으로 나타내어진다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00082
은
Figure pct00083
이다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00084
은
Figure pct00085
으로 나타내어진다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4 중 1개는 수소이고,
Figure pct00086
은
Figure pct00087
으로 나타내어진다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4 중 1개는 수소이고,
Figure pct00088
은
Figure pct00089
으로 나타내어진다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4 중 1개는 수소이고,
Figure pct00090
은
Figure pct00091
이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4 중 1개는 수소이고,
Figure pct00092
은
Figure pct00093
으로 나타내어진다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4 중 1개는 수소이고,
Figure pct00094
은
Figure pct00095
으로 나타내어진다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (b) 및 (c)로부터 선택된다:
(b) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)-O-C1-6-알킬, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2, -CN;
C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
(c) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)-O-C1-6-알킬, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN;
C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨).
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (b) 및 (c)로부터 선택된다:
(b) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -NO2, -CN;
C3-6 카르보사이클 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨).
(c) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -NO2, -CN;
C3-6 카르보사이클 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨).
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해,
Figure pct00096
은
Figure pct00097
으로 나타내어진다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4 중 1개는 메틸이고,
Figure pct00098
은
Figure pct00099
으로 나타내어진다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4 중 1개는 임의로 치환된 메틸이고,
Figure pct00100
은
Figure pct00101
으로 나타내어진다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00102
은
Figure pct00103
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (b) 및 (d)로부터 선택된다:
(b) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)-O-C1-6-알킬, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2, -CN;
C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
(d) C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN; 및
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬).
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (b) 및 (d)로부터 선택된다:
(b) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -OC(O)R15, -NO2, -CN;
C3-6 카르보사이클 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
(d) C3-6 카르보사이클 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -OC(O)R15, -NO2, -CN; 및
할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬).
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해,
Figure pct00104
은
Figure pct00105
으로 나타내어진다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4 중 1개는 메틸이고,
Figure pct00106
은
Figure pct00107
으로 나타내어진다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (a), (b) 및 (c)로부터 선택된다:
(a) 수소;
(b) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)-O-C1-6-알킬, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2, -CN;
C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
(c) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)-O-C1-6-알킬, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN; 및
C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨).
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (a), (b) 및 (c)로부터 선택된다:
(a) 수소;
(b) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -OC(O)R15, -NO2, -CN;
C3-6 카르보사이클 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
(c) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬:
할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -OC(O)R15, -NO2 및 -CN; 및
C3-6 카르보사이클 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨).
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (a), (b), (c) 및 (d)로부터 선택된다:
(a) 수소;
(b) 할로겐, -OR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -NO2, -CN; 및 할로겐, C1-6 할로알킬, -OR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-6 카르보사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬;
(c) 할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -NO2, -CN; 및 C3-6 카르보사이클 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬; 및
(d) C3-6 카르보사이클 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -NO2, -CN; 및 할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨).
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 또는 R4는, 할로겐, -C(O)N(R15)2, -OR15; 및 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐 (이들 각각은 할로겐, C1-3 할로알킬 및 -OR15로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 또는 R4는 메틸,
Figure pct00108
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 또는 R4는, 할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)OR15, -NO2, -CN; C3-6 카르보사이클 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 또는 R4는 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 부틸 (이들 각각은 클로로, 플루오로, 브로모, -OR15, -N(R15)2, -C(O)N(R15)2 및 -N(R15)C(O)OR15로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 또는 R4는
Figure pct00109
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 또는 R4는
Figure pct00110
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 또는 R4는, 할로겐, -OR15, -N(R15)2, C3-6 카르보사이클 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 또는 R4는
Figure pct00111
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3 또는 R4는
Figure pct00112
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 또는 R4는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 옥세타닐, 아제티딘, 피롤리디닐 및 피리디닐 (이들 각각은 클로로, 플루오로, 브로모, -OR15, -NO2, -CN; 및 클로로, 플루오로, 브로모, -OR15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 또는 R4는
Figure pct00113
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해,
Figure pct00114
의 R3 및 R4는 함께 4- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성하고, 이들 중 어느 하나는 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다:
할로겐, -OR16, -SR16, -N(R16)2, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -OC(O)N(R16)2, -C(O)N(R16)2, -N(R16)C(O)R16, -N(R16)C(O)OR16, -N(R16)C(O)N(R16)2, -NO2, =O 및 -CN; 및
할로겐, -OR16, -SR16, -N(R16)2, -C(O)R16, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해,
Figure pct00115
의 R3 및 R4는 함께 산소, 질소, 황 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된 1개 초과의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성한다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클은 산소, 질소 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된 1개 초과의 헤테로원자를 임의로 포함한다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클은 산소, 황 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된 1개 초과의 헤테로원자를 임의로 포함한다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클은 질소 및 황 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된 1개 초과의 헤테로원자를 임의로 포함한다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클은 산소 및 질소로부터 선택된 1개 초과의 헤테로원자를 임의로 포함한다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클은 산소 및 황으로부터 선택된 1개 초과의 헤테로원자를 임의로 포함한다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클은 질소 및 황으로부터 선택된 1개 초과의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클은 산소, 질소, 황 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된 적어도 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함한다. 일부 실시양태에서, 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클은 1개의 질소 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, 4- 내지 12-원 헤테로사이클은 포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클 및 6- 내지 12-원 불포화 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00116
의 R3 및 R4는 함께 포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성하고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 함께 포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성하고, 포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클은 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피란, 모르폴린, 옥사제판 및 아자스피로[3.3]헵탄으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 클로로, 플루오로, -OR16, -N(R16)2, -C(O)OR16, -C(O)N(R16)2, -N(R16)C(O)R16, -NO2 및 -CN; 및 클로로, 플루오로, OR16, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해,
Figure pct00117
의 R3 및 R4는 함께 포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성하고, 4- 내지 8-원 헤테로사이클은
Figure pct00118
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해,
Figure pct00119
의 R3 및 R4는 함께 포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성하고, 4- 내지 8-원 헤테로사이클은
Figure pct00120
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 함께 포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성하고, 포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클은 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피란, 모르폴린, 옥사제판 및 아자스피로[3.3]헵탄으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 클로로, 플루오로, -OR16, -NO2 및 -CN; 및 클로로, 플루오로, OR16, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, R3 및 R4는 함께 포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성하고, 포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클은 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피란, 모르폴린, 옥사제판 및 아자스피로[3.3]헵탄으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 클로로, 플루오로, -OR16, -NO2, -C(O)N(R16)2 및 -CN; 및 클로로, 플루오로, OR16, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해,
Figure pct00121
의 R3 및 R4는 함께 포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성하고,
Figure pct00122
은
Figure pct00123
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해,
Figure pct00124
의 R3 및 R4는 함께 포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성하고,
Figure pct00125
은
Figure pct00126
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해, 4- 내지 12-원 헤테로사이클은 불포화 4- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해,
Figure pct00127
의 R3 및 R4는 함께 불포화 4- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성하고,
Figure pct00128
은
Figure pct00129
으로 나타내어진다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해,
Figure pct00130
은
Figure pct00131
Figure pct00132
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (I-a)의 화합물 또는 염에 대해,
Figure pct00133
은
Figure pct00134
로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 구조로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00135
여기서 A, B, R1, R2, R3, R4 및 n은 화학식 (I) 또는 화학식 (I-a)에 정의된 바와 같고,
R5는 하기로부터 선택되고:
할로겐, -OR17, -SR17, -N(R17)2, -C(O)R17, -C(O)OR17, -OC(O)R17, -OC(O)N(R17)2, -C(O)N(R17)2, -N(R17)C(O)R17, -N(R17)C(O)OR17, -N(R17)C(O)N(R17)2, -N(R17)S(O)2(R17), -S(O)R17, -S(O)2R17, -S(O)2N(R17)2, -NO2 및 -CN;
C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐 (이들 각각은 할로겐, -OR17, -SR17, -N(R17)2, -C(O)R17, -S(=O)(=NR17)R17, -C(O)OR17, -OC(O)R17, -OC(O)N(R17)2, -C(O)N(R17)2, -N(R17)C(O)R17, -N(R17)C(O)OR17, -N(R17)C(O)N(R17)2, -N(R17)S(O)2(R17), -S(O)R17, -S(O)2R17, -S(O)2N(R17)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
할로겐, -OR17B, -SR17B, -N(R17B)2, -C(O)R17B, -C(O)OR17B, -OC(O)R17B, -OC(O)N(R17B)2, -C(O)N(R17B)2, -N(R17B)C(O)R17B, -N(R17B)C(O)OR17B, -N(R17B)C(O)N(R17B)2, -N(R17B)S(O)2(R17B), -S(O)R17B, -S(O)2R17B, -S(O)2N(R17B)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 염에 대해, R5는 하기로부터 선택된다:
할로겐, -OR17, -SR17, -N(R17)2, -C(O)R17, -C(O)OR17, -OC(O)R17, -OC(O)N(R17)2, -C(O)N(R17)2, -N(R17)C(O)R17, -N(R17)C(O)OR17, -N(R17)C(O)N(R17)2, -N(R17)S(O)2(R17), -S(O)R17, -S(O)2R17, -S(O)2N(R17)2, -NO2 및 -CN; 및
할로겐, -OR17B, -SR17B, -N(R17B)2, -C(O)R17B, -C(O)OR17B, -OC(O)R17B, -OC(O)N(R17B)2, -C(O)N(R17B)2, -N(R17B)C(O)R17B, -N(R17B)C(O)OR17B, -N(R17B)C(O)N(R17B)2, -N(R17B)S(O)2(R17B), -S(O)R17B, -S(O)2R17B, -S(O)2N(R17B)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 염에 대해, R5는 하기로부터 선택된다:
C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐 (이들 각각은 할로겐, -OR17, -SR17, -N(R17)2, -C(O)R17, -S(=O)(=NR17)R17, -C(O)OR17, -OC(O)R17, -OC(O)N(R17)2, -C(O)N(R17)2, -N(R17)C(O)R17, -N(R17)C(O)OR17, -N(R17)C(O)N(R17)2, -N(R17)S(O)2(R17), -S(O)R17, -S(O)2R17, -S(O)2N(R17)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
할로겐, -OR17B, -SR17B, -N(R17B)2, -C(O)R17B, -C(O)OR17B, -OC(O)R17B, -OC(O)N(R17B)2, -C(O)N(R17B)2, -N(R17B)C(O)R17B, -N(R17B)C(O)OR17B, -N(R17B)C(O)N(R17B)2, -N(R17B)S(O)2(R17B), -S(O)R17B, -S(O)2R17B, -S(O)2N(R17B)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 염에 대해, R5는 할로겐, -OR17B, -SR17B, -N(R17B)2, -C(O)R17B, -C(O)OR17B, -OC(O)R17B, -OC(O)N(R17B)2, -C(O)N(R17B)2, -N(R17B)C(O)R17B, -N(R17B)C(O)OR17B, -N(R17B)C(O)N(R17B)2, -N(R17B)S(O)2(R17B), -S(O)R17B, -S(O)2R17B, -S(O)2N(R17B)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, -OR17B, -SR17B, -N(R17B)2, -C(O)R17B, -C(O)OR17B, -OC(O)R17B, -OC(O)N(R17B)2, -C(O)N(R17B)2, -N(R17B)C(O)R17B, -N(R17B)C(O)OR17B, -N(R17B)C(O)N(R17B)2, -N(R17B)S(O)2(R17B), -S(O)R17B, -S(O)2R17B, -S(O)2N(R17B)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, R5는 할로겐, -OR17B, -SR17B, -N(R17B)2, -C(O)R17B, -C(O)OR17B, -OC(O)R17B, -OC(O)N(R17B)2, -C(O)N(R17B)2, -N(R17B)C(O)R17B, -N(R17B)C(O)OR17B, -N(R17B)C(O)N(R17B)2, -N(R17B)S(O)2(R17B), -S(O)R17B, -S(O)2R17B, -S(O)2N(R17B)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 포화 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00136
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00137
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00138
이다. 일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00139
이다.
일부 측면에서, 화학식 (I), (I-a) 또는 (II)의 화합물 또는 염은
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
또는 이들 중 어느 하나의 염으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 제시되고 기재되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않으면서 다수의 변형, 변화 및 교체가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 발생할 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범주를 한정하고, 이들 청구범위의 범주 내의 방법 및 구조 및 그의 등가물이 그에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.
탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 갖는 화학 물질은 Z- 또는 E- 형태 (또는 시스- 또는 트랜스- 형태)로 존재할 수 있다. 또한, 일부 화학 물질은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 화학식 (I), (I-a) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 또한 모든 Z-, E- 및 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. "입체이성질체"는 원자가 공간에 배열되는 방식만이 상이한 이성질체이다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 나타내는 데 사용된다. "부분입체이성질체" 또는 "부분입체이성질체들"은 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 알려지지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 나타낼 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있으며, 그의 비대칭 중심은 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있다. 본 발명의 화학 물질, 제약 조성물 및 방법은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태, 부분입체이성질체의 혼합물 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 이러한 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 화합물의 광학 활성은 키랄 크로마토그래피 및 편광측정법을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 방법을 통해 분석될 수 있고, 다른 이성질체보다 한 입체이성질체의 우위 정도가 결정될 수 있다.
화학식 (I), (I-a) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 일부 경우에 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 다른 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제시된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 라세미체, 부분입체이성질체의 혼합물 및 그의 다른 혼합물을, 상용 실험에 의해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있는 정도로 포함한다. 입체이성질체의 분리는 크로마토그래피에 의해, 또는 부분입체이성질체를 형성하고 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리함으로써, 또는 그의 임의의 조합에 의해 수행될 수 있다. (문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981], 본 개시내용에 대해 본원에 참조로 포함됨). 입체이성질체는 또한 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다. 또한, 2종 중 1종이 풍부한 2종의 거울상이성질체의 혼합물은 주요 거울상이성질체의 보다 광학적으로 풍부한 형태를 제공하기 위해 재결정화 및/또는 연화처리에 의해 정제될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (I-a) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 모든 입체이성질체의 총 중량의 적어도 약 70 중량%, 적어도 약 80 중량%, 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 98 중량% 또는 적어도 약 99 중량%을 차지하는 화합물의 2종 이상의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함할 수 있다. 실질적으로 순수한 거울상이성질체의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 그의 입체이성질체가 실질적으로 없는 단일 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체는 광학 활성 분리제를 사용하는 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세미 혼합물의 분리에 의해 수득될 수 있다 (문헌 [Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) by E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller (1975) J. Chromatogr., 113(3): 283-302]). 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 (1) 키랄 화합물을 사용한 이온성 부분입체이성질체 염의 형성 및 분별 결정화 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약을 사용한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리, 및 순수한 입체이성질체로의 전환, 및 (3) 키랄 조건 하에 직접 실질적으로 순수한 또는 풍부한 입체이성질체의 분리를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 방법에 의해 분리 및 단리될 수 있다. 거울상이성질체의 분리를 위한 또 다른 접근법은 예컨대 키랄 테크놀로지스(Chiral Technologies)에서 서비스 비용을 받고 행하는 것 (www.chiraltech.com)과 같이, 유기 이동상을 사용하는 용리 및 디아셀(Diacel) 키랄 칼럼을 사용하는 것이다.
"호변이성질체"는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동이 가능한 분자를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I), (I-a) 또는 (II)에 대한 화합물 또는 염은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체화가 가능한 상황에서, 호변이성질체의 화학 평형이 존재할 수 있다. 호변이성질체의 정확한 비는 물리적 상태, 온도, 용매 및 pH를 비롯한 여러 인자에 따라 달라진다. 호변이성질체 평형의 일부 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00163
화학식 (I), (I-a) 또는 (II)의 화합물은 상이한 풍부한 동위원소 형태, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C의 함량이 풍부한 형태로 사용될 수 있다. 하나의 특정한 실시양태에서, 화합물은 적어도 1개의 위치에서 중수소화된다. 이러한 중수소화 형태는 미국 특허 번호 5,846,514 및 6,334,997에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다. 미국 특허 번호 5,846,514 및 6,334,997에 기재된 바와 같이, 중수소화는 대사 안정성 및/또는 효능을 개선시켜 약물의 작용 지속기간을 증가시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (I-a) 또는 (II)의 화합물은 1H 원자의 일부 또는 전부가 2H 원자로 대체된다. 중수소-함유 화합물의 합성 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 단지 비제한적 예로서 하기 합성 방법을 포함한다.
중수소 치환된 화합물은 하기에 기재된 바와 같은 다양한 방법을 사용하여 합성된다: 문헌 [Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32]
중수소화 출발 물질은 용이하게 입수가능하고, 본원에 기재된 합성 방법에 적용되어 중수소-함유 화합물의 합성을 제공한다. 다수의 중수소-함유 시약 및 빌딩 블록은 화학물질 판매업체, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 상업적으로 입수가능하다.
달리 언급되지 않는 한, 화학식 (I), (I-a) 또는 (II)의 화합물은 1개 이상의 동위원소 농축 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소의 중수소 또는 삼중수소로의 대체, 또는 탄소의 13C- 또는 14C-풍부 탄소로의 대체를 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범주 내에 있다.
화학식 (I), (I-a) 또는 (II)의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 1개 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 임의로 함유한다. 예를 들어, 화합물은 동위원소, 예컨대 예를 들어 중수소 (2H), 삼중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)로 표지될 수 있다. 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br 및 125I로의 동위원소 치환이 모두 고려된다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은, 방사성이든 아니든, 본 발명의 범주 내에 포함된다.
화학식 (I), (I-a) 또는 (II)의 화합물의 염, 특히 제약상 허용되는 염이 본 개시내용에 포함된다. 본 개시내용의 화합물은 충분히 산성이거나, 충분히 염기성이거나, 또는 둘 다의 관능기를 보유할 수 있고, 임의의 다수의 무기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 염을 형성할 수 있다. 대안적으로, 본래 하전된 화합물, 예컨대 4급 질소를 갖는 화합물은 적절한 반대이온, 예를 들어 할라이드, 예컨대 브로마이드, 클로라이드 또는 플루오라이드와 염을 형성할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (I-a) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 전구약물일 수 있다. 용어 "전구약물"은 생리학적 조건 하에 본 개시내용의 제약 작용제로 전환되는 화합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 전구약물을 제조하는 한 방법은 생리적 조건하에서 가수분해되어 원하는 분자를 드러내는 하나 이상의 선택된 모이어티를 포함하는 것이다. 다른 실시양태에서, 전구약물은 숙주 동물의 효소적 활성, 예컨대 숙주 동물 내의 특이적 표적 세포에 의해 전환된다.
일부 실시양태에서, 전구약물의 설계는 제약 작용제의 친지성을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 전구약물의 설계는 유효 수용해도를 증가시킨다. 예를 들어, 문헌 [Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; and Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] (모두 이러한 개시내용에 대해 본원에 포함됨) 참조. 또 다른 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 상기 정의된 화합물의 제조 방법을 제공한다. 화합물은 통상적인 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 유리하게는, 이들 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 편리하게 합성된다.
본원에 기재된 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 화학 변환 및 방법론은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (1995)]에 기재된 것을 포함한다.
제약 제제
일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I), (I-a), 또는 (II)의 화합물 또는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (I), (I-a) 또는 (II)의 화합물 또는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
제약 조성물은 부형제 및 보조제를 포함하는 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체를 사용하여 제제화될 수 있다. 제제는 선택된 투여 경로에 따라 변형될 수 있다. 화합물, 염 또는 접합체를 포함하는 제약 조성물은, 예를 들어 화합물, 염 또는 접합체의 동결건조, 접합체의 혼합, 용해, 유화, 캡슐화 또는 포획에 의해 제조될 수 있다. 제약 조성물은 또한 유리-염기 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물, 염 또는 접합체를 포함할 수 있다.
제약 조성물은 종종 치료할 특정한 적응증에 필요한 경우에 1종 초과의 활성 화합물 (예를 들어, 화합물, 염 또는 접합체 및 다른 작용제)을 추가로 포함할 수 있다. 활성 화합물은 서로 불리한 영향을 미치지 않는 상보적 활성을 가질 수 있다. 이러한 분자는 의도된 목적에 유효한 양으로 조합되어 존재할 수 있다.
화학식 (I), (I-a) 또는 (II) 중 어느 하나의 화합물 또는 염은 임의의 적합한 제약 제제로 제제화될 수 있다. 본 개시내용의 제약 제제는 전형적으로 활성 성분 (예를 들어, 화학식 (I) 중 어느 하나의 화합물 또는 염), 및 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 투과 증진제, 산화방지제, 가용화제 및 아주반트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 함유한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (I-a) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 킬레이트화제 또는 금속 이온에 결합할 수 있는 다른 물질, 예컨대 에틸렌 디아민 테트라 아세트산 (EDTA)과 함께 제제화되고, 그의 염은 화학식 (I), (I-a) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 안정성을 증진시킬 수 있다.
제약 제제는 투여 경로에 따라 달라질 수 있는 임의의 적합한 형태로 제공될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I), (I-a) 또는 (II) 중 어느 하나의 적어도 1종의 화합물 또는 염 및 경구 투여에 적합한 제약 부형제를 함유하는 경구 투여용 제약 조성물을 제공한다. 조성물은 고체, 액체, 겔, 반액체 또는 반고체 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제2 작용제를 추가로 포함한다.
경구 투여에 적합한 개시내용의 제약 조성물은 개별 투여 형태, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐, 카쉐, 트로키, 로젠지 또는 정제, 또는 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 분말로서 또는 과립으로 함유하는 액체 또는 에어로졸 분무제, 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼, 또는 분산성 분말 또는 과립, 또는 시럽 또는 엘릭시르로서 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 활성 성분(들)을 담체와 회합시키는 단계를 전형적으로 포함하는 임의의 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분(들)을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합한 다음, 필요한 경우에 생성물을 목적하는 형태로 성형함으로써 제조된다. 예를 들어, 정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 자유-유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립의 활성 성분(들)을, 임의로 부형제, 예컨대 비제한적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 및/또는 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 화학식 (I), (I-a) 또는 (II) 중 어느 하나의 분말화 화합물 또는 염의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
제약 조성물은 또한 화학식 (I), (I-a) 또는 (II) 중 어느 하나의 화합물 또는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제로부터 제조될 수 있다. 이러한 제약 조성물을 위한 제조는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 2003; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999]을 참조한다.
치료 방법
일부 측면에서, 본 개시내용은 IL-17A의 조정을 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I), (I-a) 또는 (II)의 화합물 또는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 IL-17A를 조정하는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 염증성 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I), (I-a) 또는 (II)의 화합물 또는 염 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 염증성 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환 또는 상태는 판상 건선, 적상 건선, 역위 건선, 농포성 건선, 홍피성 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 류마티스 관절염, 수장족저 건선, 척추관절염 및 비-감염성 포도막염으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (I-a) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 IL-17A에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 매개되는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 이러한 질환은 염증성 질환 및 상태, 증식성 질환 (예를 들어, 암), 자가면역 질환 및 본원에 기재된 다른 질환을 포함한다. 방법은 일반적으로 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
IL-17A의 증가된 수준은 기도 염증, 류마티스 관절염 (RA), 골관절염, 골 미란, 복강내 농양 및 유착, 염증성 장 장애 (IBD), 동종이식편 거부, 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 특정 유형의 암, 혈관신생, 아테롬성동맥경화증 및 다발성 경화증 (MS)을 포함한 여러 상태와 연관되었다. IL-17A 및 IL-17R은 둘 다 RA 환자의 활막 조직에서 상향조절된다. IL-17A는 IL-1-β 및 TNF-α 의존성 및 비의존성 경로를 통해 RA의 발병기전에서 그의 역할을 수행한다. IL-17A는 다른 시토카인 및 케모카인, 예를 들어 TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 및 Gro-α의 분비를 자극한다. IL-17A는 RA에서 질환 진행에 직접적으로 기여한다. 마우스 무릎 내로의 IL-17A의 주사는 IL-1β 활성과 독립적으로 관절 파괴를 촉진한다 (문헌 [Ann Rheum Dis 2000, 59:529-32]). 항-IL-1β 항체는 IL-17A 유도된 염증 및 관절 손상에 대한 효과가 없다 (문헌 [J. Immunol 2001, 167:1004-1013]). 스트렙토코쿠스 세포벽 (SCW)-유도된 뮤린 관절염 모델에서, IL-17A는 야생형 및 IL-1β 녹아웃 및 TNF-α 녹아웃 마우스에서 염증 세포 침윤 및 프로테오글리칸 고갈을 유도하였다. IL-17A 녹아웃 마우스는 항원 챌린지의 부재 하에 표현형으로는 정상이지만, 제II형 콜라겐 면역화 후에 관절염이 현저하게 감소되었다 (문헌 [J. Immunol 2003, 171:6173-6177]). IL-17A-분비 세포의 증가된 수준은 또한 강직성 척추염을 앓고 있는 환자의 후관절에서 관찰되었다 (문헌 [H Appel et al., Arthritis Res Therap. 2011, 13:R95]).
다발성 경화증은 축삭 주위의 미엘린 수초에 손상이 있는 중추 신경계 (CNS) 염증을 특징으로 하는 자가면역 질환이다. MS의 특징은 T 세포가 CNS 내로 침윤한다는 것이다. MS 임상 악화 동안, 완화와 비교하여 보다 많은 수의 IL-17A mRNA-발현 혈액 단핵 세포 (MNC)가 검출된다 (문헌 [Multiple Sclerosis, 5:101-104, 1999]). 또한, MS에 대한 전임상 동물 모델인 실험적 자가면역 뇌척수염 ("EAE")은 IL-17A 녹아웃 마우스에서 유의하게 억제된다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 IL-17A의 조정을 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I), (I-a) 또는 (II)의 화합물 또는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 IL-17A를 조정하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I), (I-a) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 IL-17A의 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에서 IL-17A의 활성을 억제한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (I-a) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 염증성 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 데 사용된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I), (I-a) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 염증성 질환 또는 상태, 예를 들어 건선을 치료하기 위해 그를 필요로 하는 대상체에게 투여된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), (I-a) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 판상 건선, 적상 건선, 역위 건선, 농포성 건선, 홍피성 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 류마티스 관절염, 수장족저 건선, 척추관절염 및 비-감염성 포도막염으로부터 선택된 염증성 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 데 사용된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I), (I-a) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 건선을 치료 또는 예방하는 데 사용된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I), (I-a) 또는 (II)의 화합물 또는 염은 기도 염증, 강직성 척추염, 천식, RA (소아 RA 포함), 뿐만 아니라 다른 염증성 장애, 상태 또는 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는 상태의 치료 또는 예방에 사용된다.
실시예
현재 일반적으로 기술되고 있는 본 발명은 하기의 실시예들을 참조함으로써 더욱 용이하게 이해될 것이며, 하기 실시예들은 단순히 본 발명 소정 측면 및 실시양태의 예시를 목적으로 포함된 것으로서 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
하기 합성 반응식은 제한이 아닌 예시 목적으로 제공된다. 하기 실시예는 본원에 기재된 화합물을 제조하는 다양한 방법을 예시한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 유사한 방법에 의해 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 방법을 조합함으로써 이들 화합물을 제조할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 적절한 출발 물질을 사용하고 필요에 따라 합성 경로를 변형시킴으로써 하기 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있을 것으로 이해된다. 일반적으로, 출발 물질 및 시약은 상업적 판매업체로부터 입수하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 공급원에 따라 합성하거나, 또는 본원에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
일반적 절차 및 실시예 1-176은 청구된 IL-17A 조정제의 제조를 위한 일반적 및 예시적인 절차를 보여준다. 실시예 177은 IL-17A/A 생물검정 억제 데이터를 제공한다.
일반적 절차
일반적 절차 A: DCM (0.1-0.5 M) 중 Boc-아민 (1 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산 (DCM과 동등 부피 또는 ~20 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Boc-아민 출발 물질이 사라질 때까지 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상응하는 아민을 수득하였다.
Figure pct00164
일반적 절차 B: 0℃로 냉각시킨 DCM (0.1-0.5 M) 중 카르복실산 (1.0 당량)의 용액에 DIPEA (15 당량)에 이어서 EtOAc 또는 ACN 중 T3P의 용액 (2-10 당량)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 카르복실산 출발 물질이 사라질 때까지 30분 - 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC에 의해 정제하여 상응하는 아미드를 수득하였다.
Figure pct00165
일반적 절차 C: 빙조에서 냉각시킨 DCM (0.2 M) 중 tert-부틸 카르바메이트 (1 당량)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 N HCl을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 출발 물질이 사라질 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (완충수 중 ACN)에 의해 정제하여 아민을 수득하였다.
Figure pct00166
일반적 절차 D: 피리딘 (0.1 M) 중 카르복실산 (1 당량) 및 아민 (1.5 당량)의 용액에 EDCl (3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1-18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC 또는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 아미드를 수득하였다.
실시예 1: 반응식 C-화합물 1-67의 합성
Figure pct00167
반응식 C에 따라 합성된 화합물은 단계 1에서 아닐린 및 아미노산에 이어서 단계 3에서 카르복실산 및 단계 5에서 아민을 사용한다. 출발 물질은 사용 순서로 열거된다.
Figure pct00168
실시예 2: (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((2-플루오로-4-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (1)의 합성
Figure pct00169
단계 1 - 메틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)아세테이트의 합성: MeOH (4.00 mL) 중 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)아세트산 (300 mg, 1.77 mmol, 1.00당량)의 용액에 SOCl2 (253 mg, 2.13 mmol, 154 uL, 1.20당량)를 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 메틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)아세테이트 (300 mg, 1.6 mmol, 92% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 184.2 m/z
Figure pct00170
단계 2 - 메틸 (S)-2-(4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-시클로헵틸아세트아미도)-3-플루오로페닐)아세테이트의 합성: Py (5.00 mL) 중 메틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)아세테이트 (300 mg, 1.64 mmol, 1.00 당량) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-시클로헵틸아세트산 (533 mg, 1.97 mmol, 1.20 당량)의 용액에 EDCI (941 mg, 4.91 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 (S)-2-(4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-시클로헵틸아세트아미도)-3-플루오로페닐)아세테이트 (600 mg, 1.4 mmol, 84% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 437.3 m/z. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 - 9.08 (m, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 1H), 7.17 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 11.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 5H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 8H), 1.41 - 1.36 (m, 13H).
Figure pct00171
단계 3 - 메틸 (S)-2-(4-(2-아미노-2-시클로헵틸아세트아미도)-3-플루오로페닐)아세테이트의 합성: DCM (5.00 mL) 중 메틸 (S)-2-(4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-시클로헵틸아세트아미도)-3-플루오로페닐)아세테이트 (600 mg, 1.37 mmol, 1.00당량)의 용액에 0℃에서 HCl/디옥산 (4.00 M, 3.44 mL, 10.0당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 메틸 (S)-2-(4-(2-아미노-2-시클로헵틸아세트아미도)-3-플루오로페닐)아세테이트 (450 mg, 1.2 mmol, 88% 수율, HCl)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 337.3 m/z.
Figure pct00172
단계 4 - 메틸 (S)-2-(4-(2-시클로헵틸-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세트아미도)-3-플루오로페닐)아세테이트의 합성: Py (10 mL) 중 메틸 (S)-2-(4-(2-아미노-2-시클로헵틸아세트아미도)-3-플루오로페닐)아세테이트 (450 mg, 1.21 mmol, 1.00 당량, HCl) 및 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (253 mg, 1.81 mmol, 1.50 당량)의 용액에 EDCI (694 mg, 3.62 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: EtoAc = 100:1에서 1:1)에 의해 정제하여 메틸 (S)-2-(4-(2-시클로헵틸-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세트아미도)-3-플루오로페닐)아세테이트 (420 mg, 920 umol, 76% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 459.4 m/z. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.91 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 11.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.12 - 2.09 (m, 1H), 1.74 - 1.38 (m, 12H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00173
단계 5 - (S)-2-(4-(2-시클로헵틸-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세트아미도)-3-플루오로페닐)아세트산의 합성: MeOH (4.00 mL) 중 메틸 (S)-2-(4-(2-시클로헵틸-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세트아미도)-3-플루오로페닐)아세테이트 (100 mg, 218 umol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 H2O (1.00 mL) 중 LiOH.H2O (10.9 mg, 261 umol, 1.20 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-2-(4-(2-시클로헵틸-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세트아미도)-3-플루오로페닐)아세트산 (95 mg, 210 umol, 98% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 445.3 m/z. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.39 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 11.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.12 - 2.09 (m, 1H), 1.73 - 1.35 (m, 12H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00174
단계 6 - (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((2-플루오로-4-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (1)의 합성. Py (5.00 mL) 중 (S)-2-(4-(2-시클로헵틸-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)아세트아미도)-3-플루오로페닐)아세트산 (95.0 mg, 213 umol, 1.00 당량) 및 2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄-1-아민 히드로클로라이드 (63.9 mg, 427 umol, 2.00 당량, HCl)의 용액에 EDCI (122 mg, 641 umol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC(SiO2, DCM: MeOH = 10: 1, TLC, 플레이트 1, DCM: MeOH = 10: 1, Rf = 0.5) 및 정제용-HPLC (염기성 조건, 칼럼: 페노메넥스 제미니-NX C18 75 x 30 mm x 3 um; 이동상: [물 (0.05% 암모니아 히드록시드 v/v) - ACN]; B%: 28% - 58%, 7분)에 의해 정제하였다. (S)-N-(1-시클로헵틸-2-((2-플루오로-4-(2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (44 mg, 80 umol, 37% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 540.4 m/z.
실시예 3: 화합물 2의 합성
Figure pct00175
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((2-플루오로-4-(2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)페닐) 아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (2). 반응식 C에 따라 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)아세테이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-시클로헵틸아세트산에 이어서 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 526.4 m/z.
실시예 4: 화합물 3의 합성
Figure pct00176
에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트. EtOH (10.0 mL) 중 에틸 2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로파노에이트 (1.00 g, 4.15 mmol, 1.00 당량)의 용액에 N2 하에 Pd/C (100 mg, 10% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 15℃에서 15 PSI에서 수소 기체의 분위기 하에 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 (0.85 g, 4.0 mmol, 97% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 212.0 m/z. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.98 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 12.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00177
N-[(1S)-1-시클로헵틸-2-[2-플루오로-4-[(1R)-1-메틸-2-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-2-옥소-에틸]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-에틸-피라졸-3-카르복스아미드 (3). 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-시클로헵틸아세트산에 이어서 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄-1-아민 히드로클로라이드를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩(DAICEL CHIRALPAK) AD - H (250 mm x 30 mm, 5 um); 이동상: 30% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제1 용리 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 554.3 m/z. 벤질 중심에서의 절대 입체화학을 실시예 4의 소분자 X선과의 비교에 의해 할당하였다.
실시예 5: 화합물 4의 합성
Figure pct00178
N-((S)-1-시클로헵틸-2-((2-플루오로-4-((S)-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (4). 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-시클로헵틸아세트산에 이어서 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄-1-아민 히드로클로라이드를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD - H (250 mm x 30 mm, 5 um); 이동상: 30% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제2 용리, 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 554.3 m/z. 절대 입체화학을 1:3 EtOAc/ACN을 사용한 느린 증발에 의해 수득된 단결정의 소분자 X선에 의해 결정하였다.
실시예 6: 화합물 5의 합성
Figure pct00179
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((2-플루오로-4-(2-(메틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)아미노)-2-옥소에틸)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (5). 반응식 C에 따라 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)아세테이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-시클로헵틸아세트산에 이어서 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산 및 N-메틸-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 566.3 m/z.
실시예 7: 화합물 6의 합성
Figure pct00180
벤질 (1,1,1-트리플루오로-3-(메틸아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트. DCM (2.00 mL) 중 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3,3,3-트리플루오로프로판산 (100 mg, 360 umol, 1.00 당량), MeNH2 (2.00 M, 3.61 mL, 20.0 당량)의 용액에 DIEA (233 mg, 1.80 mmol, 314 uL, 5.00 당량) 및 EtOAc 중 T3P (459 mg, 721 umol, 429 uL, 50% 순도, 2.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 벤질 (1,1,1-트리플루오로-3-(메틸아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (40.0 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 313.2 m/z.
Figure pct00181
2-아미노-3,3,3-트리플루오로-N-메틸프로판아미드. DCM (2.00 mL) 및 THF (2.00 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-3-(메틸아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (40.0 mg, 137 umol, 1.00 당량)의 용액에 N2 분위기 하에 Pd/C (0.050 g, 137 umol, 10% 순도, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 (15 Psi) 하에 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (플레이트 1, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 1: 1, Rf (R1) = 0.40)는 1,1,1-트리플루오로-3-(메틸아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트가 완전히 소모되었음을 나타내고, 새로운 반점이 검출되었다. 혼합물을 여과하여 조 2-아미노-3,3,3-트리플루오로-N-메틸프로판아미드 (20 mg)를 담황색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00182
N-((1S)-1-시클로헵틸-2-((2-플루오로-4-(2-옥소-2-((1,1,1-트리플루오로-3-(메틸아미노)-3-옥소프로판-2-일)아미노)에틸)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (6). 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)아세테이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-시클로헵틸아세트산에 이어서 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2-아미노-3,3,3-트리플루오로-N-메틸프로판아미드를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 583.5 m/z.
실시예 8: 화합물 7의 합성
Figure pct00183
에틸 2-(3-플루오로-4-니트로페닐)-2-메틸프로파노에이트. DMF (3.00 mL) 중 에틸 2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로파노에이트 (1.00 g, 4.15 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 NaH (249 mg, 6.22 mmol, 60% 순도, 1.50 당량)를 첨가한 다음, 메틸 아이오다이드 (706 mg, 4.97 mmol, 309 uL, 1.20당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 염산 (1 M, 20.0 mL)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 에틸 2-(3-플루오로-4-니트로페닐)-2-메틸프로파노에이트 (1.0 g, 4.1 mmol, 99% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.30 - 7.25(m, 2H), 4.18 - 4.13 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.23 (t, J = 3.2 Hz, 3H).
Figure pct00184
에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노에이트. EtOH (15.0 mL) 중 에틸 2-(3-플루오로-4-니트로페닐)-2-메틸프로파노에이트 (1.05 g, 4.11 mmol, 1.00당량), Pd/C (0.100 g, 10% 순도)의 혼합물을 15 Psi에서 수소 기체 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.92 g, 4.1 mmol, 99% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 226.0 m/z.
Figure pct00185
메틸 (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로파노에이트의 합성
MeOH (5.00 mL), DMF (0.500 mL) 중 (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 (0.500 g, 2.35 mmol, 1.00 당량)의 용액에 SOCl2 (837 mg, 7.04 mmol, 510 uL, 3.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득한 다음, 잔류물을 H2O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로파노에이트 (0.50 g, 2.2 mmol, 94% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00186
메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트의 합성
THF (5.00 mL) 중 메틸 (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로파노에이트 (0.500 g, 2.20 mmol, 1.00 당량)의 용액에 N2 분위기 하에 Pd/C (10%, 0.10 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 PSI에서 H2 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 (0.40 g)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 198.0 m/z.
Figure pct00187
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((2-플루오로-4-(2-메틸-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (7). 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-시클로헵틸아세트산에 이어서 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 554.4 m/z.
실시예 9: 화합물 8의 합성
Figure pct00188
N-((S)-1-시클로헵틸-2-((4-((S)-1-((시클로프로필메틸)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (8). 일반 반응식 C에 따라 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-시클로헵틸아세트산에 이어서 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산 및 N-(시클로프로필메틸)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 594.3 m/z.
실시예 10: 화합물 9의 합성
Figure pct00189
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (9). 일반 반응식 C에 따라 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산 및 (R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 578.2 m/z.
실시예 11: 화합물 10의 합성
Figure pct00190
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-((2-히드록시에틸)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (10). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에탄-1-올을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 582.1 m/z.
실시예 12: 화합물 11의 합성
Figure pct00191
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (11). 일반 반응식 C에 따라 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산 및 (S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 578.2 m/z.
실시예 13: 화합물 12의 합성
Figure pct00192
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-옥소-1-((1,1,1-트리플루오로-4-히드록시부탄-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (12). 일반적 반응식 C에 따라, 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2-(트리플루오로메틸)아제티딘을 사용하여 제조하여 N-((2S)-1-((4-((2S)-1-((4-클로로-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 수득하였으며, 이어서 이를 하기 절차에 의해 표제 화합물로 전환시켰다: N-((2S)-1-((4-((2S)-1-((4-클로로-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (20.0 mg, 33.3 umol, 1.00당량), DIEA (8.62 mg, 66.6 umol, 11.6 uL, 2.00당량), 및 NaI (499 ug, 3.33 umol, 0.100당량)를 마이크로웨이브 바이알에 첨가하고, i-PrOH (1.00 mL)로 희석하였다. 밀봉된 튜브를 마이크로웨이브 하에 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (0.225% 포름산을 함유하는 물 중 0-100% ACN)에 의해 정제하여 N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-옥소-1-((1,1,1-트리플루오로-4-히드록시부탄-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (6.2 mg, 10 umol, 31% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 582.4 m/z.
실시예 14: 화합물 13의 합성
Figure pct00193
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (13). 일반 반응식 C에 따라 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산 및 3-(트리플루오로메틸)아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 564.3 m/z.
실시예 15: 화합물 14의 합성
Figure pct00194
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (14). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 538.3 m/z.
실시예 16: 화합물 15의 합성
Figure pct00195
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((4-((S)-1-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (15). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산 및 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 532.1 m/z.
실시예 17: 화합물 16의 합성
Figure pct00196
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((4-((S)-1-(시클로프로필아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (16). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 시클로프로판아민을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 510.2 m/z.
실시예 18: 화합물 17의 합성
Figure pct00197
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((4-((S)-1-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (17). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2,2-디플루오로에탄-1-아민을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 534.3 m/z.
실시예 19: 화합물 18의 합성
Figure pct00198
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (18). 일반 반응식 C에 따라 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 3-(트리플루오로메틸)모르폴린 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 2개의 탠덤 키랄 SFC 정제 (제1: 칼럼: 페노메넥스-셀룰로스-2 (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 30% [메탄올 중 0.1% NH3H2O]; 제2: 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 25% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제1 용리, 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 608.3 m/z.
실시예 20: 화합물 19의 합성
Figure pct00199
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (19). 일반 반응식 C에 따라 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 3-(트리플루오로메틸)모르폴린 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 2개의 탠덤 키랄 SFC 정제 (제1: 칼럼: 페노메넥스-셀룰로스-2 (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 30% [메탄올 중 0.1% NH3H2O]; 제2: 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 25% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제2 용리, 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 608.3 m/z.
실시예 21: 화합물 20의 합성
Figure pct00200
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (20). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2-(트리플루오로메틸)피페리딘을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 20% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제1 용리 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 606.4 m/z.
실시예 22: 화합물 21의 합성
Figure pct00201
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (21). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 (2-(트리플루오로메틸)피페리딘을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 20% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제2 용리, 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 606.3 m/z.
실시예 23: 화합물 22의 합성
Figure pct00202
tert-부틸 메틸 (2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)카르바메이트. 디옥산 (10.0 mL) 중 tert-부틸 (2-아미노에틸)(메틸)카르바메이트 (1.00 g, 5.74 mmol, 1.03 mL, 1.00당량)의 용액에 DIEA (1.11 g, 8.61 mmol, 1.50 mL, 1.50당량) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (1.63 g, 6.89 mmol, 1.20당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔류물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:1에서 1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 메틸 (2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)카르바메이트 (830 mg, 3.24 mmol, 56.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 257.1 m/z.
Figure pct00203
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-((2-(메틸아미노)에틸)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (22). tert-부틸 (2-((S)-2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-3-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미도)에틸)(메틸)카르바메이트를 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 tert-부틸 메틸 (2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)카르바메이트를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. tert-부틸 (2-((S)-2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-3-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미도)에틸)(메틸)카르바메이트를 사용하여 일반적 절차 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 609.3 m/z.
실시예 24: 화합물 23의 합성
Figure pct00204
tert-부틸 (메틸-d3)(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트. DMF (3.00 mL) 중 tert-부틸 (2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트 (500 mg, 2.51 mmol, 1.00당량)의 용액에 0℃에서 NaH (150 mg, 3.75 mmol, 60% 순도, 1.49당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.2시간 동안 교반하였다. CD3I (500 mg, 3.52 mmol, 215 uL, 1.40 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (메틸-d3)(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트 (300 mg, 1.39 mmol, 55.3% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 161.1 m/z.
Figure pct00205
2,2,2-트리플루오로-N-(메틸-d3)에탄-1-아민. DCM (2.00 mL) 중 tert-부틸 (메틸-d3)(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바메이트 (300 mg, 1.39 mmol, 1.00당량)의 용액에 0℃에서 HCl/디옥산 (4 M, 2.00 mL, 5.77당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2,2,2-트리플루오로-N-(메틸-d3)에탄-1-아민 (200 mg, 1.31 mmol, 94.4% 수율, HCl)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00206
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-((메틸-d3)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (23). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(메틸-d3)에탄-1-아민을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 569.3 m/z.
실시예 25: 화합물 24의 합성
Figure pct00207
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (24). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 621.2 m/z.
실시예 26: 화합물 25의 합성
Figure pct00208
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((4-((2S)-1-((2-(디플루오로메틸)시클로프로필)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (25). 일반 반응식 C에 따라 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 560.2 m/z.
실시예 27: 화합물 26의 합성
Figure pct00209
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((4-((2S)-1-((1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (26). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 592.2 m/z.
실시예 28: 화합물 27의 합성
Figure pct00210
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-옥소-1-((1,1,1-트리플루오로-3-(피리딘-2-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (27). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 1,1,1-트리플루오로-3-(피리딘-2-일)프로판-2-아민을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 643.2m/z.
실시예 29: 화합물 28의 합성
Figure pct00211
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-옥소-1-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (28). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2-아미노-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 히드로클로라이드를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 레지스 웰크(REGIS WHELK)-01 (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 25% [MeOH 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제1 용리 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 582.3 m/z.
실시예 30: 화합물 29의 합성
Figure pct00212
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-옥소-1-((1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (29). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2-아미노-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 히드로클로라이드를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 레지스 웰크-01 (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 25% [MeOH 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제2 용리, 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 582.3 m/z.
실시예 31: 화합물 30의 합성
Figure pct00213
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((4-((S)-1-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (30). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 3,3-디플루오로피롤리딘을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 560.2 m/z.
실시예 32: 화합물 31의 합성
Figure pct00214
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-((3S,4R)-3-플루오로-4-히드록시피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (31). 일반 반응식 C에 따라 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 (3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-올 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 558.2 m/z.
실시예 33: 화합물 32의 합성
Figure pct00215
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((4-((2S)-1-((2-(디메틸아미노)-3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (32). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 3,3,3-트리플루오로-N2,N2-디메틸-프로판-1,2-디아민 디히드로클로라이드를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 609.2 m/z.
실시예 34: 화합물 33의 합성
Figure pct00216
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-(3-플루오로-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (33). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 (3-플루오로아제티딘-3-일)메탄올을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 558.2 m/z.
실시예 35: 화합물 34의 합성
Figure pct00217
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-((2-플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (34). 일반 반응식 C에 따라 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2-플루오로에탄아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 516.2 m/z.
실시예 36: 화합물 35의 합성
Figure pct00218
tert-부틸 (3-((S)-2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로판아미도)-2,2-디플루오로프로필)카르바메이트 (35). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 tert-부틸 N-(3-아미노-2,2-디플루오로-프로필)카르바메이트를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 628.2 m/z.
실시예 37: 화합물 36의 합성
Figure pct00219
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (36). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 [2-(트리플루오로메틸)페닐]메탄아민을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 663.3 m/z.
실시예 38: 화합물 37의 합성
Figure pct00220
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((4-((S)-1-(6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (37). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 6,6-디플루오로-2-아자스피로[3.3]헵탄 히드로클로라이드를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 586.2 m/z.
실시예 39: 화합물 38의 합성
Figure pct00221
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((4-((S)-1-((3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (38). 일반 반응식 C에 따라 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 (3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 560.2 m/z.
실시예 40: 화합물 39의 합성
Figure pct00222
tert-부틸 4-((S)-2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로파노일)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (39). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 tert-부틸 3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 707.2 m/z.
실시예 41: 화합물 40의 합성
Figure pct00223
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((4-((S)-1-((3S,4R)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (40). 일반 반응식 C에 따라 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 (3S,4R)-3,4-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 560.2 m/z.
실시예 42: 화합물 41의 합성
Figure pct00224
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로-1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (41). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2,2,2-트리플루오로-1-(2-피리딜)에탄아민 디히드로클로라이드를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 629.2 m/z.
실시예 43: 화합물 42의 합성
Figure pct00225
N-((S)-1-((4-((S)-1-(비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (42). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)에탄아민을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 634.2 m/z.
실시예 44: 화합물 43의 합성
Figure pct00226
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (43). 일반 반응식 C에 따라 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 594.2 m/z.
실시예 45: 화합물 44의 합성
Figure pct00227
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (44). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판-1-아민 히드로클로라이드를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 602.2 m/z.
실시예 46: 화합물 45의 합성
Figure pct00228
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-옥소-1-(5-(트리플루오로메틸)-1,4-옥사제판-4-일)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (45). 일반 반응식 C에 따라 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 5-(트리플루오로메틸)-1,4-옥사제판 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 622.2 m/z.
실시예 47: 화합물 46의 합성
Figure pct00229
tert-부틸 3-((S)-2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로판아미도)-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (46). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 명칭을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 693.2 m/z.
실시예 48: 화합물 47의 합성
Figure pct00230
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (47). 일반 반응식 C에 따라 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 610.1 m/z.
실시예 49: 화합물 48의 합성
Figure pct00231
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (48). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 제1 용리 이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 594.1 m/z.
실시예 50: 화합물 49의 합성
Figure pct00232
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘-3-일)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (49). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2-(트리플루오로메틸)옥사졸리딘을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 제2 용리 이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 594.1 m/z.
실시예 51: 화합물 50의 합성
Figure pct00233
N-((S)-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (50). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 ((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)아세트산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 590.1 m/z.
실시예 52: 화합물 51의 합성
Figure pct00234
N-((S)-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((2-플루오로-4-((S)-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (51). 일반 반응식 C에 따라 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 ((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)아세트산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄-1-아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 576.1 m/z.
실시예 53: 화합물 52의 합성
Figure pct00235
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((3-(트리플루오로메틸)아제티딘-3-일)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (52). 일반적 절차 C에 예시된 바와 같이 화합물 52 중 tert-부틸 3-((S)-2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로판아미도)-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 593.1 m/z.
실시예 54: 화합물 53의 합성
Figure pct00236
N-((S)-1-((4-((S)-1-(비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (53). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)아민 히드로클로라이드를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 620.1 m/z.
실시예 55: 화합물 54의 합성
Figure pct00237
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (54). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 566.1 m/z.
실시예 56: 화합물 55의 합성
Figure pct00238
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-(((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (55). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 (S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 히드로클로라이드를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 566.1 m/z.
실시예 57: 화합물 56의 합성
Figure pct00239
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-옥소-1-(5-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-4(5H)-일)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (56). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 5-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 670.1 m/z.
실시예 58: 화합물 57의 합성
Figure pct00240
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((4-((S)-1-((2,2-디플루오로프로필)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (57). 일반 반응식 C에 따라 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2,2-디플루오로프로판-1-아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 548.2 m/z.
실시예 59: 화합물 58의 합성
Figure pct00241
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-((2S,4R)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (58). 일반 반응식 C에 따라 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 (2S,4R)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 610.1 m/z.
실시예 60: 화합물 59의 합성
Figure pct00242
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-((2R,4S)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (59). 일반 반응식 C에 따라 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 (2R,4S)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 610.1 m/z.
실시예 61: 화합물 60의 합성
Figure pct00243
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-((2S,4S)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (60). 일반 반응식 C에 따라 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 (2S,4S)-4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘 히드로클로라이드를 T3P를 사용한 예시된 절차로 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 610.1 m/z.
실시예 62: 화합물 61의 합성
Figure pct00244
에틸 3-((S)-2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로판아미도)-4,4,4-트리플루오로부타노에이트 (61). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 에틸 3-아미노-4,4,4-트리플루오로-부타노에이트를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 638.2 m/z.
실시예 63: 화합물 62의 합성
Figure pct00245
메틸 2-[[(2S)-2-[4-[[(2S)-3,3-디시클로프로필-2-[(2-이소프로필피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노일]아미노]-3-플루오로-페닐]프로파노일]아미노]-3,3,3-트리플루오로-프로파노에이트 (62). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 메틸 2-아미노-3,3,3-트리플루오로-프로파노에이트 히드로클로라이드를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 610.1 m/z.
실시예 64: 화합물 63의 합성
Figure pct00246
N-((2S)-1-((4-((2S)-1-((3-아미노-1,1,1-트리플루오로-3-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (63). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2-아미노-3,3,3-트리플루오로-프로판아미드 히드로클로라이드를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 595.1 m/z.
실시예 65: 화합물 64의 합성
Figure pct00247
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((S)-2-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (64). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 (S)-2-(트리플루오로메틸)아제티딘 토실레이트를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 578.1 m/z.
실시예 66: 화합물 65의 합성
Figure pct00248
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((4-((S)-1-((2,2-디플루오로-3-히드록시프로필)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (65). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 3-아미노-2,2-디플루오로-프로판-1-올을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 564.2 m/z.
실시예 67: 화합물 66의 합성
Figure pct00249
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (66). 일반 반응식 C에 따라 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2,2,2-트리플루오로-1-페닐-에탄아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 628.1 m/z.
실시예 68: 화합물 67의 합성
Figure pct00250
N-[(1S)-1-(디시클로프로필메틸)-2-[2-플루오로-4-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로-1-테트라히드로푸란-3-일-에틸)아미노]에틸]아닐리노]-2-옥소-에틸]-2-이소프로필-피라졸-3-카르복스아미드 (67). 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2,2,2-트리플루오로-1-테트라히드로푸란-3-일-에탄아민을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 622.2 m/z.
실시예 69: 반응식 A-화합물 68-101의 합성
Figure pct00251
반응식 A에 따라 합성된 실시예는 제1 단계에서 카르복실산 및 아민에 이어서 단계 3에서 아미노산 및 단계 5에서 카르복실산을 사용한다. 출발 물질은 사용 순서로 열거된다.
실시예 70: 화합물 68의 합성
Figure pct00252
(S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산. THF (50.0 mL) 및 H2O (20.0 mL) 중 에틸 2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로파노에이트 (5.00 g, 20.7 mmol, 1.00당량)의 용액에 LiOH (1.99 g, 82.2 mmol, 4.00당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 3시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O (50.0 mL)로 희석하고, HCl (1.00 M)을 사용하여 pH = 4로 조정한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용-SFC (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H (250 mm x 30 mm, 5 um), 이동상: 15% [1:1 헵탄:EtOH])에 의해 정제하여 (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 (2.50 g, 11.7 mmol, 56.6% 수율)을 제2 용리 이성질체 및 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00253
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (68). 반응식 A에 따라 (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 552.2 m/z.
실시예 71: 화합물 69의 합성
Figure pct00254
N-((1S)-1-시클로헵틸-2-((4-(1-(에틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (69). 반응식 A에 따라 2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 N-에틸-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-시클로헵틸아세트산 및 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 20% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제1 용리 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 568.2 m/z.
실시예 72: 화합물 70의 합성
Figure pct00255
N-((1S)-1-시클로헵틸-2-((4-(1-(에틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (70). 반응식 A에 따라 2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 N-에틸-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-시클로헵틸아세트산 및 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 20% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제2 용리, 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 568.2 m/z.
실시예 73: 화합물 71의 합성
Figure pct00256
1-에틸-N-((S)-2-((2-플루오로-4-((S)-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-1-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (71). 반응식 A에 따라 2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 N-메틸-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((1r,4S)-4-메틸시클로헥실)아세트산 및 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 554.3 m/z.
실시예 74: 화합물 72의 합성
Figure pct00257
N-((2S,3S)-3-(4-클로로페닐)-1-((2-플루오로-4-((S)-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (72). 반응식 A에 따라 2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 N-메틸-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (2S,3S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-클로로페닐)펜탄산 및 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 610.3 m/z.
실시예 75: 화합물 73의 합성
Figure pct00258
(2S,3S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-클로로페닐)-4-메틸펜탄산. WO 2019/223718에 따라 제조하였다. 절대 배위를 (S)-페닐에틸아민, (2S,3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-클로로페닐)-4-메틸펜탄산과의 치밀 이온 쌍으로서의 관련 부분입체이성질체의 단결정 X선 회절에 의해 규명하였고, 결정은 45℃에서 1:2 ACN/물 0.9 mL 중 (S)-페닐에틸아민 5.4 mg와 함께 표제 화합물 15 mg의 느린 증발에 의해 성장시켰다 [파라미터: (CuKα), 공간군 = I2, a = 12.6111(4), b = 6.5141(3), c = 30.7194(10), 및 알파 = 90°, 베타 = 90.390(3)°, 감마 = 90°].
Figure pct00259
N-((2S,3S)-3-(2-클로로페닐)-1-((2-플루오로-4-((S)-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (73). 반응식 A에 따라 2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 N-메틸-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (2S,3S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-클로로페닐)-4-메틸펜탄산 및 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 624.2 m/z.
실시예 76: 화합물 실시예 74의 합성
Figure pct00260
N-((S)-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-((2-플루오로-4-((S)-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (74). 반응식 A에 따라 2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 N-메틸-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)아세트산 및 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 576.3 m/z.
실시예 77: 화합물 75의 합성
Figure pct00261
1-에틸-N-((S)-2-((2-플루오로-4-((S)-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-2-옥소-1-(스피로[2.5]옥탄-6-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (75). 반응식 A에 따라 2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 N-메틸-2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(스피로[2.5]옥탄-6-일)아세트산 및 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 566.4 m/z.
실시예 78: 화합물 76의 합성
Figure pct00262
메틸 2-(5-플루오로-2-메틸페닐)아세테이트의 합성. HCl/MeOH (4.00 M, 70.0 mL, 10.4당량) 중 2-(5-플루오로-2-메틸페닐)아세토니트릴 (4.00 g, 26.8 mmol, 1.00당량)의 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, H2O로 희석하였다. 수성 층을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH = 8로 조정한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸페닐)아세테이트 (4.3 g, 24 mmol, 88% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.27 (s, 3H).
Figure pct00263
메틸 2-(5-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트. DMF (50.0 mL) 중 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸페닐)아세테이트 (3.90 g, 21.4 mmol, 1.00당량)의 용액에 0℃에서 NaH (980 mg, 24.5 mmol, 60.0% 순도, 1.14당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.2시간 동안 교반한 다음, 메틸 아이오다이드 (2.73 g, 19.2 mmol, 1.20 mL, 0.900당량)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.00 M HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (0.05% HCl 포함 물 중 0-100% ACN)에 의해 정제하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 농축시키고, EtOAc로 추출한 다음, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트 (2.80 g, 14.2 mmol, 66.6% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.99 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 10.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.47 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
Figure pct00264
2-(5-플루오로-2-메틸페닐)프로판산. MeOH (35.0 mL) 중 메틸 2-(5-플루오로-2-메틸페닐)프로파노에이트 (2.80 g, 14.2 mmol, 1.00당량)의 용액에 0℃에서 H2O (8.00 mL) 중 NaOH (1.14 g, 28.5 mmol, 2.00당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, H2O로 희석하였다. 수성 층을 1.00 M HCl을 사용하여 pH = 3으로 조정한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(5-플루오로-2-메틸페닐)프로판산 (2.45 g, 13.4 mmol, 94.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.4 (s, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 7.03 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 12.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00265
2-(5-플루오로-2-메틸-4-니트로페닐)프로판산. H2SO4 (20.0 mL) 중 2-(5-플루오로-2-메틸페닐)프로판산 (2.45 g, 13.4 mmol, 1.00당량)의 용액에 HNO3 (1.82 g, 20.2 mmol, 1.30 mL, 70.0% 순도, 1.50당량)를 0℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 2-(5-플루오로-2-메틸-4-니트로페닐)프로판산 (3.60 g)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.12 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.57 - 1.56 (m, 3H).
Figure pct00266
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-5-메틸-4-(1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (76). 2-(5-플루오로-2-메틸-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 IC (250 mm x 30 mm, 5 um); 이동상: 30% [메탄올 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제1 용리 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 566.3 m/z.
실시예 79: 화합물 77의 합성
Figure pct00267
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-5-메틸-4-(1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (77). 2-(5-플루오로-2-메틸-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 IC (250 mm x 30 mm, 5 um); 이동상: 30% [메탄올 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제2 용리, 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 566.3 m/z.
실시예 80: 화합물 78의 합성
Figure pct00268
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (78). 반응식 A에 따라 (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 566.2 m/z.
실시예 81: 화합물 79의 합성
Figure pct00269
1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-5-카르복실산. 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.500 g, 3.57 mmol, 1.00 당량) 및 셀렉트 F (2.53 g, 7.14 mmol, 2.00 당량)를 마이크로웨이브 반응 바이알에 첨가하고, MeCN (8.00 mL) 및 AcOH (3 mL)로 희석하였다. 밀봉된 튜브를 110℃에서 마이크로웨이브 하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 0.225% 포름산을 함유하는 물 중 7-37% ACN으로 용리시키면서 정제하여 1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-5-카르복실산 (160 mg, 1.01 mmol, 28.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00270
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (79). 반응식 A에 따라 (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 570.3 m/z.
실시예 82: 화합물 80의 합성
Figure pct00271
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (80). 반응식 A에 따라 (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 3-에틸이속사졸-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 553.2 m/z.
실시예 83: 화합물 81의 합성
Figure pct00272
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-2-에틸니코틴아미드 (81). 반응식 A에 따라 (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 2-에틸니코틴산을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 563.2 m/z.
실시예 84: 화합물 82의 합성
Figure pct00273
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (82). 반응식 A에 따라 (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 552.2 m/z.
실시예 85: 화합물 83의 합성
Figure pct00274
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (83). 반응식 A에 따라 (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 1-에틸-4-플루오로-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 556.3.
실시예 86: 화합물 84의 합성
Figure pct00275
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-3-에틸이속사졸-4-카르복스아미드 (84). 반응식 A에 따라 (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 3-에틸이속사졸-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 539.1.
실시예 87: 화합물 85의 합성
Figure pct00276
1-플루오로-4-(1-메톡시부트-1-엔-2-일)벤젠. THF (2000 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)프로판-1-온 (400 g, 2.63 mol, 363 mL, 1.00 당량)의 용액에 t-BuOK (442 g, 3.94 mol, 1.50 당량) 및 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (1.17 kg, 3.42 mol, 1.30 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0-5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2000 mL)로 처리한 다음, EtOAc (2000 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 2000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (800 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1에서 50/1)에 의해 정제하여 480 g를 담황색 잔류물로서 수득하였으며, 이를 추가로 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (320 g, 1.78 mol, 67.5% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.14 (d, J = 48.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 23.2 Hz, 3H), 2.53 - 2.47 (m, 1H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 1.02 - 0.97 (m, 3H).
Figure pct00277
2-(4-플루오로페닐)부탄알. 디옥산 (4000 mL) 및 H2O (400 mL) 중 1-플루오로-4-(1-메톡시부트-1-엔-2-일)벤젠 (420 g, 2.33 mol, 1.00 당량)의 용액에 TsOH (1.61 kg, 9.32 mol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100-105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (4000 mL)로 처리한 다음, EtOAc (4000 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 3000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (2000 mL) 및 염수 (1000 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (400 g, 조 물질)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.65 (s, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 0.92 - 0.87 (m, 3H).
Figure pct00278
(S)-N-((E)-2-(4-플루오로페닐)부틸리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드. THF (3000 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)부탄알 (400 g, 2.41 mol, 1.00 당량)의 용액에 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (350 g, 2.89 mol, 1.20 당량) 및 Ti(i-PrO)4 (1.37 kg, 4.81 mol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 70-80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (5000 mL)로 처리하고, 여과하고, 여과물을 EtOAc (3 x 5000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3000 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50:1에서 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (450 g, 1.67 mol, 69.4% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 - 8.04 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 7.04 - 7.01 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.86- 1.76 (m, 1H),1.17 (d, J = 24.0 Hz, 9H), 0.93 - 0.89 (m, 3H).
Figure pct00279
(S)-N-((1S)-1-시아노-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드. (S)-N-((E)-2-(4-플루오로페닐)부틸리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 용액에. DCM (2000 mL) 중 2-(4-플루오로페닐)부탄알 (220 g, 817 mmol, 1.00 당량)의 용액에 TMSCN (162 g, 1.63 mol, 204 mL, 2.00 당량), CsF (37.2 g, 245 mmol, 9.03 mL, 0.30 당량) 및 H2O (2.94 g, 163 mmol, 2.94 mL, 0.20 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 10-25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2000 mL)로 처리한 다음, DCM (2000 mL)으로 희석하고, DCM (3 x 2000 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (800 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 20:1에서 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (200 g, 674 mmol, 82.6% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 2H), 4.35 - 4.19 (m, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 1.98 - 1.73 (m, 2H), 1.11 (d, J = 20.0 Hz, 9H), 0.85 - 0.77 (m, 3H).
Figure pct00280
(2S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)펜탄산 히드로클로라이드 염. AcOH (400 mL) 중 (S)-N-((1S)-1-시아노-2-(4-플루오로페닐)부틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (200 g, 674 mmol, 1.00 당량)의 용액에 HCl (8 M, 2000 mL, 23.7 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 100-105℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물 (200 g, 조 물질)을 갈색 오일로서 수득하였다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00281
(2S,3S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-플루오로페닐)펜탄산. THF (1200 mL) 및 H2O (1200 mL) 중 (2S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)펜탄산 히드로클로라이드 염 (200 g, 조 물질)의 용액에 Boc2O (413 g, 1.89 mol, 435 mL) 및 K2CO3 (523 g, 3.79 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 15-25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl을 사용하여 pH = 3-4로 조정하고, EtOAc (2000 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 2000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (800 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1에서 5/1)에 의해 정제하고, 이를 추가로 역상 HPLC (칼럼: 웰치 얼티메이트 XB-SiOH2 50 x 50, 10 um; 이동상: [헥산-EtOH, 0.1% NH3.H2O]; B%: 10%-40%) 및 SFC (칼럼: 다이셀키랄팩 AD (250 mm x 50 mm,10 um); 이동상: [0.1% NH3 H2O IPA]; B%: 25%)에 의해 정제하여 이성질체의 혼합물 (60.0 g, 186 mmol, 19.7% 수율, 96.8% 순도)을 담황색 오일로서 수득하였다. 표제 화합물을 혼합물 25.0 g의 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm x 30 mm,10 um); 에탄올 중 0.1%NH3H2O 15%로 용리)에 의해 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. 표제 화합물 (12.0 g, 38.5 mmol, 48.0% 수율)을 제1 용리 이성질체 및 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+Na]+ = 334.1; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 4.37 - 4.34 (m, 1H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.88 - 0.76 (m, 3H). 절대 배위를 단결정 X선 회절, 1:1 ACN/MeOH 1 mL 중 표제 화합물 17 mg 및 (R)-페닐에틸아민 6.5 mg의 느린 증발에 의해 성장시킨 결정에 의해 규명하였다 [파라미터: (CuKα), 공간군 = P21, a = 11.0606(3), b = 5.51880(10), c = 19.8399(5), 및 알파 = 90°, 베타 = 102.312(2)°, 감마 = 90°].
Figure pct00282
1-에틸-N-((2S,3S)-1-((2-플루오로-4-((S)-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-옥소펜탄-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (85). 반응식 A에 따라 (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (2S,3S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-플루오로페닐)펜탄산 및 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 594.1 m/z.
Figure pct00283
N-메톡시-N-메틸시클로부탄카르복스아미드. DCM (350 mL) 중 시클로부탄카르복실산 (75.0 g, 749 mmol, 71.4 mL, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (87.7 g, 899 mmol, 1.20 당량), EDCI (215 g, 1.12 mol, 1.50 당량), 및 TEA (114 g, 1.12 mol, 156 mL, 1.50 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 N HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-메톡시-N-메틸시클로부탄카르복스아미드 (98.0 g, 684 mmol, 91.3% 수율)를 담황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 3.64 (s, 3H), 3.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.35 - 2.29 (m, 2H), 2.14 - 2.10 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H).
Figure pct00284
1-시클로부틸프로판-1-온. THF (100 mL) 중 N-메톡시-N-메틸시클로부탄카르복스아미드 (20.0 g, 140 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 EtMgBr (3.00 M, 55.9 mL, 1.20 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-시클로부틸프로판-1-온 (13.0 g, 조 물질)을 담황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 4H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Figure pct00285
(E)-(1-메톡시펜트-1-엔-3-일)시클로부텐. THF (60.0 mL) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (49.5 g, 144 mmol, 1.20 당량)의 용액에 THF (60.0 mL) 중 t-BuOK (16.2 g, 144 mmol, 1.20 당량)를 N2 하에 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 1-시클로부틸프로판-1-온 (13.5 g, 120 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2:, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1)에 의해 정제하여 (E)-(1-메톡시펜트-1-엔-3-일)시클로부탄 (10.0 g, 71.3 mmol, 59.2% 수율)을 담황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 5.67 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 2.05 - 2.01 (m, 4H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.83 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 3H).
Figure pct00286
2-시클로부틸부탄알. 디옥산 (50.0 mL) 및 H2O (5.00 mL) 중 (E)-(1-메톡시펜트-1-엔-3-일)시클로부탄 (10.0 g, 71.3 mmol, 1.00 당량)의 용액에 TsOH·H2O (54.3 g, 285 mmol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-시클로부틸부탄알 (10.0 g, 조 물질)을 담황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 9.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.49 - 2.47 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.79 (m, 4H), 1.55 - 1.51 (m, 2H), 0.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
(S)-N-((E)-2-시클로부틸부틸리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드. 디옥산 (60.0 mL) 중 2-시클로부틸부탄알 (10.0 g, 79.2 mmol, 1.00 당량)의 용액에 N2 하에 15℃에서 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (11.5 g, 95.1 mmol, 1.20 당량)를 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, CuSO4 (25.3 g, 158 mmol, 24.3 mL, 2.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 (S)-N-((E)-2-시클로부틸부틸리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (8.70 g, 조 물질)를 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00288
(S)-N-((1S)-1-시아노-2-시클로부틸부틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드. DCM (80.0 mL) 중 (S)-N-((E)-2-시클로부틸부틸리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (8.70 g, 37.9 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 H2O (1.37 g, 75.9 mmol, 1.37 mL, 2.00 당량) 및 TMSCN (7.53 g, 75.9 mmol, 9.49 mL, 2.00 당량) 중 CsF (1.15 g, 7.59 mmol, 280 uL, 0.20 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:에틸아세테이트=5:1 내지 1:1)로 정제하였다. 잔류물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: (S,S)웰크-O1 (250 mm x 30 mm, 5 um); 이동상: 5%에서 40% [MeOH 중 0.05% 디에틸아민])에 의해 정제하여 (S)-N-((1S)-1-시아노-2-시클로부틸부틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제1 용리 이성질체 (3.20 g, 12.5 mmol, 32.8% 수율, 99.7% 순도)를 담황색 오일로서, 그리고 (S)-N-((1S)-1-시아노-2-시클로부틸부틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제2 용리 이성질체 (3.00 g, 11.7 mmol, 30.8% 수율, 100% 순도)를 담황색 오일로서 수득하였다. 제1 용리 이성질체: LCMS [M+H]+ = 257.0 m/z; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 4.18 (dd, J = 3.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.37 (m, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 2H), 1.90 - 1.62 (m, 5H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 제2 용리 이성질체: LCMS [M+H]+ = 257.0 m/z; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 4.16 (dd, J = 4.0 Hz, 9.6 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.09 - 2.07 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 5H), 1.41 - 1.39 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Figure pct00289
(2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로부틸펜탄산. AcOH (6.70 g, 112 mmol, 6.38 mL, 8.97 당량) 중 (S)-N-((1S)-1-시아노-2-시클로부틸부틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제1 용리 이성질체 (3.20 g, 12.5 mmol, 99.7% 순도, 1.00 당량)의 용액에 실온에서 HCl (12.0 M, 37.2 mL, 35.9 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실온에서 H2O (100 mL) 중 K2CO3 (2.58 g, 18.7 mmol, 1.50 당량)에 이어서 THF (50.0 mL) 중 Boc2O (2.72 g, 12.5 mmol, 2.86 mL, 1.00 당량)로 처리하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 수층을 포화 수성 시트르산 용액을 사용하여 pH = 4 ~ 5로 조정하고, DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 물 중 ACN으로 용리시킴)에 의해 정제하여 (2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로부틸펜탄산 (668 mg, 2.44 mmol, 19.6% 수율, 99.2% 순도)을 시클로부틸 중심에서의 미지의 절대 배위의 단일 입체이성질체 및 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H-Boc]+ = 172.2 m/z; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.84 (m, 1H), 2.38 - 2.36 (m, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 5H), 1.37 (s, 9H), 1.15 - 1.09 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Figure pct00290
(2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로부틸펜탄산. AcOH (6.30 g, 105 mmol, 6.00 mL, 8.97 당량) 중 (S)-N-((1S)-1-시아노-2-시클로부틸부틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제2 용리 이성질체 (3.00 g, 11.7 mmol, 100% 순도, 1.00 당량)의 용액에 실온에서 HCl (12.0 M, 35.0 mL, 35.9 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. H2O (100 mL) 중 잔류물 및 K2CO3 (2.43 g, 17.6 mmol, 1.50 당량)의 용액에 실온에서 THF (50.0 mL) 중 Boc2O (2.55 g, 11.7 mmol, 2.69 mL, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 수층을 포화 수성 시트르산 용액을 사용하여 pH = 4 ~ 5로 조정하고, DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 물 중 ACN으로 용리시킴)에 의해 정제하여 (2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로부틸펜탄산 (1.26 g, 4.46 mmol, 38.1% 수율, 96.1% 순도)을 시클로부틸 중심 및 백색 고체에서 미지의 절대 배위의 단일 입체이성질체로서 수득하였다. LCMS [M+H-Boc]+ = 172.2 m/z; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.72 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 1.95 - 1.92 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 5H), 1.23 (s, 9H), 1.22 - 1.15 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 88: 화합물 86의 합성
Figure pct00291
N-((2S)-3-시클로부틸-1-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (86). 반응식 A에 따라 (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로부틸펜탄산 ((S)-N-((1S)-1-시아노-2-시클로부틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로서의 제1 용리 이성질체 및 시클로부틸에서의 미지의 절대 입체화학을 갖는 단일 입체이성질체) 및 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물은 시클로부틸 중심에서의 미지의 절대 입체화학의 단일 입체이성질체이다. LCMS [M+H]+ = 540.1 m/z.
실시예 89: 화합물 87의 합성
Figure pct00292
N-((2S)-3-시클로부틸-1-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-1-옥소펜탄-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (87). 반응식 A에 따라 (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로부틸펜탄산 ((S)-N-((1S)-1-시아노-2-시클로부틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드로서의 제1 제2 이성질체 및 시클로부틸에서의 미지의 절대 입체화학을 갖는 단일 입체이성질체) 및 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물은 시클로부틸 중심에서의 미지의 절대 입체화학의 단일 입체이성질체이다. LCMS [M+H]+ = 540.1 m/z.
실시예 90: 화합물 88의 합성
Figure pct00293
N-((S)-1,1-디시클로부틸-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (88). 반응식 A에 따라 (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로부틸프로판산 (WO 2020127685에 따라 제조됨) 및 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 566.1 m/z.
실시예 91: 화합물 89의 합성
Figure pct00294
메틸 1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트. THF (5.00 mL) 중 메틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트 (500 mg, 3.96 mmol, 1.00당량), 2-모르폴리노에탄-1-올 (624 mg, 4.76 mmol, 583 uL, 1.20당량) 및 PPh3 (1.56 g, 5.95 mmol, 1.50당량)의 용액에 DIAD (1.20 g, 5.95 mmol, 1.16 mL, 1.50당량)를 0℃에서 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 잔류물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0 - 100% EtOAc를 갖는 석유 에테르)에 이어서 정제용 HPLC (0.05% NH4OH를 갖는 물 중 12-42% ACN)에 의해 정제하여 메틸 1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.600 g, 2.51 mmol, 63.3% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (s, 1H), 6.82 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.70 (s, 4H), 2.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 4H).
Figure pct00295
1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산. THF (10.0 mL) 중 메틸 1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.600 g, 2.51 mmol, 1.00당량)의 용액에 H2O (5.00 mL) 중 LiOH·H2O (158 mg, 3.76 mmol, 1.50당량)의 용액을 0℃에서 적가한 다음, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물의 pH를 1M HCl을 사용하여 6으로 조정하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.500 g, 2.22 mmol, 88.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 226.2 m/z.
Figure pct00296
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (89). 반응식 A에 따라 (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 623.4 m/z.
실시예 92: 화합물 90의 합성
Figure pct00297
(S)-2-((S)-6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산. WO 2020127685에 보고된 바와 같은 문헌 절차에 따라 제조하였다. 절대 배위를 하기 부분입체이성질체 쌍의 단결정 X선 회절과의 비교에 의해 규명하였다:
Figure pct00298
(S)-2-((R)-6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산. WO 2020127685에 보고된 바와 같은 문헌 절차에 따라 제조하였다. 절대 배위를 단결정 X선 회절, 1:1 메탄올/MTBE 1 mL 중 표제 화합물 15 mg의 느린 증발에 의해 성장시킨 결정에 의해 규명하였다 [파라미터: (CuKα), 공간군 = P21, a = 9.62160(10), b = 6.02750(10), c = 14.06420(10), 및 알파 = 90°, 베타 = 97.9340(10)°, 감마 = 90°].
Figure pct00299
N-((S)-1-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-((2-플루오로-4-((S)-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (90). 일반적 반응식 A에 따라 2-(5-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-((S)-6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산 및 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 하기 절차로부터 합성하였다: MeOH (1.00 mL) 중 N-((S)-1-((S)-6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-((2-플루오로-4-((S)-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (15.5 mg, 23.0 umol, 1.00당량)의 용액에 Pd/C (3.0 mg, 10% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 15 psi에서 H2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 10:1 DCM: MeO로 용리시키면서 정제하여 N-((S)-1-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-((2-플루오로-4-((S)-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (7.62 mg, 12.5 umol, 54.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 574.3 m/z.
실시예 93: 화합물 91의 합성
Figure pct00300
N-((S)-1-((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-((2-플루오로-4-((S)-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (91). N-((S)-1-((R)-6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-((2-플루오로-4-((S)-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 2-(5-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-((R)-6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산 및 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 하기 절차로부터 합성하였다: MeOH (1.00 mL) 중 N-((S)-1-((R)-6-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-((2-플루오로-4-((S)-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (8.00 mg, 11.9 umol, 1.00 당량)의 용액에 N2 분위기 하에 Pd/C (10%, 0.010 g)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 (15 Psi) 하에 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-((S)-1-((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-((2-플루오로-4-((S)-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (6.39 mg, 10.7 umol, 89.56% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 574.4 m/z.
실시예 94: 화합물 92의 합성
Figure pct00301
메틸 1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트. THF (10.0 mL) 중 메틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트 (500 mg, 3.44 mmol, 1.00당량) 및 1-모르폴리노프로판-2-올 (480 mg, 3.81 mmol, 1.11당량)의 용액에 0℃에서 DIAD (1.39 g, 6.89 mmol, 1.34 mL, 2.00당량) 및 PPh3 (1.81 g, 6.89 mmol, 2.00당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 10:1에서 8:1)에 이어서 정제용 HPLC (0.05% 수산화암모늄을 함유하는 물 중 15-45% ACN으로 용리함)에 의해 정제하여 메틸 1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.18 mmol, 34.4% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.64 - 5.59 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.60 - 3.55 (m, 4H), 2.78 - 2.60 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.30 (m, 2H), 2.29 - 2.25 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ = 254.0 m/z.
Figure pct00302
1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산. THF (5.00 mL) 중 메틸 1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.18 mmol, 1.00당량)의 용액에 NaOH (1.00 M, 2.37 mL, 2.00당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산 (280 mg, 1.17 mmol, 98.8% 수율, 나트륨 염)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00303
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (92). 반응식 A에 따라 (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 15% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제1 용리 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 637.4 m/z.
실시예 95: 화합물 93의 합성
Figure pct00304
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (93). 반응식 A에 따라 (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 1-(1-모르폴리노프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 15% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제2 용리, 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 637.4 m/z.
실시예 96: 화합물 94의 합성
Figure pct00305
메틸 1-(2-브로모에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트. THF (20 mL) 중 메틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1.00 g, 7.93 mmol, 1.00당량), 2-브로모에탄-1-올 (1.49 g, 11.9 mmol, 845 uL, 1.50당량), 및 PPh3 (3.12 g, 11.9 mmol, 1.50당량)의 용액에 DIAD (2.41 g, 11.9 mmol, 2.31 mL, 1.50당량)를 0℃에서 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 H2O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: EtOAc = 100:1에서 1:1)에 의해 정제하여 메틸 1-(2-브로모에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1.30 g, 5.58 mmol, 70.3% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ = 234.9 m/z.
Figure pct00306
메틸 1-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트. 메틸 1-(2-브로모에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (100 mg, 429 umol, 1.00당량), 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (111 mg, 858 umol, 2.00당량), 및 DIEA (277 mg, 2.15 mmol, 374 uL, 5.00당량)를 IPA (3.00 mL) 중 마이크로웨이브 반응 바이알에 녹였다. 밀봉된 튜브를 마이크로웨이브 가열 하에 100℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용-TLC(SiO2, 플레이트 1, 석유 에테르:EtOAc = 3:1)에 의해 정제하여 메틸 1-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (90.0 mg, 367 umol, 85.5% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 246.0 m/z.
Figure pct00307
소듐 1-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트. MeOH (2.00 mL) 중 메틸 1-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (90.0 mg, 367 umol, 1.00당량)의 용액에 H2O (1.00 mL) 중 NaOH (17.6 mg, 440 umol, 1.20당량)의 용액을 0℃에서 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 소듐 1-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (90.0 mg, 354 umol, 96.5% 수율, 나트륨 염)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00308
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (94). 반응식 A에 따라 (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 나트륨 1-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 629.3 m/z.
실시예 97: 화합물 95의 합성
Figure pct00309
메틸 1-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트. 메틸 1-(2-브로모에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.29 mmol, 1.00당량), 이미다졸 (175 mg, 2.57 mmol, 2.00당량), 및 K2CO3 (534 mg, 3.86 mmol, 3.00당량)를 마이크로웨이브 반응 바이알에서 3.0 mL ACN으로 희석하였다. 밀봉된 튜브를 마이크로웨이브 가열 하에 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (10 mM 탄산암모늄을 함유하는 물 중 10-40% ACN으로 용리함)에 의해 정제하여 메틸 1-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (120 mg, 545 umol, 42.3% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 221.1 m/z.
소듐 1-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트. MeOH (2.00 mL) 중 메틸 1-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (100 mg, 454 umol, 1.00당량)의 용액에 H2O (1 mL) 중 NaOH (18.2 mg, 454 umol, 1.00당량)의 용액을 0℃에서 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 나트륨 1-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (0.100 g, 436 umol, 96.1% 수율, 나트륨 염).
1-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (95). 반응식 A에 따라 (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 나트륨 1-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 604.3 m/z.
실시예 98: 화합물 96의 합성
tert-부틸 3-(5-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트. THF (10 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (760 mg, 3.78 mmol, 1.5 당량), 메틸 1H-피라졸-5-카르복실레이트 (317 mg, 2.51 mmol, 1 당량), 및 PPh3 (988.0 mg, 3.77 mmol, 1.5 당량)의 용액에 DIAD (763 mg, 3.77 mmol, 733.65 uL, 1.5당량)를 0℃에서 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-10% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(5-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (718 mg, 2.32 mmol, 92.43% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.19 - 5.12 (m, 1H), 4.26 (brs, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.23 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.86 - 1.83 (m, 1H), 1.67 - 1.64 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
Figure pct00313
리튬 1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트. THF (10 mL), MeOH (6 mL) 및 H2O (2 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (718 mg, 2.32 mmol, 1당량)의 용액에 LiOH·H2O (292.18 mg, 6.96 mmol, 3당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 리튬 1-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (518 mg, 1.71 mmol, 73.84% 수율, 리튬 염)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00314
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (96). 반응식 A에 따라 (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드에 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 나트륨 1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 SFC 분리 및 하기와 같은 염산-매개 Boc 제거 후에 단리시켰다: tert-부틸 3-(5-(((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 AC (250 mm x 30 mm, 5 um); 이동상: 20% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 분리하여 단일 입체이성질체를 수득하였다. 제1 용리 단일 입체이성질체 (28 mg, 40 umol, 1.0당량)를 0.5 mL DCM 중에 희석하고, 디옥산 중 4 M HCl (100 uL, 10당량)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (20 mg, 33 umol, 81% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 593.3 m/z.
실시예 99: 화합물 97의 합성
Figure pct00315
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (97). 표제 화합물을 tert-부틸 3-(5-(((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제2 용리 단일 입체이성질체 (29 mg, 41.86 umol, 1당량)로부터 제조하였으며, 이를 0.5 mL DCM 중에 희석하고, 디옥산 중 4 M HCl (100 uL, 10당량)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (18 mg, 29 umol, 69% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 593.3 m/z.
실시예 100: 화합물 98의 합성
Figure pct00316
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-5-메틸-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (98). 2-(5-플루오로-2-메틸-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민에 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 OD-H (250 mm x 30 mm, 5 um); 이동상: 20% [MeOH 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제1 용리 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 566.3 m/z. 절대 배위를 거울상이성질체적으로 순수한 (S)-2-(5-플루오로-2-메틸-4-니트로페닐)프로판산으로 출발하는 재합성에 의해 확인하였다.
실시예 101: 화합물 99의 합성
Figure pct00317
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-5-메틸-4-((R)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (99). 2-(5-플루오로-2-메틸-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민에 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 반응식 A에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 OD-H (250 mm x 30 mm, 5 um); 이동상: 20% [MeOH 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제2 용리, 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 566.3 m/z. 절대 배위를 실시예 17252와의 비교에 의해 확인하였으며, 이를 거울상이성질체적으로 순수한 (S)-2-(5-플루오로-2-메틸-4-니트로페닐)프로판산으로 출발하여 재합성하였다.
실시예 102: 화합물 100의 합성
Figure pct00318
N-((S)-1-((4-((S)-1-((3-아미노-2,2-디플루오로프로필)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (100). 일반적 절차 A를 사용하고, tert-부틸 N-[3-[[(2S)-2-[4-[[(2S)-3,3-디시클로프로필-2-[(2-이소프로필피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노일]아미노]-3-플루오로-페닐]프로파노일]아미노]-2,2-디플루오로-프로필]카르바메이트를 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 563.2 m/z.
실시예 103: 화합물 101의 합성
Figure pct00319
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (101). 일반적 절차 A를 사용하고, tert-부틸 4-[(2S)-2-[4-[[(2S)-3,3-디시클로프로필-2-[(2-이소프로필피라졸-3-카르보닐)아미노]프로파노일]아미노]-3-플루오로-페닐]프로파노일]-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 생성하였다. LCMS [M+H]+ = 607.2 m/z.
실시예 104: 반응식 B-화합물 102-105의 합성
Figure pct00320
반응식 B에 따라 합성된 실시예는 단계 1에서 아릴 할라이드, 단계 3에서 아미노산, 및 단계 5에서 카르복실산을 사용한다. 출발 물질은 사용 순서로 열거된다.
실시예 105: 102의 합성
Figure pct00321
2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드의 합성. 일반적 절차 B에 따라 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세트산 및 2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄-1-아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00322
2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-메톡시-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드의 합성. THF (13.0 mL) 중 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드 (1.00 g, 3.05 mmol, 1.00당량)의 용액에 0℃에서 LiHMDS (1.00 M, 3.05 mL, 1.00당량) 및 브로모 (메톡시)메탄 (380 mg, 3.05 mmol, 248 uL, 1.00당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 역상 정제용 HPLC (물 중 41-71% CAN, 10 mM N4HCO3 함유)에 의해 정제하여 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-메톡시-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 (600 mg, 1.6 mmol, 53% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 3H), 3.08 - 3.03 (m, 3H). LCMS [M+H]+ = 372.0 m/z.
Figure pct00323
tert-부틸 (2-플루오로-4-(3-메톡시-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)카르바메이트의 합성. 톨루엔 (15.0 mL) 중 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-메톡시-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 (560 mg, 1.50 mmol, 1.00당량), tert-부틸 카르바메이트 (264 mg, 2.26 mmol, 1.50당량), Pd2(dba)3 (68.9 mg, 75.2 umol, 0.05당량), Cs2CO3 (1.23 g, 3.76 mmol, 2.5당량), 및 Xphos (71.7 mg, 150 umol, 0.100당량)의 혼합물을 탈기한 다음, N2 하에 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 100:1에서 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-플루오로-4-(3-메톡시-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (400 mg, 980 umol, 65% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 409.1 m/z.
Figure pct00324
2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-3-메톡시-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드의 합성. 일반적 절차 A에 따라 tert-부틸 (2-플루오로-4-(3-메톡시-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)카르바메이트를 사용하여 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.01 - 6.91 (m, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 3H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 3H), 3.06 - 3.03 (m, 3H).
Figure pct00325
N-((1S)-1-시클로헵틸-2-((2-플루오로-4-(3-메톡시-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (102)의 합성. 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-3-메톡시-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드, (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-시클로헵틸아세트산, 및 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 반응식 B에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 25% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 백색 고체, 단일 입체이성질체, 및 제1 용리, 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 584.3 m/z.
실시예 106: 화합물 103의 합성
Figure pct00326
N-((1S)-1-시클로헵틸-2-((2-플루오로-4-(3-메톡시-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (103)의 합성. 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-3-메톡시-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드, (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-시클로헵틸아세트산, 및 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 반응식 B에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 25% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 백색 고체, 단일 입체이성질체, 및 제2 용리, 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 584.3 m/z.
실시예 107: 화합물 104의 합성
Figure pct00327
메틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트. MeOH (30.0 mL) 중 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세트산 (3.00 g, 12.8 mmol, 1.00당량)의 용액에 0℃에서 SOCl2 (3.06 g, 25.8 mmol, 1.87 mL, 2.00당량) 및 DMF (94.1 mg, 1.29 mmol, 99.1 uL, 0.100당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 H2O로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH = 8로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트 (3.10 g, 12.6 mmol, 97.4% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00328
메틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-메톡시프로파노에이트. THF (50.0 mL) 중 메틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트 (3.10 g, 12.5 mmol, 1.00당량)의 용액에 -15℃에서 LiHMDS (12.5 mL, 1.00당량) 및 브로모 (메톡시)메탄 (1.57 g, 12.6 mmol, 1.02 mL, 1.00당량)을 첨가하였다. 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, 1 M HCl을 사용하여 pH = 8.0으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 1:0에서 100:3)에 의해 정제하여 메틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-메톡시프로파노에이트 (3.30 g, 11.3 mmol, 90.3% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.36 (s, 3H).
2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-메톡시프로판산. 톨루엔 (20.0 mL) 중 메틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-메톡시프로파노에이트 (1.00 g, 3.44 mmol, 1.00당량)의 용액에 실온에서 (Bu3Sn)2O (9.36 g, 15.7 mmol, 8.00 mL, 4.57당량)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 10 mL 포화 수성 KF 및 30.0 mL H2O로 희석하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1.0 M HCl을 사용하여 pH = 5.0으로 산성화시키고, 여과하고, DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (0.1% 포름산을 함유하는 헥산 중 1-30% EtOH로 용리함)에 의해 정제하여 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-메톡시프로판산 (800 mg, 2.89 mmol, 84.1% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.45 - 3.30 (m, 3H). LCMS [2M+H]+ = 552.9 m/z.
2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드. DCM (10.0 mL) 중 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-메톡시프로판산 (400 mg, 1.44 mmol, 1.00당량) 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 (214 mg, 2.17 mmol, 170 uL, 1.50당량)의 용액에 T3P (1.38 g, 2.17 mmol, 1.29 mL, 50% 순도, 1.50당량) 및 DIEA (1.87 g, 14.4 mmol, 2.51 mL, 10.0당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 (500 mg, 1.40 mmol, 96.7% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 357.9 m/z.
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-(3-메톡시-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (104). 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드, (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산, 및 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 반응식 B에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 OD - H (250 mm x 30 mm, 5 um); 이동상: 20% [MeOH 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제1 용리 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 582.3 m/z.
실시예 108: 화합물 105의 합성
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-(3-메톡시-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (105). 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드, (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산, 및 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 반응식 B에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 OD - H (250 mm x 30 mm, 5 um); 이동상: 20% [MeOH 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제2 용리, 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 582.3 m/z.
실시예 109: 반응식 E-화합물 106의 합성
실시예 110: 화합물 106의 합성
(S)-3,3-디시클로프로필-N-(2-플루오로-4-((S)-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-4-일아미노)프로펜아미드 (106). 반응식 E에 따라, 하기 절차에 예시된 바와 같이, (S)-2-(3-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄-1-아민 히드로클로라이드, 이어서 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 4-클로로피라졸로[1,5-a]피라진을 사용하여 제조하였다: 톨루엔 (1.00 mL) 중 (S)-2-아미노-3,3-디시클로프로필-N-(2-플루오로-4-((S)-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)프로판아미드 (35.0 mg, 81.5 umol, 1.00당량), 4-클로로피라졸로[1,5-a]피라진 (15.0 mg, 97.8 umol, 1.20당량), BINAP (5.07 mg, 8.15 umol, 0.100당량), Pd2(dba)3 (7.46 mg, 8.15 umol, 0.100당량) 및 t-BuONa (11.7 mg, 122 umol, 1.50당량)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용-TLC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc 1:1)에 이어서 정제용 HPLC에 의해 0.225% 포름산을 함유하는 물 중 46-76% ACN으로 용리시키면서 정제하여 (S)-3,3-디시클로프로필-N-(2-플루오로-4-((S)-1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)-2-(피라졸로[1,5-a]피라진-4-일아미노)프로판아미드 (15.0 mg, 27.3 umol, 33.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 547.3.
실시예 111: 반응식 F-화합물 107의 합성
반응식 F에 따라 합성된 실시예는 단계 1에서 아닐린 및 아미노산에 이어서 단계 3에서 아민 및 단계 5에서 카르복실산을 사용한다. 출발 물질은 사용 순서로 열거된다.
실시예 112: 화합물 107의 합성
(S)-N-(1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-(2-메틸-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (107). 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-2-메틸프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드 및 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 반응식 F에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 566.3 m/z.
실시예 113 반응식 D - 화합물 108-114의 합성
반응식 D에 따라 합성된 실시예는 제1 단계에서 아릴 아민 및 아미노산을 사용하고, 이어서 단계 3에서 카르복실산을 사용한다. 출발 물질은 사용 순서로 열거된다.
실시예 114: 화합물 108의 합성
메틸 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)아세테이트. HCl/MeOH (4.00 M, 36.9 mL, 10.0당량) 중 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)아세토니트릴 (2.50 g, 14.7 mmol, 1.00당량)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, H2O로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 pH = 8.00으로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)아세테이트 (2.70 g, 13.3 mmol, 90.4% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
메틸 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)프로파노에이트. THF (30.0 mL) 중 메틸 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)아세테이트 (2.70 g, 13.3 mmol, 1.00당량)의 용액에 LiHMDS (1.00 M, 13.3 mL, 1당량) 및 MeI (1.89 g, 13.3 mmol, 830 uL, 1.00당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)프로파노에이트 (2.75 g, 12.7 mmol, 95.2% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
2-(2-클로로-5-플루오로페닐)프로판산. THF (20.0 mL) 중 메틸 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)프로파노에이트 (2.75 g, 12.7 mmol, 1.00당량)의 용액에 NaOH (1.00 M, 25.4 mL, 2.00당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 1.0 M HCl을 사용하여 pH = 4.0으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)프로판산 (2.40 g, 11.9 mmol, 93.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.14 - 7.07(m, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 4.24 (q, J = 6.8 Hz,1H), 1.54 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
2-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페닐)프로판산. H2SO4 (20.0 mL) 중 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)프로판산 (2.40 g, 11.9 mmol, 1.00 당량)의 용액에 HNO3 (1.60 g, 17.8 mmol, 1.14 mL, 70.0% 순도, 1.50 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 (2.70 g, 10.9 mmol, 92.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 - 8.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
2-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드. 일반적 절차 B에 따라 2-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 329.0 m/z.
Figure pct00343
2-(4-아미노-2-클로로-5-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드. H2O (3.00 mL) 및 EtOH (8.00 mL) 중 2-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 (660 mg, 2.01 mmol, 1.00당량)의 용액에 Fe (561 mg, 10.0 mmol, 5.00당량) 및 NH4Cl (537 mg, 10.0 mmol, 5.00당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 포화 수성 NaHCO3로 처리한 다음, 다시 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(4-아미노-2-클로로-5-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 (590 mg, 1.98 mmol, 98.3% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 299.1 m/z.
Figure pct00344
N-((2S)-1-((5-클로로-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (108). 2-(4-아미노-2-클로로-5-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 반응식 D에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H (250 mm x 30 mm, 5 um); 이동상: 15% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제1 용리 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 586.1 m/z.
실시예 115: 화합물 109의 합성
N-((2S)-1-((5-클로로-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (109). 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H (250 mm x 30 mm, 5 um); 이동상: 15% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제2 용리, 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 586.1 m/z.
실시예 116: 화합물 110의 합성
Figure pct00346
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-5-비닐페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (110). 2-(4-아미노-5-플루오로-2-비닐페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 반응식 D에 따라 이성질체의 혼합물로서 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 578.3 m/z.
실시예 117: 화합물 111의 합성
Figure pct00347
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((5-에틸-2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (111). 반응식 D에 따라 (S)-2-(4-아미노-2-에틸-5-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 580.3 m/z.
실시예 118: 화합물 112의 합성
Figure pct00348
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((5-에틸-2-플루오로-4-((R)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (112). 반응식 D에 따라 (R)-2-(4-아미노-2-에틸-5-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 580.3 m/z.
실시예 119: 화합물 113의 합성
Figure pct00349
N-((2S)-1-((5-브로모-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (113). 2-(4-아미노-2-브로모-5-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여, 반응식 D에 따라 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 632.2 m/z.
실시예 120: 화합물 114의 합성
Figure pct00350
2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-N-프로필아세트아미드. DMF (10.0 mL) 중 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)아세트산 (250 mg, 1.48 mmol, 1.00당량)의 용액에 실온에서 프로판-1-아민 (500 mg, 8.46 mmol, 695 uL, 5.72당량), HATU (875 mg, 2.30 mmol, 1.56당량), 및 DIEA (928 mg, 7.18 mmol, 1.25 mL, 4.86당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하고, H2O로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (석유 에테르:EtOAc = 2:1)에 의해 정제하여 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-N-프로필아세트아미드 (130 mg, 618 umol, 41.8% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.89 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 11.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.43 (brs, 1H), 3.75 (brs, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00351
(S)-N-(1-시클로헵틸-2-((2-플루오로-4-(2-옥소-2-(프로필아미노)에틸)페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (114). 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-N-프로필아세트아미드 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-시클로헵틸아세트산에 이어서 1-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 반응식 D에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 486.5 m/z.
실시예 121: 화합물 115의 합성
Figure pct00352
2-(2-브로모-5-플루오로-4-니트로페닐)프로판산. H2SO4 (20.0 mL) 중 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)프로판산 (2.20 g, 8.90 mmol, 1.00당량)의 용액에 HNO3 (1.23 g, 13.7 mmol, 880 uL, 70.0% 순도, 1.54당량)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(2-브로모-5-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 (2.45 g, 8.39 mmol, 94.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Figure pct00353
2-(2-브로모-5-플루오로-4-니트로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드. DCM (30.0 mL) 중 2-(2-브로모-5-플루오로-4-니트로페닐)프로판산 (2.45 g, 8.39 mmol, 1.00당량) 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 (914 mg, 9.23 mmol, 725 uL, 1.10당량)의 용액에 0℃에서 DIEA (5.42 g, 41.9 mmol, 7.31 mL, 5.00당량) 및 T3P (10.7 g, 16.8 mmol, 9.98 mL, 50.0% 순도, 2.00당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (0.225 포름산을 함유하는 물 중 35-65% ACN)에 의해 정제하여 2-(2-브로모-5-플루오로-4-니트로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 (3.05 g, 8.17 mmol, 97.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 9.97 - 3.89 (m, 2H), 1.64 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00354
2-(4-아미노-2-브로모-5-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드. H2O (2.00 mL) 및 MeOH (20.0 mL) 중 2-(2-브로모-5-플루오로-4-니트로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 (1.50 g, 4.02 mmol, 1.00당량)의 용액에 Fe (1.12 g, 20.2 mmol, 5.01당량) 및 NH4Cl (1.12 g, 21.0 mmol, 5.23당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH (50.0 mL)로 헹구면서 여과하고, 여과물을 농축시켜 2-(4-아미노-2-브로모-5-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 (1.30 g, 3.79 mmol, 94.2% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.60 - 8.56 (m, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 3.95 - 3.80 (m, 5H), 1.31 - 1.27 (m, 3H).
Figure pct00355
(S)-2-(4-아미노-2-브로모-5-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로펜아미드 및 (R)-2-(4-아미노-2-브로모-5-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로펜아미드. 표제 화합물을 키랄 SFC 분리 (칼럼: 레지스 (s,s) 웰크-O1 (250 x 50 mm, 10 um); 이동상: 30% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. (S)-2-(4-아미노-2-브로모-5-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로펜아미드를 제1 용리 입체이성질체로서 단리시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.05 - 6.98 (m, 2H), 5.75 - 5.70 (m, 1H), 4.08 - 3.78 (m, 5H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ = 343.0 m/z. (R)-2-(4-아미노-2-브로모-5-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로펜아미드를 제2 용리 입체이성질체로서 단리시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.05 - 6.98 (m, 2H), 5.75 - 5.70 (m, 1H), 4.09 - 3.78 (m, 5H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ = 343.0 m/z. 절대 배위를 아세토니트릴 부가물로서의 (R)-2-(4-아미노-2-브로모-5-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로펜아미드, 4:1 ACN/물 0.2 mL 중 2 mg 표제 화합물의 느린 증발에 의해 성장시킨 결정의 단결정 X선 회절에 의해 규명하였다 [파라미터: (CuKα), 공간군 = I2, a = 15.4985(12), b = 4.8592(3), c = 21.0027(16), 및 알파 = 90°, 베타 = 103.736(8)°, 감마 = 90°].
Figure pct00356
2-(4-아미노-5-플루오로-2-비닐페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드. 디옥산 (20.0 mL) 및 H2O (5.00 mL) 중 2-(4-아미노-2-브로모-5-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 (1.00 g, 2.91 mmol, 1.00 당량), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (586 mg, 4.37 mmol, 1.50 당량) 및 Na2CO3 (618 mg, 5.83 mmol, 2.00 당량)의 혼합물에 Pd(PPh3)4 (337 mg, 291 umol, 0.100 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2로 퍼징하고, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 (SiO2, 석유 에테르: EtOAc = 1:0에서 10:1)에 의해 정제하여 2-(4-아미노-5-플루오로-2-비닐페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 (380 mg, 1.31 mmol, 44.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 291.0 m/z.
Figure pct00357
tert-부틸 ((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-5-비닐페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트. 피리딘 (10.0 mL) 중 2-(4-아미노-5-플루오로-2-비닐페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 (380 mg, 1.31 mmol, 1.00당량) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 (458 mg, 1.70 mmol, 1.30당량)의 용액에 EDCI (502 mg, 2.62 mmol, 2.00당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 ((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-5-비닐페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (760 mg, 조 물질)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 542.4 m/z.
Figure pct00358
tert-부틸 ((2S)-1-((5-시아노-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트. MeCN (20.0 mL) 중 tert-부틸 ((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-5-비닐페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (730 mg, 1.35 mmol, 1.00당량) 및 NaNO2 (465 mg, 6.74 mmol, 5.00당량)의 용액에 HCOOH (1.62 g, 33.7 mmol, 25.0당량)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 칼럼 (SiO2, 석유 에테르: EtOAc = 1:0에서 10:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((2S)-1-((5-시아노-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (180 mg, 333 umol, 24.7% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 563.1 m/z.
Figure pct00359
(2S)-2-아미노-N-(5-시아노-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)-3,3-디시클로프로필프로판아미드 히드로클로라이드. DCM (5.00 mL) 중 tert-부틸 ((2S)-1-((5-시아노-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (180 mg, 333 umol, 1.00당량)의 용액에 0℃에서 HCl/디옥산 (4 M, 5.0 mL, 60당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (2S)-2-아미노-N-(5-시아노-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)-3,3-디시클로프로필프로판아미드 (159 mg, 조 물질, HCl)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 441.1 m/z.
Figure pct00360
N-((2S)-1-((5-시아노-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (115). 피리딘 (1.00 mL) 중 (2S)-2-아미노-N-(5-시아노-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)-3,3-디시클로프로필프로판아미드 (158 mg, 331 umol, 1.00 당량, HCl) 및 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 (76.6 mg, 497 umol, 1.50당량)의 용액에 EDCI (127 mg, 663 umol, 2.00당량)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (2:1 석유 에테르: EtOAc)에 의해 정제하여 N-((2S)-1-((5-시아노-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (100 mg, 173 umol, 52.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 577.2 m/z. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 레지스 (S<S) 웰크-O1 (250 x 25 mm, 10 um); 이동상: 15% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제1 용리 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 577.2 m/z.
실시예 122: 화합물 116의 합성
Figure pct00361
5-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판아미도)-4-플루오로-2-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)벤조산. ACN (4.00 mL) 중 tert-부틸 ((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-5-비닐페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (300 mg, 554 umol, 1.00당량)의 용액에 CCl4 (3.00 mL), H2O (2.00 mL) 및 NaHCO3 (233 mg, 2.77 mmol, 108 uL, 5.00당량)를 첨가하고, 이어서 NaIO4 (948 mg, 4.43 mmol, 246 uL, 8.00당량) 및 RuCl3 (34.5 mg, 166 umol, 11.1 uL, 0.300당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2SO3로 처리하고, 1 N HCl을 사용하여 용액의 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 (SiO2, DCM: MeOH = 1:0에서 10:1)에 의해 정제하여 5-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판아미도)-4-플루오로-2-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)벤조산 (80.0 mg, 143 umol, 25.8% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H-Boc]+ = 460.2 m/z.
Figure pct00362
tert-부틸 ((2S)-1-((5-카르바모일-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트. DMF (1.50 mL) 중 5-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판아미도)-4-플루오로-2-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)벤조산 (79.0 mg, 141 umol, 1.00당량), NH4Cl (38.0 mg, 710 umol, 5.03당량), HOBt (38.2 mg, 282 umol, 2.00당량), 및 DIEA (73.0 mg, 565 umol, 98.4 uL, 4.00당량)의 용액에 EDCI (54.1 mg, 282 umol, 2.00당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 10:1 EtOAc:DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (10:1 DCM:MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((2S)-1-((5-카르바모일-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (50.0 mg, 89.5 umol, 63.4% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 559.4 m/z.
Figure pct00363
5-((S)-2-아미노-3,3-디시클로프로필프로판아미도)-4-플루오로-2-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트. DCM (1.00 mL) 중 tert-부틸 ((2S)-1-((5-카르바모일-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (40.0 mg, 71.6 umol, 1.00당량)의 용액에 0℃에서 TFA (616 mg, 5.40 mmol, 400 uL, 75.4당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 5-((S)-2-아미노-3,3-디시클로프로필프로판아미도)-4-플루오로-2-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (40 mg, 조 물질, TFA 염)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 459.3 m/z.
Figure pct00364
N-((2S)-1-((5-카르바모일-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (116). 피리딘 (3.00 mL) 중 5-((S)-2-아미노-3,3-디시클로프로필프로판아미도)-4-플루오로-2-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 (36.0 mg, 78.5 umol, 1.00당량) 및 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 (14.5 mg, 94.2 umol, 1.20당량)의 용액에 EDCI (30.1 mg, 157 umol, 2.00당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, DCM으로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (10:1 DCM:MeOH)에 의해 정제하여 N-((2S)-1-((5-카르바모일-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (30.0 mg, 50.5 umol, 64.3% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H (250 mm x 30 mm, 5 um); 이동상: 20% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제1 용리 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 595.4
실시예 123: 화합물 117의 합성
Figure pct00365
N-((2S)-1-((5-카르바모일-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (117). 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H (250 mm x 30 mm, 5 um); 이동상: 20% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제2 용리, 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 595.4.
실시예 124: 화합물 118의 합성
Figure pct00366
N-((2S)-1-((5-시아노-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (118). 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 레지스 (S,S) 웰크-O1 (250 x 25 mm, 10 um); 이동상: 15% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제2 용리 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 577.2 m/z.
실시예 125: 화합물 119의 합성
Figure pct00367
N-((2S)-1-((5-(아미노메틸)-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (119). MeOH (20.0 mL) 및 NH3.H2O (2.73 g, 19.5 mmol, 3.00 mL, 25% 순도, 562당량) 중 N-((2S)-1-((5-시아노-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (20.0 mg, 34.7 umol, 1.00당량)의 용액에 N2 하에 라니-Ni (5.00 mg, 58.4 umol, 1.68당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, H2 (3x)로 퍼징하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (10 10 mM NH4HCO3를 함유하는 물 중 40-70% ACN으로 용리시킴)에 의해 정제하여 N-((2S)-1-((5-(아미노메틸)-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (3.00 mg, 5.17 umol, 20.0% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 581.4 m/z.
실시예 126: 화합물 120의 합성
Figure pct00368
메틸 2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트. MeOH (20.0 mL) 중 2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 (3.00 g, 13.5 mmol, 1.00 당량)의 용액에 SOCl2 (3.21 g, 27.0 mmol, 1.96 mL, 2.00 당량)를 0℃에서 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트 (3.00 g, 12.7 mmol, 94.1% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
Figure pct00369
메틸 2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트. THF (10.0 mL) 중 메틸 2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트 (3.00 g, 12.7 mmol, 1.00 당량)의 용액에 LiHMDS (1 M, 19.0 mL, 1.50 당량)를 -10℃에서 적가하고, -10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 CH3I (1.64 g, 11.6 mmol, 720 uL, 0.910 당량)를 반응 혼합물에 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (2.00 g, 7.99 mmol, 62.9% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.06 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Figure pct00370
메틸 2-(4-브로모-5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트. H2SO4 (5.00 mL) 및 AcOH (1.00 mL) 중 메틸 2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (780 mg, 3.12 mmol, 1.00 당량)의 용액에 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (535 mg, 1.87 mmol, 0.600 당량)을 0℃에서 첨가한 다음, 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 100 mL에 첨가하고, pH를 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 8-9로 조정하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르 중 0-10% EtOAc)에 이어서 정제용 HPLC (포름산으로 완충된 물 중 65-90% ACN)에 의해 정제하여 메틸 2-(4-브로모-5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (900 mg, 2.73 mmol, 87.7% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 7.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00371
메틸 2-(4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판아미도)-5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트. 디옥산 (10.0 mL) 중 메틸 2-(4-브로모-5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (500 mg, 1.52 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 (S)-(1-아미노-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (489 mg, 1.82 mmol, 1.20 당량), 및 Cs2CO3 (1.49 g, 4.56 mmol, 3.00 당량)의 혼합물에 BrettPhos-Pd-G4 (140 mg, 152 umol, 0.100 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2 3x로 퍼징하고, N2 하에 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용-TLC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 4:1)에 의해 정제하여 메틸 2-(4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판아미도)-5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (350 mg, 678 umol, 44.6% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.68 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.50 - 1.48 (m, 12H), 0.91 - 0.77 (m, 1H), 0.76 - 0.65 (m, 2H), 0.65 - 0.47 (m, 4H), 0.31 - 0.23 (m, 4H).
Figure pct00372
메틸 2-(4-((S)-2-아미노-3,3-디시클로프로필프로판아미도)-5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드. DCM (1.50 mL) 중 메틸 2-(4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판아미도)-5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (350 mg, 678 umol, 1.00 당량)의 혼합물에 HCl/디옥산 (4 M, 1.69 mL, 10.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 메틸 2-(4-((S)-2-아미노-3,3-디시클로프로필프로판아미도)-5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드 (300 mg, 조 물질, HCl)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 417.2 m/z.
Figure pct00373
메틸 2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트. 피리딘 (10.0 mL) 중 메틸 2-(4-((S)-2-아미노-3,3-디시클로프로필프로판아미도)-5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드 (300 mg, 662 umol, 1.00 당량, HCl) 및 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 (123 mg, 795 umol, 1.20 당량)의 용액에 EDCI (508 mg, 2.65 mmol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용-TLC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 3:1)에 의해 정제하여 메틸 2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (330 mg, 597 umol, 90.2% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 553.3 m/z.
Figure pct00374
2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로판산. THF (3.00 mL) 및 H2O (1.50 mL) 중 메틸 2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (170 mg, 308 umol, 1.00 당량)의 용액에 LiOH.H2O (25.8 mg, 615 umol, 2.00 당량)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 1 M HCl을 사용하여 pH를 3으로 조정한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용-TLC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 3:1)에 의해 정제하여 황색 고체 120 mg를 수득하였다. 생성물을 추가로 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 IG (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 20% [MeOH 중 0.1% NH3H2O])에 의해 분리하였다. LCMS [M+H]+ = 539.3에 의해 정제하여 피크 1로서의 제1 용리 단일 입체이성질체 (45.0 mg, 83.6 umol, 27.2% 수율, LCMS [M+H]+ = 539.3 m/z)를 백색 고체로서, 및 피크 2로서의 제2 용리 단일 입체이성질체 (40.0 mg, 74.3 umol, 24.1% 수율, LCMS [M+H]+ = 539.3 m/z)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00375
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (120). DCM (2.00 mL) 중 2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로판산 (45.0 mg, 83.6 umol, 1.00 당량), DIEA (54.0 mg, 418 umol, 72.8 uL, 5.00 당량), 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 (9.93 mg, 100 umol, 7.88 uL, 1.20 당량)의 피크 1의 용액에 T3P (106 mg, 167 umol, 99.4 uL, 50.0% 순도, 2.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC(SiO2, 석유 에테르: EtOAc = 3:1)에 의해 정제하여 제1 단일 입체이성질체 N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (35.8 mg, 57.3 umol, 68.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 620.3 m/z.
실시예 127: 화합물 121의 합성
Figure pct00376
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (121). DCM (2.00 mL) 중 2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로판산 (40.0 mg, 74.3 umol, 1.00 당량), DIEA (48.0 mg, 371 umol, 64.7 uL, 5.00 당량), 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 (8.83 mg, 89.1 umol, 7.01 uL, 1.20 당량)의 피크 2의 용액에 T3P (94.5 mg, 149 umol, 88.4 uL, 50.0% 순도, 2.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 3:1)에 의해 정제하여 N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 제2 단일 입체이성질체 (25.3 mg, 40.6 umol, 54.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 620.3 m/z.
실시예 128: 화합물 122의 합성
Figure pct00377
tert-부틸 (5-브로모-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트. Boc2O (6.00 mL) 중 2-(4-아미노-2-브로모-5-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 (1.10 g, 3.21 mmol, 1.00 당량)의 용액을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 30:1에서 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5-브로모-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (1.10 g, 2.48 mmol, 77.4% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H-tBu]+ = 387.0.
Figure pct00378
tert-부틸 (2-플루오로-5-메톡시-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트. 톨루엔 (8.00 mL) 중 tert-부틸 (5-브로모-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (300 mg, 677 umol, 1.00 당량) 및 MeOH (1.58 g, 49.4 mmol, 2.00 mL, 73.0 당량)의 용액에 RockPhos (31.7 mg, 67.7 umol, 0.100 당량), Cs2CO3 (441 mg, 1.35 mmol, 2.00 당량) 및 Pd2(알릴)2Cl2 (12.4 mg, 67.7 umol, 0.100 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용-TLC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-플루오로-5-메톡시-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (140 mg, 355 umol, 52.5% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H-tBu]+ = 339.0 m/z.
Figure pct00379
2-(4-아미노-5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로펜아미드 히드로클로라이드. DCM (3.00 mL) 중 tert-부틸 (2-플루오로-5-메톡시-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (80.0 mg, 203 umol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 HCl/디옥산 (4.00 M, 5.00 mL, 98.6 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-(4-아미노-5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로펜아미드 히드로클로라이드 (70.0 mg, 조 물질, HCl)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 295.0 m/z.
Figure pct00380
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-5-메톡시-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (122). 2-(4-아미노-5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로펜아미드 히드로클로라이드 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 반응식 D에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 IG (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 백색 고체로서의 20% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제1 용리 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 582.3 m/z.
실시예 129: 화합물 123의 합성
Figure pct00381
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-5-메톡시-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (123). 2-(4-아미노-5-플루오로-2-메톡시페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로펜아미드 히드로클로라이드 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 반응식 D에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 IG (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 백색 고체로서의 20% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제2 용리, 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 582.3 m/z.
실시예 130: 화합물 124의 합성
Figure pct00382
tert-부틸 ((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-5-(히드록시메틸)-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트. 오존 (15 Psi)을 DCM (30.0 mL) 및 MeOH (3.00 mL) 중 tert-부틸 ((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-5-비닐페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (500 mg, 92.0 umol, 1.00 당량)의 용액 내로 -70℃에서 0.5시간 동안 버블링한 다음, N2로 -70℃에서 0.5시간 동안 버블링하고, 이어서 NaBH4 (280 mg, 7.40 mmol, 8.02 당량)를 혼합물에 첨가하고, 20℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 H2O (3.0 mL)로 처리한 다음, H2O (60.0 mL)로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 ((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-5-(히드록시메틸)-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (500 mg, 916 umol, 99.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 546.4 m/z.
Figure pct00383
tert-부틸 ((2S)-1-((5-(클로로메틸)-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트. DCM (5.00 mL) 중 tert-부틸 ((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-5-(히드록시메틸)-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (300 mg, 550 umol, 1.00 당량) 및 TEA (0.140 g, 1.38 mmol, 192 uL, 2.52 당량)의 용액에 0℃에서 MsCl (0.120 g, 1.05 mmol, 81.1 uL, 1.91 당량)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NaHCO3로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 ((2S)-1-((5-(클로로메틸)-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (300 mg, 531 umol, 96.7% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 564.2 m/z.
Figure pct00384
tert-부틸 ((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-5-(메톡시메틸)-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트. MeOH (10.0 mL) 중 tert-부틸 ((2S)-1-((5-(클로로메틸)-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (300 mg, 532 umol, 1.00 당량)의 용액에 Ag2O (246 mg, 1.06 mmol, 2.00 당량)를 첨가하고, 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC(SiO2, PE:EtOAc = 2:1)에 의해 정제하여 (2S)-2-아미노-3,3-디시클로프로필-N-(2-플루오로-5-(메톡시메틸)-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)프로판아미드 (0.160 g, 286 umol, 53.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 558.2 m/z. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 - 8.24 (m, 2H), 7.28 - 7.31 (m, 1H), 7.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.53 - 5.32 (m, 1H), 4.74 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.41 (s ,1H), 4.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.48 - 1.43 (m, 12H), 0.90 - 0.75 (m, 3H), 0.58 - 0.51 (m, 4H), 0.29 - 0.23 (m, 4H).
Figure pct00385
(2S)-2-아미노-3,3-디시클로프로필-N-(2-플루오로-5-(메톡시메틸)-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)프로펜아미드 히드로클로라이드. DCM (3.00 mL) 중 tert-부틸 ((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-5-(메톡시메틸)-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (130 mg, 232 umol, 1.00 당량)의 용액에 HCl/디옥산 (4.00 M, 581 uL, 10.0 당량)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (2S)-2-아미노-3,3-디시클로프로필-N-(2-플루오로-5-(메톡시메틸)-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)프로판아미드 (0.110 g, 222 umol, 95.5% 수율, HCl)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 460.2 m/z.
Figure pct00386
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-5-(메톡시메틸)-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 피리딘 (3.00 mL) 중 화합물 (2S)-2-아미노-3,3-디시클로프로필-N-(2-플루오로-5-(메톡시메틸)-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)프로판아미드 (110 mg, 222 umol, 1.00 당량, HCl) 및 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 (37.6 mg, 244 umol, 1.10 당량)의 용액에 EDCI (127 mg, 665 umol, 3.00 당량)를 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC(SiO2, PE:EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-5-(메톡시메틸)-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (94.0 mg, 157 umol, 71.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 596.3 m/z.
Figure pct00387
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-5-(메톡시메틸)-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄셀 OD (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 30% [MEOH 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제1 용리 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 596.3.
실시예 131: 화합물 125의 합성
Figure pct00388
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-5-(메톡시메틸)-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄셀 OD (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: [0.1% NH3H2O MEOH]; B%: 20% - 20%, 3.5분; 20분)에 의해 실시예 130, 단일 입체이성질체의 제2 용리로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 596.3.
실시예 132: 화합물 126의 합성
Figure pct00389
tert-부틸 (5-시클로프로필-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트. 톨루엔 (15.0 mL) 중 tert-부틸 (5-브로모-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (500 mg, 1.13 mmol, 1.00 당량), 포타슘 시클로프로필트리플루오로보레이트 (200 mg, 1.35 mmol, 1.20 당량), 및 Cs2CO3 (1.10 g, 3.38 mmol, 3.00 당량)의 용액에 Cy3P Pd-G3 (73.3 mg, 113 umol, 0.100 당량)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC(PE:EtOAc = 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5-시클로프로필-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (160 mg, 396 umol, 35.0% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 405.3 m/z.
Figure pct00390
2-(4-아미노-2-시클로프로필-5-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 히드로클로라이드. DCM (2.00 mL) 중 tert-부틸 (5-시클로프로필-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸) 아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (160 mg, 396 umol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 HCl/디옥산 (4 M, 989 uL, 10.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-(4-아미노-2-시클로프로필-5-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 히드로클로라이드 (130 mg, 382 umol, 96.4% 수율, HCl)를 백색 고체로서 수득하고, 직접 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00391
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((5-시클로프로필-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 2-(4-아미노-2-시클로프로필-5-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 히드로클로라이드 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 반응식 D에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 IG (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 백색 고체로서의 20% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제1 용리 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 592.3 m/z.
실시예 133: 화합물 127의 합성
Figure pct00392
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((5-시클로프로필-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 일반 반응식 D (실시예 132)에 따라 2-(4-아미노-2-시클로프로필-5-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 히드로클로라이드 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 IG (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 20% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 실시예 132, 단일 입체이성질체의 제2 용리로서 백색 고체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 592.3 m/z.
실시예 134: 화합물 128의 합성
Figure pct00393
메틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-메틸부타노에이트. DMF (15.0 mL) 중 화합물 메틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트 (1.50 g, 5.75 mmol, 1.00 당량)의 용액에 t-BuOK (709 mg, 6.32 mmol, 1.10 당량)를 첨가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 화합물 2-아이오도프로판 (976 mg, 5.75 mmol, 574 uL, 1.00 당량)을 상기 혼합물에 0℃에서 0.5시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl (80.0 mL)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc=30/1에서 1/1), TLC (플레이트 2, 석유 에테르: EtOAc = 20: 1, Rf (P1) = 0.50)에 의해 정제하였다. 화합물 메틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-메틸부타노에이트 (0.700 g, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 303.0 m/z.
Figure pct00394
에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로페닐)-3-메틸부타노에이트. 톨루엔 (2.00 mL) 중 메틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-메틸부타노에이트 (0.600 g, 1.98 mmol, 1.00 당량), BocNH2 (278 mg, 2.37 mmol, 1.20 당량)의 용액에 Pd2(dba)3 (181 mg, 197 umol, 0.100 당량) 및 XPhos (94.3 mg, 197 umol, 0.100 당량), Cs2CO3 (1.29 g, 3.96 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (30.0 mL)로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc=10/1에서 0/1), TLC (플레이트 2, 석유 에테르: EtOAc = 10: 1, Rf (P1) = 0.40)에 의해 정제하였다. 화합물 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로페닐)-3-메틸부타노에이트 (0.400 g, 조 물질)를 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 284.0 m/z.
Figure pct00395
에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-3-메틸부타노에이트. DCM (2.00 mL) 중 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로페닐)-3-메틸부타노에이트 (0.400 g, 1.18 mmol, 1.00 당량)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 5.89 mL, 20.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 화합물 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-3-메틸부타노에이트 (0.500 g, 조 물질, HCl)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 240.0 m/z.
Figure pct00396
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-(3-메틸-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)부탄-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-3-메틸부타노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드 및 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 반응식 F에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 레지스 (R, R) 웰크-O1 (250mm * 25mm, 10 um); 이동상: [0.1% NH3H2O MEOH]; B%: 35%-35%, 2.45; 30분]에 의해 제1 용리 단일 입체이성질체로서 백색 고체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 580.3 m/z.
실시예 135: 화합물 129의 합성
Figure pct00397
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-(3-메틸-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)부탄-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 실시예 134에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 레지스 (R, R) 웰크-O1 (250mm x 25mm, 10 um); 이동상: 백색 고체로서 35% [MeOH 중 0.1% NH3H2O]]에 의해 제2 용리 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 580.3 m/z.
실시예 136: 화합물 130의 합성
Figure pct00398
에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아크릴레이트. DMF (20.0 mL) 중 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트 (2.00 g, 7.66 mmol, 1.00 당량), HCHO (460 mg, 15.3 mmol, 422 uL, 2.00 당량)의 용액에 K2CO3 (2.54 g, 18.3 mmol, 2.40 당량) 및 TBAC (42.5 mg, 153 umol, 42.8 uL, 0.0200 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아크릴레이트 (1.80 g, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00399
에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-모르폴리노프로파노에이트. DMF (2.00 mL) 중 메틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아크릴레이트 (1.80 g, 6.59 mmol, 1.00 당량)의 용액에 화합물 모르폴린 (2.87 g, 32.9 mmol, 2.90 mL, 5.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: EtOAc = 10:1에서 5:1)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-모르폴리노프로파노에이트 (0.350 g, 조 물질)를 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 361.8 m/z.
Figure pct00400
에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로페닐)-3-모르폴리노프로파노에이트. 톨루엔 (1.00 mL) 중 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-모르폴리노프로파노에이트 (300 mg, 832 umol, 1.00 당량) 및 BocNH2 (117 mg, 999 umol, 1.20 당량)의 용액에 Pd2(dba)3 (76.2 mg, 83.2 umol, 0.100 당량), XPhos (39.7 mg, 83.2 umol, 0.100 당량), 및 Cs2CO3 (542 mg, 1.67 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC(SiO2, 석유 에테르: EtOAc=2:1)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로페닐)-3-모르폴리노프로파노에이트 (0.150 g, 조 물질)를 적색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 397.3 m/z.
Figure pct00401
에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-3-모르폴리노프로파노에이트. DCM (1.00 mL) 중 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로페닐)-3-모르폴리노프로파노에이트 (150 mg, 378 umol, 1.00 당량)의 용액에 HCl/디옥산 (4.00 M, 1.89 mL, 20.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-3-모르폴리노프로파노에이트 (150 mg, 조 물질, HCl)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 297.2 m/z.
Figure pct00402
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-(3-모르폴리노-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-3-모르폴리노프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드 및 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 반응식 F에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄셀 OD (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 20% [0.1% NH3H2O MeOH])에 의해 제1 용리 단일 입체이성질체로서 백색 고체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 580.3 m/z.
실시예 137: 화합물 131의 합성
Figure pct00403
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-(3-모르폴리노-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 실시예 136에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄셀 OD (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 20% [0.1% NH3H2O MeOH])에 의해 제2 용리, 단일 입체이성질체로서 백색 고체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 580.3 m/z.
실시예 138: 화합물 132의 합성
Figure pct00404
N-((2S)-1-((4-((2S)-1-(3-아미노피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. tert-부틸 (1-((S)-2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로파노일)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 tert-부틸 (1-((S)-2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로파노일)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 사용하여 일반적 절차 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 539.4 m/z
실시예 139: 화합물 133의 합성
Figure pct00405
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((4-((2S)-1-((4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. tert-부틸 4-((S)-2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로판아미도)-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트를 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 tert-부틸 4-((S)-2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로판아미도)-3,3-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 일반적 절차 C에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 레지스 (S, S) 웰크 - O1 (250 mm x 25 mm, 10 um); 이동상: 40% [0.1% NH3H2O MeOH])에 의해 제1 용리 단일 입체이성질체로서 백색 고체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 575.4 m/z.
실시예 140: 화합물 134의 합성
Figure pct00406
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((4-((2S)-1-((4,4-디플루오로피롤리딘-3-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 실시예 139에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 레지스 (S, S) 웰크 - O1 (250 mm x 25 mm, 10 um); 이동상: 40% [MeOH 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제2 용리, 단일 입체이성질체로서 백색 고체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 575.4 m/z.
실시예 141: 화합물 135의 합성
Figure pct00407
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)모르폴리노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)모르폴린을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 622.3 m/z.
실시예 142: 화합물 136의 합성
Figure pct00408
N-((2S)-1-((4-((2S)-1-(3-아세트아미도피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. DCM (1.00 mL) 중 N-((2S)-1-((4-((2S)-1-(3-아미노피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (25.0 mg, 43.3 umol, 1.00 당량, HCl)의 용액에 0℃에서 Ac2O (8.85 mg, 86.6 umol, 8.12 uL, 2.00 당량) 및 TEA (13.2 mg, 130 umol, 18.1 uL, 3.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (물 중 33-63% ACN으로 용리함)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.39 mg, 7.51 umol, 17.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 581.4 m/z.
실시예 143: 화합물 137의 합성
Figure pct00409
에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로파노에이트. DMF (30.0 mL) 중 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트 (3.00 g, 11.5 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 NaH (597 mg, 14.9 mmol, 1.30 당량)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, CH3I (1.40 g, 10.3 mmol, 644 uL, 0.900 당량)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (30.0 mL)에 의해 켄칭한 다음, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 (SiO2, 석유 에테르: EtOAc = 100: 0에서 20: 1, 플레이트 2, 석유 에테르: EtOAc = 3: 1, Rf = 0.65)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로파노에이트 (1.50 g, 5.4 mmol, 47.4% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00410
2-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로판산. THF (15.0 mL) 중 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로파노에이트 (1.50 g, 5.45 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 H2O (3.00 mL) 중 LiOH·H2O (457 mg, 10.9 mmol, 2.00 당량)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 0℃에서 1 M HCl을 사용하여 pH = 4로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로판산 (1.12 g, 4.53 mmol, 83.1% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (brs, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 3.76 - 3.71 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00411
2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드. DCM (10.0 mL) 중 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로판산 (900 mg, 3.64 mmol, 1.00 당량), 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 (397 mg, 4.01 mmol, 315 uL, 1.10 당량)의 용액에 DIPEA (2.35 g, 18.2 mmol, 3.17 mL, 5.00 당량) 및 T3P (4.64 g, 7.29 mmol, 4.33 mL, 2.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 (1.00 g, 3.05 mmol, 83.6% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 329.9 m/z.
Figure pct00412
N-알릴-2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드. 톨루엔 (15.0 mL) 중 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 (1.00 g, 3.05 mmol, 1.00 당량), 3-브로모프로프-1-엔 (369 mg, 3.05 mmol, 1.00 당량)의 용액에 K2CO3 (547 mg, 3.96 mmol, 1.30 당량), KOH (513 mg, 9.14 mmol, 3.00 당량), 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (103 mg, 305 umol, 0.100 당량)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시킨 다음, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 (SiO2, 석유 에테르: EtOAc = 100:1에서 10:1)에 의해 정제하여 N-알릴-2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 (800 mg, 2.17 mmol, 71.3% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 368.1 m/z.
Figure pct00413
N-(2-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로파노일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신. ACN (25.0 mL) 중 N-알릴-2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 (500 mg, 1.36 mmol, 1.00 당량)의 용액에 CCl4 (18.7 mL), H2O (12.5 mL) 및 NaHCO3 (570 mg, 6.79 mmol, 264 uL, 5.00 당량)에 이어서 NaIO4 (2.32 g, 10.8 mmol, 602 uL, 8.00 당량) 및 RuCl3.H2O (91.8 mg, 407 umol, 0.300 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 0℃에서 포화 수성 NaHSO3로 처리한 다음, 0℃에서 1 M HCl을 사용하여 pH = 4로 조정하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 3:1)에 의해 정제하여 N-(2-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로파노일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신 (200 mg, 517 umol, 38.1% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 386.0 m/z.
Figure pct00414
메틸 N-(2-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로파노일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리시네이트. MeOH (2.00 mL) 중 N-(2-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로파노일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신 (200 mg, 517 umol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 SOCl2 (123 mg, 1.04 mmol, 75.1 uL, 2.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 N-(2-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로파노일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리시네이트 (150 mg, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 400.1 m/z.
Figure pct00415
메틸 N-(2-(4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로파노일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리시네이트. 디옥산 (5.00 mL) 중 메틸 N-(2-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로파노일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리시네이트 (100 mg, 250 umol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 (S)-(1-아미노-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (73.7 mg, 275 umol, 1.10 당량)의 용액에 Cs2CO3 (163 mg, 499 umol, 2.00 당량) 및 BrettPhos (Pd, G4) (23.0 mg, 25.0 umol, 0.100 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC(SiO2, 석유 에테르: EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 메틸 N-(2-(4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로파노일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리시네이트 (90.0 mg, 153 umol, 61.3% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 488.2 m/z. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 7.77 - 7.75 (m, 1H), 7.24 - 7.04 (m, 2H), 6.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.04 (m, 6H), 3.58 (d, J = 16.0 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.32 - 1.28 (m, 3H), 0.88 - 0.77 (m, 2H), 0.56 - 0.43 (m, 2H),0.37 - 0.25 (m, 3H), 0.22 - 0.15 (m, 4H).
Figure pct00416
메틸 N-(2-(4-((S)-2-아미노-3,3-디시클로프로필프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로파노일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리시네이트. DCM (1.00 mL) 중 메틸 N-(2-(4-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로파노일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리시네이트 (70.0 mg, 119 umol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 HCl/디옥산 (4 M, 1.00 mL, 33.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 메틸 N-(2-(4-((S)-2-아미노-3,3-디시클로프로필프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로파노일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리시네이트 (62.0 mg, 118 umol, 99.3% 수율, HCl)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 488.1 m/z.
Figure pct00417
메틸 N-(2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로파노일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리시네이트. 피리딘 (1.00 mL) 중 메틸 N-(2-(4-((S)-2-아미노-3,3-디시클로프로필프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로파노일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리시네이트 (62.0 mg, 118 umol, 1.00 당량, HCl), 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 (21.9 mg, 142 umol, 1.20 당량)의 용액에 EDCI (45.3 mg, 237 umol, 2.00 당량)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC(SiO2, 석유 에테르: EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 메틸 N-(2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로파노일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리시네이트 (50.0 mg, 80.2 umol, 67.7% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 624.3 m/z.
Figure pct00418
N-(2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로파노일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신. MeOH (1.00 mL) 중 메틸 N-(2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로파노일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리시네이트 (50.0 mg, 80.1 umol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 H2O (0.200 mL) 중 LiOH·H2O (6.73 mg, 160 umol, 2.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 물 (5 mL)로 희석하고, 0℃에서 1 M HCl을 사용하여 pH를 4로 조정한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-(2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로파노일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신 (45.0 mg, 73.8 umol, 92.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 610.4 m/z.
Figure pct00419
N-((2S)-1-((4-(1-((2-아미노-2-옥소에틸)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. DMF (1.00 mL) 중 N-(2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로파노일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)글리신 (45.0 mg, 73.8 umol, 1.00 당량)의 용액에 NH4Cl (19.7 mg, 369 uM, 1.50 당량), HOBt (19.9 mg, 147 umol, 2.00 당량), DIPEA (28.6 mg, 221 umol, 38.5 uL, 3.00 당량), 및 EDCI (42.4 mg, 221 umol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC(EtOAc)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 IC (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 35% [0.1% NH3H2O MEOH])에 의해 제1 용리 단일 입체이성질체로서 백색 고체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 609.3 m/z.
실시예 144: 화합물 138의 합성
Figure pct00420
N-((2S)-1-((4-(1-((2-아미노-2-옥소에틸)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 실시예 143에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 IC (250 mm x 30 mm, 10 um); 이동상: 35% [MEOH 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제2 용리, 단일 입체이성질체로서 백색 고체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 609.3 m/z.
실시예 145: 화합물 139의 합성
Figure pct00421
tert-부틸 (2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)카르바메이트. DCM (2.00 mL) 중 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (734 mg, 5.62 mmol, 3.00 당량)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트알데히드 (300 mg, 1.87 mmol, 294 uL, 1.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH3CN (235 mg, 3.75 mmol, 2.00 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반한 후, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)카르바메이트 (200 mg, 825 umol, 44.1% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00422
tert-부틸 (2-((S)-2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-3-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미도)에틸)카르바메이트. 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 tert-부틸 (2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)카르바메이트를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 695.3 m/z.
Figure pct00423
N-((S)-1-((4-((S)-1-((2-아미노에틸)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 일반적 절차 A를 사용하고, tert-부틸 (2-((S)-2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-3-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미도)에틸)카르바메이트를 사용하여 생성하였다. LCMS [M+H]+ = 595.2 m/z.
실시예 146: 화합물 140의 합성
Figure pct00424
에틸 2-브로모-2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트. CHCl3 (15.0 mL) 중 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트 (1.50 g, 5.75 mmol, 1.00 당량)의 용액에 NBS (1.23 g, 6.89 mmol, 1.20 당량) 및 AIBN (94.3 mg, 574 umol, 0.100 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 에틸 2-브로모-2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트 (2.20 g, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00425
에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-모르폴리노아세테이트. ACN (10.0 mL) 중 에틸 2-브로모-2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트 (2.00 g, 5.88 mmol, 1.00 당량)의 용액에 DIPEA (912 mg, 7.06 mmol, 1.23 mL, 1.20 당량) 및 모르폴린 (614 mg, 7.06 mmol, 621 uL, 1.20 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 15/1에서 10/1)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-모르폴리노아세테이트 (1.10 g, 조 물질)를 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 347.9 m/z.
Figure pct00426
에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로페닐)-2-모르폴리노아세테이트. 톨루엔 (5.00 mL) 중 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-모르폴리노아세테이트 (500 mg, 1.44 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 카르바메이트 (203 mg, 1.73 mmol, 1.20 당량)의 용액에 Pd2(dba)3 (132 mg, 144 umol, 0.100 당량), XPhos (68.8 mg, 144 umol, 0.100 당량), 및 Cs2CO3 (941 mg, 2.89 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC(SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 3/1)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로페닐)-2-모르폴리노아세테이트 (0.500 g, 조 물질)를 적색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 383.3 m/z.
Figure pct00427
에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-2-모르폴리노아세테이트. DCM (5.00 mL) 중 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로페닐)-2-모르폴리노아세테이트 (0.500 g, 1.31 mmol, 1.00 당량)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 6.54 mL, 20.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-2-모르폴리노아세테이트 (0.400 g, 조 물질, HCl)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 283.1 m/z.
Figure pct00428
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-(1-모르폴리노-2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-2-모르폴리노아세테이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 레지스 (S, S) 웰크 - O1 (250mm x 25mm, 10 um); 이동상: 55% [0.1% NH3H2O MeOH])에 의해 제1 용리 단일 입체이성질체로서 황색 고체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 623.3 m/z.
실시예 147: 화합물 141의 합성
Figure pct00429
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-(1-모르폴리노-2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 일반 반응식 C (실시예 146)에 따라 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-2-모르폴리노아세테이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 레지스 (S, S) 웰크 - O1 (250mm x 25mm, 10 um); 이동상: 55% [0.1% NH3H2O MeOH])에 의해 실시예 146, 단일 입체이성질체의 제2 용리로서 황색 고체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 623.3 m/z.
실시예 148: 화합물 142의 합성
Figure pct00430
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-(4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 5-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-올을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H (250 mm x 30 mm, 5 um); 이동상: 25% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제1 용리 단일 입체이성질체로서 백색 고체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 608.4 m/z.
실시예 149: 화합물 143의 합성
Figure pct00431
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-(4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 실시예 148에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H (250 mm x 30 mm, 5 um); 이동상: 25% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제2 용리, 단일 입체이성질체로서 백색 고체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 608.4 m/z.
실시예 150: 화합물 144의 합성
Figure pct00432
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-(4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 실시예 148에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H (250 mm x 30 mm, 5 um); 이동상: 25% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제3 용리 단일 입체이성질체로서 백색 고체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 608.3 m/z.
실시예 151: 화합물 145의 합성
Figure pct00433
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-(4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 실시예 148에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H (250 mm x 30 mm, 5 um); 이동상: 25% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제4 용리 단일 입체이성질체로서 백색 고체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 608.3 m/z.
실시예 152: 화합물 146의 합성
Figure pct00434
tert-부틸 2-카르바모일-5-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트. DMF (5.00 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-카르복실산 (0.300 g, 1.06 mmol, 1.00 당량), NH4Cl (56.6 mg, 1.06 mmol, 1.00 당량), EDCI (406 mg, 2.12 mmol, 2.00 당량), HOBt (286 mg, 2.12 mmol, 2.00 당량), 및 DIPEA (342 mg, 2.65 mmol, 461 uL, 2.50 당량)의 혼합물을 탈기하고, N2 (3x)로 퍼징한 다음, 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC(SiO2, PE:EtOAc = 1:2)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-카르바모일-5-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.130 g, 460 umol, 43.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.02 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 2.25 - 1.82 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
Figure pct00435
5-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드. DCM (2.00 mL) 중 tert-부틸 2-카르바모일-5-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.130 g, 460 umol, 1.00 당량)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 1.15 mL, 10.0 당량)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 5-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 (0.100 g, 457 umol, 99.3% 수율, HCl)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 183.2 m/z.
Figure pct00436
N-((2S)-1-((4-((2S)-1-(2-카르바모일-5-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 5-(트리플루오로메틸) 피롤리딘-2-카르복스아미드를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 레지스 (S, S) 웰크-O1 (250 mm x 25 mm, 10 um); 이동상: 40% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제1 용리 입체이성질체로서 백색 고체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 635.3 m/z.
실시예 153: 화합물 147의 합성
Figure pct00437
N-((2S)-1-((4-((2S)-1-(2-카르바모일-5-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 실시예 152에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 레지스 (S, S) 웰크-O1 (250 mm x 25 mm, 10 um); 이동상: 40% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제2 용리 입체이성질체로서 백색 고체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 635.3 m/z.
실시예 154: 화합물 148의 합성
Figure pct00438
N-((2S)-1-((4-((2S)-1-(2-카르바모일-5-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 실시예 152에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 레지스 (S, S) 웰크-O1 (250 mm x 25 mm, 10 um); 이동상: 40% [IPA 중 0.1% NH3H2O])에 의해 제3 용리 입체이성질체로서 백색 고체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 635.3 m/z.
실시예 155: 화합물 149의 합성
Figure pct00439
메틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)부타노에이트. 메틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트 (3.00 g, 12.1 mmol)를 DMF (12.0 mL) 중에 용해시키고, 반응 용액을 0℃로 냉각시켰다. DMF (18.0 mL) 중 포타슘 tert-부톡시드 (1.64 g, 14.6 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (2.07 mL, 15.8 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)부타노에이트를 무색 오일 (2.6 g, 79% 수율)로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 275.0. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Figure pct00440
에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로페닐)부타노에이트. 메틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)부타노에이트 (1.02 g, 3.70 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (531 mg, 4.44 mmol), 아세트산팔라듐 (II)(83.0 mg, 370 umol), 탄산세슘 (1.69 g, 5.18 mmol), 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-비페닐 (529 mg, 1.11 mmol)이 들은 반응 플라스크를 질소로 재충전하였다. 이어서 사전에 질소로 폭기한 디옥산 (31.9 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로페닐)부타노에이트를 황색 오일 (1.2 g, 99% 수율)로서 수득하였다. LCMS [M+H-t-Bu]+ = 256.1. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.99 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Figure pct00441
2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로페닐)부탄산. 메탄올 (73.9 mL) 및 물 (22.4 mL)의 용액 중 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로페닐)부타노에이트 (1.21 g, 3.90 mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (245 mg, 5.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 수산화리튬 1수화물 (245 mg, 5.84 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O로 희석하고, HCl (2.00 M)을 사용하여 pH = 4로 조정하고, DCM으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로페닐)부탄산 (1.0 g, 88% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00442
tert-부틸 (2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)부탄-2-일)페닐)카르바메이트. DCM (8.61 mL) 중 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로페닐)부탄산 (100 mg, 336 umol)의 빙냉 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (66.0 uL, 841 umol), N,N-디이소프로필에틸아민 (205 uL, 1.18 mmol), 및 프로필 포스폰산 무수물 (23.2 uL, 39.0 umol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)부탄-2-일)페닐)카르바메이트 (70 mg, 55% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.61 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.02-3.89 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Figure pct00443
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)부탄-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 2-(4-아미노-2-시클로프로필-5-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 히드로클로라이드 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 반응식 D에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 IG (250 mm x 10 mm, 5 um); 이동상: 15% [MeOH)에 의해 제1 용리 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 566.4 m/z.
실시예 156: 화합물 150의 합성
Figure pct00444
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)부탄-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 실시예 155에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC 정제 (칼럼: 다이셀 키랄팩 IG (250 mm x 10 mm, 5 um); 이동상: 15% [MeOH)에 의해 제2 용리, 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 566.4 m/z.
실시예 157: 화합물 151의 합성
Figure pct00445
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2,2,2-트리플루오로-1-테트라히드로푸란-3-일-에탄아민을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. 표제 화합물을 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 제1 용리 이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 622.2 m/z.
실시예 158: 화합물 152의 합성
Figure pct00446
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로-1-(테트라히드로푸란-3-일)에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 일반 반응식 C (실시예 157)에 따라 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2,2,2-트리플루오로-1-테트라히드로푸란-3-일-에탄아민을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 제2 용리 이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 622.2 m/z.
실시예 159: 화합물 153의 합성
Figure pct00447
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((2S)-1-옥소-1-((테트라히드로푸란-3-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 일반 반응식 C에 따라 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 N-(2,2,2-트리플루오로에틸)테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 622.2 m/z.
실시예 160: 화합물 154의 합성
Figure pct00448
tert-부틸 (2-((S)-2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로판아미도)-3,3,3-트리플루오로프로필)카르바메이트. 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 tert-부틸 N-(2-아미노-3,3,3-트리플루오로-프로필)카르바메이트를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 681.2 m/z.
실시예 161: 화합물 155의 합성
Figure pct00449
N-((S)-1-((4-((S)-1-(((S)-1-시클로부틸-2-히드록시에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 (2S)-2-아미노-2-시클로부틸-에탄올 히드로클로라이드를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 568.2 m/z.
실시예 162: 화합물 156의 합성
Figure pct00450
N-((S)-1-((4-((S)-1-(((R)-1-시클로부틸-2-히드록시에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 메틸 (S)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로파노에이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 (2R)-2-아미노-2-시클로부틸-에탄올 히드로클로라이드를 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 568.2 m/z.
실시예 163: 화합물 157의 합성
Figure pct00451
N-((2S)-1-((4-((2S)-1-((3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드. tert-부틸 (2-((S)-2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로판아미도)-3,3,3-트리플루오로프로필)카르바메이트를 사용하여 일반적 절차 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 581.1 m/z.
실시예 164: 반응식 G-화합물 158-164의 합성
Figure pct00452
실시예 165: 화합물 158의 합성
Figure pct00453
DMF (80.0 mL) 중 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트 (10.0 g, 38.3 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 NaH (1.61 g, 40.2 mmol, 60.0% 순도, 1.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 DMF (20.0 mL) 중 MeI (5.71 g, 40.2 mmol, 2.50 mL, 1.05 당량)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로파노에이트 (10.6 g, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 4.09 - 4.05 (m, 2H), 4.04 - 3.83 (m, 1H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 - 1.11 (m, 3H).
Figure pct00454
H2SO4 (50.0 mL) 중 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로파노에이트 (10.6 g, 38.5 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 HNO3 (4.49 g, 71.2 mmol, 3.21 mL, 1.85 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 H2O 200 mL에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 100:1에서 10:1)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)프로파노에이트 (8.80 g, 27.4 mmol, 71.3% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.24 - 1.20 (m, 3H).
Figure pct00455
톨루엔 (60.0 mL) 중 에틸 2-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)프로파노에이트 (8.80 g, 27.4 mmol, 1.00 당량) 및 NH2Boc (4.83 g, 41.2 mmol, 1.50 당량)의 용액에 Pd2(dba)3 (2.52 g, 2.75 mmol, 0.100 당량), XPhos (2.62 g, 5.50 mmol, 0.200 당량), 및 Cs2CO3 (26.8 g, 82.4 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 100:1에서 10:1)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로-2-니트로페닐)프로파노에이트 (8.40 g, 23.5 mmol, 85.7% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3). δ 8.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 12H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
Figure pct00456
THF (80.0 mL) 중 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로-2-니트로페닐)프로파노에이트 (8.40 g, 23.5 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 H2O (20.0 mL) 중 LiOH·H2O (5.94 g, 141 mmol, 6.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl을 사용하여 pH = 3으로 조정하고, EtOAc로 추출하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 100:1에서 1:3)에 의해 정제하여 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로-2-니트로페닐)프로판산 (5.95 g, 18.1 mmol, 76.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). δ 12.5 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 1.49 - 1.45 (m, 12H).
Figure pct00457
DCM (20.0 mL) 중 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로-2-니트로페닐)프로판산 (5.95 g, 18.1 mmol, 1.00 당량) 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 (2.69 g, 27.1 mmol, 2.14 mL, 1.50 당량)의 용액에 0℃에서 DIEA (11.7 g, 90.6 mmol, 15.7 mL, 5.00 당량) 및 T3P (34.6 g, 54.3 mmol, 32.3 mL, 50.0% 순도, 3.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 포화 NH4Cl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 (2-플루오로-5-니트로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (7.00 g, 17.1 mmol, 94.3% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.45 - 6.42 (m, 1H), 4.16 - 4.14 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 9H), 1.49 - 1.42 (m, 3H).
Figure pct00458
THF (30.0 mL) 중 tert-부틸 (2-플루오로-5-니트로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (7.00 g, 17.1 mmol, 1.00 당량)의 용액에 N2 하에 Pd/C (100 mg, 17.1 mmol, 10.0% 순도, 1.00 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 수회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 H2 (15.0 psi) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 100:1에서 2:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5-아미노-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (1.80 g, 4.74 mmol, 27.7% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]380.1 m/z. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 1H), 1.53 - 1.50 (m, 12H).
Figure pct00459
DCM (10.0 mL) 중 tert-부틸 (5-아미노-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (200 mg, 527 umol, 1.00 당량) 및 피리딘 (83.4 mg, 1.05 mmol, 85.1 uL, 2.00 당량)의 용액에 0℃에서 에틸 카르보노클로리데이트 (470 mg, 4.33 mmol, 412 uL, 8.21 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 포화 NH4Cl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 에틸 (4-플루오로-6-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-1,3-페닐렌)디카르바메이트 (350 mg, 조 물질)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]= 452.2 m/z.
Figure pct00460
DCM (5.00 mL) 중 tert-부틸 에틸 (4-플루오로-6-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-1,3-페닐렌)디카르바메이트 (350 mg, 775 umol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 TFA (442 mg, 3.88 mmol, 287 uL, 5.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, DCM으로 추출하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 에틸 (5-아미노-4-플루오로-2-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (280 mg, 조 물질)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]= 352.3 m/z.
Figure pct00461
피리딘 (1.00 mL) 중 에틸 (5-아미노-4-플루오로-2-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (240 mg, 683 umol, 1.00 당량) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 (202 mg, 751 umol, 1.10 당량)의 용액에 EDCI (523 mg, 2.73 mmol, 4.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC에 이어서 정제용 HPLC (칼럼: 유니실 3 - 100 C18 울트라 150 * 50 mm * 3 um)에 의해 0.1% 포름산 함유 물 및 ACN (41 - 71% ACN)으로 용리시키면서 정제하여 에틸 (5-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판아미도)-4-플루오로-2-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (200 mg, 331 umol, 48.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00462
DCM (2.00 mL) 중 에틸 (5-((S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판아미도)-4-플루오로-2-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (100 mg, 165 umol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 HCl/디옥산 (4 M, 6.67 mL, 160 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 에틸 (5-((S)-2-아미노-3,3-디시클로프로필프로판아미도)-4-플루오로-2-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (90.0 mg, 조 물질, HCl)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00463
피리딘 (4.00 mL) 중 에틸 (5-((S)-2-아미노-3,3-디시클로프로필프로판아미도)-4-플루오로-2-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (90.0 mg, 166 umol, 1.00 당량, HCl) 및 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 (28.3 mg, 183 umol, 1.10 당량)의 용액에 EDCI (160 mg, 834 umol, 5.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 잔류물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 유니실 3-100 C18 울트라 150 * 50 mm * 3 um; 이동상: [물 (FA) - ACN]; 37% - 67%)에 의해 정제하여 목적 생성물 (60 mg, 93.9 umol, 56.2% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: [0.1%NH3H2O IPA]; B%: 15%)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서의 제2 용리, 단일 입체이성질체 에틸 (5-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-4-플루오로-2-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (25.3 mg, 38.5 umol, 41.0% 수율)로서 수득하였다. LCMS [M+H]= 639.3 m/z.
실시예 166: 화합물 159의 합성
Figure pct00464
DCM (10.0 mL) 중 tert-부틸 (5-아미노-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (200 mg, 527 umol, 1.00 당량)의 용액에 TEA (160 mg, 1.58 mmol, 220 uL, 3.00 당량) 및 Ac2O (80.7 mg, 791 umol, 74.1 uL, 1.50 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10.0 mL H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5-아세트아미도-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (139 mg, 330 umol, 62.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.80 - 3.64 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Figure pct00465
N-((2S)-1-((5-아세트아미도-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 반응식 G에 따라 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 tert-부틸 (5-아세트아미도-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 목적 중간체 (2S)-N-(5-아세트아미도-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)-2-아미노-3,3-디시클로프로필프로판아미드를 키랄 SFC (칼럼: 다이셀 키랄팩 IG (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: [0.1% NH3H2O ETOH]; 20%)에 의해 제1 용리, 단일 입체이성질체로서 단리시켰다. LCMS [M+H]+ = 609.4 m/z.
실시예 167: 화합물 160의 합성
Figure pct00466
마이크로웨이브 반응 튜브에 tert-부틸 (5-아미노-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (20.0 mg, 52.7 umol, 1.00 당량), 1,4-디브로모부탄 (34.1 mg, 158 umol, 19.0 uL, 3.00 당량), 및 TEA (16.0 mg, 158 umol, 22.0 uL, 3.00 당량)를 채우고, NMP (4.00 mL)로 희석하였다. 밀봉된 튜브를 마이크로웨이브 하에 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-5-(피롤리딘-1-일)페닐)카르바메이트 (45.0 mg, 103 umol, 32.8% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+H]= 434.2 m/z.
Figure pct00467
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-5-(피롤리딘-1-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 반응식 G에 따라 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 tert-부틸 (2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-5-(피롤리딘-1-일)페닐)카르바메이트에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]+ = 621.4 m/z.
실시예 168: 화합물 161의 합성
Figure pct00468
DCM (10.0 mL) 중 tert-부틸 (5-아미노-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (300 mg, 791 umol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 NaHCO3 (199 mg, 2.37 mmol, 3.00 당량) 및 메틸 카르보노클로리데이트 (112 mg, 1.19 mmol, 91.9 uL, 1.50 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 메틸 (4-플루오로-6-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-1,3-페닐렌)디카르바메이트 (300 mg, 685 umol, 86.7% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (brs, 1H), 7.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.74 - 6.73 (m, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
Figure pct00469
메틸 (5-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-4-플루오로-2-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트. 반응식 G에 따라 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 tert-부틸 (2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-5-(피롤리딘-1-일)페닐)카르바메이트에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC에 의해 정제하여 제1 용리 단일 입체이성질체 (칼럼: 레지스 (S,S)웰크-O1 (250 mm * 25 mm, 10 um); 이동상: [0.1% NH3H2O IPA]; 25%)를 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 625.4 m/z.
실시예 169: 화합물 162의 합성
Figure pct00470
DCM (4.00 mL) 중 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로-2-니트로페닐)프로판산 (500 mg, 1.52 mmol, 1.00 당량) 및 2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄-1-아민 (296 mg, 1.98 mmol, 1.30 당량, HCl)의 용액에 0℃에서 T3P (1.45 g, 2.28 mmol, 1.36 mL, 50.0% 순도, 1.50 당량) 및 DIEA (984 mg, 7.62 mmol, 1.33 mL, 5.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 150 * 40 mm * 15 um; 이동상: [물 (FA) - ACN]; 48% - 78%)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-플루오로-4-(1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-5-니트로페닐)카르바메이트 (320 mg, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 11 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.16 - 3.95 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00471
THF (10.0 mL) 중 tert-부틸 (2-플루오로-4-(1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-5-니트로페닐)카르바메이트 (300 mg, 710 umol, 1.00 당량), (HCHO)n (80.0 mg, 30.5 uL) 및 HCHO (2.18 g, 26.8 mmol, 2.00 mL, 37.0% 순도, 37.8 당량)의 용액에 N2 하에 Pd/C (50.0 mg, 10.0% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15.0 psi) 하에 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 헹구면서 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC(SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (5-(디메틸아미노)-2-플루오로-4-(1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (220 mg, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.85 - 4.42 (m, 1H), 4.00 - 3.97 (m, 1H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 3H), 2.69 (s, 6H), 1.53 (s, 9H), 1.45 - 1.42 (m, 3H).
Figure pct00472
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((5-(디메틸아미노)-2-플루오로-4-(1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 반응식 G에 따라 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 tert-부틸 (5-(디메틸아미노)-2-플루오로-4-(1-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)페닐)카르바메이트에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC에 의해 정제하여 제1 용리 단일 입체이성질체 (칼럼: 다이셀 키랄팩 IC (250 mm * 30 mm, 5 um); 이동상: [IPA 중 0.1% NH3H2O]; 20%)를 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 609.4 m/z.
실시예 170: 화합물 163의 합성
Figure pct00473
MeOH (5.00 mL) 중 tert-부틸 (2-플루오로-5-니트로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (200 mg, 488 umol, 1.00 당량)의 용액에 HCHO (2.18 g, 26.8 mmol, 20.0 mL, 37.0% 순도, 54.9 당량), (HCHO)n (50.0 mg, 488 umol, 1.00 당량), 및 Pd/C (20.0 mg, 10.0% 순도)를 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 H2 하에 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (5-(디메틸아미노)-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (190 mg, 조 물질)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.02 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 1H), 3.96 - 3.62 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 1.54 (s, 9H), 1.46 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
Figure pct00474
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((5-(디메틸아미노)-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 반응식 G에 따라 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 tert-부틸 (5-(디메틸아미노)-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC에 의해 정제하여 제1 용리 단일 입체이성질체 (칼럼: 레지스 (S,S) 웰코1 (250 mm * 25 mm, 10 um); 이동상: [IPA 중 0.1%NH3H2O]; 45%)를 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 595.3 m/z.
실시예 171: 화합물 164의 합성
Figure pct00475
MeCN (5.00 mL) 중 tert-부틸 (5-아미노-2-플루오로-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (550 mg, 1.45 mmol, 1.00 당량) 및 K2CO3 (601 mg, 4.35 mmol, 3.00 당량)의 용액에 MeI (411 mg, 2.90 mmol, 180 uL, 2.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2-플루오로-5-(메틸아미노)-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (80.0 mg, 203 umol, 14.0% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00476
THF (5.00 mL) 및 H2O (2.00 mL) 중 tert-부틸 (2-플루오로-5-(메틸아미노)-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (80.0 mg, 203 umol, 1.00 당량) 및 Na2CO3 (64.6 mg, 610 umol, 3.00 당량)의 용액에 CbzCl (69.3 mg, 406 umol, 57.8 uL, 2.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC(SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3: 1)에 의해 정제하여 벤질 (5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로-2-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)(메틸)카르바메이트 (100 mg, 189 umol, 93.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00477
벤질 (5-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-4-플루오로-2-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)(메틸)카르바메이트. 반응식 G에 따라 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산 및 벤질 (5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-플루오로-2-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)(메틸)카르바메이트에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC에 의해 정제하여 제2 용리 단일 입체이성질체 (칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: [IPA 중 0.1% NH3H2O]; 15%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.45 - 5.34 (m, 1H), 4.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.66 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 9H), 0.94 - 0.76 (m, 3H), 0.59 - 0.23 (m, 8H).
Figure pct00478
THF (5.00 mL) 중 벤질 (5-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-4-플루오로-2-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)(메틸)카르바메이트 (30.0 mg, 41.9 umol, 1.00 당량)의 용액에 N2 하에 Pd/C (3.00 mg, 10.0% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 H2 (15 Psi) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 헹구면서 여과한 다음, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (염기성 조건, 칼럼: 워터스 엑스브리지 BEH C18 150 * 25 mm * 5 um; 이동상: [물 (NH3H2O)-ACN]; B%: 36% - 66%)에 의해 정제하여 N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-5-(메틸아미노)-4-(1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (13.31 mg, 22.1 umol, 53.6% 수율, 96.7% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 581.5 m/z.
실시예 172: 화합물 165의 합성
Figure pct00479
디옥산 (20.0 mL) 및 H2O (2.00 mL) 중 (S)-2-(4-아미노-2-브로모-5-플루오로페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 (1.50 g, 4.37 mmol, 1.00 당량), 비닐 포타슘 트리플루오로보레이트 (1.17 g, 8.74 mmol, 2.00 당량)의 용액에 Pd(PPh3)4 (505 mg, 437 umol, 0.100 당량) 및 Na2CO3 (926 mg, 8.74 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: EtOAc = 20:1에서 3:1)에 의해 정제하여 (S)-2-(4-아미노-5-플루오로-2-비닐페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로판아미드 (600 mg, 2.07 mmol, 47.2% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]= 291.2 m/z.
Figure pct00480
tert-부틸 ((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-5-비닐페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트를 일반적 절차 D에 따라 (S)-2-(4-아미노-5-플루오로-2-비닐페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)프로펜아미드 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00481
오존 (15.0 Psi)을 DCM (20.0 mL) 및 MeOH (2.00 mL) 중 tert-부틸 ((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-5-비닐페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (0.300 g, 553 umol, 1.00 당량)의 용액 내로 -70℃에서 0.5시간 동안 버블링하였다. 이어서 N2를 반응 혼합물에 -70℃에서 0.5시간 동안 버블링하고, 이어서 NaBH4 (168 mg, 4.44 mmol, 8.02 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 H2O 3.0 mL로 처리한 다음, H2O 50 mL로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC(SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 1)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-5-(히드록시메틸)-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (150 mg, 274 umol, 49.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]= 546.1 m/z.
Figure pct00482
DCM (2.00 mL) 중 tert-부틸 ((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-5-(히드록시메틸)-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (100 mg, 178 umol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 MsCl (40.9 mg, 357 umol, 27.6 uL, 2.00 당량) 및 TEA (45.2 mg, 446 umol, 62.1 uL, 2.50 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 ((S)-1-((5-(클로로메틸)-2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (100 mg, 177 umol, 99.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]= 464.2 m/z.
Figure pct00483
tert-부틸 ((S)-1-((5-(클로로메틸)-2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (100 mg, 177 umol, 1.00 당량)의 용액에 디메틸아민 (242 mg, 1.77 mmol, 272 uL, 33.0% 순도, 10.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC(SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3: 1)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((S)-1,1-디시클로프로필-3-((5-((디메틸아미노)메틸)-2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (90.0 mg, 157 umol, 88.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]= 573.3 m/z.
Figure pct00484
(S)-2-아미노-3,3-디시클로프로필-N-(5-((디메틸아미노)메틸)-2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)프로펜아미드를 일반적 절차 C에 따라 tert-부틸 ((S)-1,1-디시클로프로필-3-((5-((디메틸아미노)메틸)-2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00485
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((5-((디메틸아미노)메틸)-2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 일반적 절차 D에 따라 (S)-2-아미노-3,3-디시클로프로필-N-(5-((디메틸아미노)메틸)-2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)프로펜아미드 및 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]= 609.4 m/z.
실시예 173: 화합물 166의 합성
Figure pct00486
실온에서 THF (5.00 mL) 중 tert-부틸 ((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-5-비닐페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (0.400 g, 738 umol, 1.00 당량)의 용액에 BH3 .THF (1 M, 3.18 mL, 4.30 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 2.0 mL의 H2O 및 NaOH (196 mg, 1.48 mmol, 30.0% 순도, 2.00 당량)를 첨가하여 pH 12에 도달하였다. H2O2 (739 mg, 6.52 mmol, 626 uL, 30.0% 순도, 8.83 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO3 (20.0 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (중성 조건; 칼럼: 웰치 얼티메이트 XB-CN 250 * 50 * 10 um; 이동상: [헥산-EtOH(0.1% NH3.H2O)]; B%: 1% - 40%)에 이어서 정제용 HPLC (중성 조건; 칼럼: 워터스 엑스브리지 150 * 25 mm * 5 um; 이동상: [물 (암모니아 히드록시드 v/v)-ACN]; B%: 38% - 68%)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-5-(2-히드록시에틸)-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (30.0 mg, 53.6 umol, 7.26% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00487
0℃에서 DCM (2.00 mL) 중 tert-부틸 ((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-5-(2-히드록시에틸)-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (30.0 mg, 53.6 umol, 1.00 당량)의 용액에 DMP (34.1 mg, 64.3 umol, 24.9 uL, 80.0% 순도, 1.20 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 ((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-5-(2-옥소에틸)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (25.0 mg, 44.8 umol, 83.6% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00488
MeOH (2.00 mL) 중 tert-부틸 ((S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-5-(2-옥소에틸)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (25.0 mg, 44.8 umol, 1.00 당량)의 용액에 디메틸아민 (12.2 mg, 89.6 umol, 13.7 uL, 33.0% 순도, 2.00 당량) 및 NaBH3CN (5.64 mg, 89.6 umol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (중성 조건; 칼럼: 워터스 엑스브리지 150 * 25 mm * 5 um; 이동상: [물 (암모니아 히드록시드 v/v)-ACN]; 46% - 76%)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((S)-1,1-디시클로프로필-3-((5-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (8.00 mg, 13.6 umol, 30.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]= 587.4 m/z.
Figure pct00489
(S)-2-아미노-3,3-디시클로프로필-N-(5-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)프로펜아미드 히드로클로라이드를 일반적 절차 C에 따라 tert-부틸 ((S)-1,1-디시클로프로필-3-((5-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)카르바메이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00490
N-((S)-1,1-디시클로프로필-3-((5-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 일반적 절차 D에 따라 (S)-2-아미노-3,3-디시클로프로필-N-(5-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-플루오로-4-((S)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)프로펜아미드 히드로클로라이드 및 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 제조하였다. LCMS [M+H]= 609.4 m/z.
실시예 174: 화합물 167의 합성
Figure pct00491
CHCl3 (5.00 mL) 중 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트 (2.00 g, 7.66 mmol, 1.00 당량)의 용액에 NBS (1.64 g, 9.19 mmol, 1.20 당량) 및 AIBN (125 mg, 766 umol, 0.100 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/EtOAc = 100:1에서 10:1)에 의해 정제하여 에틸 2-브로모-2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트 (1.10 g, 3.24 mmol, 42.2% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.39 (dd, J1 = 2.0, J2 = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J1 = 1.6, J2 =8.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00492
EtOH (10.0 mL) 중 에틸 2-브로모-2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트 (1.00 g, 2.94 mmol, 1.00 당량)의 용액에 디벤질아민 (1.16 g, 5.88 mmol, 1.13 mL, 2.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1에서 10/1)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-(디벤질아미노)아세테이트 (1.00 g, 2.19 mmol, 74.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (t, J = 7.2, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 8H), 7.32 - 7.24 (m, 3H), 7.10 (dd, J1 = 1.6, J2 = 8.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.86 - 3.72 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00493
톨루엔 (5.00 mL) 중 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-(디벤질아미노)아세테이트 (1.00 g, 2.19 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 카르바메이트 (308 mg, 2.63 mmol, 1.20 당량)의 용액에 XPhos (104 mg, 219 umol, 0.100 당량), Cs2CO3 (1.43 g, 4.38 mmol, 2.00 당량), 및 Pd2(dba)3 (200 mg, 219 umol, 0.100 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1에서 10/1)에 이어서 정제용 HPLC (칼럼: 웰치 얼티메이트 XB - CN 250 * 70 * 10 um; 이동상: [헵탄 - EtOH (0.1%NH3H2O)]; 1% - 25%)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로페닐)-2-(디벤질아미노)아세테이트 (0.90 g, 1.83 mmol, 83.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 8H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 2H), 3.76 - 3.60 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00494
에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-2-(디벤질아미노)아세테이트를 일반적 절차 C에 따라 에틸 2-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로페닐)-2-(디벤질아미노)아세테이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00495
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((4-(1-(디벤질아미노)-2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-2-(디벤질아미노)아세테이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]= 733.5 m/z.
Figure pct00496
DCM (5.00 mL) 중 N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((4-(1-(디벤질아미노)-2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (400 mg, 545 umol, 1.00 당량)의 용액에 N2 하에 Pd/C (40.0 mg, 10.0% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 H2 (15 Psi) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH 100 mL로 헹구면서 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 N-((2S)-1-((4-(1-아미노-2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (250 mg, 452 umol, 82.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]= 553.4 m/z.
Figure pct00497
DCM (5.00 mL) 중 N-((2S)-1-((4-(1-아미노-2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (200 mg, 361 umol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 Et3N (109 mg, 1.09 mmol, 151 uL, 3.00 당량) 및 아세틸 아세테이트 (55.4 mg, 542 umol, 50.8 uL, 1.50 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (FA 조건, 칼럼: 페노메넥스 C18 75 * 30 mm * 3 um; 이동상: [물 (FA) - ACN]; B%: 35% - 65%)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 키랄 SFC (다이셀 키랄팩 IG (250 * 30 mm, 10 um), MEOH 중 30% 0.1% NH3H2O로 용리)에 의해 제2 용리, 단일 입체이성질체로서 단리시켰다 (23.2 mg, 36.5 umol, 10.0% 수율, 백색 고체). LCMS [M+H]= 595.4 m/z.
실시예 175: 화합물 168의 합성
Figure pct00498
DMSO (20.0 mL) 중 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)아세테이트 (4.00 g, 15.3 mmol, 1.00 당량)의 용액에 HCHO (506 mg, 16.8 mmol, 464 uL, 1.10 당량) 및 NaOMe (41.3 mg, 766 umol, 0.0500 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르:EtOAc = 100:0에서 3:1)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-히드록시프로파노에이트 (2.16 g, 7.42 mmol, 48.4% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 5.07 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Figure pct00499
DCM (10.0 mL) 중 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-히드록시프로파노에이트 (2.16 g, 7.42 mmol, 1.00 당량)의 용액에 TBSCl (2.24 g, 14.8 mmol, 1.82 mL, 2.00 당량) 및 이미다졸 (1.26 g, 18.5 mmol, 2.50 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 웰치 얼티메이트 XB - CN 250 * 70 * 10 um; 이동상: [헥산 - EtOH]; B%: 1% - 20%, 20분)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (2.50 g, 6.17 mmol, 83.1% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 3H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (d, J = 7.6 Hz, 6H).
Figure pct00500
톨루엔 (50.0 mL) 중 에틸 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (1.80 g, 4.44 mmol, 1.00 당량)의 용액에 실온에서 CbzNH2 (1.34 g, 8.88 mmol, 2.00 당량), Pd2(dba)3 (360 mg, 393 umol, 8.85e-2 당량), XPhos (211 mg, 444 umol, 0.100 당량), 및 Cs2CO3 (2.89 g, 8.88 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:0에서 4:1, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-플루오로페닐)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (2.00 g, 4.21 mmol, 94.70% 수율)를 녹색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.63 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 5H), 7.14 - 7.13 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 3H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
Figure pct00501
N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((4-(1-(디벤질아미노)-2-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-2-(디벤질아미노)아세테이트 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. LCMS [M+H]= 733.5 m/z.
Figure pct00502
DCM (30.0 mL) 중 에틸 2-(4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-플루오로페닐)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (2.00 g, 4.21 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C (200 mg, 10.0% 순도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, H2 (15 psi)로 3회 퍼징하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:0에서 4:1)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 (400 mg, 1.17 mmol, 27.86% 수율)를 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00503
N-((2S)-1-((4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드. 에틸 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트 및 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3,3-디시클로프로필프로판산에 이어서 1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용하여 반응식 C에 따라 제조하였다. 에스테르 가수분해를 하기 기재된 바와 같이 수행하고, 아미드 커플링을 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민으로 완료하였다. LCMS [M+H]=
Figure pct00504
톨루엔 (10.0 mL) 중 에틸 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로파노에이트 (200 mg, 318 umol, 1.00 당량)의 용액에 20℃에서 (Bu3Sn)2O (758 mg, 1.27 mmol, 648 uL, 4.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 수성 KF (20.0 mL)로 켄칭하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 이어서 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0에서 1:1)에 의해 정제하여 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(4-((S)-3,3-디시클로프로필-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미도)프로판아미도)-3-플루오로페닐)프로판산 (100 mg, 166 umol, 52.3% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. (400 MHz, CDCl3). 1H NMR δ 8.23 - 7.99 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 5.51 - 5.44 (m, 1H), 4.86 - 4.82 (m, 2H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 1.50 - 1.47 (m, 3H), 1.39 - 1.36 (m, 3H), 0.87 - 0.77 (m, 11H), 0.68 - 0.52 (m, 4H), 0.42 - 0.24 (m, 4H), 0.08 - 0.05 (m, 6H).
Figure pct00505
THF (5.00 mL) 중 N-((2S)-1-((4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)-2-플루오로페닐)아미노)-3,3-디시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (70.0 mg, 103 umol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 TBAF (1.00 M, 205 uL, 2.00 당량)를 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC(DCM/MeOH = 10:1)에 이어서 키랄 SFC (중성 조건: 칼럼: 다이셀 키랄팩 AD (250 mm * 30 mm, 10 um); 30% MeOH)에 의해 정제하여 N-((2S)-1,1-디시클로프로필-3-((2-플루오로-4-(3-히드록시-1-옥소-1-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-2-일)페닐)아미노)-3-옥소프로판-2-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (10.63 mg, 18.05 umol, 17.59% 수율, 96.4% 순도)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]= 568.3 m/z.
실시예 176: 화합물 169-262의 합성
하기 표 1에 제시된 화합물을 본원에 기재된 유사한 방법 및 절차를 사용하여 합성하였다.
표 1: 화합물 169-262에 대한 화학 구조 및 분광학적 데이터
Figure pct00506
Figure pct00507
Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
Figure pct00511
Figure pct00512
Figure pct00513
Figure pct00514
Figure pct00515
Figure pct00516
실시예 177: IL-17A/A HEK-블루 세포 검정
HEK-블루 IL-17A 리포터 세포주 (피셔(Fisher) #NC1408637)를 세포-기반 IL-17A/A 억제 검정에 사용하였다. 세포를 성장시키고, 검정을 위해 제조업체의 지침에 따라 준비하였다. 이 세포주는 IL-17RA, IL-17RC, 및 ActI 어댑터 분자를 발현하도록 설계된 HEK 293 세포로 이루어지고, 그의 조합은 IL-17A/A에 의해 자극될 때 NFκB 프로모터를 활성화시키고 재조합 분비된 알칼리성 포스파타제 (Secreted Alkaline Phosphatase, SEAP) 유전자단백질의 발현을 유도한다. 이어서 세포로부터의 배지를 발색 시약 (퀀티-블루 서브스트레이트(Quanti-Blue Substrate), 피셔 #NC9711613)에 첨가하고, A630에서 판독하였다.
화합물을 DMSO 중에서 10 uM, 1 uM 또는 0.3 uM의 최고 최종 화합물 농도로 적정하고, IL-17A/A (젠스크립트(Genscript) #Z03228)를 첨가하기 직전에 세포에 첨가하였다. 이어서 세포, 화합물 및 IL-17A/A를 20시간 동안 인큐베이션한 후, SEAP 분석을 위해 배지를 제거하였다. 이어서 생성된 억제 곡선을 그래프패드 프리즘 7.0을 사용하여 분석하고, IC50 값을 4-파라미터 비선형 피트를 사용하여 결정하였다. DMSO를 0.1%의 범용 최종 농도로 첨가하여 배경을 최적화하였다.
표 2는 선택된 화합물의 IL-17A/A 억제에 대한 IC50 값을 포함하며; 화합물의 IC50은 A <100 nM; B 100-1000 nM; 및 C >1000 nM이다.
표 2: 선택된 화합물에 대한 IL-17A/A 억제 데이터
Figure pct00517
Figure pct00518
Figure pct00519
Figure pct00520

Claims (69)

  1. 하기 화학식 I의 구조로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00521

    여기서
    A는 (i), (ii) 및 (iii)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고:
    (i) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2 및 -CN;
    (ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-10 알킬:
    할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O, -CN; 및
    C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
    (iii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클:
    할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O, -CN; 및
    할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
    B는 -CH(RA)(RB) 및 C3-10 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 C3-10 카르보사이클은 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고:
    할로겐, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)N(R12)2, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)S(O)2(R12), -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2N(R12)2, -NO2, =O 및 -CN; 및
    할로겐, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)N(R12)2, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)S(O)2(R12), -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2N(R12)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
    RA 및 RB는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)N(R13)2, -C(O)N(R13)2, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -N(R13)S(O)2(R13), -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -NO2 및 -CN;
    할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)N(R13)2, -C(O)N(R13)2, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -N(R13)2S(O)2(R13), -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 및
    할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)N(R13)2, -C(O)N(R13)2, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -N(R13)S(O)2(R13), -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 (iv), (v), (vi) 및 (vii)로부터 선택되고:
    (iv) 수소;
    (v) 할로겐, -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -OC(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)R14, -N(R14)C(O)OR14, -N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)S(O)2(R14), -S(O)R14, -S(O)2R14, -S(O)2N(R14)2, -NO2 및 -CN;
    (vi) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
    할로겐, -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -OC(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)R14, -N(R14)C(O)OR14, -N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)S(O)2(R14), -S(O)R14, -S(O)2R14, -S(O)2N(R14)2, -NO2 및 -CN; 및
    할로겐, -OR14B, -SR14B, -N(R14B)2, -C(O)R14B, -C(O)OR14B, -OC(O)R14B, -OC(O)N(R14B)2, -C(O)N(R14B)2, -N(R14B)C(O)R14B, -N(R14B)C(O)OR14B, -N(R14B)C(O)N(R14B)2, -N(R14B)S(O)2(R14B), -S(O)R14B, -S(O)2R14B, -S(O)2N(R14B)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클; 및
    (vii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클:
    할로겐, -OR14B, -SR14B, -N(R14B)2, -C(O)R14B, -C(O)OR14B, -OC(O)R14B, -OC(O)N(R14B)2, -C(O)N(R14B)2, -N(R14B)C(O)R14B, -N(R14B)C(O)OR14B, -N(R14B)C(O)N(R14B)2, -N(R14B)S(O)2(R14B), -S(O)R14B, -S(O)2R14B, -S(O)2N(R14B)2, -NO2 및 -CN;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 (a), (b), (c) 및 (d)로부터 선택되거나:
    (a) 수소;
    (b) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬:
    할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)NH2, -C(O)-O-C1-6-알킬, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2, -CN;
    C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
    (c) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬:
    할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)-O-C1-6-알킬, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN;
    C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
    (d) C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨:
    할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN; 및
    할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬); 또는
    R3 및 R4는 함께 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고:
    할로겐, -OR16, -SR16, -N(R16)2, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -OC(O)N(R16)2, -C(O)N(R16)2, -N(R16)C(O)R16, -N(R16)C(O)OR16, -N(R16)C(O)N(R16)2, -N(R16)S(O)2(R16), -S(O)R16, -S(O)2R16, -S(O)2N(R16)2, -NO2, =O 및 -CN; 및
    할로겐, -OR16, -SR16, -N(R16)2, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -OC(O)N(R16)2, -C(O)N(R16)2, -N(R16)C(O)R16, -N(R16)C(O)OR16, -N(R16)C(O)N(R16)2, -N(R16)S(O)2(R16), -S(O)R16, -S(O)2R16, -S(O)2N(R16)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
    R5는 하기로부터 선택되고:
    할로겐, -OR17, -SR17, -N(R17)2, -C(O)R17, -C(O)OR17, -OC(O)R17, -OC(O)N(R17)2, -C(O)N(R17)2, -N(R17)C(O)R17, -N(R17)C(O)OR17, -N(R17)C(O)N(R17)2, -N(R17)S(O)2(R17), -S(O)R17, -S(O)2R17, -S(O)2N(R17)2, -NO2 및 -CN;
    C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐 (이들 각각은 할로겐, -OR17, -SR17, -N(R17)2, -C(O)R17, -C(O)OR17, -OC(O)R17, -OC(O)N(R17)2, -C(O)N(R17)2, -N(R17)C(O)R17, -N(R17)C(O)OR17, -N(R17)C(O)N(R17)2, -N(R17)S(O)2(R17), -S(O)R17, -S(O)2R17, -S(O)2N(R17)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
    할로겐, -OR17B, -SR17B, -N(R17B)2, -C(O)R17B, -C(O)OR17B, -OC(O)R17B, -OC(O)N(R17B)2, -C(O)N(R17B)2, -N(R17B)C(O)R17B, -N(R17B)C(O)OR17B, -N(R17B)C(O)N(R17B)2, -N(R17B)S(O)2(R17B), -S(O)R17B, -S(O)2R17B, -S(O)2N(R17B)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클;
    R11, R12, R13, R14, R14B, R15, R16, R17 및 R17B는 각 경우에 (I), (II) 및 (III)으로부터 독립적으로 선택되고:
    (I) 수소;
    (II) 할로겐, -OH, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬 -NH2, -NO2, =O, -CN, C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 (여기서 C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클은 할로겐, -OH, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬 -NH2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
    (III) C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OH, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬 -NH2, -NO2, =O 및 -CN; 및 할로겐, -OH, -O-C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬 -NH2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고,
    여기서 n은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되거나; 또는
    R1 또는 R2 중 적어도 1개는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, R5가, 할로겐, -OR17B, -SR17B, -N(R17B)2, -C(O)R17B, -C(O)OR17B, -OC(O)R17B, -OC(O)N(R17B)2, -C(O)N(R17B)2, -N(R17B)C(O)R17B, -N(R17B)C(O)OR17B, -N(R17B)C(O)N(R17B)2, -N(R17B)S(O)2(R17B), -S(O)R17B, -S(O)2R17B, -S(O)2N(R17B)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  3. 제2항에 있어서, R5가, 할로겐, -OR17B, -N(R17B)2, -C(O)R17B, -C(O)OR17B, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-6 카르보사이클로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  4. 제3항에 있어서, R5가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  5. 제4항에 있어서, R5가
    Figure pct00522
    으로 나타내어지는 것인 화합물 또는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1 또는 R2 중 1개가 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염:
    할로겐, -OR14B, -SR14B, -N(R14B)2, -C(O)R14B, -C(O)OR14B, -OC(O)R14B, -OC(O)N(R14B)2, -C(O)N(R14B)2, -N(R14B)C(O)R14B, -N(R14B)C(O)OR14B, -N(R14B)C(O)N(R14B)2, -N(R14B)S(O)2(R14B), -S(O)R14B, -S(O)2R14B, -S(O)2N(R14B)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 및
    할로겐, -OR14B, -SR14B, -N(R14B)2, -C(O)R14B, -C(O)OR14B, -OC(O)R14B, -OC(O)N(R14B)2, -C(O)N(R14B)2, -N(R14B)C(O)R14B, -N(R14B)C(O)OR14B, -N(R14B)C(O)N(R14B)2, -N(R14B)S(O)2(R14B), -S(O)R14B, -S(O)2R14B, -S(O)2N(R14B)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클.
  7. 제6항에 있어서, R1 또는 R2 중 1개가, 할로겐, -OR14B, -N(R14B)2, -C(O)R14B, -C(O)OR14B, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  8. 제7항에 있어서, R1 또는 R2 중 1개가 5- 내지 6-원 포화 헤테로사이클로 치환된 C1-6 알킬이고, 여기서 5- 내지 6-원 포화 헤테로사이클은 피롤리딘, 피롤린, 피라졸린, 이미다졸린, 테트라히드로푸란, 디옥솔란, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피란, 디옥산, 티안, 디티안, 모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  9. 제8항에 있어서, R1 또는 R2 중 1개가
    Figure pct00523
    으로 나타내어지는 것인 화합물 또는 염.
  10. 제6항에 있어서, R1 또는 R2 중 1개가, 할로겐, -OR14B, -N(R14B)2, -C(O)R14B, -C(O)OR14B, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클인 화합물 또는 염.
  11. 제10항에 있어서, R1 또는 R2의 5- 내지 6-원 헤테로사이클이, 피롤리딘, 피롤린, 피라졸린, 이미다졸린, 테트라히드로푸란, 디옥솔란, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피란, 디옥산, 티안, 디티안, 모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택된 5- 내지 6-원 포화 헤테로사이클이고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  12. 제11항에 있어서, R1 또는 R2의 5- 내지 6-원 포화 헤테로사이클이
    Figure pct00524
    으로 나타내어지는 것인 화합물 또는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4 중 1개가 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염:
    할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)NH2, -C(O)-O-C1-6-알킬, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2, -CN;
    C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨).
  14. 제13항에 있어서, R3 및 R4 중 1개가, 할로겐, -OR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)NH2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  15. 제14항에 있어서, R3 및 R4 중 1개가
    Figure pct00525
    으로 나타내어지는 것인 화합물 또는 염.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 (I-a) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 나타내어지는 것인 화합물 또는 염:
    Figure pct00526

    여기서
    A는 (i), (ii) 및 (iii)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고:
    (i) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2 및 -CN;
    (ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-10 알킬:
    할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O, -CN; 및
    C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
    (iii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클:
    할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O, -CN; 및
    할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -OC(O)R11, -OC(O)N(R11)2, -C(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, -N(R11)S(O)2(R11), -S(O)R11, -S(O)2R11, -S(O)2N(R11)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
    B는 -CH(RA)(RB) 및 C3-10 카르보사이클로부터 선택되고, 여기서 C3-10 카르보사이클은 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고:
    할로겐, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)N(R12)2, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)S(O)2(R12), -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2N(R12)2, -NO2, =O 및 -CN; 및
    할로겐, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -C(O)R12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -OC(O)N(R12)2, -C(O)N(R12)2, -N(R12)C(O)R12, -N(R12)C(O)OR12, -N(R12)C(O)N(R12)2, -N(R12)S(O)2(R12), -S(O)R12, -S(O)2R12, -S(O)2N(R12)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
    RA 및 RB는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)N(R13)2, -C(O)N(R13)2, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -N(R13)S(O)2(R13), -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -NO2 및 -CN;
    할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)N(R13)2, -C(O)N(R13)2, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -N(R13)2S(O)2(R13), -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 및
    할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -OC(O)N(R13)2, -C(O)N(R13)2, -N(R13)C(O)R13, -N(R13)C(O)OR13, -N(R13)C(O)N(R13)2, -N(R13)S(O)2(R13), -S(O)R13, -S(O)2R13, -S(O)2N(R13)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 카르보사이클;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    수소;
    할로겐, -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -OC(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)R14, -N(R14)C(O)OR14, -N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)S(O)2(R14), -S(O)R14, -S(O)2R14, -S(O)2N(R14)2, -NO2 및 -CN; 및
    할로겐, -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -OC(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)R14, -N(R14)C(O)OR14, -N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)S(O)2(R14), -S(O)R14, -S(O)2R14, -S(O)2N(R14)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 (a), (b), (c) 및 (d)로부터 선택되거나:
    (a) 수소;
    (b) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬:
    할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)-O-C1-6-알킬, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2, -CN;
    C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
    (c) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬:
    할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)-O-C1-6-알킬, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN;
    C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
    (d) C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨:
    할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN; 및
    할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)OR13, -OC(O)R15, -OC(O)N(R15)2, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -N(R15)C(O)N(R15)2, -N(R15)S(O)2(R15), -S(O)R15, -S(O)2R15, -S(O)2N(R15)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬); 또는
    R3 및 R4는 함께 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고:
    할로겐, -OR16, -SR16, -N(R16)2, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -OC(O)N(R16)2, -C(O)N(R16)2, -N(R16)C(O)R16, -N(R16)C(O)OR16, -N(R16)C(O)N(R16)2, -N(R16)S(O)2(R16), -S(O)R16, -S(O)2R16, -S(O)2N(R16)2, -NO2, =O 및 -CN; 및
    할로겐, -OR16, -SR16, -N(R16)2, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -OC(O)N(R16)2, -C(O)N(R16)2, -N(R16)C(O)R16, -N(R16)C(O)OR16, -N(R16)C(O)N(R16)2, -N(R16)S(O)2(R16), -S(O)R16, -S(O)2R16, -S(O)2N(R16)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
    R5는 하기로부터 선택되고:
    할로겐, -OR17, -SR17, -N(R17)2, -C(O)R17, -C(O)OR17, -OC(O)R17, -OC(O)N(R17)2, -C(O)N(R17)2, -N(R17)C(O)R17, -N(R17)C(O)OR17, -N(R17)C(O)N(R17)2, -N(R17)S(O)2(R17), -S(O)R17, -S(O)2R17, -S(O)2N(R17)2, -NO2 및 -CN; 및
    C1-6 알킬 및 C2-6 알케닐 (이들 각각은 할로겐, -OR17, -SR17, -N(R17)2, -C(O)R17, -C(O)OR17, -OC(O)R17, -OC(O)N(R17)2, -C(O)N(R17)2, -N(R17)C(O)R17, -N(R17)C(O)OR17, -N(R17)C(O)N(R17)2, -N(R17)S(O)2(R17), -S(O)R17, -S(O)2R17, -S(O)2N(R17)2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
    R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 각 경우에 (I), (II) 및 (III)으로부터 독립적으로 선택되고:
    (I) 수소;
    (II) 할로겐, -OH, -O-C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬 -NH2, -NO2, =O, -CN, C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬 (여기서 C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클은 할로겐, -OH, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬 -NH2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
    (III) C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OH, C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬 -NH2, -NO2, =O 및 -CN; 및 할로겐, -OH, -O-C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬 -NH2, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨);
    n은 0, 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고,
    여기서 n은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되거나; 또는
    R1 또는 R2 중 적어도 1개는 수소이다.
  17. 제16항에 있어서, n이 1, 2, 3 및 4로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, n이 1 및 2로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물 또는 염.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R5가
    할로겐, -OR17, -SR17, -N(R17)2, -C(O)R17, -NO2 및 -CN; 및
    C1-3 알킬 및 C2-3 알케닐 (이들 각각은 할로겐, -OR17, -SR17, -N(R17)2, -C(O)R17, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5가
    클로로, 플루오로, 브로모, -OR17, -N(R17)2, -CN;
    C1-3 알킬 및 C2-3 알케닐 (이들 각각은 클로로, 플루오로, -OR17 및 -N(R17)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  22. 제21항에 있어서, R5가 클로로, 플루오로, 브로모, -CN, 메틸, 에틸,
    Figure pct00527
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  23. 제21항에 있어서, R5가 클로로, 플루오로, 브로모, -CN, 메틸, 에틸,
    Figure pct00528
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  24. 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염:
    하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-10 알킬:
    할로겐, -OR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NO2, =O, -CN; 및 C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NO2, =O, -CN으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
    하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클:
    할로겐, -OR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NO2, =O, -CN; 및 할로겐, -OR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -C(O)OR11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬.
  25. 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, A가 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  26. 제25항에 있어서, A가 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸 및 피리딘 (이들 중 임의의 것이 임의로 치환됨)으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  27. 제26항에 있어서, A가 임의로 치환된 피라졸 및 임의로 치환된 이속사졸로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  28. 제27항에 있어서, A가
    Figure pct00529
    (이들 각각은 임의로 치환됨)로부터 선택되고; 여기서
    Figure pct00530
    은 임의적인 치환기에 대한 연결을 나타내고,
    Figure pct00531
    은 화학식 I의 나머지에 대한 A의 연결을 나타내는 것인 화합물 또는 염.
  29. 제25항에 있어서, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클이 1개 이상의 치환기로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  30. 제29항에 있어서, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클 상의 치환기가 독립적으로 (i), (ii) 및 (iii)으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염:
    (i) 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O 및 -CN;
    (ii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
    할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O, -CN; 및
    C3-10 카르보사이클 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O 및 -CN으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); 및
    (iii) 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클:
    할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(O)R11, -NO2, =O, -CN; 및 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 알킬.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, A의 5- 내지 6-원 헤테로사이클 상의 치환기가 독립적으로 플루오린, 메틸, 에틸, 이소프로필,
    Figure pct00532
    으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  32. 제29항 또는 제30항에 있어서, A가
    Figure pct00533
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  33. 제16항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, B가 -CH(RA)(RB) 및 임의로 치환된 C6-10 카르보사이클로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  34. 제33항에 있어서, B가 -CH(RA)(RB)이고, RA 및 RB가 독립적으로 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염:
    할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 및
    할로겐, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -C(O)R13, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-6 카르보사이클.
  35. 제16항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, RA 및 RB가 독립적으로 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 페닐 (이들 중 임의의 것이 임의로 치환됨)로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  36. 제33항에 있어서, B가 임의로 치환된 C5-8 시클로알킬 또는 임의로 치환된 C7-10 비시클릭 카르보사이클인 화합물 또는 염.
  37. 제36항에 있어서, B가 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 스피로[2.5]옥타닐 및 인다닐 (이들 중 임의의 것이 임의로 치환됨)로부터 선택된 임의로 치환된 C6-10 카르보사이클인 화합물 또는 염.
  38. 제37항에 있어서, B가
    Figure pct00534
    으로 나타내어지는 것인 화합물 또는 염.
  39. 제16항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염:
    수소, 할로겐, -OR14, -NO2 및 -CN; 및
    할로겐, -OR14, -SR14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -OC(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)R14, -N(R14)C(O)OR14, -N(R14)C(O)N(R14)2, -N(R14)S(O)2(R14), -S(O)R14, -S(O)2R14, -S(O)2N(R14)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬.
  40. 제39항에 있어서, R1이 수소이고; R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸 (이들 각각은 클로로, 플루오로, 브로모 및 -OR14로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  41. 제40항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소,
    Figure pct00535
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  42. 제39항에 있어서, R1이 수소이고; R2는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 (이들 각각은 클로로, 플루오로, 브로모 및 -OR14로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  43. 제39항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소,
    Figure pct00536
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  44. 제16항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 각각 독립적으로 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염:
    (a) 수소;
    (b) 할로겐, -OR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -NO2, -CN; 및 할로겐, C1-6 할로알킬, -OR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-6 카르보사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬;
    (c) 할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)R15, -N(R15)C(O)OR15, -NO2, -CN; 및 C3-6 카르보사이클 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬; 및
    (d) C3-6 카르보사이클 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이들 각각은 할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -NO2, -CN; 및 할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨).
  45. 제44항에 있어서, R3 또는 R4가, 할로겐, -OR15; 및 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐 (이들 각각은 할로겐, C1-3 할로알킬 및 -OR15로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  46. 제45항에 있어서, R3 또는 R4가 메틸,
    Figure pct00537
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  47. 제44항에 있어서, R3 또는 R4가, 할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -C(O)N(R15)2, -N(R15)C(O)OR15, -NO2, -CN; C3-6 카르보사이클 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  48. 제47항에 있어서, R3 또는 R4가 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 부틸 (이들 각각은 클로로, 플루오로, 브로모, -OR15, -N(R15)2, -C(O)N(R15)2 및 -N(R15)C(O)OR15로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, R3 또는 R4가
    Figure pct00538
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  50. 제47항 또는 제48항에 있어서, R3 또는 R4가
    Figure pct00539
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  51. 제44항에 있어서, R3 또는 R4가, 할로겐, -OR15, -N(R15)2, C3-6 카르보사이클 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클 (이들 중 임의의 것이 할로겐, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -C(O)R15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C2-6 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  52. 제51항에 있어서, R3 또는 R4가
    Figure pct00540
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  53. 제51항에 있어서, R3 또는 R4가
    Figure pct00541
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  54. 제44항에 있어서, R3 또는 R4가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 옥세타닐, 아제티딘, 피롤리디닐 및 피리디닐 (이들 각각은 클로로, 플루오로, 브로모, -OR15, -NO2, -CN; 및 클로로, 플루오로, 브로모, -OR15, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  55. 제54항에 있어서, R3 또는 R4가
    Figure pct00542
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  56. 제16항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00543
    의 R3 및 R4가 함께 4- 내지 12-원 헤테로사이클을 형성하고, 이들 중 어느 하나는 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염:
    할로겐, -OR16, -SR16, -N(R16)2, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -OC(O)N(R16)2, -C(O)N(R16)2, -N(R16)C(O)R16, -N(R16)C(O)OR16, -N(R16)C(O)N(R16)2, -NO2, =O 및 -CN; 및
    할로겐, -OR16, -SR16, -N(R16)2, -C(O)R16, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬.
  57. 제56항에 있어서, 임의로 치환된 4- 내지 12-원 헤테로사이클이 산소, 질소, 황 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된 1개 초과의 헤테로원자를 임의로 포함하는 것인 화합물 또는 염.
  58. 제57항에 있어서,
    Figure pct00544
    의 R3 및 R4가 함께 포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성하고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  59. 제58항에 있어서, R3 및 R4가 함께 포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성하고, 포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클은 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피란, 모르폴린, 옥사제판 및 아자스피로[3.3]헵탄으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 클로로, 플루오로, -OR16, -N(R16)2, -C(O)OR16, -C(O)N(R16)2, -N(R16)C(O)R16, -NO2 및 -CN; 및 클로로, 플루오로, OR16, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  60. 제59항에 있어서,
    Figure pct00545
    의 R3 및 R4가 함께 포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성하고, 4- 내지 8-원 헤테로사이클은
    Figure pct00546
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  61. 제58항에 있어서, 포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클이 아제티딘, 옥세탄, 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피란, 모르폴린, 옥사제판 및 아자스피로[3.3]헵탄으로부터 선택되고, 이들 중 어느 하나는 클로로, 플루오로, -OR16, -NO2, -C(O)N(R16)2 및 -CN; 및 클로로, 플루오로, OR16, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  62. 제61항에 있어서,
    Figure pct00547
    의 R3 및 R4가 함께 포화 4- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성하고, 4- 내지 8-원 헤테로사이클은
    Figure pct00548
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염.
  63. 제56항에 있어서, 4- 내지 12-원 헤테로사이클이 불포화 4- 내지 12-원 헤테로사이클이고, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  64. 제63항에 있어서, 불포화 4- 내지 12-원 헤테로사이클이
    Figure pct00549
    으로 나타내어지는 것인 화합물 또는 염.
  65. 하기로부터 선택된 화합물 또는 이들 중 어느 하나의 염.
    Figure pct00550

    Figure pct00551

    Figure pct00552

    Figure pct00553

    Figure pct00554

    Figure pct00555

    Figure pct00556

    Figure pct00557

    Figure pct00558

    Figure pct00559

    Figure pct00560

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  66. 제약상 허용되는 부형제 및 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을 포함하는 제약 조성물.
  67. IL-17A의 조정을 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염 또는 제66항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 IL-17A를 조정하는 방법.
  68. 염증성 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염 또는 제67항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  69. 제68항에 있어서, 염증성 질환 또는 상태가 판상 건선, 적상 건선, 역위 건선, 농포성 건선, 홍피성 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 화농성 한선염, 류마티스 관절염, 수장족저 건선, 척추관절염 및 비-감염성 포도막염으로부터 선택되는 것인 방법.
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