SA06270469B1 - مشتقات 4، 5- داي هيدرو – (1h) – بيرازول كمعدلات لمستقبل شبيه القنب cb1 - Google Patents
مشتقات 4، 5- داي هيدرو – (1h) – بيرازول كمعدلات لمستقبل شبيه القنب cb1 Download PDFInfo
- Publication number
- SA06270469B1 SA06270469B1 SA06270469A SA06270469A SA06270469B1 SA 06270469 B1 SA06270469 B1 SA 06270469B1 SA 06270469 A SA06270469 A SA 06270469A SA 06270469 A SA06270469 A SA 06270469A SA 06270469 B1 SA06270469 B1 SA 06270469B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- dihydro
- pyrazole
- carboxamide
- phenyl
- pentyl
- Prior art date
Links
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 title abstract description 10
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 title abstract description 10
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 title abstract description 5
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 title abstract description 5
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical class C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 322
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 127
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- -1 trifluoromethoxy, nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- DVLHGMFTRAFHPR-UHFFFAOYSA-N pyrazole-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1C=CC=N1 DVLHGMFTRAFHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 14
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- PMVSWXJFJOXPOB-UHFFFAOYSA-N 5-pentyl-n,4-diphenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 PMVSWXJFJOXPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- SZWAYBUJHLEIDI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 SZWAYBUJHLEIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- KNCQMYDPTXKQAX-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCC(C=2C=CC=CC=2)=N1 KNCQMYDPTXKQAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- HQGBNXIKIHVWIR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carbothioamide Chemical compound NC(=S)C=1C=CNN=1 HQGBNXIKIHVWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- FGCBXTLVUQGHQP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCC=N1 FGCBXTLVUQGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CTEPLLOCENAJKX-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CC(C=N1)c1ccccc1 CTEPLLOCENAJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SGYFOJLVDWUZQH-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound C(N)(=O)N1N=C(CC1)C1=CC=C(C=C1)Cl SGYFOJLVDWUZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims 2
- MPAOKSJYSVSFNZ-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-4-phenylpyrazolidine-1-carboxamide Chemical compound OC1=NN(CC1C1=CC=CC=C1)C(=O)N MPAOKSJYSVSFNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HBGMFZPCNWPKOF-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCC(C=2C=NC=CC=2)=N1 HBGMFZPCNWPKOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000086254 Arnica montana Species 0.000 claims 1
- 241001286462 Caio Species 0.000 claims 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 claims 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 127
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 52
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 34
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 34
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 abstract description 2
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 90
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 77
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 42
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 37
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- MDFWXZBEVCOVIO-WEDXCCLWSA-N (1r,3s,4r)-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-amine Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](N)C[C@]1([H])C2(C)C MDFWXZBEVCOVIO-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KLWRIEWREQBVEU-UHFFFAOYSA-N 3-pentyl-4-phenyl-4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound CCCCCC1=NNCC1C1=CC=CC=C1 KLWRIEWREQBVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SYJBFPCQIJQYNV-CIUDSAMLSA-N [(1s,4r,5s)-6,6-dimethyl-4-bicyclo[3.1.1]heptanyl]methanamine Chemical compound C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1CC[C@H]2CN SYJBFPCQIJQYNV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 150000003219 pyrazolines Chemical class 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JEEVBVUBTKMYBT-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-n-methoxy-n-methylbutanamide Chemical compound CON(C)C(=O)CCC(F)(F)F JEEVBVUBTKMYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 6
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 102000009135 CB2 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 5
- 108010073376 CB2 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 101710187022 Cannabinoid receptor 2 Proteins 0.000 description 4
- 102100036214 Cannabinoid receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 4
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 4
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 4
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 4
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JZFOMRGIAGYSKA-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC=2C=CC(OC)=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 JZFOMRGIAGYSKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- VPTSZLVPZCTAHZ-BZNPZCIMSA-N (1s,3r,4r,5r)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptan-3-amine Chemical compound C1[C@@H](N)[C@H](C)[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 VPTSZLVPZCTAHZ-BZNPZCIMSA-N 0.000 description 3
- ZBKUETXQTMTLPO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylhept-1-en-3-one Chemical compound CCCCC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 ZBKUETXQTMTLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDFWXZBEVCOVIO-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-amine Chemical compound C1CC2(C)C(N)CC1C2(C)C MDFWXZBEVCOVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RNLRNTZQAPPSEF-UHFFFAOYSA-N 5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carbonyl chloride Chemical compound CCCCCC1=NN(C(Cl)=O)CC1C1=CC=CC=C1 RNLRNTZQAPPSEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 3
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 3
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 3
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQYBUJYBXOVWQW-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2CC1 YQYBUJYBXOVWQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- QHVYJSBQXIIROJ-KNVOCYPGSA-N (2s,6r)-1,2,6-trimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1C QHVYJSBQXIIROJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 2
- MDFWXZBEVCOVIO-KTOWXAHTSA-N (4r)-4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-amine Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(N)CC1C2(C)C MDFWXZBEVCOVIO-KTOWXAHTSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPVUWDCETZMPLT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical class NC(=O)N1CC=CN1 PPVUWDCETZMPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBVMUFWVFWQEAU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)hexan-2-one Chemical compound CCCCC(=O)CC1=CC=CC=C1F LBVMUFWVFWQEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGQNTIKFWZRLNB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenyloxiran-2-yl)pentan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)CCCC)CO1 IGQNTIKFWZRLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYQAZJQDLPPHNB-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-hexanone Chemical compound CCCCC(=O)CC1=CC=CC=C1 DYQAZJQDLPPHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFEVEUKZCOFGST-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)hept-1-en-3-one Chemical compound CCCCC(=O)C(=C)C1=CC=CC(F)=C1 VFEVEUKZCOFGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIACQYLZJHZDMZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-phenylhexan-2-one Chemical compound CCCC(C)(C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 WIACQYLZJHZDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTIGCPOEGXJMOF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-phenylpentan-2-one Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KTIGCPOEGXJMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTPNLKBPIWCOK-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-4-phenyl-1,5-dihydropyrazol-4-ol Chemical compound CCCCC1=NNCC1(O)C1=CC=CC=C1 QWTPNLKBPIWCOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- GNASVMUWYQTDSA-UHFFFAOYSA-N 5,5,5-trifluoro-1-phenylpentan-2-one Chemical compound FC(F)(F)CCC(=O)CC1=CC=CC=C1 GNASVMUWYQTDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKYNKWKGOBVRPY-UHFFFAOYSA-N 5,5,5-trifluoro-n-methoxy-n-methylpentanamide Chemical compound CON(C)C(=O)CCCC(F)(F)F RKYNKWKGOBVRPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPPGJBGYLMERNA-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(2-fluorophenyl)-2-naphthalen-1-ylsulfonyl-3,4-dihydropyrazole Chemical compound CCCCC1=NN(S(=O)(=O)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1F BPPGJBGYLMERNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFKXTRVDIZJINP-UHFFFAOYSA-N 6,6,6-trifluoro-1-phenylhexan-2-one Chemical compound FC(F)(F)CCCC(=O)CC1=CC=CC=C1 ZFKXTRVDIZJINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQVIKJBRPVUHOS-UHFFFAOYSA-N 6,6,6-trifluoro-4-(methoxymethyl)-2-phenylhex-1-en-3-one Chemical compound COCC(CC(F)(F)F)C(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 JQVIKJBRPVUHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010014612 Encephalitis viral Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJHFUFVRZNYVMK-ZDUSSCGKSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1C[C@H](CC1)O LJHFUFVRZNYVMK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- WSOBSOJYZICZQO-UHFFFAOYSA-M [Br-].FC1=CC=CC(C[Mg+])=C1 Chemical compound [Br-].FC1=CC=CC(C[Mg+])=C1 WSOBSOJYZICZQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylmethanediamine Chemical compound CN(C)CN(C)C VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFYINWVFLUDON-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n,2,2-trimethylpentanamide Chemical compound CCCC(C)(C)C(=O)N(C)OC JGFYINWVFLUDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTPBPHTVPYIIMD-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-yl-(5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazol-2-yl)methanone Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 PTPBPHTVPYIIMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XKLDSRDAJRHFIY-AOOOYVTPSA-N tert-butyl (3r,5s)-3,4,5-trimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H](C)N1C XKLDSRDAJRHFIY-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 2
- 201000002498 viral encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- VPTSZLVPZCTAHZ-KZVJFYERSA-N (1r,3s,4s,5s)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptan-3-amine Chemical compound C1[C@H](N)[C@@H](C)[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C2 VPTSZLVPZCTAHZ-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- VKUXRKWNQSVKST-UFRUDQCGSA-N (5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazol-2-yl)-[(3s,5r)-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl]methanone Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)N2C[C@@H](C)N(C)[C@@H](C)C2)CC1C1=CC=CC=C1 VKUXRKWNQSVKST-UFRUDQCGSA-N 0.000 description 1
- HAWRBTWRSLAHOB-UHFFFAOYSA-N (5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazol-2-yl)-[3-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1C1=CC=CC=C1 HAWRBTWRSLAHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOPQPINUXJCGJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrazole-2-carbothioamide Chemical class NC(=S)N1CC=CN1 UXOPQPINUXJCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABWIZQUNUOAROF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)hexan-2-one Chemical compound CCCCC(=O)CC1=CC=CC(F)=C1 ABWIZQUNUOAROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- KKASGUHLXWAKEZ-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=S KKASGUHLXWAKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVCMOCBSBAVAJX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylheptan-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)CC1=CC=CC=C1 TVCMOCBSBAVAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCIBGBIBKNEJNF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole;4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical class C1CC=NN1.C1NNC=C1 UCIBGBIBKNEJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVCGICCCBJNMP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)hept-1-en-3-one Chemical compound CCCCC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1F QEVCGICCCBJNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYFSRXOWJXAHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)propan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C1=CC=C(F)C=C1 NYFSRXOWJXAHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXDQSXGJWVQBON-UHFFFAOYSA-N 2-phenyloct-1-en-3-one Chemical compound CCCCCC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 UXDQSXGJWVQBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDFDOINBXBEOLZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C1=CC=CC=C1 KDFDOINBXBEOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- INBGQLYJSMASNM-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylhept-1-en-3-one Chemical compound CCCCC(=O)C(=C)C=1C=CSC=1 INBGQLYJSMASNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDSYDRBQHFQOQG-UHFFFAOYSA-N 3-(isothiocyanatomethyl)pyridine Chemical compound S=C=NCC1=CC=CN=C1 BDSYDRBQHFQOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKZAUZUOHAMECP-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound CCCCC1=NNCC1C1=CC=CC=C1F MKZAUZUOHAMECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YDRYFNXKCXDLPP-UHFFFAOYSA-N 3-isothiocyanatopentane Chemical compound CCC(CC)N=C=S YDRYFNXKCXDLPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRXKKLNYGZXDGO-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-n-methoxy-n,2,2-trimethylbutanamide Chemical compound CON(C)C(=O)C(C)(C)CC(F)(F)F XRXKKLNYGZXDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTUCTMYLCMVYEX-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(F)(F)F WTUCTMYLCMVYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQWFUMGFPXRQAS-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-phenylhept-1-en-3-one Chemical compound CCCC(C)(C)C(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 UQWFUMGFPXRQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLLRDILSGCAHN-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-phenylhex-1-en-3-one Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 FKLLRDILSGCAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSUGCLJTVMXHHM-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzothiophen-3-yl)-5-butyl-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=C3SC=2)C(CCCC)=NN1C(=O)NC(C)(C)C1=CC=CC=C1 QSUGCLJTVMXHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVVQYGKPLFKZNN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)-5-pentyl-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1F AVVQYGKPLFKZNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVWJCEXWJAEXBD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)-n-[2-(4-fluorophenyl)propan-2-yl]-5-pentyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1F DVWJCEXWJAEXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIOKNYRXWPTLE-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)-5-pentyl-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC(F)=C1 QUIOKNYRXWPTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGLTIOFMNBJEI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)-n-[2-(4-fluorophenyl)propan-2-yl]-5-pentyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1C1=CC=CC(F)=C1 RYGLTIOFMNBJEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USLGRQAANGYGEW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-5-[(4-chlorophenyl)methyl]-n-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)N1N=C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1 USLGRQAANGYGEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHSFTEJGNKYFER-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-5-[(4-chlorophenyl)methyl]-n-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC1=NN(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 OHSFTEJGNKYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKYNKJMNJPWAJU-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-aminopyridin-4-yl)methylamino]-1-methyl-6-oxo-N-phenyl-2,3-dihydropyridine-5-carbothioamide Chemical compound CN1CCC(NCC2=CC(N)=NC=C2)=C(C(=S)NC2=CC=CC=C2)C1=O CKYNKJMNJPWAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZUDCXFKMNITSC-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-3-(4,4,4-trifluoro-1-methoxybutan-2-yl)-4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound COCC(CC(F)(F)F)C1=NNCC1C1=CC=CC=C1 SZUDCXFKMNITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLQAANUGFNQJFV-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-5-(1-phenylcyclopropyl)-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)NC(=O)N(N=1)CC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1(C=2C=CC=CC=2)CC1 PLQAANUGFNQJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKNBBNLHHDISTG-UHFFFAOYSA-N 5,5,5-trifluoro-3,3-dimethyl-1-phenylpentan-2-one Chemical compound FC(F)(F)CC(C)(C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 NKNBBNLHHDISTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWBKQCRIJVLABD-UHFFFAOYSA-N 5-but-3-ynyl-4-(2-fluorophenyl)-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)NC(=O)N(N=C1CCC#C)CC1C1=CC=CC=C1F WWBKQCRIJVLABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHZAGAFWAHHSU-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(2-fluorophenyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carbonyl chloride Chemical compound CCCCC1=NN(C(Cl)=O)CC1C1=CC=CC=C1F GQHZAGAFWAHHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVPAWZJOALFZEW-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(2-fluorophenyl)-n-(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC2CC(C)(C)N(C)C(C)(C)C2)CC1C1=CC=CC=C1F CVPAWZJOALFZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJGHPNAKVHGMH-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(2-fluorophenyl)-n-[2-(4-fluorophenyl)propan-2-yl]-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1F PUJGHPNAKVHGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKDIFKYPODZESB-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(2-methoxyphenyl)-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1OC BKDIFKYPODZESB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARXXRUAMMBEUJW-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(3-fluorophenyl)-n-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)CC=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC(F)=C1 ARXXRUAMMBEUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAQCGLYDKHDHAR-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(3-fluorophenyl)-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC(F)=C1 ZAQCGLYDKHDHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNVHFTJWYHYNSY-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(3-fluorophenyl)-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NCC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC1C1=CC=CC(F)=C1 YNVHFTJWYHYNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKCNCGQUROFGD-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(4-chlorophenyl)-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 CTKCNCGQUROFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKVFXTMNCQNSHC-WVRBYQHESA-N 5-butyl-4-(4-chlorophenyl)-n-[(1s,3r,4r,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](C)[C@]2(C[C@@](C1)(C2(C)C)[H])[H])C(=O)N(N=C1CCCC)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 AKVFXTMNCQNSHC-WVRBYQHESA-N 0.000 description 1
- MXYKFPCRUMYGHF-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(4-fluorophenyl)-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=C(F)C=C1 MXYKFPCRUMYGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHTNRCXHIUANIG-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-(4-fluorophenyl)-n-[2-(4-fluorophenyl)propan-2-yl]-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1C1=CC=C(F)C=C1 AHTNRCXHIUANIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPHRJFSIJGQNMS-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-4-phenyl-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 FPHRJFSIJGQNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWMVECSQTJCMEI-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-n-(2-phenylpropan-2-yl)-4-thiophen-3-yl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC=CC=2)CC1C=1C=CSC=1 HWMVECSQTJCMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFXASEBAHJRVFT-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-n-[2-(4-fluorophenyl)propan-2-yl]-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 NFXASEBAHJRVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMFAKRXLXDUOSX-UHFFFAOYSA-N 5-pentyl-4-phenyl-n-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CCC2)CC1C1=CC=CC=C1 LMFAKRXLXDUOSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDBMRBWCVPGNAC-UHFFFAOYSA-N 5-pentyl-4-phenyl-n-(1-phenylethyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC(C)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 QDBMRBWCVPGNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDJZQDQPLCUAJM-UHFFFAOYSA-N 5-pentyl-4-phenyl-n-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NCC(F)(F)F)CC1C1=CC=CC=C1 XDJZQDQPLCUAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZIRHNVIONFHQT-UHFFFAOYSA-N 5-pentyl-4-phenyl-n-(2-phenylethyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NCCC=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 FZIRHNVIONFHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKTYNUUBQKMSV-UHFFFAOYSA-N 5-pentyl-4-phenyl-n-(2-phenylpropan-2-yl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC(C)(C)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 ODKTYNUUBQKMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMOILWPYUGAOPU-UHFFFAOYSA-N 5-pentyl-4-phenyl-n-(pyridin-3-ylmethyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NCC=2C=NC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 JMOILWPYUGAOPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFAIODFNBTZLY-UHFFFAOYSA-N 6,6,6-trifluoro-2-phenylhex-1-en-3-one Chemical compound FC(F)(F)CCC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 AUFAIODFNBTZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVJALSUZVJLYEX-UHFFFAOYSA-N 7,7,7-trifluoro-2-phenylhept-1-en-3-one Chemical compound FC(F)(F)CCCC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 JVJALSUZVJLYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000517645 Abra Species 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000228957 Ferula foetida Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 101000875075 Homo sapiens Cannabinoid receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSBFLLZNALVODA-RBUKOAKNSA-N JWH-133 Chemical compound C1C(C)=CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCC)=CC=C3[C@@H]21 YSBFLLZNALVODA-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- 241001580017 Jana Species 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 241001608711 Melo Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- SUGVYNSRNKFXQM-XRHWURSXSA-N SR 144528 Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(C=2C=C(C)C(Cl)=CC=2)=CC(C(=O)N[C@@H]2C([C@@H]3CC[C@@]2(C)C3)(C)C)=N1 SUGVYNSRNKFXQM-XRHWURSXSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000862969 Stella Species 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- 241001504505 Troglodytes troglodytes Species 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- ZRYCZAWRXHAAPZ-UHFFFAOYSA-N alpha,alpha-dimethyl valeric acid Chemical compound CCCC(C)(C)C(O)=O ZRYCZAWRXHAAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940058679 baza Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- HZDATPXPVCYGGU-UHFFFAOYSA-N bis(trichloromethyl) carbonate;dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HZDATPXPVCYGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003520 cannabinoid receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N epoxyketone group Chemical class O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- HFDUKMPDSBOLIS-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;piperidine Chemical compound O=C.C1CCNCC1 HFDUKMPDSBOLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000010437 gem Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000056693 human CNR2 Human genes 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GZYAXZWZSJHLQA-UHFFFAOYSA-M magnesium;1-fluoro-2-methanidylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C1=CC=CC=C1F GZYAXZWZSJHLQA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFBUIAGTPLTNN-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)CC1C1=CC=CC=C1 FQFBUIAGTPLTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXNRPJTXDVYVID-UHFFFAOYSA-N n-(1-naphthalen-1-ylethyl)-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC(C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 HXNRPJTXDVYVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZNMVBXQDGRAPK-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethylpropyl)-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NCC(C)(C)C)CC1C1=CC=CC=C1 OZNMVBXQDGRAPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVBXCEHFSATKTD-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diphenylpropyl)-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NCC(C)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 YVBXCEHFSATKTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUDDRWLXJTXDX-UHFFFAOYSA-N n-(2-adamantyl)-5-butyl-4-(4-fluorophenyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC2C3CC4CC(C3)CC2C4)CC1C1=CC=C(F)C=C1 BAUDDRWLXJTXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYOUIPUUOCQUGL-UHFFFAOYSA-N n-(2-adamantyl)-5-butyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NN(C(=O)NC2C3CC4CC(C3)CC2C4)CC1C1=CC=CC=C1 CYOUIPUUOCQUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFUOQEGADDBBMN-UHFFFAOYSA-N n-(2-adamantyl)-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC2C3CC4CC(C3)CC2C4)CC1C1=CC=CC=C1 XFUOQEGADDBBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURIOZZNHAKSDX-UHFFFAOYSA-N n-(cyclohexylmethyl)-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NCC2CCCCC2)CC1C1=CC=CC=C1 WURIOZZNHAKSDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDAPNKJNVJPLT-UHFFFAOYSA-N n-(naphthalen-1-ylmethyl)-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NCC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 HTDAPNKJNVJPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXIYFIVQCVUCAS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NCCC=2C=CC(F)=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 TXIYFIVQCVUCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFIHCADLCKNLLP-UHFFFAOYSA-N n-cycloheptyl-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC2CCCCCC2)CC1C1=CC=CC=C1 DFIHCADLCKNLLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXRSBQQNVJSCT-UHFFFAOYSA-N n-cyclooctyl-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC2CCCCCCC2)CC1C1=CC=CC=C1 ZZXRSBQQNVJSCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQKMVWGROJAWDV-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n,2,2-trimethylbutanamide Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)N(C)OC MQKMVWGROJAWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQJBFKIBKZWTHE-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylhexanamide Chemical compound CCCCCC(=O)N(C)OC SQJBFKIBKZWTHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIBFKQZMNRWLOE-UHFFFAOYSA-N n-pentan-3-yl-3-pentyl-4-phenylpyrazolidine-3-carbothioamide Chemical compound CCCCCC1(C(=S)NC(CC)CC)NNCC1C1=CC=CC=C1 CIBFKQZMNRWLOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWJCMUOECOPBSV-UHFFFAOYSA-N n-pentan-3-yl-5-pentyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboxamide Chemical compound CCCCCC1=NN(C(=O)NC(CC)CC)CC1C1=CC=CC=C1 FWJCMUOECOPBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005485 noradamantyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000027665 photoperiodism Effects 0.000 description 1
- 125000002265 phtalazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- NUZXPHIQZUYMOR-DTORHVGOSA-N tert-butyl (3s,5r)-3,5-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H](C)N1 NUZXPHIQZUYMOR-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N tuaminoheptane Chemical compound CCCCCC(C)N VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
مشتقات 4، 5- داي هيدرو (1H) بيرازول كمعدلات لمستقبل شبيه القنب CB1 4,5-DIHYDRO-(1H)-PYRAZOLE DERIVATIVES AS CANNABINOID CB1 RECEPTOR MODULATORS الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات 4، 5- داي هيدرو (1H) بيرازول (بيرازولين) كمعدلات لمستقبل شبيه القنب CB1، وبتركيبات صيدلانية تحتوي على هذه المركبات، وبطرق لتحضير هذه المركبات، وبطرق لتحضير مركبات وسيطة مفيدة في تخليقها، وبطرق لتحضير التركيبات. ويتعلق الاختراع أيضاً باستخدامات تلك المركبات والتركيبات، وخاصة إعطاؤها إلى المريض للحصول على تأثير علاجي في الاضطرابات المتعلقة بمستقبلات CB1، أو التي يمكن علاجها عن طريق معالجة تلك المستقبلات. المركبات لها الصيغة العامة (1)حيث يكون للرموز المعاني المعطاة في المواصفة.
Description
Y —_ _ مشتقات gla —0 of هيدرو - (HY) - بيرازول كمعدلات لمستقبل شبيه القنب CBI 4,5-dihydro-(1H)-Pyrazole Derivatives as Cannabinoid CB; Receptor Agonists الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole (pyrazoline) كمعدلات لمستقبل شبيه القخب «CBI وبتركيبات صيدلانية تحتوي على هذه المركبات ٠ وبطرق لتحضير هذه المركبات؛ وبطرق لتحضير مركبات وسيطة مفيدة في تخليقها؛ وبطرق لتحضير التركيبات. ويتعلق © الاختراع أيضاً باستخدامات تلك المركبات والتركيبات؛ وخاصة إعطاؤها إلى المرض للحصول على تأثير علاجي في الاضطرابات المتعلقة بمستقبلات (CBI أو التي يمكن علاجها عن طريق معالجة تلك المستقبلات. تعد المستقبلات شبيهه القنب جزءاً من النظام شبيه القنب الداخلي الذي يتوسط في أمراض عديدة (fio الاضطرابات العصبية neurological والنفسية psychiatric » والقلبية cardiovascular isle ol} ٠ ١ء والمعدية المعوية gastrointestinal » والتناسلية reproductive ؛ والأكل | eating والسرطان De Petrocellis, 2004; Di Marzo, 2004; Lambert and Fowler, 2005; Vandevoorde ) cancer -(and Lambert, 2005 لمعدلات المستقبل ,0 العديد من التطبيقات الممكنة مثل الاستعمال كأدوية لعلاج الأهان psychosis » والقلق anxiety » والاكتئاب depression ¢ وضعف الانتباه attention deficits « ٠ واضطرابات الذاكرة memory disorders « والاضطرابات المعرفية أو الإدراكية cognitive disorders ¢ واضطرابات الشهية appetite disorders ¢ والسمنة obesity ؛ والإدمان addiction «
دسم _
ell الغريزية appetence ؛ والاعتماد على Joli الدوا ce واضطرابات الضمور العصبي neurodegenerative disorders « والعته dementia ؛ واختلال التوتر dystonia ؛ والتشنج العضلي muscle spasticity » والرعاش اللاإرادي tremor ؛ والصرع epilepsy ¢ والتصلب المتعدد multiple sclerosis ¢ و إصابات المخ الرضحية traumatic brain injury ¢ والسكتة الدماغية stroke ¢
© ومرض باركنسون Parkinsons disease ؛ ومرض الزهايمر Alzheimer’s disease « ومرض هنتنجتون Huntington's disease « ومتلازمة توريتي syndrome 1007608:5؛ والفاقة الدموية الاحتباسية بالمخ cerebral ischaemia ¢ و الرضح القحفي المخي , cerebral apoplexy و الورم المخي craniocerebral trauma, والسكتة الدماغية 9068 ؛ و ء و إصابات الحبل الشوكي spinal cord injury ؛ والاضطرابات الالتهابية العصبية neuroinflammatory disorders « وتصلب
٠ اللويحات plaque sclerosis ؛ والتهاب الدماغ القيروسي viral encephalitis » والاضطرابات ذات الصلة بنزع النخاعين demyelinisation related disorders ؛ Lady لعلاج اضطرابات الألم pain La disorders في ذلك اضطرابات الألم العصبي neuropathic pain disorders ؛ والصدمة الانتانية septic shock ؛ والجلوكوما glaucoma ؛ وداء السكر diabetes + والسرطان cancer ¢ والقيء emesis » والدوار nausea ؛ واضطرابات المعدة والأمعاء gastrointestinal disorders «
« sexual disorders والاضطرابات الجنسية » diarrhoea والإسهال » gastric ulcers وقرحة المعدة VO ؛ والاضطرابات القلبية الوعائية impulse control disorders واضطرابات التحكم في النبض
.cardiovascular disorders
وتوجد مستقبلات د03 بشكل أساسي في الجهاز المناعي ( الطحال spleen ؛ واللوزتين tonsils ¢ والخلايا المناعية immune cells )؛ وأيضاً في الخلايا الكوكبية astrocytes والخلايا الغرائية
٠ الدقيقة microglial cells وفي جذع brainstem gall وارتبطت تلك المستقبلات بحدوث ١ 9/١
_ ¢ — الآلام العصبية؛ بالإضافة إلى حالات الحساسية allergy - الربو asthma والإلتهاب العصبي .(Van sickle, 2005) inflammatory conditions تمت المطالبة بحماية مشتقات diarylpyrazoline لها ألفة مضادة أو مساعدة عكسية لمستقبل شبيه CBI quill في الطلبات الدولية ارقام ار و النتتت/ر رمتخت و عا 27٠ of وتم ذكرها بواسطة لانج ) (Y 20 (Yao . لم يتم الإبلاغ عن مشتقات pyrazoline تعمل كمساعدات أو مساعدات عكسية على مستقبل 0831© حتى الآن؛ ولكن تم الإعلان عن مشتقات pyrazoline معينة Jie عوامل مكافحة الديدان ( 61 JP 189270(- ٍ هناك مراجع حديثة وميزة تحتوي على معلومات عامة بشأن معدلات مستقبلات CB : Lange and Kruse, 2004, 2005; Hertzog, 2004; Smith and Fathi, 2005; Thakur, 2005; ٠١ Padgett, 2005; Muccioli, 2005; Raitio,2005; Muccioli and Lambert, 2006. يهدف الاختراع الحالي إلى تطوير مركبات جديدة ذات فعالية مساعدة لمستقبل 031. الوصف العام للاختراع وجد المخترحون أنه من المدهش أن تعديل المجموعة 3-aryl or 3-heteroaryl غير متجانسة في VO المجموعة ER مركبات pyrazoline الفن السابق ذات الصيغة )١( بواسطة شق alkyl به استبدال بالاشتراك مع نماذج استبدالات مختلفة في الموضع ١٠- من شق pyrazoline ينتج عنه مركبات جديدة لها ألفة قوية تجاه مستقبل (CBI علاوة على ذلك؛ وجد أيضاً أن مركبات الاختراع تعمل كمساعدات جزئية أو مساعدات كاملة عند مستقبل 081 ؛ في حين وجد أن مركبات أخرى
Oo -— _ للاختراع تعمل كمضادات أو مساعدات عكسية لمستقبل 031 . أبدت أيضاً معظم مركبات الاختراع ألفة تجاه مستقبل 682 . قد تعمل هذه المركبات كمساعدات أو كمضادات أو كمساعدات عكسية لمستقبل .CB2 يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة العامة (1). R R, R / IS 0 \ N NR, In R, o R - تمثل مجموعة : alkynyl group, a C,.jo-heteroalkyl مين alkenyl group, a مون alkyl group, a مون group, a Cs_g-cycloalkyl-C;.s-alkyl group or a Cs_g-heterocycloalkyl-C,.s-alkyl حيث تكون ذرات عدم التجانس SN ©؛ أو 5 حيث قد يحدث استبدال في مجموعة : group, Ve ألوالة166:0-و2-1 alkynyl group, وين alkenyl group, مين alkyl group, ومن Cs.g-cycloalkyl-Cy.s-alkyl group or Cs_g-heterocycloalkyl-C;_s-alkyl group بواسطة 5-١ مستبدلات يتم اختيارها من methyl ء أو ethyl « أو hydroxy « أو amine وء أو fluoro » أو تمثل مجموعة aryl-Cii-alkyl أو مجموعة ا/10لة161©:0-:.:1-0ه فيها قد يحدث استبدال في مجموعات aryl بواسطة 5-١ مستبدلات 7 ؛ قد تكون متشابهة أو مختلفة ب يثم اختيارها من ic gana : ١ 91
or alkoxy, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethylthio, انوالة-ير0 trifluoromethoxy, nitro, amino, mono- or dialkyl (C;.;)-amino, mono- or dialkyl (C;. »)-amido, (C;.3)-alkyl sulfonyl, dimethylsulfamido, C;.s-alkoxycarbonyl, carboxyl, trifluoromethyl-sulfonyl, cyano, carbamoyl, sulfamoyl, phenyl and acetyl أو © تمثل cyclopropyl de sexe قد يحدث بها استبدال بواسطة 0-١ مستبدلات يتم اختيارها fluoros ethyl methyl (4 أو بواسطة مجموعة alkyl Css مستقيمة أو متفرحة أو بواسطة مجموعة benzyl أو ال قد يحدث فيها استبدال بواسطة 5-١ مستبدلات 7. - ,18 تمكثل يع hydrogen, hydroxy, Cjs-alkoxy, acetyloxy or propionyloxy تمثل مجموعة aryl قد يحدث بها استبدال بواسطة 5-١ مستبدلات 7 لها نفس المعنى المشار ٠١ إليها من قبل؛ - 11 هي صفر أو ف Ju R; - مجموعة 0-0 alkyl مستقيمة؛ أو مجموعة 00 Ac jie alkyl أو محم cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cycloheptyl or cyclooctyl group, tetracycloalkyl رول tricycloalkyl group or مو bicycloalkyl group, \o وقد يحدث استبدال فى هذه المجموعات بواسطة )—0 مستبدلات يتم اختيارها من methyl «¢ أى hydroxy sl « ethyl » أى amine وء أو fluoro ¢ أو Ry تمثل مجموعة cycloalkyl يي يحدث بها استبدال بواسطة 0-١ مستبدلات Y حيث 7 لها المعنى السابق المشار إليه؛ أو Ry تمثل مجموعة 2,2,2-trifluoroethyl or 2-fluoroethyl ¢ أو و تمثل مجموعة cyclohexyl يحدث بها استبدال بواسطة #-١ مستبدلات يتم اختيارها من methyl ¢ أو ethyl « أو ١ 91
hydroxy «¢ أو fluoro ¢ أو Rj تمثل مجموعة Cs.g heterocycloalkyl ¢ أو 4c sana ميم bicycloheteroalkyl ؛ أو tricycloheteroalkyl dc sane و ؛ ويحدث استبدال في هذه المجموعات بواسطة 0-١ مستبدلات يتم اختيارها من methyl » أو hydroxy si » ethyl « أو fluoro ¢ أو و8 (ici مجموعة: متم cycloalkyl-Cy.3—alkyl group, Cs.io-bicycloalkyl-C;_s—alkyl group, يول tricycloalkyl-C;.;—alkyl ويحدث استبدال في هذه المجموعات بواسطة 0-١ مستبدلات يتم اختيارها من methyl ؛ أو ethyl ¢ أو hydroxy ¢ أو 10010 أو R3 تمثل heterocycloalkyl-C s—alkyl 4c gens يون مستقيمة أو متفرعة ¢ أو ic jana : tricycloheteroalkyl-C;.s—alkyl A ممم bicycloheteroalkyl-Cy.s—alkyl, وو ويحدث استبدال في هذه المجموعات بواسطة )0 مستبدلات يتم اختيارها من methyl ؛ أو ethyl « أو hydroxy « أو fluoro ¢ أو م تمثل مجموعة aryl يحدث بها استبدال بواسطة ١-ه Awe لات 7 ؛ حيث Y لها المعنى المشار إليه من قبل ‘ أو Jad Rj مجموعة : aaryl-Crs—alkyl or a diaryl-Cy.s—alkyl حيث يحدث استبدال في حلقات phenyl أو Vo الحلقات العطرية غير المتجانسة في هذه المجموعات بواسطة 8-١ مستبدلات ا ؛ حيث Y لها المعنى المشار إليه السابق؛ أو Ry تمثل مجموعة alkynyl مين alkenyl or مي مستقيمة أو متفرعة قد يحدث بها استبدال بواسطة ١-؟ 53 fluoro ¢ أو ١ =n Lae فإن مع تمثل alkyl Coo de gens غير متجانسة متفرعة أو مستقيمة تحتوي على ١-؟ ذرةٍ عدم تجانس يتم اختيارهما من SN ©؛ أو 5 ؛ افضض
- A= nitrogen و مع مع ذرة Ry أو تكوّن » alkyl ©: أو مجموعة ب hydrogen ذرة JiR, - المرتبطة بهما مجموعة حلقية غير متجانسة أحادية أو ثنائية أو ثلاثية الحلقات؛ مشبعة أو ذرةٍ بالحلقة؛ ويحدث بها ١١ - 0 بها Uda غير مشبعة؛ أو غير عطرية أو عطرية aryl, ,انوللة-0-ابنة diarylmethyl مستبدلات يتم اختيارها من 0-١ استبدال بواسطة أو 7 ؛ حيث لا لها نفس المعنى المشار إليه من قبل. sulfonyl sl « (C=S) thiocarbonyl Jf « (C=0) carbonyl مجموعة J 3A - تكون لها القيمة n فإن (C=S) thiocarbonyl مجموعة A بشرط أنه عندما تمثل )50( 3 ومركبات لها الصيغة )1( مرقمة بالنظائر المشعة؛ elie Nooxides s ومتجاسمات ؛ وعقاقير أولية؛ ومترافقات من « complexes ومعقدات » solvates ؛ وذوابات hydrates بالإضافة إلى أملاح ٠ ؛ N-oxides ومتجاسمات؛ أو عقاقير أولية؛ أو (Llp المركبات المذكورة ذات الصيغة (1) مقبولة أو نظائر مرقمة بالنظائر المشعة منها. ؛ hydrogen حيث ,18 تمثل ذرة (I) يتعلق الاختراع بشكل خاص بمركبات لها الصيغة العامة وحيث الرموز الأخرى لها المعاني المذكورة من قبل. و hydrogen تمثل ذرة Ry بتحديد أكثر؛ يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة العامة )1( حيث Vo وحيث الرموز الأخرى لها المعاني المذكورة من قبل. ¢ carbonyl تمتل مجموعة A hydrogen بتحديد أكثر كذلك؛ يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة العامة (1) حيث ,18 تمثل ذرة ؛ قد pyridyl أى « thienyl of « phenyl مجموعة J5 Ry و ¢ carbonyl تمثل مجموعة A »و نفس المعاني المذكورة من (AY) أو ؟ أو مستبدلات 7 وللرموز ١ يحدث بها استبدال بواسطة قبل. Ye
و - بالمتل؛ يتعلق الاختراع بشكل خاص بمركبات لها الصيغة العامة (1) حيث ١ =n و :18 و Rs تمثلان ذرات A 6 hydrogen تمشل مجموعة carbonyl ؛ و Ry تمثل مجموعة phenyl « أو thienyl » أو pyridyl قد يحدث بها استبدال بواسطة ١؛ أو ؛ أو ؟ مستبدلات 7 ؛ وللرموز الأخرى نفس المعاني المذكورة من قبل. © يتعلق الاختراع بشكل أكثر خصوصية بمركبات لها الصيغة العامة (1)؛ حيث =n ١؛ و 18 تمثل define alkyl Cig dc sans أو متفرعة قد يحدث بها استبدال بواسطة ١-؟ ذرة fluoro ؛ وتمثل Ry sR, ذرات hydrogen « و 12 تمثل مجموعة phenyl أو pyridyl قد يحدث بهما استبدال بواسطة ١ أو ؟ أو 3 مستبدلات 7 ؛ وللرموز الأخرى نفس المعاني المذكورة من قبل. لمركبات الاختراع ذات الصيغة العامة )1( بالإضافة إلى الأملاح المقبولة دوائياً منها فعالية معدلة ٠ ا لمستقبل شبيه القنب CB . وهي مفيدة في علاج الاضطرابات التي تتسبب منها مستقبلات شبيه القنب أو التي يمكن علاجها عن طريقة معالجة هذه المستقبلات. يتعلق أيضاً الاختراع بما يلي: تركيبة صيدلانية or Sad على سبيل المثال» اضطراب أو حالة يمكن علاجها بواسطة تعديل مستقبلات شبيه CBI (ul ؛ وتشتمل التركيبة على مركب له الصيغة (آ) أو ملح منه مقبول Vo صيدلانياً؛ أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً وطريقة لعلاج اضطراب أو حالة يمكن علاجها بواسطة تعديل مستقبلات شبيه القنب (CBI وتشتمل الطريقة على إعطاء كائن ثديي في dala لهذا العلاج مركب له الصيغة (I) أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛
ا ١. - وتركيبة صيدلانية لعلاج؛ على سبيل المثال» اضطراب أو حالة يتم اختيارها من مجموعة تتكون من التطبيقات الممكنة مثل الاستعمال كأدوية لعلاج الذهان psychosis « والقلق anxiety « والاكتئاب depression ¢ وضعف الانتباه «attention deficits اضطرابات الذاكرة memory disorders ¢ والاضطرابات المعرفية أو الإدراكية cognitive disorders ؛ واضطرابات الشهية appetite disorders © » والسمنة ٠ obesity والإدمان addiction ¢ والنزعة الغريزية appetence ؛ والاعتماد على تناول الدواء» واضطرابات الضمور العصبي neurodegenerative disorders ¢ والعته dementia ؛ واختلال التوتر dystonia ؛ والتشنج العضلي muscle spasticity ؛ والرعاش اللاإرادي tremor ¢ والصرع epilepsy ¢ والتصلب المتعدد multiple sclerosis ؛ و إصابات المخ الرضحية traumatic brain injury » والسكتة الدماغية stroke ¢ ومرض باركنسون Parkinsons disease ٠ ومرض الزهايمر Alzheimer’s disease ؛ومرض هنتتجتون Huntington’s disease « ومتلازمة توريتي syndrome 05 ¢ والفاقة الدموية الاحتباسية بالمخ cerebral ischaemia ؛ والسكتة الدماغية stroke ؛ والرضح القحفي المخي؛ و إصابات الحبل الشركي spinal cord injury ٠ والاضطرابات الالتهابية العصبية neuroinflammatory disorders ¢ وتصلب اللويحات plaque sclerosis ؛ والتهاب الدماغ القيروسي viral encephalitis والاضطرابات ذات الصلة بنزع النخاعين demyelinisation related disorders ٠١ ¢ وأيضاً لعلاج اضطرابات Le pain disorders ١ في ذلك اضطرابات الألم العصبي neuropathic pain disorders ¢ والصدمة الانتانية septic shock « والجلوكوما glaucoma ¢ وداء السكر cancer lays diabetes ؛ والقيء 5 والدوار 8 » واضطرابات المعدة والأمعاء gastrointestinal disorders » وقرح المعدة gastric ulcers ٠ والإسهال diarrhoea » والاضطرابات الجنسية sexual disorders « واضطرابات التحكم في ٠ النبض impulse control disorders ؛ والاضطرابات القلبية cardiovascular disorders dle sll + YEV)
“yy طريقة لعلاج اضطراب أو حالة يتم اختبارها من الاضطرابات المذكورة في هذا الطلب؛ وتشتمل الطريقة على إعطاء كائن ثديي في حاجة لذلك العلاج مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ تركيبة صيدلانية لعلاج اضطراب أو حالة يتم اختبارها من الاضطرابات المذكورة في هذا الطلبء أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومادة حاملة مقبولة (I) وتشتمل التركيبة على مركب له الصيغة ©
LY aa ؛ CBI طريقة لعلاج اضطراب أو حالة يمكن علاجها بواسطة تعديل مستقبلات شبيه القنب أو ملح مقبول ١ وتشتمل الطريقة على إعطاء مريض في حاجة لهذا العلاج مركب له الصيغة صيدلانياً منه. lad ؛ تشتمل على إعطاء شخص في حاجة لذلك كمية CBI طريقة لمقاومة مستقبل شبيه القنب ٠ من مركب له الصيغة (1)؛ لتصنيع دواء. (I) الاختراع باستخدام مركب أو ملح له الصيغة Lad يتعلق يتعلق أيضاً الاختراع بعلاجات مشتركة؛ حيث يتم إعطاء مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ أو تركيبة أو صيغة صيدلانية تشتمل على مركب الاختراع في نفس الوقت؛ أو على التوالي؛ أو كمستحضر مشترك مع عامل علاجي آخر أو عوامل علاجية أخرى لعلاج حالة واحدة أو أكثر Vo ثم ذكرها من قبل. يمكن إعطاء تلك العوامل العلاجية الأخرى في نفس الوقت؛ أو قبل؛ أو بعد إعطاء مركبات الاختراع. الاختراع الحالي؛ مركبات؛ وتركيبات صيدلانية؛ ومجموعات»؛ وطرق لعلاج اضطراب Lad يوفر أو حالة يمكن علاجها بواسطة تعديل مستقبلات شبيه القنب 681 ؛ وتشتمل الطريقة على إعطاء أو ملح مقبول صيدلانياً منه. (I) مريض في حاجة لهذا العلاج مركب له الصيغة ٠
١١ - - لمركبات الاختراع فعالية معدلة لمستقبل شبيه القنب CBI . تتضح لسهولة على سبيل المثال الفعاليات المضادة لمركبات الاختراع؛ باستخدام تجربة واحدة أو أكثر مذكورة في هذا الطلب أو معروفة في هذا المجال. يوفر أيضاً الاختراع طرق لتحضير مركبات الاختراع ومركبات وسيطة تستخدم في تلك الطرق. © قد تحتوي مركبات الاختراع الحالي على مركز عدم تماثل واحد أو أكثر وبذلك يمكن أن توجد كمركبات ومخاليط راسمية؛ ومتشاكلات مفردة؛ ومخاليط مزدوجة التجاسم diasteromeric ومزدوجات تجاسم مفردة. تحتوي جميع مركبات الاختراع الحالي على مركز كيرالي واحد على الأقل (في الموضع ؛ من حلقة of 0— داي هيدروبيرازول). قد توجد She عدم تماتل إضافية تعتمد على طبيعة المستبدلات ٠ المختلفة على الجزئ. سوف ينتج كل مركز عدم تماثل كهذا على حدة أثنين من الأيزوميرات الضوئية والمقصود أن جميع الأيزوميرات الضوئية الممكنة ومزدوجات التجاسم الموجودة في مخاليط وكمركبات نقية أو نقية جزئيا تقع داخل مجال هذا الاختراع. يشمل الاختراع الحالي جميع الصور الأيزوميرية تلك لهذه المركبات. يمكن الحصول على التخليق المستقل لمزدوجات التجاسم هذه أو نواتج الفصل الكروماتوجرافي لها كما هو معروف في هذا المجال بواسطة التعديل المناسب Vo للمنهج المذكور في هذا الطلب. يمكن تحديد أوضاعها الكيميائية الفراغية المطلقة بواسطة المخطط البلووي باستخدام أشعة X للمنتجات المتبلرة أو المركبات الوسيطة المتبلرة؛ التي يمكن اشتقاقها إذا لزم الأمر؛ بواسطة عامل يحتوي على مركز عدم تماثل له شكل مطلق معروفة. إذا ما رغب في ذلك؛ يمكن فصل المخاليط الراسمية للمركبات بحيث يمكن Jie المتشاكلات المنفصلة. يمكن إجراء الفصل بواسطة طرق معروفة جيداً في هذا المجال؛ مثل اقتران خليط راسمي للمركبات Ye بمركب نقي تشاكليا لتكوين خليط مزدوج التجاسم؛ ثم فصل مزدوجات التجاسم المنفصلة بواسطة
سج -
طرق قياسية Jie البلورة التجزيئية أو الفصل الكروماتوجرافي. تكون تفاعلات الاقتران غالباً أملاح
باستخدام حمض أو قاعدة نقية تشاكلياً؛ مثل (-)-di-p-toluoyl-D-tartaric acid and/or (+)-di-p-
toluoyl-L-tartaric acid بعد ذلك يمكن المشتقات مزدوجة التجاسم diasteromeric إلى متشاكلات
نقية بواسطة فصل الوحدة البنائية الكيرالية المضافة. يمكن أيضاً فصل الخليط الراسمي للمركبات © مباشرةٍ بواسطة طرق الفصل الكروماتوجرافي باستعمال أطوار كيرالية ساكنة؛ وتعد هذه الطرق
معروفة جيداً في هذا المجال. olin) Sony يمكن الحصول على أي متشاكل لمركب التخليق
الانتقائي للتجاسم باستخدام مواد بادئة نقية ضوئياً أو عوامل ذات أشكال معروفة بواسطة طرق
معروفة جيداً في هذا المجال.
تقع أيضاً Cis and trans isomers للمركب ذى الصيغة (I) أو ملح مقبول صيدلانيا منه في مجال
٠ الاختراع؛ وينطبق هذا أيضاً على المركبات الصنوية للمركبات ذات الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منها. قد توجد بعض الصور المتبلرة للمركبات كصور متعددة الأشكال البلورية وهي تقع كذلك في مجال الاختراع. بالإضافة إلى ذلك قد تكون بعض المركبات ذوابات solvates مع الماء hydrates (sf) ) أو مع مذيبات عضوية شائعة؛ وتقع أيضاً تلك الذوابات داخل مجال هذا الاختراع.
5 تقع أيضاً المركبات ذات الصيغة )1( المرقمة بالنظائر المشعة أو أملاح مقبولة صيدلانياً منهاء بما فيها المركبات ذات الصيغة )1( المرقمة بالنظائر المشعة التي يمكن الكشف عنها بواسطة PET أو SPECT داخل مجال الاختراع؛ وينطبق هذا أيضاً على المركبات ذات الصيغة )1( المرقمة بواسطة [F050 [Fle PHS [Mele أو ذرات al غنية بالنظائر المشعة؛ مناسبة للارتباط بالمستقبل أو لدراسات متعلقة بالأيض. ٠
Yo تعريفات المصطلحات الكيميائية:
- ١6 "alkyl C15" إلى شقوق هيدروكربونية مشعة مستقيمة أو متفرعة. تعني " alkyl’ يشير المصطلح : على سبيل المثال مجموعات methyl, ethyl, n-propyl! or isopropyl, and ‘alkyl(C.4)’ means ‘methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl or fers-butyl’. - إلى شقوق هيدركربونية مستقيمة أو متفرعة بها رابطة مزدوجة كربون alkenyl’ يرمز المصطلح © إلخ. مجموعات ¢ butenyl أو callyl أو ¢ phenyl مجموعات Jia كربون واحدة أو أكثرء عبارة عن شقوق هيدروكربونية مستقيمة أو متفرعة بها رابطة ثلاثية كربون = كربون alkynyl ؛ إلخ. يعني المصطلح 'أسيل" ethynyl, propargyl, 1-butynyl, 2-butynyl Jie واحدة أو أكثر تعني "غير » carbonyl alkyl aryl أو مب caryl carbonyl sl ¢ carbonyl alkyl Cj; غير متجانسة؛ أو عطرية غير متجانسة. إلخ !8 أو ©؛ أو 5. تشتمل alkyl متجانسة" كما في ٠ بها ذرات عدم تجانس في أي موضع؛ وبذلك تشتمل alkyl غير متجانسة" على مجموعات alkyl " مرتبطة بذرة [1 أو بذرة 0 + أو بذرة 5 . يعني الاختصار "اصع alkyl على مجموعات مجموعات عطرية أو عطرية غير متجانسة أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقات الملتحمة؛ تحتوي فيها المجموعات العطرية غير المتجانسة على ذرةٍ أو ذرتين عدم تجانس يتم اختيارها من المجموعة : على سبيل المثال لا الحصرء؛ على aryl (لاء و ©؛ و 5). تشتمل مجموعات ٠ furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, phenyl, indazolyl, indolyl, indolizinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphtyl, 1,2,3,4- tetrahydroisoquinolinyl, indanyl, indenyl, benzo[b]thiophenyl, 2,3-dihydro-1,4-
- Vo -
benzodioxin-5-yl, benzimidazolyl, benzo-thiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl,
phtalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, naphthyl.
يعني الاختصار chloro " halogen" « أو fluoro ¢ أو bromo ¢ أو 060 . يعني الاختصار " انوالدها(-..و " مجموعات cyclopropyl « أو cyclobutyl + أو cyclopentyl « أو cyclohexyl
© ¢ أو ٠ cyclopheptyl أو cyclooctyl . يشير الاختصار "مي heterocycloalkyl يي " إلى
حلقات تحتوي على ذرات عدد التجانس (S 0 «N}) ؛ وتشمل على سبيل المثال لا الحصر :
piperidinyl, morpholinyl, azepanyl, pyrrolidinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl,
tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl.
تشير bicycloalkyl de gens’ ونون" إلى أ نظمة حلقية كربونية ثنائية الحلقات تشمل على سبيل
: المثال لا الحصر مجموعات ٠
Wbicyclo[2.2.1]heptanyl, bicyclo[3.3.0Joctanyl or the bicyclo[3.1.1]heptanyl يشير
الاختصار "مجموعة "Cop tricycloalkyl على أنظمة حلقية كربونية ثلاثية الحلقات تشمل على سبيل المثال لا الحصر مجموعات noradamantyl or the 2-adamantyl ,1-8030120171. يشير الاختصار tetracycloalkyl Ac sans’ ردن " إلى أنظمة حلقية بها carbonyl رباعية الحلقات
. cubyl, homocuby! or bishomocubylile sane تشمل على سبيل المثال لا الحصر Vo
تشير المصمصطلحات " LS" oxy”, “thio” and “carbo” هي مستخدمة في هذا الطلب إلى ذرة OXygen + وذرة كبريت؛ ومجموعة ((C=0) carbonyl تعمل كوصلة بين مجموعتين مثل carboxyalkyl 5 ¢ thioalkyl s « oxyalkyl ¢ hydroxyl ¢ إلخ. يشير المصطلح amine’ و" كما هو مستخدم في هذا الطلب بمفرده أو كجزء من مجموعة أخرى إلى ذرة nitrogen قد تكون طرفية
أو واصلة بين مجموعتين أخريتين ؛ حيث قد تكون المجموعة amine ابتدائي أو ثانوي؛ أو ثلاثي (ذرتين hydrogen مرتبطة بذرة nitrogen » وذرة hydrogen مرتبطة بذرة nitrogen ¢ وذرة غير مرتبطة بذرات hydrogen » على التوالي) . تشير على التوالي sulfinyl” "5 sulfonyl" " كما هي مستخدمة في هذا الطلب كجزء من مجموعة أخرى إلى مجموعات -50- أو SO,— © كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ ما لم يذكر خلاف ذلك؛ يعني المصطلح "مجموعة تاركة" إلى ذرة أو مجموعة مشحونة أو غير مشحونة تتم إزالتها أثناء تفاعلات الاستبدال أو الإزاحة. تشمل الأمثلة المناسبة على سبيل المثال لا الحصرء «Br و tosylate s « mesylate s «Cl ؛ وما شابه ذلك. تقع N-oxides للمركبات المذكورة من قبل في مجال الاختراع الحالي. قد تعطى amines الثلاثية ٠ أو لا تعطى نواتج أيض ل N-oxides . يختلف المدى الذي يحدث عنده N-oxidation من كميات ضئيلة إلى ما يقرب من تحول كمي. قد تكون N-oxides أكثر نشاطاً من amines الثلاثية المناظرة لها أو أقل نشاطاً. بينما يتم اختزال N-oxides بسهولة إلى amine اتها الثلاثية المناظرة بواسطة وسائل كيميائية؛ فإن هذا يحدث في الجسم البشري بدرجات متفاوتة. بعض N-oxides يجرى لها تحويل اختزالي كمي تقريباً إلى amine اتها الثلاثية؛ وفي حالات أخرى يكون التحويل ٠ مجرد تفاعل ينتج عنه كمية ضئيلة بل قد لا يكون موجوداً تماماً )1969 (Bickel, تعريفات المصطلحات ١ لأخرى : بالرجوع إلى المستبدلات؛ يعني المصطلح "كل على Bas أنه عند إمكانية وجود أكثر من واحد من هذه المستبدلات؛ فإن هذه المستبدلات تكون متشابهة أو مختلفة عن بعضها البعض. ا لخء 7
- ١ لتقديم وصف أكثر اختصاراً فإن بعضاً من التعبيرات الكمية المعطاة في هذا الطلب لا تتمشى مع المصطلح "حوالي". من المفهوم أنه سواء استخدام المصطلح "حوالي" صراحة أو لم يستخدم؛ فإن كل كمية معطاة في هذا الطلب تشير إلى قيمة فعلية معطاة؛ وتشير أيضاً إلى التقريب إلى قيمة معينة يتم استنتاجها بشكل معقول بالاعتماد على المهارة العادية في هذا المجال؛ وتشمل التقريبات بسبب الظروف المعملية و/أو القياس لهذه القيمة المعطاة. ©
أي مركب يمكن تحويله في الكائن الحي لتوفير عامل فعال حيويا (أي مركب له الصيغة )1( يعتبر عقاراً أولياً داخل مضمون ومجال الطلب. العقاقير الأولية عبارة عن عوامل علاجية تكون خامدة بذاتها ولكنها تتحول إلى ناتج أيضي فعال واحد أو أكثر . وهكذاء فإنه في طرق علاج الاختراع الحالي يشتمل المصطلح "إعطا Me علاج الاضطرابات المختلفة المذكورة باستخدام المركب الذي تم
٠ الإفصاح عنه بشكل محدد أو باستخدام مركب لم يتم الإفصاح عنه بشكل محدد؛ ولكنه يتحول إلى المركب المحدد في الكائن الحي بعد إعطاؤه إلى المريض. العقاقير الأولية هي مشتقات حيوية عكسية لجزيئات العقار المستخدمة للتغلب على بعض موانع استخدام جزء العقار الأم. تشمل هذه
الموانع على سبيل JE لا الحصر » القابلية للذوبان؛ والنفاذية؛ والثبات؛ والأيض قبل الجهازي؛ وقيود الاستهداف ) Bundgaard, 1985; King, 1994; Stella, 2004; Ettmayer, 2004; Jarvinen,
Ve 2005). تتأيض العقاقير الأولية؛ أي المركبات التي تتأيض عند إعطاؤها إلى البشر بواسطة أي
مسار معروف إلى مركبات لها الصيغة (1)؛ تنتمي إلى الاختراع. يتعلق هذا بشكل خاص بمركبات
بها مجموعات amine و أو hydroxy أولية أو ثانوية. يمكن أن تتفاعل تلك المركبات مع أحماض
عضوية لتعطى مركبات لها الصيغة (I) عندما توجد مجموعة إضافية يتم إزالتها بسهولة بعد
الإعطاء؛ على سبيل المثال لا الحصر مثل: ١ ا »اا
م١ - amidine, enamine, a Mannich base, a hydroxyl-methylene derivative, an O- (acyloxymethylene carbamate) derivative, carbamate, ester, amide or enaminone. يشمل المصطلح 'تركيبة" كما هو مستخدم في هذا الطلب منتجاً يشتمل على مكونات معينة بكميات أو نسب محددة؛ بالإضافة إلى أي منتج ينتج بشكل مباشر أو غير مباشر من توليفة من المكونات © المعينة بكميات محددة. الغرض من هذا المصطلح المتعلق بالتركيبات الصيدلانية أن يشتمل على منتج يحتوي على مكون فعال واحد أو أكثر ¢ ومادة حاملة اختيارية تحتوي على مكونات خاملة؛ بالإضافة إلى منتج؛ ينتج بشكل مباشر أو غير مباشر من توليفة؛ أو معقد أو تكتل من أي مكونين أو أكثرء أو من تحلل مكون واحد أو أكثر ؛ أو من أنواع أخرى من التفاعلات أو المداخلات بين مكون واحد أو أكثر . يتم بصفة عامة تحضير التركيبات الصيدلانية بواسطة اتحاد المكون الفعال ٠ بشكل منتظم وصميم مع مادة حاملة سائلة أو مادة Alls صلبة مجزأة بشكل دقيق أو كليهما؛ وبعد ذلك إذا أقتضى الأمر؛ تشكيل المنتج إلى الصيغة المطلوبة. في التركيبة الصيدلانية يتم تضمين المركب الفعال المستهدف بكمية كافية لإنتاج التأثير المطلوب على حدث أو حالة المرض. وفقاً لذلك؛ تشمل التركيبات الصيدلانية للاختراع الحالي أي تركيبة يتم صنعها بواسطة خلط مركب الاختراع الحالي ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً. تعني "مقبولة صيدلانياً” أن يجب أن تكون المادة ٠ الحاملة؛ أو المادة المخففة؛ أو السواغ متوافقة مع المكونات الأخرى للصيغة وغير ضارة للمتلقى لها. الجرعة. تم تحديد ألفة مركبات الاختراع لمستقبلات شبيه القنب 081 كما ذكر فيما بعد. يمكن للمرء أن يقدر من ألفة الارتباط المقاسة لمركب معين له الصيغة (1) أدنى جرعة فعالة نظرية. عند تركيز للمركب يساوي ضعف قيمة Ki المقاسة؛ من المحتمل أن يتم احتلال 7٠٠١ تقريباً من ٠ مستقبلات شبيه القنب CBI . بتحويل هذا التركيز إلى حجم من المركب لكل كجم من وزن وباب
q — \ _ المريض تنتج أدنى جرعة فعالة نظرية بفرض حدوث إتاحة حيوية مثالية. قد تغير الحركية الدوائية؛ والديناميكية الدوائية؛ واعتبارات أخرى الجرعة الفعلية المعطاة إلى قيم أعلى أو أقل سوف تعتمد جرعة المركب المراد إعطاؤها على دوا عي J لاستعمال ذات الصلة ¢ وعمر ء؛ ووزن ¢ وجنس المريض ويمكن تحديدها بواسطة الطبيب. يفضل أن تتراوح الجرعة بين 00٠ و ٠١ مجم/كجم. © تختلف الجرعة اليومية النمطية من المكونات الفعالة عبر مدى واسع وسوف تعتمد على عمرء ووزن؛ وجنس المريض ويمكن تحديدها بواسطة الطبيب. سوف تتراوح بصفة عامة الجرعات عن غير طريق القناة الهضمية بين *٠ ١ و Yaa حجم في اليوم من إجمالي المكونات الفعالة. يشير المصطلح eS’ فعالة Lae كما هو مستخدم في هذا الطلب إلى كمية من عامل علاجي للوقاية من أو علاج حالة يمكن علاجها بواسطة إعطاء التركيبة الموضحة في هذا الطلب. تعتبر ٠ هذه الكمية كافية لإظهار استجابة علاجية؛ أو وقائية أو ملطفة ظاهرة في نظام نسيجي؛ أو حيوان» أو إنسان. يشمل التأثير؛ على سبيل JE الوقاية من أو علاج الحالات المذكورة في هذا الطلب. سوف تعتمد الكمية الفعالة الدقيقة اللازمة لشخص على حجمه وصحته؛ وطبيعة الحالة المراد علاجها ومداهاء وعلى توصيات الطبيب المعالج (باحث ula بيطري ؛ cab أو إخصائي ٠ إكلينيكي آخر)؛ وعلى المستحضرات العلاجية أو توليفة منها يتم اختيارها من أجل الإعطاء. وبذلك؛ ليس من المفيد تحديد الكمية الفعالة العلاجية مقدما بشكل دقيق. يشير المصطلح "ملح مقبول صيدلانيا" إلى تلك الأملاح التي تقع في مجال التقدير الطبي السليم؛ مناسبة للاستخدام متلامسة مع أنسجة الإنسان والحيوانات الدنيا بدون سمية غير مناسبة؛ وتهيج؛ 6/١ 7ص
- ١. واستجابة حساسية؛ وما شابه ذلك؛ وتتماشى مع نسبة معقولة من الاستفادة المخاطرة وتعتبر يمكن تحضير الأملاح في الموقع أثناء الفصل النهائي والتتقية لمركبات الاختراع؛ أو منفصلة بواسطة تفاعل مركبات الاختراع مع قواعد أو أحماض غير سامة مقبولة صيدلانياً بما فيها قواعد وأحماض غير عضوية أو عضوية. 2 يشير المصطلح "علاج” كما هو مستخدم إلى أي علاج لكائن ثديي يفضل حالة أو إضطراب بشري ويشتمل على : ) \ ( منع حدوث المرض أو الحالة في شخص معرض مسبقاً للمرض ولكن لم يتم تشخيصه حتى الآن على أنه يعاني منه؛ (7) تثبيط المرض أو الحالة؛ أي وقف تطورهاء شفاء المرض أو الحالة أي إحداث تراجع للحالة؛ (؛) شفاء الحالات التي يسببها المرض أي (T) وقف أعراض المرض. ٠
تشمل العبارة "علاج طبي" كما هي مستخدمة في هذا الطلب أنظمة وقائية وتشخيصية وعلاجية تجرى في الكائن al) أو خارجه على البشر أو الكائنات الثديية الأخرى.
يشير المصطلح "لخاضع" كما هو مستخدم في هذا الطلب إلى حيوان» ويفضل كائن تديي ¢ والأفضل إنسان؛ والذي هو هدف العلاج؛ أو الملاحظة؛ أو التجربة.
97/1 أ vy - الاختصارات: . ethylcarbodiimidehydrochloride entrance potential es
Sel Sens methyl fert-butylether : MTBE
Sy سيل لحي من id Si اكشف عن الأول (5409 tn) oh عل ons) so لأورام بحساب انبعاث فوتون وحيد ١ الكشف عن : SPECT tetrahydrofuran : الأمثلة: المواد والطرق: :)١( مثال رقم 00( Varian UN400 ميجاهرتز؛ أو جهاز To + Varian تم تسجيل طيف 1170748 على جهاز © كمرجع داخلي. تم tetramethylsilane أو و00 كمذيبات مع DMSO-dg ميجاهرتز) باستخدام كمذيب. ثم إعطاء CDCl, باستخدام Varian UN400 على جهاز Be MNR لذ ٍ | ف تم . tetramethylsilane الإزاحات الكيميائية أسفل المجال (مقياس 5) بالجزء في المليون من 1١0 silica gel التعبير عن ثوابت الاقتران (1) بالهرتز. تم إجراء كروماتوجراف الوميض باستخدام
Teosilica تم إجراء كروماتوجراف العمود باستخدام امع (Merck مم vo 17 — lv (٠
Y 7 — ا Yoo — +0 1Y) .+ ممء؛ (Merck تم إجراء الفصل الكروماتوجرافي Sepacore باستخدام Baza ٠ Supelco وأعمدة VersaFLASH™ ¢ وخراطيش السيليكا VersaPak™ silica cartridges ¢ وشاشة Bichi UV طراز «C630 ووحدة مضخة Biichi طراز «C-605 ومُجمع قطفات Biichi طراز 0-660؛ ووحدة تحكم في المضخة Biichi طراز 0-615 . تم تسجيل درجات الإنصهار على © جهاز تحديد درجات الإنصهار 3-545 Biichi أو بواسطة طرق DSC (المسح الحراري التفاضلي). تم قياس الدوران الضوئي على مقياس استقطاب النشاط الضوئي. تم إعطاء الدورانات النوعية بالدرجة/ ديسي Jie ¢ تم تسجيل قيم التركيزات بالحجم / ٠٠١ مل من المذيب المعين وتم تسجيلها عند SOY أجهزة LC-MS المستخدمة في الطريقة أ والطريقة ب: ٠ المكونات المادية: تم استخدام نظام Agilent 1100 LC/MS يتكون من: 013228 : مزيل الغازات من المذيب هادان |:مضحة G1313 : جهاز أخذ عينات آلي GI316A : فرن الأعمدة + مفتاح it aoa (SL) - MSD : G1946D الطريقة أ:
Discovery ور (150 x 4.6 mm) Supelco العمرد: دقيقة) V1) 72٠٠ الطور المتحرك: محلول ب
دع معدل التدفق: ٠٠١ مل/ دقيقة الطول الموجي للأشعة: 71١١ و YOO نانومتر فوق البنفسجية العيتة: حوالي ١ مجم / مل في MeOH الحجم المحقون: ؟ ميكرولتر © درجة الحرارة: YY
الكشف الكتلي: APLES موجب المحلول ب: 1.10 جم YO: 5¢ammoniumacetate مل 1120و ١7*٠١ مل 01011 و ٠ مل acetonitrile . الطريقة ب:
٠ العمود : Agilent Zorbax Extend-C18 )7.£ مم can 0+ X 0.¥ ميكرومتر) الطور المتحرك: التدريج: صفر - Y دقائق: محلول أ/ محلول ب- 80/7١ (حجم/حجم) » ؟ دقائق : محلول ب؛ ما لم يذكر خلاف ذلك. معدل التدفق : [de ٠.١ دقيقة الطول الموجي للأشعة: 7١8 و You نانومتر
NO فوق البنفسجية العينة : حوالي ١مجم/مل في MeOH
سام أ — الحجم المحقون: ٠٠١ ميكرولتر درجة الحرارة: 77م الكشف الكتلي : API-ES موجب وسالب المحلول أ: 5 جم ١796 5¢ammoniumacetate مل 11.0و ٠٠١ مل MeOH و ٠٠١١ © مل acetonitrile . المحلول ب : 7٠.669 مل ammoniumacetate » و YOu مل 11.0و ١*٠ مل 11011 و acetonitrile Jeo 4+ + . جهاز LC/MS تحضيري واجراء الطريقة = مقياس طيف كتلي Sciex APT 150 EX مزود برش إلكترونات؛ ٠ <؟ مضخة 108410 Shimadzu وحدة تحكم في النظام Shimadzu SCL-10A VP مقياس Shimadzu 501-108 VP UV حاقن/ وحدة تجميع 611500215 العمود: )2( X Yo. :Phenomenex Luna C18 11.7 » © ميكرون. Vo سائل التصفية التتابعية: أ 71٠٠١٠ ماء + formic acid 7 8.١ ¢ رقم هيدروجيني Y= pH سائل التصفية التتابعية: ب formic acid 7.١ + acetonitrile ٠٠١ . الحقن: Yoo مل
Y 3 —_ _ وحدة التقسيم: ١ إلى 550٠085 مع معدل تدفق استعواض ¥ .+ مل/دقيقة [HO Yo) 75 ACN مقابل (HCOOH 70.7٠ مسح طيف الكتلة : من Qee — ١ وحدة ذرية dy, الخطوة ١ وحدة ذرية وزنية؛ زمن المسح anh) 5 الطريقة: معدلات التدفق وخصائص التدريج. الزمن الإجمالي معدل التدفق ]7 (حجم/حجم) | ب2 (حجم/حجم) دقيقة (مل/دقيقة) لكات اد ا ا ا لكان اا اال ا ا ee Te oe fe fe ee Ce ee جهاز [LC/MS تحط تحضيري واجراء الطريقة د: طريقة تحليلية مدتها ؟ دقائق. يتكون نظام LC/MS من Y مضخة دقيقة Perkin-Elmer السلسلة .٠٠١ يتم توصيل المضختير ٠ ببعضهما بواسطة خلاط تي ٠٠ ميكرولتر. ويتم توصيل الخلاط بجهاز أخذ عينات آلي -Gilson 215 YEV)
Y 7 _ _ الخطوة الزمن الإجمالي معدل التدفق أ ب (ميكرولتر/دقيقة) اص | اص ee اا ا ةد اا ا | اا ا لات لا | Cee =f + + )7 ماء مع .+7 HCOOH و١٠ ملي مول (NHCOOH رقم هيدروجيني .٠ += pH بح ACN 71٠00 مع HCOOH +.Y جهاز أخذ العينات الآلي به حلقة حقن ؟ ميكرولتر. يتم توصيل جهاز أخذ العينات الآلي بعمود XY) Waters Atlantis 018 © 4.1 مم) به جسيمات قطر ميكرومتر. يتم تنظيم حرارة العمود في فرن عمود Perkin-Elmer السلسلة Yoo عند 080 يتم توصيل العمود بمقياس أشعة فوق بنفسجية 785 Applied biosystems ABI مزود بخلية تدفق 7.7 ميكرولتر. يتم ضبط الطول الموجي عند YO£ نانومتر. يتم توصيل مقياس الأشعة فوق البنفسجية بمقياس طيف كتلة Sciex API 150 . مقياس طيف الكتلة له المتغيرات التالية: Ne مدى المسح: 10 500 وحدة ذرية وزنية القطبية: موجبة وضع المسح: موجب الفصل 01: وحدة
حجم الخطوة : 2٠ وحدة ذرية وزنية زمن المسحة: ١.80٠0 ثانية ٠١ :NEB ٠١ :CUR YYo :IS © ٠١ :DF YYo :EP Vo EP يتم توصيل كشاف تبعثر الصور بالمقياس 150 Sciex APT . كشاف تبعثر الضوء هو Polymerlabs PLS2100 ٠ يعمل عند ٠ لام و ٠١١ بار ضغط وآ . يتم التحكم في النظام بأكمله بواسطة حاسب 370 Dell precision يعمل بنظام 2000 Windows مثال رقم ( "): الصور العامة للتخليق: يمكن الحصول على مشتقات pyrazoline بواسطة الطرق المنشورة في )1999 Barluenga, (والمراجع المذكورة (Y CY 7 Wang ¢ (ad ثم ذكر تخليق المركبات ذات الصيغة 0( في مخطط .١ ٠ يمكن صنع مشتقات ketone لها الصيغة العامة (IT) بطرق مختلفة معروفة للماهرين في هذا المجال. BRN هي استخدام لما يسمى ب RC(=0)N(OCH;)CH; weinreb 5 amide والذي يمكن أن يتفاعل مع عامل grignard R,CHMgCl أو R,CH;MgBr أو تفاعل RMgBr أو vq - (13) بديلاً .Ry,CHC(=0)N(OCH3)CH; له الصيغة العامة weinreb s amide مع RMgCl ؛ ثم RICN cyanide مع نظير RaCH;MgBr sl grignard RoCHaMeCl يمكن يتفاعل عامل
Sida يمكن تفاعل . hydrochloric acid التحلل المائي الحمضي؛ على سبيل المثال باستخدام في formaldehyde التعريف المشار إليه مع Led Ry و R حيث (I) له الصيغة العامة ketone © وجود amine ؛ مثل piperidine وحمض acetic acid Jie ؛ في مذيب عضوي خامل inert organic solvent متل methanol ليعطى مركب له الصيغة العامة oT) حيث R و Ry لهما المعنى المشار إليه. يمكن تصنيف هذا التفاعل على أنه تفاعل Mannich ؛ وبعد ذلك تتم إزالة amine المستخدم. بديلا لذلك؛ يمكن أن يتفاعل ketone (Fide له الصيغة (II) حيث م و Ry لهما المعنى المشار !42 مع N,N,N’, N’-tetramethyldiaminomethane في acetic anhydride
Ogata, ) لهما نفس المعنى المشار إليه Ry و R ليعطى مركب له الصيغة العامة (111)؛ حيث ٠ hydrazine أى hydrazine مع (IIT) يمكن أن يتفاعل مركب له الصيغة العامة .)1987*, 1987° ليعطى مشتق ethanol Js inert organic solvent في وجود مذيب عضوي خامل 6 5,0 تمثل Ry لهما نفس المعنى المشار إليه؛ و Ry ؛ حيث 18 و (IV) له الصيغة العامة pyrazoline لذلك؛ يمكن أكسدة المركب ذى الصيغة العامة (111) بواسطة عامل مؤكسد مثل SL . hydrogen hydrogen peroxide ٠ ليعطى مشتق epoxyketone له الصيغة العامة ¢(V) حيث R و Ry لهما نفس المعنى المشار إليه. يمكن أن يتفاعل مركب له الصيغة العامة (V) مع hydrazine أو hydrazine hydrate في وجود مذيب عضوي خامل ethanol Jie inert organic solvent ليعطى مشتق pyrazoline له الصيغة العامة (17)؛ حيث R و Ry لهما نفس المعنى المشار إليه و Ry | . hydroxy ie gems Judi ٠ يمكن أن يتفاعل مركب له الصيغة العامة (IV) مع carboxylic acid R3-COH حيث Rs لها المعنى المشار إليه في وجود ما يسمى بعامل تنشيط أو عامل اقتران في مذيب عضوي خامل
دوس inert organic solvent مثل dichloromethane ليعطى مشتق pyrazoline له الصيغة العامة (1)؛ حيث =n صفرء و غم تمثل مجموعة carbonyl ولكافة الرموز GAY) المعاني المذكورة من قبل. توجد معلومات إضافية بشأن التنشيط والاقتران في المرجع Bodanszky and Bodanszky, 1994; Akaji, 1 994: Albericio, 1997; Montalbetti and Falque, 2005 © بديلاً لذلك؛ يمكن تحضير مركب له الصيغة العامة sR ثيح (IV) ,8 و Ry لها المعنى المشار إليه مع 18-006 acid chloride حيث Ry لها المعنى المشار إليه ليعطى مشتق pyrazoline له الصيغة العامة ([)؛ حيث =n صفر. SGA مجموعة carbonyl ولكافة الرموز الأخرى المعاني المذكورة من قبل. ٠ يمكن أن يتفاعل مركب الصيغة العامة (IV) حيث R و ,18 و Rp لهم نفس المعنى المشار إليه مع مشتق isocyanate R3-N=C=0 له الصيغة (VII) » حيث Ry لها المعنى المشار إليه في وجود Gude عضوي خامل inert organic solvent مثل diethyl ether ليعطى مشتق pyrazoline-1- carboxamide له الصيغة العامة oI) حيث HAAR, 56) =n ؛ وم تمثل مجموعة carbonyl ولجميع الرموز الأخرى المعاني المذكورة من قبل. يمكن أيضاً تحضير مركبات R3-N=C=0 isocyanate ١ في الموقع من amine المناظر 18.1 وما يسمى بمانح مجموعة Ji carbonyl : phosgene, diphosgene (trichloromethyl chloroformate) or triphosgene (bis(trichloromethyl) carbonate) A EAA
vy — بديلاً لذلك يمكن تحضير مركبات isocyanate R3-N=C=0O من carboxylic acid المناظر Rs- COOH عن طريق R3-CON; acylazide بواسطة ما يسمى بإعادة ترتيب كيرتس. يمكن أن يتفاعل amine _له الصيغة العامة 1011يي1 حيث Rs و بع لهما المعنى المشار إليه مع عامل لإدخال مجموعة Lay phosgene Jie carbonyl شابه ذلك في وجود مذيب عضوي خامل toluene Jie inert organic solvent © أو benzene ليعطى مركب له الصيغة العامة (VI) حيث آ JG ما يسمى بمجموعة تاركة chloride Jie . يمكن أن يتفاعل مركب له الصيغة العامة (VI) حيث .1 تمتل ما يسمى بمجموعة تاركة مع مركب له الصيغة العامة (IV) حيث sR ,8 و ي8 لها المعنى المشار إليه ليعطى مشتق pyrazoline له الصيغة العامة oI) حيث =n ١ء ولكافة الرموز الأخرى المعاني المذكورة من قبل. يفضل إضافة قاعدة triethylamine Jie قاعدة هينج إلى ٠ هذه التفاعلات. علاوة على ذلك فإن 4-(dimethylamino)pyridine (DMAP) قد يعمل كمحفز في هذه التفاعلات. يمكن أن يتفاعل مركب له الصيغة العامة (IV) حيث 18 و IR; Ry المعنى المشار إليه مع مشتق R3-N=C=S isothiocyanate حيث Ry لها المعنى المشار إليه في وجود مذيب عضوي خامل tetrahydrofuran Jie inert organic solvent ليعطى مشتق pyrazoline-1- carbothioamide ٠ له الصيغة العامة oI) حيث =n ) وتمثل 11 ؛ و م تمثل مجموعة thiocarbonyl ولكافة الرموز الأخرى المعاني المذكورة من قبل.
R 0 R CH,0, amine, acid ) 1 H,0, ) 7 R, °c R °c Ri 0 (ny 00 Vv) R,COC! | H,NN we” R R TN | 0 Ce, R,CO,H I$ RN=C=O 00 [f R, ) Nyy = ——— و —- NL N activating or N ~ coupling reagen N oA 8 ping reagent H pur (WV) Ry (Via) (I) wherein n = 1 مصري> 0 = (I) wherein n ) ا R R, R R, L R;RN 5 R rf R No ’ 8 محر جب وص + RRNH [NH 5 ممم 0 (vi) Ry R, (wherein n = 1 (Hwhereinn = 1 خطط ١ بديلا لذلك؛ يمكن أن يتفاعل مركب له الصيغة العامة (IV) ؛ حيث 1# و Ry لهما المعنى المشار cal و Ry تمثل ذرة hydrogen مع diphosgene | « phosgene « أو triphosgene ليعطى 2 مركب له الصيغة العامة (VII) حيث R و R; لهما المعنى المشار إليه و ا تمثل ذرةٌ hydrogen (مخطط ؟). يمكن أن يتفاعل مركب له الصيغة العامة (VIII) مع مركب 8:8,3111 ليعطى مشنق pyrazoline-1-carboxamide له الصيغة العامة (1)؛ حيث =n ١؛ و A تمثل مجموعة carbonyl . يمكن أن يتفاعل مركب له الصيغة العامة (IV) حيث R و يخ لهما المعنى المشار إليه و R, تمثل ذرة ae hydrogen مشتق sulfonylchloride له الصيغة العامة R3SO,CH ليعطى مشتق pyrazoline ٠١ له الصيغة العامة «(I) حيث «0 © صفرء و لم تمثل مجموعة sulfonyl ولكافة YVAN
— م ص أو قاعدة triethylamine Jie الرموز الأخرى المعاني المذكورة من قبل. قد يفضل إضافة قاعدة إلى هذه التفاعلات. (DIPEA) Hiinigs 8 R R,
R R, R ! / R phosgene / R, RR NH NJ ’ “N or diphosgene
H or triphosgene 0 NR, In من (tv) Rs (vIn (l) wherein n = 1
R ب ا0ر0ه5-ي Ins R,
M————= °N base 0=9=0
Iv Rn م R,R,NH (I) whereinn =0 | 0150001
R R, R,R,NSO,0H
R,R.NSO,CI J | POCI,
Vv) ———> 7 N b ب 9 0-6-0 R,R,NSO,CI
N Rn
Rs (1) whereinn =1 ١ مخطط Ry لهما المعنى المشار إليه و Ry و R حيث (IV) مركب له الصيغة العامة Jolin يمكن أن © له الصيغة العامة ا2:85115070 ليعطى مشتق sulfonylchloride مع مشتق hydrogen تمثل ذرة ولكافة الرموز sulfonyl تمثل مجموعة A و ١ = n Cua له الصيغة العامة (1)؛ pyrazoline
Hiinigs أو قاعدة triethylamine Jie الأخرى المعاني المذكورة من قبل. قد يفضل إضافة قاعدة إلى هذه التفاعلات. (DIPEA)
Y $ —_ — يمكن الحصول على مركب له الصيغة العامة R3R4NSO,CI من تفاعل مشتق sulfamic acid 171 بي مع عامل كلور POCl3 Jie chlorinating agent في مذيب عضوي خامل inert organic solvent مثل dichloromethane . يمكن الحصول على مركب له الصيغة العامة 1 ني من تفاعل chlorosulfonic acid s RsR4NH amine في مذيب عضوي حامل © مثل dichloromethane » وقد يفضل إضافة قاعدة مثل triethylamine أو قاعدة Hiinigs (DIPEA) إلى هذا التفاعل. يعتمد اختبار shal تخليق معين على عوامل معروفة لدى الماهرين في هذا المجال Jie توافق المجموعات الوظيفية مع العوامل المستخدمة؛ وامكانية استخدام مجموعات حامية؛ والمحفزاتء وعوامل التنشيط والاقتران» وسمات الصيغة البنائية النهائية الموجودة في المركب النهائي الجاري ٠١ تحضيره. تعتبر المركبات ذات الصيغة العامة (TH) جديدة؛ حيث JiR مجموعة phenyl بها استبدال بواسطة Y=) مستبدلات ,لا وحيث ,1 تمثل halogen » أو CF; » أو OCF; « أو «OCH; أو R Saad مجموعة : pyridyl or thienyl group, and R, represents a n-butyl, n-propyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,1- dimethylbutyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl or 1,1-dimethyl-3,3,3- Yo trifluoropropyl او : represents a 1,1-dimethylpropyl, 1.1 -dimethylbutyl, 3,3,3- ما phenyl group and trifluoropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl or 1,1 -dimethyl-3,3,3-trifluoropropyl ABCA VA
Yo — -— وتعتبر هذه المركبات مفيدة في تخليق مركبات لها الصيغة العامة )1( تعتبر المركبات التي لها الصيغة العامة ans (IV) حيث R و Ry لهما نفس المعنى وفقاً لعنصر الحماية ) ١ ( و Ry; تمثل مجموعة phenyl بها استبدال بواسطة ١ -5 مستبدلات د قد تكون متشابهه أو مختلفة؛ يتم اختيارها من مجموعة : C,.s-alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethylthio, trifluoromethoxy, nitro, 5 mono- or dialkyl (Ci.2)-amido, (Cy.3)-alkyl مبممتصة-(2©) amino, mono- or dialkyl sulfonyl, dimethylsulfamido, C, _s-alkoxycarbonyl, carboxyl, trifluvoromethyl-sulfonyl, cyano, carbamoyl, sulfamoyl, ortho-halogen, meta-halogen, ortho-C,_3-alkyl, meta-Ci.3- alkyl and acetyl, ٠ أو Ry تمثل مجموعة thienyl أو pyridyl ¢ بها استبدال بواسطة مستبدل أو أثنين 37 ؛ حيث WY نفس المعنى وفقاً لعنصر الحماية ([). تعتبر المركبات ذات الصيغة العامة (VI) جديدة حيث Rp و Rs لها نفس المعاني المذكورة من قبل و Ry تمثل hydrogen . تلك المركبات مفيدة في تخليق المركبات ذات الصيغة العامة (I) حيث « < .١ 5 _يمكن الحصول على أملاح مقبولة صيدلانياً باستخدام إجراءات قياسية معروفة جيداً للماهرين في هذا المجال؛ على سبيل (JU بواسطة خلط مركب ١ لاختراع الحالي مع حمض مناسب Jie حمض غير عضوي ك hydrochloric acid ؛ أو مع حمض عضوي مثل fumaric acid . تم تحضير المركبات المذكورة فيما بعد وفقاً لهذه الإجراءات. والغرض منها أيضاً توضيح الاختراع بمزيد من التفصيل؛ ولذلك فهي لا تعتبر مقيدة لمجال الاختراع بأية طريقة. سوف تتضح نماذج ١/١ 7
أخرى من الاختراع للماهرين في هذا المجال عند أخذ المواصفة ومزاولة الاختراع اللذان تم الإفصاح عنهما في هذا الطلب في الاعتبار. لذلك تعتبر الأمثلة والمواصفات على أنها مجرد نماذج. مثال رقم (©): تخليق المركبات الوسيطة وبياناتها الطيفية. © المركب الوسيط 1-11 : المركب الوسيط ]1-1 9 إلى محلول مقلب مغنطيسياً من ١7.7( جم VV ملي مول) hexanoic acid methoxy-methyl- amide في (THF) tetrahydrofuran عند صفرءم تمت ببطء ١١5 Je 90( Alia) ملي (dso محلول + ZY بالوزن في benzylmagnesium chloride (THF وترك الخليط يتفاعل لمدة ساعتين. ٠ تم صب خليط التفاعل في زيادة من محلول مائي ¢ hydrochloric acid g وتم استخلاصه بواسطة tert-butyl-methyl ether (MTBE) أعطى التركيز تحت التفاعل؛ ثم التتقية بواسطة كروماتوجراف الوميض ١/50 = ethylacetate : heptane) (حجم/حجم)) ١١١١ جم من -1 phenylheptan-2-one ( المركب الوسيط 1-11) كزيت. (t, J = 7, 3H), 1.20-1.27 (m, 4H), 1.52-1.60 (m, 0.86 ة "H-NMR (300 MHz, CDClg) 2H), 2.40-2.46 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 7.18-7.33 (m, SH). Vo المركب الوسيط 2-11 : YN
FOF
Qs 2-11 5 Las المركب بناتج 4,4, 4-Trifluoro-N-methoxy-N-methylbutyramide جم من VA تم الحصول على
N- مع 4,4,4-trifluorobutyric acid (Use ملي ٠. 49/97 cpa YY) Jeli كزيت من LAV في وجود 110 ٠ methyl-N-methoxy-amine 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodi-imide و « N-hydroxybenzotriazole (HOBt) ° كمذيب (درجة حرارة الغرفة؛ dichloromethane في (NMM) N-methylmorpholine و (EDC) . ساعة) 5 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) 2.40-2.54 (m, 2H), 2.67-2.73 (m, 2H), 3.20 )6 3H), 3.71 (s, 3H). بواسطة 4,4,4-Trifluoro-N-methoxy-N-methylbutyramide جم) VA) تم تحويل Ve لإجراء المذكور في ١ كما في tetrahydrofuran .عند صفر تم في 02710180651 chloride 5,5,5-trifluoro-1-phenylpentan-2- من (AVY) تخليق المركب الوسيط 1-11 ليعطى 6.77 جم petroleum ( Sepacore (المركب الوسيط 11 - 2 . تم استخدام التتقية بكروماتوجراف © .2-11 (حجم/حجم) لتنقية المركب الوسيط ١/49 = ether/diethyl ether ١111111 (400 MHz, CDCl3) 8 2.31-2.44 (m, 2H), 2.68-2.75 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), Vo 7.18-7.38 (m, SH). لكلا ١
: 3-117 المركب الوسيط
F F
ض 3-11 O طيسولا المركب بطريقة مشابهة (6,6,6-trifluoro-1-phenyl-hexan-2-one) 3-17 تم تحضير المركب الوسيط (محلول 5,5,5-trifluoropentanoic acid methoxy-methyl-amide للمركب الوسيط 1-11 من عند صفرءم كزيت. (THF بالوزن في 270 © 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) 6 1.75-1.85 (m, 2H), 1 .98-2.11 (m, 2H), 2.55 (t, J =7, 2H), 3.69 (s, 2H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H). : 5,5,5-Trifluoropentanoic acid methoxy-methyl-amide "H-NMR (400 MHz, CDCl) 6 1.86-1.95 بس 2H), 2.11 -2.24 (m, 2H), 2.53 (brt, J 2 7, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.69 (s, 3H). ٠١ : من تفاعل 5,5,5-Trifluoropentanoic acid methoxy-methyl-amide تم الحصول على : في وجود HCI 5,5,5-trifluoropentanoic acid and N-methyl-N-methoxy-amine
N-hydroxybenzotriazole, 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide . dichloromethane في N-methylmorpholine و «HCl
Yevy
: 4-11 المركب الوسيط
F
F
F l 4-1 0 المركب الوسيط بطريقة مشابهة (6,6,6-triflucro-1-phenyl-pentan-2-one) 4-11 تم تحضير المركب الوسيط : للمركب الوسيط 1-11 ؛ من (محلول benzylmagnesium chloride 4.4 4-trifluoro-N-methoxy-N-methyl-butyramide 5 كزيت. tetrahydrofuran عند صفر "م في (THF بالوزن في IY. "H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 2.31-2.44 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7, 2H), 3.73 (s, 2H), 7.18- 7.22 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H). : 4,4,4-Trifluoro-N-methoxy-N-methyl-butyramide "H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 2.41-2.53 (m, 2H), 2.70 (br t, J = 7, 2H), 3.20 (s, 3H), Vo 3.71 (s, 3H). 4,4,4- Je\& من 4,4,4-Trifluoro-N-methoxy-N-methyl-butyramide تم الحصول على : في وجود HCI N-methyl-N-methoxy-amine trifluorobutyric acid
NN- و «HCl N-hydroxybenzotriazole, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide . dichloromethane في methylmorpholine Vo
المركب الوسيط 5-11: المركب Lud 0 5-11 تم تحضير المركب الوسيط 5-11 (3,3-dimethyl-1-phenyl-hexan-2-one) بطريقة مشابهة للمركب الوسيط 1-1 من 2,2-dimethylpentanoic acid methoxy-methyl-amide ى benzylmagnesium chloride © (محلول 77١ بالوزن في (THF عند صفر*م في tetrahydrofuran كزيت؛ "H-NMR (400 MHz, CDCls) 5800.89 (t, J=7. 3H), 1.14-1.23 (m, 8H), 1 .53-1.60 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 7.15-7.33 (m, SH). :2,2-Dimethylpentanoic acid methoxy-methyl-amide "H-NMR (400 MHz, CDCl3) ة 0.90 (t, 127, 3H), 1.20-1.29 (m, 8H), 1 .55-1.60 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.67 (s, 3H). ٠١ : من تفاعل 2,2-Dimethylpentanoic acid methoxy-methyl-amide تم الحصول على : .في وجود HCL. 2,2-dimethylpentanoic acid and N-methyl-N-methoxy-amine
N-hydroxybenzotriazole, 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide. HCI and N- methylmorpholine in dichloromethane.
Vo أ با ب
16-11 المركب الوسيط 6-1] 0 Lush المركب بطريقة مشابهة (3,3-dimethyl-1-phenyl-pentan-2-one) 6-1 تم تحضير المركب الوسيط : للمركب الوسيط ]1-1 من 77١ (محلول 2,2N-trimethyl-N-methoxy-butyramide and benzylmagnesium chloride 6 كزيت؛ tetrahydrofuran عند صفر*م في (THF بالوزن في "H-NMR (400 MHz, CDCl3) ة 0.81 (t, J=7, 3H), 1.15 (s, 6H), 1.64 1ي) 7.5, 2H), 3.76 (s, 2H), 7.15-7.33 (m, SH). : 2,2, N-Trimethy!-N-methoxy-butyramide 'H.NMR (400 MHz, CDCls) ة 0.85 (t, J=7, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.61-1.69 (m, 2H), 3.18 ٠١ (s, 3H), 3.67 (5, 3H). 2,2-dimethylbutyric من تفاعل 2,2,N-Trimethyl-N-methoxy-butyramide ثم الحصول على : وجود 4 N-methyl-N-methoxy-amine.HCI و 0
N-hydroxybenzotriazole, 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide. HCI and N- methylmorpholine in dichloromethane. Yo
AAA
: 7-1] المركب الوسيط
F F
Qk 7-11 © المركب الوسيط (3,3-dimethyl-5,5,5-triflucro-1-phenyl-pentan-2-one) 7-1 تم تحضير المركب الوسيط : بطريقة مشابهة للمركب الوسيط 1-11 من 4,4 4-trifluoro-2,2, N-trimethyl-N-methoxy-butyramide and benzylmagnesium chloride © كزيت؛ tetrahydrofuran عند صفر تم في (THF بالوزن في 77١ (محلول "H-NMR (400 MHz, CDCl3) ة 1.34 (s, 6H), 2.47 (d, ]~12, 1H), 2.52 (d, J~12, 1H), 3.84 (s, 2H), 7.15 (br d, J~8, 2H), 7.23-7.36 (m, 3H). .4 4 4-Trifluoro-2,2,N-trimethyl-N-methoxy-butyram ide "H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 1.35 (s, 6H), 2.55 (d, J~12, 1H), 2.60 (d, J~12, 1H), Ve 3.19 (s, 3H), 3.70 (s, 3H). : من تفاعل 4,4,4-Trifluoro-2,2,N-trimethyl-N-methoxy-butyramide تم الحصول على : في وجود 4,4 A-trifluoro-2,2-dimethylbutyric acid and N-methyl-N-methoxy-amine. HCl
N-hydroxybenzotriazole, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3 -ethylcarbodiimide.HCl and N- methylmorpholine in dichloromethane. \o
— > _ المركب الوسيط 18-11 ّ' المركب الوسيط 9 8-11 تم تحويل )0 ¥ جم 3-Fluorobenzyl ~~ bromide (Js— ١77 إلى 3-fluorobenzyl magnesiumbromide في diethyl ether (Js Ao) لا مائي باستخدام magnesium (ax TV) © في وجود كمية حفزية من iodine و .1,2-dibromoethane تم تفاعل 3-fluorobenzyl magnesium bromide المتكون في الموقع مع ٠٠١( pentanenitrile (Je ١١( مل) toluene عند ١٠٠١م لمدة ساعتين. بعد التحلل المائي للخليط المتكون باستخدام hydrochloric acid مركز (١١ع) عند 8م لمدة ؛ ساعات ثم ١ لاستخلاص بواسطة toluene تم الحصول على: 1-(3-fluorophenyl)-hcxan-2-one بناتج 17 كزيت. 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) 6 0.87 (t, J = 7, 3H), 1.22-1.33 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, Ve 2H), 2.46 (t, J = 7, 2H), 3.68 (5, 2H), 6.90-7.00 (m, 3H), 7.26-7.32 (m, 2H). المركب الوسيط 9-11: F المركب الوسيط 0 9-11 تم تحويل 2-Fluorobenzyl bromide إلى 2-fluorobenzyl magnesiumbromide في diethyl ether Yo لا مائي باستخدام magnesium في وجود كمية حفنزية من iodine و -1,2 Y SV
2- بطريقة مشابهة للإجراء المذكور في تخليق المركز الوسيط ]8-1 . تم تفاعل dibromocthane عند toluene المتكون في الموقع مع 0601206011116 .في fluorobenzyl magnesium bromide مركز hydrochloric acid لمدة ساعتين. بعد التحلل المائي للخليط المتكون بواسطة م٠٠ بناتج 1-(2-fluorophenyl)-hexan-2-one ساعة ثم الحصول على Yo لمدة PA عند (VY) كزيت. 090 © ١11-111 (400 MHz, CDCl3) 8 0.88 (1, J = 7, 3H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 2H), 2.48 (t, 1 = 7, 2H), 3.72 (br s, 2H), 6.98-7.28 (m, 4H). 10-11 المركب الوسيط —N \_/ 10-11 0 المركب الوسيط
N-methoxy-N-methyl-2-(pyridin- ملي مول) TV إلى محلول تم تقليبه مغنطيسياً من ( 7 جم ٠
Yeo تمت ببطء إضافة )° ل مل) (THF) tetrahydrofuran عند -19م في 3-yl)acetamide وتم تفاعل الخليط الناتج لمدة n-butylmagnesium chloride (THF مولار في Y ملي مول؛ محلول ساعة عند 0 21 وتم تقلييه بعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم صب خليط التفاعل أعطى . ethylacetate في زيادة من محلول مائي من 1111/01 وتم استخلاصه مرتين بواسطة ٠ التركيز تحت التفريغ ثم التنقية بواسطة كروماتوجراف ethylacetate) Sepacore ) )0.90 جم ناتج 6 75) 1-(pyridin-3-yDhhexan-2-one (المركب الوسيط 10-11( كزيت.
— م ع — (t, J =7, 3H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 0.89 ة ماعط 'H-NMR (400 MHz, J = 7, 2H), 3.70 (s, 2H), 7.25-7.29 (mn, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 8.45 (br d, J ب 2.50 2H). 1H), 8.52 (dd, J ~ 6 and 2, 1H). ,2 - المركب الوسيط 1-111: ° المركب الوسيط 0 1-11 إلى محلول تم تقليبه مغنطيسيا من ( ١١ جمء؛ ١١ ملي مول) 1-phenylheptan-2-one (المركب الوسيط ]1-1) في ٠٠١( مل) methanol تمت إضافة piperidine (Je ١( و ١( مل) acetic 40 + ثم YY ce Yu) ملي مول؛ محلول 775 في ماء) محلول formaldehyde وتم تقليب الخليط الناتج عند 2200 لمدة Te ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتركيزه أو Ve سحبه في خليط من MTBE وماء. ثم تجميع الطبقات العضوية؛ وتجفيفها بواسطة Na,SO4 ¢ وترشيحها وتركيزها لتعطى ١١١4 جم من 2-phenyl-oct-1-en-3-one (المركب الوسيط 1-111) كزيت. المركب الوسيط 1-111: ١11-1111 (400 MHz, CDCl3) 8 0.80 (t,J = 7, 3H), 1.18-1.30 (m, 4H), 1.54-1.63 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7, 2H), 5.80 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 7.20-7.32 (m, SH). ٠ المركب الوسيط 2-11
F
Fe) F
SN
المركب الوسيط 0 2-11 تم تفاعل 5,5,5-Trifluoro-1-phenylpentan-2-one (المركب الوسيط 2-11( في methanol مع ١ acetic acids piperidine محلول formaldehyde (محلول YO فى ماء) وتم تقليب لم مع في يم الخليط الناتج عند 2000 لمدة 60 ساعة كما في الإجراء المذكور لتخليق المركب الوسيط 1-111 © ليعطى 6,6,6-trifluoro-4-methoxymethyl-2-phenyl-hex-1-en-3-one (المركب الوسيط 2-111) بناتج 1 . تم استخدام التنقية كمروماتوجراف diethyl ether | petroleum ether) Sepacore = 4 (حجم/حجم)) لتتقية. المركب الوسيط 2-111. 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 2.28-2.42 (m, 1H), 2.70-2.85 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.47- (m, 2H), 3.68-3.76 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H). 3.60 ٠ المركب الوسيط 3-111: المركب الوسيط 9 3-11 ثم تحضير المركب الوسيط 3-111 (2-phenyl-hept-1-en-3-one) بطريقة مشابهة للمركب الوسيط 1-1 من acetic acids « piperidine 5 ¢« 1-phenylhexan-2-one ؛ ومحلول formaldehyde (محلول 775 في ماء) عند 200 لمدة ٠١ ساعة. المركب الوسيط ]3-11:
"H-NMR (400 MHz, CDCl3) & 0.91 (t,J=7, 3H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.28-7.40 (m, SH). :4-111 المركب الوسيط
FF
ض 4-1 0 Lull المركب بطريقة مشابهة (7,7,7-trifluoro-2-phenyl-hept-1-en-3-one) 4-111 تم تحضير المركب الوسيط © acetic s > piperidine s « 6,6,6-trifluoro-1-phenylhexan-2-one للمركب الوسيط 1-111 ¢ من ساعة. المركب Te في ماء) عند 2°00 لمدة Lye (محلول formaldehyde ؛ ومحلول acid : 4-111 الوسيط "H-NMR (400 MHz, (وا020 & 1.89-1.98 (m, 2H), 2.09-2.22 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7, 2H), 5.91 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.26-7.40 (m, SH). Ve : 5-111 المركب الوسيط عع Qf 5-111 © طيسولا المركب بطريقة مشابهة (6,6,6-trifluoro-2-phenyl-hex-1-en-3-one) 5-111 تم تحضير المركب الوسيط المستخدمة)؛ formaldehyde بعض التعديلات (في درجة الحرارة وكمية ae 1-1 للمركب الوسيط لحكلا ١
من 5,5,5-trifluoro-1-phenylpentan-2-one » و0106:10106 ¢ ومحلول ٠١١( formaldehyde مولار مكافي لمحلول 778 011:0 في ماء) عند 40ثم لمدة 460 ساعة بناتج 7597 تم shal التتقية بواسطة كروماتوجراف ١/71 = diethyl ether / petroleum ether) Sepacore (حجم/حجم)) V/A = diethyl ether / petroleum ether) ٠. =Rt (حجم/حجم)). المركب © الوسيط 5-111:
١11411 (400 MHz, ة (منعط 2.43-2.56 (m, 2H), 3.03 (t, J = 7, 2H), 5.97 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 7.26-7.40 (m, SH).
المركب الوسيط 6-111:
المركب الوسيط 87 6-11
٠ تم تحضير المركب الوسيط 6-111 (4,4-dimethyl-2-phenyl-hept-1-en-3-one) بطريقة مشابهة للمركب الوسيط 1-111 ¢ من piperidine « 3,3-dimethyl-1-phenylhexan-2-one + ولاعة acetic ¢ ومحلول formaldehyde (محلول 775 في ماء) عند 200 لمدة 2١ ساعة. المركب الوسيط 6-1:
"H-NMR (400 MHz, CDCl;) 8 0.83 (t, J = 7, 3H), 1.02 ) 6H), 1.10-1.19 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 7.09-7.38 (m, SH). Vo ١ 91
المركب الوسيط ]7-11 : المركب الوسيط HK 7-111 تم تحضير المركب الوسيط !7-11 (4,4-dimethyl-2-phenyl-hex-1-en-3-one) بطريقة مشابهة للمركب الوسيط ]1-11 ؛ من piperidine s ¢ 3,3-dimethyl-1-phenylpentan-2-one « ى acetic © لامة ومحلول formaldehyde (محلول 7/١ في ماء) عند 2200 لمدة Te ساعة. المركب الوسيط 7-111: "H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 0.81 (t, J = 7, 3H), 1.09 (s, 6H), 1.59 (g, J = 7, 2H), 5.20 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, SH). المركب الوسيط 8-111: FF | 8 .\ المركب Lull 5 8-111 تم تحضير المركب الوسيط ,hy4,4-dimethyl-6,6,6-trifluoro-2-phenyl-hex-1-en-3-one) )43 مشابهة للمركب الوسيط 7-111 ¢ من 3,3-dimethyl-5,5,5-trifluoro-1-phenylpentan-2-one ¢ acetic acids » piperidine s ¢ ومحلول formaldehyde (محلول 775 في ماء) عند 2200 لمدة ٠ ساعة.
—_ وج —- : 8-111 المركب الوسيط "H-NMR (400 MHz, CDCls) § 1.22 (s, 6H), 2.49 (d, ,12ل 1H), 2.56 (d, -12, 5.29 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 7.29-7.39 (m, SH). : 9-111 المركب الوسيط ض 9-111 0 طيسولا المركب ° بطريقة مشابهة (2-(3-fluorophenyl)-hept-1-en-3-one) 9-111 تم تحضير المركب الوسيط « acetic acid s « piperidine_s « 1-(3-fluorophenyl)-hexan-2-one للمركب الوسيط 1-111 من 9- ساعة. المركب الوسيط ٠١ عند 200 لمدة (ele (محلول 775 في formaldehyde ومحلول :111 ١11-114 (400 MHz, CDCl3) ة 0.93 (t, J = 7, 3H), 1.30-1.41 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 0٠ 275 (t,7=7, 2H), 5.93 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.00-7.09 (m, 3H) 7.28735 (m, 1H). :10-111 المركب الوسيط
F
10-111 0 طيسولا المركب ا لعا
- ١ه - تم تحضير المركب الوسيط (2-(2-fluorophenyl)-hept-1-en-3-one) بطريقة مشابهة للمركب الوسيط 1-1 من acetic acid 5 ¢ piperidine s ¢« 1-(2-fluorophenyl)-hexan-2-one ؛ ومحلول formaldehyde (محلول 2705 في ماء) عند 2200 لمدة +١ ساعة. المركب الوسيط 10-111: (t, J = 7, 3H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1 .59-1.69 (m, 2H), 0.91 ة "H-NMR (400 MHz, CDCl3) (t, J = 7, 2H), 5.88 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.98-7.37 (m, 4H). o 2.70 المركب الوسيط 11-111 : —N ل« المركب الوسيط 0 11-11 إلى محلول مبرد بالثلج تم تقليبه مغنطيسيا من )1 can 4 ؟ ملي 1-(pyridin-3-yl)hexan-2- (Use 6 و «Jw V) )© ملي مول) N,N,N’,N’-tetramethyldiaminomethane عند صفرءم تمت ٠ ببطء إضافة (4.8 مل؛ )© ملي مول) .(AC,0) acetic anhydride تم تفاعل الخليط الناتج لمدة ٠ دقيقة عند 40م وبعد ذلك تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. تم صب خليط التفاعل في زيادة من تلج تمت إضافة محلول ملحي i. عطى J لاستخلاص مرتين بواسطة ethylacetate dichloromethane ثم التجفيف بواسطة 114150 للطبقات العضوية المجمعة؛ وترشيحياء وتركيزها تحت التفريغ منتجاً خاماً. أعطت بعد ذلك التنقية بواسطة كروماتوجراف Sepacore ¥.A1) ) cthylacetate) ٠ جم ناتج (A+ من .2-(pyridin-3-ylhept-1-en-3-one المركب أ بر 2 تب
— 0 Y — : 11-111 الوسيط "H-NMR (400 MHz, CDClg) 5 0.93 (1, J = 7, 3H), 1.32-1.43 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7, 2H), 6.06 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 8.53-8.58 (m, 2H). :12-111 المركب الوسيط ©
Cl 12-111 0 المركب الوسيط بطريقة مشابهة (2-(4-chlororophenyl)-hept-1-en-3-one) 12-1 تم تحضير المركب الوسيط « acetic acid 5 « piperidine s « 1-(4-chlorophenyl)-hexan-2-one للمركب الوسيط 1-1 ¢ من 12- ساعة. المركب الوسيط ٠١ (محلول 775 في ماء) عند 2000 لمدة formaldehyde ومحلول :111 ٠ 'H-NMR (400 MHz, CDCls) ة 0.92 (t, J = 7, 3H), 1.30-1.41 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.24 (br d, J] = 8, 2H), 7.32 (br 1ل 8 2H). :13-111 المركب الوسيط بسنا 13-111 0 طيسولا المركب Yo
YN
_ 7 م تم تحضير المركب الوسيط 13-111 (2-(thien-3-yl)-hept-1-en-3-one) بطريقة مشابهة للمركب الوسيط 1-111 ؛ من 06:20-2-006(ا60-3-7ط1)-1 acetic acids » piperidine s ¢ ومحلول formaldehyde (محلول 7705 في ماء) عند 2°00 لمدة Te ساعة. المركب الوسيط 13-111: (t, J = 7, 3H), 1.31-1.42 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 0.93 ة "H-NMR (400 MHz, CDCl3) (tJ ~ 8, 2H), 6.03 (5, 1H), 6.04 (s, 1H), 7.18 (dd, 1 6 and 2, 1H), 7.28 (dd, 1-6 © 277 and 3, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H) المركب الوسيط 2-17 : F \ N N المركب الوسيط | ا 2-7 تم تحضير المركب الوسيط 2-17 (3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl-4,5-dihydropyrazole) 2 ٠ بطريقة مشابهة للمركب 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole (المركب الوسيط 1-17 - أنظر تحضير المركب ))١( من 2-(3-fluorophenyl)-hept-1-en-3-one and hydrazine hydrate بعض إشارات NMR البروتون المميزة لحلقة pyrazoline : J ~ 9, 1H, ) 3.99 ,(و11 MHz, CDCl5) § 3.37 (t, J ~ 10, 1H, Hs), 3.81 (t, J ~ 10, 1H, 400( Ha). 6/١ 7
_ ع خم — المركب الوسيط 3-17: : , 1 N N المركب الوسيط Ho 3-7 تم تحضير المركب الوسيط 3-7 (3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl-4,5-dihydropyrazole) بطريقة مشابهة للمركب 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole ¢ من -2(-2 fluorophenyl)-hept-1-en-3-one © ى hydrazine hydrate . بعض إشارات NMR البروتون المميزة لحلقة pyrazoline : بتنا ,10 ~ MHz, CDCl3) 8 3.37 (t, J ~ 9, 1H, Hs), 3.78 (t, J ~ 10, 1H, Hs), 4.35 (t, J 400( Ha) المركب الوسيط t1-VII Ose. N Ya المركب الوسيط 0 1-VII إلى محلول يتم تقليبه مغنطيسيا من ) 7 مل أ ما مول) diphosgene في ) .9 (J dichloromethane تمت ببطء إضافة محلول من : sendo-1R, 28, 4R-)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ylamine (CAS 32511-34-5) «Ja VOUT) 017 مول) N,N-dimethylaniline في )+4 مل) dichloromethane عند صفرتم.
ترك خليط التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة Te دقيقة. ثم تركيز الخليط وسحب المادة المتبقية في dichloromethane ؛ وغسله © مرات بواسطة محلول ١ع من HCl ¢ ومرة واحدة بمحلو لملحي) ٠» وتجفيفها بواسطة MgSO, ؛ وترشيحها»؛ وتركيزها تحت التفريغ لتعطى ) ٠١7 FES ناتج 17 من : endo-2-isocyanato-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane ~~ © "H-NMR (400 MHz, CDCl3) & 0.85 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 1.11 (dd, 1-2 and 4.2, 1H), 1.21-1.28 (m, 1H), 1.30-1.38 (m, 1H), 1.67 (t, J=4, 1H), 1.71-1.83 (m, 2H), lp) = + نا]) (m, 1H), 3.75 (ddd, J = 10.5, 4.1 and 2.3, 1H). Optical rotation 2.26-2.34 dichloromethane) ,1.07 = ¢( 40.2 ٠ المركب الوسيط 2-VII °c. N المركب الوسيط 1 2-11 تم تحضير 3-Isocyanato-[(1R,2R,3R,55)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane (المركب الوسيط 2-1) من تفاعل : (-)-3-amino-[(1R,2R,3R,5S)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane (CAS 69460-11-3) triphosgene ١ في وجود DIPEA في die dichloromethane صفرتم.
_ 4 م (s, 3H), 1.00 (d, J=9, 1H), 1.13 (d, J=7, 3H), 1.23 0.95 ة 'H.NMR (400 MHz, CDCl3) (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.38-2.44 (m, 1H), (m, 1H), 3.80-3.88 (m, 1H), 2.49-2.58 المركب الوسيط 3-1711: م9 N ° المركب الوسيط : 3-1 تم تحضير المركب الوسيط 3-VII من diphosgene ؛ N,N-dimethylaniline 5 « cumylamine s في dichloromethane بطريقة مشابهة للإجراء المذكور في تحضير المركب الوسيط AVI (s, 6H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 1.71 § لونعط MHz, 400( 11-110 (m, 2H). 7.42-7.46 ٠ المركب الوسيط 4-111 : Ox Ne. ض المركب Fr hd 4-1 تم تحضير المركب الوسيط 4-1111 من diphosgene و 1-(4-fluorophenyl)-1- (methyl)ethylamine » و N,N-dimethylaniline في dichloromethane بطريقة مشابهة للإجراء المذكور في تحضير المركب الوسيط 1 -1. )+
Vv _ جم H-NMR (400 MHz, CDCl) 8 1.70 (s, 6H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H) المركب الوسيط :1-VIT F _N 2 المركب الوسيط © 97 1-1111 إلى محلول تم تقليبه مغنطيسيا من Yor) جم؛ AAT ملي مول كحد أقصى) من : 3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole 8# (المركب الوسيط (3-1V في Yo) مل) dichloromethane وبعد ذلك تمت إضافة ٠ جم ١٠.١ de ٠.١ ملي مول) DIPEA ؛ و +.V4) جم؛ ٠.18 ملي مول Wha في ٠١ مل triphosgene ( dichloromethane ؛ مذابة في ٠١( مل) 6 عند صفرءم وترك المحلول الناتج ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وبعد ذلك تم التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. أعطت التنقية بكروماتوجراف ٠ العمود (سائل تصفية تتابعية: V.YT) ( dichloromethane جم؛ ناتج حوالي 6 75) : 3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carbonyl chloride نقي (المركب الوسيط (I-VI "H-NMR (400 MHz, CDCl3) 6 0.86 (t, J = 7, 3H), 1.22-1.36 (m, 2H), 1 .42-1.60 (m, 2H), (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 12 and 7, 1H), 4.34 (t, J = 12, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 7.08-7.22 (m, 3H), 7.30-7.38 (m, 1H). Vo 4.54-4.64 المركب الوسيط 2-17111: ا بز 2 تب
A — جم 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carbonyl chloride a _N 2 المركب الوسيط © -0 2-1 إلى محلول تم تقليبه مغنطيسيا من ١١7( مل من محلول +.Y0 مولار في dichloromethane ( 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole تمت إضافة ) 1 مل من محلول Xe © موؤلار في dichloromethane ) و(7”-١؛ مول مكافئ كمحلول في dichloromethane ( triphosgene عند صفرتم وترك المحلول الناتج ليصل إلى درجة حرارة الغرفة ثم تفاعل بعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة aed محلولا خاما من : 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carbonyl chloride خام (المركب الوسيط 2-17111) . تم استخدام هذا المحلول الخام في التفاعلات الموازية مع amine مختلفة لتحضير ٠ المركبات .)١7 SYR) مثال رقم (؛): تخليق مركبات معينة: مركب رقم :)١( Yi
_ 8 م ا QJ _N LA Yh ° H Z H N-[(IR,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1 Theptan-2-methyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide الجزء 00( : إلى محلول تم تقليبه مغنطيسيا من )0 جمء YE.V ملي مول) 2-phenyl-oct-1-en-3- © ع0ه (المركب الوسيط ]1-11) في Yr) مل) ethanol تمت إضافة ( 1 مل .5 ملي مول) hydrazine hydrate وتم تسخين المحلول الناتج عند درجة حرارة التكتيف الإرجاعي لمدة ؛ سا عات . ترك المحلول الناتج Jad إلى درجة حرارة الغرفة $ وتم تركيزه وسحيه في خليط من و ماء. تم تجميع الطبقات العضوية؛ وتجفيفها بواسطة 1182507 ؛ وترشيحها؛ وتركيزها لتعطى £.A) جم) من 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole (المركب الوسيط 1-17) Yo خام كزيت غير نقي تم استخدامه على الفور في الخطوة التالية . المركب الوسيط ax 1-١ إشارات NMR البروتون المميزة لحلقة pyrazoline :
NMR signals: (400 MHz, لع0 8 3.36 (t, J ~ 10, 1H), 3.81 (t, J ~ 10, 1H), 4.00 (t, J ~ 10, 1H). الجزء ب: إلى محلول تم تقليبه مغنطيسيا من ( 4 مل؛ VEY ملي مول) : (-)-cis-myrtanylamine (2.4 ml, 14.2 mmol) (CAS 38235-68-6)) ٠ في )£4 مل) dichloromethane تمت إضافة )¥ ملء ٠.7 ملي مول) triethylamine . تمت ببطء إضافة
و1 - المحلول الناتج إللى محلول من ( 84 £.V aa ملي مول) triphosgene في (J+) dichloromethane ¢ وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. بعد ذلك تم صب الخليط في ماء واستخلاصه بواسطة dichloromethane ؛ وتجفيفه بواسطة ي50وو1ء وترشيحه؛ وتركيزه ليعطى cis-myrtanylisocyanate (ax Y.VY) كزيت. © الجزء ج: تمت إذابة (7.7 جي ٠٠١١ ملي مول) 3-(n-Pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole في Yo) مل) cis-myrtanylisocyanate © قطرات من triethylamine وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة V1 ساعة. ثم تركيز المحلول وتنقيته بعد ذلك بكروماتوجراف الوميض ١:١ = cthylacetate / heptane) (حجم/حجم)) ليعطى : N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide] Yo "H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 0.85-0.95 (m, 4H), 1.06 (s, 3H), 1.19-1.31 (m, 7H), 1.38- (m, 3H), 1.82-2.41 (m, 9H), 3.22-3.40 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 12 1.60 and 7, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 5.92-5.96 (m, 1H), 7.15 (br d, J ~ 8, 2H), 7.25-7.37 (m, 3H). \o LC/MS (الطريقة أ زمن الاحتجاز: 7.١97 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود API-ES) ¢ مسح موجب) = 97 ثم بطريقة مشابهة تحضير المركبات (A £-Y) مركب رقم (7): 4/1 7
QJ
_N
N
Po
N-(1-Adamantyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ؛ مسح API-ES زمن الاحتجاز: 4 8.6 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود (I (الطريقة LC/MS
Y= (حجم/حجم)) ١/14 = methanol | dichloromethane) Rf .¥4¢ = موجب :)( مركب رقم © 0 ار N ب N-Phenyl-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ؛ مسح APLES) (الطريقة أ). زمن الاحتجاز: 9.77 دقيقة. الوزن الجزيشي الموجود 5 . ٠.١ = (حجم/حجم)) ١/14 = methanol / dichloromethane) Rf موجب) = 4 © ؟.
HE) مركب رقم Ne
YA
Qf _N
N
A
N-Phenyl-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide ؛ مسح APLES) (الطريقة أ) . زمن الاحتجاز: 70.£ دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود 5 cot - (حجم/حجم)) ١ |4142 methanol | dichloromethane) Rf .Y¥7 = مرجب) (2) مركب رقم ©
WN
ص J ° خم H :
H
N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3 ~(benzyl)-4-phenyl- 4 5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (f (الطريقة LC/MS (-)-cis-myrtanylamine (CAS 38235-68-6)) مشتقة من isocyanate (من تقائمع = (ange ؛ مسح APES) زمن الاحتجاز: 5.45 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود ٠ .+.Yo = (حجم/حجم)) ١/15 = methanol / dichloromethane)
_ ht 7 م HV) مركب رقم ا لا ض
N
AA
H
-(1-Adamantyl)-3-(benzyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 1.65-1.75 (m, 6H), 2.06-2.13 (m, 9H), 3.20 (d, J ~ 14, 1H), 3.65 (d, J ~ 14, 1H), 3.84 (dd, J ~ 11 and 6,1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.14 (t, J ~ 11, © 1H), 5.85 (brs, 1H), 7.05-7.11 (m, 4H), 7.22-7.36 (m, 6H). ؛ مسح APLES) (الطريقة أ). زمن الاحتجاز: ¢¥.0 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود 65 . كم Yo درجة ا لإنصهار EVE = موجب) :)7( مركب رقم
QJ
N
LA
° ho
H Z
H Ya
N-[(IR,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1}heptan-2-methyl]-3-(n-butyl)-4-phenyl- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide
Y $V
(من isocyanate مشتقة من (-)-cis-myrtanylamine (CAS 38235-68-6))LC/MS (الطريقة ب). زمن الاحتجاز : 0.07 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود APES) ؛ مسح موجب) = Rf FAY ١/14 = methanol / dichloromethane) (حجم/حجم)) = ؟... "H-NMR (400 MHz, CDCl;) & 0.80-0.90 (m, 3H), 0.92 (d, J ~ 10, 1H), 1.06 (s, 3H), (s, 3H), 1.22-1.60 (m, SH), 1.82-2.41 (m, 8H), 3.23-3.40 (m, 2H), 3.87 (ddd, J ~ © 1.21 and 2, 1H), 4.12 (brdd, J ~ 11 and 7, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 5.95 (br t, J ~ 7, 11,7 1H), 7.15 (br d, J ~ 8, 2H), 7.25-7.37 (m, 3H). مركب رقم H(A) ب ١ اي ١ H Arh H %
H
N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-{3-(1- Yo piperidinyl)propyl]-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide .(-)-cis-myrtanylamine (CAS 38235-68-6) مشتقة من isocyanate (لمن "H-NMR (400 MHz, CDCl) & 0.92 )41210, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.38- 2.43 (m, 24H), 3.21-3.38 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 11 and 6, 1H), 4.19- 4.26 (m, 1H), 5.97 (brt, J ~ 7, 1H), 7.15 (br d, J ~ 8, 2H), 7.25-7.40 (m, 3H). Yo :)3( مركب رقم
_ 3 م ا ١ N
I~ © ملب H 7
H
N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(n-propyl)-4-phenyl- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide .(-)-cis-myrtanylamine (CAS 38235-68-6) مشتقة من isocyanate (4) "H-NMR (400 MHz, CDCl) & 0.85-0.95 (m, 4H), 1.16 (s, 310), 1.21 (s, 3H), 1.41- 5 1.61 (m, 2H), 1.83-2.17 (m, 8H), 2.25-2.41 (m, 2H), 3.22-3.39 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 12 and 7, 1H), 4.18-4.26 (m, 1H), 5.93-5.99 (m, 1H), 7.15 (brd, J ~ 8, 2H), 7.26-7.36 (m, 3H). :)٠١( مركب رقم 8
N
N
ب > :
N-(Benzyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ؛ مسح API-ES) (الطريقة ب) . زمن الاحتجاز: 9.77 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود LC/MS
Va م C= Jd محلو 1 Jd دقيقة: محلو O0— صفر dl تدريج الطور | لمتحر Joo = (=> 2 ga في )ل
— أ" 4 ب (حجم/حجم)) > © دقائق: محلول ب. ١/14 = methanol / dichloromethane) Rf (حجم/حجم)) Y= مركب رقم :)١١( انما و N avi 1 ل H N-(1-Adamantyl)methy!-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- 2 carboxamide 5 (الطريقة ب). زمن الاحتجاز: YA : الوزن endl الموجود API-ES) ؛ مسح موجب) = 4008. تدريج الطور المتحرك: صفر- ؟ دقيقة: محلول أ/ محلول =a 80/70 (حجم/حجم)) > ؟ دقائق: محلول ب. ١/14 = methanol / dichloromethane) Rf ٠ لحجم/حجم) - ؟... مركب رقم )17( أ برا 2
lv _ _ Q _N N NH 2 N-(Cyclohexylmethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide LC/MS (الطريقة ب). زمن الاحتجاز: 7.0٠ دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود APL-ES) ¢ مسح موجب) = You تدريج الطور المتحرك : صفر -ه دقيقة: محلول / محلول ب- . ¥/ Ve © (حجم/حجم)) > * دقائق: محلول ب. ١/14 = methanol / dichloromethane) Rf (حجم/حجم)) Y= مركب رقم :)١١( انا _N N Po N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5- dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ٠١ (من isocyanate (المركب الوسيط ]1-171) Alida من : Y SAN
.1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-3)). 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 0.80-0.94 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.69 (m, 10H), 1.74-1.83 (m, 1H), 2.00-2.22 (m, 2H), 2.33-2.45 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 4.09-4.27 (m, 3H), 6.02 (br d, J ~ 10, 1H), 7.16 (br d, J ~ 8, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H). مسح « API-ES) (الطريقة ب). زمن الا حتجاز: 7.47 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود 5 ©
Ae /X v=o محلول /i تدريج الطور المتحرك : صفر 7 دقيقة : محلول yan = ( موجب ١ [4 8 = methanol / dichloromethane) Rf. (حجم/حجم)) > ؟ دقائق: محلول oF = (حجم/حجم) (08) مركب رقم نا م ل NH
Ye
N-[endo-(1S)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yi}-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5- dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide : مشتقة من isocyanate (xe) endo-(15)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-amine (CAS 301822-76-4). أ بزاع ب
— 34 q — ؛ مسح API-ES) الوزن الجزيئي الموجود GAREY 5.87 زمن الاحتجاز: ٠ (الطريقة ب LC/MS yal = موجب) تدريج الطور المتحرك: صفر- © دقيقة: محلول أ/ محلول ب- 88/19 (حجم/حجم)) > ه
Y= (حجم/حجم)) ١/145 = methanol | dichloromethane) Rf دقائق: محلول ب. (10) مركب رقم © “7
N
\ \ و J 0 N
H ho
H
N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(n-propyl)-4-(2- pyridyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide .(-)-cis-myrtanylamine (CAS 38235-68-6) مشتقة من isocyanate (من "H-NMR (400 MHz, CDCl3) ة 0.85-0.94 (m, 4H), 1.15 (s, 3H), 1.20-2.40 (m, 18H), Ve 3.20-3.39 (m, 2H), 3.99-4.07 (m, 1H), 4.22-4.30 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 12 and 7, 1H), 5.93-5.99 (m, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.65-7.71 (m, 1H), 8.57-8.60 (m, 2H).
Vv. = - مركب رقم )07( نا ل N Pn N-(1-Phenyl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide LC/MS (الطريقة ب). زمن الاحتجاز :و .0.£ دقيقة. الوزن الجزيثي الموجود API-ES) ؛ مسح © موجب) = 14 . ١/14 = methanol / dichloromethane) Rf (حجم/حجم)) = .+.Y0 مركب رقم (17): نما _N N مض N-(2-Adamantyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide LC/MS (الطريقة ب). زمن الاحتجاز: 0.595 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود APES) ؛ مسح AR موجب) = 954؟. درجة ١ لإتصهار Yo: لاقم methanol / dichloromethane) Rf = 1/49 (حجم/حجم)) = ٠.١ .
:)١8( مركب رقم
Q
_N
N
2 NH
N-(1-Naphtyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 0.90 (t, J =7, 3H), 1.25-1.37 (m, 4H), 1.55-1.65 (m, 2H), 2.12-2.32 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 10 and 6, 1H), 4.26 (dd, J = 12 and 6, 1H), 4.39 © (t, J ~ 12, 1H), 7.20-7.57 (m, 8H), 7.62 (d, J = 8, 1H), 7.62 (d, J = 8, 1H), 7.87 (d, J = 8, 1H), 7.96 (d, J = 8, 1H), 8.14 (d, ] = 8, 1H), 8.60 (br s, 1H). .+.Y = (حجم/حجم)) ١/15 = methanol / dichloromethane) Rf (0%) مركب رقم
SR
_N
N
2 0 .
N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- carboxamide ١ 91١
"H-NMR (300 MHz, CDCl3) ة 0.86 (t, J = 7, 3H), 1.20-1.60 (m, 6H), 1.75 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.00-2.20 (m, 2H), 3.79-3.85 (m, 1H), 4.05-4.22 (m, 2H), 6.37 (br s, 1H), 7.13-7.37 (m, 8H), 7.46-7.51 (m, 2H). +.Y = (حجم/حجم)) ١/14 = methanol / dichloromethane) Rf :)٠١( مركب رقم © انا ل N 0 N-(2,2-Diphenylpropyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- carboxamide مسح ¢ API-ES) زمن الاحتجاز: 5.99 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود ٠ (الطريقة ب) LC/MS (حجم/حجم)) = ؟... ١/14 = methanol / dichloromethane) 6.464 = موجب) ٠ (YY) مركب رقم
Q
_N
N
Pon F
F re
VY — _ N-((3-Trifluoromethyl)benzyl)-3 -(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- carboxamide LC/MS (الطريقة ب ٠ زمن الاحتجاز: 47 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود (5ع-اطم ؛ مسح موجب) = ١/145 = methanol | dichloromethane) Rf .£)A (حجم/حجم)) = .0 © مركب رقم (VY) 8 _N N أ N-(2,2-Dimethylpropyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- carboxamide 5م (الطريقة ب). زمن الاحتجاز: 5.77 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود APES) ¢ مسح Vo موجب) = ١/14 = methanol | dichloromethane) 21.77١ (حجم/حجم)) Y= مركب رقم (YY) Ro لام N - AAA
— ع VY - N-(Naphthalen-1-yl-methyl)-3 ~(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- carboxamide 5 (الطريقة ب). زمن الاحتجاز: 5.776 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود API-ES) ؛ مسح موجب) = + ¥¥. ١ [44 = methanol | dichloromethane) Rf (حجم/حجم)) - ؟... © مركب رقم (YE) انما "م Po NC N »>
N-[(3-Dimethylam ino)-2,2-dimethylpropyl]-3 -(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide (الطريقة ب). زمن الاحتجاز : .1 دقيقة. الوزن الجزيئي الموجود API-ES) ؛ مسح
LY = (حجم/حجم)) ١/11 = methanol / dichloromethane) Rf .YY. = موجب) Ye
H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 0.80-0.90 (m, 3H), 0.96 (brs, 6H), 1 .20-1.28 (m, 4H), 1.46-1.57 (m, 2H), 2.00-2.16 (m, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 3.1 5-3.27 (m, 2H), 3.87 (dd, J ~ 11 and 7, 1H), 4.10 (dd, J ~ 11 and 7, 1H), 423 (brt, J ~ 11, 1H), 7.14- 7.18 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 4H). 62/١ ا
— Vo - (YO) مركب رقم حا _N N 2 N H
N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-phenyl-4,5- dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ((CAS32511 -34-5) bornylamine — (+) - 181 مشتقة من isocyanate (من ° "H-NMR (400 MHz, CDCls) § 0.80-0.94 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.70 (m, 8H), 1.72-1.84 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 3.82-3.89 (m, 1H), 4.09-4.27 (m, 3H), 6.01 (brd, J ~9, 1 H), 7.16 (br d, J ~ 8, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H). (YN) مركب رقم Ve
KR
_N
N oA N
N-[Endo-(1R,2S,4R)-1 ,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Thept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-phenyl-4,5- dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 0.84 (t, J = 7, 3H), 1.20-1.52 (m, 10H), 1.97-2.17 (m, 2H), 3.02 (d, J = 13, 1H), 3.09 (d, J = 13, 1H), 3.88 (dd, J = 10 and 6, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 5.76 (br s, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 4H), 5 7.26-7.38 (m, 3H). (TV) مركب رقم
F
F
F
\ _N
N
2 N H
N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Thept-2-yl]-3-(4,4,4-trifluoro-n-butyl)- 4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide ٠١ . 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5(( مشتقة من isocyanate (من "H-NMR (400 MHz, (ميلعوص § 0.84-0.94 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.29 (m, 1H), 1.36-1.47 (m, 1H), 1.53-1.63 (m, 1H), 1.67 (br t, J~4, 1H), 1.71-1.89 (m, 3H), 2.00- 2.23 (m, 4H), 2.35-2.51 (m, 1H), 3.86-3.93 (m, 1H), 4.08-4.30 (m, 3H), 6.00 (brd, J ~ 9, 1H), 7.15 (br d, J ~ 8, 2H), 7.26-7.39 (m, 3H). Vo \ EAA
(YA) مركب رقم
F
F
F
\ _N
N oA N
N-(2-(4-fluorophenyl)-1,1-dimethyl-ethyl)-3 -(4,4,4-trifluoro-n-butyl)-4-pheny!-4,5- dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, CDCls) 6 1.38 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.67-1.84 (m, 2H), 1.92-2.16 2 (m, 4H), 3.02 (d, J = 13, 1H), 3.08 (d, J = 13, 1H), 3.91 (dd, J = 11 and 7, 1H), 4.06- 4.13 (m, 1H), 4.24 (t, J = 11, 1H), 5.72 (br s, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 4H), 7.28-7.40 (m, 3H).
H(Y9) مركب رقم انا _N N 2 N ص Ye
N-(2-(4-Fluorophenyl)-1,1-dimethyl-ethyl)-3 ~(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 0.84 (t, J = 7, 3H), 1.14-1.30 (m, 4H), 1.32-1.54 (m, 8H), 1.96-2.14 (m, 2H), 3.03 (d, J = 13, 1H), 3.09 (d, J = 13, 1 H), 3.88 (dd, J = 11 and 6, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.21 (t, J = 11, 1H), 5.76 (br s, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.13- © 7.18 (m, 4H), 7.28-7.38 (m, 3H). :)70( مركب رقم حدما _N N oP N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1]-3-(1,1-dimethyl-n-butyl)- 4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Ve 1 R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-)) مشتقة من isocyanate (من "H-NMR (400 MHz, CDCl3) ة 0.73-0.93 (m, 13H), 0.97 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.10- 1.70 (m, 8H), 1.73-1.85 (m, 1H), 2.36-2.45 (m, 1H), 3.88-3.95 (m, 1H), 4.02-4.21 (m, 3H), 6.12 (br d, J ~ 9, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 3H).
: 0 ١ ) مركب رقم
F
F
F
\ _N
N oA NH
N-[Endo-(1R,2S,4R)-1 ,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3-(3,3,3 -trifluoropropyl)- 4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5) من 481i. isocyanate (من ° "H-NMR (400 MHz, لوص § 0.81-0.94 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 1.21- 1.30 (m, 1H), 1.36-1.48 (m, 1H), 1.52-1.70 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 1H), 2.30-2.48 (m, 5H), 3.88-3.95 (m, 1H), 4.10-4.33 (m, 3H), 5.96 (br d, J] ~ 9, 1H), 7.17 (br d, J = 8, 2H), 7.28-7.40 (m, 3H). (YY ) مركب رقم Ye
Se _N
N
ل N
.رم N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1]-3-(1,1-dimethylpropyl)-4- phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (من isocyanate مشتقة من ))-32511-34 1R-(+)-bornylamine (CAS . (t, J = 7, 3H), 0.81-0.95 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 0.77 § (ينعصط "H-NMR (400 MHz, (s, 3H), 1.10-1.70 (m, 6H), 1.74-1.85 (m, 1H), 2.34-2.46 (m, 1H), 3.88-3.94 (m, ° 1.04 1H), 4.02-4.20 (m, 3H), 6.13 (br d, J ~ 9, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 3H). مركب رقم (FF) مما _N N 2 N-(2-(4-Fluorophenyl)-1,1-dimethyl-ethyl)-3-(1,1-dimethylpropy!)-4-phenyl-4,5- dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ٠١ (t, J = 7, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.22-1.31 0.72 ة ولط "H-NMR (400 MHz, (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 2.97-3.09 (m, 2H), 3.88-3.94 (m, 1H), 4.01-4.14 (m, 2H), 5.84 (brs, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 4H), 7.22-7.33 (m, 3H). Vv LAN
- A ١ — : (v 2 ) مركب رقم
FOF
F
\ _N
N oA N
N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Thept-2-yl]-3-(1,1-dimethyl-3,3,3- trifluoropropyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5)) مشتقة من isocyanate (من 2 "H-NMR (400 MHz, CDCl3) ة 0.81-0.95 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 1 .09-1.60 (m, 9H, including 2 Me singlets at 1.12 and 1.13 ppm إل 1 66-171 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.24-2.47 (m, 3H), 3.91-3.98 (m, 1H), 4.08-4.24 (m, 3H), 6.01-6.08 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.24-7.36 (m, 3H). (Ye) مركب رقم ٠ 8
N
N
م ال
N-[endo-(1R)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1 Thept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-phenyl-4,5-dihydro- (1H)-pyrazole-1-carboxamide endo-(1R)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-amine مشتقة من isocyanate (من "H-NMR (400 MHz, CDCl3) ة 0.78-0.89 (m, 6H), 1.05-1.78 (m, 17H), 2.01-2.22 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 10 and 2, 1H), 3.83-3.91 (m, 1H), 4.09-4.27 (m, 2H), 6.07 (br d, 1-10, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H). (YN) مركب رقم © ع _N N بض
N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3 -(n-butyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- carboxamide "H-NMR (400 MHz, ماعط 6 0.86 (t,J=7, 3H), 1.21-1.33 (m, 2H), 1 38-1.54 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.04-2.22 (m, 2H), 3.82 (dd, 1 9.7 and 5.6, 1H), 4.07- Vo 4.20 (m, 2H), 6.38 (brs, 1H), 7.13-7.36 (m, 8H), 7.48 (br d J ~ 8, 2H). (YY) مركب رقم 8
N
N
Por
Ww LAAN
N-(2-Adamantyl)-3 -(n-butyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, ولص § 0.86 (t, J = 7, 3H), 1.23-1.34 (m, 2H), 1.41-1.53 (m, 2H), 1.62-2.10 (m, 15H), 2.13-2.22 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 10.5 and 6.5, 1H), 3.98-4.03 (m 1H), 4.13-4.26 (m, 2H), 6.38 (br لل ~8, 1H), 7.16 (br d, J~8, 2H), 7.24-7.36 (m, 3H). 1) : (YA) مركب رقم حرا _N N A N-[Exo-(1R,2R,4R)-1 .7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3 -(n-butyl)-4-phenyl-4,5- dihydro-(1H)-pyrazole-1 carboxamide ( isocyanate derived from exo-1R-bornylamine (من Ve "H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 0.79-0.92 (m, 10H), 0.98 (s, 3H), 1.12-1.77 (m, 9H), 1.86-1.93 (m, 1H), 1.99-2.19 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.07-4.25 (m, 2H), 6.06 (br d,
J~9, 1H), 7.15 (br بك J ~ 8, 2H), 7.26-7.37 (m, 3H).
— A $ — 00 q ) مركب رقم ١
N
N
2
N-(2-phenyl-1,1 -dimethyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(3 -fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 0.85 (t, J = 7, 3H), 1.20-1 32 (m, 2H), 1.37-1.51 (m, 5 8H), 1.98-2.18 (m, 2H), 3.03 (d, J = 18, 1H), 3.11 (d, J=18, 1H), 3.88 (dd, J = 11 and 7, 1H), 4.07-4.24 (m, 2H), 5.82 (br s, 1H), 6.84-7.04 (m, 3H), 7.17-7.36 (m, 6H).
Er) مركب رقم ةد _N N A N-(2-phenyl-1,1-dimethyl-ethyl)-3 ~(n-butyl)-4-(2-fluoropheny!)-4,5-dihydro-(1H)- ٠١ pyrazole-1-carboxamide أ باع تب
— A م — "H-NMR (400 MHz, CDCl;) § 0.85 (t, J = 7, 3H), 1.20-1.32 (m, 2H), 1 .34-1.53 (m, 8H), 2.00-2.19 (m, 2H), 3.03 (d, J = 18, 1H), 3.11 (d, J = 18, 1H), 3.89 (dd, J = 11 and 7, 1H), 4.20 (t, J = 11, 1H), 4.47 (dd, J = 11 and 7, 1H), 5.81 (br s, 1H), 7.05-7.31 (m, 9H). (EY) مركب رقم ©
Cl
SNe \
LO
ل N
H
N-Phenyl-3-(4-chlorobenzyl)-4-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- carboxamide م ١١١ درجة الإنصهار: (EY) مركب رقم ٠ cl en
N OMe
LJ
Pn
H
N-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-chlorobenzyl)-4-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide فلح ءا
AVE = درجة الإنصهار: : ( ¢ 7 مركب رقم _N
N
ب N-[Endo-(1R,2S 4R)-1 .7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3-(n-butyl)-4-(2- methoxyphenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide 5 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5( مشتقة من isocyanate (من "H-NMR (400 MHz, ة (واعط 0.84-0.95 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1 .68 (m, 8H), 1.73-1.83 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 3.78-3.85 (m, 4H), 4.08-4.23 (m, 2H), 4.50-4.58 (m, 1H), 5.98-6.03 (m, 1H), 6.86-6.96 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8 and 2, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H). ٠١ :)44( مركب رقم ل Ho
Nd 2 NH
Y $V
N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3 -(n-butyl)-4-(2-methoxyphenyl)-4,5 -dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, CDCl) 8 0.85 (1, J = 7, 3H), | 24-1.56 (m, 4H), 1.75 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.16-2.25 (m, 1H), 3.75-3.82 (m, 4H), 4.07 (t, } = 11, 1H), 4.53 (dd, J = 11 and 7, 1H), 6.36 (br s, 1H), 6.87 (d, J = 8, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.06 5 (dd, J = 8 and 2, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.33 (t, J = 8,2H), 7.48 (br d, J = 8, 2H). (£0) مركب رقم _N
N
2 N H
N-[Endo-(1R,25,4R)-1 ,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-(2- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide Ye
R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5)) مشتقة من isocyanate (من "H-NMR (400 MHz, CDCls) 8 0.85-0.95 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1 .21-1.83 (m, 9H), 2.05-2.14 (m, 1H), 2.19-2.28 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 4.13-4.24 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 11 and 7, 1H), 6.01 (br d,J~9, 1H), 7.03-7.18 (m, 3H), 7.23- 7.30 (m, 1H). Yo
Y {ANN
(£7) مركب رقم —N
Res \ _N
N
BE
N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl}-3-(n-butyl)-4-(pyrid-3-yl)- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide
IR-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5)) من 4dids isocyanate (من "H-NMR (400 MHz, (اعص 5 0.85-0.94 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.21-1.70 (m, 8H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.33-2.46 (m, 1H), 3.82-3.89 (m, 1H), 4.12-4.28 (m, 3H), 6.02 (br d, J ~ 9, 1H), 7.28-7.33 (im, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 8.47 (br d, J ~2, 1H), 8.56 (dd, J = 5 and 2, 1H). (EV) مركب رقم Ve
F
\ _N
N
ل N H 9 با ١
N-[(1R,2R,3R,5S)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1. 1]hept-3-yl]-3-(n-butyl)-4-(3- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide : مشتقة من isocyanate (من (1R,2R,3R,5S)-(-)-isopinocampheylamine (CAS 69460-11-3)) 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8 0.87 (t,J=7,3H), 0.96 (d, J = 9, 1H), 1.02-2.00 (m, 8 14H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.36-2.46 (m, 2H), 2.58-2.70 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 1H), 3.98-4.27 (m, 4H), 5.82 (br d, J ~ 9, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 6.94- 7.01 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 1H). :)48( مركب رقم 4 مم ار N = NH AX 1
N-[endo-(1R)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3 -(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide endo-(1R)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-amine مشتقة من isocyanate (من لخ ءا ١
- 9. = "H-NMR (400 MHz, CDCl) 8 0.75-0.83 (m, 6H), 1.02, 1.03, 1.04, 1.05 (4 x singlet from diastereomeric CHs groups, 6H), 1.08-1.70 (m, 11H), 1.95-2.18 (m, 2H), 3.48 (br d, J~10, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 1H), 4.37-4.47 (m, 1H), 5.99 (brd, J ~ 10, 1H), 6.95-7.09 (m, 3H), 7.15-7.22 (m, 1H). (89) مركب رقم © \
N
2
CF;
N-[2-(trifluoromethyl)benzyl]-3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5 -dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, CDCl) & 0.85 (t, J =7, 3H), 1.21-1.32 (m, 2H), 1.39-1.53 (m, 2H), 2.01-2.20 (m, 2H), 3.89 (dd, J=11 and 6.4, 1H), 4.09-4.15 (m, 1H), 4.23 (t, J = 11, Vo 1H), 4.70 (d, J = 7, 2H), 6.36 (br t, J = 7, 1H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.92-7.02 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H). (00) مركب رقم "م مضه لحكلا ١
_ 9 ١ _
N-[Exo-(IR,2R,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1Thept-2-yl]-3 -(n-butyl)-4-(2- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide exo-1R-bornylamine مشتقة من isocyanate (1) "H-NMR (400 MHz, CDCl) § 0.81-0.92 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.11-1.77 (m, 9H), 1.89 (dd, J = 13 and 9, 1H), 2.03-2.22 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.13-4.23 (m, 1H), © 443-451 (m, 1H), 6.06 (br d, J ~9, 1H), 7.03-7.15 (m, 3H), 7.22-7.30 (m, 1H). مركب رقم )01( F \ ّي NH ل N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide ٠١ 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) ة 0.87 (t, J = 7, 3H), 1.24-1.56 (m, 4H), 1.75 (s, 3H), 7 (s, 3H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 9.3 and 4.8 Hz, 1H), 4.07- 4.19 (m, 2H), 6.36 (br s, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.20-7.37 (m, 4H), 7.45-7.50 (m, 2H).
:)57( مركب رقم
Cl
Q
2
Po
N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3 -(n-butyl)-4-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide 'H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 0.87 (t, J] = 7, 3H), 1.23-1.55 (m, 4H), 1.74 (s, 3H), 1.78 © (s, 3H), 1.99-2.09 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 10 and 5.5 Hz, 1H), 4.05- 4.19 (m, 2H), 6.36 (br s, 1H), 7.10 (br d, J = 8, 2H), 7.20-7.37 (m, 5H), 7.48 (br d, J = 8, 2H). :)57( مركب رقم \
N
N
>)
CFy Ye
N-[2-(trifluoromethyl)benzyl}-3-(n-butyl)-4-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide ١ 9/١
11 (400 MHz, CDCl3) 5 0.85 (t, J =7, 3H), 1.20-1.53 (m, 4H), 1.98-2.18 (m, 2H), 3.86 (dd, J=11 and 6.5, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 423 (t,J=11, 1H), 4.69 (brd,J = 6.3, 2H), 6.36 (br با J = 6.3, 1H), 7.09 (br d, J = 8, 2H), 7.31 (br d, J =8, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H). (of) مركب رقم © 1 س A NH
N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-3-(cyclopropylmethyl)-4- phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1 -carboxamide 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5) مشتقة من isocyanate (لمن "H-NMR (400 MHz, CDCls) 5 -0.04-0.08 (m, 2H), 0.39-0.53 (m, 2H), 0.75-0.94 (m, Vo 8H), 0.97 (s, 3H), 1.21-1.29 (m, 1H), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.57-1.69 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 4.12-4.33 (m, 3H), 6.02-6.09 (m, 1H), 7.16 (br d, J = 8, 2H), 7.25-7.37 (m, 3H). ١ ١
_- a $ — (00) مركب رقم
F
Q
_N
N
ل NH
N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Thept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-(4- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxam ide .1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5)) (من 6 مشتقة من 2 "H-NMR (400 MHz, CDCl3) ة 0.85-0.95 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.69 (m, 9H), 1.73-1.85 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.34-2.45 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 1H), 4.08-4.25 (m, 2H), 6.01 (br d, J ~ 9, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7. 11-7.16 (m, 2H). (07) مركب رقم ٠
F
Q
_N
N
A
Yev)
- م8 N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(4-fluorophenyl)-4,5 -dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, ة ماعط 0.85 (t, J = 7, 3H), 1.22-1.54 (m, 4H), 1 75 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 9and 5.5, 1H), 4.07-4.18 (m, 2H), 6.36 (br 5, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), ° 7.32-7.37 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 2H). (OV) مركب رقم
F
\ هي Sr H N-(Adamant-2-yl)-3-(n-butyl)-4-(4-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- carboxamide ٠١ "H-NMR (400 MHz, (واعط 8 0.85 (t, J = 7, 3H), 1.22-1.54 (m, 4H), 1.62-2.09 (m, 15H), 2.13-2.22 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 10 and 6, 1H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.08-4.23 (m, 2H), 6.37 (br d, J = 9, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 2H). ١ 9١
_ 9 3 —
HOA) مركب رقم 2 م N N Po [ae N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(4-fluorophenyl)-4,5-dihydro- (1H)-pyrazole-1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, CDCl) § 0.87 (t, J = 7, 3H), 1.21-1.56 (m, 4H), 1.72 (s, 3H), 1.75 © (s, 3H), 2.00-2.22 (m, 2H), 3.74-3.78 (m, 1H), 4.07-4.17 (m, 2H), 6.34 (brs, 1H), 6.98- 7.06 (m, 4H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H). . 40660 = دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود 7.٠09 (الطريقة د). زمن الاحتجاز: 5 :)09( مركب رقم 8
N
N
ل N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-butyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide ١ 9/1١
"H-NMR (400 MHz, CDCl;) § 0.87 ) J = 7, 3H), 1.22-1.35 (m, 2H), 1.38-1.57 (m,
2H), 1.72 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.01-2.22 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 1H), 4.09-4.19 (m,
2H), 6.35 (brs, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.25-7.37 (m, 3H), 7.41-
7.47 (m, 2H).
| 10/045 (الطريقة د). زمن الاحتجاز: 7.٠5 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = SAY مركب رقم (10): د _N N oP N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide ٠ .| 10/005 (الطريقة د). زمن الاحتجاز: YOY دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = FAT مركب رقم ) 1١ 1( : انما ١ N N oP Ye)
N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo{2.2.1Thept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-(2- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5) مشتقة من isocyanate (من . 414 = (الطريقة د). زمن الاحتجاز: ؟7.7 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود 5 :)17( مركب رقم ©
Ho
N
N
Po 2.
N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro- (1H)-pyrazole-1-carboxamide
EYE = دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود ١.١٠١ : لاحتجاز J (الطريقة د . زمن LC/MS : (1 ¥) مركب رقم Ye
F
\ _N
N
A
CL
١ 91
— a 8 —_
N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro- (1H)-pyrazole-1-carboxamide (الطريقة د). زمن الاحتجاز: YOY دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = AVE مركب رقم (14): Ho _N N = 0 N 3 o N-(adamant-2-yl)-3-(n-pentyl)-4-(2-fluorophenyl})-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- carboxamide LC/MS (الطريقة د). زمن YLT: lana دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 497 . مركب رقم (15): F N ( N 7 اه N iS Yo YEV)
- Ve —
N-(adamant-2-y1)-3-(n-pentyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- carboxamide (الطريقة د). زمن الاحتجاز: 7.77 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = VY مركب رقم ) 1 1( : 5 J \ _N N 2 ٍِ 3 N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(benzo[b]thiophen-3-yl)-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide 5م (الطريقة د). زمن الاحتجاز: دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 419 . مركب رقم (لا 0( : 5 / \ _N N = 0 NH : 0 ١ 9/١
— \ ٠ \ —
N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1}hept-2-yl}-3-(n-butyl)-4- (benzo[b]thiophen-3-yl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5) مشتقة من isocyanate (من YA = (الطريقة د). زمن الاحتجاز: 4 7.7 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود 5 (TA) مركب رقم © مب \ _N N N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(thiophen-3-yl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole- 1-carboxamide "H-NMR (400 MHz, CDCl) ة 0.85 (t, J = 7, 3H), 1.21-1.57 (m, 4H), 1.74 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.05-2.25 (m, 2H), 3.79 (dd, J ~ 11 and 7, 1H), 4.08-4.13 (m, 1H), 4.28 (dd, J ~ Vo 11 and 7, 1H) 6.36 (br s, 1H), 6.91 (dd, J = 6 and 2, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 3H), 7.45-7.49 (m, 2H).
FV = دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود ٠.٠٠0 (الطريقة د). زمن الاحتجاز: 5
—_ \ ٠ Y —_ (19) مركب رقم 7
F \
N
N
A
N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(but-3-ynyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide 77/8 = دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود ٠.80 (الطريقة >( . زمن الاحتجاز: 5 ©
HV) مركب رقم 7
F
N
0 =
N-[Endo-(1R,28S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(but-3-ynyl)-4-(2- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide . 1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5) مشتقة من isocyanate (من Vo
AT = دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود ٠.54 (الطريقة د). زمن الاحتجاز: LC/MS ١ 9/١
— أل مركب رقم (11): . 4 \ _N N |= N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(1-phenylcyclopropyl)- 4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 5 (من isocyanate مشتقة من )32511-34-5 1R-(+)-bornylamine (CAS 5م (الطريقة د). زمن الاحتجاز: 7.77 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = EY مركب رقم (YY) J \ لا N om N N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(1-phenylcyclopropyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide Yo YEV)
Vt — -— 5م (الطريقة د). زمن الاحتجاز: 7.٠١ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 4 47. مركب رقم (VY) : + 9 _N N + N N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3-(2,2,3,3- tetramethylcyclopropyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 8 (من isocyanate مشتقة من ))32511-34-5 1R-(+)-bornylamine (CAS 5م (الطريقة د). زمن الاحتجاز: 7.04 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ee مركب رقم (74): +9 N N 0 ب N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)-4-phenyl-4,5-dihydro- Vo (1H)-pyrazole-1-carboxamide 5م (الطريقة د). زمن الاحتجاز: 7.47 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = ed
Vio — - مركب رقم (Ve) 0 N Pu N-[(1R,2R,3R,5S)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]-3-(n-butyl)-4-(4- chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 5 (لمن isocyanate مشتقة من )69460-11-3 (1R,2R,3R,58)-(-)-isopinocampheylamine (CAS (الطريقة د). زمن الاحتجاز: 7.37 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = VT مركب رقم (VT) F \ _N N بض N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide ٠١ 5م (الطريقة د). زمن الاحتجاز: 7.١١ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = FAT 91١ 7
- ١٠١1 - (VY) مركب رقم
F
& لامر N Aon N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-(3- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide . 1R~(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5) مشتقة من isocyanate (من © . 416 = (الطريقة د). زمن الاحتجاز: 7.77 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود 5 (VA) مركب رقم
F
Q
_N
N oA NH
N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-penty!)-4-(4-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide ٠١ ٠ ١
٠ Vv —_ \ _ LC/MS (الطريقة د). زمن الاحتجاز Yoav دقيقة؛ الوزن الجزيثي الموجود = XAT مركب رقم (VY) F Q _N N oP N-[Endo-(IR,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3 -(n-pentyl)-4-(4- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide © (لمن isocyanate مشتقة من )32511-34-5 .1R-(+)-bornylamine (CAS (الطريقة د) ٠ زمن الاحتجاز: 7.7١ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 414 . مركب رقم HAY) ١ N N 2 N-[(18,28,3S,5R)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]-3-(n-butyl)-4-(3- ٠١ fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (من isocyanate مشتقة من .(18,28,3S,5R)-(+)-isopinocampheylamine 5 (الطريقة د). زمن الاحتجاز: 7.77 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 4060 .
م١١ - مركب رقم (AY) ea i N N F N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro- (1H)-pyrazole-1-carboxamide | 10/045 (الطريقة د). زمن الاحتجاز: Yo oA دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = Eee مركب رقم (AY) Ho _N N F N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro- (1H)-pyrazole-1-carboxamide ٠١ 5 (الطريقة د). زمن الاحتجاز: Yoo دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 4060 . مركب رقم (47): ض
- ١١.89 ار 0 N oP N-[(18,28,3S,5R)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-yl]-3-(n-butyl)-4-(2- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide .(18,28,3S,5R)-(+)-isopinocampheylamine مشتقة من isocyanate (لمن . 4060 = (الطريقة د). زمن الاحتجاز: 7.77 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود 5 © (At) مركب رقم 7 \ 2 o=
N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-(thien-3-yl)- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide -(1R-(+)-bornylamine (CAS 32511-34-5) مشتقة من isocyanate (1) Ve
TAY = (الطريقة د). زمن الاحتجاز: ١7.؟ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود 5
— . \ \ _— مركب رقم (Ae) F F F — 0 \ _N N N H ل N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3-(3,3,3-trifluoro-1- methoxymethyl-propyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide © خليط من المتجاسم أ والمتجاسم ب. الجزء أ: تم تحويل 6,6,6-Trifluoro-4-methoxymethyl-2-phenyl-hex-1-en-3-one (المركب الوسيط 2-111) باستخدام hydrazine hydrate إلى : 3-(3,3,3-trifluoro-1-methoxymethyl-propyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole (المركب الوسيط (2-1V بطريقة مشابهة للإجراء المذكور لتخليق المركب الوسيط 1-17. : الجزء ب: تم تحويل A إلى 3+(3,3,3-triflucro-1-methoxymethyl-propyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole
N-[(IR,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(3,3,3-trifluoro-1- methoxymethyl-propy!)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ١ 1
١1١٠١ - - بطريقة مشابهة للإجراء المذكور لتخليق المركب (IF) (عن طريق التفاعل مع isocyanate مشتقة من )32511-34-5 .(IR-(+)-bornylamine (CAS أعطى هذا التفاعل خليطاً من مزدوجات التجاسم. تم الحصول على خليط يحتوي على مزدوج التجاسم أ ومزدوج التجاسم ب عن طريق التنقية بكروماتوجراف RF . Sepacore (مزدوج التجاسم أ) = 0.15 Rf (مزدوج التجاسم ب) = 2 تل
"H-NMR (400 MHz, :لوص Mixture containing diastereomer A and diastereomer 86 0.82-0.94 (m, 7H), 0.97 (s, 3H), 1.08-1.61 (m, 3H), 1.68 (br t, J =4.5, 1H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.23-2.49 (m, 3H), 2.78-2.85 (m, 1H), 3.13 and 3.15 (2xs, (OCHjs signals, 3H), 3.17-3.35 (m, 2H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.13-4.28 (m, 3H), 5.93 (br d, J ~ 9, 1H), 7.19 (brd, J ~8, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H). ٠١
مركب رقم (AT)
ريا لا N A
N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-hydroxy-4- phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ثم ¢ acetic acid y piperidine مع methanol في 1-Phenylhexan-2-one الجزء أ: تم تفاعل Yo وتم تقليب الخليط الناتج عند 2200 لمدة 10 ساعة (ele 779 (محلول formaldehyde محلول
١١7 - - بطريقة مشابهة للإجراء المذكور في تخليق المركب الوسيط 1-111 ليعطى 2-phenyl-hept-1-en-3- one (المركب الوسيط 3-1( بناتج JV "H-NMR (400 MHz, CDCl;) 8 0.91 (t, 127, 3H), 1.29-1.40 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.28-7.40 (m, SH). © الجزء ب: إلى خليط من (26.؟ ٠.١7 can مول) 2-phenyl-hept-1-en-3-one ¢ و VY مل HO (محلول مائي 7797) في ٠١ مل methanol(11487 .تمت ببطء إضافة خليط من ¥ مل ماء و ١ مل محلول مائي مركز .CF.EPO) NaOH تم تبريد الخليط الناتج إلى درجة ha الغرفة وتقليبه لمدة ساعة. تم صب الخليط في ماء واستخلاصه مرتين بواسطة diethyl ether . تم تجميع طبقات diethyl ether وترشيحها فوق هاي فلو ثم غسلها بالماء؛ ومحلول مائي acetic acid Ye ¢ ومحلول ملحي ‘ على التوالي . تم تجفيف المحلول الناتج بواسطة NaS0q4 « وترشيحه وتركيزه ليعطى 7.795 جم من منتج غير نقي. أعطى كروماتوجراف الوميض petroleum ether) / إيثر ١/45 = ethyl (حجم/حجم) منتجاً خاماً ٠.7١ lade جم من 1-(2-phenyloxiranyl)- pentan-1-one (المركب الوسيط 1-7) كزيت بناتج 777. "H-NMR (400 MHz, CDCls) 6 0.88 (t, J =7, 3H), 1.23-1.35 (m, 2H), 1.47-1.63 (m, 2H), 2.40-2.61 (m, 2H), 3.02 (d, J = 6, 1H), 3.24 (d, J = 6, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), Vo (M, 2H). 7.45-7.50 الجزء ج: تم تحويل 1-(2-Phenyloxiranyl)-pentan-1-one باستخدام hydrazine hydrate إلى: 3-(n-butyl)-4-hydroxy-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole (المركب الوسيط 3-17) بطريقة مشابهة للإجراء المذكور في تخليق المركب الوسيط 1-1 .
- NY - : الجزء ه: تم تحويل : إلى 3-(n-Butyl)-4-hydroxy-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole
N-[(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]}-3-(n-butyl)-4-hydroxy- 4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide مشتقة jsocyanate (عن طريق التفاعل مع (VF) بطريقة مشابهة للإجراء المذكور لتخليق المركب ° -((CAS 32511-34-5) bornylamine — (+) ~R1 من "H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5 0.81-0.94 (m, 10H), 0.96 (s, 3H), 1.21-1.32 (m, 3H), 1.35-1.70 (m, SH), 1.74-1.86 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 1H), 2.32-2.45 (m, 1H), 3.10 and 3.65 (2x br s, OH, 1H), 4.01-4.20 (m, 3H), 6.06-6.14 (m, 1H), 7.27- 7.43 (m, SH). Ve
HAY) مركب رقم انما LC A 1-(1-Naphtoyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole في 3-(n-Pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole ملي مول) ¥ EY can +.VO) تمت إذابة 1-naphtoyl (Js ملي ٠.١ وتمت المعالجة باستخدام ) د. مل toluene مل) ٠١ ) Yo
- ١١٠ - ساعة. ثم تركيز المحلول؛ ١ وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1008© (حجم/حجم)) ١:3 = ethylacetate | heptane) وتنقيته بعد ذلك بكروماتوجراف الوميض 1-(1-naphtoyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole ليعطى )+19 مجسم) (الطريقة ب). زمن الاحتجاز : //.2: الوزن الجزيئي الموجود (811-85 ؛ مسح موجب) 10/005 © محلول ب 2 . ¥/ ولا / i تدريج الطور المتحرك : صفر 5ه دقائق : محلول vy = a) (حجم/حجم) 6 دقائق : محلول .+.Y0 = (حجم/حجم)) ١/145 = methanol / dichloromethane) Rf "H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5 0.80-0.90 (m, 3H), 1.02-1.40 (m, 6H), 1.92-2.11 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 2H), 4.57-4.65 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8, 2H), 7.29-7.55 (m, 6H), 7.66 ٠١ (d, 1 8, 1H), 7.84-7.94 (m, 2H), 8.03 (br d, J = 8, 1H). (2 E=AA) تم بالمتل تحضير المركبات
H(A) مركب رقم
N
N
AL
[3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-[1-(4-chlorophenyl) cyclopentyl] Vo methanone
oo — \ \ —_— (الطريقة =( ٠ زمن الاحتجاز: 5.05 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 477 . مركب رقم ) 5 (A نما _N N ALO) [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-(napht-2-yl) methanone LOMS | © (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: YoYo دقيقة؛ الوزن الجزيئى الموجود = VY مركب رقم HA) 8 8 pe [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-(diphenylmethyl) methanone ] LC/MS (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: YAY دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 49١ . Ye مركب رقم ) ١ 4( : لح 7
- ١٠ - 8 _N
N
Cl 0 — [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-(3-chlorobenzothien-2-yl] methanone 5 (الطريقة =( ٠ زمن الاحتجاز: YLVY دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 41١ . 5 مركب رقم ) ay ( : Ss لام N —— 0 0 [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-(benzofuran-2-yl] mcthanone LC/MS (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: YEA دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = JY مركب رقم (4):
- ١١٠١ - نا لام N Ue [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-[2,4,4-(trimethyl)pentyl] methanone . 097 = دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود LAA (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: LC/MS
HE) مركب رقم © انما "م F F [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-[3-(trifluoromethyl)phenyl] methanone "H-NMR (400 MHz, CDCl) ة 0.85 (t,J = 7, 3H), 1.19-1.30 (m, 4H), 1.44-1.60 (m, 2H), 2.05-2.23 (m, 2H), 4.10-4.25 (m, 2H), 4.51 (t,J = 11, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), Ve 7.29-7.41 (m, 3H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8, 1H), 8.18 (d, J = 8, 1H), 8.33 (brs, 1H). أ 9١
١١٠6 - - مركب رقم )80( a NT A ~~ N > 0 (Cis-3,4,5-trimethylpiperazin- 1-yl)[3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1- yl] methanone الجزء أ: إلى محلول تم تقليبه مغنطيسياً من VY) جم؛ 90 ملي مول) : N-(tert-butoxycarbonyl)-cis-3,5-dimethylpiperazine في )+ 0 مل) 1,4-dioxane تم على التوالي إضافة ) Je YY. من محلول id Y 86 ملي مول) «NaOH و ) Yy. مل من محلول مولار في YY مل 46١ cela ملي مول) phosphorous acid ثم ١١١( مل؛ ٠.43 مول؛ محلول 777 في ماء) formaldehyde ؛ وتم تفاعل الخليط الناتج لمدة 3.5 ساعة عند OTF ٠١ ترك خليط all عل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وتم استخلاصسه مرتين بواسطة dichloromethane . تم تجميع الطبقات العضوية وغسلها على التوالي بالماء ومحلول ملحي ثم تجفيفها بواسطة 108250؛ وترشيحها وتركيزها لتعطى (pa VY) من : N-tert-butoxycarbonyl-cis-3,4,5-trimethylpiperazine خام. الجزء ب إلى محلول ثم تقليبه مغنطيسيا من ) ١ جم حوالي oy ملي مول ( : ١ 9/١
N-tert-butoxycarbonyl-cis-3,4,5-trimethylpiperazine في )+ dichloromethane (J—e YA تمت إضافة )£4 trifluoroacetic acid (Je وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ٠. ثمت إضافة محلول ماني من NaOH وثم استخلاص خليط الفا عل Cd ya بواسطة dichloromethane (Je ٠٠١ XY) . تم تجميع الطبقات العضوية؛ وتجفيفها بواسطة ,21050 © وترشيحها؛ وتركيزها ليعطى (3.44 جم؛ ناتج 77١ تقريباً) : .cis-3,4,5-trimethylpiperazine "H-NMR (400 MHz, CDCl;) 8 1.05 (d, J =6, 6H), 1.65 (br s, 1H), 2.03-2.13 (m, 2H), (s, 3H), 2.53 (d, J ~ 10, 1H), 2.57 (d, J ~ 10, 1H), 2.82-2.88 (m, 2H). 2.27 الجزء ج: إلى محلول تم تقليبه مغنطيسيا من )21.0 ١١١7 ملي مول) : cis-3,4,5-trimethylpiperazine ٠١ في YO) مل) toluene تمت إضافة A) مل من محلول 77٠١ في ٠١١١( J « phosgene (toluene مل) triethylamine ¢ وكمية حفزيسة من (DMAP) dimethylaminopyridine تم تقليب المحلول الناتج لمدة ٠١ دقائق عند درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة Y.0) جم؛ VY ملي مول) : 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة \o لمدة ١١ ساعة. بعد ذلك تم تركيز الخليط تحت التفريغ؛ وتنقيته بكروماتوجراف الوميض بعد ذلك dichloromethane) / محلول V مولار NH; في Y.0/4Y.0 = methanol (حجم/حجم)) ليعطى ٠١9( جم) من : (cis-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)[3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1- yl] methanone Y $V
- ١. كزيت. (YT (مركب "H-NMR (300 MHz, CDCl3) § 0.81-0.87 (m, 3H), 1.11 (d, ] = 6, 6H), 1.21-1.26 (m, 4H), 1.44-1.50 (m, 2H), 2.00-2.30 (m, 7H), 2.71-2.82 (m, 2H), 3.82 (dd, J ~ 11 and 7, IH), 3.97 (dd, J ~ 11 and 7, 1H), 4.13-4.23 (m, 3H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 3H). (AV) المركبان )47( و © برها rel2 ea
NY Nn rel 1: relative configuration 1
PY A rel 2: relative configuration 2 07 “NH 07 "NH
Diastereomer A Diastereomer B
N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5- dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (مركب 77 ¢ مزدوج التجاسم أ) و ye
N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ؛ مزدوج التجاسم ب) YA (مركب
YY - - أعطى الفصل بكروماتوجراف HPLC تحضيري للمركب (VF) المركبات )5(31 (AY) على التوالي. إجراء الفصل بكروماتوجراف HPLC تحضيري: تمت تعبثة عمود HPLC تحضيري 0 (قطر داخلي: (poh بواسطة Ave جم Chiralpak AD ؛ Yo ميكرون. تم استخدام methanol / aceton (5 8/4 (حجم/حجم)) كطور متحرك .تم الكشف بالأشعة فوق البنفسجية ° عند YY نانومتر. معدل التدفق ¥ مل/ دقيقة.
(MeOH » ٠١١ =C) ١١4 + = ([alp) المركب )1(37 الدوران الضوئي "H-NMR (400 MHz, CDCl3) ة 0.80-0.92 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.69 (m, 10H), 1.74-1.83 (m, 1H), 2.00-2.22 (m, 2H), 2.33-2.45 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 4.09-4.27 (m, 3H), 6.02 (br d, J ~ 10, 1H), 7.16 (br d, J ~ 8, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H). *C-NMR (100 MHz, CDCl3) 6 13.74, 13.93, 18.74, 20.00, 22.32, 25.76, 28.05, 28.27, 28.45, Ye 31.35, 38.20, 44.97, 47.99, 49.29, 53.30, 53.58, 54.42, 127.54, 127.64, 129.05, 139.67, 155.87, 158.88.
(MeOH « Y.00 = C) Ao - = ([alp) المركب (497): الدوران الضوئي "H-NMR (400 MHz, CDCl) ة 0.80-0.94 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.69 (m, 10H), 1.74-1.83 (m, 1H), 2.00-2.22 (m, 2H), 2.33-2.45 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 4.09-4.27 Vo (m, 3H), 6.02 (br d, J ~ 10, 1H), 7.16 (br d, J ~ 8, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H). *C-NMR (100 MHz, CDCl) & 13.73, 13.93, 18.73, 20.00, 22.31, 25.75, 28.03, 28.26, 28.46, 31.36, 38.12, 44.99, 48.00, 49.37, 53.34, 53.62, 54.41, 127.56, 127.68, 129.06, 139.71, 155.78, 158.83.
Yev)
= ١١7١7 - :)15( و (3A) المركبان F F
Qo rel2 ( اي rel 1: relative configuration 1
A A rel 2: relative configuration 2 0 N H 0 N H
Diastereomer A Diastereomer B
N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1}hept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-(3- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ؛ مزدوج التجاسم أ) YY (مركب ©
N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-(3- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (مركب ا مزدوجح التجاسم ب petroleum ether إلى petroleum ether أعطى الفصل بكروماتوجراف العمود (التدريج: : (حجم/حجم)) للمركب ١/4 = ethylacetate | ٠
N-endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-(3- fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide على التوالي. (4 q ) و (4 A) المركبات ١ 9١
- YY - (MeOH ¢ ٠١6 =C) ١6 = = المركب (38): الدوران الضوئي (و[»]) "H-NMR (400 MHz, ولص & 0.84-0.95 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.21-1.69 (m, 8H), 1.73-1.84 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 3.86 (dd,
J=11 and 7, 1H), 4.09-4.23 (m, 3H), 6.01 (br d, ] ~ 9, 1H), 6.88 (br d, J ~ 8, 1H), 6.94- 7.02 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 1H). 5 . (MeOH ٠. =C) ١7 + = (lap) المركب ) 5 4 الدوران الضوني "H-NMR (400 MHz, (لعص § 0.84-0.95 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.21-1.69 (m, 8H), 1.73-1.84 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 3.86 (dd,
J=11and 7, 1H), 4.09-4.23 (m, 3H), 6.01 (brd, J ~ 9, 1H), 6.88 (br d, J ~ 8, 1H), 6.94- 7.02 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 1H). ٠١ :)٠١١( و )٠٠١( المركبان cl ci
Qo rel2 cil
NY NY rel 1: relative configuration 1
A A rel 2: relative configuration 2 07 NH 07 NH
Diastereomer A Diastereomer B
N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1}hept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-(4- chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ؛ مزدوج التجاسم أ) و ٠٠١ (مركب ٠
- ١؟74-
N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo{2.2.1] hept-2-yl}-3-(n-butyl)-4-(4- chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (لمركب دل مزدوج التجاسم ب أعطى الفصل بكروماتوجراف العمود (التدريج: petroleum ether إلى petroleum ether ١/4 = ethylacetate © (حجم/حجم)) للمركب : N-endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-3-(n-butyl)-4-(4- chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide المركبات ٠ ٠( 0( و ٠ ١( 0( على التوالي. المركب :)٠٠١( الدوران الضوئي (MeOH ٠.١ =C) ١١ - = (lado) MHz, CDCl;) & 0.82-0.94 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.69 (m, 8H), Ve 400( 11-111 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 3.83 (dd, 1.73-1.84 J=10.7 and 6.3, 1H), 4.07-4.23 (m, 3H), 6.01 (br d, J ~ 9, 1H), 7.11 (br d, J = 8.4, 2H), (br d, J = 8.4, 2H). 7.32 المركب (VY) 2 الدوران الضوئي (MeOH ٠.١١ =C) ١4 + = ([adp) 'H-NMR (400 MHz, CDCl;) & 0.82-0.92 (m, 10H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.69 (m, 8H), \o (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 3.83 (dd, 1.73-1.84 J=10.7 and 6.3, 1H), 4.07-4.23 (m, 3H), 6.01 (brd, J ~9, 1H), 7.11 (br d, J] = 8.4, 2H), (brd, J = 8.4, 2H). 7.32 Yev)
اج Y \ _ مركب رقم (VY) F ! _N N N 0 ل N-(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro- (1H)-pyrazole-1-carboxamide 8 إلى محلول تم تقليبه مغنطيسيا من ) 1 جم 0.£ ملي مول ( : 3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carbonyl chloride (المركب الوسيط (1-VIIT في «dichloromethane (Je YO) تمت ببطء إضافة VAY) جم؛ ١١١١ ملي مول مذاباً فى V+ مل 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine dichloromethane ؛ وتم تقليب في تم الخليط الناتج لمدة VT ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ثم صب الخليط في ماء. ثم فصل الطبقات Vo العضوية وتجميعها؛ وتجفيفها بواسطة ,118150 ؛ وترشيحها؛ وتركيزها تحت التفريغ؛ وتتقيتها بعد ذلك بواسطة كروماتوجراف العمود (سائل التصفية التتابعية: methanol / dichloromethane محلول le 5 7 أمونيا = 0 5/1١ Y JAY. 0 (حجم/حجم)) لتعطى (a ١ Yo) ناتج 77 %( من N-(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro- (1H)-pyrazole-1-carboxamide Vo (الطريقة =( . زمن الاحتجاز: ٠.١7١7 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 417 .
-771؟١ - مركب رقم )7 Ye ( : QJ N 0 ا يض H N-(4-methoxyphenyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide تم تحضير مركب (VV) بطريقة مشابهة للإجراء المذكور للمركب VE من : 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carbonyl chloride | © (المركب الوسيط -2 (VIII في dichloromethane في وجود ٠١١ مول مكافئ DIPEA و ٠.٠١ مول مكافئغ para- .methoxyaniline تم تفاعل الخليط لمدة ١8 ساعة عند ١ تم ليعطى : N-(4-methoxyphenyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide. 5م (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: YLYA دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = NUT ٠ تم بطريقة مشابهة تحضير المركبات .)١77 Yet) مركب رقم )08 87 _N N oP H ١ ١/١
١79 - - N-(4-methoxyphenyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 5 (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: 7.74 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = TVA مركب رقم :)٠١5( QJ _N 0 ] oP H N-(phenethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 5 (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: 4 7.؟ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = FE مركب رقم ) ٠١١ ( : QJ N La Ja.
H N-(2-phenyl-trans-cyclopropyl)-3-(n-penty!)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- carboxamide ٠١
5 (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: 0©.؟ Ada الوزن الجزيئي الموجود = 7776.
- ١١708 - (VV) مركب رقم 0 _N os
Lo
H
N-(1-naphthalen-1-yl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- carboxamide
AYY = دقيقة؛ الوزن الجزيني الموجود 4.٠65 5م (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: © (VA) مركب رقم a
NT CF, وذ H N-[2-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- carboxamide EVE = دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود VON) (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: LOMS | ٠
- Yq - : ( ٠ ) مركب رقم
QJ
لا N 2+0 H N-cycloheptyl-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide NOT = دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود FLV E (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: 5 :)1١١( مركب رقم 0
QJ
N
N
3
H
N-cyclooctyl-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide
SV = دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود YAY (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: 5 : ( ١ ) مركب رقم
QJ
NT
7 | be
H ye
- ١م. —
N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1 H)- pyrazole-1-carboxamide (الطريقة =( زمن الاحتجاز: YLT دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 4550 . مركب رقم :)١١"( لام N Poy + هت H N-[2,2-(diphenyl)ethyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- carboxamide 5م (الطريقة =( زمن الاحتجاز: Yio دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 5560 . مركب رقم (VY) QJ لام N 0“ N N )1 Nz Ye (3-Pentyl-4-phenyl-4,5-dihydropyrazol-1 -yl)-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1- yllmethanone YEV)
١١ - - (الطريقة =( . زمن الاحتجاز: YY دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 4097 . مركب رقم ) ¢ YY ( : QJ _N N + 2 ON 07 H N-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- carboxamide 8 65 (الطريقة =( زمن الاحتجاز: ١7.؟ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = TAY مركب رقم :)١١١( 0 N 2 ل 2 (3-Pentyl-4-phenyl-4,5-dihydropyrazol-1-yl)-[azepan-1-ylJmethanone Ye 5 (الطريقة >( . زمن الاحتجاز: 09.؟ دقيقة؛ الوزن nd الموجود = NEY
- ١١ - (VV) مركب رقم
QJ
ND
مخ " 7 N N-(quinolin-3-yl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide JAY = 3 ga gall الوزن الجزيئي Aad) (الطريقة ج). زمن الاحتجاز لا LC/MS (MV) مركب رقم ©
QJ
ص 2 "0 N-[1-(ethyl)propyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide JY. = J ga gall دقيقة الوزن الجزيئي ١.٠١ : رمن الاحتجاز ٠ (= (الطريقة LC/MS
Yevy
:)١١8( مركب رقم
QJ
وص ل N
H p= F
F
F
N-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide
JOEY = دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود 7.8١7 زمن الاحتجاز: ٠. (= (الطريقة LC/MS : ( ١٠ ) مركب رقم 5 0
Pn >
H
N-(pyridin-3-ylmethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- carboxamide
JOY = دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود 7.4١ (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: LC/MS
YE)
AYE - ~ مركب رقم HOY) 0 _N : N > H 65 (الطريقة =( . زمن الاحتجاز: 7١7.؟ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = FV مركب رقم ) ١١ ( : a . " oA, CO (3-Pentyl-4-phenyl-4,5-dihydropyrazol-1-yl)-(1,2,3 ,A-tetrahydroisoquinolin-2- yl)methanone 5م (الطريقة =( . زمن الاحتجاز: 7.4/8 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = VT مركب رقم ) ١7 ( : ١ a 2
N rn ١
- ١7ه -
N-(Methyl), N-(naphthalen-1-ylmethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- pyrazole-1-carboxamide
AVE = (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: 7“.؟ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود LC/MS :)١١7( مركب رقم oP
H
0 :
N-(3,3-Diphenypropyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- carboxamide . 4*9 4 = دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود VY. 09 (الطريقة =( . زمن الاحتجاز: LC/MS (VY) مركب رقم
Q
_N
Se 2 ب H Ye N-(napht-1-yl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazolecarbothiamide ١ 9١
١971 - - ثم الحصول على : N-(napht-1-yl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazolecarbothiamide من 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole وكمية مولارية مساوية من -1 (ethyl)propylisothiocyanate في tetrahydrofuran عند ٠ "م لمدة © ساعات. ° 5 (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: Yo دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 6607 . مركب رقم :)١75( انا سن N ل H N-[1-(ethyl)propyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazolecarbothiamide تم الحصول على : N-(1-(ethyl)propyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazolecarbothiamide Vo من 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole وكمية مولارية مساوية من : 1-(ethyl)propylisothiocyanate في tetrahydrofuran عند ١7م لمدة © ساعات. LC/MS (الطريقة =( . زمن الاحتجاز: 769.؟ دقيقة؛ الوزن all الموجود = JET YEV)
Avy - — مركب رقم (VY) سانا N A H N-[pyridin-3-ylmethyl}-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazolecarbothiamide ثم الحصول على : N-(pyridine-3-ylmethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazolecarbo- © thiamide من 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole وكمية مولارية مساوية من : pyridin-3-ylmethylisothiocyanate في tetrahydrofuran عند ٠ "م لمدة © ساعات. 5م (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: YAY دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = FAV ٠ مركب رقم (VY) Se NY €X0 Isomer نم H N-[exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- pyrazolecarbothiamide تم الحصول على : ٠ ١١
- ١م
N-[exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- pyrazolecarbothiamide من 3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole وكمية مولارية مساوية من : exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-ylisothiocyanate في die tetrahydrofuran "تم لمدة © ساعات. © 65 (الطريقة ج). زمن الاحتجاز: VLA دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود - IV مركب رقم (YA) F \ _N \ 0=5=0 1-(Naphthalen-1-ylsulfonyl)-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole تمت إذابة (0 ٠.9 جم؛ 9.71 ملي مول كحد أقصى) من : 3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydropyrazole Ve خام (المركب الوسيط 3-17) في Yo) مل) dichloromethane وتمت إضافة ٠٠١ can + AY) مل؛ 1.748 ملي مول) DIPEA و ) 7 جم 1.78 ملي مول مذابة في ٠١ مل I-naphthalenesulfonyl ) dichloromethane Je chloride التوالي؛ وتم تفاعل المحلول الناتج المقلب مغنطيسيا عند درجة حرارة الغرفة لمدة VY ساعة. تم صب الخليط الناتج في ماء. تم فصل الطبقات العضوية وتجميعهاء وتجفيفها Yevh
Ava - - بواسطة NapSOy ¢ وترشيحها؛ وتركيزهاء وبعد ذلك تنقيتها بكروماتوجراف الوميض dichloromethane) ) لتعطى Yoo V) جم ناتج 7848). dichloromethane) ٠٠4 =Rf ) (الطريقة د). زمن الاحتجاز: 4 7.٠ دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = .41١ بالمثل تم تحضير: 2 مركب رقم ) 18 ( : د _N I 0-5-0 1-(naphthalen-1-ylsulfonyl)-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole 5 (الطريقة د) . زمن الاحتجاز: 7.٠٠0 دقيقة؛ الوزن الجزيئي الموجود = 61١ . مركب رقم ١ ( : a _N 1 0 5 =0
HN نم AN ١ ١ 9/١
-— « $ \ _— N-[(IR,2S8,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-sulfonamide الجزء أ: إلى محلول يتم تقليبه مغنطيسيا من ١١ can Yoo) ملي مول) (-)-cis-myrtanylamin ((CAS 38235-68-6) في Yo) مل) dichloromethane تمت إضافة (4 مل) triethylamine و
VY (Jw ..815( ° ملي مول؛ مذاباً في )© chlorosulfonic acid (( dichloromethane (J عند صفرءم. ترك المحلول الناتج ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تفاعله ٠3 sad ساعة. ثم صب خليط التفاعل في زيادة من محلول ١ مولار hydrochloric acid ثم تجميع (7.41 جم) من : [(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methy!]sulfamic acid الخام المترسب ٠١ بواسطة الترشيح. الجزء ب: إلى محلول يتم تقليبه مغنطيسيا من VEY) جم) : [(IR,28,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]sulfamic acid خام في Yo) مل) dichloromethane تمت ببطء إضافة ٠ VA) مل وا000 مذاب في )0 Y مل) POC ) dichloromethane . تم تسخين الخليط الناتج عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعي لمدة ١١ Vo ساعة وأعطى التركيز اللاحق تحث التفريغ (5.71 جم). [(1R,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]sulfamic acid chloride "H-NMR (300 MHz, CDCl) & 0.95 (d, J = 10, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.43- (m, 1H), 1.82-2.09 (m, SH), 2.25-2.46 (m, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 5.66 (brs, 1H). 1.60
- Vey - : ملي مول) ١١7 (ax Y.¢ ) الجزء ج: ثمت إذابة ومعالجة المحلول بواسطة toluene (Jo YO) في 3-(n-Pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydropyrazole : ملي مول كحد أقصى) 5.7 (aa 0.7) و [(1R,28,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]sulfamic acid chloride وتم تقليب المحلول الناتج مغنطيسيا عند درجة triethylamine ملي مول) Yo.V (Ja Y.Y ) 2 جم) زيت خام. أعطت التنقية VL) حرارة الغرفة لمدة 97 ساعة. وتم تركيز المحلول ليعطى (ججم/حجم)ء ثم فصل آخر ١:١ = ethylacetate / heptane) بكروماتوجراف العمود : مجم VO (حجم/حجم) ١: - ethylacetate / heptane بكروماتوجراف العمود باستخدام
N-[(IR,28,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo [3.1.1]heptan-2-methyl]-3 -(n-pentyl)-4-phenyl- 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-sulfonamide ٠١ (حجم/حجم)). ١:3 - cthylacetate / heptane) ٠ =Rf كزيت. "H-NMR (400 MHz, CDCl3) § 0.83 (t, J=7,3H),0.93 (d, J = 10, 1H), 1.01 (s, 3H), 1.20-1.29 (m, 7H), 1.41-1.60 (m, 3H), 1.85-2.43 (m, 9H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.64-3.71 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 1H), 4.66 (brt, J = 7, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H). Yo :)5( مثال رقم الصيغ المستخدمة في الدراسات التى أجريت على الحيوانات:
VEY - - للتعاطي عن طريق الفم (.0.0): إلى الكمية المرغوبة )20+ - © مجم) من المركب )١( في حالة صلبة Jah أنبوب زجاجي أضيفت بعض الكريات الزجاجية الصغيرة وتم سحق المادة الصلبة في تيار دوامي لمدة دقيقتين. وبعد إضافة ١ مل من محلول methylcellulose 7 ١ في الماء؛ و LY (حجم / حجم) من Poloxzmer 188 © تم تعليق المركب في تيار دوامي لمدة ٠١ دقائق. وقد تم ضبط الرقم الهيدروجيني (pH) إلى ١7 بإضافة قطرات ALB من NaOH المائي (001 ع) وقد تم تعليق الجسيمات المتبقية باستخدام حمام من الموجات فوق الصوتية. للتعاطي في الغشاء البريتوني (LP) إلى الكمية المرغوبة )0+ Yom مجم) من المركب )١( في Ala صلبة dab أنبوب زجاجي ٠ أضيفت بعض الكريات الزجاجية الصغيرة وتم سحق المادة الصلبة في تيار دوامي لمدة دقيقتين. وبعد إضافة ١ مل من محلول methylcellulose 7 ١ و mannitol Zo في الماء تم تعليق المركب في تيار دوامي لمدة ٠١ دقائق» وأخيراً تم ضبط الرقم الهيدروجيني (PH) إلى 7. مثال رقم )1( الطرق الدوائية: تحديد الألفة تجاه مستقبلات شبيه القنب CBI معملياً: VO يمكن تحديد ألفة مركبات الاختراع تجاه مستقبلات شبيه القنب CBT باستخدام مستحضرات الغشاء من خلايا مبيض الهامستر الصيني (CHO) وفيها يتم نقل العدوى بثبات بالترافق مع PHI» مجموعة ترابطية PH]- مع إضافة مركبات الاختراع أو بدونهاء يتم إجراء فصل الرابطة 1١ 7
- VEY -
والمجموعات الترابطية الحرة بواسطة الترشيح عبر مرشحات من الألياف الزجاجية glassfiber
filters يتم قياس النشاط الإشعاعي على المرشح بواسطة العد الوميضي للسائل.
تحديد الألفة تجاه مستقبلات شبيه القنب CB2 معملياً:
يمكن تحديد ألفة مركبات الاختراع تجاه مستقبلات شبيه القنب 0132 باستخدام مستحضرات الغشاء © من LDA مبيض الهامستر الصيني (CHO) وفيها يتم نقل العدوى بثبات بالترافق مع [PH]-
0 كمجموعة ترابطية مشعة. بعد حضانة مستحضر غشاء الخلية المحضر حديثا مع
مجموعة ترابطية PH] مع إضافة مركبات الاختراع أو بدونهاء يتم إجراء فصل الرابطة
والمجموعات الترابطية الحرة بواسطة الترشيح عبر مرشحات من الألياف الزجاجية glassfiber
liquid لئاسلل يتم قياس النشاط الإشعاعي على المرشح بواسطة العد الوميضي filters -scintillation counting Ve
التأثير المضاد لمستقبل شبيه القنب 031 معمليا:
يمكن تقييم التأثير المضاد / المساعد لمستقبل CBI معملياً باستخدام مستقبل 081 بشري
مستنسخ في خلايا مبيض الهامستر الصيني (CHO) يتم نمو خلايا CHO في وسط Eagle’s
معدل من (DMEM) Dulbecco للاستنبات مكمل بواسطة 7٠١ مصل جنين عجل مخمد Vo بالحرارة. يتم شفط الوسط واستبداله بواسطة DMEM بدون مصل جنين العجل؛ ولكن يحتوي على
J 0) وتمت الحضانة طوال الليل في موقد استنبات خلايا [PH] مرقم بواسطة arachidonic acid
arachidonic acid م هواء)؛ عند ١7*م؛ جو مشبع بالماء) . أثناء هذه الفترة تم تضمين /CO,
المرقم بواسطة -[711] في غشاء الدهون الفسورية .membrane phospholipids في يوم الاختبار»
تم شفط الوسط وتم غسل الخلايا ¥ مرات باستخدام ٠.6 مل DMEM « يحتوي على 7007 زلال Yo مصل بقري (BSA) تؤدي استثارة مساعد CBI إلى تنشيط PLA; ثم إنبعاث arachidonic
٠ 9١
- ١٠)4-
0 المرقم بواسطة -[711] في الوسط. يتم التأثير المضاد على الإنبعاث الذي يحث عليه مساعد
1» والذي يعتمد على التركيز بواسطة مضادات مستقبل 631 rimonabant Jie .
التأثير المضاد لمستقبل شبيه القنب 032 معملياً: تم تقييم فعالية وظيفة مستقبل شبيه القنب CB2 باستخدام تجربة تراكم CAMP مستثار بواسطة © فورسكولين. تم تقييم قدرة المركبات على استثارة وتثبيط فعالية إنزيم adenylate cyclase في خلايا مبيض الهامستر الصيني 161 (6110) التي تعبر وراثياً مستقبل CB2 بشري «Euroscreen) (Brussel تم نمو CHO LDA في وسط استنبات CHO-S-SFM-11 ؛ مكمل بواسطة 7٠١ مصل جنين عجل مخمد بالحرارة؛ 5 ¥ ملي مولار جلوت20106 ؛ و £00 ميكروجرام/ مل (Hygromycine B و 5٠٠ ميكروجرام/ مل 6418 عند °TV في VARY هواء / CO, Lo . من ٠ أجل الحضانة مع المركبات المختبرة ؛ تم استخدام تجمعات مستنبتات نامية في أطباق ذات YE عين. تم الاختبار الروتيني لكل حالة أو مادة ؛ مرات. تم تحميل الخلايا باستخدام ١ ملي كوري adenine - [H]- في 0.0 مل من الوسط في كل عين . بعد ساعتين»؛ تم Jue المستنبتات بواسطة 0.05 مل BPS يحتوي على ١ ملي مولار IBMX وتمت الحضانة لمدة ٠١ دقيقة مع 1.0 مل PBS يحتوي على ١ ملي مولار 183472 و ٠١ XY ” مولار فورسكولين مع المركب Ve المختبر أو بدونه. تم تحديد التأثيرات المضادة للمركبات المختبرة كتثبيط ل ١٠ ميكرومولار JWH-133 - التكون المتناقص ل PHJCAMP . بعد الشفط تم إيقاف التفاعل بواسطة ١ مل trichloroacetic acid )70 وزن/حجم). تم عمل تجارب لتحديد 417-[11؟] 5 PH]-cAMP المتكونة في الخلاصات الخلوية كالتالي: تم تمرير 0٠8 مل من الخلاصة عبر (١0؛ مش - Dowex (50wx-4200- « وأعمدة aluminum oxide يتم تصفيتها تتابعياً بالماء و ١.١ مولار ص .(V.0 = pH) imidazole تم خلط نواتج التصفية التتابعية مع V مل Ultima-Flo[AP] وتم عد ١ ١
اج $ \ — النشاط الإشعاعي لدقائق 8 باستخدام عداد وميض للسائل. تم التعبير عن تحويل PHI-ATP إلى PH]-cAMP كنسبة مئوية للنشاط الإشعاعي في كل من قطفات cAMP و ATP ؛ وتم طرح النشاط القاعدي لتصحيح النشاط الذاتي. كانت المركبات المرجعية المستخدمة لتقييم فعالية إنزيم adenylate cyclase الذي يتوسط Les مستقبل شبيه القنب CB2 هي مساعدات مستقبل شبيه © القنب الكامل 19999 JWH-133 (Huffman, و )"1999 «WIN 55,2122 (Huffman, والمساعد المضاد أو المضاد )1998 SR-144528 (Rinaldi-Carmona, تم دراسة المركبات في مدى تركيز يتراوح بين TY مولار و "٠١ مولارء وتم حساب PA, وفقاً لمعادلة ) Cheng and Prusoff, 1973 ( . ثم إجراء تجربتين مستقلتين بمعدل مرات لكل منهما . مثال رقم (7): نتائج الاختبارات الدوائية: Ve يوضح الجدول أدناه البيانات الخاصة بالألفة تجاه المستقبل 082/031 « معبرا عنها بقيم PKi (متوسط نتائج ؟ تجارب مستقلة على الأقل أجريت وفق البروتوكولات الموضحة عالية)؛ بالإضافة إلى بيانات وظيفة مساعد مستقبل CBI للمركبات الممثلة لهذا الاختراع. جدول رقم )١( الألفة تجاه المستقبلات CBI و CB2 وفعالية وظيفة مساعد 681 للمركبات الممثلة لهذا الاختراع. عش | wren | prem
- Ye = (CBI) arachidonic acid الارتباط بالمستقبل إنبعاث CC]
Te Te Te
Te Te Tw
Te Tee 7ض ee Tw
Te Te
Te Ta
Te Te Te a Te Te بالإضافة إلى الخواص CB2 و CBI توضح هذه البيانات ألفة المركبات الممثلة تجاه المستقبلات التي تم التوصل إليها بواسطة التعديلات في الصيغ البنائية التي تكون CBI المساعدة للمستقبل أساس الاختراع الحالي. جدول رقم (Y) الفعالية الوظيفية المساعدة/ المضادة لمستقبل CB2 باستخدام المركبات الممثلة لهذا الاختراع:
١6 - - سس | wm فعالية adenylate cyclase ayy) فعالية إنزيم adenylate cyclase يتوسط فيها CB2 يتوسط CB2 les LT. Ts eT توضح هذه البيانات الفعالية الوظيفية المساعدة أو المضادة للمستقبل شبيه القنب CB2 باستخدام المركبات الممثلة لهذا الاختراع. مثال رقم (A) : المستحضرات الصيدلانية: © من أجل الاستخدام الإكلينيكي» تمت صياغة المركبات ذات الصيغة (1) في تركيبات صيدلانية؛ تعتبر نماذج هامة وجديدة؛ لأن وجود المركبات وبخاصة المركبات المعينة التي تم الإفصاح عنها في هذا الطلب. تشمل على سبيل المثال لا الحصر أنواع التركيبات الجديدة التي يمكن استخدامها al SY) والأقراص القابلة للمضع؛ والكبسولات (وتشمل الكبسولات الدقيقة)؛ والمحاليل؛ والمحاليل التي تعطى عن غير طريق القناة الهيضمية؛ والمراهم (الكريمات وأنواع الجل)؛ والتحاميل؛ ٠ والمعلقات؛» والأنواع الأخرى التي تم الإفصاح عنها في هذا الطلب أو الواضحة للشخص الماهر فى هذا المجال من المواصفة والمعلومات العامة في هذا المجال. يتم استخدام التركيبات عن
- مم١ - طريق الفم؛ وفي الوريد؛ وتحت الجلد؛ وفي القصبة الهوائية؛ وفي الشعب؛ وعبر الأنف؛ وفي الرئة؛ وعبر الأدمة؛ (Lady وفي المستقيم؛ وعن غير طريق القناة الهضمية أو بعض الأساليب الأخرى للإعطاء. تحتوي الصيغة الصيدلانية على مركب واحد على الأقل له الصيغة (1) مخلوطاً مع مادة مساعدة؛ و/أو مادة مخففةء و/أو مادة حاملة مقبولة صيد لانياً . تتراوح بشكل مناسب © الكمية الإجمالية من المكونات الفعالة بين 7001 و £30 (وزن/ وزن) تقريباً من الصيغة؛ وبشكل مناسب بين 7008 و ٠ 78 (وزن/وزن)» ويفضل بين 7١ و © "7 (وزن/وزن). يمكن صياغة مركبات ا لاختراع في صور مناسبة للإعطا عن طريق عمليات معتادة باستخدام مواد مساعدة ie سائل أو ale صلبة؛ ومكونات مسحوقة؛ Jie مواد مالئة سائلة أو صلبة معتاد استخدامها صيدلانياء ومواد موسعة؛ و/أو مستحلبات؛ و/أو مزلقات؛ و/أو مواد مكسبة للنكهة؛ Vo ولأو مواد ملونة؛ و/أو مواد منظمة للرقم الهيدروجيني pH . تستخدم غالباً مواد مساعدة مثل : magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, saccharose, sorbitol, mannitol and other sugars or sugar alcohols, talc, lactoprotein, gelatin, starch, amylopectin, cellulose ومشتقاته ؛ وزيوت حيوانية ونباتية Jha زيت كبد الحوت Grades عباد الشمس GLP الفول السوداني المجروش أو زيت السمسم؛ و polyhydric alcohols ¢ ومذيبات Jie ماء معقم وكحولات ١١ أحادية of عديدة mono- or polyhydric alcohols ومجموعات glycerol Jie hydroxyl « بالإضافة إلى عوامل مفتتة وعوامل مزلقة مثل : stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate 0188065110 وشمروع polyethylene glycol بعد ذلك يمكن معالجة الخليط إلى حبيبات أوكبسه إلى أقراص.
١29 - - يمكن الخلط المسبق بشكل منفصل للمكونات الفعالة مع مكونات أخرى غير فعالة؛ قبل خلطها لتكوين صيغة. يمكن أيضاً خلط المكونات الفعالة مع بعضها البعض قبل أن تخلط مع المكونات غير الفعالة لتكوين الصيغة. يمكن تحضير الكبسولات الجيلاتينية الرخوة بواسطة كبسولات تحتوي على مكونات فعالة oo للاختراع؛ أو زيت نباتي؛ أو دهن؛ أو sale ناقلة أخرى تستخدم في الكبسولات الجيلاتينية الأخرى. يمكن أن تحتوي الكبسولات الجيلاتينية الصلبة على حبيبات من المكونات الفعالة. قد تحتوي أيضاً الكبسولات الجيلاتينية الأخرى على مكونات فعالة بالاشتراك مع مكونات صلبة على شكل مسحوق lactose Jie + أو saccharose » أو sorbitol » أو mannitol » أو نشا البطاطس» أو نشا amylopectin sf Hall » أو مشتقات cellulose ؛ أو gelatine يمكن تحضير وحدات ٠ جراعات للإعطاء في المستقيم (V) في صورة تحاميل تحتوي على المادة الفعالة مخلوطة مع قاعدة دهنية متعادلة؛ (7) في صورةٍ كبسولة جيلاتينية تعطى في المستقيم تحتوي على المادة الفعالة مخلوطة مع زيت نباتي؛ أو زيت برافين؛ أو مادة ناقلة أخرى مناسبة تستخدم في الكبسولات التي تعطى في المستقيم؛ )1( في صورة حقئة شرجية دقيقة جاهزة؛ )£( في صورة صيغة حقنة شرجية دقيقة يتم تجنيسها في مذيب مناسب قبل الإعطاء مباشرة. VO يمكن تحضير المستحضرات السائلة في صورةٍ أشربة؛ أو أكاسير؛ أو نقط أو معلقات مركزة؛ Jie محاليل أو معلقات تحتوي على المكونات الفعالة والباقي يتكون على سبيل المثال من سكر أو كحولات سكرية alcohols عدون وخليط من ethanol رما و ١ propylene glycol و polyethylene glycol إذا ما رغب في ذلك يمكن أن تحتوي تلك المستحضرات السائلة على عوامل ملونة؛ وعوامل مكسبة للنكهة؛ ومواد حافظة ى saccharine ¢ ى carboxymethyl cellulose | ٠ أو عوامل مغلظة أخرى. يمكن أيضاً تحضير المستحضرات السائلة في صورة مسحوق
.رج ١ _ غير طريق القناة الهضمية كمحلول من صيغة الاختراع في مذيب مقبول صيدلانياً. قد تحتوي أيضاً هذه المحاليل على مكونات مثبتة؛ و/أو مواد حافظة؛ و/أو مكونات منظمة للرقم الهيدروجيني 11م . يمكن أيضاً تحضير المحاليل التي تعطى عن غير طريق القناة الهضمية ° كمستحضر جاف يتم تجنيسه مع مذيب مناسب قبل الاستخدام. تم Lad وفق الاختراع الحالي توفير صيغ و'ومجموعات من shal تشتمل على حاوية واحدة أو أكثر مملؤة بواحد أو أكثر من مكونات التركيبة الصيدلاتية للاختراع لكي تستخدم في العلاج الطبي. يمكن أن يصاحب تلك الحاويات مواد مكتوبة مختلفة كتعليمات للاستخدام؛ أو على شكل ملاحظة في الصورة التي توصى بها الوكالة الحكومية المنظمة لتصنيع؛ أو استخدام؛ أو بيع ٠ المنتجات الصيدلانية؛ وتعكس هذه الملاحظة تصديق الوكالة على تصنيعهاء أو استخدامها؛ أو بيعها للإعطا ع للبشري أو بيطريا . استخدام صيغ | لاختراع الحالي في تصنيع أدوية تستخدم في علاج la مطلوب أو مرغوب فيها تعديل مستقبلات شبيه القنب CBT ؛ وطرق العلاج الطبي يشتمل على إعطاء كمية إجمالية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأفل له الصيغة (1) كما هو أو في حالة العقاقير الأولية بعد إعطاؤها إلى مريض يعاني من أو عرضة لحالة مطلوب أو ١ مرغوب فيها تعديل مستقبلات شبيه القنب .CB1 تم أيضاً وصف الاختراع بالرجوع إلى نماذج وأساليب نوعية ومفضلة مختلفة. إلا أنه يجب أن يفهم أن يمكن عمل الكثير من الاختلافات والتعديلات التي تقع ضمن فحوى ومجال الاختراع. المراجع : Albericio, F., et al., Tetrahedron Lett., 38, 4853-4856, 1997.
- yoy -
Akaji, K. et al., Tetrahedron Lett., 35, 3315-3318, 1994.
Barluenga et al. Chem. Eur. J., 5, (3) 883-896, 1999
Bickel, M.H., “The pharmacology and Biochemistry of N-oxides”, Pharmaco-logical
Reviews, 21(4), 325 — 355, 1969.
Bodanszky, M. and A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, 8
Springer-Verlag, New York, ISBN: 0-387-57505-7, 1994.
Bundgaard, H. (editor), "Design of Prodrugs", Elsevier, 1985.
Cheng, Y. and Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108, 1973
De Petrocellis, L. ef al,. Br. J. Pharmacol. , 141, 765-774, 2004.
Yo
Di Marzo, V. ef al., Nature Rev. Drug Discov., 3, 771-784, 2004.
Ettmayer, P. et al., “Lessons learned from marketed and investigational prodrugs”,
J.Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004.
Hertzog, D.L. Expert Opin. Ther. Patents, 14, 1435-1452, 2004
Huffman et al., Curr. Med. Chem., 6, 705-720, 1999 \o
Huffman er al, Bioorg. Med. Chem., 7,2905-2914, 1999
YE)
- ١و7 -
Jarvinen, T., “Design and Pharmaceutical applications of prodrugs”, p. 733-796 in: S.C.
Gad “Drug Discovery Handbook”, John Wiley & Sons, New Jersey, U.S.A, 2005.
King, F.D., (editor), page 215 in: “Medicinal Chemistry: Principles and Practiffie”, 1994.
Lambert, D.M. and Fowler, C.J. J. Med. Chem., 48, 5059-5087, 2005.
Lange, JHM. et لة J. Med. Chem., 47, 627-643, 2004. 25
Lange, J.HM. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 15, 4794-4798, 2005.
Lange, J.HM. and Kruse, C.G., © Curr. Opin. Drug Discovery Dev, 7, 498-506, 2004
Lange, J.HM. and Kruse, C.G. Drug Discov. Today, 10, 693-702, 20035;
Montalbetti, C.A.G.N. & V. Falque, Tetrahedron, 61, 10827-52. 2005.
Muccioli, G.G. et al., Curr. Med. Chem., 12, 1361-1394, 2005 ٠١
Muccioli, G.G. and Lambert, D.M.., Expert Opin. Ther. Patents, 16, 1405-1423, 2006
Ogata, J., et al, J. Med. Chem. 1987, 30, 1054-1068, 1987"
Ogata, J., et al., 1. Med. Chem. 1987, 30, 1497-1502, 1987"
Padgett, L.W. Life Sc., 77, 1767-1798, 2005.
Raitio, K.H., et al., Curr. Med. Chem., 12, 1217-1237, 2005. Vo
Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 284, 644-650, 1998
YEV)
- Voy —
Smith, R.A. and Fathi, Z. IDrugs, 8, 53-66, 2005.
Stella,J., “Prodrugs as therapeutics”, Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004.
Thakur, G.A. et .اه Mini-Rev. Med. Chem., 5, 631-640, 2005.
Vandevoorde, S. and Lambert, D.M. Curr. Pharm. Des. 11, 2647-68, 2005
Van Sickle, M.D. et al., Science, 310, 329-332, 2005 5
Wang et al., Synth. Commun. 33 (9), 1449-1457, 2003.
Yev)
Claims (1)
- - Vos - عناصر الحماية :)1( مركبات لها الصيغة العامة - ١ ١ R Ry \ 0 م > 0 Rn Rs alkenyl مين 4c sana أو ¢ alkenyl أو مجموعة مب ¢ alkyl مجموعة مون JAGR v أو » alkyl Crs cycloalkyl غير متجانسة؛ أر مجمرعة يو alkyl Capo أو مجموعة 1 حيث تكون ذرات عدم التجانس 88 أو ©؛ أو alkyl Cys م مجموعة 0:4 غير متجانسة أو ¢ alkenyl أو مجموعة وي » alkyl حيث قد يحدث استبدال في مجموعة ون 8 4 Csg غير متجانسة؛ أو مجموعة alkyl Copp أو مجموعة alkenyl مجموعة وى "+ alkyl غير متجانسة مر cycloalkyl Csg أو مجموعة » alkyl Cis cycloalkyl A amine « hydroxy أى ٠ ethyl ؛» أو methyl مستبدلات يتم اختيارها من 50-١ بواسطة q غير alkyl aryl C3 أو مجموعة alkyl aryl C3 تمثل مجموعة R slefluoro وء أو ٠ مستبدلات 7 ؛ قد ٠-١ بواسطة aryl متجانسة فيها قد يحدث استبدال في مجموعات ١١ : تتكون متشابهة أو مختلفة يتم اختيارها من مجموعة yyCis-alkyl or alkoxy, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethylthio, VY trifluoromethoxy, nitro, amino, mono- or dialkyl (C,.)-amino, mono- or dialkyl V¢ (Ci2)-amido, (C,.3)-alkyl sulfonyl, dimethylsulfamido, C, .3-alkoxycarbonyl, Vo carboxyl, trifluoromethyl-sulfonyl, cyano, carbamoyl, sulfamoyl, phenyl and 1 acetyl, VV مستبدلات يتم 0-١ قد يحدث بها استبدال بواسطة cyclopropyl أو © تمثل مجموعة 8YEv)- \oo —اختيارها من fluoro ethyl 5 methyl أو بواسطة مجموعة من alkyl مستقيمة أو5-١ استبدال بواسطة Led أو انرنة قد يحدث benzyl متفرعة أو بواسطة مجموعة YeYo مستبدلات 1: Jia Ry YY¢ propionyloxy أو cacetyloxy أو « alkoxy فى sf « hydroxy ؛ أو hydrogen vyYE ي8 تمثل مجموعة aryl قد يحدث بها استبدال بواسطة 5-١ مستبدلات 7 لها نفس المعنىYo المشار led] من قبل؛7 هي صفر أو .١Rs YV تمثل مجموعة alkyl Caio مستقيمة؛ أو مجموعة 66.0 alkyl متفرعة؛ أوcyclopropyl Ac sana YA ؛ أو cyclobutyl ؛ أو cyclopentyl ¢ أو cyclopheptyl ؛ أو cyclooctyl 5 ¢ أو مجموعة وت bicycloalkyl أو dc sana ونم stricycloalkyl أو ٠ - مجموعة رم tetracycloalkyl وقد يحدث استبدال في هذه المجموعات بواسطة 5-١ ١ | مستبدلات يتم اختيارها من hydroxy of « ethyl sf » methyl » أو fluoro sl « 5 amine vy ‘ أو م8 تمثتل مجموعة بو cycloalkyl يحدث بها استبدال بواسطة 9-١ مستبدلات Y 3 - حيث 7 لها المعنى السابق المشار إليه؛ أو Ry تمتل 2,2,2-trifluoroethyl or 2- dc sane A 11001011 أو يو تمثل cyclohexyl de sane يحدث بها استبدال بواسطة #-١1 Yo مستبدلات يتم اختيارها من ethyl sf ٠» methyl ؛ أو hydroxy » أو fluoro ¢ أو Rs - تمثل مجموعة مين cycloalkyl غير متجانسة؛ أو «bicycloheteroalkyl Ce.io 4c sane ل أو مجموعة ود tricycloheteroalkyl » ويحدث استبدال في هذه المجموعات بواسطة 0-١ YA مستبدلات يتم اختيارها من methyl ؛ أى ethyl » أو hydroxy » أو fluoro + أو Rs v4 تمتل dc sane ير cycloalkyl — يرن alkyl + أو bicycloalkyl Cs. jp dc sane = © ٠ و alkyl » أو مجموعة alkyl Cys - tricycloalkyl Copp ويحدث استبدال في هذه £) المجموعات بواسطة )-0 مستبدلات يتم اختيارها من hydroxy sf « ethyl sf » methyl- you -alkyl غير متجانسة - بر cycloalkyl مجموعة ين Ji Ry أو ¢ fluoro ء أو £Y أو مجموعة ¢ alkyl Cis - bicycloheteroalkyl Cs.jp مجمرعة si مستقيمة أو متفرعة؛ 33 ويحدث استبدال في هذه المجموعات بواسطة alkyl Cia tricycloheteroalkyl مدي 4 Rs أو ¢ fluoro أو ¢« hydroxy أو ¢ ethyl أو ¢« methyl مستبدلات يتم اختيارها من 5-١ ¢o ؛ حيث 7 لها المعنى Y مستبدلات ٠-١ يحدث بها استبدال بواسطة aryl تمتل مجموعة 8 diaryl-Cy.s— أو مجموعة » alkyl Cis - aryl مجموعة Jici Ry المشار إليه من قبل» أو £V أو الحلقات العطرية غير المتجانسة في phenyl يحدث استبدال في حلقات Cus ابولاه ؛ £A مستبدلات 7 ؛ حيث 7 لها المعنى المشار إليه السابق؛ أو 0-١ هذه المجموعات بواسطة £4 مستقيمة أو متفرعة قد يحدث بها alkenyl أو ميت alkenyl و8 تمثل مجموعة يبن alkyl مجمرعة و Ji فإن يع ١ =n Laie أو « fluoro ذرةٍ Y=) استبدال بواسطة 0) غير متجانسة متفرعة أو مستقيمة تحتوي على ١-؟ ذرةٍ عدم تجانس يتم اختيارهما من OY ف أو فق JN ov nitrogen مع ذرة Ry و R3 أو تكوّن ٠ alkyl Cj أو مجموعة hydrogen تمثل ذرة Ry of المرتبطة بهما مجموعة حلقية غير متجانسة أحادية أو ثنائية أو ثلاثية الحلقات؛ مشبعة أو 00 ذرةٍ بالحلقة؛ ويحدث بها ١١ - 0 غير مشبعة؛ أو غير عطرية أو عطرية جزئيا بها 1 : استبدال بواسطة )0 مستبدلات يتم اختيارها من ov«aryl, aryl-Cys-alkyl, diarylmethyl, or Y oA حيث Y لها نفس المعنى المشار إليه من oq قبل.sulfonyl أى « (C=S) thiocarbonyl أى « (C=O) carbonyl مجموعة J— 5a A Ta تكون لها القيمة n فإن (C=S) thiocarbonyl مجموعة A بشرط أنه عندما تمثل )50( ١ ¢) 1yYTF ومتجاسمات؛ وعقاقير أولية؛ ¢leie Nooxides sy ومركبات لها الصيغة )1( مرقمة بالنظائر 4 المشعة؛ بالإضافة إلى أملاح hydrates ¢ وذوابات solvates ¢ ومعقدات complexes «— 7 0 \ — ومترافقات من المركبات المذكورة ذات الصيغة (I) مقبولة دوائياً. ومتجاسمات؛ء أو N- oxides > ¢ أو نظائر مرقمة بالنظائر المشعة منها. ١ 7 - مركبات وفقاً لعنصر الحماية رقم )١( لها الصيغة العامة oT) حيث Ry تمثل ذرة hydrogen Y وللرموز الأخرى نفس المعاني المذكورة في عنصر الحماية .)١( ١ » - مركبات وفقاً لعنصر الحماية (Y) لها الصيغة العامة (1)؛ حيث A تمثل مجموعة carbonyl Y وللرموز الأخرى نفس المعاني المذكورة في عنصر الحماية (؟). ١ ؛ - مركبات وفقاً لعنصر الحماية )7( لها الصيغة العامة oT) حيث Ry تمثل مجموعة ٠ thienyl i » phenyl Y أو pyridyl بها استبدال بواسطة ١ أو ؟؛ أو 3 مستبدلات CY Jelly, ¥ الأخرى نفس المعاني المذكورة في عنصر الحماية (V) ١ ١ - مركبات وفقاً لعنصر الحماية (؛) لها الصيغة العامة )1( حيث « هي ١ وللرموز الأخرى نفس المعاني المذكورة في عنصر الحماية (4). ١ + - مركبات وفقاً لعغصر الحماية )0( لها الصيغة العامة off) حيث Ry تمثل ذرة «hydrogen Y وللرموز الأخرى نفس المعاني المذكورة في عنصر الحماية. ١ * - مركبات وفقاً لعنصر الحماية )1( لها الصيغة العامة oI) حيث 18 تمثل مجموعة يي alkyl متفرعة أو مستقيمة أو مجموعة alkyl مستقيمة قد يحدث بها استبدال بواسطة ١-١ ذرة fluoro «¢ وللرموز ا لأخرى نفس المعاني المذكورة في عنصر الحماية ؛ | (1).- ١كم١ + - المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم )١( وهو:N-[(IR,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-— methyl - V) - N Y methy!]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 1 N-(1-Adamantyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- ¢ carboxamide © N-(Exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- 1 pyrazole-1-carboxamide ل N-Phenyl-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide A N-[(IR,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(benzyl)-4- 1 phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ٠١ N-(1-Adamantyl)-3-(benzyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- 3 carboxamide VY N-[(1R,285,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(n-butyl)- ند 4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Vi N-[(IR,2S§,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-[3-(1- Vo piperidinyl)propyl]-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 1 N-[(IR,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(n-propyl)- VY 4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide YA N-(Benzyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole- 1-carboxamide 4 N-(1-Adamantyl)methyl-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- Ye carboxamide 7 N-(Cyclohexylmethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- vy carboxamide vyYE)- ١٠ه — N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Ihept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4- ve phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide vo N-[endo-(18)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl- 71 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide vv N-[(IR,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1 Jheptan-2-methy1}-3-(n-propyl)- YA 4-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide va N-(1-Phenyl-ethyl)-3 -(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- v. carboxamide 5N-(2-Adamantyl)-3-(n-pentyl)-4-pheny!-4,5-d ihydro-(1H)-pyrazole-1- VY carboxamide YY N-(1-Naphtyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- ve carboxamide veo N-(1-Methyl-1 -phenyl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)- vi pyrazole-1-carboxamide vy N-(2,2-Diphenylpropyl)-3-(n-penty 1)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- YA carboxamide v4 N-((3-Trifluoromethyl)benzyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)- 3 pyrazole-1-carboxamide 3 N-(2,2-Dimethylpropyl)-3 ~(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- ل carboxamide ev N-(Naphthalen-1-yl-methyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- tt pyrazole-1-carboxamide to N-[(3-Dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl]-3 -(n-pentyl)-4-phenyl-4, 5- 3- ١١.0 dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide iy N-[Endo~(IR,28,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3-(n-butyl)-d- tA phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide £9 N-(2-(4-fluorophenyl)-1,1 -dimethyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-phenyl-4,5-dihydro- 8 (IH)-pyrazole-1-carboxamide 2) N-[Endo-(1R,2S,4R)-1 ,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1)-3-(4,4,4- ey trifluoro-n-butyl)-4-phenyli-4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide oY N-(2-(4-fluorophenyl)-1,1 -dimethyl-ethyl)-3-(4,4,4-tri fluoro-n-butyl)-4- of phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide co N-(2-(4-FluorophenyI)-1,1-d imethyl-ethyl)-3-(n-penty 1)-4-phenyl-4,5- 85 dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ov N-[Endo-(1R,2S,4R)-1 ,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1]-3-(1,1- oA d imethyl-n-butyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)-pyrazole-1-carboxamide 91 N-[Endo-(1R,2S,4R)-1 ,7,7-Trimethylbicyclo[2.2. 1]hept-2-y1]-3-(3,3,3- 1. trifluoropropy!)-4-phenyl-4,5-d ihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 1) N-[Endo-(IR,28,4R)-1,7,7-Trimethylbicyclo[2.2. 1Thept-2-yl]-3-(1, 1- TY dimethylpropyl)-4-phenyl-4,5-d ihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 1" N-(2-(4-Fluorophenyl)-1,1-dimethyl-ethy1)-3-(1, 1-dimethylpropy1)-4- 1 phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide | le N-[Endo-(1R,2S,4R)-1, 7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1]-3-(1,1- 1 dimethyl-3,3,3 -trifluoropropy!)-4-phenyl-4,5-d ihydro-(1H)-pyrazole-1- wv carboxamide TA N-fendo-(1R)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-3-(n-butyl)-4-phenyl- 14- AT - 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ve N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-phenyl-4, 5-dihydro-(1H)- الا pyrazole-1-carboxamide vy N-(2-Adamantyl)-3-(n-butyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- ل carboxamide Ve N-[Exo-(IR,2R,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2 -yl]-3-(n-butyl)-4- ve phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide va N-(2-phenyl-1,1-dimethyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro- vv (1H)-pyrazole-1-carboxamide VA N-(2-phenyl-1,1 -dimethyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro- va (IH)-pyrazole-1-carboxamide AsN-Phenyl-3-(4-chlorobenzyl)-4-(4-chlorophenyl)-4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole- AY1-carboxamide AY N-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-chlorobenzyl)-4-(4-ch lorophenyl)-4,5-dihydro- AY (IH)-pyrazole-1-carboxamide At N-[Endo-(IR,28,4R)-1,7,7-trimethybicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1]-3-(n-butyl)-4- Ao (2methoxyphenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Al N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3 -(n-butyl)-4-(2-methoxyphenyl)-4,5 -dihydro- AY (I1H)-pyrazole-1-carboxamide AA N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1]-3-(n-butyl)-4- Ad (2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide a N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl}-3-(n-butyl)-4- 1 (pyrid-3-yl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide avYEV)- ١١7 - N-[(1R,2R,3R,5S)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1}hept-3-yl]-3-(n-butyl)-4-(3- 17 fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide it N-[endo-(1R)-1,3,3-trimethylbicyclo[2.2.1Thept-2-yl]-3-(n-butyl)-4-(2- ie fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide A" N-[2-(trifluoromethyl)benzyl]-3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro- av (1H)-pyrazole-1-carboxamide A N-[Exo-(IR,2R,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-buty!)-4-(2- 4 fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Ve.N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5-dihydro- ٠١١ (1H)-pyrazole-1-carboxamide YoY N-(1-Methyl-1 -phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro- ٠ (1H)-pyrazole-1-carboxamide VotN-[2-(trifluoromethyl)benzyl]-3-(n-butyl)-4-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro- Yoo (1H)-pyrazole-1-carboxamide 1 N-[Endo-(IR,28,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3- Yov (cyclopropylmethyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide دا N-[Endo-(IR,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3-(n-butyl)-4- Ved (4-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ٠١٠ N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(4-fluorophenyl)-4,5-dihydro- ١١ (1H)-pyrazole-1-carboxamide ١" N-(Adamant-2-yl)-3-(n-butyl)-4-(4-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1 H)- Hy pyrazole-1-carboxamide ١٠8 N-(1-Methyl-1-(4-fluoropheny!l)-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(4-fluorophenyl)-4. 5- Wyo YEV)- ١17 - dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ١١ N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-butyl)-4-phenyl-4,5-dihydro- ١١ (1H)-pyrazole-1-carboxamide ا N-(1-Methy!-1-phenyl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro- "١" (1H)-pyrazole-1-carboxamide YY.N-[Endo-(IR,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4- ١١١ (2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1-carboxamide VY N-(1-Methyl-1 -(4-fluorophenyl)-ethyl)-3 -(n-pentyl)-4-(2-fluorophenyl)-4, 5- yyy dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide YY ¢ N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5- ١8 dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ١ N-(adamant-2-yl)-3-(n-pentyl)-4-(2-fluorophenyl)-4, 5-dihydro-(1H)- 7١ pyrazole-1-carboxamide YYA N-(adamant-2-y1)-3-(n-pentyl)-4-(3-fluoropheny1)-4,5-dihydro-( 1H)- ١ pyrazole-1-carboxamide ١ N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(benzo[b]thiophen-3-yl)-4, 5- ١ dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide ١١ N-[Endo~(IR,28,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1] hept-2-y1]-3-(n-buty!)-4- ٠١ (benzo[b]thiophen-3 -y1)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 4 N-(1-Methyl-1 -phenyl-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(th iophen-3-yl)-4,5-dihydro- vo (1H)-pyrazole-1-carboxamide AR! N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(but-3 -ynyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5 -dihydro- ١ (1H)-pyrazole-1-carboxamide YYA Yev)- ١٠١6 - N-(Endo-(1R,28,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2. 1]hept-2-yl]-3-(but-3-ynyl)- "4 4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Ve N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl1]-3-(1- ٠6١ phenylcyclopropyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide لق N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(1 -phenylcyclopropyl)-4-phenyl-4,5- ٠١ dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Veg N-[Endo-(IR,28,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1]-3-(2,2,3,3- vo tetramethylcyclopropyl)-4-phenyi-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1-carboxamide ٠1 N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3-(2,2,3,3 -tetramethylcyclopropyl)-4-phenyl- Viv 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide YEAN-[(IR,2R,3R,5S)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-y1]-3-(n-butyl)-d-(4- V4 chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Vo.N-(1-Methyl-1 -phenyl-ethyl)-3-(n-pentyl)-4-(3-fluoropheny1)-4,5-dihydro- Yo) (1H)-pyrazole-1-carboxamide ٠٠١ N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1}-3-(n-pentyl)-4- Yor (3-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide vot N-(1-Methyl-1-phenyl-ethyl)-3 -(n-pentyl)-4-(4-fluorophenyl)-4,5-dihydro- Yoo (1H)-pyrazole-1-carboxamide you N-[Endo-(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4- Yov (4-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 124A N-[(18,28,3S,5R)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1 Jhept-3-yl}-3-(n-butyl)-4-(3- 123 fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Vie N-(1-Methyl-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(3-fluorophenyl)-4,5- yiYEV)- Vio - dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide 5 N-(1-Methy1-1-(4-fluorophenyl)-ethyl)-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4. 5- “iy dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide Vit N-[(18,28,3 S,5R)-2,7,7-trimethylbicyclo[3.1.1 Jhept-3-yl]-3-(n-butyl)-4-(2- Vio fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1-carboxamide yi N-[Endo~(IR.2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2. 1Jhept-2-y1]-3-(n-buty)-4- yy (thien-3-yl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide VIA N-[Endo-(IR,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-y1]-3-(3.3,3- Vid trifluoro-1 -methoxymethyl-propyl)-4-phenyl-4,5-d ihydro-(1H)-pyrazole-1- 7 carboxamide wy N-[Endo-(IR,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2. 1Jhept-2-y1]-3-(n-butyl)-4- 7 hydroxy-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1-carboxamide 7 1-)1 -Naphtoyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)-pyrazole 4ل [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazol-1-yl]-[1-(4-chloropheny!) 78 cyclopentyl] methanone عد [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)-pyrazol-1-yl]-(napht-2-yl) الا methanone YVA [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-(diphenylmethyl) 71 methanone YA. [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4, 5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-(3-chlorobenzothien- YAY 2-yl] methanone YAY [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazol-1 -yl]-(benzofuran-2-yl] YAY methanone YAS- ١11 = [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1-yl]-[2,4,4- Ao (trimethyl)pentyl] methanone YAY [3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazol-1 -yl]-[3- VAY (trifluoromethyl)phenyl] methanone YAA (Cis-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)[3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- YAS pyrazol-1-yl] methanone Vi.N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2. 1Thept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4- ٠١ phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (diastereomer A) Vay N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4- vay phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (diastereomer B) 4N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1]-3-(n-butyl)-4- Vo (3-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (diastereomer 1 A) ٠١ N-Endo-[(IR,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-3-(n-buty)-4- ها (3-fluorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (diastereomer B) V4 N-Endo-[(1R,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2. 1]hept-2-yl]-3~(n-butyl)-4- Yoo(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (diastereomer ١A) Y.YN-Endo-[(IR,2S,4R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-3-(n-butyl)-4- Y.¥ (4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide (diastereomer ARRB) Yeo N-(1 ,2,2,6,6-pentamethyIpiperidin-4-y1)-3-(n-butyl)-4-(2-fluoropheny!)-4, 5- vel dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamide لا٠ ١= Vv - N-(4-methoxyphenyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)-pyrazole-1- YA carboxamide ved N-(4-methoxyphenyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- YH. carboxamide 7 N-(phenethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- TAY carboxamide vIY N-(2-phenyl-trans-cyclopropyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)- vie pyrazole-1-carboxamide AL N-(1-naphthalen-1-yl-ethyl)-3 -(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- v1 pyrazole-1-carboxamide 7١١ N-[2-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)- 7 pyrazole-1-carboxamide v4 N-cycloheptyl-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)-pyrazole-1- AAR carboxamide 77 N-cyclooctyl-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-d ithydro-(1H)-pyrazole-1- 7 carboxamide ض 7 N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -y)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro- ARR: (1H)-pyrazole-1-carboxamide YYo N-[2,2-(diphenylethyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)-pyrazole-1- | 11 carboxamide 77 (3-Pentyl-4-phenyl-4,5-dihydropyrazol-1 -yl)-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1- YYA ylJmethanone vve N-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-3 -(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- AAR- VIA = pyrazole-1-carboxamide 79 (3-Pentyl-4-phenyl-4,5-dihydropyrazol-1 -yl)-[azepan-1-ylJmethanone yyy N-(quinolin-3-yl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- yyy carboxamide YVi N-[1-(ethyl)propy!]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1- Yyo carboxamide ؟ N-(2,2,2-trifluoroethyl)-3 -(n-pentyl)-4-pheny!-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- 77 carboxamide TTA N-(pyridin-3-ylmethyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- 13 carboxamide ve N-(2-indanyl)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)-pyrazole-1- ve) carboxamide vey (3-Pentyl-4-phenyl-4,5-dihydropyrazol-1-y1)-(1 ,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- vey 2-yDmethanone vit N-(Methyl), N-(naphthalen-1 -ylmethy1)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro- Vie (1H)-pyrazole-1-carboxamide vel N-(3,3-Diphenypropyl)-3-(n-pentyl)-4-pheny-4,5-dihydro-( 1H)-pyrazole-1- vey carboxamide YEA N-(napht-1-y1)-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- ved pyrazolecarbothiamide Yo.N-[1 -(ethyDpropyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-( 1H)- vey pyrazolecarbothiamide 72 N-[pyridin-3-ylmethyl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1 H)- voy Yevy pyrazolecarbothiamide voi N-[exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-(n-pentyl)-4-phenyl-4,5-dihydro-(1H)- Yoo pyrazolecarbothiamide 71 1-(Naphthalen-1-ylsulfonyl)-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro- Yov (1H)-pyrazole YoA 1-(Naphthalen-2-ylsulfonyl)-3-(n-butyl)-4-(2-fluorophenyl)-4,5-dihydro- vod (1H)-pyrazole Ya.N-[(IR,2S,5R)-rel-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-methyl]-3-(n-pentyl)-4- 51 phenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-sulfonamide vay:)17( مركبات لها الصيغة - 4 ١x بJ Iv) 0 Hy حيث R و ,8 Led نفس المعاني المذكورة في عنصر الحماية (١)؛ و Ry تمثل مجموعةphenyl ¢ قد يحدث بها استبدال بواسطة 5-١ مستبدلات Vy والتي يمكن أن تكونمتشابهة أو مختلفة ويتم اختيارهم من مجموعة ,© ألكوكسيء أو hydroxy « وترايmethyl fluoro 1 « وتراي methyl fluoro ثيو» وتراي fluoro ميشوكسي؛ ونتروء؛- (alkyl C12) و؛ ومونو أو داي amine — (alkyl Ci.) و ومونو أو داي amine Vv« halogen ؛ وسيانوء وكربامويل؛ وسلفامويل « وأورشو sulfonyl alkyl C13 أميدئء و Ahalogen q « وأورثو د.:© alkyl ؛ وميتا © alkyl « وأسيتيل؛ أو Ry تمثل مجموعةالاصعنط أو pyridyl ؛ قد يحدث بها استبدال بواسطة Yl) مستبدل 7 ؛ و 7 لها نفسسد VY \ — ١١ المعنى المذكور في عنصر الحماية )١( ؛ وتعتبر هذه المركبات مفيدة في تخليق مركبات ٠" .الها الصيغة العامة (1). ٠ ١ - مركبات لها الصيغة العامة رقم (VII) R R, J Cr, X | Cl © (Vit) R Cua y و مع لهما نفس المعاني المذكور في عنصر الحماية ) R, §¢ ( ١ تمتل hydrogen ¢ ؛ وتعثبر هذه OLS all مفيدة في تخليق مركبات لها الصيغة العامة )0 + =n Cus \. ١١ ١ - مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ) (A= ١ ‘ أو ملح أو hydrates ‘ أو ذوابة؛ أو y معقد منه مقبول صيدلانياً للاستخدام كدواء. VY ١ - دواء يتميز بأنه يحتوي على مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية (AY) أو ملح؛ 7 أو hydrates ¢ أو (Aled أو معقد منه مقبول صيدلانياً. AY ١ - تركيبة صيدلانية تشتمل بالإضافة إلى مادة حاملة مقبولة صيدلانياً و/أو مادة y مساعدة واحدة على الأقل مقبولة صيدلانياًء أو كمية فعالة دوائيا من مركب واحد على v الأقل وفقاً لعناصر الحماية (A=) أو ملح؛ أو hydrates ¢ أو ذوابة؛ أو معقد منه مقبول ؛ | صيدلانياً؛ كمكون فعال. ١ 4 - تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية (VF) للوقاية من أو علاج التصلب المتعدد ١ 9١١١١1 - = multiple sclerosis Y » أو إصابة المخ الرضحية؛ أو الألم؛ أو اضطرابات الشهية appetite disorders v « أو الصرع epilepsy « أو مرض الزهايمر Alzheimer’s disease ¢ أو ¢ متلازمة تورتي؛ أو الفاقة الاحتباسية الدموية في المخ؛ أو الاضطرابات المعدية المعوية. ١ ١ - تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم (7١)؛ تشتمل Lad على عامل علاجي Y إضافي واحد على الأقل. V1 ١ - طريقة لتحضير تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية (١)؛ تتميز بأن المركب Y وفقاً لأي من عناصر الحماية ) (A= ١ تتم صياغته في صورة مناسبة للإعطا . ١17 ١ - تركيبة صيدلانية يتم صنعها بخلط مركب وفقاً لعنصر الحماية )١( ومادة حاملة " - مقبولة صيدلانياً و/أو مادة مساعدة واحدة على الأفل مقبولة صيدلانياً. 1A ١ - استخدام مركب وفقاً لعناصر الحماية (AY) لتحضير تركيبة صيدلانية لعلاج Y التصلب المتعدد multiple sclerosis « أو إصابة المخ الرضحية؛ أو الألم؛ أو اضطرابات 7 الشهية appetite disorders » أو الصرع epilepsy « أو مرض الزهايمر Alzheimer’s disease ¢ ؛ أو متلازمة تورتي syndrome 5 ء أو الفاقة الاحتباسية الدموية في هت المخ cerebral ischemia أو الاضطرابات المعدية المعوية -gastrointestinal disorders
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05112482 | 2005-12-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA06270469B1 true SA06270469B1 (ar) | 2010-07-25 |
Family
ID=35749602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA06270469A SA06270469B1 (ar) | 2005-12-20 | 2006-12-18 | مشتقات 4، 5- داي هيدرو – (1h) – بيرازول كمعدلات لمستقبل شبيه القنب cb1 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101341127A (ar) |
| AR (1) | AR058370A1 (ar) |
| AT (1) | ATE500228T1 (ar) |
| BR (1) | BRPI0620035A2 (ar) |
| DE (1) | DE602006020489D1 (ar) |
| SA (1) | SA06270469B1 (ar) |
| TW (1) | TW200730500A (ar) |
| ZA (1) | ZA200804926B (ar) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR079935A1 (es) * | 2010-01-29 | 2012-02-29 | Abbott Healthcare Products Bv | Sintesis de derivados de pirazolin carboxamidina sustituida |
| BR112013017405A2 (pt) * | 2011-01-07 | 2016-10-04 | Targacept Inc | antagonistas não competitivos do receptor nicotínico |
| CN107417578B (zh) * | 2017-08-23 | 2020-02-07 | 沈阳海诺威医药科技有限公司 | N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-n’-取代苯基脲类化合物及其制备方法和用途 |
-
2006
- 2006-12-15 TW TW095147172A patent/TW200730500A/zh unknown
- 2006-12-18 AR ARP060105577A patent/AR058370A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-12-18 SA SA06270469A patent/SA06270469B1/ar unknown
- 2006-12-19 DE DE602006020489T patent/DE602006020489D1/de active Active
- 2006-12-19 AT AT06841437T patent/ATE500228T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-12-19 BR BRPI0620035-4A patent/BRPI0620035A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-12-19 CN CNA2006800483547A patent/CN101341127A/zh active Pending
-
2008
- 2008-06-05 ZA ZA200804926A patent/ZA200804926B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE500228T1 (de) | 2011-03-15 |
| DE602006020489D1 (de) | 2011-04-14 |
| TW200730500A (en) | 2007-08-16 |
| AR058370A1 (es) | 2008-01-30 |
| CN101341127A (zh) | 2009-01-07 |
| BRPI0620035A2 (pt) | 2011-10-25 |
| ZA200804926B (en) | 2009-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11014922B2 (en) | Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as αV integrin inhibitors | |
| JP6014148B2 (ja) | ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのシクロアルキルニトリルピラゾールカルボキサミド | |
| JP2019521082A (ja) | Ｌｓｄ１／ｈｄａｃ二重阻害剤としてのシクロプロピル−アミド化合物 | |
| RU2650111C2 (ru) | Конденсированные пирролдикарбоксамиды и их применение в качестве фармацевтических средств | |
| EP1966146B1 (en) | 4,5-dihydro- (1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators | |
| KR20090016504A (ko) | 선택적 칸나비노이드 ｃｂ1 수용체 길항제로서의 황 함유 피라졸 유도체 | |
| KR20150106895A (ko) | Ship1 조절제 및 그와 관련된 방법 | |
| JP7182553B2 (ja) | Ｒｏｒガンマ調節剤としての三環スルホン類 | |
| SA06270469B1 (ar) | مشتقات 4، 5- داي هيدرو – (1h) – بيرازول كمعدلات لمستقبل شبيه القنب cb1 | |
| TW202216690A (zh) | Ｃｅｒｅｂｌｏｎ結合化合物、其組合物及使用該等物質之治療方法 | |
| US7928134B2 (en) | 5-aryl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazolines as cannabinoid CB1 receptor agonists | |
| US8410135B2 (en) | 4,5 dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators | |
| JP2010539214A (ja) | カンナビノイドｃｂ１受容体アゴニストとしての５−アリール−４，５−ジヒドロ−（１ｈ）−ピラゾール | |
| Lange et al. | 4, 5 Dihydro-(1H)-Pyrazole Derivatives as Cannabinoid CB1 Receptor Modulators | |
| JP2010530367A (ja) | カンナビノイドｃｂ１受容体モジュレーターとしての４，５−ジヒドロ−（１ｈ）−ピラゾール誘導体 | |
| MX2008008273A (en) | 4,5-dihydro- (1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators | |
| TW200916442A (en) | 4, 5-dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1receptor modulators | |
| SA07280276B1 (ar) | مشتقات بيرازول محتوية على الكبريت كعوامل مضادة انتقائية لمستقبل القنب cb1 | |
| TW201339159A (zh) | 稠合吡咯二甲醯胺及其作為醫藥品之用途 |