SA07280276B1 - مشتقات بيرازول محتوية على الكبريت كعوامل مضادة انتقائية لمستقبل القنب cb1 - Google Patents
مشتقات بيرازول محتوية على الكبريت كعوامل مضادة انتقائية لمستقبل القنب cb1 Download PDFInfo
- Publication number
- SA07280276B1 SA07280276B1 SA07280276A SA07280276A SA07280276B1 SA 07280276 B1 SA07280276 B1 SA 07280276B1 SA 07280276 A SA07280276 A SA 07280276A SA 07280276 A SA07280276 A SA 07280276A SA 07280276 B1 SA07280276 B1 SA 07280276B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compounds
- disorders
- compound
- formula
- general formula
- Prior art date
Links
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 title claims 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title abstract description 10
- 229940123158 Cannabinoid CB1 receptor antagonist Drugs 0.000 title abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 138
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims description 61
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 6
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 5
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014612 Encephalitis viral Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 3
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 3
- 201000002498 viral encephalitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 claims description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 claims 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 claims 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 claims 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 claims 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 abstract 1
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 abstract 1
- 102000009135 CB2 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 abstract 1
- 108010073376 CB2 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 30
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 alkyl sulfides Chemical class 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 8
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 8
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 8
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 5
- PYTFOSNCYQZQAL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfanylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CSC=1C(C(O)=O)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 PYTFOSNCYQZQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- CYAYCOCJAVHQSD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1C(C(O)=O)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 CYAYCOCJAVHQSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 3
- RAOUZEAZFOSBGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfanylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound CSC=1C(C(=O)OCC)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 RAOUZEAZFOSBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 3
- ZDYCMSKPPZHMAU-UHFFFAOYSA-M lithium;5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfanylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Li+].CSC=1C(C([O-])=O)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZDYCMSKPPZHMAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- UBAWNJNGYAHXFA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-methylsulfanylethanone Chemical compound CSCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 UBAWNJNGYAHXFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJJZXXBIANKFB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound BrC=1C(C(=O)O)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 YNJJZXXBIANKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDNGVPOVESSODT-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfanyl-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CSC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MDNGVPOVESSODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKUNRAAFTSBVNR-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1N=C(C(=O)O)C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZKUNRAAFTSBVNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000141218 Alpinia officinarum Species 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007326 Weinreb synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- ZTPAUBJZUBGGEY-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)C=C1Cl ZTPAUBJZUBGGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEMMZVIFGANDRB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-n-pyrrolidin-1-yl-n-sulfanylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC=1C(C(=O)N(S)N2CCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 IEMMZVIFGANDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXDKSNHVDDMGGW-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfanyl-n-pyrrolidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CSC=1C(C(=O)NN2CCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 CXDKSNHVDDMGGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUMRQUSTSNHTOT-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfonyl-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CS(=O)(=O)C=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 WUMRQUSTSNHTOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 229930188669 Ebelactone Natural products 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LYISDADPVOHJBJ-UHFFFAOYSA-N Galangin 3-methyl ether Natural products O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C(OC)=C1C1=CC=CC=C1 LYISDADPVOHJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N Lipstatin Natural products CCCCCCC1C(CC(CC=CCC=CCCCCC)C(=O)OC(CC(C)C)NC=O)OC1=O SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000862969 Stella Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UELITFHSCLAHKR-UHFFFAOYSA-N acibenzolar-S-methyl Chemical compound CSC(=O)C1=CC=CC2=C1SN=N2 UELITFHSCLAHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001774 alpinia officinarum Substances 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- UGBKOURNNQREPE-UHFFFAOYSA-N azepan-1-amine Chemical compound NN1CCCCCC1 UGBKOURNNQREPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003520 cannabinoid receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- UNBMQQNYLCPCHS-VYNDPHDASA-N ebelactone b Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)\C=C(/C)C[C@H](C)[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CC UNBMQQNYLCPCHS-VYNDPHDASA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N lipstatin Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](C\C=C/C\C=C/CCCCC)OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)OC1=O OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OUHCLAKJJGMPSW-UHFFFAOYSA-L magnesium;hydrogen carbonate;hydroxide Chemical compound O.[Mg+2].[O-]C([O-])=O OUHCLAKJJGMPSW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000002705 metabolomic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001431 metabolomic effect Effects 0.000 description 1
- RELBDUPFJSBHPR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1N=C(C(=O)OC)C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 RELBDUPFJSBHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- KFAOTFNWDGDIGW-UHFFFAOYSA-N n-(azepan-1-yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfanylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CSC=1C(C(=O)NN2CCCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 KFAOTFNWDGDIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical class BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002265 phtalazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
مشتقات بيرازول محتوية على الكبريت كعوامل مضادة انتقائية لمستقبل القنب CB1 Sulphur Containing Pyrazole Derivatives as Selective Cannabinoid CB1 Receptor Antagonists الملخص يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات pyrazole محتوية على الكبريت sulphur ، ونواتج التمثيل الغذائي النشطة S-oxidized الخاصة بها، كعوامل مضادة لمستقبل القنب annabinoid CB1 تشتمل على انتقائية عالية لنوع فرعي من مستقبل CB1 / CB2، وبطرق لتحضير هذه المركبات، وبالمركبات الوسيطة الجديدة المفيدة لتخليق مشتقات pyrazole المذكورة، وبتركيبات صيدلانية تحتوي على واحد أو أكثر من مشتقات pyrazole كمكونات فعالة، إضافة إلى استخدام هذه التركيبات الصيدلانية لعلاج الاضطرابات النفسية والعصبية psychiatric and neurological disorders . يكون لهذه المركبات الصيغة العامة (I) حيث يكون للرموز المستخدمة المعاني الموضحة في المواصفة.
Description
_ Y —
CB; ill مشتقات بيرازول محتوية على الكبريت كعوامل مضادة انتقائية لمستقبل
Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid CB; receptor antagonists الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات pyrazole محتوية على الكبريت sulphur ؛ ونواتج التمثيل الغذائي النشطة S-oxidized الخاصة بهاء كعوامل مضادة لمستقبل شبه القنب ,03 cannabinoid تشتمل على انتقائية عالية لنوع فرعي من مستقبل «CB; / CB) وبطرق لتحضير هذه المركبات؛ ه وبالمركبات الوسيطة الجديدة المفيدة لتخليق مشتقات pyrazole المذكورة؛ وبتركيبات صيدلانية تحتوي على واحد أو أكثر من مشتقات pyrazole كمكونات فعالة؛ إضافة إلى استخدام هذه التركيبات الصيدلانية لعلاج الاضطرابات النفسية والعصبية psychiatric and neurological )( يكون لهذه المركبات الصيغة العامة . disorders 0
Cl
N—N
CHEE
Ri A xy 0
R, حيث يكون للرموز المستخدمة المعاني الموضحة في المواصفة. ٠
Y — — تعتبر مشتقات pyrazole المشتملة على ألفة تجاه مستقبل CB معروفة من العديد من طلبات البراءات؛ (متضمنة الطلبات الدولية أرقام : 44/175756 ر 14/673176 و لالخ ١/٠و 4 و 17حةء/؛ Yeu و البراءة الأوروبية رقم ١89736786 ؛ والبراءة الأمريكية رقم ١/٠٠١١ ١٠٠)؛ والمطبوعات الأخرى -Matthews, 1999 ¢Meschler, 2000 ¢Katoch-Rouse, 2003 ¢Francisco, 2002 ¢Lan, 1999 © وقد كانت العوامل المضادة لمستقبل CB; - تحديدًا (SR141716A المعروفة الآن La lac ly "ريمونابانت" ¢ والتطبيقات العلاجية المحتملة الخاصة بها _ موضوع العديد من المقالات : Smith, ¢Hertzog, 2004 ¢Lange, 2004, 2005¢Carai, 2005 ¢Sorbera, 2005 ¢Boyd, 2005 Adam, 2006 ¢Reggio, 2003 ¢Muccioli, 2005, 2006 ¢Padgett, 2005 ¢Thakur, 2005 ¢2005 ٠١ تكشف طلبات البراءات والمقالات السابقة عن عدد من العوامل المضادة لمستقبل انتقائي لنوع فرعي من مستقبل .CB, / CB; تعتبر مستقبلات شبه القنب cannabinoid (CB) جزءًا من نظام شبه القتب cannabinoid الداخلي الذي يكون متضمنا في الاضطرابات النفسية والعصبية psychiatric and neurological disorders ؛ والقلبية الوعائية cardiovascular ؛ والمعوية المعدية gastrointestinal » والتناسلية reproductive ¢ والمتعلقة بتناول الطعام eating disorders إضافة ١ إلى مرض السرطان cancer : Centonze, ¢Vandevoorde, 2005 ¢Lambert, 2005 ¢Di Marzo, 2004 ¢De Petrocellis, 2004 .2007 يكون لمعدلات مستقبل ,03 العديد من التطبيقات العلاجية المحتملة؛ مثل/ العقاقير الخاصة بعلاج الذهان psychosis » والقلق anxiety ¢ والاكتئاب depression ؛ ونقص الانتباه attention
deficits ¢ واضطرابات الذاكرة memory disorders « واضطرابات الإدراك ognitive disorders واضطرابات الشهية appetite disorders ¢ والسمنة obesity ¢ والإدمان caddiction واضطرابات الشهوة appetence ¢ والاعتماد على العقاقير drug dependence ¢ واضطرابات الضمور العصبي neurodegenerative disorders « والعته dementia ؛ والخلل التوتري dystonia « oo والتوتر التشنجي العضلي muscle spasticity « والرعاش tremor ؛ والصرع epilepsy « والتصلب المتعدد multiple sclerosis ؛ وإصابة المخ الرضحية traumatic brain injury ¢ والسكتة stroke ¢ ومرض باركنسون Parkinson’s disease » ومرض ألزهايمر Alzheimer’s disease ؛ والصرع epilepsy + ومرض هنتجنتون Huntington’s disease ؛ ومتلازمة توريت Tourette’s syndrome ¢ وقصور الدم الموضعي المخي cerebral ischaemia ¢ والسكتة المخية cerebral apoplexy ٠ ¢ والإصابة الرضحية الجمجمية المخية craniocerebral trauma ؛ والسكتة stroke ؛ وإصابة الحبل الشوكي spinal cord injury ؛ واضطرابات الالتهابات العصبية neuroinflammatory disorders ¢ وتصلب الصفائح plaque sclerosis » والتهاب الدماغ الفيروسي viral encephalitis ¢ والاضطرابات المتعلقة بإزالة demyelinisation (p—lell «related disorders إضافة إلى علاج الاضطرابات الناتجة عن الألم pain disorders ¢ متضمنة ١٠ اضطرابات ألم الاعتلال العصبي neuropathic pain disorders ء والصدمة الإنتانية septic shock ء والمياه الزرقاء glaucoma" " والسكر diabetes ¢ والسرطان cancer ؛ والقيء emesis ٠ والغثيان nausea ¢ والاضطرابات المعدية المعوية gastrointestinal disorders والقرح المعدية gastric ulcers « والإسهال diarrhoea ؛ والاضطرابات الجنسية sexual disorders « واضطرابات التحكم في النبضات impulse control disorders ¢ والاضطرابات القلبية الوعاثئية cardiovascular ٠ .
So _ — تقع مستقبلات CB) على نحو سائد في الجهاز المناعي (الطحال spleen ¢ اللوزتان tonsils « الخلايا المناعية (immune cells إضافة إلى الخلايا الدبقية الصغيرة microglial cells ؛ والخلايا النجمية astrocytes ¢ كما تم العثور عليها مؤخرًا في جذع الدماغ الخاص بالجهاز العصبي المركزي وفي المخيخ -(Ashton, 2006 ¢Van Sickle, 2005) (cerebellum
م تعتبر معدلات مستقبل CB; الفعالة المشتملة على ألفة منخفضة تجاه مستقبل CB; (أي؛ المركبات المشتملة على انتقائية عالية لنوع فرعي من مستقبل (CB; / CB) مركبات مفيدة مقارنة بمعدلات مستقبل شبه القنب cannabinoid غير الانتقائية أو ذات الانتقائية المنخفضة حيث Lgl تكون خالية من EY) الجانبية غير المرغوب فيها الناتجة عن مستقبل 0132؛ مثل: الآثار الجانبية المناعية immunologic side-effects ؛ أو الآثار الجانبية ذات الصلة بالالتهابات
٠ ٠ فاع inflammatory related side- أو التأثيرات على استقبال الألم الناتج من الاعتلال العصبي -effects on neuropathic pain perception الوصف العام للاختراع كان الهدف من الاختراع الحالي هو تطوير عوامل مضادة لمستقبل CB; فعالة يتم تناولها عن طريق الفم تكون ذات انتقائية عالية لنوع فرعي من مستقبل CB; / 032.
«CH; (اتظر ما يلي) تمثل مجموعة X حيث (I) معينة لها الصيغة pyrazole هناك مشتقات ١ ومن المثير للدهشة؛ فقد تم اكتشاف أن (CB) تكون معروفة باعتبارها عوامل مضادة لمستقبل يؤدي إلى الحصول على مركبات لا تكون عوامل sulphur بذرة كبريت CH, استبدال مجموعة ولكنها تكون أكثر «wad CB, / CB, الانتقائي لنوع فرعي من مستقبل CB, مضادة لمستقبل عند اختبارها عن طريق الفم في اختبار sulphur فعالية من النظائر غير المحتوية على الكبريت
- دوائي يتوسط فيه مستقبل CB) في الكائن الحي. يمكن Gad اعتبار أن المركبات التي لها الصيغة العامة )1( حيث X تمثل مجموعة 8-0 أو مجموعة SO, كنواتج للتمثيل الغذائي من المركبات التي لها الصيغة ol) حيث X تمثل ذرة كبريت sulphur . من المثير للدهشة أنه تم اكتشاف أن هذه المركبات التي يكون لها الصيغة (1)؛ حيث X تمثل مجموعة 8-0 sulfoxide) ( م أو مجموعة sulfone) SO; ) لها أيضنًا ألفة مؤثرة لمستقبل «CB; ونتيجة لذلك؛ يمكن اعتبارها ض نواتج تمثيل غذائي مؤكسدة نشطة - 8 للمركبات التي لها الصيغة العامة (1)؛ حيث X تمثل ذرة كبريت sulphur . بشكل عام؛ يكون من المعروف أن تكوّن نواتج التمثيل الغذائي النشطة يعزز من فعالية العقاقير في جسم الكائن الحي. تعتبر نواتج التمثيل الغذائي النشطة التي لها الصيغة العامة oT) حيث X تمثل مجموعة 8-0 أو مجموعة SO; جزءًا من الاختراع الحالي. ويعد Cytochrome 2450 ٠ إنزيم داخلي Laid) يكون Gosia في عمليات الأكسدة الخاصة بالتمثيل الغذائي لمركبات oxidations of alkyl sulfides إلى مركبات sulfoxide ومركبات sulfone المناظرة )2001 (Denisov, 2005; Nnane, يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة العامة (): 0 Cl gos | X=Y 0 R, Vo حيث: Yer
- ,2 تمثل H أو «Cl أو Br « - يج تمثل «Br J «Cl X - تمثل ذرة كبريت sulphur ¢ أو جزء sulfoxide (5-0) أو جزء «(SO,) sulfone - 7 تمثل مجموعة ethyl of methyl ¢ م - « يمكن أن يكون لها القيمة ١٠ أو 7 أو ؟؛ والصور الصنوية N-oxidess « tautomers منهاء والمركبات المرقمة نظائريًا التي لها الصيغة )؛ إضافة إلى الأملاح المقبولة صيدلانيًاء 5 hydrates » والذوّابات الخاصة بالمركبات المذكورة التي لها الصيغة (I) 5 والصور الصنوية tautomers ؛ أو N-oxides « أو النظائر المرقمة نظائريًا الخاصة بها. ا
٠ تحتوي كافة مركبات sulfoxide المتضمنة في هذا الاختراع على مركز عدم تناظر. يتعلق الاختراع بمركبات racemates ¢ وخلائط من مزدوجات التجاسم diastereomers . ويتعلق الاختراع Lad بالأيزومر © والأيزومر 2 وخلائط 28 / 2 من المركبات التي لها الصيغة (). يتعلق الاختراع بشكل خاص بمركبات لها الصيغة العامة (I) حيث Ry وي8 تمثل «Cl و7 تمثل methyl dc gana ؛ و تكون لها المعاني الموضحة La سبق؛ و« تمثل ١ أو 7.
ve بشكل إضافي؛ يتعلق الاختراع تحديدًا بالمركبات الممثلة بالصيغ:
لم - 0 0 Cl Ci ]+ ? ~ )+ 7 2 S—CH, ل S—CH, cl بلا Cl Cl Cl بسبب النشاط الفعال للعامل المضاد لمستقبل ,013 أو العامل المساعد العكسي؛ تكون المركبات وفقا للاختراع ملائمة للاستخدام في علاج الاضطرابات النفسية؛ مثل: الذهان ٠ psychosis والقلق anxiety ¢ والاكتئاب depression ¢ ونقص الانتباه attention deficits ¢ واضطرابات © الذاكرة memory disorders ء واضطرابات الإدراك cognitive disorders ¢ واضطرابات الشهية appetite disorders ؛ والسمنة obesity ؛ als السمنة obesity لدى صغار dl والسمنة Anal obesity من تناول العقاقير» والإدمان caddiction واضطرابات الشسهوة appetence « والاعتماد على العقاقير drug dependence ؛ والاضطرابات العصبية؛ مثل: اضطرابات الضمور العصبي neurodegenerative disorders ؛ والعته dementia »؛ والخلل التوتري dystonia ¢ ٠ والتوتر التشنجي العضلي muscle spasticity « والرعاش tremor ء والصرع epilepsy « والتصلب المتعدد multiple sclerosis « وإصابة المخ الرضحية traumatic brain injury ¢ والسكتة stroke ¢ ومرض باركنسون Parkinson’s disease + ومرض ألزهايمر Alzheimer’s disease ؛ والصرع epilepsy + ومرض هنتجنتون Huntington’s disease « ومتلازمة توريت Tourette’s syndrome ¢ وقصور الدم الموضعي المخي cerebral ischaemia ؛ والسكتة المخية cerebral apoplexy Vo ؛ والإصابة الرضحية الجمجمية المخية craniocerebral trauma ؛ والسكتة stroke ء وإصابة الحبل الشوكي spinal cord injury ؛ واضطرابات الالتهابات العصبية neuroinflammatory disorders ؛ وتصلب الصفائح plaque sclerosis « والتهاب الدماغ الفيروسي viral encephalitis ¢ والاضطرابات المتعلقة بإزالة الميلانين demyelinisation
و -
related disorders « إضافة إلى علاج الاضطرابات الناتجة عن الألم pain disorders ¢ متضمنة
اضطرابات ألم الاعتلال العصبي neuropathic pain disorders ؛ والأمراض الأخرى متضمنة
الانتقال العصبي لشبيه القنب؛ بما في ذلك علاج الصدمة الإنتانية septic shock ؛ والمياه الزرقاء
« nausea ؛ والغثيان emesis والقيء « diabetes ؛ والسكر cancer "ء والسرطان glaucoma’ ؛ gastrointestinal disorders والربوء وأمراض الجهاز التنفسي؛ والاضطرابات المعدية المعوية ©
والقرح المعدية gastric ulcers ؛ والإسهال diarrhoea ¢ والاضطرابات الجنسية sexual
disorders « واضطرابات التحكم في النبضات impulse control disorders ¢ والاضطرابات
القلبية الوعائية cardiovascular .
يؤدي النشاط المعدل لمستقبل شبه القنب cannabinoid الخاص بمركبات الاختراع إلى جعلها ٠ مفيدة بشكل خاص في علاج السمنة obesity ؛ والسمنة obesity لدى صغار السن والسمنة
7 _الناتجة من تناول العقاقير ila ٠ عند استخدامها في توليفة مع مثبطات إنزيم ٠ lipase
تتمثل الأمثلة النوعية الخاصة بالمركبات التي يمكن استخدامها في مستحضرات مكونة من
lipase التخليقي» ومثبطات lipase أورليستات مثبط إنزيم (Je ولكنها ليست قاصرة (did
المعزولة من الكائنات الحية الدقيقة؛ مثل: lipstatin (من تستعتانودما «(Streptomyces م ebelactone By (من aburaviensis 50©0107065)؛ والمشتقات التخليقية من هذه المركبات؛
إضافة إلى مستخلصات من نبات تُعرف بأنها تشتمل على نشاط مثبط لإنزيم lipase ؛ على سبيل
JU مستخلصات من Alpinia officinarum أو مركبات معزولة من هذه المستخلصات مثل:
. (A. officinarum (من 3-methylethergalangin
يشتمل الاختراع Cad على:
Yevs
- ١و.
تركيبة صيدلانية لعلاج؛ على سبيل المثال» اضطراب أو حالة قابلة للعلاج عن طريق إعاقة
مستقبلات شبه القنب cannabinoid CB; تشتمل التركيبة على مركب له الصيغة (I) أو ملح
مقبول صيدلانيًا Ala ومادة حاملة مقبولة صيدلاتبًا ¢
طريقة لعلاج اضطراب أو AE Alls للعلاج عن طريق إعاقة مستقبلات شبه Cl ccannabinoid CB; © تشتمل الطريقة على إعطاء مركب له الصيغة (I) أو ملح مقبول صيدلانيًا
(Ala إلى كائن ثديي يكون في حاجة لهذا العلاج؛
تركيبة صيدلانية لعلاج؛ على سبيل (JB اضطراب أو حالة مختارة من المجموعة التي تتكون
من الاضطرابات المدرجة في هذا الطلب؛
طريقة لعلاج اضطراب أو حالة مختارة من المجموعة التي تتكون من الاضطرابات المدرجة في ys هذا الطلب؛ تشتمل الطريقة على إعطاء مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. إلى
كائن ثديي يكون في حاجة لهذا العلاج؛
تركيبة صيدلانية لعلاج الاضطرابات المدرجة في هذا الطلب؛ تشتمل التركيبة على مركب له
الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيًا cain ومادة حاملة مقبولة صيدلانيًا؛
طريقة لعلاج الاضطرابات المدرجة في هذا الطلب؛ تشتمل الطريقة على إعطاء مركب له ١ _الصيغة (0 أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ إلى مريض يكون في حاجة لهذا العلاج.
طريقة لمقاومة مستقبل شبه القنب cannabinoid تشتمل على إعطاء مقدار فعال من مركب له
الصيغة (1) إلى كائن في dala إليه؛
يوفر الاختراع Caf استخدام مركب أو ملح له الصيغة )1( لتصنيع عقار.
Yer
— \ \ _— يتعلق الاختراع بشكل إضافي بتوليفة من أنواع العلاج حيث يتم إعطاء مركب من الاختراع أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ أو تركيبة صيدلانية أو مستحضر يشتمل على مركب الاختراع؛ بشكل متزامن أو متوالي أو كمستحضر مجمع مع عامل علاجي آخر أو عوامل علاجية أخرى لعلاج واحدة او أكثر من الحالات المدرجة. يمكن إعطاء هذه Jal gall العلاجية الأخرى قبل؛ أو مع؛ أو ٠ بشكل تالي لإعطاء المركبات الخاصة بالاختراع. يوفر الاختراع Cad مركبات 6 وتركيبات صيدلانية؛ ومجموعات طبية؛ وطرق لعلاج الاضطرابات المدرجة في هذا الطلب؛ تشمل الطرق إعطاء مركب له الصيغة (I) أو ملح مقبول صيدلاتيًا منه؛ إلى مريض يكون في dala لهذا العلاج. يكون لمركبات الاختراع نشاط مضاد لشبه القنب (CB; - cannabinoid يتم توضيح الأنشطة المضادة الخاصة بمركبات الاختراع؛ على سبيل المثال؛ باستخدام واحدة أو أكثر من التجارب المبينة في هذا الطلب أو المعروفة في هذا المجال. يوفر الاختراع Bh Und لتحضير مركبات الاختراع والمركبات الوسيطة المستخدمة في تلك الطرق. يمكن أن dads المركبات الخاصة بالاختراع على واحد أو أكثر من المراكز غير المتماتلة ؛ ٠ ومن ثم يمكن أن تكون مركبات racemates وخلائط racemates ومتشاكلات فردية single enantiomers . اعتمادًا على طبيعة مجموعات الاستبدال المتنوعة؛ يمكن أن يشتمل الجزيء على مراكز عدم تمائل إضافية. يقوم كل من مراكز عدم التمائل على نحو مستقل بإنتاج اثنين من الأيزومرات الضوئية optical isomers . هذا وتنتمي كافة الأيزومرات الضوئية optical isomers سواء في ار
- ١١
خلائط أو كمركبات نقية أو منقاة جزئيًا - تنتمي لهذا الاختراع. يشمل الاختراع الحالي كافة الصور الأيزومرية من هذه المركبات. توضح الصيغة )1( تركيب فئة المركبات بدون الكيمياء الفراغية المفضلة. يمكن تنفيذ عملية التخليق المستقلة لمزدوجات التجاسم diastereomers هذه؛ أو عمليات الفصل بالكروماتوجراف الخاصة ely كما هو معروف في هذا المجال عن طريق
م٠ التعديل الملائم للمنهج الذي تم الكشف عنه في هذا الطلب. يمكن تحديد الكيمياء الفراغية المطلقة لهذه المركبات عن طريق التصوير البلوري بأشعة إكس للنواتج المتبلرة أو المركبات الوسيطة المتبلرة؛ التي يتم اشتقاقها - إذا لزم الأمر - باستخدام مادة متفاعلة محتوية على مركز عدم تمائل للتشكيل المطلق المعروف. يمكن فصل الخلائط racemates الخاصة بالمركبات متشاكلات single enantiomersdga بواسطة الطرق المعروفة جيدًا في هذا المجال؛ مثل: طريقة إقران
٠ خليط راسيمي من المركبات بمركب نقي تشاكليًا لتكوين خليط مزدوج تجاسم؛ متبوعًا بفصسل مزدوجات التجاسم diastereomers الفردية بواسطة الطرق القياسية؛ مثل: التبلر الجزئي أو الفصل بكروماتوجراف. غالبًا ما تتكون عملية الإقران من تكوين الأملاح باستخدام حمض أو قاعدة نقي تشاكليًا. على Jaw المثالء؛ (-)-di-p-toluoyl-D-tartaric acid و | أو (+)-di-p- .toluoyl-L-tartaric acid
Vo يمكن laf فصل الخليط racemic للمركبات بشسكل dle عن طريق طرق الفصل الكروماتوجرافي باستخدام مراحل 4G chiral الطرق المعروفة في هذا المجال. بطريقة is AT يمكن الحصول على متشاكل من أحد المركبات عن طريق التخليق الانتقائي التجاسمي باستخدام مواد بادئة أو مواد متفاعلة نقية ضوئيًا ذات تشكيل معروف بواسطة الطرف المعروفة جيدًا في هذا المجال.
Yer
Y — \ — كذلك تنتمي Cis and trans isomers الخاصة بالمركب الذي له الصيغة (I) أو ملح مقبول صيدلانيًا die إلى الاختراع؛ وينطبق هذا Lad على الصور الصنوية tautomers من المركبات التي لها الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منها. قد توجد بعض الصور البلورية الخاصة بالمركبات كصور متعددة الأشكال: وِيُقصد تضمينها في الاختراع بهذه الصور. إضافة إلى ذلك؛ قد تكوّن بعض المركبات ذوابات مع الماء (أي hydrates )؛ أو مذيبات عضوية معروفة. تدخل هذه الذوابات كذلك ضمن نطاق الاختراع. cell يدخل المركب الذي له الصيغة (I) أو أملاح مقبولة صيدلانيًا منه؛ المرقم نظائريًا - بما في المركبات التي لها الصيغة )1( المرقمة نظائريًا بحيث يمكن الكشف عنها بواسطة PET أو SPECT - ضمن نطاق الاختراع. ينطبق الأمر نفسه على المركبات لها الصيغة )1( Aa yall ٠ باستخدام SPC) -[©"']؛ أو PHI أو (BF) أو -[1”"'] أو ذرات أخرى غنية بالنظائر؛ المناسبة للارتباط بالمستقبل أو لدراسات التمثيل الغذائي. تعريفات المصطلحات الكيميائية والمصطلحات الأخرى يشير مصطلح Alkyl" " إلى شقوق هيدروكربونية مشبعة مستقيمة أو متفرعة. يعني ~(C13)' Alkyl " على سبيل المثال : methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, and ‘alkyl(C,.4)’ means ‘methyl, ethyl, n-propyl, Vo isopropyl, n-butyl, 2-butyl, isobutyl or 2-methyl-n-propyl; يشتمل المصطلح "أريل" مجموعات عطرية غير متجانسة أو مجموعات عطرية ثنائية الحلقة مدمجة أو أحادية الحلقة متضمنة؛ ولكنها ليست قاصرة على: Yer
- ١4 — furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, imidazo[2,1-b][1,3]thiazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5- triazinyl, phenyl, indazolyl, indolyl, indolizinyl, isoindolyl, benzo[b]furanyl, 1,2,3,4- tetrahydro-naphtyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, indanyl, indenyl, benzo[b]thienyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzo[1,2,5]thia- 0 diazolyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, phtalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,8- naphthyridinyl, naphthyl, pteridinyl or azulenyl. أو 0 ؛ ويعني "غير متجانس" bromo fluoro أو chloro إلى " halogen" أو " halo" يشير غير متجانس؛ أو عطرية غير متجانسة؛ أو ما إلى ذلك" الاحتواء على واحد ALKYL كما في
ALKYL غير متجانس" مجموعات alkyl’ أو 8. يتضمن مصطلح 0 JN أو أكثر من ذرات ٠ أو مرتبطة N مرتبطة ب alkyl بها ذرات غير متجانسة في أي موضع؛ بما في ذلك مجموعات و"كربو" كما هي مستخدمة في هذا "thio" ' oxy" ب 0 أو مرتبطة ب 8. أما المصطلحات فتشير - على التوالي - إلى ذرة أكسجين وذرة كبريت os AT الطلب كجزء من مجموعة oxy أو hydroxyl تعمل كرابط بين مجموعتين؛ مثل «carbonyl (C=0) ومجموعة sulphur كما .هو " amino” أو ما إلى ذلك. يشير مصطلح « carboxyalkyl أو alkyl thio أو alkyl ٠ قد تكون طرفية nitrogen مستخدم في هذا الطلب بمفرده أو كجزء من مجموعة أخرى إلى ذرة أولي أو ثانوي AMINE أو رابط بين مجموعتين أخرتين؛ حيث قد تكون المجموعة عبارة عن واحدة بذرة hydrogen وترتبط ذرة ¢ nitrogen بذرة hydrogen أو ثلاثي (ترتبط ذرتي ؛ على التوالي). يشير الممسطلحان nitrogen بذرة hydrogen ولا ترتبط أي ذرات ¢ nitrogen كما هما مستخدمان في هذا الطلب كجزء من مجموعة أخرى على sulfonyl’ 5" sulfinyl” ٠ التوالي؛ إلى مجموعة -50- أو مجموعة -,50 -.
١٠ - - كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ وما لم تتم الإشارة إلى غير ذلك؛ يعني المصطلح ic gens تاركة" ذرة أو مجموعة مشحونة أو غير مشحونة تغادر في أثناء تفاعل الاستبدال أو الإحلال. تتضمن الأمثلة الملائمة؛ ولكنها ليست قاصرة على» tosylate s « mesylate s «Clg Br « وما شابه ذلك. © تتتمي مركبات N-oxide الخاصة بالمركبات المذكورة فيما سبق إلى الاختراع. يمكن أن تؤدي أو لا تؤدي مركبات tertiary amines إلى ظهور نواتج التمثيل الغذائي N-oxide يختلف المدى الذي تحدث عنده Gay N-oxidation للتحول من الكميات الضئيلة إلى مقادير قريبة من الكميات المحددة. يمكن أن تكون Neoxides أكثر فعالية من مركبات tertiary amines المناظرة الخاصة بهاء أو أقل فعالية. وبينما يمكن أن تقلل N-oxides بسهولة من مركبات tertiary amines ٠ المناظرة الخاصة بها عن طريق الوسائل الكيميائية؛ فإن ذلك يحدث في الجسم البشري بدرجات مختلفة. تخضع بعض 11-0108 إلى تحول اختزال كمي تقريبي لتتحول إلى مركبات tertiary amines المناظرة؛ وفي حالات أخرىء لا يتعدى الأمر مجرد كونه تفاعل بسيط؛ أو حتى عدم وجود تفاعل .(Bickel, 1969) Gla لتوفير وصف أكثر إيجازًاء فإن بعض التعبيرات الكمية الموضحة في هذا الطلب لا تتماشى مع ve المصطلح "حوالي". ويتم إدراك أنه سواء أكان مصطلح "حوالي" مستخدمًا بوضوح أم لا فإن كل كمية موضحة في هذا الطلب تشير إلى القيمة الفعلية المحددة؛ كما أنها تشير إلى النسبة التقريبية من هذه القيمة المحددة والتي يتم استنتاجها Gy للمهارة العادية في المجال؛ Ley في ذلك النسبة التقريبية الناتجة عن حالات تجريبية و/أو قياسية لهذه القيمة المحددة. على مدار هذا الطلب وعناصر الحماية الخاصة به؛ لا يقصد من مصطلح Jad على" و"مشتمل على" و'متضمن" © استبعاد مواد إضافة أو مكونات أو أعداد صحيحة أو خطوات أخرى. ارد
- ١١ -
ing أي مركب تم تمثيله غذائيًا في الكائن الحي لتوفير Jalal) الفعال حيويًا gl) المركب الذي له الصيغة (0) عبارة عن "عقار أولي" يقع في نطاق التطبيق. تعتبر العقاقير الدوائية عوامل Ade تكون غير نشطة في كل موضع ولكنها متحولة إلى واحد أو أكثر من نواتج التمثيل الغذائي الفعالة. وعلى dia فإنه في طرق العلاج الخاصة بالاختراع الحالي؛ يشتمل المصطلح ٠ "إعطاء" على علاج الاضطرابات المختلفة الموضحة باستخدام المركب الذي تم الكشضف عنه بشكل محدد؛ أو باستخدام مركب لم يتم الكشف aie على وجه canard ولكنه يتحول إلى مركب معين في الكائن الحي بعد الإعطاء للمريض. تعتبر العقاقير الأولية prodrugs مشتقات حيوية قابلة للعكس من جزيئات العقار المستخدم للتغلب على بعض العوائق التي تقف أمام الفائدة من جزئ العقار الرئيسي. تتضمن هذه العوائق؛ ولكنها ليست قاصرة علىء القابلية للذوبان؛ ٠ والنفاذية؛ والثبات؛ والنظام الشامل الأولي الخاص بالتمثيل الغذائي وحدود الاستهداف .(Jarvinen, 2005 ¢<Ettmayer, 2004 ¢Stella, 2004 ¢King, 1994 ¢Bundgaard, 1 985) تنتمي الى المركبات التي عند إعطائها إلى الإنسان بواسطة أي من الطرق المعروفة يتم تمثيلها غذائيًا إلى مركبات لها الصيغة (0 - إلى الاختراع. بشكل محدد؛ يتعلق هذا بالمركبات ذات مجموعات amino أو dud) hydroxy أو الفرعية. يمكن أن تتفاعل هذه المركبات مع الأحماض ١ العضوية للحصول على المركبات التي لها الصيغة (I) حيث توجد مجموعة إضافية تسهل إزالتها بعد الإعطاء» على سبيل المثال لا الحصرء amidine « أى enamine ء J قاعدة Mannich أو
مشتق hydroxyl-methylene + أو مشتق من :
٠ enaminone أو amide أو ول أو 810106 0 «O-(acyloxymethylene carbamate)
يشتمل مصطلح 'تركيبة"؛ كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ على منتج يشتمل على مكونات محددة 3 بكميات أو نسب محددة مسبقا ٠ وكذلك أي منتج ينتج - سواء بصورة مباشرة أو غير مباشرة -
١7 - - من خلط مكونات محددة بكميات محددة. وفيما يتعلق بالتركيبات الصيدلانية؛ Jody هذا المصطلح على مركب يشتمل على مكون فعال واحد أو أكثرء ومادة Alda اختيارية تشتمل على مكونات خاملة؛ إضافة إلى أي منتج ينتج - بصورة مباشرة أو غير مباشرة - من تجميع أو تعقيد أو تكتل أي مكونين أو أكثر من المكونات؛ أو من فصل واحد أو أكثر من المكونات؛ أو ٠ من أنواع أخرى من التفاعلات التي تتم لواحد أو أكثر من المكونات. وبوجه عام؛ يتم تحضير تركيبات صيدلانية بالجمع بصورة منتظمة ومتماسكة بين المكون الفعال ومادة حاملة سائلة أو مادة حاملة صلبة مقسمة إلى قطع دقيقة أو كلتيهماء ثم - عند الضرورة - تشكيل المنتج في صورة المستحضر المطلوب. تتضمن التركيبة الصيدلانية كمية كافية من المركب الفعال لإنتاج التأثير المرجو عند تقدم Alls الأمراض. وبناءً على ذلك؛ تشتمل التركيبات الصيدلانية التي ٠ يتناولها الاختراع الحالي على A تركيبة يتم تحضيرها بخلط مركب يتناوله الاختراع الحالي ومادة حاملة مقبولة صيدلانيًا. في سياق هذا الطلب؛ يشتمل مصطلح "مستحضر توليفي"على توليفتين صحيحتين» مما يعني المركبات الخاصة بالاختراع والعقاقير الأخرى المجمعة فيزيائيًا في مستحضر واحد مثل قرص أو مائع (in وكذلك مصطلح "أجزاء المجموعات الطبية"؛ فهو يشتمل على المركبات الخامسة ١ بالاختراع ومثبط لإنزيم lipase في صور جرعات منفصلة؛ مع تعليمات الاستخدام»؛ وبشكل اختياري مع طرق أخرى لتسهيل الالتزام بإعطاء المركبات التي يتكون منها الدواء؛ مثال: بوضع علامة أو رسومات. وباستخدام التوليفات الصحيحة؛ يكون العلاج بالعقاقير متزامنا. ويمكن إعطاء محتويات "أجزاء المجموعات الطبية" إما بصورة متزامنة أو عند فترات زمنية فاصلة مختلفة. افر
- \A- يعتمد إعطاء العلاج إما بصورة متزامنة أو متعاقبة على خواص الأدوية الأخرى المستخدمة؛ والنقاء؛ وما إلى ذلك وكذلك على la DU المتمثلة في بدء وطول مدة المفعول؛ ومستويات ومرحلته؛ والسمات الفردية للمريض. cm al يعني تعبير 'مقبول صيدلانيًا" ضرورة أن تكون المادة الحاملة أو المادة المخففة أو السواغ متوافقا م مع المكونات الأخرى الخاصة بالمستحضرات؛ وألا تكون ضارة على متلقيها. كما هو موضح أدناه. ومن cannabinoid تم تحديد ألفة مركبات الاختراع لمستقبلات شبه القنب يمكن تقدير الجرعة الأقل فعالية oI) ألفة الارتباط التي تم قياسها لمركب محدد له الصيغة المقاسة؛ يحتمل أن يشغل المركب Ky نظريًا. عند درجة تركيز للمركب تساوي ضعف قيمة وبتحويل التركيز المذكور إلى .03, - cannabinoid تقريبًا من مستقبلات شبه القنب ٠
JY وحدة المليجرام من المركب لكل كيلو جرام من وزن المريض؛ يتم الحصول على الجرعة ٠ فعالية من الناحية النظرية؛ وذلك بافتراض الإاتاحة الحيوية المثالية. قد تغير الاعتبارات الخاصة بالحركيات الدوائية والحركيات الدوائية المشتركة وغيرها من الاعتبارات من الجرعة التي يتم إعطاؤها فعليًا لتصبح قيمتها أعلى أو أقل. تبلغ الجرعة التي يتم إعطاؤها بشكل فعلي من مجم/كجم من ٠٠١ مجم/كجم إلى ١-0٠ مجم/كجم؛ ويُفضل من ٠٠٠١ مجم/كجم إلى ١0 وزن جسم المريض. No يشير مصطلح 'مقدار فعال علاجيًا"؛ كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ إلى مقدار من العامل العلاجي يهدف إلى علاج أو الوقاية من حالة قابلة للعلاج بإعطاء تركيبة الاختراع. ويكون المقدار هو المقدار الكافي لإظهار استجابة علاجية أو وقائية أو محسنة يمكن الكشف عنها في نظام الأنسجة؛ سواء الخاص بالإنسان أو الحيوان. وقد يشتمل التأثير ؛ على سبيل المثال» علاج أو الوقاية من الحالات المذكورة في هذا الطلب. ويعتمد المقدار الدقيق الفعال للحالة على حجم © افر
الكائن وصحته؛ وطبيعة وشدة الحالة المرضية الخاضعة hall وتوصيات الطبيب المعالج (سوا ء أكان باحثا أو طبيبًا بيطريًا أو بشريًا أو طبيبًا معالجًا آخر)؛ وأنواع العلاج الطبية؛ أو توليفة من أنواع العلاج المنتقاة للإعطاء. ومن ثم؛ فليست هناك فائدة من تحديد مقدار فعال دقيق ٠ يشير مصطلح "ملح مقبول صيدلانيًا" إلى تلك الأملاح؛ التي تقع في نطاق الرأي الطبي الصائب؛ المناسبة للاستخدام مع أنسجة البشر والحيوانات الأدنى دون التسبب في سمية زائدة؛ وتهيج واستجابة مسببة للحساسية؛ وما إلى ذلك وتكون متناسبة Lad يتعلق بنسبة مقبولة من الفائدة / المجازفة. وتعتبر الأملاح المقبولة صيدلانيًا معروفة جيدًا في هذا المجال. ويمكن تحضيرها في الموقع عند ٠ الفصل والتتقية الأخيرة لمركبات الاختراع؛ أو بصورة منفصلة من خلال إجراء تفاعل لها مع قواعد أو أحماض غير سامة ومقبولة صيدلانيًا؛ بما في ذلك قواعد عضوية أو غير عضوية وأحماض عضوية أو غير عضوية. يشير مصطلح "علاج"؛ كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ إلى أي علاج لكائن ثديي؛ يفضل حالة بشرية أو مرض؛ ويتضمن: )١( 06 منع حدوث المرض أو الحالة في كائن معرض للإصابة بالمرض؛ ولكن لم يتم تشخيص حالته بعد باعتباره قد أصيب بالفعل؛ أو (7) تثبيط المرض أو الحالة - أي إيقاف تطوره. أو )1( تخفيف المرض أو الحالة؛ أي جعل الحالة تتراجع؛ أو (؛) إيقاف أعراض المرض. كما هو امام م في هذا ل 1 _ ‘ L Ll 3 1 zoe! 1) . ٠. Ly # 1 وقائية؛ i . ِ ية؛ وعلاجية يتم تنفيذها في جسم الكائن الحي أو خارجه سواء على البشر أو كائنات ثديية أخرى. افر
مسو Y — يشير مصطلح "كائن" كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ إلى حيوان؛ يفضل أن يكون Gan LIS والأفضل أن يكون إنسان؛ كان هو المستهدف من العلاج. أو الملاحظة. أو التجربة. الأمثلة مثال :)١( الطرق التحليلية ٠ تم تسجيل أطياف 'H NMR على وسيلة من نوع 0١ Bruker ميجا هرتز أو Yeo ميجا هرتز باستخدام CDCl3 كمذيب مع 080011511206 كمعيار داخلي. تم تسجيل أطياف NMR 36! على وسيلة من نوع ٠٠١( Bruker ميجا هرتز) باستخدام CDCl كمذيب. تم توضيح الإزاحات الكيميائية بالجزء في المليون (مقياس 5) في المجال من tetramethylsilane . يتم التعبيبر عن ثوابت الإقران (() بالهرتز. تم إجراء فصل بكروماتوجراف ومضي باستخدام ٠١ silica gel ٠ (من ١40 إلى (Merck cae ١١7 إجراء فصل بكروماتوجراف عمود باستخدام ٠١ silica gel (من ٠.07 إلى ٠.٠٠١ مم؛ (Merck تم تسجيل نقاط الانصهار على جهاز تسجيل نقاط الاتصهار 3-545 .Biichi مثال (7): الجوانب العامة لعملية التخليق يتم توضيح عملية تخليق المركبات التي لها الصيغة (I) في المخطط )% 1( . هذا وتسبق عملية تخليق المركبات الوسيطة التي لها الصيغة (I) بشكل مشابه الإجراءات المنشورة : Katoch-Rouse 2003 ¢Francisco, 2002 ¢Lan, 1999 . يمكن إدخال مجموعة brominated على carboxylic acid 63( الصيغة العامة ol) حيث Ry و82 Lgl المعاني المذكورة من قبل؛ للحصول على المشتق 4-bromo (II) المناظر باستخدام عامل إدخال مجموعة brominated « مثل: bromine في مذيب عضوي خامل مثل: dichloromethane . هذا (Says معالجة مشتق
yy - - (TTT) bromine هذاء حيث Rog Ry لهما المعاني المذكورة من قبل؛ باستخدام قاعدة قوية مثل: n-butyllitium في مذيب عضوي لامائي خامل مثل: tetrahydrofuran ؛ وبالتالي التفاعل مع 77 الآلف للإليكترونات المشتق من الكبريت Cua sulphur 7 تمثل مجموعة methyl أو مجموعة ethyl للحصول على مركب له الصيغة العامة (IV) حيث Ry وي18 و7 تكون لها ٠ المعاني المذكورة من قبل؛ Ry تكون ذرة X 5 hydrogen تمثل ذرة كبريت «sulphur يكن تحويل هذا المركب الذي له الصيغة العامة (IV) إلى ester المناظر الذي له الصيغة العامة (V) حيث Roy Ry و7 تكون لها المعاني المذكورة من قبل؛ وي تمثل مجموعة :06 alkyl خطية methyl) « أى n-propyl sf « ethyl ( و7 Jad ذرة كبريت sulphur . يمكن أكسدة هذا ester 63( الصيغة العامة (V) باستخدام ١ مولار مكافئ من مادة متفاعلة مؤكسدة؛ مثل: meta- chloroperbenzoic acid ٠ للحصول على نظير sulfingl المناظر. بطريقة أخرى؛ يمكن أن يؤدي تفاعل مركب له الصيغة العامة (V) مع اثنين أو أكثر من المولارات AS من meta- chloroperbenzoic acid إلى تحويل جزء sulfinyl إلى جزء sulfonyl المناظر. يمكن تحليل ester ذي الصيغة العامة (V) - حيث Ry و12 و7 تكون لها المعاني المذكورة من قبل ور تمثل جزء sulfoxide أو جزء sulfone - بالماء؛ يُفضل أن يتم ذلك تحت ظروف حمضية؛ ١ للحصول على carboxylic acid المناظر (71). يمكن إجراء المركب الناتج الذي له الصيغة العامة (VI) مع amine في وجود sale متفاعلة منشطة أو مقرنة للحصول على مركب له الصيغة العامة (0؛ حيث Ros Ry ولا و« تكون لها المعاني المذكورة من قبل و* تمثل جزء (S=0) sulfoxide أو جزء sulfone (و50). بطريقة egal يمكن إقران مركب له الصيغة العامة (IV) حيث Rpg Ry و7 تكون لها المعاني المذكورة من قبل Xp تمثل ذرة كبريت sulphur ٠٠ ¢ مع amine في وجود مادة متفاعلة منشطة أو مقرنة للحصول على مركب له الصيغة العامة (0؛ حيث Ros Ry و7 تكون لها المعاني المذكورة من قبل Xp تمثل ذرة كبريت
sulphur بطريقة بديلة؛ يمكن إجراء تفاعل مشتق ester له الصيغة (V) فيما يُطلق عليه تفاع ل Weinreb للتحول إلى amide مع amine للحصول على مركب له الصيغة العامة ol) حيث R; وي و7 تكون لها المعاني المذكورة من قبل Xs تمثل ذرة كبريت sulphur » أو جزء sulfoxide «(S=0) أو جزء (SO) sulfone يمكن تعزيز تفاعلات Weinreb للتحوّل إلى amide عن © طريق استخدام )1982 trimethylaluminum AI(CH3)3 (Levin, تعتبر طرق التنشيط والإقران الخاصة بمركبات amine لتحويلها إلى carboxylic acids موثقة جيذ )1994 ¢Bodanszky, (Montalbetti, 2005 ¢Albericio, 1997 ¢Akaji, 1994 . مخطط )17( a 8 8 , 0 . 0 on 0 Ne oH " N= OH ’ N= J | ١" بيخي" F =—— ا 8# جا Pay - ع لي 2 - ع P PR H ( 4 ل دق an 2 11 ol 5 9 5 21 oH i N—N = , rl 9% حت معاي 7 : عر اي — ل جب ريل P, د P. 0 a sulfiny orsulforyl moiety عا X مت عطنى ل (Wh) wherein X & a sulfinyl or sulfonyl moiety 7 3 Ll Ba ٠ المواد المتفاعلة وظروف التفاعل: 0( ¢CH,Cl, «Br (ب) ¢YSSY (z) ¢THF en-Buli )4( مشتق amine ؛ مادة متفاعلة مقرنة؛ dichloromethane ؛ درجة حرارة الغرفة؛ (ه) (R3-OH محفز حمضي أو ١ (9) ¢thionylchoride مكافئ من «CH,Cl, «m-CPBA درجة حرارة الغرفة؛ (ز) Y أو أكثر من المكافئات من 00188- «CH Cly درجة حرارة الغرفة؛ (ح) amine ؛ (ط) و())ل؛
- yy - يتم توضيح عملية تخليق بديلة للمركبات التي لها الصيغة )1( في المخطط (29). يمكن إجراء تفاعل لمشتق bromoacetophenone الذي له الصيغة العامة (VII) حيث Ry يكون لها المعنى المذكور من قبل مع مركب له الصيغة العامة 1188-57 للحصول على المشتق: 1-aryl-2-(alkylsulfanyl)ethanone (VIII) في مذيب عضوي «Jala مثل: methanol) . يمكن © إجراء تفاعل لهذا المشتق 1-aryl-2-(alkylsulfanyl)ethanone (VII) حيث Ry يكون لها المعنى المذكور من قبل مع مشتق oxalic ester له الصيغة العامة (IX) في وجود قاعدة مثل : arylhydrazine (X) متبوعًا بالتفاعل مع cold في مذيب عضوي لامائي sodium alkanoate له الصيغة العامة ester يكون لها المعنى المذكور من قبل للحصول على Ry أو ملح منه؛ حيث alkyl C13 مجموعة Jodi R35 و7 تكون لها المعاني المذكورة من قبل؛ (Ros Ry حيث (V) يمكن تحليل هذا . sulphur تمثل ذرة كبريت X 5 ) n-propyl أو «ethyl أو » methyl) خطية ٠ بالماء تحت ظروف قاعدية - على سبيل المثال - باستخدام (V) ذي الصيغة العامة ester أو ملح (IV) المناظر ذي الصيغة العامة carboxylic acid للحصول على lithium hydroxide carboxylic يمكن إقران هذا (lithium, sodium or potassium : Jia) العنصر القلوي الخاص به و7 تكون Ras Ry حيث - (IV) ملح العنصر القلوي الخاص به ذي الصيغة العامة of acid في وجود مادة amine مع - sulphur .لها المعاني المذكورة من قبل؛ ول تمثل ذرة كبريت ١ للحصول على dimethylformamide متفاعلة منشطة أو مقرنة في مذيب عضوي خامل. مثل: و« تكون لها المعاني المذكورة من قبل و Ys Ros 18, حيث oI) مركب له الصيغة العامة
Ros Ry حيث ol) يمكن أكسدة هذا المركب الذي له الصيغة العامة . sulphur تمثل ذرة كبريت مولار مكافئ ١ مع sulphur وا و« تكون لها المعاني المذكورة من قبل و16 تمثل ذرة كبريت : المناظر sulfinyl للحصول على نظير meta-chloroperbenzoic acid من ٠
- (I) يمكن أن يؤدي تفاعل مركب له الصيغة العامة cs AT تمثل مجموعة 5-0). بطريقة X) meta- مع اثنين أو أكثر من المولارات المكافئة من - sulphur تمثل ذرة كبريت X Cus المناظر. sulfonyl إلى جزء (I) في sulfinyl إلى تحويل جزء chloroperbenzoic acid (2%) ] | ٠ 0 04, ORa 0 0
Cl
Br , base N= OR, N-N 0 0 1 Le R. ae Pg _y 1 ل أ 5 Js “مجعملا (1X) a ! X=Y 2 Cl " ©
R. Rs حر 5 ‘ R R. oD vin , 4 (wherein X represents 5 a cl 1 ا I
N= “OR, N= Re at N 2 1
C5 بق و Ney — Fo RZ a : Ze ‘ 00 ci
R طن i (Dwherein X represents § (2) ¢YSSY ©) ¢THF «n-Buli (ب) ¢CH,Cl, «Br, (1) المواد المتفاعلة وظروف التفاعل: * ٠ «R3-OH ؛ درجة حرارة الغرفة؛ (ه) dichloromethane ؛ مادة متفاعلة مقرنة؛ amine مشتق درجة حرارة الغرفة؛ «CHCl, «m-CPBA مكافئ من ١ (و) ¢thionylchoride محفز حمضي أو أو أكثر من المكافئات من 0158© 011:012؛ درجة حرارة الغرفة؛ (ح) قاعدة مائية؛ Y (ز) ر(يت0)لح؛ « amine (ط) اختيار إجراءات | لتخليٌ المحددة على عوامل معروفة بالنسبة لذوي الخبرة في هذا Adin ١ المجال» مثل: توافق المجموعات الوظيفية مع المواد المتفاعلة المستخدمة؛ وإمكانية استخدام
Yer
— م Y — مجموعات حامية؛ ومحفزات؛ ومواد متفاعلة منشطة ومقرنة؛ وسمات التركيب الأساسي الموجودة في المركب النهائي الذي يتم تحضيره. يمكن الحصول على الأملاح المقبولة صيدلانيًا باستخدام الإجراءات القياسية المعروفة جيدًا في هذا المجالء على سبيل المثال ؛ عن طريق خلط مركب الاختراع الحالي مع حمض «ala مثال: © حمض غير عضوي hydrochloric acid (Jie » أو باستخدام حمض عضوي. يمكن الحصسول على 85 باستخدام إجراءات قياسية معروفة في هذا المجال؛ على سبيل JB عن طريق التبلر أو التبخير من مذيب عضوي محتوي على ماء (ليس لامائي). مثال (3): عمليات تخليق مركبات معينة مركب )١( 5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-1 H-pyrazole-3-carboxylic acid ٠ ثم الحصول على . 5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-1 H-pyrazole-3-carboxylic acid (نقطة الانصهار من 858١م إلى VAY م) من : methyl 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate من خلال ١ تحليل ester بالماء تحت ظروف قاعدية methanol) ؛ KOH مائي). -Bromo-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-1 H-pyrazole-3-carboxylic acid إلى محلول تم تقليبه بأداة مغناطيسية مكون من :
٠ ) 5-(4-chlorophenyl)-1 -(2,4-dichlorophenyl)-1 H-pyrazole-3-carboxylic acid جسم 58 ملي مول) في dichloromethane )+ £4 مل)؛ تمت إضافة ٠١١ «Ja ©.1Y) bromine ملي مول) ببطء وثم إجراء تفاعل الخليط الناتج لمدة ١١ ساعة في درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة diethyl ether )£44 مل) والمزيد من محلول و1101100 مائي مشبع على التوالي. تم ° فصل الطبقة العضوية؛ وغسيلها Ob ye باستخدام NaHCO; مائي مشبع؛ ثم غسيلها بمحلول ملحي؛ وتجفيفها على MSOs وترشيحها وتركيزها للحصول على : 4-bromo-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-1 H-pyrazole-3 -carboxylic acid V4.VY) جم؛ بناتج AY 7). نقطة الانصهار: من ١77 م إلى 774 م. 5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfanyl-1H-pyrazole-3 -carboxylic acid \ إلى محلول تم تقليبه بأداة مغناطيسية مكون من : 4-bromo-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)- 1 H-pyrazole-3-carboxylic acid ١١١١ aa © ) ملي مول) في tetrahydrofuran لامائي Yo. ) (THF) مل) ؛ تمت إضافة Yo.Ve) n-butyllithium مل ؛ محلول ٠١١ مولارء YOY ملي (Uso وتم تقليب المحلول الناتج V0 32 ١ دقيقة في جو من Np عند درجة حرارة YA= م. تمت إضافة محلول من (CHsS)y ١١ a 9 ) ملي مول) في THF لامائي ) (Se ١ بواسطة سرنجة؛ وثم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة YA= م طوال الليل. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام المزيد من الماء وتم استخلاص المحلول الناتج باستخدام diethyl ether . تم غسيل طبقة diethyl ether بالماء؛ وتجفيفها على ,24850 وترشيحها وتركيزها للحصول على :
Y 7 — _ 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfanyl-1H-pyrazole-3 -carboxylic acid خام الذي تمت تتقيته بشكل إضافي باستخد ام كروماتوجراف ومضي (سائل الفصسل التتابعي: ٠ = methanol / dichloromethane | © (حجم / حجم)) متبوعًا بعملية تنقية لعن طريق 0 الفصل بكروماتوجراف ومضي (سائل الفصل التتابعي: ethanol / dichloromethane = 40 © (حجم / حجم)) للحصول على : 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfanyl-1 H-pyrazole-3-carboxylic acid ; (5 .7 جم) الذي تم تحويله مباشرة لخطوة التفاعل التالية. 5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfanyl-N-(piperidin-1-yl)-1 H- ٠١ pyrazole-3-carboxamide 0 Cl als ri) Cl NN s—ch, Cl compound 1 إلى محلول تم تقليبه بأداة مغناطيسية مكون من : 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfanyl-1 H-pyrazole-3-carboxylic acid.
Vo
4 جمء ١١١7 ملي مول) في ٠٠١( dichloromethane مل)؛ تمت إضافة : ١١ aa 7 ) 7-aza-1-hydroxybenzotriazole (HOAt) ملي مول)؛ و (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) ) ).¥ جم؛ ٠6١ ملي 1-aminopiperidine s (Je 1 جم؛ ١١ ملي مول) على التوالي . بعد التقليب ١ sad © ساعة؛ تم Jue الخليط الناتج بشكل متتالي باستخدام الماء (xT) وتجفيفه على 1250 وترشيحه؛ وتركيزه للحصول على مادة صلبة خام . تمت تنقية هذه المادة الصلبة الخام بشكل إضافي عن طريق الفصل بكروماتوجراف ومبضي YA 77 = heptane / EtOAc « silica gel) (حجم / حجم)) وسحقها باستخدام n- heptane/methanol للحصول على : 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfanyl-N-(piperidin-1-yl)-1H- ٠١ pyrazole-3-carboxamide المركب )1( )2.00 جم؛ ٠١ 7 بناتج ). نقطة الانصهار: من ١77.4 م إلى ١74.5 م. (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.41-1.49 ة "H-NMR (CDCls, 400 MHz) (m, 4H), 7.15 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.42 (br d, ] =2 Hz, 2.83-2.95 1H), 7.94 (br s, 1H). *C-NMR (CDCl;, 100 MHz) § 20.03, 23.32, 25.29, 57.02, 113.66, Vo ,147.08 ,136.41 ,135.64 ,135.59 ,132.85 ,131.24 ,130.48 ,130.36 ,128.74 ,127.99 ,126.20 158.62 ,147.30.
مركب (Y) 1-(4-Chlorophenyl)-2-(methylsulfanyl)ethanone إلى محلول تم تقليبه بأداة مغناطيسية مكون من A) bromo-4-chloro-acetophenone .11 جم YY ملي مول) في Yeo ) methanol مل)؛ تمت إضافة YY (px ©. Y ¥) NaSCH; ملي مول) 0 للحصول على تفاعل طارد للحرارة. ثم إجراء تفاعل للخليط الناتج لمدة ¥ ساعة عند ia حرارة الغرفة؛ وتركيزه؛ وتعليقه في (Je V0 +) dichloromethane وغسيله بالماء؛ وتجفيفه على <MgSOy وترشيحه؛ وتركيزه للحصول على : 1-(4-chlorophenyl)-2-(methylsulfanyl)ethanone (8.1 جم). (s, 3H), 3.72 ) 2H), 7.44 (br d, ] = 8 Hz, 2H), 2.13 ة "H-NMR (CDCls, 400 MHz) (br d, J = 8 Hz, 2H) \ 7.92 Ethyl 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfanyl-1H-pyrazole-3- carboxylate تمت إذابة فلز Y) Sodium جم؛ AY ملي مول) في Av) ethanol مل). تمت إضافة المحلول الناتج إلى محلول تم تقليبه بأد اة مغناطيسية مكون من can) diethyl oxalate ١؛ ملي مول) و مد pa A) 1-(4-chlorophenyl)-2-(methylsulfanyl)ethanone 56 ملي مول). تم إجراء تفاعل للخليط الناتج لمدة ٠ ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم صبه في hydrochloric acid مائي ٠٠١( مل؛ ١ عياري) . تم استخلاص الخليط الناتج مرتين باستخدام methyl-tert-butyl ether (Ja ٠٠١( (MTBE) وتجفيفه على (MSOs وترشيحه وتركيزه. تمت إذابة المادة المتبقية الناتجة في ٠٠١( acetic acid مل)؛ وتمت إضافة 2,4-dichlorophenylhydrazine و
ب .م A ) HCl جم Ee ملي ag (Js تسخين الخليط الناتج عند درجة حرارة Te مم لمدة ؟ ساعات. تم السماح لخليط التفاعل بالوصول إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتركيزه ليبلغ تقريبًا *٠ مل ؛ وصبه في (Ja Yoo ) slo متبوعًا بالاستخلاص باستخدام MTBE )¥ كميات تبلغ Yoo مل). تم غسيل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام 78 NaHCO;3 مائي؛ وتجفيفها على MSOs © وترشيحها وتركيزها. أدت التنقية الإضافية باستخدام كروماتوجراف عمود silica gel) سائل الفصل التتابعي: ٠١ / 90 = heptane/ethylacetate (حجم / حجم)) إلى الحصول على : ethyl 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfanyl-1 H-pyrazole-3- carboxylate )9.£ جم؛ بناتج Rs. (% YY حوالي ¢.+ ) ٠١ [ 40 = heptane/ethylacetate (حجم ٠ حجم)). (t, J = 7 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.46 (q, J = 7, 2H), 1.44 ة (CDCls, 300 MHz) 11-111 (m, 7H) 7.10-7.45. Lithium 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfanyl-1H-pyrazole-3- carboxylate ١ إلى محلول تم تقليبه بأداة مغناطيسية مكون من : ethyl 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfanyl-1 H-pyrazole-3- carboxylate
Y \ — — )9.£ جم؛ ١١ ملي مول) في V+ +) tetrahydrofuran مل)؛ تمت إضافة +.£Y) LIOH.H0 جم؛ ١١ ملي مول) وتم إجراء تفاعل للخليط الناتج لمدة ٠١ ساعة عند درجة حرارة 6م ثم تركيزه في وسط مفرغ . ثم استخدام : lithium 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfanyl-1H-pyrazole-3- carboxylate ° الخام في الخطوة التالية. 5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfanyl-N-(pyrrolidin-1-yl)-1H- pyrazole-3-carboxamide (مركب ))١( 0 Cl ل lS N= S—CH, ب cl compound 2 \ إلى محلول تم تقليبه بأداة مغناطيسية مكون من : lithium 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfanyi- 1 H-pyrazole-3- carboxylate (١١٠جم؛ ؟ ملي مول على أقصى تقدير) في YO) dimethylformamide مل)؛ تمت إضافة : أ
1 FEN Y.Yo ) O-benzotriazol-1-yl-N,N,N’,N’-tetramethyluronium tetrafluoroborate جم +.&) +) l-aminopyrrolidine hydrochloride 5 «(Je ٠١١( triethylamine 5 ملي مول) م؛ تم السماح ٠٠ ساعة عند درجة حرارة VA ملي مول) على التوالي. وبعد التقليب لمدة © وتركيزه في وسط مفرخ. تم سحق المادة Ad yall للخليط الناتج بالوصول إلى درجة حرارة ؛ سائل الفصسل silica gel) المتبقية بالماء وتنقيتها بعد ذلك بواسطة كروماتوجراف ومضي ٠ : حجم)) للحصول على / axa) Ao / Yo = heptane / EtOAc : التتابعي 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-sulfanyl-N-(pyrrolidin-1-yl)-1 H- pyrazole-3-carboxamide .)7 5 4 بناتج can +. YA) (Y) مركب "H-NMR (CDCl3, 400 MHz) ة 1.88-1.96 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 3.02-3.08 (m, 4H), 7.15 yo .(brd, J =8 Hz, 2H), 7.29-7.33 (m, 4H), 7.42 (br s, 1H), 7.98 (br s, 1H) 5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfanyl-N-(azepan-1-yl)-1 H- pyrazole-3-carboxamide ((¥) (مركب 0 Cl HI 7 s—CH, d3
Cl compoun "
Yevn
تم تحضير المركب () بشكل مشابه كما هو موضح بالنسبة للمركب (؟) Lad سبق من : lithium 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfanyl-1H-pyrazole-3- carboxylate, azepan-1-ylamine
.707 بناتج DMF AEN «TBTU "H-NMR (CDCl;, 400 MHz) § 1.64-1.68 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 3.18- © 3.22 (m, 4H), 7.15 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.29-7.33 (m, 4H), 7.42 (br t, J ~ 2 Hz, 1H), 8.43 (brs, 1H). “C-NMR (CDCl;, 100 MHz) ة 20.17, 26.30, 26.99, 58.10, 113.31, 126.26, 127.96, 128.75, 130.36, 130.49, 131.23, 132.86, 135.62, 135.65, 136.36, 147.26, 147.31, 158.87 5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfonyl-N-(piperidin-1-yl)-1H- ف" pyrazole-3-carboxamide ))4( (مركب : إلى محلول تم تقليبه بأداة مغناطيسية مكون من 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfanyl-N-(piperidin-1-yl)-1H- pyrazole-3-carboxamide Vo ملي 5 Ye جم من محلول مائي Y.Y) m-CPBA ملي مول)؛ تمت إضافة ٠١4١ جم؛ +. V1) ثم ثم صبه في «ad yall ساعة عند درجة حرارة ١١ مول) . ثم إجراء تفاعل للخليط الناتج لمدة ْ مل) . تم فصل YO) dichloromethane مل) . تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام Yo) الماء Yer
الطبقة العضوية وتجفيفها على «MgSO, وترشيحه وتركيزها ٠ أدى الفصل بكروماتوجراف عمود methanol / dichloromethane ¢ silica gel) = 90 / © (حجم / حجم)) إلى الحصول على : 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfonyl-N-(piperidin-1-yl)-1 H- pyrazole-3-carboxamide هت YA) مجم؛ بناتج Jo) مركب )¢(( (m, 6H), 2.47-2.63 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.55- 1.70-2.10 ة "H-NMR (CDCls, 400 MHz) (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 7.12 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.31-7.36 (m, 4H), 7.42 (d, 1 3.62 1H), 10.80 (br s, 1H). ,2 = 0 Cl (_)! 26 Ss—cH, يلا 0 02 0 cl compound 4 5-(4-Chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfinyl-N-(piperidin-1-yl)-1 H- ٠١ pyrazole-3-carboxamide (مركب )°(( 0 Cl N —_ ل" ب ضار / Cl N SCH, 7 0 cl compound 5
دوس - إلى محلول تم تقليبه بأداة مغناطيسية مكون من : 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylsulfanyl-N-(piperidin-1-yl)-1H- pyrazole-3-carboxamide ٠لا ٠.4١ cpa ملي مول)؛ تمت إضافة m-chloro-perbenzoic acid (m-CPBA) )+©.+ ٠ جم من محلول مائي ١ Ve ملي مول). تم إجراء تفاعل للخليط الناتج Yo sad ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم dua في الماء YO) مل). وتم استخلاص الخليط الناتج باستخدام (Je YO) dichloromethane تم فصل الطبقة العضوية وتجفيفها على MgSO, وترشيحها وتركيزها. أدى الفصل بكروماتوجراف عمود silica gel) ؛ methanol / dichloromethane = 59 © (حجم / حجم)) إلى الحصول على : 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-sulfinyl-N-(piperidin-1-yl)-1H- ١ pyrazole-3-carboxamide cpa VO) بناتج )£7( (مركب )0( "H-NMR (CDCls, 400 MHz) § 1.41-1.49 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.84-2.96 (m, 4H), (s, 3H), 7.15 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.27-7.32 (m, 4H), 7.43 (br s, 1H), 8.70 (brs, 3.11 م ,128.03 ,124.67 ,122.91 ,56.97 ,41.84 ,25.22 ,23.28 ة 1H). BC-NMR (CDCl, 100 MHz) 157.60 ,144.85 ,144.62 ,136.98 ,136.51 ,134.54 ,133.01 ,131.60 ,130.63 ,130.41 ,128.66. مثال (4): الطرق الدوائية الألفة في المختبر بالنسبة لمستقبلات شبه القنب cannabinoid CB; يمكن تحديد الألفة الخاصة بمركبات الاختراع بالنسبة لمستقبلات شبه cannabinoid CB; «ull © باستخدام مستحضرات غشائية مأخوذة من WDA مبيض هامستر صيني (CHO) تم فيها إصابة مستقبل شبه القنب cannabinoid CB; بعدوى على نحو ثابت مع PHICP-55,940 كمركب
Cope مع Bion إشعاعي. بعد إجراء حضانة للمستحضر الغشائي الخلوي الذي تم تحضيره Jad مع أو بدون إضافة المركبات الخاصة بالاختراع؛ تم إجراء فصل PH] المركب الترابطي عن طريق الترشيح على مرشحات من الألياف الزجاجية. وتم all للرابطة والمركب الترابطي قياس النشاط الإشعاعي على المرشح بواسطة عد الوميض باستخدام سائل. البشرية cannabinoid CB, الألفة في المختبر بالنسبة لمستقبلات شبه القنب ٠ cannabinoid CB, ull يمكن تحديد الألفة الخاصة بمركبات الاختراع بالنسبة لمستقبلات شبه تم فيها إصابة مستقبل شبه القنب (CHO) باستخدام مستحضرات غشائية مأخوذة من خلايا مبيض كمركب ترابطي PHICP-55,940 بعدوى على نحو ثابت مع (54d) cannabinoid CB, إشعاعي. بعد إجراء حضانة للمستحضر الغشائي الخلوي الذي تم تحضيره حديئًً مع المركب مع أو بدون إضافة المركبات الخاصة بالاختراع؛ تم إجراء فصل للرابطة PH] الترابطي ٠ والمركب الترابطي الحر عن طريق الترشيح على مرشحات من الألياف الزجاجية. وتم قياس النشاط الإشعاعي على المرشح بواسطة عد الوميض باستخدام سائل. في المختبر cannabinoid CB; ill التضاد لمستقبل شبه
CB; في المختبر باستخدام مستقبل cannabinoid CB التضاد لمستقبل شبه القنب ani (Sa في وسط استنبات من وسط CHO بشري مستنسخ في خلايا مبيض (0110). تم استنبات خلايا ١ تم Jae من مصل جنين 7٠١ باستخدام Js (DMEM) Dulbecco’s Modified Eagle aly بدون مصل جنين عجل؛ «DMEM تنشيطه بالحرارة. تم شطف الوسط واستبداله بواسطة /75( وإجراء حضانة طوال الليل في فرن مستنبت خلايا [*H]-arachidonic acid يحتوي على م؛ غلاف جوي مشبع بالماء). في أثناء هذه الفترة؛ تم TV هواء؛ درجة حرارة 745 / CO, غشائية. وفي يوم phospholipids في مركبات شحمية فوسفورية ["H]-arachidonic acid تضمين ٠
Yer
lod) تم شطف الوسط وغسيل الخلايا ثلاث مرات باستخدام ٠١.* مل من DMEM محتوي على 70.7 من albumin مصل بقري (BSA) أدت استثارة مستقبل CB; بواسطة : 2-2 1718 إلى تتشيط PLA, متبوعًا بإطلاق [H]-arachidonic acid في الوسط. كان هناك تضاد للإطلاق المستحث بواسطة 55,212-2 WIN اعتماذًا على التركيز عن طريق العوامل 0 المضادة لمستقبل .CB; انخفاض ضغط الدم المستحث بواسطة CP-55,940 في الجرذان تم تخدير جرذان ذكور ذات ضغط طبيعي (من YYO إلى Yoo جم؛ The «Horst «Harlan (Netherlands باستخدام At) pentobarbital مجم /كجم عبر الغشاء البريتوني). تم قياس ضغط cal من خلال ماصة تم إدخالها في الشريان السباتي الأيسرء بواسطة محول bial ٠. (Spectramed B.V., Bilthoven, The Netherlands) Spectramed DTX-plus ٠ بعد التكبير Nihon Kohden Carrier Amplifier ddan من النوع : «AP-621G; Nihon Kohden B.V., Amsterdam, The Netherlands ثم تسجيل إشارة ضغط الدم على جهاز حاسب آلي شخصي «(Compaq Deskpro 386s) بواسطة برنامج الحصول على البيانات .(Po-Ne-Mah Inc., Storrs, USA) Po-Ne-Mah تم استنتاج سرعة القلب من إشارة ١ الضغط النابضة. تم إعطاء كل المركبات عن طريق الفم في صورة معلق دقيق في 7 methylcellulose بفترة © دقيقة قبل استثارة الإحساس بالتخدير الذي حدث قبل إعطاء العامل CP-55,940 المساعد لمستقبل ,63 بفترة ٠١ دقيقة. كان حجم الحقئنة ٠١ مل / كجم . بعد ثبات الديناميكية الدموية؛ ثم إعطاء العامل CP-55,940 المساعد ) ١ + مجم / كجم؛ عبر الوريد) لمستقبل CB; وثم تثبيت تأثير الخافض للضغط.
A — — مثال (2): نتائج الاختبارات الدوائية يتم توضيح بيانات الألفة الخاصة بمستقبلات شبه CB, cannabinoid CB; ull (النتائج المتوسطة لثلاث متغيرات مستقلة على الأقل؛ تم تتفيذها وفقا للبروتوكولات الموضحة فيما سبق) الخاصة بناتج عودة الاتحاد الجيني والمركبات من )١( إلى (*) في الجدول التالي. توضح هذه ° البيانات التأثير على ألف مستقبلات CB, ود03؛ ونسب انتقائية مستقبل CBin إضافة إلى فعاليتها في الكائن الحي بعد الإعطاء عن طريق الفم والتي يتم تحقيقها عن طريق التعديل التركيبي الذي يكون قواعد الاختراع الحالي؛ ويوضح أيضنًا ألف مستقبل CB; الخاصة بالمركبات (4) 5 )0( المؤكسدة- 5. CB1/ | WCB; | 68: | (معدل) ضغط الدم CB,
المركب X | لا | KioM) | KM) | n | النسبة | EDsp (مجبم/
pas عن طريق الفم) ناتج عودة الاتحاد | 012 | 11 | ny YoA.
Yo ١ ان الجيني
صقان | [eo [ve [ORS »| ات سيان [x JOBSO] جا | PN 07 | ل صقم [wT [ORS] Yer
دوم - جدول :)١( ألف مستقبل CB) 5 CB والفعالية في الكائن الحي في نموذج جرذ ناتج عن مستقبل CB خاص بناتج عودة الاتحاد الجيني والمركبات من )١( إلى (©) الخاصة بهذا الاختراع وألف مستقبل CB; للمركبات (؛) و(*) المؤكسدة- 5 ؛ و00 - غير محدد. مثال (+): مستحضرات صيدلانية:
oo للاستخدام الإكلينيكي؛ تتم صياغة المركبات التي لها الصيغة (1) في تركيبات صيدلانية تعد نماذج جديدة ومهمة للاختراع نظرا لأنها تحتوي على المركبات؛ وخاصة المركبات المحددة الموضحة في هذا الطلب. ومن أنواع التركيبات الصيدلانية التي يمكن استخدامهاء على سبيل المثال لا الحصر؛ al BY والأقراص القابلة للمضغ؛ والكبسولات (بما في ذلك الكبسولات الصغيرة)؛ والمحاليل؛ والمحاليل التي يتم إعطاؤها عن غير طريق الجهاز الهضمي؛ والمراهم
٠ (الكريمات والجلات)؛ والتحاميل؛ والمعلقات وأنواع أخرى موضحة في هذا الطلب أو تكون واضحة لذوي الخبرة في هذا المجال من هذا الطلب أو المعلومات العامة في هذا المجال. ويتم استخدام التركيبات للإعطاء عن طريق الفم oral ¢ أو عبر الوريد «intravenous أو تحت الجلد subcutaneous ¢ أو عبر القصبة الهوائية tracheal ؛ أو عبر الشعب bronchial + أو من خلال الأنف intranasal ¢ أو عبر الرئة ٠ pulmonary أو عبر الجلد transdermal ؛ أو عن طريق
١٠ الأشداق buccal « أو عن طريق المستقيم rectal + أو عن غير طريق الجهاز الهضمي؛ أو باستخدام طرق أخرى للإعطاء. يحتوي المستحضر الصيدلاني على مركب واحد على الأقل له الصيغة (1) في خليط مع مادة مساعدة و/أو مادة مخففة و/أو مادة حاملة مقبولة صيدلانيًا. ومن المناسب أن تتراوح الكمية الإجمالية للمكونات الفعالة بين حوالي 700٠ (وزن / وزن) إلى حوالي 795 (وزن / وزن) من المستحضرء ومن المناسب أن تتراوح بين 70.8 و 780 (وزن/
© وزن)؛ ويُفضل أن تتراوح بين 7١ و 775 (وزن / وزن).
افد
يمكن تشكيل المركبات التي يتناولها الاختراع في صور مناسبة للإعطاء بواسطة عمليات تقليدية باستخدام مواد مساعدة كمكونات سائلة أو صلبة أو مسحوقة؛ مثل: مواد مالئة والمواد البأمسطة السائلة أو الصلبة liquid or solid fillers المألوفة صيدلانيًاء و / أو المذيبات solvents ؛ و / أو المستحلبات emulsifiers ء و / أو المواد المزلقة lubricants ¢ و | أو المواد المكسبة للنكمة flavorings © ؛ و / أو المواد الملونة colorings و / أو المواد المنظمة للرقم الهيدروجيني 711 . ومن المواد المساعدة الشائع استخدامها: titanium dioxide « magnesium carbonate ¢ و lactose » و saccharose « و sorbitol ؛» و8101 « وسكريات أو كحوليات سكرية sugar alcohols أخرى» TALC s ؛ وبروتين اللبن؛ والجيلاتين؛ والنشاء ري amylopectin « cellulose s ومشتقاته؛ والزيوت النباتية والحيوانية Jie زيت كبد السمك؛ أو زيت عباد onal) ٠ أو زيت الفول السوداني؛ أو زيت السمسم؛ و1ه»واع polyethylene والمذيبات مثل الماء المعقم والكحوليات أحادية أو عديدة glycerol Jia hydroxyl ؛ وكذلك العوامل المفككة والعوامل المزلقة مثل : magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate and polyethylene glycol waxes. 1 بعد ذلك؛ يمكن معالجة الخليط في صورة حبيبات أو ضغطه في أقراص. يمكن خلط المكونات الفعالة مع المكونات الأخرى غير الفعالة على نحو منفصل بصورة مسبقة؛ وذلك قبل خلطها Gee لتشكيل المستحضر. كذلك؛ يمكن خلط المكونات الفعالة مع بعضها البعض؛ قبل خلطها مع المكونات غير الفعالة لتشكيل المستحضر. يمكن تحضير كبسولات جيلاتينية Aad باستخدام كبسولات تحتوي على خليط من المكونات الفعالة © الخاصة بالاختراع؛ أو زيت نباتي؛ أو دهون؛ أو مادة ناقلة أخرى مناسبة للكبسولات الجيلاتينية
LAL) قد تحتوي الكبسولات الجيلاتينية الصلبة على حبيبات من المكونات الفعالة. وقد تحتوي الكبسولات الجيلاتينية الصلبة كذلك على المكونات الفعالة مع مكونات صلبة في صورة مسحوق مثل lactose » أو saccharose » أو sorbitol « أو mannitol « أو نشا البطاطسء أو نشا الذرة؛ أو بكتين النشاء أو مشتقات cellulose ؛ أو الجيلاتين. ويمكن تحضير وحدات الجرعات الخاصة 0 بالإعطاء عن طريق المستقيم )١( في صورة تحاميل تحتوي على المادة الفعالة مخلوطة مع قاعدة دهنية متعادلة؛ أو (Y) في صورة كبسولة جيلاتينية للاستخدام عن طريق المستقيم تحتوي على المادة الفعالة في خليط مع زيت نباتي أو زيت برافين أو مادة ناقلة أخرى مناسبة لهذه الكبسولات؛ أو (TF) في صورة حقنة شرجية دقيقة جاهزة للاستخدام؛ أو (؛) في صورة
مستحضر حقنة شرجية دقيق جاف تتم إعادة تشكيله في مذيب مناسب مباشرة قبل الإعطاء. ٠ يمكن تحضير المستحضرات السائلة في صورة شرابء؛ أو إكسيرء أو نقاط مركزة؛ أو معلقات - مثل محاليل أو معلقات تحتوي على المكونات الفعالة وتتكون الكمية الباقية - على سبيل المثال - من سكريات أو كحوليات سكرية sugar alcohols وخليط من ethanol ؛ والماء 5 glycerol ؛ polyethylene glycol 5 » propylene glycol . حسب الرغبة؛ قد تحتوي هذه المستحضرات السائلة على عوامل ملونة coloring agents ؛ أو عوامل مكسبة للتكهية flavoring agents » أو ٠ مواد حافظة preservatives « أى carboxymethyl cellulose s saccharine ¢ أو عوامل إكساب ld أخرى. يمكن كذلك تحضير المستحضرات السائلة في صورة مسحوق جاف؛ يمكن إعادة تشكيله مع مذيب مناسب قبل الاستخدام. يمكن تحضير المحاليل الخاصة بالإعطاء عن غير طريق الجهاز الهضمي في صورة محلول به صيغة الاختراع في مذيب مقبول صيدلانيًا. كذلكء قد تحتوي هذه المحاليل على مكونات مثبتة و/أو مواد حافظة؛ و / أو مكونات منظمة للرقم © _الهيدروجيني PH . يمكن كذلك تحضير المحاليل الخاصة بالإعطاء عن غير طريق الجهاز
الهضمي في صورة مستحضر جاف؛ يمكن إعادة تشكيله مع مذيب مناسب قبل الاستخدام.
»م - يتوفر كذلك وفقًا للاختراع الحالي مستحضرات و"أجزاء من مجموعات علاجية" تشتمل على حاوية واحدة أو أكثر يتم ملؤها بمكون واحد أو أكثر من التركيبة الصيدلانية التي يتناولها الاختراع؛ للاستخدام في العلاج الطبي. وترتبط بهذه الحاوية (الحاويات) مواد مكتوبة متنوعة مثل تعليمات الاستخدام؛ أو تنويه في صورة مقدمة من قبل وكالة حكومية تنظم تصنيع أو م استخدام أو بيع المنتجات الصيدلانية» ويعكس هذا التنويه موافقة الوكالة على التصنيع؛ أو الاستخدام» أو البيع للإعطاء البشري أو البيطري. يتوفر كذلك استخدام المستحضرات التي يتناولها الاختراع الحالي في تصنيع عقاقير تستخدم في علاج حالة يكون من المطلوب أو المرجو فيها مقاومة مستقبلات شبه القنب ,5 cannabinoid ؛ وطرق للعلاج الطبي تشتمل على إعطاء كمية إجمالية فعالة علاجيًا من مركب واحد على الأقل له الصيغة (:)؛ إلى مريض يعاني منء أو ys عرضة ل ؛ حالة يكون من المطلوب أو المرجو فيها مقاومة مستقبلات شبه cannabinoid ull . CB;
Yer
Claims (1)
- اسع عناصر الحماية -١ ١ مركبات لها الصيغة العامة (): 0 Cl GH ١ رهس" R, Y 0 7 R, 7 حيث: «Br J «Cl § HJR - 6 © - يع فق «Br § «Cl X - 1 تمثل ذرة كبريث sulphur ¢ أو جزء sulfoxide (0-م) أو جزء sulfone لا «(S0Oy) Y - A تمثل مجموعة ethyl sl methyl « 4 - ©« يمكن أن يكون لها القيمة ٠ أو 7 أو 7 ٠ والصور الصنوية tautomers ؛ ¢ و11-0<1088_منهاء والمركبات المرقمة نظائريًا التي Ld ١ الصيغة oI) إضافة إلى الأملاح المقبولة صيدلانيًاء 5 hydrates ؛ والذوّابات الخاصة ١٠ بالمركبات المذكورة التي لها الصيغة (I) والصور الصنوية tautomers ¢ أو N-oxides yy أو النظائر المرقمة نظائريًا الخاصة بها. ١ ؟- المركبات وفقًا لعنصر الحماية رقم )١( التي لها الصيغة العامة )1( حيث Ros Ry - تمثل «Cl و7 تمثل مجموعة methyl ؛ و« تمثل ١ أو ؛ و2 تكون لها المعاني Y الموضحة وفقا لعنصر الحماية رقم .)١(— $ $ —_ =F) المركبات Gig لعنصر الحماية رقم )1( الممثلة بالصيغ التالية: 0 0 Cl Cl =r v= S—CH, Cl N 7 S—CH, 7 له Cl Cl Cl ١ ؛- تركيبة صيدلانية تشتمل؛ بالإضافة إلى مادة حاملة مقبولة صيدلانيًا و / أو مادة Y مساعدة واحدة على JY مقبولة (Giana على مقدار فعال علاجيًا من مركب واحد Je Y الأقل Gay لعنصر الحماية رقم (١)؛ أو ملح منه؛ باعتباره مكون فعال. ١ - #- التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية رقم (؛)؛ تشتمل بشكل إضافي على عامل علاجي إضافي واحد على الأقل. ١ +- طريقة لتحضير تركيبة صيدلانية وفقًا لعنصر الحماية رقم (؟) أو رقم (*)؛ تتميز Y بأنه يتم تشكيل مركب (Gs لعنصر الحماية رقم ) ١ ( في صورة ملائمة للإعطا ء. -Y ١ مركب وفقا لعنصر الحماية رقم ) \ ( للاستخدام كعقار . ١ +- مركبات لها الصيغة العامة (IV) Yerجم ع — 0 Cl Y N— OR, / Ri NA xy (IV) R, Ros Ry Cum Y و7 تكون لها المعاني المذكورة وفقا لعنصر الحماية رقم (١)؛ Ras تكون ¢ ذرة lithium ¢ hydrogen » أى sodium « أو potassium ؛ ول تمثل ذرة كبريت sulphur © ¢ أو جزء (S=0) sulfoxide أو جزء (SO) sulfone وتكون هذه المركبات 1 مفيدة في تخليق المركبات التي لها الصيغة العامة )1( ١ 4- مركبات لها الصيغة العامة (V) 0 Cl N= OR, / N Ry 5 ( > xy Y )0 R, © حيث ,18 وي و7 تكون لها المعاني المذكورة وفقا لعنصر الحماية رقم (١)؛ Rs تمثل ¢ مجموعة methyl » أو «ethyl أو propyl » وتكون هذه المركبات مفيدة في تخليق 6 المركبات التي لها الصيغة العامة )1( -٠١ ١ استخدام مركب وفقا لعنصر الحماية رقم )١( لتحضير تركيبة صيدلانئية لعلاج الذهان psychosis » والقلق anxiety ¢ والاكتشاب depression ؛ ونقص الانتباه attention deficits 3 ¢ واضطرابات الذاكرة memory disorders « واضطرابات الإدراكcognitive disorders ¢ ¢ واضطرابات الشهية appetite disorders ؛ والسمنة obesity — Tala 8 السمنة obesity لدى صغار السن والسمنة obesity الناتجة عن الاعتماد على 1 العقاقير drug dependence ؛ والإدمان caddiction واضطرابات الشسهوة appetence « ل والاعتماد على العقاقير drug dependence ؛ واضطرابات الضمور العصبي neurodegenerative disorders A » والعته dementia ؛ والخلل التوتري dystonia ¢ q والتوتر التشضنجي العضلي muscle spasticity « والرعاش tremor ¢ والصرع epilepsy | ٠ والتصلب المتعدد multiple sclerosis « وإصابة المخ الرضحية traumatic brain injury ١ ؛ والسكتة stroke ¢ ومرض باركنسون Parkinson’s disease » ومرض ١" ألزهايمر Alzheimer’s disease ء والصرع epilepsy ¢ ومرض هنتجنتون disease ٠ ولصمامتمسء ومتلازمة توريت Tourette’s syndrome ؛ وقصور الدم \R الموضعي المخي cerebral ischaemia ؛ والسكتة المخية cerebral apoplexy ¢ ١ والإصابة الرضحية الجمجمية المخية craniocerebral trauma « والسكتة stroke « V1 وإصابة الحبل الشوكي spinal cord injury ¢ واضطرابات الالتهابات العصبية neuroinflammatory disorders VV « وتصلب الصفائح plaque sclerosis « والتهاب الدماغ ٠8 الفيروسي viral encephalitis ؛ والاضطرابات المتعلقة بإزالة الميلادنين demyelinisation related disorders | 4 ؛ إضافة إلى علاج الاضطرابات الناتجة عن الألم pain disorders Ye ء متضمنة اضطرابات ألم الاعتلال العصبي neuropathic pain disorders YO ؛ والأمراض الأخرى المشتملة على الانتقال العصبي لشبيه القنب؛ بما في YY ذلك علاج الصدمة الإنتانية septic shock ¢ والمياه الزرقاء glaucoma’ "» والسرطان cancer YY ؛ والسكر diabetes ؛ والقيء emesis ؛ والغثيان nausea « والربوء وأمراض YE الجهاز التنفسيء والاضطرابات المعدية المعوية gastrointestinal disorders » والقرح Yo المعدية gastric ulcers ؛ والإسهال diarrhoea ؛ والاضطرابات الجنسية sexual disorders | ١ ¢ والاضطرابات القلبية الوعائية cardiovascular .Yew-١١ ١ استخدام مركب وفقًا لعنصر الحماية رقم )١( لتحضير تركيبة صيدلانية لعلاج Y السمنة obesity - خاصة السمنة obesity لدى صغار السن والسمنة obesity الناتجة عن الاعتماد على العقاقير drug dependence . ١ ؟١- الاستخدام وفقا لعنصر الحماية رقم )١١( حيث تشضتمل التركيبة الصيدلانية Y المذكورة Coad على مثبط لإنزيم lipase واحد على الأقل. -١9 ١ الاستخدام وفقًا لعنصر الحماية رقم (VY) يتميز بأن إنزيم lipase المذكور يكون عبارة عن orlistat أو Jipstatin —VE ١ عملية لتحضير مركبات lily لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث يتم إجراء تفاعل Y لمشتق (VII) 1-aryl-2-alkylsulfanyl-ethanone S—Y 0 ؟ُ (Vly R, ؛ حيث Y 5 Ry تكون لها المعاني المذكورة وفقا لعنصر الحماية رقم )1( بشكل متوالي هه مع مشتق oxalic ester 4 الصيغة العامة (IX) Os, ORs "or 1 0 3 YeynV حيث Ry تمثل مجموعة alkyl Cp; خطية ٠» methyl) أو n-propyl J «ethyl ( في A وجود قاعدة؛ مثل: (NaOR;) sodium alkanoate في مذيب عضوي لامائي خامل؛ 1 مثل: methanol أو لمصقطاء ؛ أو propanol ؛ متبوعًا بالتفاعل مع مشتق «(X) arylhydrazine Ye a NH, 0 ب« N H ١١ ester للحصول على )١( لعنصر الحماية رقم Gis حيث ,8 يكون لها المعنى المذكور VY (V) له الصيغة العامة VY 0 al : N= OR, / Ry NA S—Y Vv) y¢ R, م Ys «Rpg «Ry Cus ١ تكون لها المعاني المذكورة وفقا لعنصر الحماية رقم ) Xs $ ( ١. sulphur تمثل ذرة كبريت yy Yer
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06114752 | 2006-05-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA07280276B1 true SA07280276B1 (ar) | 2010-06-15 |
Family
ID=37719834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA07280276A SA07280276B1 (ar) | 2006-05-31 | 2007-05-28 | مشتقات بيرازول محتوية على الكبريت كعوامل مضادة انتقائية لمستقبل القنب cb1 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101454291A (ar) |
| AR (1) | AR061193A1 (ar) |
| BR (1) | BRPI0711902A2 (ar) |
| MX (1) | MX2008015272A (ar) |
| SA (1) | SA07280276B1 (ar) |
| TW (1) | TW200811143A (ar) |
-
2007
- 2007-05-28 SA SA07280276A patent/SA07280276B1/ar unknown
- 2007-05-28 AR ARP070102278A patent/AR061193A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-05-28 TW TW096118940A patent/TW200811143A/zh unknown
- 2007-05-29 MX MX2008015272A patent/MX2008015272A/es unknown
- 2007-05-29 BR BRPI0711902-0A patent/BRPI0711902A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-05-29 CN CNA2007800195864A patent/CN101454291A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR061193A1 (es) | 2008-08-13 |
| MX2008015272A (es) | 2009-03-09 |
| CN101454291A (zh) | 2009-06-10 |
| TW200811143A (en) | 2008-03-01 |
| BRPI0711902A2 (pt) | 2011-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009538874A (ja) | 選択的カンナビノイドｃｂ１受容体アンタゴニストとしての硫黄含有ピラゾール誘導体 | |
| EP1966146B1 (en) | 4,5-dihydro- (1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators | |
| TW200539872A (en) | Therapeutic agents | |
| JP4740116B2 (ja) | 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト | |
| JP2009501771A (ja) | Ｃｂ１モジュレーターとしてのピラゾール誘導体 | |
| JP4833832B2 (ja) | ピラゾール化合物 | |
| AU2007336219A1 (en) | Compounds with a combination of cannabinoid-CB1 antagonism and acetylcholinesterase inhibition | |
| US7928134B2 (en) | 5-aryl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazolines as cannabinoid CB1 receptor agonists | |
| US8461184B2 (en) | Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid CB1 receptor antagonists | |
| SA07280276B1 (ar) | مشتقات بيرازول محتوية على الكبريت كعوامل مضادة انتقائية لمستقبل القنب cb1 | |
| SA06270469B1 (ar) | مشتقات 4، 5- داي هيدرو – (1h) – بيرازول كمعدلات لمستقبل شبيه القنب cb1 | |
| JP2011518800A (ja) | Ｃｂ１アンタゴニスト活性を有する（５ｒ）−１，５−ジアリール−４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミジン誘導体 | |
| JP2010539214A (ja) | カンナビノイドｃｂ１受容体アゴニストとしての５−アリール−４，５−ジヒドロ−（１ｈ）−ピラゾール | |
| US8410135B2 (en) | 4,5 dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators | |
| WO2008152086A2 (en) | 4,5-dihydro-(1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators | |
| Lange et al. | 4, 5 Dihydro-(1H)-Pyrazole Derivatives as Cannabinoid CB1 Receptor Modulators | |
| JP3786984B2 (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| AU2009268271A1 (en) | Fluoro-substituted 3,4-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxamidine derivatives having CB1 antagonistic activity | |
| MX2008008273A (en) | 4,5-dihydro- (1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators | |
| SA05260008A (ar) | مشتقات إميدازولين ذات نشاط مضاد لـ cb |