TW200811143A - Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid CB1 receptor antagonists - Google Patents

Description

200811143 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 t發3月涉及作爲具有高cBi/Cb2受體亞型選擇性的選 擇11大麻素CBl受體拮抗劑的含硫的衍生物及其S-氧 化的利±代謝物、製備這些化合物的方法、適用於合成所 述π比°坐衍生物的新中間體、飽含作爲活性成分的-種或多 種這些-比0坐衍生物的藥物組合物以及這些藥物組合物用於 治療精神和神經障礙的用途。所述化合物具有通式(I)，

其中所述符號具有在說明書中給出的含義。

【先前技術；J 發明背景 從幾個專利申請（汔袷奶9舛/ββΑ奶9卵 15 WO 2005/000820, W02006/030124, WO 2004/ 099157, ΕΡ ⑽7Μ州和tAS 20⑽/0川⑹⑽）和其他出版物（Ζα/2, /Ρ99，· Francisco, 2002; Katoch-Rouse，2003; Meschler, 2000; /999」中已知具有CB受體親和力的吼哇衍生物。 CBi受體拮抗劑，尤其是SR141716A，現被稱爲利莫那班， 20 及其潛在的治療應用，已經是幾篇綜述的主題⑺吵乂 2㈨5，· Sorbera，2005; Carai，2005; Lange, 2004，2005; Hertzog， 2004; Smith，2005; Thakur，2005; Padgett，2005; Muccioli， 5 200811143 2⑽/ Aggk 2003,· 2⑽以。上述的專利申請和 文章公開了許多CBVCB2受體亞型選擇性的受體拮抗劑。大 麻素（CB)受體爲内源性大麻素（endocannabinoid)系統的一 部分，所述系統參與神經病學障礙、精神病學-心血管障 5 礙、月私卩早礙、生殖P早礙和進食障礙以及癌症P以roce/Z/s, 2004; Di Marzo, 2004; Lambert，2005; Vandevoorde，2005;

Centonze，2007) o 。31受體調節劑具有某些潛在的治療應用，例如用於治 療下述疾病的藥物：精神病、焦慮症、抑鬱症、注意力缺 10陷、記憶障礙、認知障礙、食欲障礙、肥胖、成瘾、appetence、 藥物依賴、神經變性障礙、癡呆、張力障礙、肌痙攣狀態、 震顫、癲癇症、多發性硬化症、外傷性腦損傷、中風、帕 金森病、阿爾茨海默病、癲癇症、亨廷頓舞蹈病、圖雷特 ，合征、腦局部缺血、腦卒中、顱腦創傷、中風、脊髓損 15 ，、神經炎症障礙、噬斑硬化、病毒性腦炎、脫髓鞘相關 障礙，以及用於治療疼痛障礙的藥物，所述疼痛障礙包括 神經病性疼痛障礙、敗血症性休克、青光眼、糖尿病、癌 症、嘔吐、噁心、胃腸障礙、胃潰瘍、腹瀉、性功能障礙、 衝動控制障礙和心血管障礙。 2〇 CB2文體主要存在於免疫系統(脾、扁桃體、免疫細胞） 以及小神經膠質細胞和星形細胞中，最近在 妳 統腦幹和小腦中也發現了它們㈣紐/e，細 2006) 〇 wn， /、非k擇性或選擇性較少的大麻素受體調節劑相比， 25具有低CB2受體親和力的有效⑽受體調節劑（即具有高 CBl/CB2X體亞型選擇性的化合物）爲有利的化合物，因爲 匕們將沒有不期望的CB2受體介導的副作用，例如免疫學副 作用或炎症相_副作用或對神經病性疼痛知覺的作用。 6 200811143 【發^明内容】 發明概要 本發明的目標爲開發具有高CBWCB〗受體亞型選擇性 的其他口服有效的CB!受體拮抗劑。 5 某些式(I)的吡唑衍生物，其中X(見下文）表示CH2基， 已知爲CB!受體拮抗劑。令人意外地是，發現當在體内CB! 受體介導的藥理學試驗中口服測試時，用硫原子置換該CH2 基產生不但爲CB!/CB2受體亞型選擇性CB!受體拮抗劑，而 且爲比其非含硫的類似物更加有效的化合物。其中X表示 10 s=〇或S〇2基的通式(I)的化合物可以被認爲是其中X表示硫 原子的通式(I)的化合物的代謝物。出人意外地發現，其中X 表示S=0(亞砜）或s〇2(砜）基的通式⑴的這些化合物也會引 發顯著的CB!受體親和力，結果可被認爲是其中X表示硫原 子的通式⑴的化合物的活性S氧化的代謝物。已知活性代謝 15 物形成通常增加體内治療的功效。其中X表示s=o或so2基 的通式(I)的活性代謝物爲本發明的一部分。細胞色素P450 爲重要的内源性酶，其參與硫醚的這類代謝性氧化成相應 的 ζί職和職(Denisov，2005; Nnane，2001)。 I：實施方式3 20 較佳實施例之詳細說明 本發明涉及通式⑴的化合物和其互變異構體、立體異 構體、前藥和N-氧化物，及式（I)的同位素標記的化合物， 以及式(I)所述化合物及其互變異構體、立體異構體、前藥、 N-氧化物或同位素標記的類似物的藥理學上可接受的鹽、 7 200811143 水合物及溶劑合物：

其中：

Ri表示Η、C1 或Br， 5 -R2表示Cl或Br， X表不硫原子、亞礙(S=0)或礙（S〇2)部分’ -Y表示甲基或乙基， -η可以具有值1、2或3。 本發明内的所有亞颯包含一個手性中心。本發明涉及 10 具有式（I)的化合物的外消旋體、非對映體混合物以及單獨 的立體異構體。本發明也涉及具有式(I)的化合物的Ε異構 體、Ζ異構體和Ε/Ζ混合物。 本發明特別地涉及通式⑴的化合物，其中1和112表示 CL· Υ表示甲基，並且X具有上文給出的含義，η表示1或2。 15 更加特別地，本發明涉及下式表示的化合物：

CI CI 8 200811143 由於其有效的CB〗拮抗活性或逆激動劑活性，根據本發 明的化合物適用於治療精神病障礙例如精神病、焦慮症、 抑鬱症’主思力缺陷、記憶障礙、認知障礙、食欲障礙、 肥胖、特別是青少年肥胖和藥物誘發的肥胖、成瘾、 5 appetence、藥物依賴和神經障礙例如神經變性障礙、癡呆、 張力P早礙肌痙摯狀悲、震顫、癲癇症、多發性硬化症、 外傷性腦損傷、中風、帕金森病、阿爾茨海默病、癲癇症、 予廷頓舞蹈病、圖雷特綜合征、腦局部缺血、腦卒中、顱 腦創傷、中風、脊髓損傷、神經炎症障礙、噬斑硬化、病 ⑺毒性腦炎、脫趙勒相_礙，以及用於治療疼痛障礙，包 括神經病性疼痛障礙，及其它涉及大麻素神經傳遞的疾 病，包括治療敗血症性休克、青光眼、癌症、糖尿病、喂 吐、嗯心、哮喘、呼吸疾病、胃腸障礙、胃潰瘍、腹萬、 性功能障礙、衝動控制障礙和心血管障礙。 15 树明化合物的大麻素受體調節馳使得它們在治療 肥胖、青少年肥胖和藥物誘發的肥胖中特別有用，尤其是 當與脂(肪)酶抑制劑組合使用時。可在這類組合冑劑中使= 的化合物的特定實例爲（但不限於)合成的脂肪酶抑制劑奥 利斯特、從微生物中分離的脂肪酶抑制劑例如利普司他汀 2〇 (hpstatm)(來自毒三素賴菌⑼剛⑽卿此細㈣）、厄 ㈣醋B (來自阿布拉鏈黴菌（Strep_yces aburavi_s))、 這些化合物的合成衍生物、以及已知具有脂肪酶抑制活性 的植物的提取物，例如高良薑的提取物或從該提取物中分 離的化合物如3-甲醚高良薑素（來自高良薑）。 9 200811143 本發明也包含： 〜種用於治療例如通過卩讀域素 病症的藥物_，所述組合物包含：:合物 或其樂學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體(;）的化口物 或病症的方法，所述方 口·早礙 物式«)的化合物或其藥學上可衫=這㈣療的哺乳動 的藥:=治療例如選自一的障礙的障礙或病症 ^種用於治療選自本文列出的障礙的障礙或病症的方 合物或其藥學上可接受=療㈣乳動物式⑴的化 〜種用於治療本文列出的障礙 15 合物包含式_化合物或其藥學上可接、^δ物’所述組 可接受的載體； 又的鹽，和藥學上 —種用於治療本文列出的障礙的方法 給予需要這種治療的患者式_化合物::::法包括 的鹽； ，、桌子上可接受 一種拮抗大麻素-CB!受體的方法，敌 拮抗的患者有效量的式⑴的化合物；、包括給予需要該 用途本發明也提供根據式_化合物或聲_製備藥物的 本發明進一步涉及聯合治療，其 或其藥學上可接受的鹽或包含本發明化=:== 20 200811143 或製^同日寸或依次給藥或以與其他治療劑的組合製劑形式 ，樂，用於治療—種或多種列出的病症。該其他的治療劑 可以在給予本發明的化合物之前、同時或之後給藥。 本發明也提供用於治療本文列出的障礙的化合物、藥 5物組合物、試劑盒和方法，所述方法包括給予需要這種治 療的心者式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。 一本發明的化合物具有大麻素{^拮抗活性。本發明化 -物的払抗/舌性可容易地例如使用本文描述的或本領域已 知的一個或多個試驗來證實。 本毛月也提供製備本發明的化合物的方法和在這些方 法中使用的中間體。 本發明的化合物可包含一個或多個不對稱中心，並且 口此可作爲外消旋體和外消旋混合物、單—對映體、 映體混合物和單獨的非對映體存在。 、 5 /根據^種取代基的性質，所述分子可具有另外的不對 稱中〜每個這種不對稱中心將獨立地産生兩種光學異構 體、合物純化的或部分純化的化合物形式的所有可能 的光子異構體和非對映體都屬於本發明。本發明包括這些 化口物的所有這些同分異構形式。式(I)顯示了沒有優選的 0二體化:的化合物類的結構。這些非對映體的獨立的合成 或八色°曰刀離可以如本領域已知的通過適當地改進其中公 @的方法來獲得。它們的絕對立體化學可以通過晶狀産物 或晶狀中間體的X-射線結晶學來測定，如有必要，所述晶 狀産物或曰曰狀中間體用包含已知絕對構型的不對稱中〜的 11 200811143 試劑衍生化。可以通過本領域熟知的方法，將所述化合物 的外消旋混合物分離成單獨的對映體，所述方法例如使化 合物的外消旋混合物與對映純化合物偶合，形成非對映體 混合物，接著，用標準方法例如分級結晶或色譜法分離單 5 獨的非對映體。所述偶合通常由利用對映純的酸或域例如 (+二-對曱苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-對甲苯酰基酒 石酸形成鹽組成。然後可以通過裂解加入的手性殘基，將 所述非對映體衍生物轉化成純對映體。所述化合物的外消 旋混合物也可以通過利用手性固定相的色譜法：本領域熟 10 知的方法直接地分離。另外地，化合物的任意對映體可通 過本領域熟知的方法，利用光學純的原料或已知構型的試 劑，通過立體選擇性合成獲得。 式⑴的化合物或其藥學上可接受的鹽的順和反異構體 也屬於本發明，並且這也適用式⑴的化合物或其藥學上可 15 接受的鹽的互變異構體。 所述化合物的某些晶型可以以多晶型物存在：本身也 屬於本發明。而且，所述化合物的某些可與水形成溶劑合 物（即水合物），或與常見的有機溶劑形成溶劑合物。這些溶 劑合物也落入本發明的範圍。 20 包括同位素標記以便通過pET或SPECT可檢測的式（1) 化合物在内的式(1)的同位素標記的化合物或其藥學上可接 受的鹽’也落人本發明的範圍内。同樣的情況也適用以 [i [ 〇、[如_、[1817]_、[1251]_或其他富含同位素的原 子標g的式⑴的化合物，其雜受體結合或代謝研究。 12 200811143 化學品及其它術語的定義 打。烷基”指直鏈或支鏈的飽和烴基團。“烷基(Cij，， 指例如甲其 1#

土、乙基、正-丙基或異丙基，並且“烷基(Cm)，， 指“曱基、乙其 T G基、正-丙基、異丙基、正丁基、2_丁基、異丁 5 基戍2-甲其 土、正_丙基”。術語“芳基，，包括單環或稠合的二環 芳曰無或雜芳香族基團，包括但不限於咬喃基、嗟吩基、 比各基°惡°坐基"塞唾基、口米唾基、味。坐並[2，l-b][l，3]嚷 坐基、異σ惡唾基、異嗟。坐基、σ比淀基、璉唤基、 山疋基比噪基、1，3,5-三嗪基、苯基、吲唑基、吲哚基、 1〇 t秦基、異叫卜朵基、苯並[b]吱喃基、lw·四氫·蔡基、 1，2,3,4-四氫異喹啉基、茚滿基、茚基、苯並问噻吩基、2,3_ 一氫-1，4-笨並二噁英基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯 並[1，2,5]噻-二唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、 喹唑啉基、喹喔啉基、l，t二氮雜萘基、萘基、蝶啶基或脲 15基。代”或“鹵素”指氣、氟、漠或碘；如在“雜烷基、雜 芳香基”等中的“雜”指包含一個或多個Ν、Ο或S原子。“雜燒 基”包括在任意位置具有雜原子的烧基，因此包括Ν-結合 的、〇-結合的或S-結合的烷基。如本文使用的作爲另一個 基團一部分的術語“氧”“硫”和“羰”分別指氧原子、硫原子和 20 羰基(c=o)，它們起兩個基團之間連接基的作用，所述基團 例如羥基、氧烷基、硫代烷基、羧基烷基等。如本文單獨 或作爲另一個基團一部分使用的術語“氨基”指可以是末端 或兩個其他基團之間的連接基的氮原子，其中所述基團可 以是伯、仲或叔(分別爲兩個氫原子結合到氮原子、一個氫 13 200811143 原子結合到氮原子，和沒有氫原子結合到氮原子）胺。如本 文作爲另一個基團一部分使用的術語“亞磺酰基”和“磺酰 基”分別指-SO-或-S〇2-基團。 除非另有說明，如本文使用的術語“離去基”應指在取 5 代或置換反應期間離去的帶電的或不帶電的原子或基團。 適宜的實例包括，但不限於Br、α、I、曱磺酸酯、甲苯磺 酸醋等。 上文提及的化合物的Ν·氧化物屬於本發明。叔胺可以 或不可以産生Ν-氧化物代謝物。Ν-氧化發生的程度是變化 10 的，從痕量到接近定量轉化。Ν-氧化物可以比其相應叔胺 的活性更高，或活性更低。雖然Ν-氧化物可以通過化學方 法容易地被還原成其相應的叔胺，但在人體中這以不同程 度發生。某些Ν-氧化物經歷幾乎定量還原轉化爲相應的叔 胺，在其他情況下，轉化僅僅爲痕量反應，或者甚至完全 15 不存在(Bickel，1969)。 爲了提供更簡潔地說明，本文給出的某些定量表達並 不用術語“約，’限定。應當理解，無論是否明確地使用術語 “約”，本文中給出的每個量意指真實的給定值，其也意指 該給定值的近似值，基於本領域中的普通技巧將合理地推 20斷出該近似值，包括該給定值的由於試驗性和/或測量條件 的近似值。在本說明書的整個說明書和權利要求中，詞“包 括（包έ )和该詞的變化（例如“c〇mprising，，和“corrlprises，，) 並不是想排除其他的添加劑、組分、整數或步驟。 任何在體内被代謝以提供生物活性藥劑（即式⑴的化 14 200811143 合物）的化合物爲本申請的範圍和精神内的前藥。前藥爲治 療劑，本身爲非活性的，但被轉變成一種或多種活性代謝 物。因此，在本發明的治療方法中，術語“給藥，，應當包括 用具體公開的化合物、或者用沒有具體公開、但在給予患 5者後在體内轉化成指定的化合物的化合物治療所述的各種 障礙。前藥爲用於克服母體藥物分子效用的某些屏障的藥 物分子的生物可逆性衍生物。這些屏障包括，但不限於溶 解度、滲透性、穩定性、系統前代謝和靶向局限性 {Bundgaard，1985; King，1994; Stella，2004; Ettmayer，2004; 10 2㈨以。前藥，即當通過任意已知的途徑給予人類 時被轉化成具有式(I)的化合物的化合物，屬於本發明。特 別地，這涉及具有伯或仲氨基或羥基的化合物。這些化合 物可以與有機酸反應，獲得具有其中存在另一個在給藥後 易於除去的基團的式（I)的化合物，例如，但不限於肺、烯 15胺、曼尼西域、羥基亞甲基衍生物、0-(酰氧基亞甲基氨基 甲酸酯）衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮。 如本文使用的術語“組合物”包括包含預定量或比例的 指定成分的産品，以及直接地或間接地從以指定量組合指 疋成分得到的任意産品。關於藥物組合物，該術語包括含 20有一種或多種活性成分和任選的包含惰性成分的載體的產 品，以及任何直接地或間接地從組合、絡合或聚集任意兩 種或更多種成分、或由離解一種或多種成分、或由一種或 多種成分其他類型的反應或相互作用得到産品。通常，通 過均勻地和密切地將所述活性成分與液體載體或細分的固 15 200811143 體載體或兩者結合， 望的製劑，來製傷華i二如有必要，將所述産品形成期 病進程或病症足夠產生Γ物。所述藥物組合物包括對疾 ^ 屋生期望效果的活性目標化合物。因 5 10 15 20 二=的Γ組合物包括通過混合本發明的化合物和 梁予上了接文的載體製備的任何組合物。 在本申請的上下令由 的組合，指本發明的術語“組合製劑”包括兩種真實 劑，例如片劑或注射物及其它藥物物理組合在一個製 包括在單獨劍型中的L以及“成套的部件盒⑽-〇f-p_)，， 同使用說明查，任、壁：明的化合物和脂(肪)酶抑制劑’連 應性的其他I且，=有促進給予所述組分化合物的順 義的藥物療法爲同日 1的°標簽或圖案。關於真實的組合，定 门讀。“成套的部件盒，，的内容物可以同 =::::間:隔給予。同一 續時門、血將的特性、特徵如作用的起始和持 1；：^ 一樂二上可接受的”指載體、稀釋劑或賦形劑必須與製 劑的其他成分⑽目容並且職贼者無害。 的化合物對大麻素受體的親和力按如下所述的 據對給定的式⑴的化合物測定的錄合親和 倍的化合物•十理論最低有效劑量。在等於測定的值雨 所述化合物:的大麻素·CB1受體有 <能被 轉化爲每+h 想的生物彻度，將該浪度 克患者的毫克化合物，產生理論最低有一 16 200811143 量。藥物動力學、藥效學及其它需要考慮的事項可改變實 際給藥劑量至更高值或更低值。方便給藥的劑量爲 0.001-1000mg/kg，優選OHOOmg/kg患者的體重。 如本文使用的術语治療有效董’ 4曰治療劑用於治療或 -5 預防通過給予本發明的組合物可治療的病症的量。該量爲 足夠表現出可檢測的治療、預防或改善組織系統、動物或 人中應答的量。所述效果可包括，例如治療或預防本文列 出的病症。用於受試者的精確有效量將取決於受試者的尺 寸和健康狀態、被治療的病症的性質和程度、治療醫師(研 10 究人員、獸醫、醫療醫生或其他臨床醫師）的推薦、和給藥 所選擇的治療劑或治療劑的組合。因此，預先指定精確的 有效量是沒有用的。 術語“藥學上可接受的鹽，，指在充分醫學判斷範圍内， 適用於接觸人和低等動物的組織，而沒有過度毒性、刺激、 Μ變態反應等，並且具有合理的利益/風險比例的那些鹽。藥 學上可接受的鹽爲本領域熟知的。當最後分離和純化本發 明的化合物時，可以在原位製備它們，或分別通過與藥學 上可接受的無毒的域或酸製借，所述域或酸包括無機域或 有機域和無機酸或有機酸。 20 。—療指哺乳動物，優選地爲人類 的病症或疾病的任何處理， ^ θ , 並且包括：（1)預防易患所述疾 病’但疋仍然未被診斷致 “ /吨爲患有所述疾病的受試者中的疾病 或病症的發生，（2)抑制庄疒+ — 两 r 、病或病症，即阻止其發展，（3)緩 解所述疾病或病症，即爿丨 丨起所述病症退化，或(4)終止所述 17 200811143 疾病的症狀。 如本文使用的術語“醫學治療”指包括對人類或其他哺 乳動物在體内或離體進行的預防、診斷和治療方案。如本 文使用的術語“受試者”指動物，優選地爲哺乳動物，最優 5選地爲人類，其爲治療、觀察或試驗的物件。 實施例 實施例1 :分析方法 4 NMR光譜記錄在Bruker 400MHz或300MHz儀器 上，使用CDC13作爲溶劑，用四甲基矽烷作爲内標。13c NMR 10 光譜記錄在Bruker儀器（100MHz)上，使用CDC13作爲溶劑。 化學位移以四甲基石夕烧的ρρπι(δ值）低磁場給出。搞合常數 (J)以Hz表不。急驟色譜法是利用砍勝60(0.040-0.〇63mm， Merck)進行的。柱色譜法是利用矽膠60(0 〇63_〇 2〇〇mm， Merck)進行的。將熔點記錄在MchiB_545熔點測定器上。 15 實施例2 :合成的一般方面 具有式(I)化合物的合成概括在方案。具有式(π)的 中間體的合成以類似於公開的方法進行⑽，/999,· 化⑽⑽π 。在惰性有機溶劑例如 一氯甲烷中，使用溴化劑例如溴，可以將其中心和112具有 上述含義的通式(„)的羧酸溴化成相雜漠代衍生物 (ΠΙ)°可以在惰性無水有機溶_如四氫料中，用強驗例 如正丁基鐘處理該其中^和〜具有上述含義的漠代衍生物 ⑽接著，與硫衍生的親電子試劑YSSY反應，其中Υ表 Τ甲基或乙基’得到通式(IV)的化合物，其中Ri、R#Y具 18 200811143 有上述的含義，R4爲氫原子，X表示硫原子。可將該通式(IV) 的化合物轉化成相應的通式(V)的酯，其中Ri、R2和Y具有 上述的含義，r3表示直鏈Cu烧基（甲基、乙基或正-丙基）， 並且X表示硫原子。可用一摩爾當量的氧化劑例如間氯過苯 5甲酸氧化該通式(V)的酯，得到相應的亞磺酰基類似物。或 者，通式(V)的化合物與兩摩爾或更多摩爾當量的間氯過苯 甲酸的反應可將硫烧基部分轉化成相應得確酰基部分。優 選在酸性條件下，可以水解通式(V)的酯，其中R!、R2和Y 具有上述含義，X表示亞砜或颯部分，得到相應的羧酸 10 (VI)。在存在活化試劑或偶合試劑的情況下，得到的通式(VI) 的化合物可以與胺偶合，得到通式（I)的化合物，其中Ri、 R2、Y和η具有上述含義，X表示亞颯(S=0)部分或砜(S02) 部分。或者，在存在活化試劑或偶合試劑的情況下，通式 (IV)的化合物可以與胺偶合，其中Ri、R2和Y有上述含義， 15 X表示硫原子，得到通式(I)的化合物，其中Ri、R2、Y和η 具有上述的含義，X表示硫原子。或者，具有式(V)的酯衍 生物可在所謂的Weinreb酰胺化反應中與胺反應，得到通式 (I)的化合物，其中Ri、R2、Y和η具有上述的含義，X表示 硫原子或亞砜(S=0)部分或砜(S02)部分。可以通過利用三 2〇 甲基鋁A1(CH3)3來促進這些Weinreb酰胺化反應（Levin， 1982)。將胺活化和偶合成羧酸的方法是被充分證明的 (Bodanszky，1994; Akaji，1994; Albericio，1997; Montalbetti， 2005) 〇 19 200811143 方案1a

人和ff: (a)Br2，ClUCM(b)n-BuLi’ THF; ^ YSSY; (d>胺衍生物，偶联试剂，二氯甲烷室溫 :广7“酸，，佩亚破贱；<f"当，室a U) 2或更多当量m-CPBA，⑶肌，室溫‘，⑻含水域；⑴胺，A1(CHL 具有式(I)的化合物的另一種合成法概括在方案2中。在 惰性有機溶劑例如曱醇中，其中R2具有上述含義的通式(νπ) 5的溴代乙酰苯衍生物可以與通式NaS-Y的化合物反應，得到 相應的1_芳基-2-(院硫基）乙酮衍生物(VIII)。在惰性無水有 機溶劑中’在存在域例如烧酸鈉的情況下，其中反2具有上 述含義的1-芳基-2_(烧硫基）乙酮衍生物（VIII)可以與通式 (IX)的草酸酯衍生物反應，接著與其中Rl具有上述含義的芳 10基肼(X)或其鹽反應’得到通式(v)的s旨，其中、汉2和丫具 有上述的含義，R3表示直鏈匕·3烷基（曱基、乙基或正_丙 基），X表示硫原子。在鹼性條件下，例如可以用氫氧化鐘 水解通式(V)的這種酯，得到通式(iv)的相應羧酸或其鹼性 要素(例如鋰、鈉或鉀）鹽。在惰性有機溶劑例如二甲基甲酰 15胺中，在存在活化試劑或偶合試劑的情況下，將通式（IV) 的羧酸或羧酸鹼性要素鹽與胺偶合，其中Rl、R2和γ具有上 20 200811143 述含義，x表示硫原子，得到通式⑴的化合物，其中&、 R2、Y和η具有上述的含義，χ表示硫原子。可以用_摩爾 當量的間氣過苯曱酸將通式⑴的該化合物，其中Ri、R2、y 和η具有上述的含義’ X表示硫原子，得到相應得亞綠醜基 5類似物(X表示S=0基團）。或者，其中χ表示硫原子的通式 (I)的化合物與兩摩_或更多摩爾當量的間氣過笨甲酸反 應，可將⑴中的硫貌基部分轉化成相應的續醜基部分。

Br

R2 (VM)

NaS-Y

«2 (VIII)

⑴其中X代表S

a试刑和条件：（a)肤，A1(CHi)3; (b)含水碱， (c)胺衍生物，偶联试剂，室溫；（d) 1当量’m〜c (e) 2或更多当量m-CPBA，CMU，室滠 Α» CH3C12，室溫 ⑴其中X代表S 特定合成方法的選擇取決於本領域技術人員已知的多 10種因素，例如官能團與使用的試劑的相容性、使用保護基 的可能性、催化劑、活化和偶合試劑及在製備的最終化合 物中存在的最後的結構特點。 藥學上可接受的鹽可以利用本領域衆所周知的標準方 法獲得，例如通過將本發明的化合物與適宜的酸混合所 15 述酸例如無機酸例如鹽酸或古^ ，人丨， '有機酸。水合物可以通過使用 本領域衆所周知的標準方法猶〜 ^ 後件，例如通過從包含水的非 21 200811143 (非無水的）有機溶劑中結晶或蒸發獲得。 實施例3 :特定化合物的合成 化合物1 5-(4-氯本基)-1-(2,4-二氯苯基)-1^1-17比嗤-3-曱酸 5 在驗性條件（甲醇、含水KOH)下，經由酯水解從5_(4_ 氣本基）-1-(2,4-二氯-苯基）_111-11比唾-3-甲酸甲酉旨_得5(4 氣本基)小(2,4-一氣苯基)-1Η·πϋ嗤-3-叛酸(m.p. 185_187°C)。 4- 漠-5-(4-氣笨基)小(2,4_二氯苯基)-1Η^比唑-3-甲酸 向5-(4-氯苯基）-1_(2,4-二氯苯基ΗΗ-吼唑|甲酸 10 (20.0g ’ 54.5mm〇i)在二氯甲烷(400ml)中磁攪拌的溶液中慢 忮地加入溴（5.62ml，l〇9mmol)，在室溫下使得到的混合物 反應16小時。連續加入二乙醚（400ml)和過量的飽和 NaHC〇3水溶液。分離有機層，用飽和的NaHC03水溶液洗 滌兩次’接著用鹽水洗滌，用MgS04乾燥，過濾並濃縮， 15得到臭Ί(4_氣苯基）小(2,4-二氯苯基)_1H^比唑-3-甲酸 (19.77g ’ 産率81%)。熔點·· 222_22代。 5- (4_氯苯基>1-(2,4_二氣苯基)-4-甲硫基-1H-吼唑-3-甲酸 向4-/臬〜5<4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-1Η-吼唑-3-甲酸 (5·〇〇§，lh2mmo1)在無水四氫呋喃（THF)(250ml)中磁攪拌 20的，谷液中加入正丁基鋰（15 75m卜溶液，25.2mmol)， 在A和78 C下攪拌得到的溶液15分鐘。用注射器加入二甲 爪（3S)2(3.l6g ’ 33.6mmol)在無水 THF(20ml)中的溶 液在78 c攪拌得到的溶液過夜。用過量的水淬滅反應混 口物’用一乙鱗萃取得到的溶液。用水洗滌二乙醚層，用 22 200811143

MgS〇4乾燥，過濾並濃縮，得到粗5-(4-氯苯基二氯 苯基）-4-甲硫基-1H-吡唑-3-甲酸，利用急驟色譜法（洗脫 劑：二氯曱烷/甲醇=95/5(v/v))將其進一步純化，接著用另 外的急驟色譜法純化(洗脫劑：二氯甲烧/乙醇=95/5(v/v))， 5得到孓(4-氯苯基)小(2,4-二氯苯基)_4-甲硫基_11^比唾-3_甲 酸(2.75g)，在下一反應步驟中將其立即轉化。 5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣苯基）_4_甲硫基-Ν-( °辰咬-1· 基坐-3 -甲醜胺

1〇 向 5-(4-氣本基)-1-(2,4-—氣苯基)-4·甲硫基 甲酸(4.69g，11.3mmol)在二氯曱烷（l〇〇ml)中磁攪拌的溶液 中連續加入7-氮雜·1_羥基苯並三唑（HOAt)(2.2g， 16.0mmol) ' (1-(3-.一曱基氛基丙基)-3 -乙基碳二亞胺鹽酸基 (EDCl)(3.1g，16.1mmol)和 1-氨基哌啶（1.6g，16.0mmol)。 15 在拌16小時後，用水(3x)連續洗滌得到的混合物，用Na2S04 乾燥，過渡並濃縮，得到粗固體。進一步用急驟色譜法(石夕 膠，EtOAc/庚烧=22/78(v/v))純化該粗固體，用正庚烧/甲醇 研磨，得到5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱硫基_N_(哌 13定_1-基)-1Η-πϋ*ϋ坐-3-曱醜胺：化合物1(0.55克，10%收率）。 20 熔點：172.4-174.5t：。b-NMRXCDCU，400ΜΗζ) δ 1.41-1.49 23 200811143 (m，2H)，1.72_l_81(m，4H)，2.40(s，3H)，2.83-2.95(m，4H)， 7.15(br d，J=8Hz，2H)，7.28-7.35(m，4H)，7.42(br d，J=2Hz， 1H)，7.94(br s，1H)。13C-NMR(CDC13，100MHz) δ 20.03, - 23.32, 25.29, 57.02, 113.66, 126.20, 127.99, 128.74, 130.36, ， 5 130.48，131.24，132.85，135.59，135.64，136.41，147.08, 147.30, 158.62 〇 化合物2 l-(4_氯苯基)-2-(甲硫基）乙酮 向溴-4-氯苯乙酮（16.8g，72mmol)在甲醇(200ml)中磁授 10 拌的溶液加入NaSCH3(5.23g，72mmol)，發生放熱反應。在 室溫下使得到的混合物反應2小時，濃縮，並懸浮在二氣甲 烷（150ml)中，用水洗滌，用MgSCU乾燥，過濾並濃縮，得 到1-(4-氣苯基)-2-(甲硫基）乙酮（5.1克）。h-NMI^CDCh， 400MHz) δ 2.13(s，3H)，3.72(s，2H)，7.44(br d，J=8Hz，2H), 15 7.92(brd，J=8Hz，2H)。 5-(4-氣本基)-l-(2,4_«一氣本基)-4·甲硫基-1Η·ϋ比。坐-3-甲酸乙酉旨 將金屬鈉(2g，87mmol)溶於乙醇(8〇ml)中。將得到的溶 液加入草酸二乙酯（6g，41mmol)和1·(4-氣苯基)_2气甲硫基) 乙酮（8.0g，40mmol)的磁攪拌的溶液中。在室溫下使得到 20的混合物反應20小時，接著，傾入含水鹽酸(2〇〇mi，1N> 中。用甲基-叔丁基醚(MTBE)(200ml)萃取得到的混合物兩 次，用MgS〇4乾燥，過濾並濃縮。將得到的殘餘物溶於醋 酸(200ml)中，加入2,4-二氣苯基肼Hcl(8 6g，4〇mm〇i)，'^ 60°C加熱得到的混合物3小時。使反應混合物達到室溫，曲 24 200811143 縮至約5〇mi，傾入水(2〇〇ml)中，接著用MTBE(每次150m卜 3次）萃取。用5%的含水NaHC〇3洗滌混合的有機層，用 MgS〇4乾燥，過濾並濃縮。利用柱色譜法(矽膠；洗脫劑： 庚烧/乙酸乙酯=90/10(ν/ν))進一步純化，得到5-(4-氣苯 5 基）小(2,4-二氣苯基）-4-曱硫基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯（4.9 克’産率27%)。Rf〜0·4(庚烧/乙酸乙酿=90/10(v/v))。 W-NMl^CDCh，300MHz) δ 1.44(t，J=7 Hz，3H)，2.32(s，3H)， 4.46(q，J=7, 2H)，7.10-7.45(m，7H)。 5-(4-氣本基)-1_(2,4-二氣苯基)-4-甲硫基-111-°比〇坐-3-甲酸鐘 10 向5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氣苯基)-4-甲硫基-111-°比。坐_3- 甲酸乙酯（4.9g，llmmol)在四氫呋喃（l〇〇ml)中磁攪拌的溶 液中加入LiOH.H2〇(0.47g，llmmol)，使得到的混合物在35〇c 反應20小時，接著真空濃縮。將得到的粗5_(4_氣笨 基)-1 -(2,4-^一氣本基）-4-甲硫基-1 H-ait。坐-3-甲酸鐘用於下_ 15 步中。 5·(4-氯苯基）-1-(2,4·二氯苯基）-4-曱硫基-N-(。比略燒_ι 基)-1Η-σ比嗤-3-甲醜胺（化合物2)

2〇 向5-(4-氯苯基)小(2,4-二氯苯基)-4-甲硫基-IH^比唉、3_ 甲酸鋰（最多1.2g，3mmol)在二甲基甲姚胺(35ml)中礙搜掉 25 200811143 的溶液中連續加入0-苯並三唾」基_n，n，n，，n，_四甲基脈 鏽吨餐鹽（TBTU)(1.25g，3 9mm〇1)、三乙胺（1圳和 氨基比咯烧鹽酸鹽（〇.41〇g，3.35mmol)。在5〇。(：攪拌18小 日禮’使得到的混合物達到室溫，真空濃縮。用水研磨剩 5餘的殘餘物，連續進一步用急驟色譜法(石夕膠，齡心/庚烧 =20/80(v/v))純化，得到5_(4_氯苯基)-；i_(2,4-二氯苯基)-4-甲 基-硫烧基-N十比π各烷小基）_1Hn3_甲酰胺：化合物 2(0.78g，54%收率）。h-NMl^CDCls，400MHz) δ 1.88-1.96(m， 4H)，2.39(s，3H)，3.02-3.08(m，4H)，7.15(br d，J=8 Hz，2H)， 10 7.29-7.33(m，4H)，7.42(br s，1H)，7.98(br s，1H)。 5-(4-氣苯基)-1·(2,4-二氣苯基)·4_甲硫基善(氮雜環庚院小 基)-1H-吡唑-3-曱酰胺（化合物3)

15 類似於如在上文對化合物2描述的，由粗5-(4-氣苯 基)-1-(2,4·二氯苯基)-4-甲硫基-1Η-σιΐ*σ坐-3·甲酸裡、氮雜環 庚烷-1-基胺、TBTU和Et3N在DMF中製備化合物3，産率爲 52%。 W-NMR^CDCb，400MHz) δ 1.64-1.68(m，4H)，1.72-20 1.79(m，4H)，2.38(s，3H)，3.18-3.22(m，4H)，7.15(br d，J=8

Hz，2H)，7.29-7.33(m，4H)，7.42(br t，J〜2Hz，1H)，8.43(br s， 26 200811143 1H)。13C-NMR(CDC13，100 MHz) δ 20.17，26.30，26.99, 58.10，113.31，126.26，127.96，128.75，130.36，130.49, 131.23，132.86，135.62，135.65，136.36，147.26，147.31， 158.87。 5 5-(4-氯苯基）-l-(2,4_二氣苯基）-4-甲磺酰基-N-(哌啶-1- 基)-1Η-吡唑-3-甲酰胺（化合物4) 向5-(4-氣苯基)-1-(2,4-二氣苯基)-4-曱硫基>^-(1|3瓜'1定-1-基)-1只-°比唾-3-甲酰胺(0.7(^，1.41111111〇1)的磁授拌溶液中加 入間-CPBA(2.2g的70%水溶液，9mmol)。在室溫下使得到 10 的混合物反應70小時，接著傾入水(25ml)中。用二氯甲烷 (25ml)萃取得到的混合物。分離有機層，用MgS04乾燥，過 濾並濃縮。柱色譜法(矽膠，二氯甲烷/甲醇=95/5(v/v))，得 到5-(4-氯苯基）-1 -(2,4-二氣苯基）-4-甲磺酰-N-(哌啶-1 -基)-1Η·吡唑-3-甲酰胺(380mg，産率51%，化合物4)。 15 ^-NMRCCDCls 5 400ΜΗζ) δ 1.70-2.10(m? 6H)? 2.47- 2.63(m，2H)，3.31(s，3H)，3.55-3.62(m，1H)，3.82-3.90(m， 1H)，7.12(br d，J=8Hz，2H)，7.31-7.36(m，4H)，7.42(d，J=2, 1H)，10.80(br s，1H)。

27 200811143 5-(4-氣苯基)-1-(2，4-二氣苯基)-4-甲基亞續醜基-Ν-(σ辰ϋ定-1 -基)-1Η-吡唑-3-曱酰胺(化合物5)

5 向5-(4-氣苯基)-1-(2,4-二氣苯基)-4-甲硫基-1^-(°瓜11定-1- 基)·1Η-σΛ^-3-甲酰胺(0.70g，1.41mmol)的磁攪拌溶液中加 入間氯過苯甲酸（m-CPBA)(0.50g的70%水溶液， 2.0mmol)。在室溫下，使得到的混合物反應20小時，接著 傾入水(25ml)中。用二氯甲烷(25ml)萃取得到的混合物。分 10 離有機層，用MgS04乾燥，過濾並濃縮。柱色譜法(矽膠、 二氯甲烷/甲醇=95/5(v/v))，得到5-(4-氯苯基)-1 -(2,4-二氣苯 基）·4-甲基亞績醜基-N-( 0底咬-1 -基）-1H- °比σ坐-3-甲醜胺 (150mg，産率21%)(化合物5)。 ^-NMRCCDCls ^ 400MHz) δ 1.41-1.49(m9 2H)? 1.72-15 1.81(m，4H)，2.84-2.96(m，4H)，3.11(s，3H)，7.15(br d，J=8

Hz，2H)，7.27-7.32(m，4H)，7.43(br s，1H)，8.70(br s，1H)。 13C-NMR(CDC13，100MHz) δ 23.28，25.22，41.84，56.97, 122.91，124.67，128.03，128.66，130.41，130.63，131.60, 133.01，134.54, 136.51，136.98, 144.62, 144.85, 157.60。 20 實施例4 :藥理學方法 28 200811143 對人類大麻素-CBi受體的體外親和力 本發明的化合物對大麻素061受體的親和力可以利用 中國倉鼠卵巢(CHO)細胞的膜製備物來測定，其中將人類大 麻素CBi受體與作爲放射性配體的[3H]CP-55,940 —起穩定 5 地轉染。在用[3H]配體培養新製備的細胞膜製備物後，加入 或沒有加入本發明的化合物，通過用玻璃纖維篩檢程式過 濾進行結合的和游離的配體的分離。通過液體閃爍計數來 測量在篩檢程式上的放射性。 對人類大麻素-CB2受體的體外親和力 10 本發明的化合物對大麻素CB2受體的親和力可以利用 中國倉鼠卵巢(CHO)細胞的膜製備物來測定，其中將人類大 麻素CB2受體與作爲放射性配體的[3h]CP-55，940 —起穩定 地轉染。在用[3H]配體培養新製備的細胞膜製備物後，加入 或沒有加入本發明的化合物，通過用玻璃纖維筛檢程式過 15 濾進行結合的和游離的配體的分離。通過液體閃爍計數來 測量在篩檢程式上的放射性。 體外大麻素 <丑1受體的拮抗作用 可以用在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中克隆的人類CBi 受體評價體外CB!受體拮抗作用。在Dulbecco’s改良的 2〇 Eagle’s培養基(DMEM)培養基中生長CHO細胞，該培養基補 充入10%加熱滅活的胎牛血清。吸出培養基，用不含胎牛 血清但包含[3H]花生四烯酸的DMEM替換，在細胞培養加熱 爐（5%C〇2/95%空氣；37°C ;水飽和的大氣）中培養過夜。 在該期間，[3H]花生四烯酸結合到膜磷脂中。在試驗當天， 29 200811143 吸出培養基，使用〇.5ml包含0.2%牛血清清蛋白（BSA)的 DMEM洗滌細胞三次。用WIN 55,212-2刺激CBi受體，引起 PLA2活化，然後將[3H]花生四烯酸釋放入所述培養基中。 _ 該WIN 55,212-2-誘導的釋放被CB1受體拮抗劑濃度依賴性 • 5 地抬抗。 CP-55,940誘導的大鼠低血壓 用戊巴比妥（80mg/kg，i.p)麻醉雄性正常血壓的大鼠 (225-300g ; Harlan，Horst，荷蘭）。經由插入到左頸動脈中 的插管，利用Spectramed DTX-plus壓力感測器（Spectramed 10 B.V·, Bilthoven，荷蘭）測量血壓。在由Nihon kohden載波放大 器（AP-621G類型；Nihon Kohden B.V·，Amsterdam，荷蘭）放 大後，在個人電腦（Compaq Deskpro 386s)上，用 Po_Ne-Mah 資料獲取程式（Po-Ne-Mah Inc·，Storrs，USA)記錄血壓信 號。心率由搏動的壓力信號得到。在給藥CBi受體激動劑 15 CP-55,940之前60分鐘，誘導麻醉前30分鐘，口服給予在1% 甲基纖維素中呈微懸浮液的所有化合物。注射體積爲 10ml/kg。在血液動力學穩定後，給予CB l受體激動劑 CP-55,940(0.1mg/kgi.v.)，並産生了 低血壓效應。 實施例5 :藥理學實驗結果 20 在下表中給出了利莫那班和化合物1-5對人類大麻素 CBja CB2受體的親和力資料（至少三次獨立實驗的平均結 果’根據上述給出的試驗設計進行）。這些資料說明了 〇服 後由形成本發明基礎的結構修飾獲得的對CBjn CB2*體 親和力、CB^受體選擇性比以及它們的體内效價的影響， 30 200811143 並且也說明了 S-氧化的化合物4和5對061受體的親和力。 hCB! hCB2 CBi/CB2 血壓(大鼠） 化合物 X Y n Ki(nM) Ki(nM) 比 ED50(mg/kg, α〇Λ 利莫那班 ch2 Η 2 25 1580 63 3.2 化合物1 S ch3 2 10 668 67 1.5 化合物2 S ch3 1 <10 340 >34 1.9 化合物3 S ch3 3 20 500 25 3.1 化合物4 S-0 ch3 2 13 nd - nd 化合物5 S02 ch3 2 250 nd - nd 表1.在CB受體介導的大鼠模型中，利莫那班和本發明 5 的化合物1 -3對CB 1和CB?受體的親和力和體内活性，以及$ 氧化的化合物4和5對081受體的親和力；nd=沒有測定。 實施例6 :藥物製劑 爲了臨床用途，將式(I)的化合物製劑成藥物組合物， 其是本發明重要的和新的實施方案，因爲它們包含所述化 10 合物，更特別是本文公開的具體化合物。可以使用的藥物 組合物的類型包括，但不限於片劑、咀嚼片、膠囊（包括微 膠囊）、溶液、腸胃外溶液、軟膏（乳膏劑和凝膠劑）、栓劑、 混懸液及本文公開的或對本領域技術人員來說從本說明書 和本領域的公知常識中顯而易見的其他類型。所述組合物 15 用於口服、靜脈内、皮下、氣管、支氣管、鼻内、肺部、 透皮、頰、直腸、腸胃外或其他方式給藥。所遂藥物製劑 包含至少一種式⑴的化合物與藥學上可接受的助劑、稀釋 劑和/或載體的混合物。活性成分的總量適宜地爲約 0.1%(w/w)至約95%(w/w)的製劑，適宜地爲0·5%至 31 200811143 50%(w/w)，優選地爲 1%至25%(w/w)。 本發明的化合物可以利用常規方法，利用輔助物質製 成適於給藥的形式，所述輔助物質例如液體或固體、粉末 狀成分，例如藥學上常用的液體或固體填充劑和膨脹劑、 5 溶劑、乳化劑、潤滑劑、香料、著色劑和/或緩衝劑物質。 通常使用的輔助物質包括碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、蔗糖、 山梨醇、甘露醇及其它糖或糖醇、滑石粉、乳蛋白、明膠、 澱粉、支鏈殿粉、纖維素及其衍生物、動物和植物油例如 魚肝油、向日葵油、落花生油或芝麻油、聚乙二醇和溶劑 10 例如無菌水和一元醇或多元醇例如甘油，以及崩解劑和潤 滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉和聚乙二 醇蠟。然後可將所述混合物加工成顆粒劑或壓制成片劑。 在混合形成製劑前，可分別將所述活性成分與其他非 活性成分預混合。也可在與非活性成分混合形成製劑前， 15 將活性成分互相混合。 軟明膠膠囊可以用包含下述混合物的膠囊製備：本發 明活性成分、植物油、脂肪或其他適宜用於軟明膠膠囊的 載體。硬明膠膠囊可包含活性成分的顆粒劑。硬明膠膠囊 也可包含活性成分與固體粉末狀成分，例如乳糖、蔗糖、 20 山梨醇、甘露醇、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、支鏈澱粉、纖 維素衍生物或明膠。用於直腸給藥的劑量單元可以以如下 形式製備：⑴栓劑形式，其包含所述活性物質與中性脂肪 基質的混合物；（ii)明膠直腸膠囊形式，其包含活性物質與 植物油、石蠟油或其他適宜用於明膠直腸膠囊的載體的混 32 200811143 合物；㈣製備好賴灌腸_式；或(iv)幹的微灌腸 劑形式，用於就在給藥前用適宜的溶劑重構。 液體製劑以製劑成糖漿、晚劑、濃縮滴劑或混懸㈣ 式，例如包含活性成分和其餘成分的溶液或混懸液， 5其餘成分由例如糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚 乙一酵的混合物組成。如果想要，這些液體製劑可包含著 色劑、調味劑、防腐劑、糖精和幾甲基纖維素或其他的姆 稠劑。液體製劑也可以製備成乾燥粉末的形式，在使用二 用適宜的溶劑重構。用於腸胃外給藥的溶液可以製備成二 H)發明的製劑在藥學上可接受的溶劑中的溶液。這些溶液也 可包含使穩定的成分、防腐鮮/或緩衝成分。祕腸胃外 給藥的溶液也可以製備成幹製劑，使用前用適宜的溶劑重構。 根據本發明也提供製劑和包括—個或多個用—種或多種 本發明的藥物組合物的成分填充的容⑽“部件的各”、直 15用於醫學治療中。與這些容器有關的可以是各種書面材^例^ 使用說明書、或管理藥物産品的生產、使用或銷售的政府機構 規定形式的通知，該通知反映了該機構批准生産、使用或銷售 用於人類或獸醫給藥。本發明的製劑在製備用於治療其中大麻 素CB!文體的拮抗疋需要的或想要的病症的藥物中的用途，及 2〇醫學治療的方法或包括向患有或易患其中大麻素cb】受體的抬 抗是需要的或想要的病症的患者給予治療有效總量的至少一 種式⑴的化合物(本身或爲前藥時，給藥後轉化成所述化合物） 的方法。 33 25 200811143 L圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 34 200811143 參考文獻

Albericio，F.等人，Tetrahedron Lett.{1991), 38, 4853-4856)

Adam，J.等人，Progress in Med. Chem. 2006，44, 5 207-329; Eds. King and Lawton, Elsevier, Amsterdam

Akaji，K·等人，1994, 35, 3315-3318)

Ashton等人，Neuroscience Lett· 2006, 396，113-116.

Bickel, M.H., : uThe pharmacology and Biochemistry of N-oxides”，Pharmaco-logical Reviews, 21 ⑷，325-355，1969· 10 Bodanszky，Μ·和 A· Bodanszky: 77^

Synthesis, Springer-Verlag，New York， 1994; ISBN: 0-387-57505-7.

Boyd，S.T·和Fremming，B.A. Ann. Pharmacother. 2005, 39, 684-690 15 Bundgaard，H.(編輯），“Dewgw ο/ 尸Elsevier， 1985.

Carai，M.A.M·等人，Life Sc· 2005, 77, 2339-2350

Centonze，D·等人，Trends Pharmacol. Sci. 2007，28, 180-187 20 Denisov等人，C7^m. 2005，105, 2253-2277

De Petrocellis，L.等人，Br. J. Pharmacol. 2004，141， 765-774

Di Marzo，V·等人，Nature Rev· Drug Discov· 2004，3, 771-784 35 200811143

Ettmayer, P. uLessons learned from marketed and investigational prodrugs”，J.Med.Chem·，47，2393-2404, 2004.

Francisco等人，J. Med. Chem. 2002, 45, 2708-2719 5 Hertzog，D.L. Expert Opin. Ther. Patents 2004，14, 1435-1452

Jarvinen， T·等人，“Design and Pharmaceutical p. 733-796在：S.C. Gad(編輯）: "Drug Discovery Handbook'% John Wiley & Sons Inc.? New 10 Jersey，USA，2005 中。

Katoch_Rouse等人，J· Med· Chem· 2003, 46, 642-645

King，F.D·，(編輯），第 215 頁在：“Medicinal Chemistry: Principles and Practice，，，1994, ISBN 0-85186-494-5 中。

Lambert，D.M·和 Fowler，C.J. J_ Med· Chem· 2005, 48, 15 5059-5087

Lan等人，J. Med· Chem· 1999, 42, 769-776

Lange，J.H.M.和 Kruse，C.G· Curr· Opin. Drug Discovery Dev· 2004, 7, 498-506

Lange，J.H.M.和Kruse，C.G· Drug Discov. Today 2005, 20 10, 693-702 ;

Levin, E. Turos, S. M. Weinreb, Synth Commun. (1982), 12, 989-993.

Matthews等人，J. Labelled Compds. Radiopharm. 1999, 42? 589-596). 36 200811143

Meschler等人，Biochem. Pharmacol. 2000, 60, 1315-1323 Montalbetti，C.A.G.N·和 V. Falque，(2005)， 615 10827-10852.

Muccioli，G.G·等人，Curr· Med. Chem. 2005，12, 5 1361-1394

Muccioli，G.G.和 Lambert，D.M. Expert Opin. Ther. Patents 2006, 16, 1405-1423·

Nnane 等人，五wr· /. DrwgMeiaZ?· 2001，26, 17-24. 10 Padgett，L.W. Life Sc. 2005, 77, 1767-1798 ;

Reggio, P.H. Curr· Pharm. Des. 2003, 9，1607-1633 Smith，R.A.和Fathi，Z· IDrugs 2005, 8, 53-66;

Sorbera，L_A·等人Drugs Fut. 2005, 30，128-137 Stella，J.，Expert Opin. Ther. 15 Patents, 14(3), 277-280, 2004.

Thakur，G.A·等人，Mini-Rev. Med. Chem. 2005，5, 631-640;

Vandevoorde，S.考口 Lambert，D.M. Curr. Pharm. Des. 2005,11, 2647-2668. 20 Van Sickle等人，Science，2005, 310, 329-332.

Carai，M.A.M·等人，Life Sc. 2005, 77, 2339-2350 37 200811143 引用的專利和專利申請 EP 0876350， US 2006/0100208 WO 98/43635, WO 98/43636, WO 2004/099157, WO 5 2005/000820, W02006/030124 38

Claims (2)

1. 200811143 十、申請專利範圍： 1. 一種通式⑴的化合物，及其互變異構體、立體異構體、 前藥和N-氧化物，以及式（I)的同位素標記的化合物，以 及式⑴所述化合物及其互變異構體、立體異構體、前 藥、N-氧化物或同位素標記的類似物的藥理學上可接受 的鹽、水合物及溶劑合物，

   其中
2. 10 -Ri表示Η、C1 或 Br， -R2表示Cl或Br， -X表示硫原子、亞颯(s=o)或砜(so2)部分， -Y表示甲基或乙基， -η可以具有值1、2或3。 15 2.如申請專利範圍第1項中要求保護的通式(I)的化合物， 其中1和112表示Cl，Υ表示甲基，η爲1或2，並且X具有 權利要求1中所給出的含義。 3.如申請專利範圍第1項中要求保護的化合物，其由下式 表不· 39 200811143

   4. 一種藥物組合物，它除了包含藥學上可接受的裁 物或其鹽。 或至少—種藥學上可接受的辅助物質以外，還包含/ 活性成分的藥理學活性量的至少-種權利要求^化^ 5_如申請專利範圍第4項的藥物組合物，它進一步包八 少一種另外的治療劑。 6·如申請專利範圍第4或5項中要求保護的藥物、組合物的方法， 其特徵在於將權利要求1的化合物形成適於給藥的形式。 7· —種用作藥物的權利要求丨中要求保護的化合物。 8· —種通式(IV)的化合物

   其中R!、112和丫具有權利要求1中所給出的含義，尺4表 示氫、鋰、鉀或鈉原子，並且X表示硫原子、亞砜(s=o)部 分或颯(S〇2)部分，該化合物可用於合成通式⑴的化合物。 9. 一種通式(V)的化合物 40 200811143

   /、中Ri R2、X和γ具有權利要求1中所給出的含義， 並且R3表不甲基、乙基或丙基，該化合物可用於合成通式 (I)的化合物。 5 10. -種如申請專利範圍第丨項中要求保護的化合物在製備用 於治療精神病、焦慮症、㈣症、注意力缺陷、記憶障礙、 認知障礙、食欲障礙、肥胖，特別是青少年肥胖和藥物誘 ㈣肥m appetenee、_纏和神轉礙例如神 經變性障礙、癡呆、張力障礙、肌癌擎狀態、震顏、痛痛 10 症、/發性硬化症、外傷性腦損傷、令風、帕金森病、阿 爾茨海默病、癲癇症、亨廷頓舞蹈病、圖雷特综合征、腦 局:缺血、腦卒中、顱腦創傷、中風、脊髓損傷、神經炎 症早礙、斑塊硬化、病毒性腦炎、脫髓勒相關障礙，以及 用於治療疼痛障礙，包括神經病性疼痛障礙，以及其他涉 15 麻素雜傳遞的疾病，包括治療敗血雌休克、青光 眼、癌症、糖尿病、 田孝而、呼吸疾病、胃腸 W廣、腹腐、性功能障礙和心血管障礙的藥物组 合物中的用途。 U種如申凊專利範圍第！項中要求保護的化合物在製備 20 祕治療食欲障礙，特別是肥胖、青少年肥胖和藥物誘 41 200811143 發的肥胖的藥物組合物中的用途。 12. 如申請專利範圍11項中要求保護的的用途，其中所述藥 物組合物還包含至少一種脂肪酶抑制劑。 13. 如申請專利範圍第12項中要求保護的用途，其特徵在於 所述的脂肪酶抑制劑爲奥利斯特或利普司他汀。 14· 一種製備如申請專利範圍第1項中要求保護的化合物之方 法，其中，在惰性無水有機溶劑例如甲醇、乙醇或丙醇中， 在存在域例如烧酸鈉(NaOR3)的情況下，使式(VIII)的1-芳 基-2-炫硫基乙i同衍生物

   其中R2和Y具有根據申請專利範圍第1項的含義，連續 與通式(IX)的草酸酯衍生物反應 〇wOR; 0 OR 其中R3表示線性Cm烧基（甲基、乙基或正-丙基），然後 與通式(X)的芳基肼衍生物反應，

   其中仏具有如申請專利範圍第1項的含義，得到通式(V) 的酯， 42 200811143

   其中Κ、R2、R3和Y具有申請專利範圍第1項中所給出 的含義，並且X表示硫原子。 43 200811143 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   r2 4