MX2008015272A - Derivados de pirazol que contienen azufre como antagonistas selectivos del receptor cannabinoide cb1. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de pirazol que contienen azufre y a sus metabolitos activos oxidados en S, como antagonistas selectivos del receptor cannabinoide CB1 que tienen una elevada selectividad del subtipo del receptor CB1/CB2, a métodos para la preparación de estos compuestos, a nuevos compuestos intermedios útiles para la síntesis de dichos derivados de pirazol, a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de estos derivados de pirazol como ingredientes activos, como así también al uso de estas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos; los compuestos tienen la fórmula general (I) (ver fórmula I) donde los símbolos tienen los significados dados en la especificación.

Description

DERIVADOS DE PIRAZOL QUE CONTIENEN AZUFRE COMO ANTAGONISTAS SELECTIVOS DEL RECEPTOR CANNABINOIDE CBj CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a derivados de pirazol que contienen azufre y a sus metabolitos activos oxidados en S, como antagonistas selectivos del receptor cannabinoide CBi que tienen una elevada relación de selectividad CB-|/CB2, a métodos para la preparación de estos compuestos, a nuevos compuestos intermedios útiles para la síntesis de dichos derivados de pirazol, a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de estos derivados de pirazol como ingredientes activos, como así también al uso de estas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos. Los compuestos tienen la fórmula general (I) especificación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se conocen derivados de pirazol que tienen afinidad para el receptor CB a partir de varias solicitudes de patente (incluyendo WO 98/43636, WO 98/43635, WO 2005/000820, WO2006/030124, WO 2004/ 099157, EP 0876350 y EUA 2006/0100208) y otras publicaciones (Lan, 1999; Francisco, 2002; Katoch-Rouse, 2003; Meschler, 2000; Matthews, 1999). Los antagonistas del receptor CBi, en particular SR141716A, conocido ahora como rimonabant, y sus aplicaciones terapéuticas potenciales han sido el tema de varias reseñas (Boyó, 2005; Sorberá, 2005; Carai, 2005; Lange, 2004, 2005; Hertzog, 2004; Smith, 2005; Thakur, 2005; Padgett, 2005; Muccioli, 2005, 2006; Reggio, 2003; Adam, 2006). Las solicitudes de patente y artículos arriba mencionados describen un número de antagonistas del receptor selectivo del subtipo del receptor CB^CB^ Los receptores cannabinoides (CB) forman parte del sistema endocannabinoide que está implicado en trastornos neurológicos, psiquiátricos, cardiovasculares, gastrointestinales, reproductivos y alimenticios, como así también en cáncer (De Petrocellis, 2004; Di Marzo, 2004; Lambert, 2005; Vandevoorde, 2005; Centonze, 2007). Los moduladores del receptor CBi tienen varias aplicaciones terapéuticas potenciales, tales como medicamentos para tratar psicosis, ansiedad, depresión, déficits de atención, trastornos de memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, adicción, apetencia, dependencia de fármacos, trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, temblor, epilepsia, esclerosis múltiple, daño traumático del cerebro, accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craneocerebral, síncope, daño de la columna vertebral, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis en placa, encefalitis viral, trastornos relacionados con desmielinización, como así también para el tratamiento de trastornos dolorosos, incluyendo trastornos con dolor neuropático, choque séptico, glaucoma, diabetes, cáncer, emesis, náusea, trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea, trastornos sexuales, trastornos del control de impulsos y trastornos cardiovasculares. Los receptores CB2 se encuentran predominantemente en el sistema inmune (bazo, amígdalas, células inmunes), como así también en células microgliales y astrocitos, y recientemente también se encontraron en el tronco cerebral del sistema nervioso central y en el cerebelo (Van Sickle, 2005; Ashton, 2006). Los moduladores potentes del receptor CB<¡ que tienen baja afinidad para el receptor CB2 (es decir, compuestos que tienen una elevada relación de selectividad CB-i/CB2) son compuestos ventajosos en comparación con los moduladores del receptor cannabinoide no selectivos o menos selectivos, debido a que carecen de potenciales efectos secundarios no deseados mediados por el receptor CB2, tales como efectos laterales ¡nmunológicos o efectos secundarios inflamatorios relacionados o efectos sobre la percepción del dolor neuropático.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El objetivo de la presente invención fue desarrollar antagonistas adicionales del receptor CB-? oralmente activos con una elevada relación de selectividad CBÍ/CBZ. Se conoce que ciertos derivados de pirazol de fórmula (I), en los cuales X (vea abajo) representa un grupo CH2 , son antagonistas del receptor CB-i . Sorprendentemente se encontró que el reemplazo de este grupo CH2 por un átomo de azufre resulta en compuestos que no solo son antagonistas del receptor CB1 selectivos del subtipo del receptor CB1/CB2, sino que son más potentes que sus análogos que no contienen azufre al ser ensayados oralmente en un ensayo farmacológico in vivo mediado por el receptor CB-i . Los compuestos de fórmula general (I) en los cuales X representa un grupo S=0 o un grupo SO2 pueden considerarse como metabolitos de los compuestos de fórmula general (I) en los cuales X representa un átomo de azufre. Se encontró sorprendentemente que tales compuestos de fórmula general (I) en los cuales X representa un grupo S=0 (sulfóxido) o un grupo S02 (sulfona) también causan afinidades significativas para el receptor CB1 y, por lo tanto, pueden ser considerados como metabolitos activos oxidados en S de los compuestos de fórmula general (I) en los cuales X representa un átomo de azufre. Es conocido que generalmente la formación de metabolitos activos aumenta la potencia de compuestos terapéuticos in vivo. Los metabolitos activos de fórmula general (I) en los cuales X representa un grupo S=0 o SO2 pertenecen a la presente invención. El citocromo P450 es una enzima endógena importante implicada en tales oxidaciones metabólicas de sulfuras de alquilo para formar los sulfóxidos y las sulfonas correspondientes (Denisov, 2005; Nnane, 2001). La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I): donde Ri representa H, Cl o Br, R2 representa Cl o Br, X representa un átomo de azufre, un grupo funcional sulfóxido (S = O) o un grupo funcional sulfona (S02), Y representa un grupo metilo o etilo, n representa el valor 1 , 2 ó 3, y a tautómeros, estereoisómeros, profármacos y N-óxidos de los mismos, y a compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente, como así también a sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (I) y sus tautómeros, estereoisómeros, profármacos, N-óxidos o análogos marcados isotópicamente. Todos los sulfóxidos de esta invención contienen un centro quiral. La invención se refiere a racematos, mezclas de diastereómeros como así también a los estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I). La invención también se refiere al isómero E, isómero Z y mezclas E/Z de los compuestos de fórmula (I). La invención se refiere particularmente a compuestos de fórmula general (I) en los cuales Ri y R2 representan Cl, Y representa un grupo metilo y X tiene los significados arriba indicados, n representa 1 ó 2. Aún más particularmente, la invención se refiere a los compuestos representados por las fórmulas: Debido a la actividad potente antagonista o agonista inversa CBi, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para ser utilizados en el tratamiento de trastornos psiquiátricos, tales como psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, en particular obesidad juvenil y obesidad inducida por fármacos, adicción, apetencia, dependencia de fármacos y trastornos neurológicos tales como trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, temblor, epilepsia, esclerosis múltiple, daño traumático del cerebro, accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craneocerebral, síncope, daño de la columna vertebral, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis en placa, encefalitis viral, trastornos relacionados con desmielinización, como así también en el tratamiento de trastornos dolorosos, incluyendo trastornos con dolor neuropático y otras enfermedades que implican neurotransmisión cannabinoide, incluyendo el tratamiento de choque séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, emesis, náusea, asma, enfermedades respiratorias, trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea, trastornos sexuales, trastornos del control de impulsos y trastornos cardiovasculares. La actividad moduladora del receptor cannabinoide de los compuestos de la invención los hace particularmente útiles en el tratamiento de obesidad, obesidad juvenil y obesidad inducida por fármacos, especialmente al ser usados en combinación con inhibidores de lipasa. Ejemplos específicos de compuestos que pueden ser usados en tales preparaciones de combinación son (pero no están restringidos a) el inhibidor sintético de lipasa orlistat, inhibidores de lipasa aislados de microorganismos tales como lipstatina (de Streptomyces toxytricinf), ebelactona B (de Streptomyces aburaviensis), derivados sintéticos de estos compuestos, como así también extractos vegetales conocidos por poseer actividad inhibitoria de lipasa, por ejemplo extractos de Alpinia officinarum o compuestos aislados de tales extractos, como 3-metiIetergalangina (de A. officinarum). La invención también abarca: una composición farmacéutica para tratar, por ejemplo, un trastorno o condición tratable mediante el bloqueo de receptores cannabinoides CBi, composición que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable; un método para tratar un trastorno o condición tratable mediante el bloqueo de receptores cannabinoides CB^ método que comprende administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; una composición farmacéutica para tratar, por ejemplo, un trastorno o condición seleccionado del grupo formado por los trastornos enumerados en ésta; un método para tratar un trastorno o condición seleccionado del grupo formado por los trastornos enumerados en ésta, método que comprende administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; una composición farmacéutica para tratar los trastornos enumerados en ésta, composición que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable; un método para tratar los trastornos enumerados en ésta, método que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un método para antagonizar un receptor cannabinoide CBL método que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I). La invención también provee el uso de un compuesto o sal de acuerdo con la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento. La invención se refiere además a terapias de combinación en las cuales un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, es administrado concurrentemente o secuenciaimente o como una preparación combinada con otro agente o agentes terapéuticos, para tratar una o mas de las condiciones enumeradas.

Tal(es) otro(s) agente(s) terapéutico(s) puede(n) ser administrado(s) antes de, simultáneamente con o después de la administración de los compuestos de la invención. La invención también provee compuestos, composiciones farmacéuticas, equipos y métodos para tratar los trastornos enumerados en ésta, método que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la invención poseen actividad antagonista cannabinoide CB-i . Las actividades antagonizantes de los compuestos de la invención pueden ser demostradas fácilmente, por ejemplo, usando uno o más de los ensayos descritos en ésta o conocidos por la técnica. La invención también provee métodos para preparar los compuestos de la invención y los compuestos intermedios usados en tales métodos. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden estar presentes como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. En dependencia de la naturaleza de los varios sustituyentes, la molécula puede tener centros asimétricos adicionales. Cada uno de tales centros asimétricos producirá independientemente dos isómeros ópticos. Todos los isómeros ópticos y diastereómeros posibles, en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados, pertenecen a esta invención. La presente invención comprende todas las formas isoméricas tales de estos compuestos. La fórmula (I) muestra la estructura de la clase de compuestos sin estereoquímica preferida. La síntesis independiente de estos diasterómeros, o sus separaciones cromatográficas, pueden lograrse con métodos conocidos por la técnica mediante modificaciones apropiadas de la metodología descrita en la técnica. Su estereoquímica absoluta puede determinarse mediante cristalografía de rayos X de productos cristalinos o productos intermedios cristalinos, que son derivatizados, sí es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida. Las mezclas racémicas de los compuestos pueden ser separadas en los enantiómeros individuales mediante métodos bien conocidos por la técnica, tal como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos con un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica, seguido por la separación de los diastereomeros individuales mediante métodos estándar, tales como cristalización fraccionada o cromatografía. El acoplamiento consiste muchas veces en la formación de sales usando un ácido o base enantioméricamente puro, por ejemplo ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico. Luego, los derivados diasteroméricos pueden ser convertidos en los enantiómeros puros mediante la disociación del residuo quiral agregado. La mezcla racémica de los compuestos también puede ser separada directamente mediante métodos cromatográficos utilizando fases estacionarias quirales: métodos bien conocidos por la técnica. Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto puede obtenerse mediante síntesis estereoselectiva, usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida, mediante métodos bien conocidos por la técnica. Los isómeros cis y trans del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también pertenece a la invención, y esto también se aplica a los tautómeros de los compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfas y pertenecen a la invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes. Tales solvatos también se encuentran dentro del alcance de esta invención. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo los compuestos de fórmula (I) que han sido marcados isotópicamente para ser detectables mediante PET o SPECT, también se encuentran dentro del alcance de la invención. Lo mismo se aplica a compuestos de fórmula (I) marcados con [13C]-, [ 4C]-, [3H]-, [ 8F]-, [125l]- u otros átomos enriquecidos isotópicamente adecuados para ligar un receptor o para estudios de metabolismo.

Definiciones de Términos Químicos y Otras Expresiones Ei término "alquilo" se refiere a radicales hidrocarbonados saturados, rectos o ramificados. "Alquilo de (C1.3)", por ejemplo, significa metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, y "alquilo de (C1-4)" significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo o 2-metilo-n-propilo. El término 'arilo' abarca grupos aromáticos o hetera-aromáticos monociíclicos o bicíclicos fusionados, incluyendo, pero no estando limitados a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazo[2,1-b][1 ,3]tiazolilo, pirazoliio, ¡soxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, fenilo, indazolilo, indolilo, indoiizinilo, isoindolüo, benzo[b]furanilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo!, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, indanilo, indenilo, benzo[b]tienilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzo[1 ,2,5]tia-diazolilo, purinilo, quinoiinilo, isoquinoliniio, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftiridinilo, naftilo, pteridinilo o azulenilo. "Halo" o "halógeno" significa cloro, flúor, bromo o iodo; "hetero", tal como en heteroalquilo, heteroaromático, etc., significa contener uno o más átomos de N, O o S. "Heteroalquilo" incluye grupos alquilo con heteroátomos en cualquier posición, incluyendo por lo tanto grupos alquilo ligados a N, ligados a O o ligados a S. Los términos "oxi", "tio" y "carbo", según lo usado en ésta como parte de otro grupo, se refieren respectivamente a un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un grupo carbonilo (C=0) que sirven como enlace entre dos grupos, tales como por ejemplo hidroxilo, oxialquilo, tioalquilo, carboxialquilo, etc. El término "amino", según lo usado en ésta solo o como parte de otro grupo, se refiere a un átomo de nitrógeno que puede ser terminal o un enlace entre dos otros grupos, donde el grupo puede ser un grupo amino primario, secundario o terciario (dos átomos de hidrógeno ligados al átomo de nitrógeno, un átomo de hidrógeno ligado al átomo de nitrógeno y ningún átomo de hidrógeno ligado al átomo de nitrógeno, respectivamente). Los términos "sulfinilo y sulfonilo", según lo usado en ésta como parte de otro grupo, se refiere respectivamente a un grupo -SO- o -SO2-. Según lo usado en ésta siempre que no se indique lo contrario, el término "grupo saliente" significará un átomo o grupo cargado o no cargado que sale durante una reacción de sustitución o desplazamiento. Ejemplos adecuados incluyen, pero no están limitados a, Br, Cl, I, mesilato, tosilato y similares. Los N-óxidos de los compuestos arriba mencionados pertenecen a la invención. Las aminas terciarias pueden formar o no metabolitos de N-óxido. La medida en la cual tiene lugar la N-oxidación varía desde cantidades de trazas hasta una conversión casi cuantitativa. Los N-óxidos pueden ser más activos o menos activos que las aminas terciarias correspondientes. Mientras que los N-óxidos pueden ser reducidos fácilmente a sus aminas terciarias correspondientes mediante medios químicos, en el cuerpo humano esto ocurre en grados variables. Algunos N-óxidos sufren una conversión reductiva casi cuantitativa para formar las aminas terciarias correspondientes, en otros casos la conversión meramente es una reacción de trazas o aún completamente ausente (Bickel, 1969).

Para proveer una memoria descriptiva más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en ésta no están calificadas con el término "aproximadamente". Queda sobrentendido que el término "aproximadamente", sea usado explícitamente o no, significa que cualquier cantidad indicada en ésta se refiere al valor real dado y también a una aproximación de tal valor que podría ser inferida razonablemente por el experto en la técnica, incluyendo aproximaciones debidas a condiciones experimentales o de medición de tal valor dado. En toda la descripción y las reivindicaciones de ésta especificación, la palabra "comprender" y las variaciones de la misma, tales como "comprendiendo" y "comprende", no tienen la intención de excluir otros aditivos, componentes, números enteros o etapas adicionales. Cualquier compuesto metabolizado in vivo para proveer el agente bioactivo (es decir, el compuesto de fórmula (I)) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la solicitud. Los profármacos son agentes terapéuticos que son inactivos per se, pero que son transformados en uno o más metabolitos activos. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" comprenderá tratar los varios trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto no específicamente descrito, pero que se convierte in vivo al compuesto específico después de la administración al paciente. Los profármacos son derivados bioreversibles de moléculas de fármaco, usados para superar algunas barreras que limitan la utilidad de la molécula del fármaco madre. Estas barreras incluyen, pero no están limitadas a, solubilidad, permeabilidad, estabilidad, metabolismo presistemático y limitaciones en la dirección hacia un objetivo (Bundgaard, 1985; King, 1994; Stella, 2004; Ettmayer, 2004; Járvinen, 2005). Los profármacos, es decir los compuestos que al ser administrados a humanos por cualquier ruta conocida son metabolizados a compuestos que tienen la fórmula (I), pertenecen a la invención. Esto se refiere en particular a compuestos con grupos amino primarios o secundarios o hidroxi. Tales compuestos pueden hacerse reaccionar con ácidos orgánicos para proporcionar compuestos que tienen la fórmula (I) que presentan un grupo adicional que es separado fácilmente después de la administración, por ejemplo, pero no estando limitado a, un grupo amidino, enamino, una base de Mannich, un derivado de hidroxil-metileno, un derivado de O-(aciloximetilencarbamato), carbamato, éster, amida o enaminona. El término "composición", según lo usado en ésta, comprende un producto que contiene ingredientes específicos en cantidades o proporciones predeterminadas, como así también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de ingredientes específicos en cantidades especificadas. En relación a composiciones farmacéuticas, este término comprende un producto que contiene uno o más ingredientes activos y un portador opcional que comprende ingredientes inertes, como así también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación, formación de un complejo o agregado de cualquiera de dos o más ingredientes, o de la disociación de uno o más ingredientes, o de otros tipos de reacción o interacción de uno o más ingredientes. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan poniendo en contacto uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con un excipiente líquido o un excipiente sólido finamente dividido o ambos, y luego, si fuera necesario, conformando el producto en la formulación deseada. La composición farmacéutica incluye una cantidad suficiente del compuesto activo objeto de esta invención para producir el efecto deseado sobre el progreso o la condición de enfermedades. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden cualquier composición preparada mediante la mezcla de un compuesto de la presente invención con un portador farmacéuticamente aceptable. Dentro del contexto de esta solicitud, el término "preparación combinada" comprende tanto combinaciones verdaderas, lo que significa compuestos de la invención y otros medicamentos combinados físicamente en una sola preparación, tales como una tableta o un fluido inyectable, como así también un "equipo de partes", que comprende compuestos de la invención y un inhibidor de lipasa en formas de dosificación separadas, conjuntamente con instrucciones de uso, opcionaimente con medios adicionales para facilitar el cumplimiento de la administración de los compuestos componentes, por ejemplo etiquetas o dibujos. Con combinaciones verdaderas, la farmacoterapia es simultánea por definición. Los contenidos de un "equipo de partes" pueden ser administrados simultáneamente o en intervalos de tiempo diferentes. Si la terapia es concomitante o secuencial dependerá de las características de los otros medicamentos usados, características tales como inicio y duración de la acción, niveles plasmáticos, eliminación, etc., como así también de la enfermedad, su etapa y las características del paciente individual. "Farmacéuticamente aceptable" significa que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no debe ser dañino al destinatario del mismo. La afinidad de los compuestos de la invención para receptores cannabinoides se determinó según lo descrito más abajo. A partir de la afinidad de ligadura medida para un compuesto dado de fórmula (I), puede estimarse una dosis efectiva mínima teórica. A una concentración del compuesto igual a dos veces el valor K¡ medido, casi 100% de los receptores cannabinoides CB-¡ será ocupado probablemente por el compuesto. Convirtiendo esta concentración a mg de compuesto por kg de paciente proporciona una dosis efectiva mínima teórica, asumiendo una biodisponibilidad ideal. Consideraciones farmacocinéticas, farmacodinámicas y otras pueden modificar la dosis efectivamente administrada a un valor mayor o menor. La dosificación administrada convenientemente es de 0.001 - 1000 mg/kg, preferentemente 0.1-100 mg/kg de peso corporal del paciente. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", según lo usado en ésta, se refiere a una cantidad de un agente terapéutico para tratar o prevenir una condición tratable mediante la administración de una composición de la invención. Esta cantidad es la cantidad suficiente para exhibir una respuesta terapéutica, preventiva o de mejora detectable en un sistema de tejidos, animal o humano. El efecto puede incluir, por ejemplo, tratar o prevenir las condiciones enumeradas en ésta. La cantidad efectiva exacta para un sujeto dependerá del tamaño y salud del sujeto, la naturaleza y la gravedad de la condición a ser tratada, las recomendaciones del médico de cabecera (investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico), y los productos terapéuticos o la combinación de productos terapéuticos seleccionados para la administración. Por lo tanto, no es útil especificar por adelantado una cantidad efectiva exacta. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que, dentro de los límites de una sana evaluación médica, son adecuadas para ser usadas en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas, y que son conmensurables con una relación beneficio/riesgo razonable. Sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas por la técnica. Pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención, o pueden ser preparadas por separado, haciendo reaccionar los compuestos de la invención con bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. El término "tratamiento", según lo usado en ésta, se refiere a cualquier tratamiento de una condición o enfermedad de un mamífero, preferentemente humano, e incluye: (1 ) prevenir que la enfermedad o condición ocurra en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad, pero ésta no ha sido diagnosticada todavía, (2) inhibir la enfermedad o condición, es decir, detener su desarrollo, (3) aliviar la enfermedad o condición, es decir, causar una regresión de la condición, o (4) detener los síntomas de la enfermedad. Según lo usado en ésta, el término "terapia médica" intenta incluir regímenes profilácticos, diagnósticos y terapéuticos llevados a cabo in vivo o ex vivo con humanos u otros mamíferos. El término "sujeto", según lo usado en ésta se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Métodos Analíticos Se registraron espectros 1H RMN con un instrumento Bruker 400 MHz ó 300 MHz utilizando CDCI3 como solvente con tetrametilsilano como estándar interno. Se registraron espectros 13C RMN con un instrumento Bruker (100 MHz) utilizando CDCI3 como solvente. Los desplazamientos químicos se dan en ppm (escala d) con respecto a tetrametilsilano. Las constantes de acoplamiento (J) se expresan en Hz. La cromatografía instantánea se realizó utilizando gel de sílice 60 (0.040-0.063 mm, Merck). La cromatografía de columna se realizó utilizando gel de sílice 60 (0.063-0.200 mm, Merck). Los puntos de fusión se registraron con un aparato de puntos de fusión Büchi B-545.

EJEMPLO 2 Aspectos Generales de Síntesis La síntesis de compuestos de fórmula (I) se esboza en el Esquema 1. La síntesis de los compuestos intermedios que tienen la fórmula (II) se realiza análogamente a los procedimientos publicados (Lan, 1999; Francisco, 2002; Katoch-Rouse 2003). El ácido carboxílico de fórmula general (II), donde R-? y R2 tienen los significados arriba indicados, puede ser bromado para formar el 4-bromo derivado (III) correspondiente usando un agente de bromación tal como bromo en un solvente orgánico inerte tal como diclorometano. Este bromo derivado (III), donde Ri y R2 tienen los significados arriba mencionados, puede ser tratado con una base fuerte tal como n-butil-litio en un solvente orgánico anhidro inerte tal como tetrahidrofurano, y subsecuentemente puede hacerse reaccionar con un compuesto YSSY electrófílo derivado de azufre, donde Y representa un grupo metilo o etilo, para proporcionar un compuesto de fórmula general (IV), donde R^ R2 e Y tienen los significados arriba mencionados, R4 es un átomo de hidrógeno y X representa un átomo de azufre. Este compuesto de fórmula general (IV) puede ser convertido en el éster correspondiente de fórmula general (V), donde R-i, R2, e Y tienen los significados arriba mencionados, R3 representa un grupo alquilo de Ci-3 lineal (metilo, etilo o n-propilo) y X representa un átomo de azufre. Este éster de fórmula general (V) puede oxidarse con un equivalente molar de un agente oxidante tal como ácido meta-cloroperbenzóico para proporcionar el análogo sulfinilo correspondiente. Alternativamente, la reacción de un compuesto de fórmula general (V) con dos o más equivalentes molares de ácido meta-cloroperbenzóico puede convertir el grupo funcional sulfanilo en el grupo funcional sulfonilo correspondiente. El éster de fórmula general (V), donde R-i, R2 e Y tienen los significados arriba mencionados y X representa un grupo funcional sulfoxido o sulfona, puede ser hidrolizado - preferentemente bajo condiciones ácidas - para proporcionar el ácido carboxílico correspondiente (VI). El compuesto resultante de fórmula general (VI) puede acoplarse con una amina en presencia de un reactivo activante o acoplante, para proporcionar un compuesto de fórmula general (I), donde R t R2, Y y n tienen los significados arriba mencionados y X representa un grupo funcional sulfoxido (S=0) o un grupo funcional sulfona (SO2). Alternativamente, un compuesto de fórmula general (IV), donde R-i, R2 e Y tienen los significados arriba mencionados y X representa un átomo de azufre, puede ser acoplado con una amina en presencia de un reactivo de activación o acoplamiento, para proporcionar un compuesto de fórmula general (I), donde R f R2, Y y n tienen los significados arriba mencionados y X representa un átomo de azufre. Alternativamente, un derivado de éster que tiene la fórmula (V) puede hacerse reaccionar en una así llamada reacción de amidación de Weinreb con una amina, para proporcionar un compuesto de fórmula general (I), donde R-i , f¾, Y y n tienen los significados arriba mencionados y X representa un átomo de azufre o un grupo funcional sulfóxido (S=O) o un grupo funcional sulfona (SO2). Tales reacciones de amidación de Weinreb pueden facilitarse mediante el uso de trimetilaluminio AI(CH3)3 (Levin, 1982). Métodos de activación y acoplamiento de aminas a ácidos carboxílicos están bien documentados (Bodanszky, 1994; Akaji, 1994; Alberício, 1997; Montalbetti, 2005).

ESQUEMA 1a aReactivos y condiciones (a) Br2, CH2CI2, (b) n-BuLi, THF; (c) YSSY; (d) derivado de amina, reactivo de acoplamiento, diclorometano, rt, (e) R3-OH, catalizador ácido o cloruro de tionilo; (f) 1 equivalente de m-CPBA, CH2CI2, rt, (g) 2 o más equivalentes de m-CPBA, CH2CI2, rt, (h) base acuosa; (i) amina, AI(CH3)3 Una síntesis alternativa de compuestos de fórmula (I) se esboza en el Esquema 2. El derivado de bromoacetofenona de fórmula general (VII), donde R2 tiene el significado arriba mencionado, puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula general NaS-Y para formar el derivado de 1-aril-2-(alquilsulfanil)etanona (VIH) correspondiente en un solvente orgánico inerte tal como metanol. Este derivado de 1-aril-2-(alquilsulfanil)etanona (VIII), donde R2 tiene el significado arriba mencionado, puede hacerse reaccionar con un derivado de éster oxálico de fórmula general (IX) en presencia de una base tal como alcanoato de sodio en un solvente orgánico anhidro inerte, seguido por una reacción con una arilhidrazina (X) o una sal de la misma, donde Ri tiene el significado arriba mencionado, para proporcionar en éster de fórmula general (V), donde R-i, R2 e Y tienen los significados arriba mencionados, R3 representa un grupo alquilo C1-3 (metilo, etilo o n-propilo) y X representan un átomo de azufre. Este éster de fórmula general (V) puede ser hidrolizado bajo condiciones básicas, por ejemplo con hidróxido de litio, para proporcionar el ácido carboxílico correspondiente de fórmula general (IV) o su sal con un elemento alcalino (tal como litio, sodio o potasio). Este ácido carboxílico o sal de ácido carboxílico con un elemento alcalino de fórmula general (IV), donde R-i, R2 e Y tienen los significados arriba mencionados y X representa un átomo de azufre, puede ser acoplado con una amina en presencia de un reactivo de activación o acoplamiento en un solvente orgánico inerte tal como dimetilformamina, para proporcionar un compuesto de fórmula general (I), donde R-i, R2, Y y n tienen los significados arriba mencionados y X representa un átomo de azufre. Este compuesto de fórmula general (I), donde R t R2, Y y n tienen los significados arriba mencionados y X representa un átomo de azufre, puede ser oxidado con un equivalente molar de ácido meta-cloroperbenzóico, para proporcionar el análogo de sulfinilo correspondiente (X representa un grupo S=0).AItemativamente, la reacción de un compuesto de fórmula general (I), donde X representa un átomo de azufre, con dos o más equivalentes molares de ácido meta-cloroperbenzóico puede convertir el grupo funcional sulfanilo de (I) en el grupo funcional sulfonilo correspondiente.

ESQUEMA 2 aReactivos y condiciones: (a) amina, AI(CH3)3; (b) base acuosa; (c) derivado de amina, reactivo de acoplamiento, rt, (d) 1 equivalente de m-CPBA, CH2CI2, rt, (e) 2 o más equivalentes de /n-CPBA, CH2CI2, rt.

La selección de los procedimientos sintéticos particulares depende de factores conocidos por los expertos en la técnica, tales como la compatibilidad de grupos funcionales con los reactivos usados, la posibilidad de utilizar grupos protectores, catalizadores, reactivos de activación y acoplamiento y las características estructurales últimas presentes en el compuesto final que se prepara. Sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse mediante procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo mezclando un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, o con un ácido orgánico. Los hidratos pueden ser obtenidos usando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo mediante cristalización o evaporación a partir de un solvente orgánico que contiene agua (no anhidro).

EJEMPLO 3 Síntesis de Compuestos Específicos Compuesto 1 Acido 5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico El ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (p.f. 185-187°C) se obtuvo a partir de 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1 -/-pirazol-3-carboxilato de metilo vía la hidrólisis del éster bajo condiciones básicas (metanol, KOH acuoso).

Acido 4-bromo-5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico A una solución agitada magnéticamente de ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxilico (20.0 g, 54.5 mmoles) en diclorometano (400 mi) se agregó lentamente bromo (5.62 mi, 109 mmoles) y la mezcla resultante se hizo reaccionar durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregaron sucesivamente éter dietilico (400 mi) y un exceso de solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con solución acuosa saturada de NaHCO3 y subsecuentemente se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar ácido 4-bromo-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico ( 9.77 gramos, rendimiento 81%). Punto de fusión: 222-224 °C.

Acido 5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofeniQ- 4-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-carboxílico A una solución agitada magnéticamente de ácido 4-bromo-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1/-/-pirazol-3-carboxílico (5.00 g, 11.2 mmoles) en tetrahidrofurano (THF) anhidro (250ml) se agregó n-butil-litio (15.75 mi, solución 1.6 , 25.2 mmoles) y la solución resultante se agitó durante 15 minutos bajo N2 a -78°C. Con una jeringa se agregó una solución de disulfuro de dimetilo (CH3S)2 (3.16 g, 33.6 mmoles) en THF anhidro (20ml) y la solución resultante se agitó a -78°C durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con un exceso de agua y la solución resultante se extrajo con éter dietilico.

La capa de éter dietílico se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró, para proporcionar ácido 5-(4-clorofeniI)-1-(2,4-diclorofen¡I)-4-metilsulfanil-1/-/-pirazol-3-carboxílico crudo que fue purificado adicionalmente mediante cromatrografia instantánea (diluyente: diclorometano/metanol = 95/5 (v/v)) seguido por otra purificación cromatográfica instantánea (diluyente: diclorometano/metanol = 95/5 (v/v)), para proporcionar ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-1 - -pirazol-3-carboxílico (2.75g) que se convirtió inmediatamente en la próxima etapa de reacción. 5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-A/-(piperidin-1-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida A una solución agitada magnéticamente de ácido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofen¡l)-4-metilsulfanil-1H-pirazoI-3-carboxílico (4.69 g, 11.3 mmoles) en diclorometano (100ml) se agregaron sucesivamente 7-aza-1-hidroxibenzotriazol (HOAt) (2.2 g, 16.0 mmoles), (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (EDCl) (3.1 g, 16.1 mmoles) y 1-aminopiperidina (1.6 gram, 16.0 mmoles). Después de agitar durante 16 h, la mezcla resultante se lavó sucesivamente con agua (3 x), se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró para proporcionar un sólido crudo. Este sólido crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/heptano = 22/78 (v/v)) y trituración con n-heptano/metanol para proporcionar 5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-met¡lsulfanil-A/-(piperidin-1 -il)-1 /-/-pirazol-3-carboxamida: compuesto 1 ( 0.55 gramos, rendimiento 10%). Punto de fusión: 72.4-174.5 °C. 1H-RMN (CDCI3> 400 MHz) d 1.41-1.49 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.83-2.95 (m, 4H), 7.15 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.42 (br d, J = 2 Hz, 1 H), 7.94 (br s, 1 H). 3C-RMN (CDCI3, 100 MHz) d 20.03, 23.32, 25.29, 57.02, 113.66, 126.20, 127.99, 128.74, 130.36, 130.48, 131.24, 132.85, 135.59, 135.64, 136.41 , 147.08, 147.30, 158.62.

Compuesto 2 1-(4-Clorofenil)-2-(metilsulfanil)etanona A una solución agitada magnéticamente de bromo-4-cloro-acetofenona (16.8 g, 72 mmoles) en metanol (200 mi) se agregó NaSCH3 (5.23 g, 72 mmoles) para proporcionar una reacción exotérmica. La mezcla resultante se hizo reaccionar durante 2 horas a temperatura ambiente, se concentró y se suspendió en diclorometano (150ml), se lavó con agua, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró para proporcionar 1-(4-clorofenil)-2-(metilsulfanil)etanona (5.1 gramos).

H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 2.13 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 7.44 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.92 (br d, J = 8 Hz, 2H). 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-1/-/-pirazol-3-carboxilato de etilo Sodio metálico (2 gramos, 87 mmoles) se disolvió en etanol (80 mi). La solución resultante se agregó a una solución agitada magnéticamente de oxalato de dietilo (6 gramos, 41 mmoles) y 1 -(4-clorofenil)-2-(metilsulfanil)etanona (8.0 g, 40 mmoles). La mezcla resultante se hizo reaccionar durante 20 horas a temperatura ambiente y subsecuentemente se vertió en una solución acuosa de ácido clorhídrico (200 mi, 1 N). La mezcla resultante se extrajo dos veces con éter metil-tert-butilico (MTBE) (200 mi), se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. El residuo resultante se disolvió en ácido acético (200 mi), se agregó 2,4-diclorofenilhidrazina.HCI (8.6 gramos, 40 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 60 0 C durante 3 horas. Después de llegar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró aproximadamente a 50 mi y se vertió en agua (200 mi), seguido por extracción con MTBE (3 porciones de 150 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de NaHCO3 al 5%, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación adicional mediante cromatografía de columna (gel de sílice; eluyente: heptano / acetato de etilo = 90/10 (v/v)) proporcionó 5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-1 /-/-pirazol-3-carboxilato de etilo (4.9 gramos, rendimiento 27%). Rf -0.4 (heptano / acetato de etilo = 90/10 (v/v)). H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.44 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.46 (q, J = 7, 2H), 7.10-7.45 (m, 7H). 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfan¡l-1 /-pirazol-3-carboxilato de litio A una solución agitada magnéticamente de 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (4.9 g, 11 mmoles) en tetra h id rotura no (100 mi) se agregó LiOH.H20 (0.47 gramos, 1 mmoles) y la mezcla resultante se hizo reaccionar durante 20 horas a 35° C y subsecuentemente se concentró in vacuo. El 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-1H-pirazol-3-carboxilato de litio crudo obtenido se utilizó en la próxima etapa. 5-(4-Clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metilsuífanil-/V-( pirrolidin-1 -il)- H-pirazol-3-carboxamida (compuesto 2) A una solución agitada magnéticamente de 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-1 H-pirazol-3-carboxilato de litio (1 .2 gramos, 3 mmoles como máximo) en dimetilformamida (35 ml) se agregaron sucesivamente tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) (1.25 g, 3.9 mmoles), trietilamina (1 .3 ml) y clorhidrato de 1 -aminopirrolidina (0.410 gramos, 3.35 mmoles). Después de agitar durante 18 h a 50° C la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo remanente se trituró con agua y sucesivamente se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/heptano = 20/80 (v/v)) para proporcionar 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-/V-(pirrolidin-1 -il)-1 - -pirazol-3-carboxamida: compuesto 2 ( 0.78 gramos, rendimiento 54 %). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 .88-1.96 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 3.02-3.08 (m, 4H), 7.15 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.29-7.33 (m, 4H), 7.42 (br s, 1 H), 7.98 (br s, 1 H). 5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-cliclorofenil)-4-metíísulfanil-/\/-(azepan-1-iO-1/-/-pirazol-3-carboxamida (compuesto 3) El compuesto 3 se preparó análogamente a lo descrito previamente para el compuesto 2 a partir de 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-1 -/-pirazol-3-carbox¡lato de litio crudo, azepan-1-ilamina, TBTU y Et3N en DMF con un rendimiento de 52%. 1H-RMN (CDCI3> 400 MHz) d 1.64-1.68 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 3.18-3.22 (m, 4H), 7. 5 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.29-7.33 (m, 4H), 7.42 (br t, J ~ 2 Hz, 1 H), 8.43 (br s, 1H). 3C-RMN (CDCI3> 100 MHz) d 20.17, 26.30, 26.99, 58.10, 113.31 , 126.26, 127.96, 128.75, 130.36, 130.49, 131.23, 132.86, 135.62, 135.65, 136.36, 147.26, 147.31 , 158.87 5-(4-Clorofenil)-1-(2.4-diclorofenil)-4-metilsulfonil-/\ -(piperidin-1-il)-1 /-/-pirazol-3-carboxamida (compuesto 4) A una solución agitada magnéticamente de 5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-d¡clorofen??)-4-met??sulfanil-? -(piperidin-1-??)-1H-pirazol-3-carboxamida (0.70 gramos, 1.41 mmoles) se agregó m-CPBA (2.2 gramos de una solución acuosa al 70%, 9 mmoles). La mezcla resultante se hizo reaccionar durante 70 horas a temperatura ambiente y subsecuentemente se vertió en agua (25 mi). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (25 mi). La capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La cromatografía de columna (gel de sílice, dciclorometano/metanol = 95/5 (v/v)) proporcionó 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfonil-/V-(piperid¡n-1-il)-1/- -pirazol-3-carboxamida (380mg, rendimiento 51 % , compuesto 4). H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1.70-2.10 (m, 6H), 2.47-2.63 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.55-3.62 (m, 1 H), 3.82-3.90 (m, 1 H), 7.12 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.31-7.36 (m, 4H), 7.42 (d, J = 2, 1 H), 10.80 (br s, 1 H). 5-(4-Clorofenil)-1-(2^-diclorofenil)-4-metilsulflnil-N-(piperidin-1-iO-1/-/-pirazol-3-carboxamida (compuesto 5) A una solución agitada magnéticamente de 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfanil-A/-(piperidin-1 -il)-1 H-pirazol-3-carboxamida (0.70 gramos, 1.41 mmoles) se agregó ácido m- cloro-perbenzóico (m-CPBA) (0.50 gramos de una solución acuosa al 70%, 2.0 mmoles). La mezcla resultante se hizo reaccionar durante 20 horas a temperatura ambiente y subsecuentemente se vertió en agua (25 mi). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (25 mi). La capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La cromatografía de columna (gel de sílice, dciclorometano/metanol = 95/5 (v/v)) proporcionó 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilsulfinil-A/-(piperidin-1 -il)-1 /-/-pirazol-3-carboxamida (150 mg, rendimiento 21 %) (compuesto s). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1.41-1.49 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.84-2.96 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 7.15 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.27-7.32 (m, 4H), 7.43 (br s, 1 H), 8.70 (br s, 1 H). 13C-RMN (CDCI3, 100 MHz) d 23.28, 25.22, 41.84, 56.97, 122.91 , 124.67, 128.03, 128.66, 130.41 , 130.63, 131.60, 133.01 , 134.54, 136.51 , 136.98, 144.62, 144.85, 157.60.

EJEMPLO 4 Métodos Farmacológicos Afinidad in vitro por receptores cannabinoides CBi humanos La afinidad de los compuestos de la invención por receptores cannabinoides CBi puede determinarse utilizando preparaciones de la membrana de células de ovario del hámster chino (CHO) en las cuales se encuentra el receptor cannabinoide CB^ humano transfectado establemente, conjuntamente con [3H]CP-55,940 como radioligando. Después de la incubación de una preparación de membrana celular recientemente preparada con el [3H]-ligando, con o sin el agregado de compuestos de la invención, se realiza la separación del ligando libre del ligando ligado mediante la filtración por filtros de fibra de vidrio. La radioactividad sobre el filtro se mide mediante conteo de centelleo líquido.

Afinidad in vitro por receptores cannabinoides CB? humanos La afinidad de los compuestos de la invención por receptores cannabinoides CB2 puede determinarse utilizando preparaciones de la membrana de células de ovario del hámster chino (CHO) en las cuales se encuentra el receptor cannabinoide CB2 humano transfectado establemente conjuntamente con [3H]CP-55,940 como radioligando. Después de la incubación de una preparación de membrana celular recientemente preparada con el [3H]-ligando, con o sin el agregado de compuestos de la invención, se realiza la separación del ligando libre del ligando ligado mediante la filtración por filtros de fibra de vidrio. La radioactividad sobre el filtro se mide mediante conteo de centelleo líquido.

Antagonismo in vitro del receptor canabinoide CB El antagonismo in vitro del receptor CBi puede ser evaluado con el receptor CE^ humano clonado en células de ovario del hámster chino (CHO). Células CHO se cultivan en un medio de cultivo de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM), suplementado con 10% de suero de ternero fetal inactivado por calor. El medio es aspirado y reemplazado por DMEM sin suero de ternero fetal, pero conteniendo ácido [3H]-araquidónico, e incubado durante la noche en una estufa de cultivo celular (5% C02 / 95% aire; 37°C; atmósfera saturada con agua). Durante este período el ácido [3H]-araquidónico es incorporado en los fosfolípidos de la membrana. El día del ensayo, el medio se aspira y las células se lavan tres veces usando 0.5 mL de DMEM que contiene 0.2% de albúmina de suero bovino (BSA). La estimulación del receptor CB-i mediante WIN 55,212-2 lleva a la activación de la fosfolipasa A2 (PLA2), seguido por la liberación de ácido [3H]-araquidónico en el medio. Esta liberación inducida por WIN 55,212-2 es antagonizada mediante antagonistas del receptor CBi en dependencia de su concentración.

Hipotensión inducida por CP-55,940 en la rata Ratas macho con tensión normal (225-300 g; Harían, Horst, Países Bajos) se anestesiaron con pentobarbital (80 mg/kg ip). Se midió la presión sanguínea, vía una cánula insertada en la arteria carótida izquierda, mediante un transductor de presión Spectramed DTX-plus (Spectramed B.V., Bilthoven, Países Bajos). Después de la amplificación mediante un amplificador Carrier Nihon Kohden (tipo AP-621G; Nihon Kohden B.V., Amsterdam, Países Bajos), se registró la señal de la presión sanguínea en una computadora personal (Compaq Deskpro 386s), mediante un programa de adquisición de datos Po-Ne-Mah (Po-Ne-Mah Inc., Storrs, EUA). La frecuencia cardíaca se derivó de la señal de presión pulsátil. Todos los compuestos se administraron oralmente en la forma de una microsuspensión en metilcelulosa al 1 %, 30 minutos antes de la inducción de la anestesia, es decir 60 minutos antes de la administración del agonista del receptor CB-i CP-55,940. El volumen de inyección fue 10 ml/kg. Después de la estabilización hemodinámica, se administró el agonista del receptor CB-i CP-55,940 (0.1 mg/kg i.v.) y se restableció el efecto hipotensor.

EJEMPLO 5 Resultados de Ensayos Farmacológicos El cuadro siguiente indica datos de afinidad para receptores cannabinoides CBi y CB2 humanos de rimonabant y los compuestos 1 -5 (resultados promedio de al menos tres experimentos independientes, realizados de acuerdo con los protocolos arriba indicados). Estos datos ilustran el impacto sobre las afinidades para los receptores CB^ y CB2, las relaciones de selectividad para los receptores CBi/CB2, como así también su potencia in vivo después de la administración oral, características logradas mediante la modificación estructural que forma la base de la presente invención, y también ilustra las afinidades para el receptor CBi de los compuestos 4 y 5 oxidados en S.

CUADRO 1 Afinidades para los receptores CB y CBg y actividad in vivo en un modelo de rata mediado por el receptor CB de rimonabant y los compuestos 1-3 de esta invención y afinidades para el receptor CBi de los compuestos 4 y 5 S-oxidados; nd - no determinado hCB., hCB2 CBi/CBa Presión sanguínea (rata) Compuesto X Y N Ki(nM) K¡{n ) relación ED50 (mg/kg, p.o.) rimonabant CH2 H 2 25 1580 63 3.2 Comp. 1 S CH3 2 10 668 67 1.5 Comp. 2 S CH3 1 < 10 340 >34 1.9 Comp. 3 S CH3 3 20 500 25 3.1 Comp. 4 SO CH3 2 13 nd - nd Comp. 5 so2 CH3 2 250 nd - nd EJEMPLO 6 Preparaciones Farmacéuticas Los compuestos de fórmula (I) son formulados en composiciones farmacéuticas para uso clínico, las que son realizaciones importantes y nuevas de la invención porque contienen los compuestos, más particularmente compuestos específicos, revelados en ésta. Tipos de composiciones farmacéuticas que pueden usarse incluyen, pero no están limitadas a, tabletas, tabletas masticables, cápsulas (incluyendo microcápsulas), soluciones, soluciones parenterales, ungüentos (cremas y geles), supositorios, suspensiones y otros tipos revelados en ésta o aparentes para una persona entendida en la técnica a partir de la especificación y un conocimiento general de la técnica. Las composiciones son usadas por vía oral, intravenosa, subcutánea, traqueal, bronquial, intranasal, pulmonar, transdermal, bucal, rectal, parenteral o por otras vías de administración. La formulación farmacéutica contiene al menos un compuesto de fórmula (I) mezclado con un adyuvante, diluyente y/o portador farmacéuticamente aceptable. La cantidad total de ingredientes activos se encuentra adecuadamente en la gama de desde aproximadamente 0.1% (p/p) de la formulación, adecuadamente desde 0.5% a 50% (p/p) y preferentemente desde 1% a 25% (p/p).

Los compuestos de la invención pueden ser llevados a formas adecuadas para la administración mediante procedimientos usuales que usan sustancias auxiliares tales como ingredientes líquidos o sólidos pulverizados, tales como rellenos y diluyentes líquidos o sólidos farmacéuticamente usuales, solventes, emulsionantes, lubricantes, saborizantes, colorantes y lo sustancias amortiguadoras. Substancias auxiliares usadas frecuentemente incluyen carbonato de magnesio, dióxido de titantio, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol y otros azúcares o alcoholes de azúcares, talco, lactoproteína, gelatina, almidón, amilopectina, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales tales como aceite de hígado de pescado, aceite de girasol, maní o sésamo, polietilengiicol y solventes tales como, por ejemplo, agua estéril y alcoholes mono- o polihídricos tales como glicerol, como así también agentes desintegrantes y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio y ceras de polietilengiicol. Luego la mezcla puede ser procesada en gránulos o comprimida en tabletas. Los ingredientes activos pueden premezclarse por separado con los otros ingredientes no activos, antes de preparar la mezcla final para formar una formulación. Los ingredientes activos también pueden mezclarse entre sí, antes de mezclarlos con los ingredientes no activos para formar una formulación. Pueden prepararse cápsulas blandas de gelatina con cápsulas que contienen una mezcla de los ingredientes activos de la invención, aceite vegetal, grasa u otro vehículo adecuado para cápsulas blandas de gelatina.

Cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos de los ingredientes activos. Las cápsulas de gelatina dura también pueden contener los ingredientes activos conjuntamente con ingredientes sólidos pulverizados tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de papa, almidón de maíz amilopectina, derivados de celulosa o gelatina. Las unidades de dosificación para administración rectal pueden prepararse (i) en la forma de supositorios que contienen la sustancia activa mezclada con una base grasa neutra; (ii) en la forma de una cápsula rectal de gelatina que contiene la sustancia activa en una mezcla con un aceite vegetal, aceite de parafina u otro vehículo adecuado para cápsulas rectales de gelatina; (iii) en la forma de un microenema preparado para el uso; o (iv) en la forma de una formulación de microenema seca que debe ser reconstituida en un solvente adecuado inmediatamente antes de la administración. Las preparaciones líquidas pueden prepararse en la forma de jarabes, elixires, gotas o suspensiones concentradas, por ejemplo soluciones o suspensiones que contienen los ingredientes activos, consistiendo el remanente de, por ejemplo, azúcar o alcoholes de azúcares y una mezcla de etanol, agua, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol. Si se desea, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, conservadores, sacarina y carboximetilcelulosa u otros agentes espesantes. Las preparaciones líquidas también pueden prepararse en la forma de un polvo seco, reconstituido con un solvente adecuado previo al uso. Las soluciones para administración parenteral pueden prepararse en la forma de una solución que contiene una formulación de la invención en un solvente farmacéuticamente aceptable. Estas soluciones también pueden contener ingredientes estabilizantes, conservadores y/o ingredientes amortiguadores. Las soluciones para administración parenteral también pueden prepararse en la forma de una preparación seca, reconstituida con un solvente adecuado antes del uso. La presente invención también provee formulaciones y "equipos de partes" que comprenden uno o más contenedores llenados con uno o más de los ingredientes de una composición farmacéutica de la invención, para el uso en terapia médica. Con tal contenedor (tales contenedores) pueden estar asociados varios materiales escritos, tales como instrucciones de uso o una nota en la forma exigida por una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, nota que refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, el uso o la venta para la administración humana o veterinaria. La invención también provee el uso de formulaciones de la presente invención en la fabricación de medicamentos a ser usados para tratar una condición en la cual se requiere o se desea el antagonismo de receptores cannabinoides CB-i , y métodos de tratamiento médico que comprenden la administración de una cantidad total terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I), ya sea como tal o, en el caso de profármacos, después de la administración, a un paciente que sufre de, o es susceptible a, una condición en la cual se requiere o desea el antagonismo de receptores cannabinoides CB-i .

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Patentes y Solicitudes de Patente Citadas EP 0876350. EUA 2006/0100208. WO 98/43635, WO 98/43636, WO 2004/099157, WO 2005/000820, WO2006/030124.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- Compuestos de la fórmula general (I) donde R<¡ representa H, Cl o Br, R2 representa Cl o Br, X representa un átomo de azufre, una porción sulfóxido (S = O) o sulfona (SO2), Y representa un grupo metilo o etilo, n puede tener el valor 1 , 2 ó 3, y tautómeros, estereoisómeros, profármacos y N-óxidos de los mismos, y compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente, como así también sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (I) y sus tautómeros, estereoisómeros, profármacos, N-óxidos o análogos marcados isotópicamente.

2.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , de fórmula general (I), caracterizados además porque Ri y R2 representan Cl, Y representa un grupo metilo, n es 1 ó 2, y X tiene los significados dados en la reivindicación 1.

3.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque están representados por las fórmulas:

4. - Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, adicionalmente a un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o al menos una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo una cantidad farmacológicamente activa de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal del mismo

5. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque comprende adicionalmente al menos un agente terapéutico adicional.

6. - Un método para preparar composiciones farmacéuticas de conformidad con las reivindicaciones 4 ó 5, caracterizado porque un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 se lleva a una forma farmacéutica adecuada para la administración.

7. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para uso como un medicamento.

8. - Compuestos de la fórmula general (IV) donde R-i , R2 e Y tienen los significados dados en la reivindicación 1 , R4 representa un átomo de hidrógeno, litio, potasio o sodio y X representa un átomo de azufre, una porción sulfóxido (S=O) o sulfona (S02), compuestos que son útiles en la síntesis de los compuestos de fórmula general (I).

9.- Compuestos de la fórmula general (V) R, donde R2, X e Y tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y R3 representa un grupo metilo, etilo o propilo, compuestos que son útiles en la síntesis de compuestos de la fórmula general (I).

10. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para la preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento de psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, en particular obesidad juvenil y obesidad inducida por fármacos, adicción, apetencia, dependencia de fármacos y trastornos neurológicos tales como trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, temblor, epilepsia, esclerosis múltiple, daño traumático del cerebro, accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craneocerebral, síncope, daño de la columna vertebral, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis en placa, encefalitis viral, trastornos relacionados con desmielinización, como así también en el tratamiento de trastornos dolorosos, incluyendo trastornos con dolor neuropático y otras enfermedades que implican neurotransmisión cannabinoide, incluyendo el tratamiento de choque séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, emesis, náusea, asma, enfermedades respiratorias, trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea, trastornos sexuales y trastornos cardiovasculares.

11. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para la preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento de trastornos de apetito, en particular obesidad, obesidad juvenil y obesidad inducida por fármacos.

12. - El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde dicha composición farmacéutica también contiene al menos un inhibidor de lipasa.

13. - El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde dicho inhibidor de lipasa es orlistat o lipstatina.

14. - Un procedimiento para preparar compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque un derivado de 1-aril-2-alquilsulfanil-etanona de fórmula (VIII), donde R2 e Y tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1 , se hace reaccionar sucesivamente con un derivado de éster oxálico de fórmula general (IX), donde R3 representa un grupo alquilo de C1-3 (metilo, etilo o n-propilo) en presencia de una base tal como alcanoato de sodio (NaOR3) en un solvente orgánico anhidro inerte tal como metanol, etanol o propanol, seguido por una reacción con un derivado de arilhidrazina de fórmula general (X), donde R-i tiene el significado de conformidad reivindicación 1 , para proporcionar un éster de fórmula general (V), donde Ri, R2, e Y tienen los significados indicados reivindicación 1 , y R3 representa un grupo alquilo de Ci_3 lineal.