SA05260148B1 - مشتقات إيميدازول بها أربعة استبدالات للاستخدام كمنظمات لمستقبل شبيه القنب cb1 بدرجة عالية من الانتقائية تجاه النوع الفرعي لمستقبلات cb1/cb2 - Google Patents
مشتقات إيميدازول بها أربعة استبدالات للاستخدام كمنظمات لمستقبل شبيه القنب cb1 بدرجة عالية من الانتقائية تجاه النوع الفرعي لمستقبلات cb1/cb2 Download PDFInfo
- Publication number
- SA05260148B1 SA05260148B1 SA05260148A SA05260148A SA05260148B1 SA 05260148 B1 SA05260148 B1 SA 05260148B1 SA 05260148 A SA05260148 A SA 05260148A SA 05260148 A SA05260148 A SA 05260148A SA 05260148 B1 SA05260148 B1 SA 05260148B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compounds
- disorders
- obesity
- general formula
- compound
- Prior art date
Links
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 title abstract description 33
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 title abstract description 32
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title abstract description 10
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 title abstract description 7
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 title abstract description 7
- 102000009135 CB2 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 title abstract description 3
- 108010073376 CB2 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- -1 1,2,4,5-tetrasubstituted imidazole Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 14
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014612 Encephalitis viral Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002498 viral encephalitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 3
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N Lipstatin Chemical group CCCCCCC1C(CC(CC=CCC=CCCCCC)C(=O)OC(CC(C)C)NC=O)OC1=O SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N lipstatin Chemical group CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](C\C=C/C\C=C/CCCCC)OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)OC1=O OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N 0.000 claims description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical group CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 101100387923 Caenorhabditis elegans dos-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims 1
- 208000027820 Parkinson disease 1 Diseases 0.000 claims 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 claims 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000002469 receptor inverse agonist Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 28
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC=N1 ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 3
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- CDJSFVYVUKMWIS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methylsulfanylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(SC)=C(C(O)=O)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CDJSFVYVUKMWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQVFACGJHHJQNN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C(C(=O)O)=CN(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FQVFACGJHHJQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 244000141218 Alpinia officinarum Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LIEIGRSFYBEZRB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methylsulfanylimidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(SC)=C(C(=O)OC(C)(C)C)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl LIEIGRSFYBEZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQLIBRYGIIAMAM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)imidazole-4-carboxylate Chemical compound N=1C(C(=O)OC(C)(C)C)=CN(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl KQLIBRYGIIAMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 2
- HFDABXMRZCZJQL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-ethylsulfanyl-n-piperidin-1-ylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(SCC)=C(C(=O)NN2CCCCC2)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl HFDABXMRZCZJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVLQCQWQFNEMPZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methylsulfanyl-n-piperidin-1-ylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(SC)=C(C(=O)NN2CCCCC2)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MVLQCQWQFNEMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYQPTXFCPLFWMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methylsulfanyl-n-pyrrolidin-1-ylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(SC)=C(C(=O)NN2CCCC2)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl HYQPTXFCPLFWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQPOHFLWEFPJAR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methylsulfinyl-n-piperidin-1-ylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(S(=O)C)=C(C(=O)NN2CCCCC2)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl XQPOHFLWEFPJAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZLDWFMAPLKFAF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methylsulfinylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(S(=O)C)=C(C(O)=O)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CZLDWFMAPLKFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKQATENKEWHZLO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methylsulfonylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(S(=O)(=O)C)=C(C(O)=O)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FKQATENKEWHZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBQXCVVEMNZLJB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n-cyclohexyl-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methylsulfanylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(SC)=C(C(=O)NC2CCCCC2)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl NBQXCVVEMNZLJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSGCSTPOPBJYSX-VEIFNGETSA-N 131543-23-2 Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H]1COC=2C=CC=C3C(C(=O)C=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)=C(N1C3=2)C)N1CCOCC1 FSGCSTPOPBJYSX-VEIFNGETSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000008000 CHES buffer Substances 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188669 Ebelactone Natural products 0.000 description 1
- LYISDADPVOHJBJ-UHFFFAOYSA-N Galangin 3-methyl ether Natural products O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C(OC)=C1C1=CC=CC=C1 LYISDADPVOHJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000577696 Homo sapiens Proline-rich transmembrane protein 2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000958270 Kitasatospora aburaviensis Species 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 241000721701 Lynx Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MKWKNSIESPFAQN-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCNC1CCCCC1 MKWKNSIESPFAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028840 Proline-rich transmembrane protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000862969 Stella Species 0.000 description 1
- 241000946767 Streptomyces toxytricini Species 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N WIN 55212-2 Chemical compound C([C@@H]1COC=2C=CC=C3C(C(=O)C=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)=C(N1C3=2)C)N1CCOCC1 HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 1
- 239000001774 alpinia officinarum Substances 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- UNBMQQNYLCPCHS-VYNDPHDASA-N ebelactone b Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)\C=C(/C)C[C@H](C)[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CC UNBMQQNYLCPCHS-VYNDPHDASA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- UZYBCYPTBNXRLH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)imidazole-4-carboxylate Chemical compound N=1C(C(=O)OCC)=CN(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl UZYBCYPTBNXRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N molport-023-220-454 Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023105 myelination Effects 0.000 description 1
- NHUPNEJSRIUIAU-UHFFFAOYSA-N n-(azepan-1-yl)-1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methylsulfanylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(SC)=C(C(=O)NN2CCCCCC2)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl NHUPNEJSRIUIAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000020861 perceptual disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006187 phenyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 108091006073 receptor regulators Proteins 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- ASZKREBGDRQVKI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methylsulfinylimidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(S(=O)C)=C(C(=O)OC(C)(C)C)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl ASZKREBGDRQVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات إيميدازول imidazole بها ٤ استبدالات عند المواضع ١، ٢، ٤، ٥، وذلك كمنظمات انتقائية لمستقبل شبيه القنبCB1، وتحديدا كمضادات أو مؤازرات عكسية لمستقبل CB1 ذات درجة عالية من الانتقائية تجاه النوع الفرعي لمستقبلات CB1 / CB2. ويتعلق الاختراع الحالي أيضا بطرق تحضير تلك المركبات، و بمركبات وسيطة جديدة تفيد في عملية تخليق مشتقات الإيميدازول imidazole المذكورة. كما يتعلق الاختراع باستخدام المركب الذي تم الكشف عنه في هذا النص وذلك لتصنيع دواء له تأثير مفيد، وهو تأثير تم الكشف عنه في هذه المواصفة أو يبدو جليا لدى الشخص المتمرس في هذا المجال من خلال هذه المواصفة والمعرفة العامة في هذا الصدد. ويتعلق الاختراع كذلك باستخدام المركب في تصنيع دواء للعلاج أو الوقاية من مرض أو من حالة مرضية.وبتحديد أكثر يتعلق الاختراع الحالي باستخدام جديد للعلاج من مرض أو من حالة مرضية تم الكشف عنها في هذه المواصفة أو تكون ظاهرة لدى الشخص المتمرس في هذا المجال من خلال هذا المواصفة والمعرفة العامة في هذا الصدد. وفي نماذج من هذا الاختراع تستخدم مركبات معينة تم الكشف عنها في هذه المواصفة وذلك لتصنيع دواء يستفاد منه في علاج الاضطرابات العصبية neurological disorders والنفسية psychiatric وتأخذ المركبات الصيغة العامة (I) الآتية:حيث تحمل الرموز المعاني التي وردت في هذه المواصفة.
Description
- - مشتقات إيميدازول بها أربعة استبدالات للاستخدام كمنظمات لمستقبل شبيه القنب OB; بدرجة عالية من الانتقائية تجاه النوع الفرعي لمستقبلات CB; / CB, Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators with a high CB1/CB2 receptor subtype selectivity الوصف الكامل خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات إيميدازول imidazole بها ؛ استبدالات عند المواضع
١ء cf oY 0 وذلك كمنظمات انثقائية لمستقبل شبيه القنب (CB) وتحديداً كمضادات أو مؤازرات عكسية لمستقبل CB) ذات درجة عالية من الانتقائية تجاه النوع الفرعي لمستقبلات ©85٠١ / :8©. ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بطرق تحضير تلك المركبات؛ و بمركبات وسيطة جديدة تفيد في عملية تخليق مشتقات الإيميدازول imidazole المذكورة. كما يتعلق الاختراع باستخدام المركب الذي تم الكشف عنه في هذا النص وذلك لتصنيع دواء له تأثير مفيدء وهو تأثير تم الكشف عنه في هذه المواصفة أو يبدو جلياً لدى الشخص المتمرس في هذا المجال من خلال هذه المواصفة والمعرفة العامة في هذا الصدد. ويتعلق الاختراع كذلك باستخدام المركب
٠ في تصنيع دواء للعلاج أو الوقاية من مرض أو من حالة مرضية. وبتحديد أكثر يتعلق الاختراع الحالي باستخدام جديد للعلاج من مرض أو من حالة مرضية تم الكشف عنها في هذه المواصفة
أو تكون ظاهرة لدى الشخص المتمرس في هذا المجال من خلال هذا المواصفة والمعرفة العامة
في هذا الصدد ٠ وفي نماذج من هذا الاختراع تستخدم مركبات معينة تم الكشف عنها في هذه
da al gall وذلك anal دواء يستفاد منه في علاج الاضطرابات العصبية
.psychiatric والنفسية neurological disorders ٠ التى بها استبدالات متعددة ولها ألفة تجاه مستقبل imidazole لقد عرفت مشتقات الإيميدازول ورقم 7/0779/81.. وفضلاً ١7/071059 وذلك من خلال طلبات الاختراع الدولية رقم CB,
دس _ لقد عرفت مشتقات الإيميدازول imidazole التى بها استبدالات متعددة ولها ألفة تجاه مستقبل (CB وذلك من خلال طلبات الاختراع الدولية رقم ١7/071059 ورقم 7/077981.. وفضلاً عن ذلك فقد كشفت طلب الاختراع الدولية رقم 400٠097 3/6 عن مركبات الإيميدازول ka) imidazole السمنة obesity كما تم أيضاً نشر مقال وصفت فيه مركبات الإيميدازول imidazole © بأنها مضادات لمستقبل : Med.
Chem.
Lett. 2004, 14, 1151-1154) CB, 1006 ,.لة (Dyck et ولم تكشف أي من طلبات الاختراع و المقال المذكورين عن أية معلومات حول انتقائية المركبات التى تم الكشف عنها في هذه المواصفة تجاه النوع الفرعي لمستقبلات CB, / CB, ولمنظمات مستقبل ,08 العديد من التطبيقات الممكنة مثل الاستعمال كأدوية لعلاج الذهان psychosis ٠ ء والقلق anxiety « والاكتئاب وضعف الانتباء attention deficits 6 و اضطرابات الذاكرة memory disorders ؛ والاضطرابات المعرفية أو الإدراكية cognitive 5 ؛ واضطرابات الشهية appetite disorders ؛ والسمنة obesity ؛ والإدمان addiction ٠ والنزعة الغريزية appetence ء والاعتماد على تناول الدواء drug dependence ؛ واضطرابات الضمور العصبي neurodegenerative disorders ¢ والعته dementia « واختلال sal «dystonia ١٠ والتشنج العضلي muscle spasticity ؛ والرعاش اللاإرادي 7 والصرع epilepsy ؛ والتصلب المتعدد multiple sclerosis ¢ و إصابات المخ الرضحية traumatic brain injury ¢ والسكتة الدماغية ¢ ومرض باركنسون Parkinson's disease ؛ ومرض الزهايمر Alzheimer’s disease « ومرض epilepsy ¢ ومرض هنتتجتون Huntington’s disease « ومتلازمة توريتي Tourette’s syndrome ¢ والفاقة الدموية الاحتباسية بالمخ cerebral ischaemia Calg ٠ الدماغية cerebral apoplexy ؛ والرضح القحفي المخي craniocerebral trauma « و
os = cll al الحبل الشوكي spinal cord injury ؛ والاضطرابات الالتهابية العصبية neuroinflammatory disorders ¢ وتصلب اللويحات ؛ والتهاب الدماغ الفيروسي plaque sclerosis « والاضطرابات ذات الصلة بنزع Lads « viral encephalitis (pel ail لعلاج اضطرابات ١ لألم pain disorders بما في ذلك اضطرابات الألم العصبي ؛ والصدمة الانتانية septic shock © ؛ والجلوكوما glaucoma ؛ وداء السكر diabetes ؛ والسرطان cancer « والقيء emesis ء والدوار nausea ء واضطرابات المعدة والأمعاء gastrointestinal disorders ¢ والقرحة المعدية gastric ulcers ؛ والإسهال 010011068 ؛ والاضطرابات الجنسية sexual disorders « واضطرابات التحكم في النبض dimpulse control disorders والاضطرابات القلبية الوعائية .cardiovascular disorders ٠ وتحدث مستقبلات 0132 بشكل أساسي في الجهاز المناعي ( الطحال ؛ واللوزتين؛ والخلايا المناعية)؛ وأيضاً في خلايا النسيج العصبي emicroglial cells والخلايا الكوكبية «astrocytes وارتبطت ثلك المستقبلات بحدوث الآلام العصبية neuropathic pain وتعتبر منظمات مستقبل :© ذات الألفة القليلة لمستقبل CB, (أي المركبات ذات الانتقائية العالية تجاه النوع الفرعي لمستقبلات :© / (CB) مركبات مفيدة مقارنة بمنظمات مستقبل شبيه القنب ذات الانتقائية الأقل؛ ve ذلك لأنها تخلو من التأثيرات الجانبية الممكنة التى يدخل فيها مستقبل 087 كعامل وسيط؛ tia التأثيرات الجانبية المناعية أو التأثيرات الجانبية ذات العلاقة بالالتهابات أو التأثيرات المحدثة SY العصبية .neuropathic pain وصف عام للاختراع يهدف الاختراع الحالي إلى استحداث مشتقات إيميدازول imidazole ذات درجة عالية من ٠ الانتقائية تجاه النوع الفرعي لمستقبلات CB, / CB; للا
: ذا 0 — وقد وجدنا بشكل غير متوقع أن تعديل CH, الأصلي في مجموعة 3 في مركبات الإيميدازول J imidazole الفن السابق ذات الصيغة العامة (D عن طريق شق كيميائي moiety containing يحتوي على ذرة كبريت sulphur atom يؤدي إلى إنتاج مركبات جديدة ذات درجة معززة من الانتقائية تجاه النوع الفرعي لمستقبلات دقن / CB, بعامل تصل قيمته إلى ٠ ومن ثم يتم 0 الحصول على نسبة All بين CB / CB) تزيد بكثير عن .٠٠١ وتأخذ المركبات الصيغة العامة ) الأتية: 0 Cl N N—A J J 7 ال ل R ب NT 1 Nz 7 8 )0 و8 حيث : * .8 تمثل كلورو chloro ؛ أو برومو bromo » أو فلورو fluoro ؛ أو ذرة هيدروجين hydrogen atom Ve « JiR, ٠ 5,0 كلورو chloro atom « أو برومو bromo ؛ أو «CF; 4c sana Ae تمثل ذرة نيتروجين nitrogen atom أو (CH 4c sana Xe تمثل ذرة كبريت sulphur atom أو شق سلفوكسيد (S = 0( sulfoxide أو شق سلفون «(SO,) sulfone JOY ٠ \o ذره هيدروجين chydrogen atom أو مجموعة ميثيل methyl ؛ أو Ji ethyl « أو «بروبيل n-propyl ؛ 0 أيزوبروبيل 0010 أو n-butyl Js « YY eA
أو +-بيوتيل t-butyl ¢ أو تراي فلورى ميثيل trifluoromethyl ¢ أو فيتيل phenyl ؛ أو بنزيل benzyl ؛ أو بيريديل pyridyl 8 2 تمثل ذرة نيتروجين nitrogen atom مجموعة «CH ١ eden eo أو أو ل 3 وتعتبر تلك المركبات ؛ وعقاقيرها prodrugs المقبولة من الناحية الصيدلانية هي مركبات جيدة وتمثل مضادات أو مؤزرات عكسية قوية لمستقبل ,© ذو الانتقائية تجاه .CB, / CB, وتحتوي جميع السلفوكسيدات 85 في هذا الاختراع على مركز للكيرالية chirality ويتعلق الاختراع أيضاً براسيمات racemates وخلائط لمركبات الصيغة العامة (I) ويتعلق الاختراع كذلك بالأيزومر isomer E والأيزومر LDA 4 isomer Z 7 / 8 لمركبات الصيغة ٠ العامة (1). وتقع العقاقير الأولية للمركبات المذكورة أعلاه ضمن نطاق الاختراع الحالي. وتعتبر العقاقير الأولية عوامل علاجية تكون غير نشطة في حد ذاتها ولكنها تتحول إلى واحد أو أكثر من النواتج الأيضية النشطة. كما تعتبر العقاقير الأولية مشتقات قابلة للتحول الحيوي لجزيئات العقار المستخدم للتغلب على بعض العوائق التى تمنع الاستفادة من جزئ العقار الأصلي. وتشتمل تلك ١ _العوائق - ولكن دون حصر - على محدودية الإذابة والنفاذية والثبات والأيض قبل الجهازي والاستهداف. (Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F.
D. King, p. 215; J.
Stella, “Prodrugs as therapeutics”, Expert Opin.
Ther.
Patents, 14(3), YY OA
277-280, 2004; P.
Ettmayer et al., “Lessons learned from marketed and investigational prodrugs”, J.Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004). ويثم أيض العقاقير الأولية أو المركبات التى تتحول من خلال العمليات الأيضية عند تتاولها التى (I) بواسطة الانسان بأي من الطرق المعروفة؛ وتنتج عن ذلك مركبات الصيغة العامة تنتمي إلى هذا الاختراع. ويتعلق ذلك تحديداً بالمركبات التى تحتوي على مجموعات أمينو ٠ أحادية أو ثنائية. ومثل تلك المركبات يمكن أن تتفاعل مع hydroxy أو هيدروكسي amino أحماض عضوية لتنتج عن ذلك مركبات الصيغ العامة )1( المحتوية على مجموعة إضافية يمكن enamine ؛ والإينامين amidine إزالتها بسهولة بعد تتاول المركبء أي - دون تحديد - الأميدين أو مشتق hydroxyl-methylene أو مشثق الهيدروكسيل - ميثينين "Mannich" أو قاعدة أو الأميد « ester أوالإستر « carbamate أو الكربامات «00-(acyloxymethylene carbamate) ٠١ .enaminone أو الإينامينون «amide الوصف التفصيلى hydrogen فيهاً ,18 ذرة هيدروجين Jud ويتعلق الاختراع تحديداً بمركبات الصيغة )1( التى ؛ وتمثل 7 مجموعة chloro atom ذرة كلورو Ry ؛ وتمثل chloro atom أو ذرة كلورو atom أو ؟ أو ء وتكون ل ١ « وتمثل «CH وتكون 7 عبارة عن «ethyl أو إيثيل methyl ميثيل ٠ المعاني التي وردت عاليه ؛ وعقاقيرها الأولية؛ وأملاحها المقبولة من الناحية XT و "AT الصيدلانية. ذرات كلورء 18: Ry التى تمثل فيها (I) وبتحديد أكثر يتعلق الاختراع بمركبات الصيغة العامة وتكون ١“ أو ؟ أو ١ n وتمثل CH ؛ وتكون 2 عبارة عن methyl مجموعة ميثيل Y وتمثل wel المعاني التي وردت X ويكون ل © nitrogen atom ل" عبارة عن ذرة نيتروجين ٠
م - وعقاقيرها الأولية؛ وأملاحها المقبولة من الناحية الصيدلائية. الجوانب العامة لعلميات التخليق: يوضح المخطط idee ١- تخليق مركبات الصيغة العامة (1آ). ومن الممكن تحويل الحمض الكربوكسيلي carboxylic acid ذو الصيغة (I) إلى إستر +- بيوتيل tert-butyl ester المناظر (I) ٠ ويمكن معالجة هذا الإستر (IH) ester باستخدام قاعدة قوية لا تألف النواه في مذيب عضوي لا مائي خامل؛ ثم إجراء تفاعل لاحق مع الكتروفيل electrophile مشتق من الكبريت YSSY sulphur حيث 7 تمثل مجموعة ميثيل methyl ؛ أو إيشبل «ethyl أو «-بروبيل n-propyl + أو أيزو بروبيل isopropyl » أو تراي فلورو ميثيل trifluoromethyl » أو Jud phenyl « أو بنزيل benzyl « أو بيريديل pyridyl للحصول بذلك على مركب الصيغة العامة ٠ )07( ٠ ويمكن أكسدة هذا المركب (IV) باستخدام مكافئ مولاري molar واحد لحمض كلورو بنزويك chloroperbenzoic acid للحصول بذلك على مشابه السلفوكسيد sulfoxide المناظر. وكبديل عن ذلك فإنه عند تفاعل مركب الصيغة العامة (17) مع اثنين من المكافئات المولارية لحمض ميتا - كلورو بنزويك يمكن هنا تحويل شق الكبريت sulphur إلى شق السلفون sulfone المناظر ٠ ويمكن هدرجة الإستر ester ذو الصيغة العامة (17)؛ ويفضل أن يكون ذلك في وسط Vo حمضي للحصول على الحمض الكربوكسيلي carboxylic acid المناظر (7). ويمكن إقران المركب الناتج ذو الصيغة العامة (V) مع أمين في وجود مادة كاشفة منشطة أو مقرنة؛ للحصول بذلك على مركب الصيغة العامة )1( حيث يكون لمجموعات (ZY XA Ry Ry « المعاني المذكورة عالية. اا
المخطط :١- Scheme 12 Qo 0 0 oH 8 N 0+8 7 N 0-80 9 امل ف 0 a عق 1 نج 8 لاحر آم آم 1 ب يم 1 ,2 ,2 وا ا > An | ب R, R, R, {an av) 00 X=$ tL xz 50 5-» 0 xZs0) ._[ 5 لهال" ] ٠ d Te 1 "AM, لسلا كلم 1 (vy —= R, NO XY ”5 x > Ry R, Vv) 0 aReagents and conditions: (a) Boc,O, DMAP, +-BuOH; (b) LDA, THF; (e) amine derivative, HBTU, DIPEA, CH,CN, rt; نراقي (c) YSSY; (d) TFA, (f) 1 equivalent m-CPBA, CH,CI,, rt; (g) 2 equivalents m-CPBA, CH,Cl,, rt وكبديل عن ذلك يمكن تفاعل مركب الصيغة العامة (VI) حيث رك «A (Rp 7 « تحمل المعاني المذكورة عالية؛ وذلك مع قاعدة قوية لا تألف النواة متل 118 في مذيب عضوي لا مائي خامل ؛ ويتبع ذلك معالجة بالكبريت (Sg) sulphur أو مع الكتروفيل electrophile مشتق من ٠ الكبريت Jie sulphur 7 حيث لا تمثل مجموعة ميثيل methyl « 5 إيثيل «ethyl أو «- بروبيل n-propyl ¢ أو أيزو بروبيل isopropyl ؛ أو «- بيوتيل n-propyl « أو +- t- Jin butyl « أو تراي فلورو ميثيل «trifluoromethyl أو phenyl Jud « أو بنزيل benzyl أو بيريديل «pyridyl للحصول بذلك على مركب الصيغة العامة (I) الذي Jad فيه X ذرة الكبريت sulphur atom وتمثل لا ذرة الهيدروجين hydrogen atom أو مجموعة ميثيل methyl « أو إيثيل لا
- ١. ؛ n-propyl أو «- بيوتيل « isopropyl أو أيزو بروبيل + n-propyl ؛ أو «- بروبيل ethyl ء أو بنزيل phenyl أو فينيل trifluoromethyl أو تراي فلورو ميثيل ¢ t-butyl بيوثيل —t أو المعاني المذكورة n «Z خط «Ry وحيث يكون لمجموعات كل pyridyl أو بيريديل «benzyl . عاليه :- المخطط °
Scheme 22 0 0 0 0 ٍ
N N—A مرحي ِ { ( / ٠ ١" J oe 3 8 / XN, J, A 4 a ],
Zz ab Zz,
Sem
Ry R, (V1) 0 aReagents and conditions: (a) LDA, Et,0; (b) Sg or YSSY ويمكن الحصول على المزيد من المعلومات حول طرق تنشيط وإقران الأمينات إلى أحماض كربوكسيلية؛ وذلك في المراجع التالية: i) M. Bodanszky and A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis,
Springer-Verlag, New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7, ii) K. Akaji et ,له Tetrahedron Lett. (1994), 35, 3315-331 8); ٠١ iii) F. Albericio et al., Tetrahedron Lett. (1997), 38, 4853-4856).
YY A
- ١١ ويعتمد اختيار إجراءات تخليقة معينة على عوامل معروفة لدى هؤلاء المتمرسين في هذا المجال؛ مثل توافق المجموعات الوظيفية مع المواد الكاشفة المستخدمة؛ والمواد الكاشفة المنشطة والمقرنة؛ والسمات الهيكلية النهائية الموجودة في المركب النهائي المراد تحضيره. ويمكن الحصول على الأملاح المقبولة صيدلانياً وذلك باستخدام الإجراءات القياسية المعروفة .في هذا المجال. أي مثلاً بخلط مركب الاختراع الحالي مع حمض مناسب عضوي أو غير ٠ المستحضرات الصيدلانية: يمكن عمل مركبات الاختراع في أشكال مناسبة للتناول بالطرق المعتادة باستخدام مواد مساعدة oil إضافية مثل مادة حاملة سائلة أو صلبة. وقد تعطى تركيبات الاختراع معوياً؛ أو عن طريق أو عن غير طريق القناة الهضمية(في العضل أو في الوريد)؛ أو عن طريق المستقيم؛ أو ٠ أو مساحيق؛ أو كبسولات (بما في clan ويمكن إعطاء المركبات في شكل (Lak) موضعياً ذلك الكبسولات الدقيقة)؛ أو مراهم (كريمات أو جيلات)؛ أو تحاميل. والمواد السواغة المناسبة و/أو مذيبات؛ و/أو مستحلبات؛ dates تلك التركيبات هي عبارة عن مواد مالئة؛ و/أو مواد Sid و/أو مزلقات؛ و/أو منكهات؛ و/أو مواد ملونة؛ و/أو مواد منظمة سائلة أو صلبة مقبولة من الناحية الصيدلانية. ومن المواد المساعدة الإضافية التى يمكن ذكرها وتستخدم تكراراً تلك الى ١ titanium وثاني أكسيد التيبتانيوم « magnesium carbonate تشتمل على كربونات المغنيسيوم أو sugars وغيره من السكريات cmannitol ؛ والمانيتول lactose واللاكتوز » 56 ؛ والجيلاتين lactoprotein ؛ واللاكتو بروتين tale ؛ والتلك sugar alcohols الكحو لات السكرية animal oils و مشتقاته؛ والزيوت الحيوانية cellulose ؛ والسليلوز starch ؛ والنشا gelatin ؛ والبولي إثيلين جليكول fish liver oil زيت كبد السمك Jie vegetable oils والنباتية ٠ ل١
yy — - polyethylene glycol والمذيبات مثل الماء المعقم أو الكحو لات alcohols أحادية أو عديدة الهيدروكسيل Jie polyhydric الجلسرول .glycerol وتعطى مركبات الاختراع الحالي عامة في شكل تركيبات صيدلانية؛ وهذه تمثل نماذج مهمة وجديدة لهذا الاختراع نظراً لوجود المركبات وتحديداً تلك التى تم الكشف عنها في هذا النص. ٠ ومن أنواع التركيبات الصيدلانية التى يمكن استخدامها تلك التى تضم - على سبيل المثال وليس الحصر - الأقراص»؛ والأقراص التي يتم مضغهاء والكبسولات؛ والمحاليل؛ والمحاليل القى تعطى عن غير طريق القناة الهضمية؛ والتحاميل؛ والمعلقات؛ وأنواع أخرى تم الكشف عنها في هذا النص ويعرفها أولئك المتمرسين في هذا المجال. ويضم الاختراع أيضاً عمليات تحضير وتصنيع التركيبات الصيدلانية المذكورة .
٠ وفي نماذج هذا الاختراع يتم توفير عبوة أو طاقم يحتوي على واحدة أو أكثكر من الحاويات المعبأة بواحد أو أكثر من مكونات التركيبة الصيدلانية للاختراع. ويمكن أن تترافق الحاوية (أو الحاويات) مع مواد مكتوبة Jie تعليمات الاستخدام أو إخطار يتم إعداده من قبل وكالة حكومية منظمة لعملية التصنيع ويتعلق باستخدام المنتجات الدوائية أو بيعهاء Gu Says اعتماد وكالة التصنيع لاستخدام أو بيع المنتج للأغراض البشرية و البيطرية.
ve ونظراً للنشاط القوي لمركبات الاختراع كمضادات أو مؤزرات عكسية ل ,8 فإن تلك المركبات تكون مناسبة لعلاج ea والقلق؛ (SY وضعف الانتباه؛ و اضطرابات الذاكرة؛ والاضطرابات المعرفية أو الإدراكية؛ واضطرابات الشهية؛ والسمنة؛ والإدمان؛ والنزعة الغريزية؛ والاعتماد على تناول الدواء؛ واضطرابات الضمور العصبي؛ والعته؛ واختلال التوترء والتشنج العضلي؛ والرعاش gd PU والصرع؛ والتصلب المتعدد؛ و إصابات
٠ _ المخ الرضحية؛ والسكتة الدماغية؛ ومرض باركنسون؛ ومرض الزهايمر؛ ومرض هنتنجتون؛
لل
اس - متلازمة توريتيء والفاقة الدموية الاحتباسية بالمخ؛ والسكتة الدماغية؛ والرضح القحفي المخي؛ و إصابات الحبل الشوكي؛ والاضطرابات الالتهابية العصبية؛ وتصلب اللويحات؛ والتهاب الدماخ الفيروسي؛ والاضطرابات ذات الصلة بنزع النخاعين؛ وأيضاً لعلاج اضطرابات الألم بما في ذلك اضطرابات الألم (gran) والصدمة الإنتانية؛ والجلوكوما ؛ وداء السكرء والسرطانء ٠ والقيء؛ dls واضطرابات المعدة والأمعاء؛ والقرحة المعدية؛ والإسهال؛ والاضطرابات الجنسية؛ واضطرابات التحكم في النبض؛ والاضطرابات القلبية الوعائية . ونظراً للنشاط التنظيمي لمستقبل شبيه القنب والذي تتميز به مركبات الاختراع؛ فإن ذلك يجعلها مفيدة على وجه التحديد في علاج السمنة ؛ والسمنة التي تحدث في مرحلة الصباء والسمنة التى Lam عن تناول الأدوية؛ وتحديداً عند استخدام تلك المركبات بالترافق مع مثبطات الليباز lipase inhibitors | ٠ . وهناك abd محددة للمركبات التى يمكن استخدامها في مثل التوليفات؛ وهذه تضم - على سبيل المثال وليس الحصر - مثبط الليباز التخليقي أورلستات؛ ومثبطات الليباز المعزولة من كائنات دقيقة مثل lipstatin (من ebelactone Bs «(Streptomyces toxytricini من o(streptomyces aburaviensis) والمشتقات التخليقيهة من تلك المركبات؛ وأيضاً المستخلصات النباتية المعروفة بنشاطها المشبط لإنزيم ليباز lipase مثل مستخلصات Alpinia Officinarum ١ أو المركبات المعزولة من تلك المستخلصات مثل : 3-methylethergalangin (من .(A. officinarum A لا
ب ¢ 3 _ الطرق الصيدلانية: الألفة تجاه مستقبلات شبيه CB; coll معملياً : يمكن تحديد ألفة مركبات الاختراع تجاه مستقبلات شبيه CB; a باستخدام مستحضرات غشائية من خلايا مبيض همستر صيني (0110)؛ وهي الخلايا التي يتم فيها بشكل ثابت نقل © عدوي مستقبل شبيه القنب البشري ,© بالترافق مع 7H] CP-55-940 كمجموعة ترابطية إشعاعية. وبعد تحضين مستحضر الغشاء الخلوي المحضتر حديثاً مع المجموعة الترابطية CH] مع أو بدون إضافة مركبات الاختراع تم فصل المجموعة الترابطية المتصلة والحرة عن طريق الترشيح بمرشحات من الألياف الزجاجية. وقد تم قياس النشاط ele dy) باستخدام العد الوميضي في سائل . ٠ الألفة تجاه مستقبلات شبيه القنب CB, معملياً: يمكن تحديد ألفة مركبات ١ لاختراع تجاه مستقبلات شبيه CB, coll باستخد ام مستحضرات غشائية من خلايا مبيض همستر صيني (CHO) وهي WAY التي يتم Led بشكل ثابت نقل عدوي مستقبل شبيه القنب البشري CB; بالترافق مع CP-55-940 [3111 كمجموعة ترابطية إشعاعية. وبعد تحضين مستحضر الغشاء الخلوي المحضتّر حديثاً مع المجموعة الترابطية PH] ٠ معأو بدون إضافة مركبات الاختراع تم فصل المجموعة الترابطية المتصلة والحرة عن طريق الترشيح بمرشحات من الألياف الزجاجية. وقد تم قياس النشاط الإشعاعي باستخدام العد
- ١و
تضاد مستقبل شبيه القنب ,08 معملياً : يمكن تقييم تضاد مستقبل ,013 معمليا باستخدام مستقبل CB) البشري المستتسخ في خلايا مبيض همستر صصيني (0110). ويتم إنماء خلايا CHO في وسط الاستنبات Culberco's Modified Eagel (DMEM) مضافا إليه ٠ مصل بقري جنيني مسخن وغير oo نشط. ويتم استبدال الوسط ب DMEM يخلو من المصل البقري الجنيني ولكن يحتوي على حمض PH] - أراكيدونيك؛ مع التحضين طوال فترة الليل في موقد لاستزراع الخلايا (© / ثاني أكسيد الكربون / 745 هواء في درجة حرارة hyp TV جو مشبع بالماء). وخلال هذه الفترة تم دمج حمض PH] - أراكيدونيك في دهون فسفورية غشائية. وفي يوم الاختبار تم سحب الغاز من وسط الاستنبات وتم غسل الخلايا ثلاث مرات باستخدام ٠,5 مل من DMEM يحتوي
٠ على Y 10 البومين مصل دم بقري (BSA) وقد أدى تنشيط مستقبل CB; بواسطة J WIN - 55212 - 2 تنشيط PAL, وتبع ذلك تحرر حمض PH] - أراكيدونيك إلى وسط الاستنبات. ويعتبر هذا التحرر بواسطة 2 - 55212 - WIN مرتبطاً بالتركيز ويحدث التضاد له بواسطة مضادات مستقبل CB; . الجرعة:
١ تم تحديد ألفة مركبات الاختراع تجاه مستقبلات CB) بالطريقة التى ela وصفها عاليه. ومن آلفة الترابط المقاسة لمركب معين في الصيغة (1) يمكن هنا تقدير أقل جرعة نظرية فعالة. وعند تركيز للمركب يعادل مرتين قدر قيمة ١1», لمقاسة فإن حوالي ٠٠١ 1 من مستقبلات CB; سوف يشغلها المركب. وعند تحويل التركيز إلى مجم من المركب لكل ١ كجم من وزن جسم المريض تنتج هنا أقل جرعة نظرية فعالة؛ على افتراض أن هناك درجة مثالية من الإتاحة
٠ الحيوية. وقد تعمل كل من الحركية الدوائية وغير ذلك من الاعتبارات الأخرى على تغيير مقدار
الجرعة التى يتم بالفعل تناولها إلى قيمة أعلى أو أقل. وتتراوح كمية الجرعة المعطاة ما بين ١. gor, \ مجم / كجم ¢ ويفضل أن تتراوح من ٠,١ إلى Yoo مجم لكل ١ كجم من وزن جسم المريض. الأمثلة: هه مثال ١٠- المواد والطرق: تم تسجيل أطياف 'H و BCNMR على جهاز V+ +) Bruker Avance DRX600 ميجا هرتز)؛ أو على جهاز 400 Variam UN )+ £14 ميجا هرتز)؛ أو على جهاز Varian VX200 (١٠٠ميجا هرتز) ¢ وذلك باستخدام أي من DMSO - dg أو مت )من كمذيبات مع J yal) ميل سيلان tetramethylsilane ٠ كمعيار داخلي . وقد أعطيت التحولات الكيميائية بالجزء في المليون (مقياس 8( بدءاً من التترا ميثيل سيلان tetramethylsilane كما تم التعبير عن ثوابت الاقتران )3( بالهرتز Hz وقد أجريت عمليات الكروماتوجراف الوميض باستخدام جل السيلكيا ١ silica gel (Merck Cpa t,t YH — ov bn ) 3 بينما أجريت عمليات كروماتوجراف العمود باستخدام جل السبليكا ٠١ silica gel ( م هه ره مم (Merck . وقد سجلت نقاط الانتصهار على \o جهاز نقطة ١ لانصهار من نو 2 545 - B علطعسوقء وثم تسجيل أطياف الكتلة على جهاز ao Micromass QTOF - 2 برنامج التطبيق Mass Lynx للحصول على البيانات وهيكلتها. وقد تم القياس الدقيق للكتلة على أساس الأيونات الظاهرية الجزيئية IM +H] مثال Y= aa . مركبات i “ : YY OA
المركبات ١ - ؟: 1-(4-Chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-1 H-imidazole-4-carboxylic acid إلى محلول تم تقليبه مغناطيسيا ويحتوي على : VA, ££) ethyl 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)- 1 H-imidazole-4-carboxylate هت جرام؛ 2 ee مول) في THE تمت إضافة Y,v¢ ) LiOH جرام 77 ا مول) 5¢ HO YE) مل). وقد تم تقليب الخليط الناتج في درجة 00 م لمدة ١7 ساعة للحصول على محلول رائق.وبعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تمت إضافة محلول حمض هيدروكلوريك IN) HCI « 5 مل) والماء 6 مل) للحصول على راسب. وقد تم تجميع هذا الراسب بالترشيح؛ تم غسل الراسب بالماء وثم تجفيف في وسط مفرغ الهواء للحصول بذلك على مركب العنوان ا" ١ LAY) جرام؛ 148)). mp 138-142 °C (decomposition); "H-NMR (600 MHz, DMSO-dg) 7.08 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.31-7.37 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H); BC-NMR (150 MHz, DMSO-dg) 126.87, 127.85, 127.91, 128.47, 129.36, 129.66, 133.56, 133.99, 134.44, .163.67 ,143.77 ,135.99 ,135.54 ,134.49 Tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)- 1H-imidazole-4-car-boxylate \o إلى محلول تم تقليبه مغناطيسيا ويحتوي على خليط من : 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-1 H-imidazole-4-carboxylic acid YY A
١ VY) جرام؛ ب الال مول)و Yen ¥) BoC,0 جرام؛ 0 مول). تمت إضافة Y)DMAP م جرام ,+ YY مول) مع تقليب الخليط الناتج لمدة ١١ ساعة. وبعد التركيز في وسط مفرغ الهواء تمت إضافة التولوين toluene ثم ركز الخليط مرة أخرى. كما تمت تتقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف عمود ( 01120112 / أسيتون بنسبة 58 / © aaa) © حجم)) و cael بلورة تلك المادة من إيثر الداي أيزو بروبيل diisopropyl ether للحصول بذلك على مركب العنوان pla ١5,75( 16 7( : mp 178-180 °C; "H-NMR (200 MHz, CDCl) 1.63 (s, 9H), 7.05 (br d, J ~ 8 Hz, 2H), (m, 4H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H). 7.25-7.37 Tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methylsulfanyl-1H- imidazole-4- carboxylate. ٠١ إلى محلول مبرد إلى درجة Yom م ومقلب مغناطيسيا ويحتوي على : tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-1H-imidazole-4- carboxylate Yo cal a ٠ ٠4 ) ملي مول) في THF اللادمائي ) (J Ye تمت إضافة ٠ ) LDA ملء ومحلول Y مولار في هبتان / ٠١ (THF ملي مول)؛ مع تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة 3a alg ١ .في جو من النيتروجين No . وقد أضيف إلى ذلك محلول YY) (CHES): مل Tr ملي (Use في (Je ٠١( THE وتم تقليب الخليط الناتج بشكل تتابعي عند درجة حرارة 50 م لمدة ساعة واحدة؛ وسمح للخليط بأن يصل إلى درجة حرارة الغرفة مع التقليب مرة أخرى لمدة ١١ ساعة. وقد أضيف محلول مشبع مائي من .آ©,1411 )+ (de YO وتم استخلاص المحلول الناتج مرتين باستخدام ethyl acetate (EtOAc) . كما تم غسل الطبقات العضوية المتجمعة بالماء؛ ثم جففت
بواسطة كبريتات المغنيسيوم 148507 وتم ترشيحها وتركيزها للحصول بذلك على مركب العنوان (90 96) في شكل زيت يتصلد تدريجياً. 'H-NMR (200 MHz, CDCl3) 1.66 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 7.05 (br d, J ~ 8 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8 and 2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H). Tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-2-(2 ,4-dichlorophenyl)-5-methylsulfonyl-1H-imidazole-4- ° carboxylate. إلى محلول تم تقليبه مغناطيسياً؛ ويحتوي على : tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methylsulfanyl- 1H-imidazole-4- carboxylate ١( ٠ جرام؛ 7,8 ملي مول) في مآ©:11© (Je YO) تم ببطء اضافة محلول M- CPBA )1,94 جرام؛ درجة TAY JV ,+ مول)؛ في مآ11:0© ؛ مع تقليب الخليط الناتج لمدة 1١١ ساعة. وقد غسل خليط التفاعل مرتين باستخدام محلول هيدروكسيد الصوديوم (2N) NaOH وجفف الخليط بعد ذلك بواسطة كبريتات الصوديوم «Na,SO, ثم رشح وثم تركيزه. كما مت aan المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف وميض EO) | ايثر البترول petroleum ether بنسبة ١/١ ( yo حجم / حجم)) للحصول على مركب العنوان ) اد جرام علا 7 منتج) في شكل مادة صلبة بيضاء. mp 130 °C; "H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.66 (s, 9H), 3.34 (s, 3H), 7.15 (br d, J ~ 8 Hz, 2H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 3H).
ل وبطريقة مماثلة تم تحضير على : tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5 -methylsulfinyl-1H-imidazole-4- carboxylate وذلك بإجراء التفاعل مع ١مولار مكافئ من 02-0138 Ya من اثنين من المكافئات المولارية. (s, 9H), 2.94 (s, 3H), 7.20-7.36 ) 7H). ° 1.64 0 (يلوص "H-NMR (400 MHz, حمض : 1-(4-Chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methylsulfonyl-1H- imidazole-4-carboxylic acid إلى محلول تم تقليبه مغناطيسياً ويحتوي على : tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methylsulfonyl- 1H-imidazole-4- ١ carboxy-late calm 7 ) 9,44 ملي مول) في ١ ( CH CL, مل) تم إضافة كمية فائقة من TFA (4,40 ملء TIVE + مول) و «Jo ,( EtsSIH 074 مول). وقد تفاعل المحلول في درجة حرارة الغرفة وثم تركيزه في وسط مفرغ الهواء. وبعد ذلك أضيف الماء وثم جمع الراسب ١ المتكون بالترشيح ثم جفف الراسب للحصول على مركب العنوان في منتج كمي. (s, 3H), 3.50 (br s, 1H), 7.40 (br d, 3.45 لوط mp ~ 130°C (dec); "H-NMR (400 MHz, J ~ 8 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8 and 2 Hz, 1H), 7.50 (br d, J ~8 Hz, 2H), 7.59 (d, / =2 Hz, .1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H).
وبطريقة Alles تم تحضير : 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5 -methylsulfinyl-1 H-imidazole-4-carboxylic acid (s, 3H), 7.37-7.60 (mm, 7H), 13.20 (brs, 1H). 2.99 ولص H-NMR (400 MHz, 1-(4-Chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)- 5-methylsulfonyl-N-(piperidin-1-yl)-1H- ° imidazole-4-carboxamide (compound 1). إلى معلق تم تقليبه مغناطيسياً ويحتوي على : 1-(4-chlorophenyl)-2-(2 4-dichlorophenyl)-5-methylsulfonyl-1H- imidazole-4- carboxylic acid ١ 9 yo» جرام؛ ,0 مل مول) في CH;CN اللامائي ) Oa مل) تم بشكل متتابع aa) N,N- diisopropylethylamine (قاعدة ٠ 4) (Hunig ملء ١١ ملي مول)ء و O-benzotriazol-1-yl-N, N, N’, N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate V)(HBTU) ؟.؟ ol a 6,49 ملي مول)؛ و -١ أمينو بيريدين 1-aminopiperidine )0,+ مل 1,١٠ ملي مول). وبعد التقليب لمدة ١ ساعة تم تركيز الخليط الناتج في وسط مفرغ ١ _ الهواء؛ ثم أذيبت المادة المتبقية في EIOAC وغسلت تتابعياً بمحلول بيكربونات الصوديوم NaHCO; وبالماء ؛ وبمحلول ملحي؛ ثم جفف بواسطة كبريتات الصوديوم ب250» وتم ترشيحها وتركيزها للحصول على مادة صلبة خام . وقد نقيث هذه المادة الصلبة بواسطة
كروماتوجراف وميض Ja) السيليكا silicagel ؛ (EtOAc وتم سحقها بواسطة ايثر ميثيل ح- بيوتيل methyl-tert-butyl ether للحصول بذلك على مركب العنوان بمنتج قدره AE mp 181-185 °C (dec); "H-NMR (600 MHz, DMSO-de) 1.35-1.41 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 4H), 2.80-2.84 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.42 (dd, J=8 and 2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H); ° HRMS (CoH Cl3N403S) [M+H]": found m/z 527.0469, calcd 527.0478. 0 J بلي cl N _ ) H Rats 25-00 © 02 ض المركب — cl ١ وبطريقة مماثلة تم تحضير على : 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methyl sulfonyl-N-(cyclohexyl)-1H- imidazole-4-carboxamide. yo المركب ) Y ( . نقطة الانصهار - 19١ - 47 م. 0 cl i 1) H 0790 المركب الا Ci ١ل
وبطريقة مماثلة تم تحضير على : 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methyl sulfinyl-N-(piperidin-1-yl)-1H- imidazole-4-carboxamide (YS) Akio الانصهار = 171١ - YVA م. 0 Cl | v4 N - RE ا 1 , المركب - © a المركبات 10-1 تم فصل المركب الراسيمي racemic : 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methylsulfinyl-N-(piperi-din-1-yl)-1H- imidazole-4-carboxamide Vo (المركب YA, Y— جرام؛ rv, ve Yo مول) وذلك إلى : (-)-1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichloro-phenyl)-5-methylsulfinyl-N-(piperidin-1-yl)- 1H- imidazole-4-carboxamide (المركب «t= “,1 جرام) (079ه Va== ¢ © = £48 (جرام / ٠٠١ مل مذيب)؛ ميشانول methanol \o ¢ وفائض المتشاكل قدره ا ل : نقطة الانصهار = Yee — YEY »( 6و YY eA
(+)-1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4 -dichlorophenyl)-5 -methylsulfinyl-N-(piperidin-1-yD)-1H- imidazole-4-carboxamide مل مذيب)؛ ميثانول ٠ / (جرام 12 =C َّ 7+ = (المركب —0 ا جرام) ره على التوالي (» Yio — VEY = نقطة الانصهار iy 44,0 وفائض المتشاكل قدره ¢ methanol في tag Sea Chirapak AD20 التحضيري وعمود HPALC هه وذلك باستخدام كروماتوجراف هبتان / ethanol Jad 7 Yo طور كيرالي ساكن. وقد تكون الطور المتنقل من خليط به حجم / حجم. VO | 3٠ بنسبة heptane
A= > المركبات 1-(4-Chlorophenyl)-2- (2,4-dichlorophenyl)-5-methylsulfanyl-1 H-imidazole-4-carboxylic acid ٠١ : إلى محلول تم تقليبه مغناطيسياً ويحتوي على tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-2-(2 4-dichlorophenyl)-5-methylsulfanyl-1H-imidazole-4- carboxylate
AE +) TRA مل) تمت إضافة كمية فائقة من ٠١ ( في م011:01© (Use ملي AOY col sat) ساعة وتم تركيزه ١١ نحل مول) . وقد تفاعل المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة (Ja \o لاحقاً في وسط مفرغ الهواء. وقد أضيف الماء وتم جمع الراسب المتكون بالترشيح» ثم جفف
AS الراسب بعد ذلك للحصول على مركب العنوان بمنتج
Yo — - mp ~ 100 °C (decomposition); "H-NMR (400 MHz, CDCl3) 2.41 (s, 3H), 3.60 (br s, 1H), (br d, J ~ 8 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 8 and 2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (d, J 7.08 Hz, 1H), 7.37 (br d, J ~ 8 Hz, 2H). 2= 1-(4-Chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5 -methylsulfanyl-N-(piperidin-1-yl)-1H- imidazole-4-carboxamide ° ) مركب ١ ) . إلى معلق تم تقليبه مغناطيسياً ويحتوي على حمض : 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methylsulfanyl- 1H-imidazole-4-carboxylic acid ١ NY) جرام؛ £07 مل مول) في 611:07 اللامائي )£0 (Je تم بشكل متتابع اضافة NN- diisopropylethylamine (قاعدة ٠ ( (Hunig مل 5.7 ملي مول)ء؛ و O-benzotriazol-1-yl-N, N, N’, N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU) ) 8 جرام؛ 99,£ ملي (Jose و -١ أمينو بيريدين (Js »,0¢ ) 1-aminopiperidine ,هك ملي مول). وبعد التقليب لمدة ٠؛ ساعة أضيف الماء وتم استخلاص الخليط الناتج بواسطة الداي vo كلورو ميثان dichloromethane وقد غسلت طبقة الداي كلورو ميثان dichloromethane مرتين بمحلول حمض الهيدروكلوريد «ell y IN HCI ثم جففت تلك الطبقة بواسطة كبريتقات المغنسيوم MSOs وتم ترشيحها وتركيزها للحصول بذلك على زيت خام. وقد نقي هذا الزيت الخام باستخدام كروماتوجراف وميض (جل السيليكا a (EtOAc ‘ silicagel سحقها بواسطة ايثر الداي ميثيل diethyl ether للحصول بذلك على مركب العنوان بمنتج قدره VY mp 170 °C (dec); "H-NMR (600 MHz, DMSO-d) 1.35-1.42 (m, 2H), 1.62-1.67 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.80-2.84 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8 and 2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.52 (d, J =2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1H); Be.
NMR (150 MHz, DMSO-dg) 19.26, 23.32, 25.63, 55.98, 127.52, 128.61, 129.14, 129.23, 129.86, 130.12, 130.18, 133.86, 134.45, 134.66, 136.01, 137.12, 144.04, 158.98; HRMS ° (CoH ClN4OS) [M+H]™: found m/z 495.0592, calcd 495.0580. 0
Cl /
N N—N 0 نا ا لم 5-26 cl = المركب : ثم تحضير على Alles وبطريقة 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methylsulfanyl-N- (cyclohexyl)-1H- imidazole-4-carboxamide. Vo . ( ١7 مركب ) aot — YoY = نقطة الانصهار 0 cl نم | 5-06
Cl المركب — ال لا
: وبطريقة مماثلة تم تحضير على 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5 -ethylsulfanyl-N-(piperidin-1-yl)-1H- imidazole-4-carboxamide .) 8 مركب (
A 77١ - 118 = نقطة الانصهار ٠ "H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.09 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 4H), 2.84-2.92 (m, 4H), 3.00 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.03 (dt, J = 8 and 2 Hz, 2H), 7.23-7.35 (m, 5H), 8.02 (brs, 1H). 0
Cl ب - H II oN Ci A - المركب : وبطريقة مماثلة ثم تحضير على ye 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methylsulfanyl-N- (pyrrolidin-1-yl)-1H- imidazole-4-carboxamide. . ( 9 مركب ) م. VOM = نقطة الانصهار
0
Cl 7 ere
NTS cl 4 - Sal : تحضير على A وبطريقة مماثلة ثم 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-S-methylsulfanyl-N-(azepan- 1-yl)-1H- imidazole-4-carboxamide .) ٠١ مركب ) ° "H-NMR (400 MHz, CDCl) 1.63-1.68 (m, 4H), 1.74-1.81 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 3.17- 3.22 (m, 4H), 7.04 (dt, J = 8 and 2 Hz, 2H), 7.23-7.36 (m, SH), 8.50 (brs, 1H). 0 0
N حلا 0 0 Py 8 ما سد ا 0 ٠١ - المركب : : وبطريقة مماثلة تم تحضير على 1-(4-chlorophenyl)-2-(2-chlorophenyl)-5-methylsulfanyl-N-(piperidin-1 -y)-1H- \ imidazole-4-carboxamide ( ١١ مركب )
YY A
Y 4 — _ نقطة الانصهار VAY - ١47 م. 0 حير - 8 yon M N S—CH, المركب - Cl VY لقد تم أعلاه وصف عملية تخليق مركبات معينة؛ وكان القصد من ذلك هو توضيح الاختراع بمزيد من التفاصيل وليس الغرض منه تحديد مجال الاختراع أو تقييده بأي حال من الأحول. وهناك نماذج أخر ى لهذا الاختراع سوف تبدو جلية لدى أولئك المتمرسين في هذا المجال أخذا في الاعتبار توصيف وممارسة الاختراع حسبما تم الكشف aie في هذا النص؛ وعلى ذلك تعد المواصفات والأمثلة توضيحية فقط. مثال -+: التركيبات المستخدمة في الدراسات التى أجريت على الحيوانات: ٠ للتعاطي عن طريق الفم (P.O) إلى الكمية المرغوبة ( 000 - © مجم) من المركب ١- في Alla صلبة داخل أنبوب زجاجي أضيف بعض الكريات الزجاجية الصغيرة وتم سحق المادة الصلبة في تيار دوامي لمدة دقيقتين. وبعد إضافة ١ مل من محلول ١ »/ ميثيل سيليلوز methylcellulose في الماء؛ و 7 7 aaa) حجم) من 188 Poloxzmer تم تعليق المركب في تيار دوامي لمدة ٠ دقائق. وقد تم ضبط الرقم ١ _ الهيدروجيني (pH) إلى ١ بإضافة قطرات AL من هيدروكسيد الصوديوم NaOH المائي ( 0.1 (N وقد تم تعليق الجسيمات المتبقية باستخدام ales من الموجات فوق الصوتية. YY eA
-— و للتعاطي في الغشاء البريتوني (IP) إلى الكمية المرغوبة )10+ ١5- مجم) من المركب ٠- في حالة صلبة Jah أنبوب زجاجي أضيفت بعض الكريات الزجاجية الصغيرة وتم سحق المادة الصلبة في تيار دوامي لمدة دقيقتين. وبعد إضافة ١ مل من محلول ١ / ميثيل سيليلوز methylcellulose و 8 مانيتول mannitol ٠ في الماء تم تعليق المركب في تيار دوامي لمدة ٠١ دقائق؛ وأخيراً تم ضبط الرقم الهيدروجيني (pH) إلى .١ مثال o— نتائج الاختبارات الدوائية: يوضح الجدول أدناه بعض بيانات الخاصة بالألفة تجاه المستقبل CB / CBy (متوسط نتائج ؟ ٠ تجارب على الأقل أجريت وفق البروتوكولات الموضحة عاليه)؛ وذلك بالنسبة لمركبات الفن السابق ومركبات الاختراع الحالي. وتوضح تلك البيانات التأثير على نسب الانتقائية لمستقبل :© / ,03 والناتج عن التعديل الهيكلي الذي يمثل أساسا لهذا الاختراع. وتحتفظ المركبات الجديدة بدرجة Alle من الألفة لمستقبل شبيه القنب «CB بينما تقل درجة الألفة إلى حد كبير بالنسبة للمستقبل 0132. وتأخذ المركبات في جدول ١- الصيغة العامة الآثية: 0 : Cl N N— J م aes, لاسر N Cl yo YY eA
Y \ — — جدول :١- درجات الألفة تجاه مستقبلات د68 / ,03 بالنسبة لمركبات الفن السابق (المركبات (Y=) ومركبات هذا الاختراع ( المركبات 1-7): ph (nM) (nM) CB,/CB,
الفن السابق le] ee ا ir Lule
YY A
Claims (1)
- اسم عناصر_الحماية -١ ١ مركبات الصيغة العامة (): 0 0 م وى ; لكر NT ! ِ 2 x R; )0 Y حيث : ¢ ,18 تمثل كلورو «chloro أو برومو bromo ؛ أو فلورو fluoro « أو 8 ذرة هيدروجين hydrogen atom يع تمثل ذرة كلورو chloro atom « أو برومو 00000 ؛ أو مجموعة ل «CF; ٠ A .له تمثل ذرة نيتروجين nitrogen atom أو مجموعة «CH ٠ q 6 تمثل ذرة كبريت sulphur atom أو شق سلفوكسيد sulfoxide (S=0) ١ أو شق سلفون «(SO,) sulfone 7٠ ١١ تمثل ذره هيدروجين chydrogen atom أو مجموعة ميثيل methyl ¢ VY أو إيثيل «ethyl أو «<-بروبيل n-propyl « أو أيزوبروبيل isopropyl » أو VY «-بيوتيل» أو +-بيوتيل؛ أو تراي فلورو ميثيل trifluoromethyl أو فينيل phenyl " » أو بنزيل benzyl أو بيريديل pyridyl ٠ ١ 7 تمثل ذرة نيتروجين nitrogen atom أو مجموعة «CH ٠ V1 « عبارة عن ١ أو ١أو ٠ YY A. وأملاحها المقبولة من الناحية الصيدلانية ١١ و الى ofl) ذات الصيغة العامة ١ المركبات كما وردت في عنصر الحماية -" ١ أو ذرة كلورء وتمثل 2 ذرة كلورو hydrogen atom ذرة هيدروجين 16, led Js Y وتكون 7 عبارة « ethyl أو إيثيل methyl مجموعة ميثيل Y ؛ وتمتل chloro atom 3 و "16" المعاني المعطاة في "A وتكون ل 8 JY أو ١ « وتمثل «CH ؛ عن وأملاحها المقبولة صيدلانياً. oO) عنصر الحماية 5 و التي «(I) المركبات كما وردث في عنصر الحماية ذات الصيغة العامة -Y \ ذرة نتروجين A وتمثل methyl مجموعة ميثيل Y وتمثل S30 Ry فيها Jd وأملاحها المقبولة صيد لانياً. enitrogen atom 1 مقبولة صيد لانياً carrier ؛- تركيبات صيدلانية تشتمل - إلى جانب مادة حاملة ١ مادة مساعدة إضافية واحدة على الأقل مقبولة صيدلانياً - على كمية فعالة if Y Fo) دوائياً من مركب واحد على الأقل من المركبات كما في عناصر الحماية v .active ingredient أو ملح منه كمكون فعال ¢ طريقة لتحضير التركيبات الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 4 ؛ وفيها يتم تشكيل -#* ١ مركب فى أحد عناصر الحماية ١-؟ في صورة مناسبة للتناول. - أو ملح منه للاستخدام Fo) المركب كما ورد في أي من عناصر الحماية -+ ١ كدواء. Y(IV) مركبات الصيغة العامة -7 ١ 0 a O-+Bu R, N لاسر Y ZhRe . (IV) ¢ n-propyl Jus yn ؛ أو ethyl Jil أو + methyl ميثيل de sane تمثل 57 dua Y أو فينيل crifluoromethyl ؛ أو تراي فلورو ميثيل isopropyl أيزو بروبيل Sf 2636 «Ry 61 — ويكون pyridyl Jou yu أو benzyl أو بنزيل » phenyl ° المعاني المعطاة في عنصر الحماية 3 وهي مركبات مفيدة فى تخليق مركبات 1 (1) ل الصيغة العامة مركبات الصيغة العامة (؟): - ١ 0 0 OH N X-Y 7 27 <2 a R 0/0 ؛ n-propyl Jus rn أو ¢ ethyl Ji أو ¢ methyl ميثيل dc gene تمثل 7 Cua v أو فينيل crifluoromethyl أو تراي فلورو ميثيل « isopropyl أو أيزو بروبيل ¢ 7203 «Ry ¢« Rj — ويكون pyridyl أو بيريديل benzyl أو بنزيل « phenyl 0 مركبات مفيدة في تخليق مركبات Ay) المعاني المعطاة في عنصر الحماية 4 (I) الصيغة العامة 7دوس _ ١ 4- استخدام المركب وفقاً لأي من عناصر الحماية Yo) لتحضير تركيبة صيدلانية 7 لعلاج psychosis Sal ¢ والقلق anxiety ؛ والاكتشاب depression « وضعف attention deficits Lal YF ؛ و اضطرابات الذاكرة memory disorders « ¢ والاضطرابات المعرفية أو الإدراكية cognitive disorders ¢ واضطرابات الشهية appetite disorders 8 ¢ والسمنة obesity ؛ والإدمان addiction ؛ والنزعة الغريزية appetence 1 ؛ والاعتماد على تتاول الدواء drug dependence واضطرابات VY الضمور العصبي neurodegenerative disorders « والعته dementia ؛ واخثلال A التوتر dystonia ؛ والتشنج العضلي muscle spasticity « والرعاش اللاإرادي tremor | 4 ؛ والصرع «epilepsy والتصلب المتعدد multiple sclerosis ؛ و إصابات ٠ المخ الرضحية traumatic brain injury ؛ والسكتة الدماغية ومرض باركنسون ١ 86 1811005005 ¢ ومرض الزهايمر Alzheimer’s disease ¢ ومرض epilepsy ١ ¢ ومرض هنتتجتون 6 Huntington’s « ومتلازمة توريتي Tourette’s syndrome VY ء والفاقة الدموية الاحتباسية بالمخ cerebral ischaemia « ٠4 والسكتة الدماغية cerebral apoplexy ¢ والرضح القحفي المخي craniocerebral trauma VO ؛ و إصابات الحبل الشوكي «spinal cord injury والاضطرابات الالتهابية ٠ العصبية neuroinflammatory disorders ؛ وتصلب اللويحات ؛ والتهاب الدماغ ١١ الفيروسي plaque sclerosis « والاضطرابات ذات الصلة بنزع النخاعين viral encephalitis ٠ ¢ وأيضاً لعلاج اضطرابات الألم pain disorders 31 ذلك V4 اضطرابات الألم العصبي ؛ والصدمة الانثانية septic shock ؛ والجلوكوما glaucoma Yo ؛ وداء السكر diabetes ؛ والسرطان cancer ؛ والقيء emesis ؛ والدوار nausea Y) ؛ واضطرابات المعدة والأمعاء gastrointestinal disorders « والقرحة YY المعدية gastric ulcers ¢ والإسهال diarrhoea ¢ والاضطرابات الجنسية sexual disorders YY ¢ واضطرابات التحكم في النبض «impulse control disorders YY A cardiovascular disorders ةيئاعولا والاضطرابات القلبية YE-٠١ ١ استخدام المركب وفقاً لأي عنصر حماية من 3-١ لتحضير تركيبة صيدلانية لعلاج اضطرابات الشهية appetite disorders ¢ وتحديداً السمنة Obesity ؛ والسمنة obesity التى تحدث في مرحلة الصباء والسمنة obesity الناتجة عن تناول الأدوية.-١١ ١ استخدام المركب في أي من عناصر الحماية 3-١ لتحضير تركيبة صيدلانية Y لعلاج اضطرابات JY) وتحديداً السمنة obesity ¢ والسمنة obesity التى تحدث في - مرحلة الصباء والسمنة obesity الناتجة عن تناول الأدوية؛ وتتميز التركيبة باحتوائها Lad ¢ على واحدة على الأقل من مثبطات إنزيم الليباز lipase-١١ ١ الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية ١٠١ حيث يكون مثبط الليباز lipase المذكور Y عبارة عن أوليستات orlistat أو ليبستاتين lipstatin .YY OA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04076619 | 2004-05-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA05260148B1 true SA05260148B1 (ar) | 2008-11-15 |
Family
ID=34928258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA05260148A SA05260148B1 (ar) | 2004-05-28 | 2005-05-25 | مشتقات إيميدازول بها أربعة استبدالات للاستخدام كمنظمات لمستقبل شبيه القنب cb1 بدرجة عالية من الانتقائية تجاه النوع الفرعي لمستقبلات cb1/cb2 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1956965B (ar) |
| AR (1) | AR052763A1 (ar) |
| SA (1) | SA05260148B1 (ar) |
| TW (1) | TW200608968A (ar) |
| UA (1) | UA85239C2 (ar) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI231757B (en) * | 2001-09-21 | 2005-05-01 | Solvay Pharm Bv | 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity |
-
2005
- 2005-05-24 AR ARP050102138 patent/AR052763A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-05-24 TW TW094116864A patent/TW200608968A/zh unknown
- 2005-05-25 SA SA05260148A patent/SA05260148B1/ar unknown
- 2005-05-26 CN CN2005800162950A patent/CN1956965B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-26 UA UAA200613783A patent/UA85239C2/ru unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW200608968A (en) | 2006-03-16 |
| CN1956965B (zh) | 2011-03-23 |
| CN1956965A (zh) | 2007-05-02 |
| AR052763A1 (es) | 2007-04-04 |
| UA85239C2 (ru) | 2009-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2311972T3 (es) | Derivados 1,3,5-trisubstituidos de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad antagonista de cb1. | |
| EP1542678B1 (en) | 1H-1,2,4-TRIAZOLE-3-CARBOXAMIDE DERIVATIVES AS CANNABINOID-CB sb 1 /sb RECEPTOR LIGANDS | |
| RU2357958C2 (ru) | Производные имидазолина, обладающие cb1-антагонистической активностью | |
| IL173436A (en) | 1h-imidazole derivatives, intermediates thereof, pharmaceutical compositions comprising them and their use as cannabinoid receptor modulators | |
| US7524867B2 (en) | Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators with a high CB1/CB2 receptor subtype selectivity | |
| AU2005250161B2 (en) | Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators with a high CB1/CB2 receptor subtype selectivity | |
| US7498348B2 (en) | 1 H-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators | |
| SA05260148B1 (ar) | مشتقات إيميدازول بها أربعة استبدالات للاستخدام كمنظمات لمستقبل شبيه القنب cb1 بدرجة عالية من الانتقائية تجاه النوع الفرعي لمستقبلات cb1/cb2 | |
| US7173044B2 (en) | Imidazoline derivatives having CB1-antagonistic activity | |
| KR20090103932A (ko) | 카나비노이드-ｃｂ1 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제가 조합된 화합물 | |
| SA05250465B1 (ar) | مشتقات 4,5- ثنائي هيدرو- 1h-بيرازول بها استبدال في المواضع الثلاثة أرقام 1،و 3، و 5 ولها نشاط مضاد لــــcb1 | |
| MXPA06013890A (en) | Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid cb1 | |
| ZA200603124B (en) | 1H-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators | |
| MXPA06009508A (en) | Imidazoline derivatives having cb1 | |
| MX2008015272A (es) | Derivados de pirazol que contienen azufre como antagonistas selectivos del receptor cannabinoide cb1. | |
| KR20070031960A (ko) | 높은 ｃｂ1/ｃｂ2 수용체 서브타입 선택도를 갖는칸나비노이드 ｃｂ1 수용체 조절제로서의 사치환된이미다졸 유도체 |